JP2005298437A - ３−キノリン−２（１ｈ）−イリデンインドリン−２−オン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】 医薬、殊に血管内皮細胞増殖因子（VEGF：Vascular Endothelial Growth Factor）阻害作用を有し、血管新生の関与する固形癌や糖尿病性網膜症などの疾患の治療薬として有用な新規化合物を提供する。
【課題の解決手段】キノリン環の２位とインドリノン環の３位が直接結合し、二重結合が異性化した、3-キノリン-2(1H)-イリデンインドリン-2-オン誘導体において、インドリノン環に特定の置換基を有する含窒素５員ヘテロアリール基が置換した、3-キノリン-2(1H)-イリデンインドリン-2-オン誘導体又はその塩は、良好なＶＥＧＦ阻害作用を有しており、ＶＥＧＦ阻害剤、血管新生阻害剤並びに抗癌剤として有用である。
【課題の解決手段】キノリン環の２位とインドリノン環の３位が直接結合し、二重結合が異性化した、3-キノリン-2(1H)-イリデンインドリン-2-オン誘導体において、インドリノン環に特定の置換基を有する含窒素５員ヘテロアリール基が置換した、3-キノリン-2(1H)-イリデンインドリン-2-オン誘導体又はその塩は、良好なＶＥＧＦ阻害作用を有しており、ＶＥＧＦ阻害剤、血管新生阻害剤並びに抗癌剤として有用である。
Description
本発明は、医薬、殊に血管新生の関与する癌や糖尿病性網膜症などの疾患の治療薬として有用な血管内皮細胞増殖因子(VEGF：Vascular Endothelial Growth Factor)阻害剤に関する。
幾つかの疾病では、その症状や病因と密接に関連した病的血管新生を伴うことが知られている。中でも代表的な疾病は癌、特に固形癌で、癌組織が直径１〜２mmを越えて増殖するためには、既存血管から新生血管が延びて癌組織まで到達することが必要であり（J. Natl. Cancer Inst., 82, 4 (1990)）、また血管が癌組織に到達すると癌組織の増殖が爆発的に加速される。また、糖尿病性網膜症では網膜に病的血管新生を伴い、それが原因でしばしば失明することがある。更に関節リウマチ、乾癬、血管腫、強皮症、血管新生緑内障などの疾病においても病的血管新生を伴い、それが主な症状の一つとなっている（N. Engl. J. Med., 320, 1211 (1989)）。従って血管新生を阻害する物質は固形癌や前述の疾病の治療に利用できる可能性がある。
血管内皮細胞は血管の最も内側の層を形成している細胞である。血管新生は血管内皮細胞が成長因子や生理活性物質または物理的損傷などの刺激を受けて、増殖することによって行われる。直接または間接的に血管内皮細胞の増殖を刺激する成長因子はいくつか知られているが、血管内皮細胞に極めて特異的に作用する点で他の成長因子と区別される因子として、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)が知られている。即ち、VEGFのレセプターは、血管内皮細胞以外ではごく限られた細胞でしか発現しておらず、血管内皮選択的であることが報告されている（J. Clin. Invest., 89, 244-253 (1992)）。
血管内皮細胞は血管の最も内側の層を形成している細胞である。血管新生は血管内皮細胞が成長因子や生理活性物質または物理的損傷などの刺激を受けて、増殖することによって行われる。直接または間接的に血管内皮細胞の増殖を刺激する成長因子はいくつか知られているが、血管内皮細胞に極めて特異的に作用する点で他の成長因子と区別される因子として、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)が知られている。即ち、VEGFのレセプターは、血管内皮細胞以外ではごく限られた細胞でしか発現しておらず、血管内皮選択的であることが報告されている（J. Clin. Invest., 89, 244-253 (1992)）。
VEGFと癌との関係を示唆する以下のような報告がある。多くの癌細胞はVEGFを分泌する（Biochem. Biophys. Res. Commun., 194, 1234 (1993)）。癌組織切片を抗VEGF抗体で染色すると癌組織およびその周辺の新生血管が強く染色される（J. Exp. Med., 174, 1275(1991).、Cancer Res., 53, 4727 (1993)）。VEGFレセプターの一つが遺伝的に不活化されたマウスでは移植された癌の増殖が抑制される（Nature, 367, 576 (1994)）。抗VEGF中和抗体が担癌マウスに対して抗腫瘍活性を示す（Nature, 362, 841 (1993)、Biochem. Biophys. Res. Commun., 194, 1234 (1993)）。以上の事実から、癌細胞が分泌するVEGFは腫瘍血管新生に中心的な役割を果たすと考えられる。また、VEGFは血管透過性の亢進にも関与していることが知られており、癌性腹水・胸水貯留を引き起こす要因のひとつと考えられている。
VEGFのレセプターは、ヒトではFlt-1とKDR/Flk-1の２種類が知られている（FASEB J., 13, 9-22 (1999)）。これら２種類の遺伝子破壊の結果からFlt-1は内皮細胞の正常な分化や形態形成に、Flk-1は内皮細胞の形成と増殖に関わっていることが示されている（Nature, 376, 66-70 (1995)、Nature, 376, 62-66 (1995)）、日本薬理学雑誌, 107, 119-131 (1996)）。VEGFはFlk-1レセプターに結合し、チロシンキナーゼを介するシグナル伝達機構を経て、血管内皮細胞の増殖を促進すると考えられている（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 9026-9030 (1991)）。さらにin vitroにおいてVEGFは内皮細胞に対して直接的な血管新生誘導活性を有していることが示されている (J. Cell. Physiol, 149, 50-59 (1991))。
従って、VEGFとVEGFレセプター（殊にFlk-1）の結合を阻害あるいはVEGFシグナル伝達を阻害する、VEGF阻害剤は血管新生や癌性腹水等を抑制し、癌、特に固形癌の治療に有用であることが期待されている。
従って、VEGFとVEGFレセプター（殊にFlk-1）の結合を阻害あるいはVEGFシグナル伝達を阻害する、VEGF阻害剤は血管新生や癌性腹水等を抑制し、癌、特に固形癌の治療に有用であることが期待されている。
VEGF阻害薬としては、従来、抗VEGFヒトモノクローナル抗体（特開平9-316099号公報）やいくつかのポリペプチド（特開平9-255700、同9-154588号公報）が報告されていた。また、SU6668(Cancer Res., 60, 4152-4160 (2000)参照)やPTK787/ZK222584(Cancer Res., 60, 2178-2189 (2000)参照)などのVEGF阻害作用を示す経口投与可能な低分子化合物が報告されている。
一方、本発明者等は、キノリン環の２位とインドリノン環の３位が直接結合し、二重結合が異性化した、下式で示される3-キノリン-2(1H)-イリデンインドリン-2-オン誘導体が、良好なVEGF阻害作用を有し、VEGFの関与する血管新生を伴う疾患の予防若しくは治療剤として有用であることを見出した（特許文献１参照）。
（式中、A、B、E、G及びJ：同一又は異なって、N原子又はC原子；R1及びR2：同一又は異なって、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ra、等；Ra：RIN、等；RIN：置換基を有していてもよい飽和複素環、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール、以下省略）。ここに、RINにおける「置換基を有していてもよいヘテロアリール」の置換基としては、ORe、NReRf、COORe、CORe、CONReRf、シクロアルキル、ヘテロアリール及び（低級アルキルで置換されていてもよい飽和複素環）からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル（ここに、Re、Rf：Ｈ又は低級アルキル）、等が開示される。
一方、本発明者等は、キノリン環の２位とインドリノン環の３位が直接結合し、二重結合が異性化した、下式で示される3-キノリン-2(1H)-イリデンインドリン-2-オン誘導体が、良好なVEGF阻害作用を有し、VEGFの関与する血管新生を伴う疾患の予防若しくは治療剤として有用であることを見出した（特許文献１参照）。
また、チロシンキナーゼ阻害剤並びに血管新生阻害剤として有用な化合物として、キナゾリン置換オキシインドール誘導体（特許文献２及び特許文献３参照）、或いはピロロトリアジン置換インドリン-2-オン誘導体（特許文献４参照）の報告がある。。
一方、3-キノリン-2(1H)-イリデンインドリン-2-オン誘導体としては、未置換の3-キノリン-2(1H)-イリデンインドリン-2-オンの合成方法の報告がある（非特許文献１、非特許文献２及び非特許文献３参照）。しかし、その医薬用途については何等開示がない。
一方、3-キノリン-2(1H)-イリデンインドリン-2-オン誘導体としては、未置換の3-キノリン-2(1H)-イリデンインドリン-2-オンの合成方法の報告がある（非特許文献１、非特許文献２及び非特許文献３参照）。しかし、その医薬用途については何等開示がない。
Ann. Chim. (Rome), 57(6), 688-97 (1967)
Chem. Pharm. Bull., 18(9), 1822-30 (1970)
Chem. Pharm. Bull., 19(8), 1669-80 (1971)
国際公開02/38554号パンフレット
国際公開97/42187号パンフレット
国際公開99/10349号パンフレット
国際公開00/71129号パンフレット
血管新生の関与する癌、特に固形癌や糖尿病性網膜症などの疾患の治療薬として有用な血管内皮細胞増殖因子(VEGF)阻害剤、殊に経口投与可能な優れた活性を有する薬剤の創製が今なお切望されている。
本発明者等は、VEGF阻害作用に基づき血管新生を阻害する化合物につき、鋭意研究した結果、キノリン環の２位とインドリノン環の３位が直接結合し、二重結合が異性化した、3-キノリン-2(1H)-イリデンインドリン-2-オン誘導体において、インドリノン環に特定の置換基を有する含窒素５員ヘテロアリール基が置換した、3-キノリン-2(1H)-イリデンインドリン-2-オン誘導体が、特に優れたVEGF阻害作用を有し、癌治療薬として有用であること見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規な3-キノリン-2(1H)-イリデンインドリン-2-オン誘導体又はその塩に関する。
（式中の記号は以下の意味を示す。
A環：置換基を有していてもよい含窒素５員ヘテロアリール環、
G：N又はCH、
R1：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ra、X-(OReで置換されていてもよいC1-8アルキレン)-Ra、X-C1-8アルケニレン-Ra又はX-C1-8アルキニレン-Ra、
X：O、CO、COO、OC(O)、S、SO、SO2、NR、NReSO2、SO2NRe、CONRe、NReCO、NReCONRe、NReCOO、OC(O)NRe又は結合、
Ra：ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、NO2、CN、ORb、O-低級アルキレン-NRbRc、COORb、CORb、CONRbRc、NRbRc、NRd-低級アルキレン-NRbRc、NRd-低級アルキレン-ORb、NRd-低級アルキレン-O-低級アルキレン-ORb、NRd-低級アルキレン-NRc-低級アルキレン-ORb、N(低級アルキレン-NRbRc)2、NRcCORb、NRdCONRbRc、SRb、SO低級アルキル、SO2低級アルキル、SO2RIN、SO2-低級アルキレン-RIN、RIN、SO2NRbRc、NRcSO2Rb、NRcCOORb、OC(O)NRbRc、OC(O)Rb、NRd-低級アルキレン-COORb、N(低級アルキレン-COORb)2、CONRb-ORc、CONRd-低級アルキレン-COORb又はCON(低級アルキレン-COORb)2、
Rb、Rc及びRd：同一又は異なって、H、低級アルキル、低級アルキレン-RIN又はRIN、
RIN：置換基を有していてもよい飽和複素環、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール、
R2：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、NO2、CN、ORe、COORe、CORe、CONReRf、NReRf、SRe、SO低級アルキル又はSO2低級アルキル、
Re、Rf及びRg：同一又は異なって、H又は低級アルキル、
Alk：低級アルキレン、
L：O、O-低級アルキレン-O、S(O)P、CONRe、NRgCO、CONRe-低級アルキレン-O、NRgCO-低級アルキレン-O又はS(O)P-低級アルキレン-O、
p：0又は1〜2の整数、
R3：低級アルキレン-RIN、RIN又は低級アルキレン-O-低級アルキル、但し、LがNRgCO若しくはNRgCO-低級アルキレン-Oのとき、R3は隣接するNRgと一体となって、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和環を形成してもよい、
n及びm：同一又は異なって、0又は1〜3の整数。以下同様。）
更に、本願発明は、上記一般式（Ｉ）で示される3-キノリン-2(1H)-イリデンインドリン-2-オン誘導体又はその塩と製薬学的に許容される担体からなる新規な医薬組成物、殊に、VEGF阻害剤、血管新生阻害剤並びに抗癌剤にも関する。
A環：置換基を有していてもよい含窒素５員ヘテロアリール環、
G：N又はCH、
R1：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ra、X-(OReで置換されていてもよいC1-8アルキレン)-Ra、X-C1-8アルケニレン-Ra又はX-C1-8アルキニレン-Ra、
X：O、CO、COO、OC(O)、S、SO、SO2、NR、NReSO2、SO2NRe、CONRe、NReCO、NReCONRe、NReCOO、OC(O)NRe又は結合、
Ra：ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、NO2、CN、ORb、O-低級アルキレン-NRbRc、COORb、CORb、CONRbRc、NRbRc、NRd-低級アルキレン-NRbRc、NRd-低級アルキレン-ORb、NRd-低級アルキレン-O-低級アルキレン-ORb、NRd-低級アルキレン-NRc-低級アルキレン-ORb、N(低級アルキレン-NRbRc)2、NRcCORb、NRdCONRbRc、SRb、SO低級アルキル、SO2低級アルキル、SO2RIN、SO2-低級アルキレン-RIN、RIN、SO2NRbRc、NRcSO2Rb、NRcCOORb、OC(O)NRbRc、OC(O)Rb、NRd-低級アルキレン-COORb、N(低級アルキレン-COORb)2、CONRb-ORc、CONRd-低級アルキレン-COORb又はCON(低級アルキレン-COORb)2、
Rb、Rc及びRd：同一又は異なって、H、低級アルキル、低級アルキレン-RIN又はRIN、
RIN：置換基を有していてもよい飽和複素環、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール、
R2：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、NO2、CN、ORe、COORe、CORe、CONReRf、NReRf、SRe、SO低級アルキル又はSO2低級アルキル、
Re、Rf及びRg：同一又は異なって、H又は低級アルキル、
Alk：低級アルキレン、
L：O、O-低級アルキレン-O、S(O)P、CONRe、NRgCO、CONRe-低級アルキレン-O、NRgCO-低級アルキレン-O又はS(O)P-低級アルキレン-O、
p：0又は1〜2の整数、
R3：低級アルキレン-RIN、RIN又は低級アルキレン-O-低級アルキル、但し、LがNRgCO若しくはNRgCO-低級アルキレン-Oのとき、R3は隣接するNRgと一体となって、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和環を形成してもよい、
n及びm：同一又は異なって、0又は1〜3の整数。以下同様。）
更に、本願発明は、上記一般式（Ｉ）で示される3-キノリン-2(1H)-イリデンインドリン-2-オン誘導体又はその塩と製薬学的に許容される担体からなる新規な医薬組成物、殊に、VEGF阻害剤、血管新生阻害剤並びに抗癌剤にも関する。
本発明化合物は、後記試験例に示す様に、VEGFのチロシンキナーゼを介するシグナル伝達を良好に阻害し、また、良好な癌増殖抑制活性を有する。よって、VEGF阻害剤として、VEGFが関与する疾患や病態の治療・改善に有用であり、特にVEGFに起因する血管新生の抑制剤として、癌、特に固形癌、血管腫などの腫瘍の増殖抑制に、関節リウマチ、乾癬、強皮症などの疾病の予防・治療に、また、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性等の網膜疾患や血管新生緑内障などの眼疾患の予防・治療に有用である。
また、本発明化合物は、VEGFに起因する血管透過性の亢進を抑制することが期待され、癌性腹水・胸水貯留の改善剤としても有用である。
本発明化合物の多くは、チトクロームP450 (3A4) 酵素阻害活性が低く、他剤との併用等における薬物相互作用が低いことから臨床上有利である。
また、本発明化合物は、VEGFに起因する血管透過性の亢進を抑制することが期待され、癌性腹水・胸水貯留の改善剤としても有用である。
本発明化合物の多くは、チトクロームP450 (3A4) 酵素阻害活性が低く、他剤との併用等における薬物相互作用が低いことから臨床上有利である。
一般式（Ｉ）の化合物をさらに説明する。
本明細書中、「低級」なる語は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。ここに、「低級アルキル」としては、好ましくは炭素数１乃至４個のアルキル基であり、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びイソブチル基である。「低級アルケニル」としては、好ましくは、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル及び３−ブテニル基である。「低級アルキニル」としては、好ましくは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル及び１−メチル−２−プロピニル基である。また、「低級アルキレン」としては、好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン及び２、２−ジメチルトリメチレン基である。「Ｃ1-8アルキレン」、「Ｃ1-8アルケニレン」及び「Ｃ1-8アルキニレン」としては、炭素数１〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基を意味し、好ましくは炭素数１〜６個の基である。
本明細書中、「低級」なる語は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。ここに、「低級アルキル」としては、好ましくは炭素数１乃至４個のアルキル基であり、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びイソブチル基である。「低級アルケニル」としては、好ましくは、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル及び３−ブテニル基である。「低級アルキニル」としては、好ましくは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル及び１−メチル−２−プロピニル基である。また、「低級アルキレン」としては、好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン及び２、２−ジメチルトリメチレン基である。「Ｃ1-8アルキレン」、「Ｃ1-8アルケニレン」及び「Ｃ1-8アルキニレン」としては、炭素数１〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキレン、アルケニレン及びアルキニレン基を意味し、好ましくは炭素数１〜６個の基である。
「シクロアルキル」としては、好ましくは炭素数３〜８個のシクロアルキル基であり、特に好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基である。
「アリール」としては、芳香族炭化水素環基を意味し、炭素数６乃至１４個のアリール基が好ましく、部分的に飽和されていてもよい。好ましくはフェニル及びナフチル基、特に好ましくはフェニル基である。「ヘテロアリール」としては、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員の単環若しくはベンゼン環と縮合したヘテロアリール基であり、部分的に飽和されていてもよい。好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロオキサゾリル、5,6-ジヒドロ-4H-オキサジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル基等が挙げられる。更に好ましくは５乃至６員単環ヘテロアリールである。基R3におけるヘテロアリールとしては、５乃至６員単環ヘテロアリールが好ましく、フリル、チエニル、チアゾリル、及びピリジル基がより好ましく、フリル及びチエニル基が特に好ましい。
Ａ環における「含窒素５員ヘテロアリール環」としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール及びチアジアゾール環である。好ましくは、トリアゾール、オキサゾール及びオキサジアゾール環であり、更に好ましくはオキサジアゾール環である。隣接するインドリノン環並びにAlkへは、それぞれ環炭素原子を介して結合することが好ましい。Ａ環がオキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール以外の場合は、更に任意の置換基で置換されていてもよく、ここに置換基としては、低級アルキル、ORe、NReRf、COORe、CORe、CONReRf、ハロゲン及びCNが好ましく、低級アルキルが更に好ましい。
「ハロゲン」としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ原子が挙げられる。「ハロゲノ低級アルキル」としては、前記ハロゲンが１以上置換した前記低級アルキル基であり、好ましくはトリフルオロメチル基である。
「アリール」としては、芳香族炭化水素環基を意味し、炭素数６乃至１４個のアリール基が好ましく、部分的に飽和されていてもよい。好ましくはフェニル及びナフチル基、特に好ましくはフェニル基である。「ヘテロアリール」としては、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員の単環若しくはベンゼン環と縮合したヘテロアリール基であり、部分的に飽和されていてもよい。好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロオキサゾリル、5,6-ジヒドロ-4H-オキサジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル基等が挙げられる。更に好ましくは５乃至６員単環ヘテロアリールである。基R3におけるヘテロアリールとしては、５乃至６員単環ヘテロアリールが好ましく、フリル、チエニル、チアゾリル、及びピリジル基がより好ましく、フリル及びチエニル基が特に好ましい。
Ａ環における「含窒素５員ヘテロアリール環」としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール及びチアジアゾール環である。好ましくは、トリアゾール、オキサゾール及びオキサジアゾール環であり、更に好ましくはオキサジアゾール環である。隣接するインドリノン環並びにAlkへは、それぞれ環炭素原子を介して結合することが好ましい。Ａ環がオキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール以外の場合は、更に任意の置換基で置換されていてもよく、ここに置換基としては、低級アルキル、ORe、NReRf、COORe、CORe、CONReRf、ハロゲン及びCNが好ましく、低級アルキルが更に好ましい。
「ハロゲン」としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ原子が挙げられる。「ハロゲノ低級アルキル」としては、前記ハロゲンが１以上置換した前記低級アルキル基であり、好ましくはトリフルオロメチル基である。
「飽和複素環」としては、環原子としてＮ、Ｏ若しくはＳ原子を１個乃至４個含有する、３乃至８員、好ましくは５乃至７員飽和複素環基であり、架橋を有していてもよく、もう一つの飽和複素環もしくはシクロアルキルとスピロ環を形成していてもよい（オキソ基より誘導される1,3-ジオキソラン環等のアセタール体を含む）、好ましくは、単環含窒素飽和環基（アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル）、キヌクリジニル、チオモルホリニル、オキシラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、テトラヒドロ-2H-チオピラニル、ジオキソラニル、オキセタニル、ペルヒドロチアジニル、テトラヒドロチエニル及びテトラヒドロフラニル基であり、より好ましくは、単環含窒素飽和環基であり、特に好ましくは１−ピペラジニル、ピペリジノ、モルホリノ及び１−アゼパニル基である。「LがNRgCO若しくはNRgCO-低級アルキレン-Oのとき、R3は隣接するNRgと一体となって、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和環を形成してもよい」における、含窒素飽和環としては前記単環含窒素飽和環基であり、好ましくは１−ピペラジニル、ピペリジノ及びモルホリノ基である。
前記「ヘテロアリール」及び「飽和複素環」において、環原子である任意のＣ原子がオキソ基で置換されていてもよく、S又はN原子が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
「置換基を有していてもよい飽和複素環」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいアリール」及び「置換基を有していてもよいヘテロアリール」における置換基としては、好ましくは、以下のG1及びG2群に示した置換基から選択される同一若しくは異なる１〜５個の置換基である。より好ましくは、G2群の基であり、更にG2群の中でもG3群若しくはG4群の基が特に好ましい。
「置換基を有していてもよい飽和複素環」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」、「置換基を有していてもよいアリール」及び「置換基を有していてもよいヘテロアリール」における置換基としては、好ましくは、以下のG1及びG2群に示した置換基から選択される同一若しくは異なる１〜５個の置換基である。より好ましくは、G2群の基であり、更にG2群の中でもG3群若しくはG4群の基が特に好ましい。
G1群：NReCORf；NReCONRfRg；及び、低級アルキル、ハロゲン、ORe、NReRf、COORe、CORe、OC(O)Re、CONReRf、SRe、SO低級アルキル、SO2低級アルキル、及びオキソ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい、アリール、シクロアルキル、飽和複素環若しくはヘテロアリール。
G2群：ハロゲン、ORe、NReRf、COORe、CORe、OC(O)Re、CONReRf、SRe、SO低級アルキル、SO2低級アルキル、フェニル、シクロアルキル及び（低級アルキルで置換されていてもよい単環含窒素飽和環基）からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル；O-(ハロゲン、ORe、NReRf、COORe、CORe、OC(O)Re、CONReRf、SRe、SO低級アルキル、SO2低級アルキル、フェニル、シクロアルキル及び（低級アルキルで置換されていてもよい単環含窒素飽和環基）からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル）；ハロゲン；ORe；NReRf；COORe；CORe；OC(O)-Re；CONReRf；オキソ；CN；SRe；SO低級アルキル；SO2低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；及びNO2。
G2群：ハロゲン、ORe、NReRf、COORe、CORe、OC(O)Re、CONReRf、SRe、SO低級アルキル、SO2低級アルキル、フェニル、シクロアルキル及び（低級アルキルで置換されていてもよい単環含窒素飽和環基）からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル；O-(ハロゲン、ORe、NReRf、COORe、CORe、OC(O)Re、CONReRf、SRe、SO低級アルキル、SO2低級アルキル、フェニル、シクロアルキル及び（低級アルキルで置換されていてもよい単環含窒素飽和環基）からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル）；ハロゲン；ORe；NReRf；COORe；CORe；OC(O)-Re；CONReRf；オキソ；CN；SRe；SO低級アルキル；SO2低級アルキル；低級アルケニル；低級アルキニル；及びNO2。
G3群：ハロゲン、ORe、COORe、CORe、OC(O)Re、CONReRf、SRe、SO低級アルキル及びSO2低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル；O-(ハロゲン、ORe、COORe、CORe、OC(O)Re、CONReRf、SRe、SO低級アルキル及びSO2低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル）；ハロゲン；ORe；COORe；CORe；OC(O)Re、CONReRf；CN；SRe；SO低級アルキル；及びSO2低級アルキル。
G4群：ハロゲン、ORe、NReRf、COORe、CORe、CONReRf、SRe、SO低級アルキル及びSO2低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル；及びオキソ。
本発明において、m又はnが2〜3の整数のとき、R1又はR2は複数存在するが、それぞれのR1又はR2は同一であっても異なっていてもよい。R1はキノリン環の3〜8位のいずれに置換していてもよい。nが1で、キノリン環の4, 5, 6又は7位、殊に6位にR1が置換した化合物が好ましい。また、R2が存在しない、即ちmが0である化合物が好ましい。
G4群：ハロゲン、ORe、NReRf、COORe、CORe、CONReRf、SRe、SO低級アルキル及びSO2低級アルキルからなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル；及びオキソ。
本発明において、m又はnが2〜3の整数のとき、R1又はR2は複数存在するが、それぞれのR1又はR2は同一であっても異なっていてもよい。R1はキノリン環の3〜8位のいずれに置換していてもよい。nが1で、キノリン環の4, 5, 6又は7位、殊に6位にR1が置換した化合物が好ましい。また、R2が存在しない、即ちmが0である化合物が好ましい。
本発明の化合物（Ｉ）中、好ましい化合物としては、以下のものが挙げられる。
（１）GがCHである化合物、
（２）Ｌが、O、O-低級アルキレン-O、S(O)P、CONRe又はNRgCOである化合物、
（３）R1が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ra、X-C1-8アルキレン-Ra、X-C1-8アルケニレン-Ra又はX-C1-8アルキニレン-Ra；Xが、O、CO、NRb、CONRb、NRbCO、NRbCONRc又は結合；Raが、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、NO2、CN、ORb、COORb、CORb、CONRbRc、NRbRc、NRcCORb、NRdCONRbRc、O-低級アルキレン-NRbRc、NRd-低級アルキレン-NRbRc、NRd-低級アルキレン-ORb、NRd-低級アルキレン-O-低級アルキレン-ORb、NRd-低級アルキレン-NRc-低級アルキレン-ORb又はRIN；且つ、RINがG2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環、G2群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、G2群から選択される基で置換されていてもよいアリール又はG2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロアリールである化合物、
（４）mが0；nが0、1又は2；R1が低級アルキル、ハロゲン、CN、ORe、COORe、CORe、CO-C1-6アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、CO-(G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、CONReRf、NReRf、NReCORf、O-C1-6アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、O-C1-6アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル)、O-C1-6アルキレン-ORe、O-C1-6アルキレン-COORe、O-C1-6アルキレン-NReRf、C1-6アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、C1-6アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル)、C1-6アルキレン-ORe、C1-6アルキレン-O-低級アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、C1-6アルキレン-O-低級アルキレン-NReRf、C1-6アルキレン-COORe、C1-6アルキレン-NReRf、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-ORf、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-NRfRg、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル)、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-O-低級アルキレン-ORf、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-NRf-低級アルキレン-ORg、G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環又はG2群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル；且つ、R3が、G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環、G2群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、G2群から選択される基で置換されていてもよいアリール、G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール、-低級アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、-低級アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル)、-低級アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよいアリール)、又は-低級アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール)であり、但し、LがNRgCOのとき、R3は隣接するNRgと一体となって、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和環を形成してもよい、化合物、
（５）Aがオキサジアゾール環；mが0；nが0又は1；R1が、CO-(G4群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-ORf、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-NRgRf、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-(G4群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-O-低級アルキレン-ORf、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-NRe-低級アルキレン-ORf、C1-6アルキレン-(G4群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)；LがO又はO-低級アルキレン-O；且つ、R3が、G3群から選択される基で置換されていてもよいアリール、G3群から選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール、-低級アルキレン-(G3群から選択される基で置換されていてもよいアリール)又は-低級アルキレン-(G3群から選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール)である化合物、及び
（６）R3が、G3群から選択される基で置換されていてもよいフェニル、-低級アルキレン-(G3群から選択される基で置換されていてもよいフェニル)、又は-低級アルキレン-(G3群から選択される基で置換されていてもよいフリル若しくはチエニル)である化合物。
（１）GがCHである化合物、
（２）Ｌが、O、O-低級アルキレン-O、S(O)P、CONRe又はNRgCOである化合物、
（３）R1が、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ra、X-C1-8アルキレン-Ra、X-C1-8アルケニレン-Ra又はX-C1-8アルキニレン-Ra；Xが、O、CO、NRb、CONRb、NRbCO、NRbCONRc又は結合；Raが、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、NO2、CN、ORb、COORb、CORb、CONRbRc、NRbRc、NRcCORb、NRdCONRbRc、O-低級アルキレン-NRbRc、NRd-低級アルキレン-NRbRc、NRd-低級アルキレン-ORb、NRd-低級アルキレン-O-低級アルキレン-ORb、NRd-低級アルキレン-NRc-低級アルキレン-ORb又はRIN；且つ、RINがG2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環、G2群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、G2群から選択される基で置換されていてもよいアリール又はG2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロアリールである化合物、
（４）mが0；nが0、1又は2；R1が低級アルキル、ハロゲン、CN、ORe、COORe、CORe、CO-C1-6アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、CO-(G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、CONReRf、NReRf、NReCORf、O-C1-6アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、O-C1-6アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル)、O-C1-6アルキレン-ORe、O-C1-6アルキレン-COORe、O-C1-6アルキレン-NReRf、C1-6アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、C1-6アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル)、C1-6アルキレン-ORe、C1-6アルキレン-O-低級アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、C1-6アルキレン-O-低級アルキレン-NReRf、C1-6アルキレン-COORe、C1-6アルキレン-NReRf、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-ORf、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-NRfRg、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル)、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-O-低級アルキレン-ORf、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-NRf-低級アルキレン-ORg、G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環又はG2群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル；且つ、R3が、G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環、G2群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル、G2群から選択される基で置換されていてもよいアリール、G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール、-低級アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、-低級アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよいシクロアルキル)、-低級アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよいアリール)、又は-低級アルキレン-(G2群から選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール)であり、但し、LがNRgCOのとき、R3は隣接するNRgと一体となって、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和環を形成してもよい、化合物、
（５）Aがオキサジアゾール環；mが0；nが0又は1；R1が、CO-(G4群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-ORf、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-NRgRf、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-(G4群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-O-低級アルキレン-ORf、C1-6アルキレン-NRe-低級アルキレン-NRe-低級アルキレン-ORf、C1-6アルキレン-(G4群から選択される基で置換されていてもよい飽和複素環)；LがO又はO-低級アルキレン-O；且つ、R3が、G3群から選択される基で置換されていてもよいアリール、G3群から選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール、-低級アルキレン-(G3群から選択される基で置換されていてもよいアリール)又は-低級アルキレン-(G3群から選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール)である化合物、及び
（６）R3が、G3群から選択される基で置換されていてもよいフェニル、-低級アルキレン-(G3群から選択される基で置換されていてもよいフェニル)、又は-低級アルキレン-(G3群から選択される基で置換されていてもよいフリル若しくはチエニル)である化合物。
本発明の化合物（Ｉ）は、キノリン環１位の窒素原子〜インドリノン環１位の窒素原子に連なる共役系において理論的に可能な複数の互変異性体あるいは立体異性体を有しており、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含される。
本発明化合物は置換基の種類によっては、更に幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含される。更に本発明化合物は、不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。
また、本発明化合物は、塩を形成する場合がある。製薬学的に許容される塩であれば、特に制限はないが、酸付加塩としては、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられ、塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、あるいはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
本発明化合物は置換基の種類によっては、更に幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が包含される。更に本発明化合物は、不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。
また、本発明化合物は、塩を形成する場合がある。製薬学的に許容される塩であれば、特に制限はないが、酸付加塩としては、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられ、塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の金属を含む無機塩基、あるいはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
また、本発明化合物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のNH2、NH、OH、CO2H等に変換される基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。例えば、OHに変換される基としては、OC(O)-置換基を有していてもよい低級アルキレン-COOR（RはH又は低級アルキルを示す、以下同様）、OC(O)-置換基を有していてもよい低級アルケニレン-COOR、OC(O)-置換基を有していてもよいアリール、OC(O)-低級アルキレン-O-低級アルキレン-COOR、OC(O)C(O)R、OC(O)-置換基を有していてもよい低級アルキル、OSO2-置換基を有していてもよい低級アルキレン-COOR、O-フタリジル、５-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オン-4-イル-メチルオキシ等が、CO2Hに変換される基としては、OCHR-OC(O)低級アルキル、OCHROC(O)-O低級アルキル、５-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オン-4-イル-メチルオキシ等が、また、NH2及びNHに変換される基としては、NHCO-OCH2-OC(O)-低級アルキル、NCONH-低級アルキル、2-テトラヒドロフルフリルアミノ、1-ピロリジルメチルアミノ、NCH2OC(O)-低級アルキル、５-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オン-4-イル-メチルオキシカルボニルアミノ等が好適である。
（製造法）
本発明化合物は文献記載の方法、例えば、前記特許文献１、Chem. Pharm. Bull., 18(9), 1822-30 (1970)、J. Am. Chem. Soc., 122(7), 1360-70 (2000)等に記載された方法と同様の方法を用いて、あるいは当業者に公知の方法を適用して容易に製造することができる。
なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」第３版に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
本発明化合物は文献記載の方法、例えば、前記特許文献１、Chem. Pharm. Bull., 18(9), 1822-30 (1970)、J. Am. Chem. Soc., 122(7), 1360-70 (2000)等に記載された方法と同様の方法を用いて、あるいは当業者に公知の方法を適用して容易に製造することができる。
なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン(Greene)及びウッツ(Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis」第３版に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
以下に代表的な製造方法を説明する。
（式中、R5は、ジエトキシメチル、p-トルエンスルホニル、トリメチルシリルエチルスルホニル等の保護基を、Pは、ハロゲン、スルホネート等の当該反応に適用可能な脱離基を示す。以下同様。）
第１製法
本発明化合物（Ｉ）は、常法により、キノリン Ｎ−オキシド化合物（II）にインドリノン類（V）を反応させることにより製造できる。反応は、例えば、Ann. Chim.(Rome), 57(6), 188-97 (1967)、Khim. Geterotsikl. Soedin., 10, 1371-3 (1970)、Chem. Pharm. Bull., 18(9), 1822-30 (1970)、及びChem. Pharm. Bull., 19(8), 1669-80 (1971)記載の方法を適宜適用して行うことができ、反応に不活性な溶媒（例えばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、クロロホルム、アセトニトリル等）中、反応対応量の化合物（II）及び（V）又はいずれか一方を過剰量用い、活性化剤として適当なアシル化剤（塩化ベンゾイル、無水酢酸等）、スルホニル化剤（塩化p-トルエンスルホニル等）、アルキル化剤（ヨウ化メタン等）或いはシリル化剤（クロロトリメチルシラン等）を使用して常温乃至加温下にて行うのが有利である。無水酢酸を用いる場合は溶媒として用いるのが有利であり、常温乃至加温下にて行うことが好ましい。
第１製法
本発明化合物（Ｉ）は、常法により、キノリン Ｎ−オキシド化合物（II）にインドリノン類（V）を反応させることにより製造できる。反応は、例えば、Ann. Chim.(Rome), 57(6), 188-97 (1967)、Khim. Geterotsikl. Soedin., 10, 1371-3 (1970)、Chem. Pharm. Bull., 18(9), 1822-30 (1970)、及びChem. Pharm. Bull., 19(8), 1669-80 (1971)記載の方法を適宜適用して行うことができ、反応に不活性な溶媒（例えばN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、クロロホルム、アセトニトリル等）中、反応対応量の化合物（II）及び（V）又はいずれか一方を過剰量用い、活性化剤として適当なアシル化剤（塩化ベンゾイル、無水酢酸等）、スルホニル化剤（塩化p-トルエンスルホニル等）、アルキル化剤（ヨウ化メタン等）或いはシリル化剤（クロロトリメチルシラン等）を使用して常温乃至加温下にて行うのが有利である。無水酢酸を用いる場合は溶媒として用いるのが有利であり、常温乃至加温下にて行うことが好ましい。
第２製法
第１工程において、J. Am. Chem. Soc., 122(7), 1360-70 (2000)等に記載された方法に準じて、反応に不活性な溶媒（例えばトルエン、テトラヒドロフラン(THF)等）中、反応対応量の化合物（IV）及び（VI）又はいずれか一方を過剰量用い、常温乃至加温下で、塩基（例えばナトリウム tert-ブトキシド等）存在下、パラジウム錯体（例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ジベンジリデンアセトン二パラジウム等）で処理することより化合物（III）を製造することができる。必要に応じパラジウム錯体のリガンド（例えばBINAP、DPPF、Xantphos等）を添加すると反応が有利に進む場合もある。
次に、第２工程において、WO97/42187号公報等に記載された方法に沿って化合物（III）を塩酸等の酸存在下、或いは、Tetrahedron, 56(7), 979-988(2000)等に記載された方法に沿って還元剤（例えばトリブチルチンヒドリド等）存在下、脱保護することにより本発明化合物（I）を製造できる。
第１工程において、J. Am. Chem. Soc., 122(7), 1360-70 (2000)等に記載された方法に準じて、反応に不活性な溶媒（例えばトルエン、テトラヒドロフラン(THF)等）中、反応対応量の化合物（IV）及び（VI）又はいずれか一方を過剰量用い、常温乃至加温下で、塩基（例えばナトリウム tert-ブトキシド等）存在下、パラジウム錯体（例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ジベンジリデンアセトン二パラジウム等）で処理することより化合物（III）を製造することができる。必要に応じパラジウム錯体のリガンド（例えばBINAP、DPPF、Xantphos等）を添加すると反応が有利に進む場合もある。
次に、第２工程において、WO97/42187号公報等に記載された方法に沿って化合物（III）を塩酸等の酸存在下、或いは、Tetrahedron, 56(7), 979-988(2000)等に記載された方法に沿って還元剤（例えばトリブチルチンヒドリド等）存在下、脱保護することにより本発明化合物（I）を製造できる。
第３製法
（式中、halはハロゲンを、R4は低級アルキルを示す。以下同様）
第１工程は、公知の反応条件（例えば、J. Med. Chem., 42, 5120-5130 (1999)等）に準じて容易に行うことができる。反応に不活性な溶媒（例えばDMF、ジメチルスルホキシド(DMSO)、THF等）中、反応対応量の化合物（VIII）及び（IX）又はいずれか一方を過剰量用い、常温乃至加温下で、塩基（例えば水素化ナトリウム（NaH)、ナトリウム tert-ブトキシド等）又は酸（例えば酢酸）存在下、反応させることにより化合物（X）を製造することができる。次に、第２工程において、化合物（X）のニトロ基を常法の還元反応、例えばJ. Med. Chem., 42, 5120-5130(1999)等記載の方法に準じて還元することにより本発明化合物（I）を製造できる。必要に応じ、加温あるいは加圧すると反応が有利に進む場合もある。この間、化合物（X）において常法の条件を適応して置換基変換をすることも可能である。
第１工程は、公知の反応条件（例えば、J. Med. Chem., 42, 5120-5130 (1999)等）に準じて容易に行うことができる。反応に不活性な溶媒（例えばDMF、ジメチルスルホキシド(DMSO)、THF等）中、反応対応量の化合物（VIII）及び（IX）又はいずれか一方を過剰量用い、常温乃至加温下で、塩基（例えば水素化ナトリウム（NaH)、ナトリウム tert-ブトキシド等）又は酸（例えば酢酸）存在下、反応させることにより化合物（X）を製造することができる。次に、第２工程において、化合物（X）のニトロ基を常法の還元反応、例えばJ. Med. Chem., 42, 5120-5130(1999)等記載の方法に準じて還元することにより本発明化合物（I）を製造できる。必要に応じ、加温あるいは加圧すると反応が有利に進む場合もある。この間、化合物（X）において常法の条件を適応して置換基変換をすることも可能である。
その他の製造法
本発明化合物は上記製法の他、種々の公知の置換基の修飾反応により製造する事ができる。例えば、B. M. Trost編：COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS (Pergamon Press)(1991), R. C. Larock著：COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS (VCH Publishers)(1989), J. March 著：ADVANCED ORGANIC CHENISTRY (John WILEY & SON)(1992)或いは日本化学会編「実験化学講座」第3版、第4版及び第5版(丸善)等の文献又はその引用文献記載の条件を参考にして容易に製造することができる。以下に主な製造法を記載する。
アミノアルキル基を含む置換基を有する化合物は、（１）ハロゲン置換アルキル基、或いは、エポキシドを有する化合物より、常法のアミノ化反応により、（２）アルデヒド、若しくは、ケトンを有する化合物より、常法の還元的アミノ化反応（例えば、Tetrahedron Lett., 31, 5595-5598 (1990)等を参考可能）により、（３）保護されたアミノアルキル基を有する化合物より、脱保護反応（例えば、tert-ブトキシカルボニル基（Boc）の場合、塩酸或いはトリフルオロ酢酸（TFA）等による処理、フタルイミド基の場合、ヒドラジン或いはメチルアミンによる処理等）を経て、容易に製造する事ができる。
本発明化合物は上記製法の他、種々の公知の置換基の修飾反応により製造する事ができる。例えば、B. M. Trost編：COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS (Pergamon Press)(1991), R. C. Larock著：COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS (VCH Publishers)(1989), J. March 著：ADVANCED ORGANIC CHENISTRY (John WILEY & SON)(1992)或いは日本化学会編「実験化学講座」第3版、第4版及び第5版(丸善)等の文献又はその引用文献記載の条件を参考にして容易に製造することができる。以下に主な製造法を記載する。
アミノアルキル基を含む置換基を有する化合物は、（１）ハロゲン置換アルキル基、或いは、エポキシドを有する化合物より、常法のアミノ化反応により、（２）アルデヒド、若しくは、ケトンを有する化合物より、常法の還元的アミノ化反応（例えば、Tetrahedron Lett., 31, 5595-5598 (1990)等を参考可能）により、（３）保護されたアミノアルキル基を有する化合物より、脱保護反応（例えば、tert-ブトキシカルボニル基（Boc）の場合、塩酸或いはトリフルオロ酢酸（TFA）等による処理、フタルイミド基の場合、ヒドラジン或いはメチルアミンによる処理等）を経て、容易に製造する事ができる。
還元的アミノ化反応において、一方が、ケトンもしくは２級アミン、或いは、ケトンと２級アミンなどの組み合わせで反応が進行しにくい場合、例えば、J. Org. Chem., 55(8), 2552 (1990)に記載された方法と同様の方法により製造するのが好ましい。
エーテル結合を含む置換基を有する化合物は、フェノール又は水酸基を有する化合物より、例えばTetrahedron Lett., 40(4), 671-674(1999)、Chem. Lett., (2), 97-98(1996)又はHelv. Chim. Acta, 81(5), 865-880(1998)に記載される常法のＯ-アルキル化反応または光延反応により製造する事ができる。アミノ基を含む置換基を有する化合物は、ニトロ基を有する化合物より常法の還元反応を経て製造する事ができる。
水酸基を有する化合物は、（１）エステル基等を有する化合物より、常法の加水分解反応によって、（２）トリチル基等を有する化合物より、常法の酸開列反応により製造することができる。カルボキシル基を有する化合物は、エステル基を有する化合物より常法の加水分解反応、特に、ベンジルアルコール等からなるエステルの場合には、加水素分解反応によって、また、アリルアルコール等からなるエステルの場合には、パラジウム触媒を用いた開裂反応によって製造することができる。アミド結合を有する化合物は、アミノ基を有する本発明化合物と酸クロリド、混合酸無水物、カルボジイミド、ホスホニウム塩等を用いる常法のアミド化反応、或いは、カルボキシル基を有する本発明化合物とアミンを用いる常法のアミド化反応により製造することができる。
エーテル結合を含む置換基を有する化合物は、フェノール又は水酸基を有する化合物より、例えばTetrahedron Lett., 40(4), 671-674(1999)、Chem. Lett., (2), 97-98(1996)又はHelv. Chim. Acta, 81(5), 865-880(1998)に記載される常法のＯ-アルキル化反応または光延反応により製造する事ができる。アミノ基を含む置換基を有する化合物は、ニトロ基を有する化合物より常法の還元反応を経て製造する事ができる。
水酸基を有する化合物は、（１）エステル基等を有する化合物より、常法の加水分解反応によって、（２）トリチル基等を有する化合物より、常法の酸開列反応により製造することができる。カルボキシル基を有する化合物は、エステル基を有する化合物より常法の加水分解反応、特に、ベンジルアルコール等からなるエステルの場合には、加水素分解反応によって、また、アリルアルコール等からなるエステルの場合には、パラジウム触媒を用いた開裂反応によって製造することができる。アミド結合を有する化合物は、アミノ基を有する本発明化合物と酸クロリド、混合酸無水物、カルボジイミド、ホスホニウム塩等を用いる常法のアミド化反応、或いは、カルボキシル基を有する本発明化合物とアミンを用いる常法のアミド化反応により製造することができる。
(原料化合物の合成)
本発明化合物の原料化合物の一部は新規化合物であり、これらの化合物は公知の原料化合物と同様にして、あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に合成できる。代表的な合成法を以下に示す。
合成法１（酸化） 参考文献：Synthesis, 87-90 (1997) 等
本発明化合物の原料化合物の一部は新規化合物であり、これらの化合物は公知の原料化合物と同様にして、あるいは当業者に公知の方法を用いて容易に合成できる。代表的な合成法を以下に示す。
合成法１（酸化） 参考文献：Synthesis, 87-90 (1997) 等
合成法２ 参考文献：J. Heterocyclic Chem., 15, 1425-1430 (1978)等
キノリン酢酸誘導体（IX）は、常法により、化合物（II）を適当なアシル化剤、スルホニル化剤、アルキル化剤、或いは、シリル化剤存在下、アセト酢酸エチルエステル又はマロン酸ジエステル等と処理することにより製造できる。
合成法３（１，２，４−オキサジアゾール環の合成） 参考文献： Tetrahedron Lett., 42, 1441-1443 (2001) 、Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1431-1434 (2000)等
合成法３（１，２，４−オキサジアゾール環の合成） 参考文献： Tetrahedron Lett., 42, 1441-1443 (2001) 、Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1431-1434 (2000)等
合成法４（１，２，４−トリアゾール環の合成） 参考文献：Bioorg. Med. Chem.Lett., 12, 1905-1912 (2002) 等。ここに、R'はA環の任意の置換基を示し、所望により保護されていてもよい。また、R'に代えてR3-L-Alk基を有する化合物(XVII)を用いて、R3-L-Alk基の置換位置が異なる化合物を得ることも可能である。
合成法５（１，３，４−オキサジアゾール環の合成） 参考文献：Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 1905-1912 (2002) 等。
合成法６（１，３−オキサゾール環の合成） 参考文献：J. Heterocycl. Chem., 18, 885-888 (1981) 等。一方、５位置換の１，３−オキサゾール環の合成法は、Synth. Commun., 31, 555-564 (2001)等に沿って実施できる。
合成法７ 参考文献：J. Am. Chem. Soc., 71, 661-663 (1949)及びJ. Med. Chem.,42, 706-721 (1999)等。
（式中、R6は、R3若しくは-L-R3を示す。以下同様。）
合成法８ 参考文献：J. Med. Chem., 42, 1789-1802 (1999)、Tetrahedron: Asymmetry, 12, 271-277 (2001)、或いはBioorg. Med. Chem. Lett., 7, 1119-1122 (1997)等。
合成法８ 参考文献：J. Med. Chem., 42, 1789-1802 (1999)、Tetrahedron: Asymmetry, 12, 271-277 (2001)、或いはBioorg. Med. Chem. Lett., 7, 1119-1122 (1997)等。
その他の原料化合物の合成法
キノリン環上に置換基を有する化合物は、例えば、Heterocycles, 54, 105-108 (2001), J. Med. Chem., 26, 580-585 (1983) 記載の方法、或いは、Org. Synth. Col. Vol. 3, 272 (1955), Syn. Commun., 15, 125 (1995) 等を適用して4-クロロキノリン誘導体を製造後、常法によりクロロ基を還元条件などを経て除去する方法等を適応することによっても製造できる。
インドリノン環の合成は、Synthesis, 51-53 (1993) 或いはEur. J. Med. Chem., 15, 330-332 (1980) 等に記載された条件を適応することにより容易に製造できる。
インドリノン環上への置換基導入は、そのハロゲン誘導体との鈴木―宮浦反応、フリーデルクラフツ反応、及び、・-ハロケトンを用いた縮合反応を経るヘテロ芳香環の合成等を適応することにより行う事ができる。例えば、J. Med. Chem., 42, 5120-5130 (1999)； Synthesis, 873-874 (1989)；J. Org. Chem., 17, 1252-1255 (1952) 等に記載の方法を適用することが可能である。また、導入したヘテロ芳香環上の１級アミンは、例えば、J. Med. Chem., 39, 834-841 (1996) 記載の方法を適用することにより除去可能であり、ヘテロ芳香環上へのフッ素の導入は予め導入しておいたブロモ基を、例えば、国際公開03/084948号パンフレット記載の方法を適用することにより変換可能である。
キノリン環上に置換基を有する化合物は、例えば、Heterocycles, 54, 105-108 (2001), J. Med. Chem., 26, 580-585 (1983) 記載の方法、或いは、Org. Synth. Col. Vol. 3, 272 (1955), Syn. Commun., 15, 125 (1995) 等を適用して4-クロロキノリン誘導体を製造後、常法によりクロロ基を還元条件などを経て除去する方法等を適応することによっても製造できる。
インドリノン環の合成は、Synthesis, 51-53 (1993) 或いはEur. J. Med. Chem., 15, 330-332 (1980) 等に記載された条件を適応することにより容易に製造できる。
インドリノン環上への置換基導入は、そのハロゲン誘導体との鈴木―宮浦反応、フリーデルクラフツ反応、及び、・-ハロケトンを用いた縮合反応を経るヘテロ芳香環の合成等を適応することにより行う事ができる。例えば、J. Med. Chem., 42, 5120-5130 (1999)； Synthesis, 873-874 (1989)；J. Org. Chem., 17, 1252-1255 (1952) 等に記載の方法を適用することが可能である。また、導入したヘテロ芳香環上の１級アミンは、例えば、J. Med. Chem., 39, 834-841 (1996) 記載の方法を適用することにより除去可能であり、ヘテロ芳香環上へのフッ素の導入は予め導入しておいたブロモ基を、例えば、国際公開03/084948号パンフレット記載の方法を適用することにより変換可能である。
更に、必要に応じて、アミノ化、イミノ化、アシル化、アルキル化、アミド化、スルホンアミド化、エステル化、ウレア化、ハロゲン化、ニトロ化、酸化、還元、保護、脱保護等の種々の公知の置換基の修飾反応に付すことにより、所望の原料化合物を製造する事ができる。これらの反応は、例えば、前記日本化学会編「実験化学講座」第4版(丸善)等の文献記載の条件を参考にして行うことができる。又、エーテル結合を介したアミド結合を有する置換基の導入は、Chem. Pharm. Bull., 48(9), 1387-90 (2000) 記載の方法に準じて実施できる。
このようにして製造された本発明化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法により［例えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、光学活性カラム等］光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物は、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
このようにして製造された本発明化合物の単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適応して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法により［例えば、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、光学活性カラム等］光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマーの混合物は、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
本発明化合物の有用性は以下の試験例によって確認された。
試験例１ KDR細胞内自己リン酸化阻害作用
ヒトさい帯由来血管内皮細胞(HUVEC)を、ウェル毎1x105個で12ウェルコラーゲンタイプIプレートに播種し一昼夜培養する。0.1%ウシ胎児血清を含むMedium-199培地にて１８時間以上脱刺激した後、試験化合物を添加し２時間静置した 。VEGFを50ng/mlの濃度で添加し5分間細胞を刺激したのち、細胞を冷却したPBSにて一度洗浄し、溶解液100μLを添加する。氷上で30分以上保温したあと細胞溶解液を掻き取り、毎秒15,000回転にて５分間遠心したのち上清のみ取り出す。細胞溶解液15μLを8%ポリアクリルアミドゲルにて分離し、ポリビニリデンフルオライド(PVDF)へ移行する。リン酸化KDR検出は、リン酸化したアミノ酸残基951チロシンを特異的に認識する抗体にて標識し、ケミルミネッセンスで発光させ、オートラジオグラフィーを行い、KDRの自己リン酸化のバンド消失濃度を検出した。本発明化合物はVEGF刺激によるによるKDR細胞内自己リン酸化を良好に阻害した。例えば、実施例1, 3, 4, 8, 9, 11, 12, 16, 17, 18, 20, 24, 25, 34, 42, 46, 53, 62, 64, 72, 73, 76, 94, 110, 111, 112, 116, 117, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 130, 132, 138, 139, 140, 141, 156及び157は、自己リン酸化のバンド消失濃度が0.003μM以下であった。よって、本願発明化合物は、VEGFのチロシンキナーゼを介するシグナル伝達を良好に阻害し、VEGF阻害剤として有用であることが確認された。
試験例１ KDR細胞内自己リン酸化阻害作用
ヒトさい帯由来血管内皮細胞(HUVEC)を、ウェル毎1x105個で12ウェルコラーゲンタイプIプレートに播種し一昼夜培養する。0.1%ウシ胎児血清を含むMedium-199培地にて１８時間以上脱刺激した後、試験化合物を添加し２時間静置した 。VEGFを50ng/mlの濃度で添加し5分間細胞を刺激したのち、細胞を冷却したPBSにて一度洗浄し、溶解液100μLを添加する。氷上で30分以上保温したあと細胞溶解液を掻き取り、毎秒15,000回転にて５分間遠心したのち上清のみ取り出す。細胞溶解液15μLを8%ポリアクリルアミドゲルにて分離し、ポリビニリデンフルオライド(PVDF)へ移行する。リン酸化KDR検出は、リン酸化したアミノ酸残基951チロシンを特異的に認識する抗体にて標識し、ケミルミネッセンスで発光させ、オートラジオグラフィーを行い、KDRの自己リン酸化のバンド消失濃度を検出した。本発明化合物はVEGF刺激によるによるKDR細胞内自己リン酸化を良好に阻害した。例えば、実施例1, 3, 4, 8, 9, 11, 12, 16, 17, 18, 20, 24, 25, 34, 42, 46, 53, 62, 64, 72, 73, 76, 94, 110, 111, 112, 116, 117, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 130, 132, 138, 139, 140, 141, 156及び157は、自己リン酸化のバンド消失濃度が0.003μM以下であった。よって、本願発明化合物は、VEGFのチロシンキナーゼを介するシグナル伝達を良好に阻害し、VEGF阻害剤として有用であることが確認された。
試験例２ ヒト大腸癌担癌ヌードマウスを用いたin vivo癌増殖抑制試験
試験方法：ヒト大腸癌であるCOLO205細胞の3〜4×106個を雌性Balb/cヌードマウスの背側部皮下に投与する。試験化合物は、腫瘍容量が50〜150mm3に達した時から14日間1日1回経口投与する。また、対照群には0.5％ メチルセルロース水溶液を経口投与する。腫瘍径の測定はノギスを用い、最終投与の翌日に測定する。尚、腫瘍容量は以下の計算式を用い、算出する。
腫瘍容量＝（短径2×長径）／２
本試験において、本発明化合物は良好な癌増殖抑制活性を示した。
試験方法：ヒト大腸癌であるCOLO205細胞の3〜4×106個を雌性Balb/cヌードマウスの背側部皮下に投与する。試験化合物は、腫瘍容量が50〜150mm3に達した時から14日間1日1回経口投与する。また、対照群には0.5％ メチルセルロース水溶液を経口投与する。腫瘍径の測定はノギスを用い、最終投与の翌日に測定する。尚、腫瘍容量は以下の計算式を用い、算出する。
腫瘍容量＝（短径2×長径）／２
本試験において、本発明化合物は良好な癌増殖抑制活性を示した。
試験例３ チトクロームP450 (3A4) 酵素阻害試験
(1)阻害試験Ｉ（阻害活性Ｉの算出方法）
96穴プレートを用いて、基質(Midazolam)、試験化合物およびヒト肝ミクロゾーム(0.1mg protein/ml)を0.1mM EDTA、1mM NADPHを含む100mMリン酸緩衝液中で20分間37℃でインキュベーションした。その後、アセトニトリル80%含有水溶液を加えて反応を停止した。その後、サンプルをHPLCで分析し、下記の式を用いて阻害活性Ｉを算出した。
阻害活性Ｉ(％) ＝ 100 − Vi,I / V0,I×100
Vi,I：阻害試験Ｉで既知濃度の試験化合物存在下における基質の代謝速度
V0,I：阻害試験Ｉで試験化合物非存在下における基質の代謝速度
(2)阻害試験II （阻害活性IIの算出方法）
96穴プレートを用いて、試験化合物およびヒト肝ミクロゾーム(0.1 mg protein/ml)を0.1mM EDTA、1mM NADPHを含む100mMリン酸緩衝液(pH=7.4)の総量145ml中で、30分間37℃でインキュベーションした。その後、基質であるMidazolamを添加して20分間37℃でインキュベーションした。インキュベーション後、アセトニトリル80%含有水溶液を加えて反応停止した。その後、サンプルをHPLCで分析し、阻害活性IIを算出した。
阻害活性II (%) ＝ 100 − Vi,II / V0,II / (100−阻害活性Ｉ)×100
Vi,II：阻害試験IIで既知濃度の試験化合物存在下における基質の代謝速度
V0,II：阻害試験IIで試験化合物非存在下における基質の代謝速度
(3)結果
阻害活性Ｉは、チトクロームP450 (3A4) 酵素の可逆的阻害活性を示し、阻害活性IIは、同酵素の時間依存的阻害活性を示している。本発明の実施例１の化合物はいずれの場合においてもチトクロームP450 (3A4) 酵素阻害活性が低いことが確認された。よって、本発明化合物は他剤と併用される場合において、薬物相互作用が低く有利である。
(1)阻害試験Ｉ（阻害活性Ｉの算出方法）
96穴プレートを用いて、基質(Midazolam)、試験化合物およびヒト肝ミクロゾーム(0.1mg protein/ml)を0.1mM EDTA、1mM NADPHを含む100mMリン酸緩衝液中で20分間37℃でインキュベーションした。その後、アセトニトリル80%含有水溶液を加えて反応を停止した。その後、サンプルをHPLCで分析し、下記の式を用いて阻害活性Ｉを算出した。
阻害活性Ｉ(％) ＝ 100 − Vi,I / V0,I×100
Vi,I：阻害試験Ｉで既知濃度の試験化合物存在下における基質の代謝速度
V0,I：阻害試験Ｉで試験化合物非存在下における基質の代謝速度
(2)阻害試験II （阻害活性IIの算出方法）
96穴プレートを用いて、試験化合物およびヒト肝ミクロゾーム(0.1 mg protein/ml)を0.1mM EDTA、1mM NADPHを含む100mMリン酸緩衝液(pH=7.4)の総量145ml中で、30分間37℃でインキュベーションした。その後、基質であるMidazolamを添加して20分間37℃でインキュベーションした。インキュベーション後、アセトニトリル80%含有水溶液を加えて反応停止した。その後、サンプルをHPLCで分析し、阻害活性IIを算出した。
阻害活性II (%) ＝ 100 − Vi,II / V0,II / (100−阻害活性Ｉ)×100
Vi,II：阻害試験IIで既知濃度の試験化合物存在下における基質の代謝速度
V0,II：阻害試験IIで試験化合物非存在下における基質の代謝速度
(3)結果
阻害活性Ｉは、チトクロームP450 (3A4) 酵素の可逆的阻害活性を示し、阻害活性IIは、同酵素の時間依存的阻害活性を示している。本発明の実施例１の化合物はいずれの場合においてもチトクロームP450 (3A4) 酵素阻害活性が低いことが確認された。よって、本発明化合物は他剤と併用される場合において、薬物相互作用が低く有利である。
一般式(I)で示された化合物又はその塩の1種又は2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、吸入剤等による経口投与、又は、静注、筋注等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80(商品名)等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80(商品名)等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
通常、経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001から50mg/kg、好ましくは0.01〜10mg/kgが、静脈投与される場合、1日の投与量は、体重当たり約0.0001から5mg/kgがそれぞれ適当であり、これを1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
[実施例]
[実施例]
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。実施例で使用する原料化合物の製造法を参考例に示す。なお、本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。
なお、参考例、実施例及び後記表中に記載される物理化学的性状の略号は、F+：FAB-MS (M+H)+； F-：FAB-MS (M-H)-； E：ESI-MS (M)+； E+：ESI-MS (M+H)+； E-：ESI-MS (M-H)-； N1：1H-NMR(DMSO-d6,TMS内部標準)の特徴的ピークδppm；並びに N2：1H-NMR(CDCl3,TMS内部標準)の特徴的ピークδppmを、それぞれ示す。
なお、参考例、実施例及び後記表中に記載される物理化学的性状の略号は、F+：FAB-MS (M+H)+； F-：FAB-MS (M-H)-； E：ESI-MS (M)+； E+：ESI-MS (M+H)+； E-：ESI-MS (M-H)-； N1：1H-NMR(DMSO-d6,TMS内部標準)の特徴的ピークδppm；並びに N2：1H-NMR(CDCl3,TMS内部標準)の特徴的ピークδppmを、それぞれ示す。
参考例A：2-オキシインドリン-6-カルボニトリルのメタノール懸濁溶液に50%W/Vヒドロキルアミン水溶液を加え70℃にて加熱撹拌後、精製し淡褐色固体のN-ヒドロキシ-2-オキシインドリン-6-カルボキシイミダミドを得た。N1:3.33(2H,s),3.47(2H,s),5.74(2H,s),7.12(1H,s),7.18(1H,d),7.23(1H,d),9.57(1H,s),10.43(1H,s) ;E+:192。
参考例B：N-ヒドロキシ-2-オキシインドリン-6-カルボキシイミダミドのDMF溶液に（ベンジルオキシ）酢酸及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を加え室温にて撹拌後、後処理した。得られた粗生成物をジオキサンに懸濁後、加熱撹拌した。放冷後精製し淡桃色固体の6-{5-[(ベンジルオキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを得た。E-:320。
参考例C：(3,4-ジフルオロフェニル)メタノールのDMF溶液に60%NaHを加え、15分間室温にて撹拌した。次いで、ブロモ酢酸エチルを加え同温にてさらに撹拌した。後処理後、精製し無色油状の[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]酢酸エチルを得た。N1:1.21(3H,t),4.14(2H,q),4.18(2H,s),4.54(2H,s),7.14-7.25(1H,m),7.37-7.48(2H,m)。
参考例B：N-ヒドロキシ-2-オキシインドリン-6-カルボキシイミダミドのDMF溶液に（ベンジルオキシ）酢酸及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩を加え室温にて撹拌後、後処理した。得られた粗生成物をジオキサンに懸濁後、加熱撹拌した。放冷後精製し淡桃色固体の6-{5-[(ベンジルオキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを得た。E-:320。
参考例C：(3,4-ジフルオロフェニル)メタノールのDMF溶液に60%NaHを加え、15分間室温にて撹拌した。次いで、ブロモ酢酸エチルを加え同温にてさらに撹拌した。後処理後、精製し無色油状の[(3,4-ジフルオロベンジル)オキシ]酢酸エチルを得た。N1:1.21(3H,t),4.14(2H,q),4.18(2H,s),4.54(2H,s),7.14-7.25(1H,m),7.37-7.48(2H,m)。
参考例D：ヒドロキシ酢酸メチルのDMF溶液に4-(クロロメチル)-1,3-チアゾール塩酸塩を加え、氷冷下60%NaHを加えた後、室温にて撹拌した。後処理後、精製し淡黄色油状の(1,3-チアゾール-4-イルメトキシ)酢酸メチルを得た。E+:188。
参考例E：(4-フルオロフェニル)メタノールのベンゼン溶液に50% W/V 水酸化ナトリウム水溶液、触媒量の硫酸テトラブチルアンモニウム及びブロム酢酸t-ブチルを氷冷下にて加え、室温にて4時間撹拌した。後処理後、精製し無色油状の[(4-フルオロベンジル)オキシ]酢酸t-ブチルを得た。N2:1.49(9H,s),4.00(2H,s),4.61(2H,s),6.95-7.03(1H,m),7.08-7.16(2H,m),7.27-7.35(1H,m)
。
参考例F：2-トリフルオロメチルフェノールのDMF溶液に炭酸カリウム及びブロモ酢酸エチルを加え、室温にて撹拌した。後処理後、精製し無色油状の(2-トリフルオロメチルフェノキシ)酢酸メチルを得た。N1:1.20(3H,t),4.17(2H,q),4.96(2H,s),7.09-7.19(2H,m),7.56-7.67(2H,m)
。
参考例G：4-クロロ-3-ニトロベンズアミド及び4-クロロ-3-オキソブタン酸エチルのジフェニルエーテル懸濁液を150℃で加熱撹拌した。精製後、無色固体の[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]酢酸エチルを得た。E+:311。
参考例H：[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]酢酸エチルのエタノール-THF(1:1 V/V)混合溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で撹拌した。後処理後、淡黄色固体の[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]酢酸を得た。E+:283。
参考例E：(4-フルオロフェニル)メタノールのベンゼン溶液に50% W/V 水酸化ナトリウム水溶液、触媒量の硫酸テトラブチルアンモニウム及びブロム酢酸t-ブチルを氷冷下にて加え、室温にて4時間撹拌した。後処理後、精製し無色油状の[(4-フルオロベンジル)オキシ]酢酸t-ブチルを得た。N2:1.49(9H,s),4.00(2H,s),4.61(2H,s),6.95-7.03(1H,m),7.08-7.16(2H,m),7.27-7.35(1H,m)
。
参考例F：2-トリフルオロメチルフェノールのDMF溶液に炭酸カリウム及びブロモ酢酸エチルを加え、室温にて撹拌した。後処理後、精製し無色油状の(2-トリフルオロメチルフェノキシ)酢酸メチルを得た。N1:1.20(3H,t),4.17(2H,q),4.96(2H,s),7.09-7.19(2H,m),7.56-7.67(2H,m)
。
参考例G：4-クロロ-3-ニトロベンズアミド及び4-クロロ-3-オキソブタン酸エチルのジフェニルエーテル懸濁液を150℃で加熱撹拌した。精製後、無色固体の[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]酢酸エチルを得た。E+:311。
参考例H：[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]酢酸エチルのエタノール-THF(1:1 V/V)混合溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で撹拌した。後処理後、淡黄色固体の[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]酢酸を得た。E+:283。
参考例I：[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]酢酸のトルエン懸濁液にトリエチルアミン及びアジ化ジフェニルホスホリルを加え、室温で撹拌した後、後処理した。次いで、得られた残渣のトルエン溶液を加熱還流した。tert-ブタノールを加え、さらに加熱撹拌した。冷後、後処理し精製することにより淡黄色固体のtert-ブチル{[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]メチル}カルバメートを得た。F+:354。
参考例J：tert-ブチル{[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]メチル}カルバメートのメタノール溶液に4M塩化水素-酢酸エチル溶液を加え、室温にて撹拌した。後処理後、精製することにより淡黄色固体の{[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]メチル}アミンを得た。F+:254。
参考例K：{[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]メチル}アミンのジクロロエタン溶液にトリエチルアミン及び3-フェニルプロピオン酸クロリドを加え、室温にて撹拌した。後処理後、精製することにより淡黄色固体のN-{[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]メチル}-3-フェニルプロピオン酸アミドを得た。F+:386。
参考例J：tert-ブチル{[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]メチル}カルバメートのメタノール溶液に4M塩化水素-酢酸エチル溶液を加え、室温にて撹拌した。後処理後、精製することにより淡黄色固体の{[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]メチル}アミンを得た。F+:254。
参考例K：{[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]メチル}アミンのジクロロエタン溶液にトリエチルアミン及び3-フェニルプロピオン酸クロリドを加え、室温にて撹拌した。後処理後、精製することにより淡黄色固体のN-{[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]メチル}-3-フェニルプロピオン酸アミドを得た。F+:386。
参考例L：{[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]メチル}アミンのジクロロエタン溶液にトリエチルアミン及び無水トリフルオロ酢酸を加え、室温にて撹拌した。後処理後、得られた残渣のDMF溶液に炭酸セシウム及びヨウ化メチルを加え、室温にて撹拌した。後処理後、得られた粗生成物をメタノール-水混合溶媒に溶解し、炭酸セシウムを加え60℃にて加熱撹拌した。冷後、後処理した。次いで、得られた粗生成物のジクロロエタン溶液にトリエチルアミン及び3-フェニルプロピオン酸クロリドを加え、室温にて撹拌した。後処理後、精製することにより淡黄色固体のN-{[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]メチル}-N-メチル-3-フェニルプロピオン酸アミドを得た。F+:400。
参考例M：氷冷下、60%NaHのDMF懸濁液にマロン酸ジメチルをゆっくり滴下した後同温にて撹拌した。N-{[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]メチル}-3-フェニルプロピオン酸アミドのDMF溶液を加え、60℃にて加熱撹拌した。後処理し、精製することにより黄色油状の[2-ニトロ-4-(4-{[(3-フェニルプロパノイル)アミノ]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]マロン酸ジメチルを得た。F+:482。
参考例N：[2-ニトロ-4-(4-{[(3-フェニルプロパノイル)アミノ]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]マロン酸ジメチルのメタノール溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え80℃にて加熱撹拌した。室温まで戻し、1M 塩酸を加え、60℃で加熱撹拌した。冷後、後処理し淡黄色固体の[2-ニトロ-4-(4-{[(3-フェニルプロパノイル)アミノ]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]酢酸を得た。F+:410。
参考例M：氷冷下、60%NaHのDMF懸濁液にマロン酸ジメチルをゆっくり滴下した後同温にて撹拌した。N-{[2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-1,3-オキサゾール-4-イル]メチル}-3-フェニルプロピオン酸アミドのDMF溶液を加え、60℃にて加熱撹拌した。後処理し、精製することにより黄色油状の[2-ニトロ-4-(4-{[(3-フェニルプロパノイル)アミノ]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]マロン酸ジメチルを得た。F+:482。
参考例N：[2-ニトロ-4-(4-{[(3-フェニルプロパノイル)アミノ]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]マロン酸ジメチルのメタノール溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液を加え80℃にて加熱撹拌した。室温まで戻し、1M 塩酸を加え、60℃で加熱撹拌した。冷後、後処理し淡黄色固体の[2-ニトロ-4-(4-{[(3-フェニルプロパノイル)アミノ]メチル}-1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]酢酸を得た。F+:410。
参考例P：{2-[4-(2-メトキシ-2-オキシエチル)-3-ニトロフェニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}酢酸メチルの酢酸溶液に、パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下室温にて撹拌した。パラジウム炭素をセライトを通して除去し、濃縮した。精製後、白色固体の[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル)-1,3-オキサゾール-4-イル]酢酸メチルを得た。E+:273。
参考例Q：[4-(ヒドラジノカルボニル)-2-ニトロフェニル]酢酸メチル塩酸塩のDMF溶液に、メチル エタンイミドチオエート ヨウ化水素酸塩及び炭酸ナトリウムを加え、室温にて撹拌した。後処理後、粗生成物の酢酸溶液を80〜120℃にて加熱撹拌した。冷後、精製し淡黄色固体の[4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ニトロフェニル]酢酸メチルを得た。F+:277。
参考例R：[4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ニトロフェニル]酢酸メチルのDMF溶液に、[(2-ブロモエトキシ)メチル]ベンゼン及び炭酸カリウムを加え、60℃にて加熱撹拌した。冷後、精製し無色固体の(4-{1-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-2-ニトロフェニル)酢酸メチルを得た。F+:411。
参考例S：(4-{1-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-2-ニトロフェニル)酢酸メチルの酢酸溶液に、還元鉄を加え、50℃にて加熱撹拌した。冷後、精製し淡黄色固体の6-{1-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを得た。F+:349。
参考例Q：[4-(ヒドラジノカルボニル)-2-ニトロフェニル]酢酸メチル塩酸塩のDMF溶液に、メチル エタンイミドチオエート ヨウ化水素酸塩及び炭酸ナトリウムを加え、室温にて撹拌した。後処理後、粗生成物の酢酸溶液を80〜120℃にて加熱撹拌した。冷後、精製し淡黄色固体の[4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ニトロフェニル]酢酸メチルを得た。F+:277。
参考例R：[4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-2-ニトロフェニル]酢酸メチルのDMF溶液に、[(2-ブロモエトキシ)メチル]ベンゼン及び炭酸カリウムを加え、60℃にて加熱撹拌した。冷後、精製し無色固体の(4-{1-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-2-ニトロフェニル)酢酸メチルを得た。F+:411。
参考例S：(4-{1-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-2-ニトロフェニル)酢酸メチルの酢酸溶液に、還元鉄を加え、50℃にて加熱撹拌した。冷後、精製し淡黄色固体の6-{1-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを得た。F+:349。
参考例T：3-(ベンジルオキシ)プロパンチオアミドのアセトン溶液に、ヨウ化メチルを加え、室温にて撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣のDMF溶液に、[4-(ヒドラジノカルボニル)-2-ニトロフェニル]酢酸メチル塩酸塩及び炭酸ナトリウムを加え60℃にて加熱撹拌した。後処理した後、粗生成物の酢酸溶液を120℃にて加熱撹拌した。後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（SCCと略記）にて精製し、淡黄色油状の(4-{3-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル}-2-ニトロフェニル)酢酸メチル(F+:397)及び無色固体の(4-{5-[2-(ベンジルオキシ)エチル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル}-2-ニトロフェニル)酢酸メチルを得た。F+:398。
参考例U：[(4-フルオロベンジル)オキシ]酢酸t-ブチルの塩化メチレン溶液にトリフルオロ酢酸を加え、室温にて撹拌した。濃縮後、トルエンを用いて共沸し、無色油状の[(4-フルオロベンジル)オキシ]酢酸を得た。E-:183。
参考例U：[(4-フルオロベンジル)オキシ]酢酸t-ブチルの塩化メチレン溶液にトリフルオロ酢酸を加え、室温にて撹拌した。濃縮後、トルエンを用いて共沸し、無色油状の[(4-フルオロベンジル)オキシ]酢酸を得た。E-:183。
参考例V：2-(トリフルオロメチルフェニル)メタノールに、β-プロピオラクトンを加え、75℃にて37時間撹拌した。反応液を氷冷し、１M水酸化ナトリウム水溶液を加え室温下１時間攪拌した後、塩化メチレンにて抽出した。水層に１M塩酸を加え酸性とした後、ジエチルエーテルにより抽出した。硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し無色液体の3-{[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}プロピオン酸を得た。F+:249。
参考例W：2-(メチルスルホニル)フェノールに１M水酸化ナトリウム水溶液を加え100℃に加熱した後、β-プロピオラクトンを加え同温で30分攪拌した。反応液を氷冷し濃塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルにより抽出した。有機層より、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて抽出し、酢酸エチルにより洗浄した。水層に濃塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し褐色液体の3-[2-(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピオン酸を得た。F+:245。
参考例W：2-(メチルスルホニル)フェノールに１M水酸化ナトリウム水溶液を加え100℃に加熱した後、β-プロピオラクトンを加え同温で30分攪拌した。反応液を氷冷し濃塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルにより抽出した。有機層より、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて抽出し、酢酸エチルにより洗浄した。水層に濃塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し褐色液体の3-[2-(メチルスルホニル)フェノキシ]プロピオン酸を得た。F+:245。
上記の参考例と同様にして後記表１〜２に記載の参考例化合物を得た。
実施例1：6-{5-[(ベンジルオキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(295mg)及び6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]キノリン 1-オキシド(236mg)の無水酢酸(10ml)溶液を室温にて3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加えクロロホルム／2-プロパノール（４：１V/V）混合溶媒にて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をSCC（メタノール／クロロホルム／28% W/V アンモニア水＝1：9：0.1 V/V/Vより溶出）にて精製した。所望の赤色固体をメタノール-クロロホルム（4：6 V/V）混合溶媒（60ml）に溶解し、4M 塩化水素-酢酸エチル溶液（0.6ml）を氷冷下加え、室温にて15分間撹拌した。濃縮後、水-エタノールから再結晶し、赤色固体の(3Z)-6-{5-[(ベンジルオキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]キノリン-2(1H)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン 二塩酸塩284mgを得た。
実施例2：(2-{(3Z)-3-[6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]キノリン-2(1H)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-1,3-オキサゾール-4-イル)酢酸(200mg)のDMF(4ml)溶液にトリエチルアミン(0.2ml)、ベンジルアミン(75mg)及びブロモトリス(ジメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェート（Brop）(204mg)を加え、60℃にて20時間加熱攪拌した。冷後、1M塩酸を加え、100℃にて6時間加熱撹拌した。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルム／2-プロパノール（４：１V/V）混合溶媒にて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をメタノール-クロロホルム（5：5 V/V）混合溶媒に溶解し、4M 塩化水素-酢酸エチル溶液（0.2ml）を加え、室温にて15分間撹拌した。濃縮後、エーテルで洗浄し、暗赤色固体のN-ベンジル-2-(2-{(3Z)-3-[6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]キノリン-2(1H)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド 二塩酸塩162mgを得た。
実施例1：6-{5-[(ベンジルオキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(295mg)及び6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]キノリン 1-オキシド(236mg)の無水酢酸(10ml)溶液を室温にて3時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加えクロロホルム／2-プロパノール（４：１V/V）混合溶媒にて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をSCC（メタノール／クロロホルム／28% W/V アンモニア水＝1：9：0.1 V/V/Vより溶出）にて精製した。所望の赤色固体をメタノール-クロロホルム（4：6 V/V）混合溶媒（60ml）に溶解し、4M 塩化水素-酢酸エチル溶液（0.6ml）を氷冷下加え、室温にて15分間撹拌した。濃縮後、水-エタノールから再結晶し、赤色固体の(3Z)-6-{5-[(ベンジルオキシ)メチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-[6-(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]キノリン-2(1H)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン 二塩酸塩284mgを得た。
実施例2：(2-{(3Z)-3-[6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]キノリン-2(1H)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-1,3-オキサゾール-4-イル)酢酸(200mg)のDMF(4ml)溶液にトリエチルアミン(0.2ml)、ベンジルアミン(75mg)及びブロモトリス(ジメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェート（Brop）(204mg)を加え、60℃にて20時間加熱攪拌した。冷後、1M塩酸を加え、100℃にて6時間加熱撹拌した。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルム／2-プロパノール（４：１V/V）混合溶媒にて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をメタノール-クロロホルム（5：5 V/V）混合溶媒に溶解し、4M 塩化水素-酢酸エチル溶液（0.2ml）を加え、室温にて15分間撹拌した。濃縮後、エーテルで洗浄し、暗赤色固体のN-ベンジル-2-(2-{(3Z)-3-[6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]キノリン-2(1H)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトアミド 二塩酸塩162mgを得た。
実施例3：(2-{(3Z)-3-[6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]キノリン-2(1H)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-1,3-オキサゾール-4-イル)酢酸(300mg)のDMF(10ml)溶液にエチルジイソプロピルアミン(0.46ml)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(151mg)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(106mg)を加え、室温にて15分間攪拌した。次いで、アニリン(147mg)を加え、さらに60℃にて8時間加熱撹拌した。冷後、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルム／2-プロパノール（４：１V/V）混合溶媒にて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄後、エタノール-酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、ろ取した。得られた赤色固体をメタノール-クロロホルム（5：5 V/V）混合溶媒に溶解し、4M 塩化水素-酢酸エチル溶液（0.2ml）を加え、室温にて15分間撹拌した。濃縮後、酢酸エチル-エーテルの混合溶媒で洗浄し、赤色固体の2-(2-{(3Z)-3-[6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]キノリン-2(1H)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-1,3-オキサゾール-4-イル)-N-フェニルアセトアミド 二塩酸塩62mgを得た。
実施例4：6-(5-{[(6-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}ピリジン-2-イル)メトキシ]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(370mg)及び6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]キノリン 1-オキシド(145mg)の無水酢酸(10ml)溶液を室温にて10時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加えクロロホルム／2-プロパノール（４：１V/V）混合溶媒にて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をエタノールで洗浄し赤色固体を得た。その赤色固体(203mg)の塩化メチレン(20ml)溶液に臭化亜鉛(256mg)を加え、室温にて20時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水を加えクロロホルム／2-プロパノール（４：１V/V）混合溶媒にて2回抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄後、エタノール-酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、ろ取した。得られた残渣をSCC（メタノール／クロロホルム／28% W/V アンモニア水＝5：95：0.5 V/V/Vより溶出）にて精製した。所望の赤色固体をメタノール-クロロホルム（5：5 V/V）混合溶媒（10ml）に溶解し、4M 塩化水素-酢酸エチル溶液（0.1ml）を氷冷下加え、室温にて15分間撹拌した。濃縮後、水-エタノールから再結晶し、赤色固体の(3Z)-6-(5-{[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]メトキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-[6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]キノリン-2(1H)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン 三塩酸塩51mgを得た。
実施例4：6-(5-{[(6-{[ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ]メチル}ピリジン-2-イル)メトキシ]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン(370mg)及び6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]キノリン 1-オキシド(145mg)の無水酢酸(10ml)溶液を室温にて10時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加えクロロホルム／2-プロパノール（４：１V/V）混合溶媒にて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をエタノールで洗浄し赤色固体を得た。その赤色固体(203mg)の塩化メチレン(20ml)溶液に臭化亜鉛(256mg)を加え、室温にて20時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水を加えクロロホルム／2-プロパノール（４：１V/V）混合溶媒にて2回抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄後、エタノール-酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、ろ取した。得られた残渣をSCC（メタノール／クロロホルム／28% W/V アンモニア水＝5：95：0.5 V/V/Vより溶出）にて精製した。所望の赤色固体をメタノール-クロロホルム（5：5 V/V）混合溶媒（10ml）に溶解し、4M 塩化水素-酢酸エチル溶液（0.1ml）を氷冷下加え、室温にて15分間撹拌した。濃縮後、水-エタノールから再結晶し、赤色固体の(3Z)-6-(5-{[6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]メトキシ}メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-3-[6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]キノリン-2(1H)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン 三塩酸塩51mgを得た。
実施例5：3-[2-(3-{(3Z)-3-[6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]キノリン-2(1H)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-6-イル}-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)エトキシ]フェニル酢酸 二塩酸塩(mg)の6M 塩酸(5ml)溶液を、50℃にて時間加熱撹拌した。冷後、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルム／2-プロパノール（3：１V/V）混合溶媒にて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し濃縮した。得られた残渣をDMF（5ml）に溶解し、4M 塩化水素-酢酸エチル溶液（0.25ml）を加え、室温にて10分間撹拌した。濃縮後、残渣をメタノールで洗浄し、赤色固体の(3Z)-6-{5-[2-(3-ヒドロキシフェノキシ)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-[6-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]キノリン-2(1H)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン 二塩酸塩55mgを得た。
実施例6：(2Z)-2-(6-{5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)-1,2-ジヒドロキノリン-6-カルボアルデヒド(102mg)に、N,N-ジエチル-N’-メチルエチレンジアミン(53mg)、チタンテトライソプロポキシド(66mg)及び塩化メチレン(1ml)を加え、室温にて30分間撹拌した。次いで、塩化メチレン(1ml)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(223mg)を加え、同温でさらに2日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水を加えクロロホルム／2-プロパノール（４：１V/V）混合溶媒にて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をSCC（メタノール／クロロホルム／28% W/V アンモニア水＝5：95：0.5 V/V/Vより溶出）にて精製した。所望の赤色固体をメタノール（10ml）に溶解し、4M 塩化水素-酢酸エチル溶液（0.5ml）を加え、室温にて15分間撹拌した。濃縮後、エタノールで洗浄し、赤色固体の(3Z)-3-[6-{[[2-(ジエチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル}キノリン-2(1H)-イリデン]-6-{5-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン 二塩酸塩17mgを得た。
実施例6：(2Z)-2-(6-{5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)-1,2-ジヒドロキノリン-6-カルボアルデヒド(102mg)に、N,N-ジエチル-N’-メチルエチレンジアミン(53mg)、チタンテトライソプロポキシド(66mg)及び塩化メチレン(1ml)を加え、室温にて30分間撹拌した。次いで、塩化メチレン(1ml)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(223mg)を加え、同温でさらに2日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水を加えクロロホルム／2-プロパノール（４：１V/V）混合溶媒にて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣をSCC（メタノール／クロロホルム／28% W/V アンモニア水＝5：95：0.5 V/V/Vより溶出）にて精製した。所望の赤色固体をメタノール（10ml）に溶解し、4M 塩化水素-酢酸エチル溶液（0.5ml）を加え、室温にて15分間撹拌した。濃縮後、エタノールで洗浄し、赤色固体の(3Z)-3-[6-{[[2-(ジエチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]メチル}キノリン-2(1H)-イリデン]-6-{5-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン 二塩酸塩17mgを得た。
実施例7：(2Z)-2-(6-{5-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-3H-インドール-3-イリデン)-1,2-ジヒドロキノリン-6-カルボアルデヒド(203mg)に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(153mg)、チタンテトライソプロポキシド(128mg)及び塩化メチレン(2ml)を加え、室温にて30分間撹拌した。次いで、塩化メチレン(18ml)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(434mg)を加え、同温でさらに2日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水を加えクロロホルム／2-プロパノール（４：１V/V）混合溶媒にて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。得られた残渣のエタノール(10ml)溶液に4M 塩化水素-酢酸エチル溶液(10ml)を加え、室温にて8時間撹拌した。濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水を加えクロロホルム／2-プロパノール（４：１V/V）混合溶媒にて抽出し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濃縮した。残渣をSCC（メタノール／クロロホルム／28% W/V アンモニア水＝1：9：0.1 V/V/Vより溶出）にて精製した。得られた赤色物をメタノール-クロロホルム（1:1 V/V）の混合溶媒(10ml)に溶解し、4M 塩化水素-酢酸エチル溶液（0.2ml）を加え、室温にて15分間撹拌した。濃縮後、エタノールで洗浄し、赤色固体の(3Z)-6-{5-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-3-[6-(ピペラジン-1-イルメチル)キノリン-2(1H)-イリデン]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン 二塩酸塩34mgを得た。
上記の実施例と同様にして後記表４〜１５に記載の実施例化合物を得た。実施例４、５及び８〜１２７は実施例１と同様にして、またこれらの原料化合物である6-置換-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン化合物（XV)は参考例Bと同様にして製造した。また、その他の実施例化合物は表中の製造法欄に記載の実施例と同様にして得た。
後記表１〜３に参考例化合物の、表４〜１１に実施例化合物とその原料化合物（XV）の、表１２〜１５に実施例化合物の構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。また、表１６に化学構造式を掲記する化合物は、前記実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして、又は、それらに当業者に自明の若干の変法を適用して、容易に製造される。
上記の実施例と同様にして後記表４〜１５に記載の実施例化合物を得た。実施例４、５及び８〜１２７は実施例１と同様にして、またこれらの原料化合物である6-置換-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン化合物（XV)は参考例Bと同様にして製造した。また、その他の実施例化合物は表中の製造法欄に記載の実施例と同様にして得た。
後記表１〜３に参考例化合物の、表４〜１１に実施例化合物とその原料化合物（XV）の、表１２〜１５に実施例化合物の構造式と物理化学的性状をそれぞれ示す。また、表１６に化学構造式を掲記する化合物は、前記実施例若しくは製造法に記載の方法とほぼ同様にして、又は、それらに当業者に自明の若干の変法を適用して、容易に製造される。
表中の略号は、 Rex：参考例番号； Ex：実施例番号； Co：化合物番号； Str：構造； Sy：製造法(数字は前記実施例の番号を示し、当該化合物をこの前記実施例と同様の方法により製造した事を示す。)；Rsy：参考例製造法(記号は前記参考例の記号を示し、当該化合物をこの前記参考例と同様の方法により製造した事を示す。但し、「Ex3」は実施例３と同様の方法により製造した事を示す。)； Sa：塩（-：フリー体、1：一塩酸塩、2：二塩酸塩、3：三塩酸塩）； Dat：物理化学的性状； Me：メチル； Et：エチル； iPr：イソプロピル； tBu：tert-ブチル； cHex：シクロヘキシル； Ph：フェニル； Py2：2-ピリジル； Py3：3-ピリジル； Py4：4-ピリジル； Thia4：4-チアゾリル；及び Boc：tert-ブトキシカルボニルをそれぞれ示す。なお、置換基の前の数字は置換位置を示し、Ｒ1若しくはＲ2基が複数存在する場合は、表中に置換位置と共に列記する。例えば、4-OMe-5,6-F2は４位にメトキシ、５及び６位にF原子が置換していることを示す。
Claims (1)
- 下記一般式（Ｉ）で示される3-キノリン-2(1H)-イリデンインドリン-2-オン誘導体又はその塩。
A環：置換基を有していてもよい含窒素５員ヘテロアリール環、
G：N又はCH、
R1：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、Ra、X-(OReで置換されていてもよいC1-8アルキレン)-Ra、X-C1-8アルケニレン-Ra又はX-C1-8アルキニレン-Ra、
X：O、CO、COO、OC(O)、S、SO、SO2、NR、NReSO2、SO2NRe、CONRe、NReCO、NReCONRe、NReCOO、OC(O)NRe又は結合、
Ra：ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、NO2、CN、ORb、O-低級アルキレン-NRbRc、COORb、CORb、CONRbRc、NRbRc、NRd-低級アルキレン-NRbRc、NRd-低級アルキレン-ORb、NRd-低級アルキレン-O-低級アルキレン-ORb、NRd-低級アルキレン-NRc-低級アルキレン-ORb、N(低級アルキレン-NRbRc)2、NRcCORb、NRdCONRbRc、SRb、SO低級アルキル、SO2低級アルキル、SO2RIN、SO2-低級アルキレン-RIN、RIN、SO2NRbRc、NRcSO2Rb、NRcCOORb、OC(O)NRbRc、OC(O)Rb、NRd-低級アルキレン-COORb、N(低級アルキレン-COORb)2、CONRb-ORc、CONRd-低級アルキレン-COORb又はCON(低級アルキレン-COORb)2、
Rb、Rc及びRd：同一又は異なって、H、低級アルキル、低級アルキレン-RIN又はRIN、
RIN：置換基を有していてもよい飽和複素環、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール、
R2：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲン、NO2、CN、ORe、COORe、CORe、CONReRf、NReRf、SRe、SO低級アルキル又はSO2低級アルキル、
Re、Rf及びRg：同一又は異なって、H又は低級アルキル、
Alk：低級アルキレン、
L：O、O-低級アルキレン-O、S(O)P、CONRe、NRgCO、CONRe-低級アルキレン-O、NRgCO-低級アルキレン-O又はS(O)P-低級アルキレン-O、
p：0又は1〜2の整数、
R3：低級アルキレン-RIN、RIN又は低級アルキレン-O-低級アルキル、但し、LがNRgCO若しくはNRgCO-低級アルキレン-Oのとき、R3は隣接するNRgと一体となって、低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和環を形成してもよい、
n及びm：同一又は異なって、0又は1〜3の整数。）
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