CN110240537B - 一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式I所示化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物。通过实验证明，本发明化合物对PPARα、γ或δ均有较高的激动活性，可以用作PPAR激动剂；此外，本发明化合物对与肝脏病症相关的多种生物化学参数包括甘油三酯、胆固醇等具有显著的正面调节效果，为制备脂质和/或糖代谢异常相关疾病、肝脏相关疾病、转氨酶的血浆水平异常相关疾病的药物提供了新的选择。

Description

一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
肝脏是人体最为重要的器官之一，也是发病风险最高的器官之一。非酒精性脂肪肝(NAFLD)已经成为世界范围内的第一大肝病，其不仅可以进一步发展为非酒精性脂肪肝炎(NASH)、肝硬化、肝细胞癌，还和心脑血管疾病密切相关，因此日益受到相关学科研究者的重视。
具体来说，非酒精诱导的脂肪性肝病是由脂类在细胞内的异常滞留(通常被定义为脂肪变性)所造成的，由于肝脏主要负责脂类代谢，因此脂类在细胞内的异常滞留在肝脏中频繁发生。非酒精性脂肪肝具有多种组织学形式，包括肝脏脂肪变性和以肝细胞破坏引起的肝脏炎症、脂肪变性、坏死和纤维变性为特征的非酒精性脂肪性肝炎。引起非酒精性脂肪肝相关的原因是多种多样的，包括2型糖尿病、肥胖症、血脂异常、代谢综合症、用肝毒性药物、毒素、感染因子治疗，及其他外部原因。
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activatedreceptor，PPAR)是一类由配体激活的核转录因子，分为PPARα、β(或δ)和γ三种亚型。肝细胞大量表达PPARα和少量PPARδ、PPARγ。PPARα通过对肝内脂肪酸氧化和炎症反应相关基因表达的调控，在肝脏脂类代谢和炎症反应中发挥重要作用，其功能缺陷可引起肝细胞脂肪变性、坏死和炎性细胞浸润而导致非酒精性脂肪肝。因此，PPAR激动剂作为治疗非酒精性脂肪肝的药物具有很大的前景。
迄今为止，能够有效治疗肝脏纤维变性疾病、特别是非酒精性脂肪肝或非酒精性脂肪肝炎的方法仍然非常不足。对于患有非酒精性脂肪肝炎的患者来说，目前还没有确定的治疗方法，有几种治疗性的选择正在临床试验中测试研究。这些研究涉及使用许多不同家族的化合物(贝特类、噻唑烷二酮类、双胍类、他汀类、大麻素类)和治疗靶点(核受体、血管紧张素受体、大麻素受体、HMG-CoA还原酶)。但是，研究发现这些药物在改善肝脏状况情况的同时，其安全性却存在问题，会对患者产生副作用。比如最近涉及噻唑烷二酮类(罗格列酮和吡格列酮)的研究显示，这些药物可以改善肝脏状况，但是同时会增加患者充血性心衰和骨质疏松的风险，还会引起患者体重增加。再比如涉及大麻素类给药的临床试验发现，治疗的同时引起了患者神经精神的紊乱。
因此，现在迫切需要研究出一种能够有效治疗肝脏疾患、并且安全性好、副作用少药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够有效治疗肝脏疾患、并且安全性好、耐受性好的药物。
本发明提供了式I所示化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物：
Figure BDA0002068822110000021
其中，R1选自羟基、C1-5烷氧基、C1-5烷基；
R3、R4各自独立地选自H、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基；
R2选自氢、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、
Figure BDA0002068822110000022
被0～3个R9取代的C1-5烷基、被0～3个R9取代的C1-5烷氧基、被0～3个R9取代的C2-6烯基、被0～3个R9取代的C2-6炔基、被0～3个R9取代的芳基、被0～3个R9取代的杂芳基、被0～3个R9取代的饱和杂环基、被0～3个R9取代的饱和环烷基、被0～3个R9取代的稠环；R9选自卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷氧基、C1-5烷基；
上述X选自无、R6、-R6COR7-、-R6OR7-、-R6SR7-、-R6OC(O)R7-、-R6C(O)OR7、-R6NHR7-、-R6CONHR7-、-R6NHCOR7-、-R6SO2R7，其中R6、R7各自独立地选自无、C1-5亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基；
R5选自-SR8、氢、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基；R8选自C1-5烷基。
进一步地，所述化合物的结构如式II所示：
Figure BDA0002068822110000023
其中，R1选自羟基、C1-3烷氧基、C1-3烷基；
R3、R4各自独立地选自H、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基；
X选自-R6COR7-，其中R6、R7各自独立地选自无、C1-3亚烷基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基；
R5选自-SR8、氢、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基；R8选自甲基。
进一步地，所述化合物的结构为：
Figure BDA0002068822110000024
Figure BDA0002068822110000031
本发明还提供了上述是III化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)向5-溴茚酮中加入还原剂，反应，得到中间体1；
(2)向中间体1中依次加入催化剂、N,N-二甲基乙酰胺，反应，得到中间体2；
(3)中间体2与溴乙酸乙酯反应，得到中间体3；
(4)中间体3与对甲硫基苯甲醛发生羟醛缩合反应，得到中间体4；
(5)中间体4与氢氧化钠反应，得到式III所示化合物；
其中，所述中间体1的结构为
Figure BDA0002068822110000032
中间体2的结构为
Figure BDA0002068822110000033
中间体3的结构为
Figure BDA0002068822110000034
中间体4的结构为
Figure BDA0002068822110000035
进一步地，步骤(1)中，所述还原剂选自硼氢化钠；所述5-溴茚酮与还原剂的摩尔比为1：(0.8～1.2)；所述反应的温度为室温，时间为1～3小时；反应的溶剂为有机溶剂；加入还原剂之前控制温度为0～10℃；
和/或，步骤(2)中，所述催化剂选自正丁基锂；所述反应条件为：加入催化剂后在-60～-80℃下反应0.5～2小时，加入N,N-二甲基乙酰胺后在室温下反应1～3小时；中间体1、催化剂、N,N-二甲基乙酰胺的摩尔比为1：(2～3)：(1.5～2.5)；反应的溶剂为有机溶剂；
和/或，步骤(3)中，所述反应是在无水碳酸钾存在下进行的，中间体2、无水碳酸钾、溴乙酸乙酯的摩尔比为1：(1～3)：(1～2)；所述反应温度为加热回流，反应时间为12～36小时；反应的溶剂为有机溶剂；
和/或，步骤(4)中，所述中间体3、对甲硫基苯甲醛的摩尔比为1：(0.8～1.2)；反应温度为室温，反应时间为12～36小时；反应的溶剂是氯化氢的乙醇溶液；
和/或，步骤(5)中，所述中间体4、氢氧化钠的摩尔比为1：(2～5)；反应温度为25～50℃，反应时间为4～8小时；反应溶剂为甲醇与水的混合溶液。
进一步地，步骤(1)中，所述5-溴茚酮与还原剂的摩尔比为1：1；所述反应的温度为室温，时间为2小时；反应的溶剂为甲醇；加入还原剂之前控制温度为0～5℃；
和/或，步骤(2)中，所述催化剂选自正丁基锂；所述反应条件为：加入催化剂后-70℃反应1小时，加入N,N-二甲基乙酰胺后室温反应2小时；中间体1、催化剂、N,N-二甲基乙酰胺的摩尔比为1：2.5：2；反应的溶剂为四氢呋喃；
和/或，步骤(3)中，所述反应是在无水碳酸钾存在下进行的，中间体2、无水碳酸钾、溴乙酸乙酯的摩尔比为1：2：1.5；所述反应温度为加热回流，反应时间为24小时；反应的溶剂为乙腈；
和/或，步骤(4)中，所述中间体3、对甲硫基苯甲醛的摩尔比为1：1；反应温度为室温，反应时间为24小时；
和/或，步骤(5)中，所述中间体4、氢氧化钠的摩尔比为1：3；反应温度为40℃，反应时间为6小时；反应溶剂为甲醇与水的体积比为1：1的混合溶液。
本发明还提供了上述式I～III所示化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物作为过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂的用途；
优选地，所述过氧化物酶体增殖物激活受体为α和/或δ受体。
进一步地，所述过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂为预防和/或治疗以下疾病的药物：脂质和/或糖代谢异常相关疾病、肝脏相关疾病、转氨酶的血浆水平异常相关疾病；
优选地，所述疾病选自血脂异常、心血管异常、糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、肝细胞癌。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物是以上述式I～III所示的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其水合物、或其溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的。
进一步地，所述药物组合物为口服制剂。
通过实验证明，本发明化合物对PPARα、γ或δ均有较高的激动活性，可以用作PPAR激动剂；此外，本发明化合物对与肝脏病症相关的多种生物化学参数包括甘油三酯、胆固醇等具有显著的正面调节效果，为制备脂质和/或糖代谢异常相关疾病、肝脏相关疾病、转氨酶的血浆水平异常相关疾病的药物提供了新的选择。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，C1-5烷基表明任何含1-5个碳原子的烷基。
“亚烷基”是指烷烃失去两个氢原子后剩余的基团，同样的，“亚烯基”是指烯烃失去两个氢原子后剩余的基团；“亚炔基”是指炔烃失去两个氢原子后剩余的基团。例如，C2亚烯基表示的结构为
Figure BDA0002068822110000041
“-SO2-”表示的结构为
Figure BDA0002068822110000042
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料和试剂均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1、本发明化合物(阿莱诺尔)的制备
Figure BDA0002068822110000051
步骤1:5-溴-2,3-二氢-1H-1-茚醇(中间体1)的合成
500毫升反应瓶中加入5-溴茚酮(30g，142.2mmol)，150毫升甲醇，冰水浴冷却至0～5℃，搅拌分批次加入硼氢化钠(5.4g，142.2mmol)，加毕室温搅拌反应2小时。TLC监控反应完全，将反应液缓慢倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到5-溴-2,3-二氢-1H-1-茚醇(中间体1)，重24.5克，收率81％。
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ7.37(m,2H),7.12(s,1H),4.64(m,1H),2.82-2.31(m,2H),2.31(m,1H),2.08(m,1H).ESIMS m/z＝214.9(M+1).
步骤2：5-乙酰基-2,3-二氢-1H-1-茚醇(中间体2)的合成
500毫升反应瓶中加入中间体1(20克，93.9mmol)，200毫升无水四氢呋喃，干冰浴冷却至-70℃，搅拌滴加2.5N的正丁基锂的正己烷溶液(94毫升，234.7mol)，滴毕-70℃搅拌反应1小时，滴加N,N-二甲基乙酰胺(16克，187.8mmol)的四氢呋喃溶液，滴毕，逐渐升温至室温，搅拌反应2小时。反应液倾入冰水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色油状液体，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)纯化，得白色固体产物，重8.8克。收率54％。
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ7.77(m,2H),7.22(s,1H),4.54(m,1H),2.79-2.31(m,4H),2.29(m,1H),2.02(m,1H).ESIMS m/z＝177.1(M+1).
步骤3：5-乙酰基-2,3-二氢-1H-1-茚氧乙酸乙酯(中间体3)的合成
100毫升反应瓶中加入中间体2(5克，28.4mmol)，无水碳酸钾(7.8克56.8mmol)，乙腈40毫升，溴乙酸乙酯(7.1克，42.6mmol)，加热至回流，搅拌反应24小时，TLC显示原料中间体2消失。
停止反应，过滤除去碳酸钾，滤液浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)，得白色固体产物中间体3，重5.4克，收率72％。
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ7.74(m,2H),7.29(s,1H),4.36(m,3H),4.12(m,2H)2.79-2.31(m,4H),2.29(m,1H),2.02(m,1H),1.25(m,3H).ESIMS m/z＝263.1(M+1).
步骤4：(E)-5-(3-(4-甲硫基苯基)丙烯酰基)-2,3-二氢-1H-1-茚氧乙酸乙酯(中间体4)的合成
100毫升反应瓶中加入中间体3(5克，19.1mmol)，对甲硫基苯甲醛(2.9克，19.1mmol)，氯化氢的乙醇溶20毫升，室温搅拌反应24小时，析出固体产物，冰水浴冷却至0～5℃，搅拌2小时，过滤，所得固体40℃减压干燥，得中间体4，重5.5克，收率73％。
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ8.08(d,1H),7.71(m,2H),7.57(d,1H),7.21-7.40(m,5H),4.33(s,2H),4.21(m,2H),3.98(t,2H),2.51-2.90(m,6H),1.21(t,3H).ESIMS m/z＝397.5(M+1).
步骤5：(E)-5-(3-(4-甲硫基苯基)丙烯酰基)-2,3-二氢-1H-1-茚氧乙酸(阿莱诺尔)的合成
100毫升反应瓶中加入中间体4(5克，12.6mmol)，氢氧化钠(1.5克，37.8mmol)，5毫升水，5毫升甲醇，加热至40℃，搅拌反应6小时，稀盐酸调PH至2，析出固体，过滤，收集固体，50℃减压干燥，得产物，命名为阿莱诺尔，重2.7克，纯度99.72％，收率58％。
1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ7.98(d,1H),7.76(m,2H),7.52(d,1H),7.17-7.33(m,5H),4.31(s,2H),4.15(m,2H),2.41-2.87(m,6H).ESIMS m/z＝369.1(M+1).
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1、本发明化合物对PPARα、γ或δ的激动活性测试
1、实验方法
通过检测萤光素酶活性来评价本发明实施例1制备的化合物(阿莱诺尔)对PPAR受体的激动活性。
PPAR受体的转染测定方法：将HEK293细胞在补充了10％FBS和谷氨酰胺(GIBCOBRL)的DMEM/F-12培养基中培养。使用DMRIE-C试剂，将细胞用PPAR-Gal4(PPARα、γ或δ)受体DNA和Gal4-萤光素酶报道基因共转染。翌日，将培养基更换为5％活性炭出来的FBS生长培养基。6小时后，细胞用胰蛋白酶消化并以50000细胞/孔的密度接种到96孔板上，在73℃/5％CO2培养箱中孵育24小时。用Steady-Glo萤光素酶磁钉试剂盒(来自Promega)测定萤光素酶活性。
其中，DMRIE-C试剂购自GIBCO，产品目录号10459-014；OPTI-MEMI低血清培养基购自GIBCOBRL，产品目录号31985；Steady-Glo萤光素酶测定试剂盒购自Promega Part#E254B。
2、实验结果
使用上述方法检测本发明实施例1制备的化合物阿莱诺尔对PPARα、γ或δ激动活性。半数效应浓度(EC50)值如表1所示。
表1.阿莱诺尔对PPARα、γ或δ激动活性数据
靶点 EC50(nmol)
PPARα 0.5
PPARγ 1.3
PPARδ 0.8
从上表可以看出，本发明化合物对PPARα、γ或δ均有较高的激动活性，特别是对PPARα、δ，其EC50低至0.5～0.8nmol，说明本发明化合物对PPARα、δ具有明显跟高的激动活性。
所以，本发明化合物可以用作PPAR激动剂，特别是PPARα、PPARδ激动剂。
实验例2、本发明化合物(阿莱诺尔)对大鼠血脂水平的影响
1、实验方法
1.1药品：
将本法实施例1制备的化合物(E)-5-(3-(4-甲硫基苯基)丙烯酰基)-2,3-二氢-1H-1-茚氧乙酸(阿莱诺尔)配制成含有50mg化合物的硬壳胶囊；并将安慰剂(淀粉，购于湖南尔康制药股份有限公司)作为对照。
1.2实验动物及分组：
wistar大鼠(二级)，雄性，体重160-170g。于室温25℃，湿度30％～40％，适应性饲养1周后，每天定量给予高脂饮食25克，至第26天建成高血脂大鼠模型。根据大鼠甘油三酯水平分为两组，每组10只大鼠。各组动物自由饮水，每日下午给药阿莱诺尔(50mg)和安慰剂(50mg)30分钟后，每只动物定量给予饲料25克，实验10天。
1.3数据处理：
血脂均以x±s表示，以SAS软件包作方差分析，检验差异的显著性。
2、实验结果
2.1对高血脂大鼠甘油三酯的影响
阿莱诺尔50mg/kg组，与安慰剂组比较，血清中甘油三酯水平降低(P＜0.01)。实验结果如表2-1和2-2所示。
表2-1服用安慰剂组大鼠甘油三酯浓度
Figure BDA0002068822110000071
表2-2服用阿莱诺尔组大鼠甘油三酯浓度
Figure BDA0002068822110000072
2.2对大鼠总胆固醇的影响
阿莱诺尔50mg/kg组的大鼠血清中总胆固醇水平低于安慰剂组的大鼠(P＜0.01)。实验结果如下表2-3和2-4所示。
表2-3服用安慰剂组大鼠总胆固醇浓度
Figure BDA0002068822110000073
表2-4服用阿莱诺尔组大鼠总胆固醇浓度
Figure BDA0002068822110000081
综上，本发明提供了一种式I所示的化合物，其对PPARα、γ或δ均有较高的激动活性，可以用作PPAR激动剂；此外，本发明化合物对与肝脏病症相关的多种生物化学参数包括甘油三酯、胆固醇等具有显著的正面调节效果，为制备脂质和/或糖代谢异常相关疾病、肝脏相关疾病、转氨酶的血浆水平异常相关疾病的药物提供了新的选择。

Claims (10)

1.以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式III。
2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
（1）向5-溴茚酮中加入还原剂，反应，得到中间体1；
（2）向中间体1中依次加入催化剂、N,N-二甲基乙酰胺，反应，得到中间体2；
（3）中间体2与溴乙酸乙酯反应，得到中间体3；
（4）中间体3与对甲硫基苯甲醛发生羟醛缩合反应，得到中间体4；
（5）中间体4与氢氧化钠反应，得到权利要求1所述化合物；
其中，所述中间体1的结构为
Figure 170696DEST_PATH_IMAGE002
，中间体2的结构为
Figure DEST_PATH_IMAGE003
，中间体3的结构为
Figure 884575DEST_PATH_IMAGE004
，中间体4的结构为
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述还原剂选自硼氢化钠；所述5-溴茚酮与还原剂的摩尔比为1：（0.8~1.2）；所述反应的温度为室温，时间为1~3小时；反应的溶剂为有机溶剂；加入还原剂之前控制温度为0~10℃；
和/或，步骤（2）中，所述催化剂选自正丁基锂；所述反应条件为：加入催化剂后在-60 ~-80℃下反应0.5~2小时，加入N,N-二甲基乙酰胺后在室温下反应1~3小时；中间体1、催化剂、N,N-二甲基乙酰胺的摩尔比为1：（2~3）：（1.5~2.5）；反应的溶剂为有机溶剂；
和/或，步骤（3）中，所述反应是在无水碳酸钾存在下进行的，中间体2、无水碳酸钾、溴乙酸乙酯的摩尔比为1：（1~3）：（1~2）；所述反应温度为加热回流，反应时间为12~36小时；反应的溶剂为有机溶剂；
和/或，步骤（4）中，所述中间体3、对甲硫基苯甲醛的摩尔比为1：（0.8~1.2）；反应温度为室温，反应时间为12~36小时；反应的溶剂是氯化氢的乙醇溶液；
和/或，步骤（5）中，所述中间体4、氢氧化钠的摩尔比为1：（2~5）；反应温度为25~50℃，反应时间为4~8小时；反应溶剂为甲醇与水的混合溶液。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述5-溴茚酮与还原剂的摩尔比为1：1；所述反应的温度为室温，时间为2小时；反应的溶剂为甲醇；加入还原剂之前控制温度为0~5℃；
和/或，步骤（2）中，所述催化剂选自正丁基锂；所述反应条件为：加入催化剂后-70℃反应1小时，加入N,N-二甲基乙酰胺后室温反应2小时；中间体1、催化剂、N,N-二甲基乙酰胺的摩尔比为1：2.5：2；反应的溶剂为四氢呋喃；
和/或，步骤（3）中，所述反应是在无水碳酸钾存在下进行的，中间体2、无水碳酸钾、溴乙酸乙酯的摩尔比为1：2：1.5；所述反应温度为加热回流，反应时间为24小时；反应的溶剂为乙腈；
和/或，步骤（4）中，所述中间体3、对甲硫基苯甲醛的摩尔比为1：1；反应温度为室温，反应时间为24小时；
和/或，步骤（5）中，所述中间体4、氢氧化钠的摩尔比为1：3；反应温度为40℃，反应时间为6小时；反应溶剂为甲醇与水的体积比为1：1的混合溶液。
5.权利要求1所述化合物、或其药学上可接受的盐作为过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述过氧化物酶体增殖物激活受体为α和/或δ受体。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂为预防和/或治疗以下疾病的药物：脂质和/或糖代谢异常相关疾病、肝脏相关疾病、转氨酶的血浆水平异常相关疾病。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述疾病选自血脂异常、心血管异常、糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎、肝硬化、肝细胞癌。
9.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物是以权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为口服制剂。
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