FR2880887A1 - Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique - Google Patents

Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique Download PDF

Info

Publication number
FR2880887A1
FR2880887A1 FR0500420A FR0500420A FR2880887A1 FR 2880887 A1 FR2880887 A1 FR 2880887A1 FR 0500420 A FR0500420 A FR 0500420A FR 0500420 A FR0500420 A FR 0500420A FR 2880887 A1 FR2880887 A1 FR 2880887A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
radical
chosen
formula
oxo
indan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR0500420A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2880887B1 (fr
Inventor
Nathalie Adje
Catherine Vidal
Jean Jacques Zeiller
Stephane Yvon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sante SAS
Original Assignee
Merck Sante SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FR0500420A priority Critical patent/FR2880887B1/fr
Application filed by Merck Sante SAS filed Critical Merck Sante SAS
Priority to ES05823908T priority patent/ES2353149T3/es
Priority to BRPI0519855-0A priority patent/BRPI0519855A2/pt
Priority to PCT/EP2005/013858 priority patent/WO2006074798A1/fr
Priority to KR1020077016038A priority patent/KR20070092278A/ko
Priority to CNA2005800465455A priority patent/CN101098846A/zh
Priority to MX2007008351A priority patent/MX2007008351A/es
Priority to AU2005324904A priority patent/AU2005324904B2/en
Priority to DE602005023659T priority patent/DE602005023659D1/de
Priority to CA2594707A priority patent/CA2594707C/fr
Priority to US11/813,933 priority patent/US8653134B2/en
Priority to JP2007550706A priority patent/JP2008526904A/ja
Priority to EP05823908A priority patent/EP1836150B1/fr
Priority to AT05823908T priority patent/ATE481377T1/de
Priority to ARP060100137A priority patent/AR053115A1/es
Publication of FR2880887A1 publication Critical patent/FR2880887A1/fr
Priority to ZA200706706A priority patent/ZA200706706B/xx
Application granted granted Critical
Publication of FR2880887B1 publication Critical patent/FR2880887B1/fr
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

dans laquelle A, R<1>, R<2>, X, Y et Z sont tels que définis dans la description,les procédés de préparation de ces composés,leurs utilisations pour le traitement de dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète etles compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Description

o (1)
1] La présente invention se rapporte à des dérivés d'hydroxyphénols utilisables dans le traitement des dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques les contenant et les procédés permettant la préparation de ces composés.
2] En outre, l'invention concerne l'utilisation de ces composés pour l'élaboration de médicaments destinés au traitement de dyslipidémies, de l'athérosclérose et du diabète.
3] L'effet chronique d'un déséquilibre calorique a résulté en une augmentation épidémique de l'incidence des maladies métaboliques dans la société moderne. De ce fait, l'Organisation Mondiale de la Santé a estimé que l'incidence globale du diabète de type 2 excédera 300 millions en 2030. Bien que plusieurs options thérapeutiques existent, aucune ne renverse la progression de ce fléau.
4] Bien que le contrôle de l'hémoglobine glycquée et de la glycémie plasmatique à jeun soient toujours considérés comme les objectifs primaires des traitements anti-diabétiques, la reconnaissance du fait que l'état diabétique englobe un faisceau de désordres métaboliques a élargi la portée et les attentes de futures thérapies. Au cours de la dernière décennie, l'hyperglycémie a montré ne pas être la seule composante d'une série d'anomalies affectant les patients diabétiques de type 2. Les maladies concourantes, incluant l'insulino-résistance, l'obésité, l'hypertension et la dyslipidémie, qui lorsqu'elles sont présentes ensembles ou en partie, constitue ce qui a été décrit comme le syndrome métabolique ou le syndrome X. Cette constellation de désordres métaboliques fonde les bases d'une augmentation substantielle de l'incidence de la maladie cardiovasculaire chez ces patients.
5] Dans la recherche d'options de traitement nouveau et amélioré pour le patient diabétique, la famille des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes ("peroxisoime proliferator-activated receptor" : PPAR) apparaît potentiellement comme une cible idéale. Cette famille de s facteurs de transcriptions activés par des ligands module de multiples aspects du métabolisme des lipides et des carbohydrates, possédant ainsi la possibilité de s'attaquer à plusieurs facettes du phénotype diabétique. II existe trois types de PPAR, les PPAR alpha, gamma et delta (PPARa, PPARy et PPARâ, respectivement).
so [0006] Le PPARa est impliqué dans la stimulation de la (3-oxydation des acides gras. Chez les rongeurs, un changement transmis par un PPARa dans l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme d'acide gras se situe à la base du le phénomène de prolifération de peroxysome, une réponse cellulaire pléiotropique, principalement limitée au foie et aux reins et qui peut conduire à une hépatocarciriogénèse chez les rongeurs. Le phénomène de prolifération de peroxysomes n'est pas rencontré chez l'homme. En plus de son rôle dans la prolifération de peroxysomes chez les rongeurs, le PPARa est également impliqué dans le contrôle des taux de cholestérol HDL chez les rongeurs et les humains. Cet effet est, au moins partiellement, basé sur une régulation tiranscriptionnelle transmise par un PPARa des apolipoprotéines HDL majeures, apo A-I et apo A-II. L'action hypotriglycéridémique des fibrates et acides gras implique également le PPARa et peut être résumée comme suit: (i) une lipolyse et une clearance augmentées des particules restantes, dues à des changements dans les taux de lipase de lipoprotéine et d'apo C-III, (ii) une stimulation de prise d'acide gras par la cellule et leur conversion ultérieure en dérivés acyl-CoA par induction d'une protéine de liaison d'acide gras et d'acyl-CoA synthase, (iii) une induction des voies de (3- oxydation des acides gras, (iv) une réduction de synthèse d'acide gras et de triglycérides, et finalement (v) une diminution de production de VLDL. De ce fait, à la fois le catabolisme amélioré des particules riches en triglycéride et la sécrétion réduite de particules de VLDL constituent des mécanismes qui contribuent à l'effet hypolipidémiant des fibrates.
7] Des dérivés d'acide fibrique tels que le clofibrate, le fénofibrate, le benzafibrate, le ciprofibrate, le béclofibrate et l'étofibrate, ainsi que le s gemfibrozil, chacun d'entre eux étant ligands et/ou activateurs de PPARa, produisent une réduction substantielle des triglycérides du plasma ainsi qu'une certaine augmentation des HDL. Les effets sur le cholestérol LDL sont contradictoires et peuvent dépendre du composé et/ou du phénotype dyslipidémique. Pour ces raisons, cette classe de composés a été en premier io utilisée pour traiter l'hypertriglycéridémie (c'est à dire, Fredrickson Type IV et V) et/ou l'hyperlipidémie mixte.
8] L'activation d'un PPARâ a été initialement rapportée comme n'étant pas impliquée dans la modulation des taux de glucose ou de triglycérides. (Berger et coll., J. Biol. Chem., (1999), Vol. 274, pp. 6718- 6725). Plus tard il a été montré que l'activation de PPARâ conduit à des taux plus élevés de cholestérol HDL chez la souris dbldb (Leibowitz et coll., FEBS letters, (2000), 473, 333-336). De plus, un agoniste de PPARâ, lors de son administration à des singes rhésus, obèses, adultes, insulino- résistants, a provoqué une augmentation dose-dépendante dramatique de cholestérol HDL dans le sérum, tout en diminuant les taux de LDL de faible densité, en appauvrissant les triglycérides et l'insuline (Oliver et coll., PNAS, (2001), 98, 5306-5311). La même publication a également montré que l'activation de PPARâ augmentait la cassette Al liant le transporteur inverse ATP de cholestérol et induisait un flux de cholestérol spécifique d'apolipoprotéine A1.
Prises ensemble, ces observations suggèrent que l'activation de PPARâ est utile pour le traitement et la prévention de maladies et d'états cardiovasculaires comprenant l'athérosclérose, l'hypertriglycéridémie, et la dyslipidémie mixte (publication PCT WO 01/00603 (Chao et coll.)).
9] Les sous types de récepteur PPARy sont impliqués dans l'activation du programme de différentiation d'adipocyte et ne sont pas impliqués dans la stimulation de prolifération des peroxysomes dans le foie. Il existe deux isoformes connues de protéine PPARy: PPARy1 et PPARy2 qui diffèrent seulement par le fait que PPARy2 contient 28 acides aminés supplémentaires présents à l'extrémité amino. Les séquences d'ADN pour les isotypes humains sont décrites par Elbrecht et coll., BBRC, 224, (1996), 431-437. Chez la souris, PPARy2 est spécifiquement exprimé dans les cellules grasses. Tontonoz et coll., Ce/1, 79, (1994), 1147-1156, fournissent des preuves montrant qu'un rôle physiologique du PPARy2 est d'induire une différentiation d'adipocyte. Comme avec d'autres membres de la superfamille de récepteurs d'hormones nucléaires, le PPARy2 régule l'expression de gènes par l'intermédiaire d'une interaction avec d'autres protéines et d'une liaison à des éléments de réponse d'hormone, par exemple dans les régions latérales 5' des gènes de réponse. Un exemple de gène de réponse de PPARy2 est le gène d'adipocyte P2 spécifique du tissu. Bien que des proliférateurs de peroxysome, comprenant les fibrates et des acides gras, activent l'activité transcriptionnelle de récepteurs PPAR, seuls des dérivés de prostaglandine J2 ont été identifiés comme ligands naturels potentiels du sous type PPARy, qui lie également des agents antidiabétiques thiazolidinedione avec une affinité élevée.
0] On pense généralement que les glitazones exercent leurs effets par liaison à des récepteurs de la famille des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysome (PPAR), en contrôlant certains éléments de transcription en rapport avec les entités biologiques listées ci-dessus. Voir Hulin et coll., Current Pharm. Design, (1996), 2, 85-102. En particulier, le PPARy a été impliqué comme cible moléculaire majeure pour la classe glitazone des sensibilisateurs à l'insuline.
1] De nombreux composés de type glitazone, qui sont des agonistes de PPAR, ont été approuvés pour utilisation dans le traitement du diabète. Ce sont la troglitazone, la rosiglitazone et la pioglitazone, qui sont tous des agonistes primaires ou exclusifs de PPARy.
2] Ceci indique que la recherche de composés présentant divers degrés d'activation PPARa, PPARy et PPARy pourrait conduire à la découverte de médicaments diminuant de manière efficace les triglycérides et/ou le cholestérol et/ou le glucose, présentant un grand potentiel dans le traitement de maladies telles que le diabète de type 2, la dyslipidémie, le syndrome X (comprenant le syndrome métabolique, c'est à dire la tolérance au glucose diminuée, résistance à l'insuline, l'hypertriglycéridémie et/ou l'obésité), les maladies cardiovasculaires (comprenant l'athérosclérose) et l'hypercholestérolémie.
3] Les combinaisons des activités PPAR les plus étudiées sont la combinaison PPAR alpha plus gamma (agonistes doubles ou "dual Io agosnists") avec notamment le tesaglitazar ainsi que la combinaison triple alpha, gamma plus delta (agonistes PF'AR totaux ou "PPARpan agonists").
4] Bien que des glitazones soient bénéfiques dans le traitement de NIDDM, on a trouvé quelques effets secondaires défavorables sérieux associés à l'utilisation de ces composés. Le plus sérieux d'entre eux a été une toxicité pour le foie, qui a résulté en un certain nombre de morts. Les problèmes les plus sérieux se sont produits en utilisant la troglitazone, qui a été récemment retirée du marché pour des raisons de toxicité.
5] Outre la toxicité hépatique potentielle des glitazones, d'autres effets délétères ont été associés au PIPAR gamma full agonistes comme un gain de poids, une anémie et un oedème, limitant leur utilisation (rosiglitazone, pioglitazone).
6] En raison des problèmes qui ont été rencontrés avec les glitazones, des chercheurs dans de nombreux laboratoires ont étudié des classes d'agonistes de PPAR qui ne sont pas des glitazones et ne contiennent pas d'entités 1,3 thiazolidinedione, mais qui modulent les trois sous types connus de PPAR, ensemble ou de manière séparée, à des degrés variables (mesurés par puissance intrinsèque, étendue maximale de réponse fonctionnelle ou spectre de changements dans l'expression de gène) .
7] C'est ainsi que de récents travaux (cf. WO 01/30343 et WO 02/08188) ont révélé que certains composés possèdent des propriétés d'agonistes ou d'agonistes partiel des P'PAR, utiles dans le traitement du diabète de type 2 avec des effets secondaires réduits vis-à-vis du poids cardiaque et corporel.
8] Les inventeurs ont à présent découvert une nouvelle classe de 5 composés qui sont des agonistes, partiels ou totaux, de PPARy, avec différents degrés d'activité PPARa et/ou PPARy.
9] Plus précisément, l'invention a pour objet des composés dérivés d'hydroxyphénols de formule (1) suivante: Y > R2 C)
A R
io dans laquelle: R1 représente -O-R'1 ou bien -NR'1R"1, avec R'1 et R"1, identiques ou différents, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alkényle, un radical alkynyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, et un radical hétéroaryle; A représente un radical bivalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comportant de 1 à 10 atomes de carbone; R2 est choisi parmi: É un radical alkyle, alkényle ou alkynyle; É un radical cycloalkylalkyle, éventuellement substitué ; É un radical arylalkyle, éventuellement substitué ; et É un radical hétérocyclylalkyle, éventuellement substitué ; X est choisi parmi l'atome d'oxygène ou de soufre; Y et Z, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle, un radical -O-R3, C(0)-R3, -C(0)-NHR3, et -C(0)-NR3R4; ou bien Y et Z forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle à cinq chaînons comportant une fonction cétone;et R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle, ou bien R3 et R4 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué ; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
0] Les acides utilisables pour la formation de sels de composés de formule (1) sont des acides minéraux ou organiques. Les sels résultants sont io par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, hydrogénosulfates, dihydrogéno-phosphates, citrates, maléates, fumarates, trifluoroacétates, 2-naphtalènesulfonate et para-toluènesulfonate.
1] Les bases utilisables pour la formation de sels de composés de formule (1) sont des bases organiques ou minérales. Les sels résultants sont par exemple les sels formés avec des métaux et notamment des métaux alcalins, alcalino-terreux et de transition (tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium) ou avec des bases comme l'ammoniac ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques, ou avec des osamines (telles que la méglumine) ou avec des aminoalcools (tels que le 3aminobutanol et le 2-aminoéthanol).
2] L'invention couvre notamment les sels acceptables du point de vue pharmaceutique, mais également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (1), tels que les sels obtenus avec des amines chirales, ou des acides chiraux.
3] À titre d'amines chirales, on peut utiliser par exemple la quinine, la brucine, la (S)-1-(benzyloxyméthyl)propylamine (III), la (-)éphédrine, la (4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-tétraméthyl-5-phényl-1,3-oxazolidine, la (R)-1-phényl-2-p-tolyléthylamine, le (S)-phénylglycinol, la (-)-Nméthyléphédrine, le (+)-(2S,3R)-4-diméthylamino-3-méthyl-1,2-diphényl-2butanol, le (S)-phényl- glycinol, la (S)-a-méthylbenzylamine ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entres elles.
4] À titre d'acides chiraux, on peut utiliser par exemple l'acide (+)d- d i-O-benzoyltartrique, l'acide (-)-L-di-O-benzoyltartrique, l'acide ()-di-O,O'-p- s toluyl-L-tartrique, l'acide (+) -di-O,O'-p-toluyl- Dtartrique, l'acide (R)-(+)-malique, l'acide (S)-(-)-malique, l'acide (+)camphanique, l'acide (-)-camphanique, l'acide R(-)-1, 1'-binaphtalène-2, 2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide (S)-(+)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide (+)-camphorique, l'acide (-)-camphorique, l'acide (S)-(+)-2-phénylpropionique, io l'acide (R)-(-)-2phénylpropionique, l'acide D-(-)-mandélique, l'acide L-(+)-mandélique, l'acide D-tartrique, l'acide L-tartrique, ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entres eux.
5] De façon préférentielle, l'acide chiral est choisi parmi l'acide ()-di- O,O'-p-toluyl-L-tartrique, l'acide (+)-di-O,O'-p-toluyl-d-tartrique, l'acide (R)-(-)- 1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide (S)-(+)-1,1'-binaphtalène-2,2'-diyl hydrogène phosphate, l'acide D-tartrique, l'acide L-tartrique, ou l'un de leurs mélanges de deux ou plusieurs d'entres eux.
6] L'invention englobe également les éventuels isomères optiques, en particulier stéréoisomères et diastéréoisomères le cas échéant, des composés de formule (1), ainsi que les mélanges des isomères optiques dans des proportions quelconques, y compris les mélanges racémiques. [0027] Selon la nature des substituants, les composés de formule. (1) peuvent également se présenter sous diverses formes tautomères, qui sont également comprises dans la présente invention, seules ou en mélanges de deux ou plusieurs d'entre elles, en toutes proportions.
8] Les composés de formule (1) ci-dessus comprennent également les pro-drogues de ces composés.
9] Par "pro-drogues", on entend des composés qui, une fois administrés chez le patient, sont: transformés chimiquement et/ou biologiquement par l'organisme vivant, en composés de formule (1). -9a
0] Dans les composés de formule (1) précédemment définie, on entend par radical alkyle une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple de 1 à 4 atomes de carbone.
1] Des exemples de radicaux alkyles sont méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1-climéthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 1-éthylbutyle, 1-méthyl-1-éthylpropyle, heptyle, 1-méthylhexyle, Io 1propylbutyle, 4,4-d iméthylpentyle, octyle, 1-méthylheptyle, 2méthylhexyle, 5,5-diméthylhexyle, nonyle, décyle, 1-méthylnonyle, 3,7diméthyloctyle et 7,7-diméthyloctyle.
2] Les radicaux alkyle présents comme substituants des composés de formule (1) selon la présente invention, peuvent éventuellement être substitués par une ou plusieurs espèces chimiques choisies parmi: atome d'halogène; radical -0-alkyle; radical aryle; radical cycloalkyle; et radical hétérocyclique.
3] Par radical "alkényle", on entend une chaîne hydrocarbonnée, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 10 atomes de carbone, de préférence de 2 à 8 atomes de carbones, avantageusernent de 2 à 6 atomes de carbone, comprenant une, deux ou plusieurs insaturations sous forme de double liaison, ladite chaîne étant éventuellement substituée par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi atome d'halogène, radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyle, carboxy et oxo.
4] À titre d'exemple de radical alkényle, on peut citer le radical éthylényle, le radical propényle, le radical iso-propényle, le radical but-2- ényle, les radicaux pentényle, les radicaux hexényle.
- 10-- [0035] Par radical "alkynyle", on entend une chaîne hydrocarbonnée, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 10 atomes de carbone, de préférence de 2 à 8 atomes de carbones, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone, comprenant une, deux ou plusieurs insaturations sous forme de triple liaison, s ladite chaîne étant éventuellement: substituée par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi atome d'halogène, radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyle, carboxy et oxo.
6] À titre d'exemple de radical alkynyle, on peut citer le radical io éthynyle, le radical propynyle, le radical but-2-ynyle, les radicaux pentynyle, les radicaux hexynyle.
7] On entend par radical bivalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comportant de 1 à 10 atomes de carbone, avantageusement de 1 à 6 atomes de carbone, un radical bivalent de type hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié dérivé des groupes alkyle définis ci-dessus par arrachement d'un d'atome d'hydrogène. Des exemples préférés de chaînes alkylènediyle sont les chaînes -(CH2)k- où k représente un entier choisi parmi 1, 2, 3, 4, 5 et 6, et les chaînes > CH(CH3), >C(CH3)2, - CH2-CH(CH3)-CH2- et -CH2-C(CH3)2-CH2 [0038] Cette définition comprend également les radicaux bivalents comportant une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, telle que définie ci-dessus, liée à un cycle ortho-, méta- ou para-phénylène. Des exemples préférés de ces radicaux bivalents porteurs d'un phénylène sont les radicaux - CH2-ophénylène-, -CH2-m-phénylène-, et-CH2-p-phénylène-, de préférence encore les radicaux CH2-m-phénylène-, et.-CH2-p-phénylène-.
9] Le terme "radical cycloalkylalkyle" désigne un radical dont la partie alkyle est telle que définie précédemment et la partie cycloalkyle représente un radical monocyclique, bicyclique ou tricyclique comprenant éventuellement une ou plusieurs insaturations sous forme de doubles liaisons.
0] De façon préférée, le radical cycloalkyle est constitué d'un ou plusieurs monocycles présentant chacun de 5 à 8 chaînons.
1] Des exemples de radicaux cycloalkyles qui peuvent apparaître dans les composés de la présente invention sont notamment les radicaux cyclopeptyle, cyclopentényles, cyclohexyle, cyclohexényles, cyclohexadiényles, cycloheptyle, cycloheptényles, cycloheptadiényles, pour citer quelques exemple de monocycles.
2] Les radicaux cycloalkyles polycycliques sont par exemple les radicaux tétrahydronaphtyles, perhydronaphtyle, indanyles, bicyclooctyles, bicyclo-nonyles, et bicyclo-décyles.
3] Le terme "arylalkyle" désigne un radical dont la partie alkyle est telle que définie précédemment, et la partie aryle désigne un radical aromatique carbocyclique mono- ou polyclique, présentant de 6 à 18 atomes de carbone, de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. À titre de radical aryle, on peut mentionner les radicaux phényle, naphtyle, anthryle ou phénanthryle.
4] Sauf indication contraire, la partie hétérocyclique du radical hétérocyclylalkyle correspond à un radical hétérocyclique saturé, insaturé ou aromatique, de 5 à 8 sommets et présentant un ou plusieurs hétéroatomes généralement choisis parmi O, S et N, éventuellement à l'état oxydé (cas de S et de N), et éventuellement une ou plusieurs insaturations sous forme de doubles liaisons. Lorsqu'ils sont totalement saturés, les radicaux hétérocycliques sont dits aromatiques ou radicaux hétéroaryles.
5] De préférence, au moins l'un des monocycles constituant l'hétérocycle comprend de 1 à 4 hétéroatomes endocycliques, mieux encore de 1 à 3 hétéroatomes.
6] De façon préférée, l'hétérocycle est constitué d'un ou plusieurs monocycles présentant chacun de 5 à 8 sommets.
7] Des exemples de radicaux hétérocycliques aromatiques monocycliques de 5 à 8 sommets sont les radicaux hétéroaryles dérivés, par arrachement d'un atome d'hydrogène, des hétérocycles aromatiques tels que 12-- la pyridine, le furane, le thiophène, le pyrrole, l'imidazole, le thiazole, l'isoxazole, l'isothiazole, le furazane, la pyridazine, la pyrimidine, la pyrazine, les thiazines, l'oxazole, le pyrazole, l'oxadiazole, le triazole et le thiadiazole.
8] Comme radical hétérocyclique aromatique préféré, on peut citer les radicaux pyridyle, pyrimidinyle, triazalyle, thiadiazolyle, oxazolyle, thiazolyle et thiényle.
9] Des exemples d'hétéroaryles bicycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 8 sommets sont choisis parmi indolizine, indole, isoindole, benzofurane, benzothiophène, indazole, benzimidazole, benzothiazole, benzofurazane, benzothiofurazane, purine, quinoléine, isoquinoléine, cinnoline, phtalazine, quinazoline, quinoxaline, naphtyridines, pyrazolotriazines (tel que pyrazolo-1,3,4-triazine), pyrazolopyrimidine et ptéridine.
0] Comme radical hétéroaryle préféré, on peut citer les radicaux quinolyle, pyridyle, benzothiazolyle et triazolyle.
1] Les hétéroaryles tricycliques dans lesquels chaque monocycle comprend de 5 à 8 sommets sont par exemple choisis parmi l'acridine, la phénazine ou le carbazole.
2] Des hétérocycles saturés ou insaturés, monocycliques de 5 à 8 sommets sont les dérivés saturés, respectivement insaturés des hétérocycles aromatiques mentionnés ci-dessus.
3] Plus particulièrement, on peut citer les morpholine, pipéridine, thiazolidine, oxazolidine, tétrahydrothiényle, tétrahydrofuranyle, pyrrolidine, isoxazolidine, imidazolidine ou pyrazolidine.
4] Lorsque les radicaux précédemment définis sont qualifiés de "éventuellement substitué", on entend qu'il peuvent comporter un ou plusieurs substituants choisis parmi atome d'halogène, radical alkyle, radical alkoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, styryle, radical hétérocyclique aromatique monocyclique bicyclique ou tricyclique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S; et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T tels que définis ci-dessous; groupe Hét-CO- 13-- dans lequel Hét représente un radical hétérocyclique aromatique tel que défini ci-dessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; une chaîne alkylène en C1-C6; une chaîne alkylène dioxy en C1-C6; nitro; cyano; (C1-C10)alkyle; (C1-C10) alkylcarbonyle; (C1-C10)alcoxycarbonyl-A- où A représente (C1-C6) alkylène, (C2-C6)alcénylène ou une liaison; (C3-C10)cycloalkyle; trifluorométhoxy; di(C',1-C1o)alkylamino; (C1-C10)alkoxy-(C1-C10)alkyle; (C1-C10)alkoxy; (C6-C18)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryl-(C1ÉÉC1o)alkoxy-(CO)n- où n est 0 ou 1, et aryle est éventuellement substitué par Sun ou plusieurs radicaux T; (C6- C18) aryloxy-(CO) - où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)arylthio où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryloxy(C1-C10)alkyl-(CO),- où n est 0 ou 1 et où aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; un radical hétérocyclique ou hétérocyclylalkyle, saturé ou insaturé, monocyclique de 5 à 8 sommets comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)arylcarbonyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6C18)aryl-carbonyl-B-(CO)n- où n est 0 ou 1; B représente (C1-C6)alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryl-C-(CO) - où n est 0 ou 1, C représente (C1-C6)alkylène ou (C2-C6)alcénylène et aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; (C6-C18)aryle condensé à un hétérocycle saturé ou insaturé tel que défini ci-dessus éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux T; et (C2-C10)alcynyle.
5] T est choisi parmi un atome d'halogène; (C6-C18)aryle; (C1-C6) alkyle; (C1-C6)alcoxy; (C1-C6)alcoxy-(C6-C18)aryle; nitro; carboxy; (C1C6)alcoxycarboxy; et T peut représenter oxo dans le cas où il substitue un hétérocycle saturé ou insaturé ; ou bien T représente (C1-C6) alcoxycarbonyl-(C1-C6)alkyle; ou (C1-C6)alkylcarbonyl-((C1-C6)alkyle) -où n est 0 ou 1.
6] Par atome d'halogène, on entend un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor, de préférence fluor ou chlore.
14 -- [0057] Parmi les composés de formule (1), on préfère ceux pour lesquels R' représente -O-R'', et tout particulièrement ceux pour lesquels R' représente -O-R'1, R'' étant l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle.
8] Un premier groupe préféré des composés de l'invention est constitué des composés possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R", avec R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle; io A représente un radical bivalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, liée à un cycle ortho-, méta- ou para-phénylène; R2 est choisi parmi un radical alkyle, un radical cycloalkylalkyle, un 15 radical arylalkyle, et un radical hétérocyclylalkyle, éventuellement substitué ; X est choisi parmi l'atome d'oxygène ou de soufre; Y et Z, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, un atomed'halogène, un radical -O-R3, -C(0)-R3, -C(0)-NHR3, et -C(0)-NR3R4; ou bien Y et Z forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle à cinq chaînons comportant une fonction cétone;et R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et: un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 6 chaînons comportant éventuellement un autre hétéroatome (autre que l'atome d'azote qui les porte), choisi parmi N, O et S; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des 30 acides ou des bases.
15-- [0059] Un autre groupe, encore plus préféré, des composés de l'invention est constitué des composés possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R'1, avec R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical méthyle et le radical éthyle; A représente un radical bivalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comportant de 1 à 3 atomes de carbone, ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 3 atomes de carbone, lo liée à un cycle ortho-, méta- ou para-phénylène; R2 est choisi parmi un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle, un radical arylalkyle, et un radical hétérocyclylalkyle, éventuellement substitué ; X est choisi parmi l'atome d'oxygène ou de soufre; Y et Z, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical -O-R3, -C(0)-R3, -C(0)-NHR3, et -C(0)-NR3R4; ou bien Y et Z forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle à cinq chaînons comportant une fonction cétone;et R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 6 chaînons comportant éventuellement un autre hétéroatome (autre que l'atome d'azote qui les porte), choisi parmi N, O et S; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
0] Un autre groupe préféré de composés de l'invention est constitué des composés possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, 1 6 -- prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: RI représente le radical hydroxy; A représente CH2-, -(CH2)3-, -C(CH3)2-, -CH2-m-phénylène, ou -CH2-s p-phénylène; R2 est choisi parmi un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle, un radical arylaikyle, et un radical hétérocyclylalkyle, éventuellement substitué ; X est choisi parmi l'atome d'oxygène ou de soufre; io Y et Z, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical -O-R3, -C(0)-R3, -C(0)-NHR3, et -C(0)-NR3R4; ou bien Y et Z forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle à cinq chaînons comportant une fonction cétone;et R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, le radical méthyle et le radical éthyle, ou bien R3 et R4 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle saturé à 6 chaînons comportant éventuellement un autre hétéroatome (autre que l'atome d'azote, qui les porte), choisi parmi N et O; leurs éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
1] Les éventuels substituants des radicaux précédemment définis pour les composés de formule (1) sont de préférence choisis parmi les atomes d'halogène, de préférence fluor et/ou chlore, les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, phényle, trifuorométhyle et trifuorométhoxy.
2] Les radicaux hétérocycliques sont préférentiellement choisis parmi les radicaux thiényles, benzothiophényles, pyridyles, morpholino, pipéridino et oxazolyles.
3] Plus particulièrement, on préfère les composés de formule (1) choisis parmi: 17-- É l'acide 4-[6-(2-cyclohexyléthoxy)-3-oxo-indan-5yloxy]butanoique; É l'acide 4-(6-hexyloxy-3-oxo-indan-5-yloxy) butanoïque; É l'acide 4-(3-oxo-6-pentyloxy-indan-5-yloxy)butanoïque; É l'acide 3-(3oxo-6-propylsulfanyliridan-5-yloxyméthyl)benzoïque; s É l'acide 4-(6cyclohexylmethoxy-3-oxo-indan-5-yloxy)butanoïque; É l'acide 3-(3-oxo-6pentyloxy-indan-5-yloxyméthyl)benzoïque; É l'acide 4-(3-oxo-6-pentyloxyindarr5-yloxyméthyl)benzoïque; É l'acide 3-[6-(3-méthylbenzylsulfanyl)-3oxo-indan-5- yloxyméthyl]benzoïque; lo É l'acide 4-[6-(5-méthyl-2phényloxazol-4-ylméthoxy)-3-oxo-indan-5-yloxy]butanoïque; É l'acide 3-[6(4-fluorobenzylsulfanyl) oxo-indan-5- yloxyméthyl] benzoïque; É l'acide 3[6-(3-fluorobenzylsulfanyl)-3-oxo-indan-5-yloxyméthyl]benzoïque; É l'acide 3-[6-(4-méthylbenzylsulfanyl)-3-oxo-indan-5- yloxyméthyl] benzoïque; É l'acide 3-{6-[2-(4-méthoxyphényl) éthylsulfanyl]-3-oxo-indan5-yloxyméthyl}benzoïque; É l'acide 3-(6-cyclohexylméthoxy-3-oxo-indan-5yloxyméthyl)benzoïque; É l'acide 2-méthyl-2-(3-oxo-6-pentyloxy-indan-5yloxy)propanoïque; É l'acide 2-méthyl-2-(3-oxo-6-phénéthyloxy-indan-5yloxy)propanoïque; É l'acide 3-(3-oxo-6-phénéthyloxy-indan-5-yloxyméthyl) benzoïque; É l'acide 3-{2-[2-(5-méthyl-2-phényloxazol-4-yl)éthoxy] phénoxyméthyl}- benzoïque; É l'acide 3-[2-(2-cyclohexyléthoxy) phénoxyméthyl]benzoïque; É l'acide 3-(5-méthoxy-2-pentyloxyphénoxyméthyl) benzoïque; et É l'acide 3-(5-d iéthylcarbamoyl-2-pentyloxyphénoxyméthyl) benzoïque; 18-- ainsi que parmi les éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique, avec des acides ou des bases, de ces composés.
4] L'invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques comprenant une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus en association avec un ou plusieurs véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. [0065] Ces compositions peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou à io libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de solution, crème ou gel.
6] Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule.
7] Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de maïs, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, et des exemples de liants englobent le poly(alcool vinylique), le poly(éther vinylique), l'éthylcellulose, la méthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments. Des exemples de correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre. Bien sûr, le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue.
19 -- [0068] Une forme injectable contenant le composé de la présente invention en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique.
9] Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la Io méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé.
0] Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin.
1] En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le phydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le phénol, le crésol et le chlorocrésol.
2] La présente invention a en outre pour objet une utilisation d'un composé de formule (1) de l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et le diabète.
3] Les doses et posologies efficaces d'administration des composés de l'invention, destinés à la prévention ou au traitement d'une maladie, trouble ou état causé par ou associé à la modulation de l'activité des PPARs, dépend d'un grand nombre de facteurs, et par exemple de la nature de l'agoniste, de la taille du patient, du but du traitement recherché, de la nature de la pathologie à traiter, de la composition pharmaceutique spécifique utilisée et des observations et des conclusions du médecin traitant.
4] Par exemple, dans le cas d'une administration par voie orale, par exemple un comprimé ou une gélule, une posologie possible convenable des composés de formule (1) se situe entre environ 0,1 mg/kg et environ 100 mg/kg de poids corporel par jour, de préférence entre environ 0,5 mg/kg et environ 50 mg/kg de poids corporel par jour, plus préférentiellement entre environ 1 mg/kg et environ 10 mg/kg de poids corporel par jour et de préférence encore entre environ 2 mg/kg et environ 5 mg/kg de poids corporel par jour de matière active.
5] Si l'on considère des poids corporels représentatifs de 10 kg et io 100 kg afin d'illustrer la gamme de posologie journalière par voie orale qui peut être utilisée et comme décrit ci-dessus, des posologies convenables des composés de formule (1), seront comprises entre environ 110 mg et 1000-10 000 mg par jour, de préférence entre environ 5-50 mg et 500-5000 mg par jour, de préférence encore entre environ 10,0-100,0 mg et 100,0-1000,0 mg par jour, et plus préférentiellement entre environ 20,0200,0 mg et environ 50,0-500,0 mg par jour, de matière active comprenant un composé préféré.
6] Ces gammes de posologie représentent des quantités totales de matière active par jour pour un patient donné. Le nombre d'administration par jour auquel une dose est administrée peut varier dans de grandes proportions en fonction des facteurs pharmacocinétique et pharmacologique, tels que la demi-vie de la matière active, qui reflète son taux de catabolisme et de clairance, ainsi que les niveaux rninima et optima dans le plasma sanguin ou d'autres fluides corporels de ladite matière active atteints chez le patient et qui sont requis pour une efficacité thérapeutique.
7] De nombreux autres facteurs doivent également être considérés pour décider du nombre d'administrations journalières et de la quantité de matière active qui doit être administrée en une fois. Parmi ces autres facteurs, et non des moindres, on trouve la réponse individuelle du patient à traiter.
21 -- [0078] La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation général des composés de formule (1), à partir d'un composé de formule (2) : dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis précédemment, dont la fonction X-H est soumise à ('action d'un composé de formule (3) : Hal-R2 (3) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, avantageusement le brome ou l'iode, io en présence d'une base, tel qu'un carbonate alcalin, par exemple le carbonate de potassium ou le carbonate de césium, éventuellement en présence d'un activateur, tel qu'un halogénure alcalin, par exemple l'iodure de potassium, en milieu polaire aprotique, par exemple en solvant diméthylformamide (DMF), éventuellement en présence d'un co-solvant, par is exemple l'acétone, pour conduire au composé de formule (4) : Y X -R2
O H (4)
dans laquelle R2, X, Y et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (4) qui est soumis, dans des conditions similaires (par exemple K2CO3/KI ou Cs2CO3), à l'action d'un halogénure de formule (5) : Hal ' Omo' R O (5) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, avantageusement le brome ou l'iode, et R représente un groupement protecteur de la fonction acide, par exemple un alkyle, pour conduire au composé de formule (6) O (6) dans laquelle R, R2, X, Y et Z sont tels que définis précédemment, dont le groupement protecteur R est ensuite éliminé, selon les techniques classiques connues de I"homme du métier, pour conduire à l'acide de formule (10H) :
Y X (1oH)
cas particulier des composés de formule (1) dans laquelle R' représente le radical hydroxy, acide éventuellement estérifié, ou transformé en amide correspondant, également selon des techniques classiques, pour conduire à l'ensemble des composés de formule (1), avec RI différent du radical hydroxy.
9] II doit être compris que les composés de formule (6) ci-dessus, lorsque R représente un radical alkyle, font partie des composés de formule (1) selon la présente invention.
0] Lorsque de tels composés sont souhaités, l'étape de dé-protection de la fonction acide, puis d'estérification sont superflues.
1] Selon une variante, les composés de formule (1) pour lesquels X représente l'atome de soufre sont avantageusement préparés à partir d'un composé de formule (7) :
Y X O 1 H (7)
dans laquelle Y et Z sont tels que définis précédemment, soumis à l'action du composé de formule (5) défini supra, dans des conditions analogues à l'obtention du composé de formule (6), pour conduire 5 au composé de formule (8) : dans laquelle A, R, Y et Z sont tels que définis précédemment, composé de formule (8) dont l'atome d'iode est substitué, sous l'action d'un silanethiol, par exemple un trialkylsilanethiol, tel que le tri- Io isopropylsilanethiol [(iPr)3SiSH], en présence d'une base forte, par exemple l'hydrure de sodium, et d'un catalyseur, tel que le palladium(0), pour conduire au composé de formule (9) : /O, O R 0 (9) dans laquelle A, R, Y et Z sont tels que définis précédemment, et Ra, 15 Rb et R représentent les radicaux alkyle du trialkylsilanethiol, le groupement silylé étant ensuite éliminé, selon des techniques connues de l'homme du métier, par exemple en utilisant le fluorure de tétrabutylammonium, dans le tétrahydrofurane, pour conduire au composé de formule (10) : 2880887 -24--
SH A.
O R
O (10) dans laquelle A, R, Y et Z sont tels que définis précédemment, dont la fonction thiol (-SH) est traitée par un composé de formule (3) définie plus haut, selon une procédure similaire à celle employée pour s l'obtention du composé de formule (4), afin de conduire au composé de formule (6) définie précédemment, où X représente l'atome de soufre.
2] Selon une autre variante, de préférence lorsque Y et Z ne forment pas ensemble un cycle, et avantageusernent lorsque Y et/ou Z présentent io des fonctions susceptibles de réagir dans les conditions d'introduction des radicaux R2 et/ou A-C(=O)O-R, les composés de formule (1) peuvent également être obtenus à partir d'un composé de formule (2') : Y' X, H H (2') dans laquelle X est tel que défini précédemment, et Y' et Z' sont des 15 groupements précurseurs des groupements Y et Z respectivement, qui ne sont pas susceptibles de réagir dans les conditions d'introduction des radicaux R2 et/ou A-C(=O)O-R, composé de formule (2') qui est engagé dans les réactions de synthèse des composés de formules (4) et (6) précédemment définies, afin 20 de conduire au composé de formule (6') : Y' X l'22 OA y0 R (6') dans laquelle R, R2, X, Y' et Z' sont tels que définis précédemment, dont les groupements Y' et Z' sont ensuite transformés en groupements de formule Y et Z respectivement, selon des techniques connues de l'homme du métier (par exemple Y' ou Z' représentent un radical alkoxycarbonyle et Y et Z représentent un groupement -C(0)-NHR3 ou -C(0)-NR3R4), pour conduire au composé de formule (6) précédemment défini.
3] Les composés de formule (1) dans laquelle RI représente -OH peuvent avantageusement être obtenus par saponification des composés correspondants de formule (1) dans laquelle RI représente un radical alkoxy, io ou encore à partir des composés de formule (6), où R représente un radical alkyle. La saponification peut être réalisée par action d'une base, telle qu'une base minérale choisie parmi l'hydroxyde de lithium, de potassium, de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium ou de potassium, et le carbonate de sodium ou de potassium. La quantité molaire de base à utiliser varie généralement de 1 à 20 équivalents, de préférence de 1 à 12 équivalents suivant la force de la base sélectionnée.
4] La réaction est de préférence mise en oeuvre dans un solvant de type polaire protique et plus préférablement dans un mélange d'alcanol inférieur (en C1-C4) et d'eau, tel qu'un mélange d'éthanol et d'eau ou de méthanol et d'eau.
5] La température réactionnelle varie avantageusement entre 35 et 120 C, mieux encore entre 40 et 100 C, par exemple entre 50 C et le reflux.
6] Dans les procédés décrits ci-dessus, il doit être compris que les conditions opératoires peuvent varier substantiellement en fonction des différents substituants présents dans les composés de formule (1) que l'on souhaite préparer. De telles variations et adaptations sont aisément accessibles à l'homme du métier, par exemple à partir des revues scientifiques, de la littérature brevet, des Chemical Abstracts, et des bases de données informatiques, y compris l'internet. De même, les produits de départ sont soit disponibles dans le commerce, soit accessibles par des synthèses que l'homme du métier pourra facilement trouver, par exemple, dans les divers ouvrages et bases de données décrites ci-dessus.
7] Les isomères optiques des composés de formule (1) peuvent être obtenus soit par des techniques classiques de séparation et/ou purification s d'isomères connues de l'homme du métier, à partir du mélange racémique du composé de formule (1). Les isomères optiques peuvent être également obtenus directement par synthèse stéréosélective d'un composé de départ optiquement actif, ou encore par séparation ou recristallisation des sels optiquement actifs des composés de formule (1), sels obtenus avec des lo amines chirales ou des acides chiraux.
8] De même, les éventuels sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases, ainsi que les éventuelles formes oxydées, en particulier les N-oxydes, sont aisément accessibles à partir des composés de formule (1) selon les techniques opératoires habituellement utilisées dans ce domaine.
9] Les exemples suivants illustrent la présente invention sans la limiter en aucune façon. Dans ces exemples et les données de résonance magnétique nucléaire (RMN 300 MHz) du proton, les abréviations suivantes ont été utilisées: s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, o pour octuplet et m pour massif complexe. Les déplacements chimiques b sont exprimés en ppm.
EXEMPLES
Exemple1: 3-(3-oxo-6-propylsulfanylindan-5-yloxyméthyl)benzoate de méthyle Étape 1 [0090] Un mélange de 6-hydroxy-5-iodoindan-1-one (4,1 g; 15 mmol), de 3-bromométhylbenzoate de méthyle (3,77 g; 16,5 mmol), de carbonate de césium (7,3 g; 22,4 mmol) dans le diméthylformamide (DMF) (120 mL) est chauffé à 65 C pendant 1h30. Le milieu réactionnel est versé dans un mélange d'eau et de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide obtenu est trituré avec de l'éther de diisopropyle puis isolé par flash- chromatographie (CH2Cl2) (4,59 g; rendement 73%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) b ppm: 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 3.9 (s, 3 H) 5. 4 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.6 (m, 1 H) 7.8 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.1 (m, 2 H).
Étape 2 io [0091] On refroidit sous azote à 0 C une suspension d'hydrure de sodium (NaH) à 60% dans l'huile (0,242 g; 6,05 mmol) dans le tétrahydrofurane (THF) (10 mL). Le triisopropylsilanethiol (1,125 g; 5,91 mmol) est alors ajouté goutte à goutte et le milieu est agité 30 min. à la température ambiante. Du Pd(PPh3)4 (0,55 g; 0,48 mrnol) puis une solution du composé obtenu à l'étape 1 (2,5 g; 5,92 mmol) dans le toluène (50 mL) sont alors ajoutés rapidement et le milieu est chauffé 2h30 à 80 C.
2] On verse le mélange dans de l'eau et extrait avec de l'éther éthylique. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium puis concentrées (huile; 3,9 g). Après dispersion dans le pentane puis flash-chromatographie (heptaneiacétate d'éthyle: 1/1), on obtient le produit attendu (1,6 g; rendement 56%).
RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm: 1.2 (m, 18 H) 1.4 (m, 3 H) 2.8 (m, 2 H) 3.1 (m,2H)4.0(s,3H)5.3(s,2H)7.5(m,2H)7.8(m,2H) 8.2 (m, 2 H) Étape 3 [0093] On agite à la température ambiante pendant 30 min. un mélange du dérivé silylé de l'étape 2 précédente (1,6 g; 3,3 mmol) dans une solution 1 N de fluorure de tétra-n-butylammonium (nBu4NF; 3,6 mL; 3, 6 mmol). Le milieu est versé dans de l'acide chlorhydrique dilué, extrait avec de l'éther éthylique, séché sur sulfate de sodium et concentré. Le produit semi-cristallin obtenu est dispersé sous éther de diisopropyle (0, 69 g; rendement 64%).
RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm: 2.7 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 3. 9 (s, 3 H) 4.2 (s, 1 H) 5.2 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.4 (s,1 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.0 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 81 (s, 1 H) Étape 4 [0094] On chauffe à 60 C pendant 3 heures un mélange du composé obtenu à l'étape 3 (100 mg; 0,305 mmol), de 3-bromopropane (41,3 mg 0,336 mmol), de carbonate de césium (104,3 mg; 0,32 mmol) dans de l'acétone (1 mL) et du DMF (1,5 mL). Le milieu est versé dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, séché sur sulfate de sodium et concentré (0,12 g rendement quantitatif).
RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm: 1.1 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.8 (m, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.0 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.9 (s, 3 H) 5. 2 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.0 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H).
Exemple 2: Acide 3-(3-oxo-6-propylsulfanylindan-5-yloxyméthyl) benzoïque [0095] On chauffe à 80 C pendant 2 heures un mélange du composé Exemple 1 (0,12 g; 0,3 mmol), de méthanol (25 mL), de soude (NaOH 51,84 mg; 1,3 mmol) et d'eau (5 mL). Les solvants sont évaporés. Le résidu est solubilisé dans de l'eau, traité avec de l'acide chlorhydrique (HCI) concentré. Après extraction avec du chlorure de méthylène, séchage sur sulfate de sodium, le résidu d'évaporation est dispersé dans de l'éther éthylique (41 mg; rendement 38%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6;Ljppm: 1.0 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.7 (m, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 3.0 (t, J=7.2 Hz, 4 H) 5.3 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7. 5 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.9 (m, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13. 0 (s, 1 H).
Masse:ES- 355.3.
Exemple 3: 3-(3-oxo-6-pentyloxyindari-5-yloxyméthyl)benzoate de méthyle Étape1 [0096] On chauffe à 40 C pendant 35 minutes un mélange de 5,6dihydroxyindanone (2,2 g; 13,4 mmol), d'iodopentane (1,75 mL; 13,4 mmol), de carbonate de césium (Cs2CO3; 4,8 g; 14,7 mmol) dans le DMF (50 mL). Le milieu est refroidi à la température ambiante, versé sur de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de sodium puis io concentrées (solide 1,9 g). Une flash-chromatographie (heptane/acétate d'éthyle: 85/15) fournit le produit attendu (1,5 g; rendement 48%).
Point de fusion = 110-111 C RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm: 0.9 (m, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.9 (m, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 4.1 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 5.8 (m, 1 H) 6.9 (s, 1 H) 7.3 (m, 1 H).
Étape2 [0097] On chauffe à 80 C pendant 2 heures un mélange du composé obtenu à l'étape 1 (2,0 g; 8,53 mmol), de 3-bromométhylbenzoate de méthyle (2,9 g; 12,66 mmol), d'iodure de potassium (0,3 g; 1,8 mmol), de carbonate de potassium (1,75 g; 12,7 rnmol) dans le DMF (50 mL). On rajoute 50 mL de DMF et porte au reflux pendant 2 heures. Le solvant est évaporé, le résidu solide est repris avec de l'eau puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec de la saumure, séchées sur sulfate de sodium, puis concentrées (solide 3,4 g) . Le solide est repris à chaud dans de l'éther de diisopropyle pour cristallisation (1,7 g; point de fusion = 127 C). Un insoluble est filtré à chaud et est purifié par chromatographie sur silice (heptane/acétate d'éthyle: 7/3). On obtient encore 0,6 g du produit attendu (point de fusion = 127 C). Le rendement total est de 71%.
RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm: 0.9 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.5 (m, 4 H) 1.9 (dd, J=14.3, 6.7 Hz, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 3.9 (s, 3 H) 4.1 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (s,1 H) 7.4 (m, Hz,1 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.0 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H). s
Exemple 4: Acide 3-(3-oxo-6-pentyloxyindan-5-yloxyméthyl)benzoïque [0098] On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange du composé obtenu à l'Exemple 3 (2,3 g; 6,01 mmol), de méthanol (330 mL), de soude (0,96 g; 24 mmol) et d'eau (24 mL). Le milieu est concentré à sec. Le résidu est repris avec de l'eau. La phase aqueuse basique est lavée avec de l'éther éthylique puis est acidifiée avec Ha 1 N. Le précipité crème formé est solubilisé dans le chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée (1,5 g; rendement 68%).
Point de fusion = 190 C RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6)ppm: 0.9 (t, J=7. 2 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.8 (m, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 4.1 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.1 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.5 (m, J=7.7, 7.7 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.9 (m, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H).
Masse LC/MS ES+ 367,4.
Exemple 5: 3-[5-(Morpholine-4-carbonyl).-2-pentyloxyphenoxymethyl] benzoate de t-butyle Étapel [0100] On chauffe à 30 C pendant 1 heure un mélange de 3,4-dihydroxybenzoate de méthyle (8,74 g; 52 mmol), d'iodopentane (10,3 g; 52 mmol), de carbonate de césium (20,33 g 62 mmol) dans le diméthylformamide (200 mL). Le mélange est versé sur de l'eau puis est extrait avec de l'éther éthylique. La phase éthérée est séchée sur sulfate de 3o sodium puis est concentrée à sec. Le résidu d'évaporation(14 g) est purifié 31 -- par flash-chromatographie sur silice (Hleptane/acétate d'éthyle: 5/1). On obtient le produit attendu sous forme solide (4, 3 g; rendement 35%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) ppm: 0.9 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.7 (dd, J=14.3, 6.9 Hz, 2 H) 3.8 (s, 3 H) 4.0 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 7.0 (d, J=8. 4 Hz, 1 H) 7.4 (m, 2 H) 9.3 (s, 1 H).
Étape2 [0101] On chauffe à 60-65 C pendant 3 heures un mélange du produit obtenu à l'étape 1 (4,4 g; 18,47 mmol), de 3-chlorométhylbenzoate de t- io butyle (4,18 g; 18,44 mmol), de carbonate de césium (9,02 g 27, 68 mmol) dans le DMF (150 mL). Le mélange est versé sur de l'eau puis est extrait avec de l'éther éthylique. La phase éthérée est séchée sur sulfate de sodium puis est concentrée à sec. Le résidu d'évaporation (8,5 g) est purifié par flash-chromatographie sur alumine (Heptane / acétate d'éthyle: 3 /1). On obtient le produit attendu sous forme d'huile (7,47 g; rendement 94%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-D61 Lppm: 0.9 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.5 (s, 9 H) 1.7 (m, 2 H) 3.8 (s, 3 H) 4.1 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7. 1 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.6 (m, 3 H) 7.7 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7. 8 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H).
Étape3 [0102] On chauffe à 60 C pendant 2 heures un mélange du produit obtenu à l'étape 2 (7,47 g; 17,43 mmol), de soude (2,79 g; 69,76 mmol), de méthanol (130 mL) et d'eau (33 mL). Les solvants sont évaporés à sec. Le résidu est repris avec de l'eau et le pH est ajusté à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le mélange est extrait avec de l'éther éthylique. La phase éthérée est séchée sur sulfate,de sodium puis est concentrée à sec. On obtient le produit attendu sous forme solide (5,32 g; rendement 62%).
LC/MS ES- 413,4 Étape4 [0103] À une solution dans le THF du composé obtenu à l'étape 3 (0,502 g; 1,21 mmol), on additionne le carbonyldi- imidazole (0,274 g; 1,69 mmol). Le milieu réactionnel est agité 2 heures à la température ambiante. La morpholine (0,105 g; 1,21 mmol) est alors ajoutée et le mélange est agité pendant 4 heures à 60 C. Le mélange est versé sur de l'eau puis est extrait avec de l'éther éthylique. La phase éthérée est séchée sur sulfate de sodium puis est concentrée à sec. Le résidu d'évaporation (0,42 g) est purifié par flash-chromatographie sur silice (dichlorométhane / Io acétate d'éthyle:1 /1). On obtient le produit attendu sous forme d'huile (0,17 g; rendement 29%).
RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) D) i5 ppm 0.9 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1. 4 (d, J=6.5 Hz, 4 H) 1.6 (s, 9 H) 1.8 (dd, J=14.2, 6.8 Hz, 2 H) 3.6 (m, 8 H) 4. 0 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.9 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.0 (d, J=1. 7 Hz, 1 H) 7.0 (m, 1 H) 7.4 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.6 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H).
Exemple 6: acide 3-[5-(morpholine-4-carbonyl)-2-pentyloxyphénoxyméthyl] benzoïque [0104] À une solution du composé obtenu à l'Exemple 5 (0,17 g; 0,35 mmol) dans le dichlorométhane (17 mL), on additionne l'acide trifluoroacétique (3,4 mL) et le milieu est agité à la température ambiante pendant 2 heures. Après évaporation à sec, le résidu est cristallisé sous pentane. La poudre est essorée et séchée (0,14 g; rendement 93%).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) b ppm: 0.9 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.7 (m, 2 H) 3.5 (m, 8 H) 4.0 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.0 (m, 3 H) 7. 5 (m, 1 H) 7.7 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 12. 9 (s, 1 H).
Masse LC/MS ES+ 428,3.
5] Les composés 7 à 64 ont été préparés selon des protocoles similaires à ceux décrits pour l'obtention des composés des exemples 1 à 6 ci-dessus.
6] Les structures des composés 7 à 64 sont rassemblées dans le
s tableau 1 suivant: O, R1
Ex. R' A R2 X Y Z 7 -H -(CH2)3- -(CH2)5-CH3 -O- H2C 8 -H -CH2- -(CH2)5CH3 -O- H2C fol 9 -H -(CH2)3- -(CHI2)4-CH3 -O- H2C
O
-H -CH2- -(CH2)4-CH3 -O- H2C
O
11 -H -C(CH3)2- -(CH2)4-CH3 -0- H2C
O
12 -H H2c -(CH2)4-CH3 -O- H2C- -- TABLEAU 1 --Structures des composés 7 à 64 Y
O
Ex. R' A R2 X Y Z 13 -H -(CH2)3- -O- H2C
O
14 -H -C(CH3)2- H3C -O- H2C- ) i} 0 CH2 N -H -(CH2)3- CH2 -0- H2C
O
16 -H -C(CH3)2- \CHr -0- H2C 2 O 17 -H H2C â CH2 -0- H2C 18 -H H2C â CH2 O- H2C 19 -H -(CH2)3- H3C 0 -0- H2C- CH2 N 0 -H H2C H3C -O- H2C- ) } 0 CH2 N 21 -H H2C â H3C 0 -0- H2C- CH2 0 22 -H -CH2- -H2C -0- H2C-
O
-35 _.
Ex. R' A R2 X Y Z 32 -H H2C â -O- H2C - H2C 0 33 -H -CH2- -CH2 -O-H2C ./ 34 -H -CH2- O -O- H2C H3C O \ H2C -H H2C â O -O- H2C H3C Il O z C
_
36 -H H C -(CH2)4-ÉCH3 -O- -H H3C y 2 O 37 -H I CH -0- -H H3C H2C 2 O 38 H H2C C) -O- -H H3C H3C Il O H2C 39 -H H2C â -(CH12)4-CH3 -S- H2C-
O
Ex. R' A R2 X Y Z -H H2C -CH2 CH3 -S- H2C-
JI O
41 -H H2 C â -CH2 1 -O- -H -H 42 -H I -HzC -O- H2C - H2C O 43 -H I _H2C i CH 3 -S- H2C-
H C O
44 -H H C -H 2 \\ -S- H2C 2 O -N H2 C I i H2 C-S H2C
O
46 -H I HC F -S- H2C - H2C 2I II
O
47 -H 1 -(CH2)4-CH3 -O- -H -H H2C 48 -H H2C H 2 -S- H2C
I O
Ex. R1 A R2 X Y Z 49 -H I â -(CH2)3É-CH3 -S- H2C- H2C fol
-H I O -O- -H -H
H2C H3C 2 H2C 51 -H H2C CH2 -O- -H -H 52 -H H2C -CH3 -O- -H H3C y
O
53 -H H2C -(CH2)2-.CH3 -O- -H H3C
O
54 -H H2C -(CH2)4-.CH3 -O- -H H3C/ -H H2C CH2 -O- -H H3C 56 -H H2C -(CH2) 4-.CH3 -O- -H o H3CNH 57 -H H2C -(C-12)4-.CH3 -O- -H H N CH3 Ex. RI A R2 X Y Z 58 -H H2C -(CH2)4-CH3 -O- -H Off/ iN\ 59 -H H2C -O- H2C
O
-H H2C -(CH2)4-CH3 -O- -H off/ H3C,NH 61 -H H2C 0 -O- -H -H H3C Ç 1 H2C 62 -H H C H3C O -O- -H H3C 2 CH2 N O 63 -H I -(CH2)4-CH3 -0- -H o HCI H2C H/ H2C 0 H3C\ / 64 -H H3C Il -O- -H O H2C [0107] Les résultats des analyses des produits 7 à 64 synthétisés sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous, tableau dans lequel: M représente la masse molaire théorique du composé ; F représente le point de fusion du composé en C LC/MS indique le résultat de l'analyse par spectrométrie de masse, couplée à une chromatographie phase liquide; et RMN indique les déplacements chimiques b (en ppm) du proton par s résonance magnétique à 300 MHz.
-- TABLEAU 2 --
N Ex. M F LCMS RMN RMN IH (300 MHz, chloroforme-D) ô ppm 0.9 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.4 (m, 6 H) 7 334,41 ES- 333.4 1.9 (m, 2 H) 2.2 (m, 2 H) 2.6 (m, 4 H) 3.0 (m, 2 H) 4.1 (t, 4 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm 0.9 (m, 3 H) 1.4 (m, 6 H) 1.9 (m, 2 8 306, 36 H) 2. 7 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 4.1 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 5.2 (s, 1 H) 6.9 (s, 1 H) 7.3 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm 0.9 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 9 320,38 ES+ 321.3 1.9 (m, 2 H) 2.2 (m, 2 H) 2.6 (m, 4 H) 3.0 (m,2H)4.1 (m, 4 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) ô ppm 0.9 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 292,33 1.9 (m, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 4.1 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 5. 7 (s, 1 H) 6.9 (s, 1 H) 7.3 (s, 1 H) i RMN 1H (300 MHz, benzène-D6) b ppm 11 320,38 ES+321,2 0.9 (m, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.5 (s, 6 H) 1.9 ES- 319.2 (m, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.1 (t, J==6.8 Hz, 2 H) 7.0 (s, 1 H) 7. 4 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) ppm 0.9 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 12 368,43 1.8 (m, 2 H) 2.5 (d, J=1.7 Hz, 2 H) 3.0 (m, 2H)4.1 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.1 (s, 11 H) 7.2 (s, 1 H) 7.6 (d, J=8,0 Hz, 2 H) 7. 9 (d, J=8.0 Hz, 2 H) 13.0 (s, 1 H) 13 360,45 ES- 359. 2 -41 -- N Ex. M F LCMS RMN RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) ES+ 422.3 6 ppm 1.5 (s, 6 H) 2.4 (s, 3 H) 2.6 (m, 2 14 421,45 H) 3.0 (m, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) ES420.3 7.3 (s, 1 H) 7.4 (dd, J=6.8, 3.7 Hz, 3 H) 7.9 (m, 2 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) ES+ 355.2 5 ppm 2.2 (m, 2 H) 2.6 (m, 4 H) 3.0 (m, 2 354,40 ES- 353.3 Hz, H) 4.1 HH)34.3 t(t J?700 Hz?2 H) 6.9 (s, 1H) 7?2 (s, 1 H) 7.3 (m, 5 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 16 354,40 ES- 353.3 6 ppm 1.4 (s, 6 H) 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 3.1 (t, J=7. 2 Hz, 2 H) 4.3 (t, J=7.2 Hz, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (m, 6 H) RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) 6ppm2. 5(m,2H)3.1 (m, 4 H) 4.3 (t, 17 402,44 ES- 401.3 J=6.6 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.3 (m, 7 H) 7.5 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7. 6 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13.0 (s,1H) RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) 6ppm2.5(m, 2H)3.0(m,2H)3.1 (t, 18 402,44 ES- 401.2 J=(3.5 Hz, 2 H) 4.3 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 5.2 (s,2H)7.1 (s, 1 H) 7.3 (m, 4 H) 7.4 (m, 2 H) 7.5 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.0 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 13.0 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) i5 ppm 2.3 (s, 2 H) 2.4 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 19 421,45 ES+ 422.3 2 H) 2.5 (s, 3 H) 2.7 (m, 2 H) 3.1 (t, 2 H) 4.1 (t, J=5.2 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 7. 0 (s, 1 H)7.2(s, 1 H) 7.5 (m, 3 H) 8.0 (m, 2 H) RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) ôppm2.5(s,3H)2.6(m,2H)3.0(m,2 469,49 ES- 468.3 H) 5.2 (s, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.5 (m, 4 H) 7.7 (d, J=7. 8 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.9 (m, 2 H) 8.0 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H) N Ex. M F LCMS RMN RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) ôppm2.5(s,3H)2.6(m,2H)3.0(m, 2 21 469,49 ES+ 470.2 H) 5.2 (s, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.5 (m, 5 H) 7.9 (m, 4 H) 12.9 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) ppm 1.0 (m, 2 H) 1.2 (m, 3 H) 1.5 (m, 1 22 332,39 ES+ 333.4 H) 1.8 (m, 7 H) 2.7 (dd, J=6.4, 4.5 Hz, 2 ES- 331.4 H) 3.1 (m, 2 H) 4.2 (t, J=7.0 Hz, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 5.0 (s, 1 H) 7.0 (s, 1 H) 7.3 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, chloroformeD) ES+ 361.4 ô ppm 1.1 (m, 5 H) 1.5 (m, 1 H) 1.5 (s, 6 23 360, 45 H) 1.8 (m, 7 H) 2.8 (dd, J=6.4, 4.7 Hz, 2 ES- 359.4 H) 3.1 (m, 2 H) 4. 2 (t, J=6. 9 Hz, 2 H) 5.9 (s, 1 H) 7.0 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) ppm 1.2 (m, 5 H) 1.8 (m, 6 H) 2.2 (m, 2 24 346,42 ES-345.4 H) 2.6 (m, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.9 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 4. 1 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 5.2 (s, 1 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 346,42 ES- 345.4 b ppm 1.2 (m, 5 H) 1.5 (s, 6 H) 1.9 (m, 7 H) 2.8 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.9 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 7.0 (s, 1 H) 7. 4 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) $5 ppm 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 26 340,37 ES- 339.4 2.7 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 4.0 (t, J=5. 9 Hz, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.3 (m, 5 H) 8.8 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 27 340,37 ES- 339.4 ô ppm 1.5 (s, 6 H) 2.7 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.7 (s, 1 H) 5.2 (s, 2 H) 7.1 (s, 1 H) 7.4 (m, 6 H) 28 388,42 ES- 387.4 RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm 2.2 (m, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 2.6 (s, 3 29 435,47 ES+ 436.4 H) 2.8 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 3.3 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 4.1 (t, J=5.9 Hz, 2 H) 4.4 (m, 2 H) 6.9 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.6 (m, 3 H) 8.1 (d, J=7.2 Hz, 2 H) 8.2 (s, 1 H) N Ex. M F LCMS RMN RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 6ppm1.5(s,6H)2.5(s,3H)2.8(m,2 435,47 ES+ 436.4 H) 3.1 (m, 2 H) 3.3 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 4.4 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 7. 0 (s, 1 H) 7.3 (s, 1 H) 7.6 (m, 3 H) 8.1 (d, J=7.2 Hz, 2 H) 8.4 (s, 1 H) 31 408,49 ES- 407.5 32 394,46 ES- 393.4 RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 33 312,32 ES- 311.4 6 ppm 2.7 (m, 2 H) 3.1 (m, 2 H) 4.1 (s, 1 1-I)4.7(s, 2H)5.2(s,2H)7.0(s,1 H) 7.4 (m, 6 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 6ppm2. 5(s,3H)2.7(m,2H)3.1 (m, 2 34 407,42 ES+ 408.4 H) 3.3 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 4. 4 (t, J=5.8 Hz, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 5.0 (s, 1 H) 7.0 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.6 (m, 3 H) 8.1 (d, J=7.4 Hz, 2 H) 483,52 ES+ 484. 5 RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 6ppm0.9(t,J=7.2Hz,3H)1.5(m,4H) 36 356, 42 138-140 ES- 355. 4 1.9 (m, 2 H) 2.5 (s, 3 H) 4.1 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.9 (m, 1 H) 7.5 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=7. 8 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 6ppm1.1 (m, 5 H) 1.6 (m, 8 H) 2.5 (s, 3 37 396,48 140-150 ES- 395.4 H) 4.1 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.9 (pâteux) (m, 1 H) 7.5 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.6 (m, 2 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) 38 471,51 198200 ES+ 472.4 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 0.9 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.7 (m, 2 H) 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, J=7.3, 39 384,49 180 ES- 383.4 7.3 Hz, 4 H) 5.3 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.5 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8. 1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H) N Ex. M F LCMS RMN RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) ppm 2.3 (s, 3 H) 2.6 (d, J=11.1 Hz, 2 H) 418,51 205 ES- 417.4 3.0 (s, 2 H) 4.3 (s, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.2 (m, 3 H) 7.3 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.5 (m, 2 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H) ES+ 357.3 RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) â ppm 5.2 (s, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.9 (m, 4 41 334,37 129-130 335.3 H) 7.3 (m, 3 H) 7.5 (m, 3 H) 7.7 (d, J=7.8 ES- 333.3 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) ppm 1.2 (m, 6 H) 1.7 (m, 5 H) 2.5 (m, 2 H) 3.0 (d, J=5.0 Hz, 2 H) 3.9 (d, J=5.9 42 394,46 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.1 (s, 1 H) 7.2 (s, 1 H) 7.5 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13. 0(s,1 H) RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) i5 ppm 2.6 (m, 2 H) 3. 0 (m, 4 H) 3.2 (m, 2 43 448,54 ES- 447.4 H) 3.7 (s, 3 H) 5.3 (s, 2 H) 6.9 (m, 2 H) 7.2 (m, 3 H) 7.4 (s, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 7.9 (m, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1H) RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) b ppm 7.4 (m, 2 H) 7. 7 (dd, J=15. 5, 7.2 Hz, 4 H) 8.0 (m, 2 H) 10.1 (s, 2 H) 11.9 44 436,50 ES-435.3 (m, 3 H) 12.1 (m, 2 H) 12.2 (s, 1 H) 12.3 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 12.4 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 12.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 12.8 (s, 1 H) 17.8 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) âppm2.3(s,3H)2.6(m,2H)3.0(m,2 418,51 ES- 417.3 H) 4.3 (s, 2 H) 5. 3 (s, 2 H) 7.2 (m, 5 H) 7.5 (m, 2 H) 7.7 (m, 1 H) 7.9 (m, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H) 46 422,47 ES- 421.3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) i ppm 2.6 (dd, J=6.5, 4.6 Hz, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 4.3 (s, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 7.2 (m, 3 H) 7.5 (m, 4 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H) N Ex. M F LCMS RMN RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) ES+ 337.3 b ppm 0.9 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 47 314, 38 106-108 315.3 1.9 (m, 2 H) 4.0 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 5.2 (s, ES- 313.3 2 H) 6.9 (m, 4 H) 7. 5 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=7. 8 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) 6 ppm 2.6 (m, 2 H) 3.0 (m, 2 H) 4.4 (s, 2 48 422,47 ES- 421.3 7.4)(m, 3 H) 7.5 (m, 2 H) 7.7 (d, J S7 8 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, DMSOD6) 6ppm0.9(t,J=7.3Hz,3H)1.5(m,2H) 1.6 (m, 2 H) 2.6 (dd, J=6.5, 4.8 Hz, 2 H) 49 370,47 ES- 369.3 3.0 (m, 4 H) 5.3 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) 7.4 (s, 1 H) 7.5 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 6 ppm 2.3 (s, 3 H) 3.1 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 429,47 136-138 ES+ 430.4 4.3 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 5. 1 (s, 2 H) 6.9 (m, ES- 428.4 4 H) 7.4 (m, 4 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.0 (m, 2 H) 8.1 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.2(s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, chloroformeD) ES+ 377.4 ô ppm 1.0 (m, 2 H) 1.2 (m, 3 H) 1.6 (m, 8 51 354,44 127-129 355.4 H) 4.1 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.9 ES-353.4 (rn, 4 H) 7.5 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=7. 8 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) 52 300,31 199-200 ES-299.3 â ppm 2.5 (s, 3 H) 3.9 (s, 3 H) 5.2 (s, 2 H) 7.1 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.5 (m, 2 H) 7.7 (m, 2 H) 7.9 (m, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) 5plpm1.0(t,J=7.4Hz,3H)1.8(m,2H) 2.5 (t, 3 H) 4.0 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 53 328,36 169-170 ES- 327.4 H) 7.1 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.5 (m, 2 H) 7.6 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H) N Ex. M F LCMS RMN RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) b ppm 0.9 (m, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.8 (m, 2 H) 3.7 (s, 3 H) 4.0 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 5.2 54 344,41 95-96 ES- 343.4 (s, 2 H) 6. 4 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1 H) 6.5 (m, 1 H) 6.9 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.5 (m, 1 H;) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) â ppm 1.1 (m, 5 H) 1.6 (m, 8 H) 3.7 (s, 3 H) 4.0 (t, J=6.9 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 6.4 384,47 90-95 ES- 383.4 (;dd, J=8.8, 2. 9 Hz, 1 H) 6.6 (m, J=2.9 Hz, 1 H) 6.9 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (d, J=7. 6 Hz, 1 H) 8.1 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) b ppm 0.9 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.1 (t, J=7.2 56 385,46 160 ES+ 386. 3 2H) 4H) (t, J (6 5 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.0 ES- 384.3 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.5 (m, 3 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.9 (m, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 8.3 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 13.0 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) i5 ppm 0.9 (t, J=6. 9 Hz, 3 H) 1.0 (s élargi, ES+414,3 6H)1.4(m,4H)1.7(m,2H)3.3(s 57 413,51 Es- 412.4 élargi, 4 H) 4.0 (m, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.0 (rn, 3 H) 7.5 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) âi ppm 0.9 (t, J=6.5 Hz, 3 H) 1.4 (m, 10 H) 58 425,52 ES+ 426.3 1.7 (s, 2 H) 3.4 (s élargi, 4 H) 4.0 (m, 2 H) ES424.4 5.2 (s, 2 H) 7.0 (m, 3 H) 7.5 (m, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 7.9 (m, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 13.0 (s élargi, 1 H) RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) b ppm 1. 0 (m, 8 H) 1.7 (m, 8 H) 4.1 (t, 59 408,49 ES+ 409.3 J=6.6 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.2 (s, 1 H) ES- 407.3 7.2 (s, 1 H) 7.5 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.0 (s, 1 H) 13.0 (s, 1 H) N Ex. M F LCMS RMN ES+ 372.3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) i5 ppm 0.9 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.7 (m, 2 H) 2.8 (d, J=4.2 Hz, 3 H) 4.0 (t, 371,43 178 J=6.4 Hz, 2 H) 5.2 (s, 2 H) 7.0 (d, J=8.4 ES- 370.4 Hz, 1 H) 7.5 (m, 3 H) 7.7 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.9 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 8.3 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 13.0 (s, 1 H) ES+ 430.3 RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6) ô ppm 2.3 (s, 3 H) 2.9 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 61 429,47 176-178 4.2 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 6.9 (m, ES- 428.3 2 H) 7.0 (m, 2 H) 7.5 (m, 5 H) 7.9 (m, 4 H) 12. 9 (s, 1 H) RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) i5 ppm 2.3 (s, 3 H) 3.7 (s, 3 H) 5.0 (s, 2 H) i ES+ 446.1 5.2 (s, 2 H) 6.4 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H) 62 445,47 ES- 444.3 6.6 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.0 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.4 (m, 4 H) 7.7 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.0 (m, 3 H) 8.2 (s, 1 H) ES+ 427.3 RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 6 ppm 0.9 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.4 (m, 4 H) 1.9 (dd, J=14.2, 6.6 Hz, 2 H) 3.2 (s, 4 H) 63 462,97 ES- 425.4 3.8 (m, 4 H) 4.1 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 5.3 (s, 2 H) 6.9 (m, 2 H) 7.1 (m, 1 H) 7.5 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.0 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.1 (s, 1 H) ES+ 460.2 RMN 1H (300 MHz, chloroforme-D) 6 ppm 2.3 (s, 3 H) 3.0 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.7 (s, 3 H) 4.3 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 5.1 (s, 2 64 459,50 135-140 ES- H) 6. 4 (m, 1 H) 6.5 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 6.9 458.2 (cl, J=8.8 Hz, 1 H) 7.4 (m, 4 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.0 (m, 2 H) 8.0 (m, J=7.8 Hz, 1 H) 8.2 (s, 1 H) RÉSULTATS [0108] La mesure de l'activation des PPARs a été réalisée selon une 5 technique décrite par Lehmann et coll. (J. Biot. Chem., 270, (1995), 12953-12956).
9] Des cellules CV-1 (cellules de rein de singe) sont cotransfectées avec un vecteur d'expression de la protéine chimère PPARy-Gal4 et avec un plasmide "rapporteur" qui permet l'expression du gène de la luciférase placé sous le contrôle d'un promoteur contenant des éléments de réponse à Gal4.
0] Les cellules sont ensemencées dans des microplaques 96 puits et cotransfectées à l'aide d'un réactif commercial avec le plasmide rapporteur (pG5-tk-pGL3) et le vecteur d'expression de la protéine chimère (PPARy-GaI4). Après une incubation de 4 heures, du milieu de culture complet (contenant 10% de sérum de veau foetal) est ajouté dans les puits. Après 24 io heures, le milieu est enlevé et remplacé par du milieu complet contenant les produits à tester. Les produits sont laissés au contact des cellules pendant 18 heures. Les cellules sont ensuite lysées et l'activité luciférase est mesurée à l'aide d'un luminomètre. Un facteur d'activation de PPARy peut alors être calculé par l'activation de l'expression du gène rapporteur induit par le produit (par rapport aux cellules témoins n'ayant reçu aucun produit).
1] En absence du domaine de liaison du ligand de PPARy (vecteur exprimant GaI4 seul), l'activité luciférase mesurée en présence d'agoniste est nulle.
2] Le résultat de transactivation suivant a été obtenu avec une 20 concentration de 10 pM sur PPARy.
Ex. Concentration Facteur d'activation de la protéine chimère PPARy-Gal4 7 10pM 9,10 Sans agoniste (Contrôle) Exemple d'activités biologiques d'agonistes partiels Test de transactivation [0113] Le test de transactivation utilisant l'expression d'une protéine chimère Gal-4-PPARy permet de savoir également si un agoniste fonctionne comme un agoniste total ou comme un agoniste partiel dans ce système.
4] Un agoniste est partiel dans ce système quand il induit une réponse plus faible, c'est-à-dire qu'il possède une efficacité plus faible, que la rosiglitazone qui est un agoniste total . Concrètement, dans notre système, la transactivation obtenue au plateau avec un agoniste partiel sera comprise entre 20 et 50 % de la réponse maximale (efficacité) au plateau de la rosiglitazone.
Ex. Stimulation maximale de la concentration d'atteinte de la protéine chimère PPARy obtenue stimulation maximale de la protéine avec la rosiglitazone chimère PPARy 4 28% 12,5pM

Claims (10)

  1. -50--REVENDICATIONS 5 1. Composé de formule (1) : 0 (1)
    dans laquelle: R' représente -O-R" ou bien -NR''R"', avec R'' et R"', identiques ou différents, étant choisis parmi l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, un io radical alkényle, un radical alkynyle, un radical cycloalkyle, un radical aryle, et un radical hétéroaryle; A représente un radical bivalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comportant de 1 à 1 o atomes de carbone; R2 est choisi parmi: É un radical alkyle, alkényle ou alkynyle; É un radical cycloalkylalkyle, éventuellement substitué ; É un radical arylalkyle, éventuellement substitué ; et É un radical hétérocyclylalkyle. éventuellement substitué ; X est choisi parmi l'atome d'oxygène ou de soufre; Y et Z, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, alkyle, un radical -O-R3, -C(0)-R3, C(0)-NHR3, et -C(0)-NR3R4; ou bien Y et Z forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle à cinq chaînons comportant une fonction cétone;et R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle, ou bien R3 et R4 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle éventuellement substitué ; 51 -- ses éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
  2. 2. Composé selon la revendication 1, possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R", avec R'l étant choisi parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle; io A représente un radical bivalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone, liée à un cycle ortho-, méta- ou para-phénylène; R2 est choisi parmi un radical alkyle, un radical cycloalkylalkyle, un radical arylalkyle, et un radical hétérocyclylalkyle, éventuellement substitué ; X est choisi parmi l'atome d'oxygène ou de soufre; Y et Z, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical -O-R3, -C(0)-R3, -C(0)-NHR3, et -C(0)-NR3R4; ou bien Y et Z forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle à cinq chaînons comportant une fonction cétone;et R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène et un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 6 chaînons comportant éventuellement un autre hétéroatome (autre que l'atome d'azote qui les porte), choisi parmi N, O et S; ses éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides 30 ou des bases.
  3. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente -O-R'1, avec R'' étant choisi parmi l'atome d'hydrogène, le radical méthyle et le radical éthyle; A représente un radical bivalent hydrocarboné linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comportant de 1 à 3 atomes de carbone, ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 3 atomes de carbone, liée à un cycle ortho-, méta- ou para-phénylène; R2 est choisi parmi un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle, un radical arylalkyle, et un radical hétérocyclylalkyle, éventuellement substitué ; X est choisi parmi l'atome d'oxygène ou de soufre; Y et Z, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical -O-R3, -C(0)R3, -C(0)-NHR3, et -C(0)-NR3R4; ou bien Y et Z forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle à cinq chaînons comportant une fonction cétone;et R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène ei: un radical alkyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien R3 et R4 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 6 chaînons comportant éventuellement un autre hétéroatome (autre que l'atome d'azote qui les porte), choisi parmi N, O et S; ses éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
  4. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, possédant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes, prises indépendamment ou en combinaison de une, plusieurs ou de la totalité d'entre elles: R' représente le radical hydrox:y; A représente -CH2-, (CH2)3-, -C(CH3)2-, -CH2-m-phénylène, ou -CH2-s o-phénylène; R2 est choisi parmi un radical alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle, un radical arylalkyle, et un radical hétérocyclylalkyle, éventuellement substitué ; X est choisi parmi l'atome d'oxygène ou de soufre; lo Y et Z, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical -O-R3, -C(0)-R3, -C(0)-NHR3, et -C(0)-NR3R4; ou bien Y et Z forment ensemble, et avec les atomes de carbone qui les portent, un cycle à cinq chaînons comportant une fonction cétone;et R3 et R4, identiques ou différents, sont choisis, indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'hydrogène, le radical méthyle et le radical éthyle, ou bien R3 et R4 forment ensemble, et avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle saturé à 6 chaînons comportant éventuellement un autre hétéroatome (autre que l'atome d'azote qui les porte), choisi parmi N et O; ses éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
  5. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les substituants des radicaux des composés de formule (1) sont choisis parmi les atomes d'halogène, de préférence fluor et/ou chlore, les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, phényle, trifuorométhyle et trifuorométhoxy, ses éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que 3o sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
  6. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les radicaux hétérocycliques sont choisis parmi les radicaux thiényles, benzothiophényles, pyridyles, morpholino, s pipéridino et oxazolyles, ses éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique avec des acides ou des bases.
    l0
  7. 7. Composé selon la revendication 1, choisi parmi: É l'acide 4-[6-(2cyclohexyléthoxy)-3-oxo-indan-5-yloxy]butanoïque; É l'acide 4-(6-hexyloxy3-oxo-indan-5-yloxy)butanoïque; É l'acide 4-(3-oxo-6-pentyloxy-indan-5yloxy)butanoïque; É l'acide 3-(3-oxo-6-propylsulfanylindari-5-yloxyméthyl) benzoïque; 1s É l'acide 4-(6-cyclohexylmethoxy-3-oxo-indan-5-yloxy) butanoïque; É l'acide 3-(3-oxo-6-pentyloxy-indan-5-yloxyméthyl) benzoïque; É l'acide 4-(3-oxo-6-pentyloxy-indan-5-yloxyméthyl)benzoïque; É l'acide 3-[6-(3-méthylbenzylsulfanyl)-3-oxo-indan-5- yloxyméthyl] benzoïque; É l'acide 4-[6-(5-méthyl-2-phényloxazol.-4-ylméthoxy)-3-oxo-indan-5-yloxy] butanoïque; É l'acide 3-[6-(4-fluorobenzylsulfanyl)-3É-oxo-indan-5yloxyméthyl]benzoïque; É l'acide 3-[6-(3-fluorobenzylsulfanyl)-3. -oxoindan-5- yloxyméthyl]benzoïque; É l'acide 3-[6-(4-méthylbenzylsulfanyl)-3oxo-indan-5- yloxyméthyl]benzoïque; É l'acide 3-{6-[2-(4-méthoxyphényl) éthylsulfanyl]-3-oxo-indan-5-yloxyméthyl}benzoïque; É l'acide 3-(6cyclohexylméthoxy-3-oxo.-indan-5-yloxyméthyl)benzoïque; É l'acide 2méthyl-2-(3-oxo-6-pentyloxy-indan-5-yloxy)propanoïque; É l'acide 2-méthyl2-(3-oxo-6-phénéthyloxy-indan-5-yloxy)propanoïque; É l'acide 3-(3-oxo-6phénéthyloxy-iridan-5-yloxyméthyl)benzoïque; É l'acide 3-{2-[2-(5-méthyl2-phényloxazol-4-yl)éthoxy]phénoxyméthyl}- benzoïque; É l'acide 3-[2-(2cyclohexyléthoxy)phérioxyméthyl]benzoïque; É l'acide 3-(5-méthoxy-2pentyloxyphénoxyméthyl)benzoïque; et É l'acide 3-(5-d iéthylcarbamoyl-2pentyloxyphénoxyméthyl)benzoïque; ainsi que parmi les éventuels isomères optiques, formes oxydées, solvates ainsi que sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique, avec des acides ou des bases, de ces composés.
  8. 8. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, à partir d'un composé de formule (2) : Y 7X. H (2)
    dans laquelle X, Y et Z sont tels que définis dans la revendication 1, dont la fonction X-H est soumise à l'action d'un composé de formule (3) : Hal-R2 (3) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène en présence d'une base, éventuellement en présence d'un activateur, en milieu polaire aprotique, pour conduire au composé de formule (4) : Y X^ FZ2 C) 1 H (4)
    H
    dans laquelle R2, X, Y et Z sont tels que définis dans la revendication 1, composé de formule (4) qui est soumis, dans des conditions similaires, à l'action d'un halogénure de formule (5) : HaIA O R 0 (5) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et R représente un groupement protecteur de la fonction acide, pour conduire au composé de formule (6) :
    CAYOR O (6)
    io dans laquelle R, R2, X, Y et Z sont tels que définis dans la revendication 1, dont le groupement protecteur R est ensuite éliminé, pour conduire à l'acide de formule (1oH) :
    Y X
    O (10H) i5 cas particulier des composés de formule (1) dans laquelle RI représente le radical hydroxy, acide éventuellement estérifié, ou transformé en amide correspondant, pour conduire à l'ensemble des composés de formule (1), avec R' différent du radical hydroxy.
  9. 9. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace du point de vue pharmaceutique d'au moins un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou obtenu par le procédé R2
    AO O 1H
    selon la revendication 8, en association avec un ou plusieurs véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.
  10. 10. Utilisation d'un composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou obtenu par le procédé selon la revendication 8, pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter les dyslipidémies, l'athérosclérose et le diabète.
FR0500420A 2005-01-14 2005-01-14 Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique Expired - Fee Related FR2880887B1 (fr)

Priority Applications (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0500420A FR2880887B1 (fr) 2005-01-14 2005-01-14 Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
US11/813,933 US8653134B2 (en) 2005-01-14 2005-12-22 Hydroxyphenol derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions them, and therapeutic uses thereof
PCT/EP2005/013858 WO2006074798A1 (fr) 2005-01-14 2005-12-22 Derives hydroxyphenol, procedes de fabrication de ceux-ci, compositions pharmaceutiques contenant ces composes et utilisations therapeutiques
KR1020077016038A KR20070092278A (ko) 2005-01-14 2005-12-22 하이드록시페놀 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는약제학적 조성물, 및 이의 치료 용도
CNA2005800465455A CN101098846A (zh) 2005-01-14 2005-12-22 羟基酚衍生物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物以及它们的治疗用途
MX2007008351A MX2007008351A (es) 2005-01-14 2005-12-22 Derivados de hidroxifenoles, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los comprenden y sus usos terapeuticos.
AU2005324904A AU2005324904B2 (en) 2005-01-14 2005-12-22 Hydroxyphenol derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic uses thereof
DE602005023659T DE602005023659D1 (de) 2005-01-14 2005-12-22 Hydroxyphenol-derivate, herstellungsverfahren dafür, pharmazeutische zusammensetzungen damit und therapeutische verwendung
ES05823908T ES2353149T3 (es) 2005-01-14 2005-12-22 Derivados de hidroxifenol, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que las comprenden y su uso terapéutico.
BRPI0519855-0A BRPI0519855A2 (pt) 2005-01-14 2005-12-22 derivados de hidroxifenol, processos para preparação dos mesmos, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e usos terapêuticos dos mesmos
JP2007550706A JP2008526904A (ja) 2005-01-14 2005-12-22 ヒドロキシフェノール誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物、およびその治療的使用
EP05823908A EP1836150B1 (fr) 2005-01-14 2005-12-22 Derives hydroxyphenol, procedes de fabrication de ceux-ci, compositions pharmaceutiques contenant ces composes et utilisations therapeutiques
AT05823908T ATE481377T1 (de) 2005-01-14 2005-12-22 Hydroxyphenol-derivate, herstellungsverfahren dafür, pharmazeutische zusammensetzungen damit und therapeutische verwendung
CA2594707A CA2594707C (fr) 2005-01-14 2005-12-22 Derives hydroxyphenol, procedes de fabrication de ceux-ci, compositions pharmaceutiques contenant ces composes et utilisations therapeutiques
ARP060100137A AR053115A1 (es) 2005-01-14 2006-01-13 Derivados de hidroxifenoles, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los comprenden y sus usos terapeuticos
ZA200706706A ZA200706706B (en) 2005-01-14 2007-08-13 Hydroxyphenol derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic uses thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0500420A FR2880887B1 (fr) 2005-01-14 2005-01-14 Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2880887A1 true FR2880887A1 (fr) 2006-07-21
FR2880887B1 FR2880887B1 (fr) 2009-01-30

Family

ID=35033619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR0500420A Expired - Fee Related FR2880887B1 (fr) 2005-01-14 2005-01-14 Derives d'hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique

Country Status (16)

Country Link
US (1) US8653134B2 (fr)
EP (1) EP1836150B1 (fr)
JP (1) JP2008526904A (fr)
KR (1) KR20070092278A (fr)
CN (1) CN101098846A (fr)
AR (1) AR053115A1 (fr)
AT (1) ATE481377T1 (fr)
AU (1) AU2005324904B2 (fr)
BR (1) BRPI0519855A2 (fr)
CA (1) CA2594707C (fr)
DE (1) DE602005023659D1 (fr)
ES (1) ES2353149T3 (fr)
FR (1) FR2880887B1 (fr)
MX (1) MX2007008351A (fr)
WO (1) WO2006074798A1 (fr)
ZA (1) ZA200706706B (fr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100877200B1 (ko) 2007-09-11 2009-01-07 주식회사 동희산업 가속페달 장치의 킥 다운 스위치
WO2014077262A1 (fr) * 2012-11-15 2014-05-22 帝人株式会社 Procédé de fabrication de 6,6'- (éthylènedioxy) di-2-acide naphtoïque diester
EP3943771B1 (fr) 2020-07-21 2023-11-15 Siemens Aktiengesellschaft Procédé et appareil d'assemblage d'un ou plusieurs paliers

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB860303A (en) * 1958-06-20 1961-02-01 Ici Ltd Pharmaceutical compositions comprising ª‡-aryloxy-aliphatic carboxylic acids and/or ª
BE654557A (fr) * 1963-07-13
US3378582A (en) * 1964-03-20 1968-04-16 Merck & Co Inc (alpha-phenoxy)-and (alpha-phenylthio)-omegaphenyl-alkanoic acids
FR1498459A (fr) * 1965-07-30 1968-01-08
BE759013R (fr) * 1969-11-17 1971-05-17 Ici Ltd Derives de la
DE2208893A1 (de) * 1972-02-25 1973-08-30 Boehringer Mannheim Gmbh Tricyclische alpha-oxy-carbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben
JPS518228A (ja) * 1974-07-10 1976-01-23 Takeda Chemical Industries Ltd Chikanfuenokishikarubonsanruino seizoho
JPS527426A (en) * 1975-07-08 1977-01-20 Ube Ind Ltd Plant growth regulator
GB1559977A (en) * 1975-11-25 1980-01-30 Ici Ltd Amines
JPS5732288A (en) * 1980-07-14 1982-02-20 Clin Midy Tarampicillin 2-methoxyphenoxyacetate and manufacture
US4983592A (en) * 1988-12-19 1991-01-08 American Cyanamid Co. Bis-arylphosphate ester antagonists of platelet activating factor
CA2074537A1 (fr) * 1991-07-29 1993-01-30 Bruce E. Witzel Medicaments non steroides du type cathecol servant d'inhibiteurs de la 5-alpha reductase
DE4142514A1 (de) * 1991-12-21 1993-06-24 Basf Ag Verfahren zur bekaempfung von pilzen
JPH07173143A (ja) * 1993-12-17 1995-07-11 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 新規２−チオキソ−４−チアゾリジノン誘導体及び医薬
AU1846695A (en) * 1994-02-16 1995-09-04 Idun Pharmaceuticals Methods for controlling free radical generation by inflammatory cells
EP0942903A1 (fr) * 1996-09-26 1999-09-22 Novartis AG Acrylamides substitues par de l'aryle ayant une activite antagoniste du recepteur leucotriene b4 (ltb-4)
WO1999011255A1 (fr) * 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes
AU2622301A (en) * 1999-11-05 2001-05-14 Emisphere Technologies, Inc. Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
IL151517A0 (en) * 2000-03-09 2003-04-10 Aventis Pharma Gmbh Therapeutic uses of ppar mediators
ATE362468T1 (de) * 2000-07-25 2007-06-15 Merck & Co Inc N-substituierte indole mit anwendung in der behandlung von diabetes
JP4529119B2 (ja) * 2001-08-09 2010-08-25 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体化合物およびその化合物を有効成分として含有する薬剤
DE10142665B4 (de) * 2001-08-31 2004-05-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-one und ihre Derivate
ATE467616T1 (de) * 2003-04-11 2010-05-15 High Point Pharmaceuticals Llc Verbindungen mit aktivität an der 11beta- hydroxasteroiddehydrogenase
JP2006522750A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 代謝性症候群ならびに関連の疾患および障害を治療するために、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤および抗高血圧剤を使用する併用療法
JPWO2005012221A1 (ja) * 2003-08-04 2006-09-14 小野薬品工業株式会社 ジフェニルエーテル化合物、その製造方法および用途
WO2005016344A1 (fr) * 2003-08-14 2005-02-24 Pfizer Limited Dérivés de pipérazine pour le traitement des infections à vih
EP1677783A2 (fr) * 2003-10-08 2006-07-12 Nicholas Piramal India Limited Antagonistes du recepteur du fibrinogene et leur utilisation
CA2451175A1 (fr) * 2003-11-26 2005-05-26 Torcan Chemical Ltd. Procede de preparation du tamsulosin
US7544803B2 (en) * 2004-01-23 2009-06-09 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
JP2005298437A (ja) * 2004-04-15 2005-10-27 Astellas Pharma Inc ３−キノリン−２（１ｈ）−イリデンインドリン−２−オン誘導体
FR2869611B1 (fr) * 2004-05-03 2006-07-28 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives de l'acide hexenoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
MXPA06013252A (es) * 2004-05-14 2007-02-28 Emisphere Tech Inc Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos.
CN101484000A (zh) * 2005-11-22 2009-07-15 史密丝克莱恩比彻姆公司 化合物
EP1951216A2 (fr) * 2005-11-22 2008-08-06 SmithKline Beecham Corporation Composes chimiques

Non-Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANAL.STIINT.UNIV.LASI, vol. 2, 1956, pages 257 - 259 *
ARVENTIEV, ANAL.STIINT.UNIV.LASI, vol. 2, 1956, pages 257 - 259 *
BERGER ET AL: "Novel Peroxisome Proliferator-activated Receptor", THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 274, 1999, pages 6718 - 6725, XP002158742 *
COHN, J.PRAKT.CHEM., vol. 63, 1901, pages 188 *
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUT ZUR FOERDERUNG DER CHEMISCHEN WISSENSCHAFTEN, FRANKFURT AM MAIN, DE; XP002348755, Database accession no. BRN2529202 *
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUT ZUR FOERDERUNG DER CHEMISCHEN WISSENSCHAFTEN, FRANKFURT AM MAIN, DE; XP002348756, Database accession no. BRN7269113 *
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUT ZUR FOERDERUNG DER CHEMISCHEN WISSENSCHAFTEN, FRANKFURT AM MAIN, DE; XP002348757, Database accession no. BRN3344561 *
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUT ZUR FOERDERUNG DER CHEMISCHEN WISSENSCHAFTEN, FRANKFURT AM MAIN, DE; XP002348758, Database accession no. BRN3296620 *
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUT ZUR FOERDERUNG DER CHEMISCHEN WISSENSCHAFTEN, FRANKFURT AM MAIN, DE; XP002348759, Database accession no. BRN3296601 *
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUT ZUR FOERDERUNG DER CHEMISCHEN WISSENSCHAFTEN, FRANKFURT AM MAIN, DE; XP002348760, Database accession no. BRN3269681 *
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUT ZUR FOERDERUNG DER CHEMISCHEN WISSENSCHAFTEN, FRANKFURT AM MAIN, DE; XP002348761, Database accession no. BRN2585732 *
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUT ZUR FOERDERUNG DER CHEMISCHEN WISSENSCHAFTEN, FRANKFURT AM MAIN, DE; XP002348762, Database accession no. BRN2562662 *
DATABASE BEILSTEIN BEILSTEIN INSTITUT ZUR FOERDERUNG DER CHEMISCHEN WISSENSCHAFTEN, FRANKFURT AM MAIN, DE; XP002348763, Database accession no. BRN1874501 *
FREUDENBERG ET AL, JUSTUS LIEBIGS ANN. CHEM., vol. 584, 1953, pages 40 - 48 *
FREUDENBERG ET AL, JUSTUS LIEBIGS ANN.CHEM., vol. 584, 1953, pages 40 - 48 *
HULIN ET AL: "The Glitazone Family of Antidiabetic Agents", CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN, vol. 2, 1996, pages 85 - 102, XP000940783 *
NAITO ET AL, CHEM.PHARM.BULL., vol. 17, 1969, pages 1794 - 1798 *
ROTTENDORF, AUST.J.CHEM, vol. 16, 1963, pages 647 - 657 *
SMERECZYNSKI ET AL, BULL.ACAD.POL.SCI.SER.SCI.CHIM., vol. 15, 1967, pages 65 - 69 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE602005023659D1 (de) 2010-10-28
FR2880887B1 (fr) 2009-01-30
AU2005324904A1 (en) 2006-07-20
AR053115A1 (es) 2007-04-25
CN101098846A (zh) 2008-01-02
CA2594707A1 (fr) 2006-07-20
MX2007008351A (es) 2007-07-25
KR20070092278A (ko) 2007-09-12
JP2008526904A (ja) 2008-07-24
BRPI0519855A2 (pt) 2009-03-24
ZA200706706B (en) 2008-09-25
CA2594707C (fr) 2013-10-22
ATE481377T1 (de) 2010-10-15
WO2006074798A1 (fr) 2006-07-20
EP1836150B1 (fr) 2010-09-15
US8653134B2 (en) 2014-02-18
AU2005324904B2 (en) 2011-10-13
EP1836150A1 (fr) 2007-09-26
ES2353149T3 (es) 2011-02-25
US20080161308A1 (en) 2008-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2310371A2 (fr) Composés agonistes ppar, préparation et utilisations pour le traitement du diabète et/ou des dyslipidémies
FR2883000A1 (fr) Derives de trifluoromethylbenzamide et leurs utilisations en therapeutique
EP1252150B1 (fr) Derives d&#39;azoles condenses et leur utilisation comme agents hypoglycemiants
KR100969979B1 (ko) 페닐（알킬）카르복시산 유도체 및 디이온성페닐알킬헤테로사이클릭 유도체, 및 혈청 글루코스및／또는 혈청 지질 강하 활성을 갖는 약제로서의 그의 용도
EP1502590B1 (fr) Dérivés d&#39;oximes hétérocycliques, leur procédé de préparation et leur utilisation dans le traitement du diabète de type II
FR2880887A1 (fr) Derives d&#39;hydroxyphenols, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
JPWO2002046146A1 (ja) 置換カルボン酸誘導体
FR2880889A1 (fr) Derives de l&#39;acide 1h-indole-3-carboxylique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
FR2880885A1 (fr) Derives d&#39;acide phenylbenzoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
FR2880886A1 (fr) Derives de l&#39;acide 6-phenylhex-5-enoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
CA2596156A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;oximes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1757596B1 (fr) Derives de tyrosine remplaces par du n-phenylacryloyle utilises en tant qu&#39;agonistes de hppar alpha et de hppar gama
MXPA06006829A (es) Moduladores del receptor activado por el proliferador selectivo de peroxisoma.

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse

Effective date: 20140930