KR20230146039A - 신규한 화합물 - Google Patents

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KR20230146039A
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롤랜드 뷜리
케빈 도일
마틴 티올
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세리밴스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물:

(식 중, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4는 본 명세서에 정의된 바와 같음), 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 요법, 특히 KCNK13 활성과 연관된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 이의 용도를 제공한다.

Description

신규한 화합물
본 발명은 벤즈이미다졸 및 관련 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 요법, 특히 KCNK13 활성과 연관된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 이의 용도에 관한 것이다.
염증 및 신경염증
염증은 침입한 병원균이나 자극제 및 세포 손상과 같은 유해한 자극에 대한 신체 조직 시스템의 복잡한 생물학적 반응의 일부이다. 이것은, 면역 체계의 세포, 혈관 및 자극 및 세포 손상의 초기 원인을 제거하고, 원래의 상해로 손상된 괴사 세포 및 조직을 제거하고, 조직 복구를 개시하는 기능을 하는 다양한 범위의 분자 매개체를 포함하는 일반적 보호 반응이다. 그러나, 염증이 만성화되거나 조절되지 않으면, 예를 들어, 관절염, 자가면역질환, 염증성 장질환, 체강 질환, 간염, 천식 등과 같은 신체 전반의 다양한 질환의 원인이 되거나 장기적인 진행에 관여할 수 있다.
중추신경계(CNS)에서 염증 또는 신경염증은 대부분의 신경학적 장애의 공통적인 근본적인 병리학적 특징이며 만성 신경염증은 알츠하이머병(AD) 및 파킨슨병(PD)과 같은 전부는 아니지만 대부분의 진행성 신경변성 질환(Heneka et al, 2014, Nat Rev Immunol, 14, 463-477) 및 다발성 경화증과 같은 자가면역 장애(Barclay & Shinohara, 2017, Brain Pathol, 27(2), 213-219)에서 분명하고, 뇌졸중(Jayaraj et al, 2019, J Neuroinflam, 16, 142-166) 또는 외상성 뇌손상(Simon et al, 2017, Nat Rev Neurol, 13(3), 171-191)과 같은 뇌 손상 후 CNS에 대한 지속적인 손상을 매개할 수 있다. 신경염증은 심지어 명백한 조직 손상이 덜 분명한 경우 우울증과 같은 정신과 질병(Najjar et al, 2013, J Neuroinflammation, 10, 43-67; Wohleb et al, 2016, Nat Rev Neurosci, 17(8), 497-511)에 존재하고 역할하는 것으로 나타났다. 질환에서 신경염증의 중요성은 TREM2 및 CD33과 같은 면역 수용체에 대한 유전자가 AD 및 PD를 포함하는 광범위한 신경변성 질환에 대한 위험 인자이고 이에 대한 선택적 취약성을 제공한다는 지견에 의해 더욱 강조된다(Jay et al, 2017, Mol Neurodegener, 12, 56-89). TREM2 및 CD33을 포함하는 많은 이들 유전자는, 신경염증 및 병원성 질환 과정에서 이 세포 유형의 핵심 역할을 가리키는 뇌 미세아교세포(MG)에서 독점적으로 발현된다(Colonna & Butovsky, 2017, Annu Rev Immunol, 35, 441-468; Ransohoff, 2016, Science, 353, 777-783).
미세아교세포
미세아교세포(MG)는 일반적으로 CNS의 발달, 항상성 및 궁극적으로 질환에서 중심적인 역할을 하는 뇌의 상주 대식세포인 것으로 간주된다. MG는 난황낭 적혈구 전구체에서만 발생하며 배아 및 출생 후 발달 동안 거의 모든 CNS 성분과 상호 작용하다. 성인 MG는 환경을 조사하고 본질적으로 모든 CNS 성분과 상호 작용하는 센티넬(sentinel) 유형의 역할을 하므로 정상적인 뇌 기능 및 조직 무결성 유지에 현저한 영향을 미친다. 이를 달성하기 위해, MG는 환경에 빠르게 적응하여 세포 수를 늘리고 세포 기능과 활성화 상태(광범위한 스펙트럼을 가짐)를 조정하고 손상, 감염 및 염증을 매개하고 반응할 수 있는 능력이 있다. 구체적으로, 이러한 도전적인 환경에서 MG는 분기된 센티넬 표현형으로부터 더 많은 아메바 모양으로 형태를 변화시키는데, 이는 더 높은 수준의 식세포 활성에 의해 수반되고; 증가된 증식 및 세포 생화학의 캐스케이드는 사이토카인 방출 및 조율된 염증 반응 과정을 초래하여 부작용/공격(adverse event/challenge)을 궁극적으로 해결한다(Li & Barres, 2018, Nat Rev Immunol, 18, 225-242). 이 미세아교세포 활성화는 모든 신경변성 질환의 두드러진 특징이며 질환 과정과 진행을 변경할 수 있다. 미세아교세포 활성화는 처음에는 환경에 대한 호의적인 반응이지만, 이것이 기능 장애가 되고 궁극적으로 염증, 세포 손상 및 손실을 유발하여 신경변성 질환 과정을 진행시키는 역할을 한다는 명백한 증거가 있다. 관련된 생화학적 과정은 복잡하지만, 질환 과정과 치료적 접근에 대한 잠재적인 개입 지점의 핵심인 것으로 많은 경로가 확인되었으며; 이러한 하나의 과정은 노드-유사 수용체 패밀리 피린 도메인 함유 3(nod-like receptor family pyrin domain containing 3: NLRP3) 캐스케이드를 포함하는 것이다(Heneka et al, 2018, Nat Revs Neurosci, 19, 610-621).
NLRP3
NLRP3은, 내인성 스트레스에 의해 생성되고 하류 염증 경로를 촉발시켜 미생물 감염을 제거하고 손상된 조직을 복구하는, 병원체-연관 분자 패턴(pathogen-associated molecular pattern: PAMP) 및 손상-연관 분자 패턴(damage-associated molecular pattern: DAMP)을 인식하는 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptor: PRR)로서 기능하는 선천 면역계의 구성성분이다(Kelley et al, 2019, Int J Mol Sci, 20, 3328-3352). NLRP3 인플라마솜의 활성화는 프라이밍 및 그 후의 활성화를 포함하는 2단계 프로세스를 필요로 한다. 프라이밍은 보통 톨-유사 수용체(TLR)의 자극을 통해 발생하는 데(Toma et al, 2010, J Immunol, 184, 5287-5297; Qiao et al, 2012, FEBS Lett, 586, 1022-1026), 이는 핵 인자-카파 B(NF-κB) 경로의 조절을 매개하여 NLRP3, 카스파제-1, 및 프로인터류킨-1β(pro-IL-1β)의 발현을 증가시킨다. 이어서, 어댑터 ASC 단백질 PYCARD 및 카스파제-1과 함께 NLRP3을 포함하는 인플라마솜 복합체의 형성을 촉발시키는 두 번째 단계가 요구된다. 이러한 활성화된 NLRP3 인플라마솜은 결과적으로 염증성 사이토카인인 IL-1β를 활성화시키는 카스파제-1의 활성화를 초래한다. NLRP3 인플라마솜은 세포내 칼륨(K+)의 변화에 의해 활성화되는 것으로 보이며 K+ 유출 자체는 NLRP3을 활성화시킬 수 있는 한편, 높은 세포외 K+는 NLRP3 인플라마솜의 활성화를 차단하지만 다른 인플라마솜은 차단하지 않는다( et al, 2007, Cell Death Differ, 14, 1583-1589; -Planillo et al, 2013, Immunity, 38, 1142-1153). 따라서, 세포내 K+의 감소는 NLRP3 인플라마좀 활성화의 일반적인 촉발제로 간주되었다.
NLRP3 유전자의 유전적 기능 획득(gain of function: GoF) 돌연변이는 크리오피린-연관 주기적 증후군(cryopyrin-associated periodic syndrome: CAPS)이라 불리는 지배적으로 유전되는 다양한 자가염증성 질환과 연관되어 왔다. 이들은 가족성 한랭 자가염증성 증후군(familial cold autoinflammatory syndrome: FCAS), 머클-웰 증후군(Muckle-Wells syndrome: MWS), 만성 신생아 신경 피부 및 관절(chronic infantile neurological cutaneous and articular: CINCA) 증후군 및 신생아 발현 다발성 염증 질환(neonatal onset multisystem inflammatory disease: NOMID)을 포함한다. 이들 질환은 다양한 면역-매개 기관 변화 및 영구적인 중추 신경계 손상을 일으켜 지적 이상을 초래한다(Izawa et al, 2012, DNA Research, 19(2), 143-152). 또한, 파킨슨병 집단에서 NLRP3의 유전적 변이에 대한 엑솜 시퀀싱 데이터는 PD 발병 위험이 상당히 감소된 것과 연관된 rs7525979를 포함하여 여러 단일-염기 다형성(single-nucleotide polymorphism: SNP)을 확인하였다. 기계론적 연구는 동의어 SNP인 NLRP3 rs7525979가 NLRP3 단백질 안정성에 영향을 미치는 NLRP3 번역의 효율성을 변경하므로 NLRP3 인플라마좀 기능을 감소시키는 것으로 나타났다(von Herrmann et al, 2018, NPJ Parkinsons Dis, 4, 2-10). 마찬가지로, NLRP3 유전자(rs2027432 및 rs10754558)의 두 가지 기능적 단일-염기 다형성(SNP)은 한족 집단(Han Chinese population)에서 후기-발병 알츠하이머병과 연관되는 것으로 밝혀졌다(Tan et al, 2013, Neuroimmunol, 265, 91-95).
NLRP3 질환 연관 및 치료 가능성
이러한 유전적 관찰은, 병리학적 과정의 시작 및 진행에서 NLRP3 기능 장애와 연루되거나 유전적 기능 이득 돌연변이와 같이, 유발된 질병을 강조하였다. 그러나 NLRP3는 다양한 범위의 질환 및 병태와 연관되었으며(표 1), 신체 전반에 걸친 염증성 질환에 대한 중요한 기여요인이다(일반적인 검토를 위하여, 문헌[Mangan et al, 2018, Nat Rev Drug Discov, 17, 588-606]을 참조한다).
신경염증이 진행 중인 질환 병리의 주요 동인인 것으로 입증된 뇌 질환은 상당한 연구 초점을 보였다. 이들 중 다수는 미세아교세포 NLRP3가 비정상적인 염증 과정 및 진행 중인 질환 병리의 주요 기여요인인 것으로 확인되었다(표 1).
NLRP3의 유전자 제거 또는 인플라마좀의 약리학적 차단은 파킨슨병(Gordon et al, 2018, Sci Transl Med, 10(465), 1-25; Haque et al, 2020, Mov Disord, 35(1), 20-33), 알츠하이머병(Heneka et al, 2013, Nature, 493, 674-678; Dempsey et al, 2017, Brain Behav Immun, 61, 306-316), 전두측두엽 치매와 같은 타우병증(Ising et al, 2019, Nature, 575, 669-673), 근위축성 축삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS)/운동 뉴런 질환(motor neuron disease: MND)(Debye et al, 2018, Brain Pathol, 28(1), 14-27; Gugliandolo et al, 2018, Inflammation, 41, 93-103; Deora et al, 2020, Glia, 68(2), 407-421), 외상성 뇌손상(Irrera et al, 2020, Int J Mol Sci, 21(17), 6204-6223; Wallisch et al, 2017, Neurocrit Care, 27(1), 44-50; O'Brien et al, 2020, J Neuroinflammation, 17(1), 104-116), 다발성 경화증(MS)(Barclay & Shinohara, 2017, Brain Pathol, 27, 213-219; Olcum et al, 2020, Adv Protein Chem Struct Biol, 119, 247-308) 및 뇌졸중/허혈성 손상(Luo et al, 2019, Curr Neuropharmacol, 17(7), 582-589; Ward et al, 2019, Pharmacol Res, 142, 237-250)(신경변성에 대한 일반적인 검토를 위하여, 문헌[Heneka et al, 2018, Nat Revs Neurosci, 19, 610-621; Guan & Han, 2020, Front Integr Neurosci, 14, 37-46] 참조)을 포함하는 신경변성 질환의 다양한 전임상 모델에서 진행 중인 질환 병리에서 상당한 개선을 일으키는 것으로 입증되었다.
흥미롭게도 NLRP3는 또한 우울증(Kaufmann et al, 2017, Brain Behav Immun, 64, 367-383; Su et al, 2017, Behav Brain Res, 322, 1-8), 불안/스트레스 장애(Lei et al, 2017, Brain Res, 1671, 43-54; Wang et al, 2018, J Neuroinflammation, 15(1), 21-35), 및 정신분열증 및 양극성 장애(Giridharan et al, 2020, Cells, 9(3), 577-591; Ventura et al, 2020, Acta Neuropsychiatr, 32(6), 321-327; Kim et al, 2016, J Psychiatr Res, 72, 43-50)와 같은 정신 질환과 연관된 염증에 추가로 관여하는 것으로 나타났다.
이들 데이터를 종합하면 NLRP3 인플라마좀-유도 신경염증을 조절하는 것이 광범위한 뇌 장애에 걸쳐 광범위한 치료적 이점이 있음을 시사한다.
비 뇌 장애: NLRP3은 다양한 범위의 질환 및 병태와 연관되고(표 1), 말초 조직 및 기관의 염증성 질환에 중요한 기여인자이다. 이들은 연령 관련 황반 변성 및 당뇨병성 망막병증과 같은 망막 질환(Gao et al, 2015, Mediators Inflamm, 2015, 690243; Lim et al, 2020, Int J Mol Sci, 21(3), 899-913), 청력 손실(Nakanishi et al, 2020, Front Neurol, 11, 141-148; Shi et al, 2017, Am J Transl Res, 9, 5611-5618), 죽상동맥경화증과 같은 심혈관 질환(Grebe et al, 2018, Circ Res, 122, 1722-1740; Zhou et al, 2018, J Immunol Res, 2018, 5702103), 건선 및 천식과 같은 염증성 및 자가면역 질환(Li et al, 2020, Biomed Pharmaco, 130, 110542-110554; Theofani et al, 2019, J Clin Med, 8, 1615-1643; Wang et al, 2020, J Dermatol Sci, 98(3), 146-151) 및 대사성 장애 및 연관된 합병증(Wan et al, 2016, Can J Gastroenterol Hepatol, 2016, 6489012-6489019; Ding et al, 2019, Biomolecules, 9(12), 850-865)을 포함한다.
KCNK13(THIK-1)
원추형 NLRP3 활성화의 활성화에서 K+ 플럭스의 중심적 역할은 잘 문서화되어 있고(상기 NLRP3에 대한 단락 참조), 여러 채널이 미세아교세포에서 이 K+ 전류의 중재자인 것으로 제안되었다. 이러한 채널 중 하나는 탠덤 포어(pore) 도메인 할로탄-저해된 K+ 채널 1 또는 THIK-1로 알려진 2-포어 형성 도메인 칼륨 채널을 암호화하는 칼륨 2 포어 도메인 채널 서브패밀리 K 구성원 13 유전자 또는 KCNK13(K2P13.1)이다. KCNK13은 KCNK12와 함께 Rajan 등(2001, J Biol Chem, 276, 7302-7311)에 의해 처음 클로닝된 누출 또는 배경 K+ 채널(K2P)의 구성원이다. KCNK12는, THIK-1 동종이량체에 비해 감소된 기능을 가짐에도 불구하고, THIK-1과 함께 이종이량체화되어 활성 채널을 형성할 수 있지만 동종이량체로서 침묵하는 밀접하게 관련된 채널 THIK-2를 인코딩한다(Blin et al, 2014, J Biol Chem, 289, 28202-28212). 전기생리학 연구는, THIK-1이 매우 작은 단일-채널 컨덕턴스(+100mV에서 대략 5pS)와 짧은 개방 시간 지속기간(<0.5ms)으로 외부 정류 전류를 표시하는 것을 제시하고 있다(Kang et al, 2014, Pflugers Arch, 466(7), 1289-1300). THIK-1 K+ 채널 컨덕턴스는 미세아교세포의 생물학을 조절하는 데 역할을 하는 것으로 나타났으며 NLRP3 인플라마좀을 통해 미세아교세포의 염증 유발 반응을 매개하는 데 중심적인 역할을 한다(Madry et al, 2018, Neuron, 97, 299-312). 또한, THIK-1 컨덕턴스의 차단은 전염증성 IL-1β의 지질다당류(LPS)-유도 생성을 저해한다(Madry et al, 2018, Neuron, 97, 299-312). 본 발명자들의 자체 데이터는 THIK-1의 저해가 카스파제-1의 LPS- 및 K+-유도 활성화 및 단리된 미세아교세포로부터의 후속의 IL-1β 생산과 방출(하기 실시예 3 참조) 그리고 LPS-처리된 설치류 해마로부터의 IL-1β 방출을 약화시킨다는 것을 입증하는 이러한 지견을 추가로 확인해준다. 따라서 THIK-1의 선택적 저해제가 NLRP3 인플라마좀 매개 염증을 감소시키고 따라서 상기 및 표 1에서 강조된 많은 NLRP3 관련 적응증에서 치료적 유용성을 가진다고 결론지을 수 있다.
KCNK13 길항제인 화합물을 사용하여 상기 질환 및 병태 그리고 본 명세서에 기재된 그 외의 것들의 치료에 대한 필요성이 있다. 본 발명은 KCNK13의 길항제를 제공한다.
본 발명의 제1 양상은 하기 화학식 (I)의 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 제공하되, 여기서:
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CR1 또는 N이고;
각각의 -R1은 독립적으로 할로, -CN, -Rα, -OH, -ORα, -NH2, -NHRα, -N(Rα)2, -SRα, -SORα, -SO2Rα, -SO(NH)Rα, -SO2NHRα, -SO2N(Rα)2, -NH-SORα, -NH-SO2Rα, -NH-SO2NHRα, -NH-SO2N(Rα)2, -NRα-SORα, -NRα-SO2Rα, -NRα-SO2NH2, -NRα-SO2NHRα, -NRα-SO2N(Rα)2, -CORα, -COORα, -OCORα, -NH-CHO, -NRα-CHO, -NH-CORα, -NRα-CORα, -NH-COORα, -NRα-COORα, -CONH2, -CONHRα, -CON(Rα)2, -NH-CON(Rα)2, -NRα-CON(Rα)2, 또는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로환식, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로환식 또는 헤테로아릴기는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
-R2-는 -C(Rθ)2-, -C(Rθ)2-C(Rθ)2-, -C(Rθ)2-O-, -C(Rθ)2-NRθ-, -C(Rθ)2-CO- 또는 -C(Rθ)2-CONRθ-이고;
-R3은 고리 구조에 1개 이상의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rδ, -OH, -ORδ, -NH2, -NHRδ, -N(Rδ)2, -SH, -SRδ, -SORδ, -SO2Rδ, -SO(NH)Rδ, -SO(NRδ)Rδ, -SO2NH2, -SO2NHRδ, -SO2N(Rδ)2, -NH-SORδ, -NH-SO2Rδ, -NH-SO2NHRδ, -NH-SO2N(Rδ)2, -NRδ-SORδ, -NRδ-SO2Rδ, -NRδ-SO2NH2, -NRδ-SO2NHRδ, -NRδ-SO2N(Rδ)2, -CORδ, -COORδ, -OCORδ, -NH-CHO, -NRδ-CHO, -NH-CORδ, -NRδ-CORδ, -NH-COORδ, -NRδ-COORδ, -CONH2, -CONHRδ, -CON(Rδ)2, -NH-CONHRδ, -NRδ-CONHRδ, -NH-CON(Rδ)2 또는 -NRδ-CON(Rδ)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
-R4는 고리 구조에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rε, -OH, -ORε, -NH2, -NHRε, -N(Rε)2, -SH, -SRε, -SORε, -SO2Rε, -SO2NH2, -SO2NHRε, -SO2N(Rε)2, -NH-SO2Rε, -NH-SO2NHRε, -NH-SO2N(Rε)2 또는 -NRε-SO2Rε로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rα는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rδ는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rε는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 -Rθ는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
단, 상기 화합물은 하기의 것은 아니다:
또는 .
본 발명의 제1 양상의 화합물에서, 각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CR1 또는 N이다.
일 실시형태에서, 각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH 또는 CR1이다.
또 다른 실시형태에서, X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 나머지는 독립적으로 CH 또는 CR1이다.
바람직한 실시형태에서, 각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH 또는 CR1이거나; 또는 X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 나머지는 독립적으로 CH 또는 CR1이다.
일 실시형태에서, X1은 N이고, 각각의 X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH 또는 CR1이다. 또 다른 실시형태에서, X2는 N이고, 각각의 X1, X3 및 X4는 독립적으로 CH 또는 CR1이다. 바람직한 실시형태에서, X3은 N이고, 각각의 X1, X2 및 X4는 독립적으로 CH 또는 CR1이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, X4는 N이고, 각각의 X1, X2 및 X3은 독립적으로 CH 또는 CR1이다.
본 발명의 제1 양상의 화합물에서, 각각의 -R1은 독립적으로 할로, -CN, -Rα, -OH, -ORα, -NH2, -NHRα, -N(Rα)2, -SRα, -SORα, -SO2Rα, -SO(NH)Rα, -SO2NHRα, -SO2N(Rα)2, -NH-SORα, -NH-SO2Rα, -NH-SO2NHRα, -NH-SO2N(Rα)2, -NRα-SORα, -NRα-SO2Rα, -NRα-SO2NH2, -NRα-SO2NHRα, -NRα-SO2N(Rα)2, -CORα, -COORα, -OCORα, -NH-CHO, -NRα-CHO, -NH-CORα, -NRα-CORα, -NH-COORα, -NRα-COORα, -CONH2, -CONHRα, -CON(Rα)2, -NH-CON(Rα)2, -NRα-CON(Rα)2, 또는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로환식(예컨대, 고리 구조에 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가짐), 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴(예컨대, 고리 구조에 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가짐) 기이되, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로환식 또는 헤테로아릴기는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 -Rα는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R1 이 고리 구조에 질소 원자를 가진 헤테로환식 기인 경우, 상기 질소 원자는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로 치환될 수 있다.
본 발명의 제1 양상의 화합물은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 R1기를 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물은 0, 1, 2 또는 3개의 R1기를 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물은 0, 1 또는 2개의 R1기를 포함한다. 바람직하게는, 화합물은 1 또는 2개의 R1기를 포함하거나, 또는 화합물은 1개의 R1기를 포함한다.
일 실시형태에서, 각각의 -R1은 독립적으로 할로, -CN, -Rα, -OH, -ORα, -NH2, -NHRα, -N(Rα)2, -SRα, -SORα, -SO2Rα, -SO(NH)Rα, -SO2NHRα, -SO2N(Rα)2, -NH-SORα, -NH-SO2Rα, -NRα-SORα, -NRα-SO2Rα, -CORα, -COORα, -OCORα, -CONH2, -CONHRα, -CON(Rα)2, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 고리 구조에 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 3- 내지 6-원 헤테로환식 기, 또는 고리 구조에 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로환식 또는 헤테로아릴기는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 -Rα는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, 각각의 -R1은 독립적으로 할로, -CN, -Rα, -OH, -ORα, -NH2, -NHRα, -N(Rα)2, -SRα, -SORα, -SO2Rα, -SO2NHRα, -SO2N(Rα)2, -NH-SO2Rα, -NRα-SO2Rα, -CORα, -COORα, -OCORα, -CONH2, -CONHRα, -CON(Rα)2, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 3- 내지 6-원 헤테로환식 기, 또는 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5- 또는 6-원 헤테로아릴기, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로환식 또는 헤테로아릴기는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 -Rα는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, 각각의 -R1은 독립적으로 할로, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C3 알켄일, -OH, -O(C1-C3 알킬), -O(C1-C3 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -S(C1-C3 알킬), -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH-SO2(C1-C3 알킬), -CO(C1-C3 알킬), -COO(C1-C3 알킬), -OCO(C1-C3 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C3 알킬), -CON(C1-C3 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 고리 구조에 1 또는 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 3- 내지 6-원 헤테로환식 기이되, 사이클로알킬 또는 헤테로환식 기는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, 각각의 -R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SCH3, -SOCH3, -SO2CH3, -NH-SO2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 피페리딘일 또는 테트라하이드로피란일로부터 선택된 헤테로환식기이되, 헤테로환식 기는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, 각각의 -R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3이다.
일 실시형태에서, 각각의 -R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3이다.
일 실시형태에서, 각각의 -R1은 플루오로 또는 클로로이다.
일 실시형태에서, 각각의 -R1은 플루오로이다.
일 실시형태에서, 본 발명의 제1 양상의 화합물은 1 또는 2개의 R1기를 포함하고, 각각의 R1은 플루오로이다.
본 발명의 제1 양상의 화합물에서, -R2-는 -C(Rθ)2-, -C(Rθ)2-C(Rθ)2-, -C(Rθ)2-O-, -C(Rθ)2-NRθ-, -C(Rθ)2-CO- 또는 -C(Rθ)2-CONRθ-이고; 각각의 -Rθ는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
일 실시형태에서, -R2-는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-O-, -CH(CH3)-O-, -C(CH3)2-O-, -CH2-NH-, -CH(CH3)-NH-, -C(CH3)2-NH-, CH2-N(CH3)-, -CH(CH3)-N(CH3)-, -CH2-CO-, -CH(CH3)-CO-, -C(CH3)2-CO-, -CH2-CO-NH-, -CH(CH3)-CO-NH-, -C(CH3)2-CO-NH-, -CH2-CO-N(CH3)- 또는 -CH(CH3)-CO-N(CH3)-이다.
일 실시형태에서, -R2-는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-O-, -CH(CH3)-O-, -CH2-NH-, -CH(CH3)-NH-, CH2-N(CH3)-, -CH(CH3)-N(CH3)-, -CH2-CO-, -CH(CH3)-CO-, -CH2-CO-NH-, -CH(CH3)-CO-NH-, -CH2-CO-N(CH3)- 또는 -CH(CH3)-CO-N(CH3)-이다.
일 실시형태에서, -R2-는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-O-, -CH(CH3)-O-, -CH2-NH-, -CH(CH3)-NH-, CH2-N(CH3)-, -CH2-CO-, -CH(CH3)-CO-, -CH2-CO-NH-, -CH(CH3)-CO-NH- 또는 -CH2-CO-N(CH3)-이다.
일 실시형태에서, -R2-는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-O- 또는 -CH2-CO-NH-이다.
일 실시형태에서, -R2-는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-O-이다.
일 실시형태에서, -R2-는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
일 실시형태에서, -R2-는 -CH2-이다.
의심의 여지를 없애기 위하여, 예를 들어, -CH2-는 -CHD- 및 -CD2-를 포함하는 것에 유의한다.
본 발명의 제1 양상의 화합물에서, -R3은 고리 구조에 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rδ, -OH, -ORδ, -NH2, -NHRδ, -N(Rδ)2, -SH, -SRδ, -SORδ, -SO2Rδ, -SO(NH)Rδ, -SO(NRδ)Rδ, -SO2NH2, -SO2NHRδ, -SO2N(Rδ)2, -NH-SORδ, -NH-SO2Rδ, -NH-SO2NHRδ, -NH-SO2N(Rδ)2, -NRδ-SORδ, -NRδ-SO2Rδ, -NRδ-SO2NH2, -NRδ-SO2NHRδ, -NRδ-SO2N(Rδ)2, -CORδ, -COORδ, -OCORδ, -NH-CHO, -NRδ-CHO, -NH-CORδ, -NRδ-CORδ, -NH-COORδ, -NRδ-COORδ, -CONH2, -CONHRδ, -CON(Rδ)2, -NH-CONHRδ, -NRδ-CONHRδ, -NH-CON(Rδ)2 또는 -NRδ-CON(Rδ)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 -Rδ는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 치환체로 선택적으로 치환된다. 일 실시형태에서, 각각의 -Rδ는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 이들은 모두 할로 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R3은 고리 구조에 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 또는 테트라진일)이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rδ, -OH, -ORδ, -NH2, -NHRδ, -N(Rδ)2, -SH, -SRδ, -SORδ, -SO2Rδ, -SO(NH)Rδ, -SO(NRδ)Rδ, -SO2NH2, -SO2NHRδ, -SO2N(Rδ)2, -NH-SORδ, -NH-SO2Rδ, -NRδ-SORδ, -NRδ-SO2Rδ, -CORδ, -COORδ, -OCORδ, -CONH2, -CONHRδ 또는 -CON(Rδ)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 -Rδ는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 모두 할로 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R3은 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 또는 트라이아진일)이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rδ, -OH, -ORδ, -NH2, -NHRδ, -N(Rδ)2, -SH, -SRδ, -SORδ, -SO2Rδ, -SO2NHRδ, -SO2N(Rδ)2, -NH-SO2Rδ, -NRδ-SO2Rδ, -CORδ, -COORδ, -OCORδ, -CONH2, -CONHRδ 또는 -CON(Rδ)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 -Rδ는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R3은 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 또는 트라이아진일)이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C3 알켄일, C3-C6 사이클로알킬, -OH, -O(C1-C3 알킬), -O(C1-C3 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -SO2NH(C1-C3 알킬), -SO2N(C1-C3 알킬)2, -NH-SO2(C1-C3 알킬), -CO(C1-C3 알킬), -COO(C1-C3 알킬), -OCO(C1-C3 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C3 알킬), 또는 -CON(C1-C3 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R3은 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 또는 트라이아진일)이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C3 알켄일, C3-C6 사이클로알킬, -OH, -O(C1-C3 알킬), -O(C1-C3 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH-SO2(C1-C3 알킬), -CO(C1-C3 알킬), -COO(C1-C3 알킬), -OCO(C1-C3 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C3 알킬), 또는 -CON(C1-C3 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R3은 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 또는 트라이아진일)이되, 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -CHF2, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SH, -SCH3, -SOCH3, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-NHCH3, -NH-SO2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R3은 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 또는 트라이아진일)이되, 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SH, -SCH3, -SOCH3, -SO2CH3, -NH-SO2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R3은 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 또는 트라이아진일)이되, 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R3은 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 피라진일이고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R3은 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 피라진일이고, 이들 각각은 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
본 발명의 제1 양상의 화합물에서, -R4는 고리 구조에 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의) 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rε, -OH, -ORε, -NH2, -NHRε, -N(Rε)2, -SH, -SRε, -SORε, -SO2Rε, -SO2NH2, -SO2NHRε, -SO2N(Rε)2, -NH-SO2Rε, -NH-SO2NHRε, -NH-SO2N(Rε)2 또는 -NRε-SO2Rε로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 -Rε는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R4는 고리 구조에 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기(예컨대, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트라이아졸릴 또는 티아트라이아졸릴)이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rε, -OH, -ORε, -NH2, -NHRε, -N(Rε)2, -SH, -SRε, -SORε, -SO2Rε, -SO2NH2, -SO2NHRε, -SO2N(Rε)2, -NH-SO2Rε 또는 -NRε-SO2Rε로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 -Rε은 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R4는 고리 구조에 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기(예컨대, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트라이아졸릴 또는 티아트라이아졸릴)이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rε, -OH, -ORε, -NH2, -NHRε, -N(Rε)2, -SH, -SRε, -SORε, -SO2Rε, -SO2NHRε, -SO2N(Rε)2, -NH-SO2Rε 또는 -NRε-SO2Rε로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 -Rε는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 이들은 모두 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R4는 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기(예컨대, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴)이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C3 알켄일, C3-C6 사이클로알킬, -OH, -O(C1-C3 알킬), -O(C1-C3 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬) 또는 -NH-SO2(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R4는 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기(예컨대, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴)이되, 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SH, -SCH3, -SOCH3, -SO2CH3, -NH-SO2CH3, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R4는 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기(예컨대, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴; 특히 고리 구조에 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기, 예컨대, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴; 더욱 특히 고리 구조에 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기, 예컨대, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴)이되, 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개(특히 1 또는 2개; 더욱 특별히 1개)의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R4는 고리 구조에 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기(예컨대, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴; 특히 고리 구조에 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기, 예컨대, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴)이되, 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개(특히 1개)의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R4는 고리 구조에 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기(예컨대, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴)이되, 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, -R4는 -CH3 또는 -NH2로 선택적으로 치환된 옥사다이아졸릴이다.
제1 양상의 하나의 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 제공하되, 여기서:
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CR1 또는 N이고;
각각의 -R1은 독립적으로 할로, -CN, -Rα, -OH, -ORα, -NH2, -NHRα, -N(Rα)2, -SRα, -SORα, -SO2Rα, -SO(NH)Rα, -SO2NHRα, -SO2N(Rα)2, -NH-SORα, -NH-SO2Rα, -NH-SO2NHRα, -NH-SO2N(Rα)2, -NRα-SORα, -NRα-SO2Rα, -NRα-SO2NH2, -NRα-SO2NHRα, -NRα-SO2N(Rα)2, -CORα, -COORα, -OCORα, -NH-CHO, -NRα-CHO, -NH-CORα, -NRα-CORα, -NH-COORα, -NRα-COORα, -CONH2, -CONHRα, -CON(Rα)2, -NH-CON(Rα)2, -NRα-CON(Rα)2 또는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로환식, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로환식 또는 헤테로아릴기는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
-R2-는 -C(Rθ)2-, -C(Rθ)2-C(Rθ)2-, -C(Rθ)2-O-, -C(Rθ)2-NRθ- 또는 -C(Rθ)2-CO-이고;
-R3은 고리 구조에 1개 이상의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rδ, -OH, -ORδ, -NH2, -NHRδ, -N(Rδ)2, -SH, -SRδ, -SORδ, -SO2Rδ, -SO(NH)Rδ, -SO(NRδ)Rδ, -SO2NH2, -SO2NHRδ, -SO2N(Rδ)2, -NH-SORδ, -NH-SO2Rδ, -NH-SO2NHRδ, -NH-SO2N(Rδ)2, -NRδ-SORδ, -NRδ-SO2Rδ, -NRδ-SO2NH2, -NRδ-SO2NHRδ, -NRδ-SO2N(Rδ)2, -CORδ, -COORδ, -OCORδ, -NH-CHO, -NRδ-CHO, -NH-CORδ, -NRδ-CORδ, -NH-COORδ, -NRδ-COORδ, -CONH2, -CONHRδ, -CON(Rδ)2, -NH-CONHRδ, -NRδ-CONHRδ, -NH-CON(Rδ)2 또는 -NRδ-CON(Rδ)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
-R4는 고리 구조에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rε, -OH, -ORε, -NH2, -NHRε, -N(Rε)2, -SH, -SRε, -SORε, -SO2Rε, -SO2NH2, -SO2NHRε, -SO2N(Rε)2, -NH-SO2Rε, -NH-SO2NHRε, -NH-SO2N(Rε)2 또는 -NRε-SO2Rε로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rα는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rδ는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rε는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 -Rθ는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
단, 상기 화합물은 하기의 것은 아니다:
또는 .
제1 양상의 다른 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 제공하되, 여기서:
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CR1 또는 N이고;
각각의 -R1은 독립적으로 할로, -CN, -Rα, -OH, -ORα, -NH2, -NHRα, -N(Rα)2, -SRα, -SORα, -SO2Rα, -SO(NH)Rα, -SO2NHRα, -SO2N(Rα)2, -NH-SORα, -NH-SO2Rα, -NH-SO2NHRα, -NH-SO2N(Rα)2, -NRα-SORα, -NRα-SO2Rα, -NRα-SO2NH2, -NRα-SO2NHRα, -NRα-SO2N(Rα)2, -CORα, -COORα, -OCORα, -NH-CHO, -NRα-CHO, -NH-CORα, -NRα-CORα, -NH-COORα, -NRα-COORα, -CONH2, -CONHRα, -CON(Rα)2, -NH-CON(Rα)2, -NRα-CON(Rα)2, 또는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로환식, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로환식 또는 헤테로아릴기는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
-R2-는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
-R3은 고리 구조에 1개 이상의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rδ, -OH, -ORδ, -NH2, -NHRδ, -N(Rδ)2, -SH, -SRδ, -SORδ, -SO2Rδ, -SO(NH)Rδ, -SO(NRδ)Rδ, -SO2NH2, -SO2NHRδ, -SO2N(Rδ)2, -NH-SORδ, -NH-SO2Rδ, -NH-SO2NHRδ, -NH-SO2N(Rδ)2, -NRδ-SORδ, -NRδ-SO2Rδ, -NRδ-SO2NH2, -NRδ-SO2NHRδ, -NRδ-SO2N(Rδ)2, -CORδ, -COORδ, -OCORδ, -NH-CHO, -NRδ-CHO, -NH-CORδ, -NRδ-CORδ, -NH-COORδ, -NRδ-COORδ, -CONH2, -CONHRδ, -CON(Rδ)2, -NH-CONHRδ, -NRδ-CONHRδ, -NH-CON(Rδ)2, 또는 -NRδ-CON(Rδ)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
-R4는 고리 구조에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rε, -OH, -ORε, -NH2, -NHRε, -N(Rε)2, -SH, -SRε, -SORε, -SO2Rε, -SO2NH2, -SO2NHRε, -SO2N(Rε)2, -NH-SO2Rε, -NH-SO2NHRε, -NH-SO2N(Rε)2 또는 -NRε-SO2Rε로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rα는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rδ는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 -Rε는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
단, 상기 화합물은 하기의 것은 아니다:
또는 .
제1 양상의 다른 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 제공하되, 여기서:
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CR1 또는 N이고;
각각의 -R1은 독립적으로 할로, -CN, -Rα, -OH, -ORα, -NH2, -NHRα, -N(Rα)2, -SRα, -SORα, -SO2Rα, -SO(NH)Rα, -SO2NHRα, -SO2N(Rα)2, -NH-SORα, -NH-SO2Rα, -NH-SO2NHRα, -NH-SO2N(Rα)2, -NRα-SORα, -NRα-SO2Rα, -NRα-SO2NH2, -NRα-SO2NHRα, -NRα-SO2N(Rα)2, -CORα, -COORα, -OCORα, -NH-CHO, -NRα-CHO, -NH-CORα, -NRα-CORα, -NH-COORα, -NRα-COORα, -CONH2, -CONHRα, -CON(Rα)2, -NH-CON(Rα)2, -NRα-CON(Rα)2, 또는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로환식, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로환식 또는 헤테로아릴기는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
-R2-는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
-R3은 고리 구조에 1개 이상의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rδ, -OH, -ORδ, -NH2, -NHRδ, -N(Rδ)2, -SH, -SRδ, -SORδ, -SO2Rδ, -SO(NH)Rδ, -SO(NRδ)Rδ, -SO2NH2, -SO2NHRδ, -SO2N(Rδ)2, -NH-SORδ, -NH-SO2Rδ, -NH-SO2NHRδ, -NH-SO2N(Rδ)2, -NRδ-SORδ, -NRδ-SO2Rδ, -NRδ-SO2NH2, -NRδ-SO2NHRδ, -NRδ-SO2N(Rδ)2, -CORδ, -COORδ, -OCORδ, -NH-CHO, -NRδ-CHO, -NH-CORδ, -NRδ-CORδ, -NH-COORδ, -NRδ-COORδ, -CONH2, -CONHRδ, -CON(Rδ)2, -NH-CONHRδ, -NRδ-CONHRδ, -NH-CON(Rδ)2 또는 -NRδ-CON(Rδ)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
-R4는 고리 구조에 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기(예컨대, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴)이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rε, -OH, -ORε, -NH2, -NHRε, -N(Rε)2, -SH, -SRε, -SORε, -SO2Rε, -SO2NH2, -SO2NHRε, -SO2N(Rε)2, -NH-SO2Rε, -NH-SO2NHRε, -NH-SO2N(Rε)2 또는 -NRε-SO2Rε로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개(특히 1개)의 치환체로 선택적으로 치환되고(특히 여기서 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고);
각각의 -Rα는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rδ는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 -Rε는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
단, 상기 화합물은 하기의 것은 아니다:
또는 .
제1 양상의 다른 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 제공하되, 여기서:
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CR1 또는 N이고;
각각의 -R1은 독립적으로 할로, -CN, -Rα, -OH, -ORα, -NH2, -NHRα, -N(Rα)2, -SRα, -SORα, -SO2Rα, -SO(NH)Rα, -SO2NHRα, -SO2N(Rα)2, -NH-SORα, -NH-SO2Rα, -NH-SO2NHRα, -NH-SO2N(Rα)2, -NRα-SORα, -NRα-SO2Rα, -NRα-SO2NH2, -NRα-SO2NHRα, -NRα-SO2N(Rα)2, -CORα, -COORα, -OCORα, -NH-CHO, -NRα-CHO, -NH-CORα, -NRα-CORα, -NH-COORα, -NRα-COORα, -CONH2, -CONHRα, -CON(Rα)2, -NH-CON(Rα)2, -NRα-CON(Rα)2, 또는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로환식, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로환식 또는 헤테로아릴기는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
-R2-는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
-R3은 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 피라진일이고, 이들 각각은 할로, -CN, -Rδ, -OH, -ORδ, -NH2, -NHRδ, -N(Rδ)2, -SH, -SRδ, -SORδ, -SO2Rδ, -SO(NH)Rδ, -SO(NRδ)Rδ, -SO2NH2, -SO2NHRδ, -SO2N(Rδ)2, -NH-SORδ, -NH-SO2Rδ, -NH-SO2NHRδ, -NH-SO2N(Rδ)2, -NRδ-SORδ, -NRδ-SO2Rδ, -NRδ-SO2NH2, -NRδ-SO2NHRδ, -NRδ-SO2N(Rδ)2, -CORδ, -COORδ, -OCORδ, -NH-CHO, -NRδ-CHO, -NH-CORδ, -NRδ-CORδ, -NH-COORδ, -NRδ-COORδ, -CONH2, -CONHRδ, -CON(Rδ)2, -NH-CONHRδ, -NRδ-CONHRδ, -NH-CON(Rδ)2, 또는 -NRδ-CON(Rδ)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고(특히 -R3은 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 피라진일이고, 이들 각각은 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고);
-R4는 고리 구조에 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기(예컨대, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴)이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rε, -OH, -ORε, -NH2, -NHRε, -N(Rε)2, -SH, -SRε, -SORε, -SO2Rε, -SO2NH2, -SO2NHRε, -SO2N(Rε)2, -NH-SO2Rε, -NH-SO2NHRε, -NH-SO2N(Rε)2 또는 -NRε-SO2Rε로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개(특히 1개)의 치환체로 선택적으로 치환되고(특히 여기서 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고);
각각의 -Rα는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rδ는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 -Rε는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
단, 상기 화합물은 하기의 것은 아니다:
또는 .
제1 양상의 다른 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 제공하되, 여기서:
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CR1 또는 N이고; 화합물은 1, 2, 3 또는 4개의 R1을 포함하고(특히 화합물은 1, 2 또는 3개의 R1을 포함하고, 특히 화합물은 1 또는 2개의 R1을 포함하고);
각각의 -R1은 독립적으로 할로, -CN, -Rα, -OH, -ORα, -NH2, -NHRα, -N(Rα)2, -SRα, -SORα, -SO2Rα, -SO(NH)Rα, -SO2NHRα, -SO2N(Rα)2, -NH-SORα, -NH-SO2Rα, -NH-SO2NHRα, -NH-SO2N(Rα)2, -NRα-SORα, -NRα-SO2Rα, -NRα-SO2NH2, -NRα-SO2NHRα, -NRα-SO2N(Rα)2, -CORα, -COORα, -OCORα, -NH-CHO, -NRα-CHO, -NH-CORα, -NRα-CORα, -NH-COORα, -NRα-COORα, -CONH2, -CONHRα, -CON(Rα)2, -NH-CON(Rα)2, -NRα-CON(Rα)2, 또는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로환식, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이고, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로환식 또는 헤테로아릴기는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
-R2-는 -C(Rθ)2-, -C(Rθ)2-C(Rθ)2-, -C(Rθ)2-O-, -C(Rθ)2-NRθ-, -C(Rθ)2-CO-, 또는 -C(Rθ)2-CONRθ-이고;
-R3은 고리 구조에 1개 이상의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rδ, -OH, -ORδ, -NH2, -NHRδ, -N(Rδ)2, -SH, -SRδ, -SORδ, -SO2Rδ, -SO(NH)Rδ, -SO(NRδ)Rδ, -SO2NH2, -SO2NHRδ, -SO2N(Rδ)2, -NH-SORδ, -NH-SO2Rδ, -NH-SO2NHRδ, -NH-SO2N(Rδ)2, -NRδ-SORδ, -NRδ-SO2Rδ, -NRδ-SO2NH2, -NRδ-SO2NHRδ, -NRδ-SO2N(Rδ)2, -CORδ, -COORδ, -OCORδ, -NH-CHO, -NRδ-CHO, -NH-CORδ, -NRδ-CORδ, -NH-COORδ, -NRδ-COORδ, -CONH2, -CONHRδ, -CON(Rδ)2, -NH-CONHRδ, -NRδ-CONHRδ, -NH-CON(Rδ)2, 또는 -NRδ-CON(Rδ)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
-R4는 고리 구조에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rε, -OH, -ORε, -NH2, -NHRε, -N(Rε)2, -SH, -SRε, -SORε, -SO2Rε, -SO2NH2, -SO2NHRε, -SO2N(Rε)2, -NH-SO2Rε, -NH-SO2NHRε, -NH-SO2N(Rε)2 또는 -NRε-SO2Rε로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rα는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rδ는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rε는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 -Rθ는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
단, 상기 화합물은 하기의 것은 아니다:
또는 .
제1 양상의 다른 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 제공하되, 여기서:
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CR1 또는 N이고; 화합물은 1, 2, 3 또는 4개의 R1을 포함하고(특히 화합물은 1, 2 또는 3개의 R1을 포함하고, 특히 화합물은 1 또는 2개의 R1을 포함하고);
각각의 -R1은 독립적으로 할로, -CN, -Rα, -OH, -ORα, -NH2, -NHRα, -N(Rα)2, -SRα, -SORα, -SO2Rα, -SO(NH)Rα, -SO2NHRα, -SO2N(Rα)2, -NH-SORα, -NH-SO2Rα, -NH-SO2NHRα, -NH-SO2N(Rα)2, -NRα-SORα, -NRα-SO2Rα, -NRα-SO2NH2, -NRα-SO2NHRα, -NRα-SO2N(Rα)2, -CORα, -COORα, -OCORα, -NH-CHO, -NRα-CHO, -NH-CORα, -NRα-CORα, -NH-COORα, -NRα-COORα, -CONH2, -CONHRα, -CON(Rα)2, -NH-CON(Rα)2, -NRα-CON(Rα)2, 또는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로환식, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로환식 또는 헤테로아릴기는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
-R2-는 -C(Rθ)2-, -C(Rθ)2-C(Rθ)2-, -C(Rθ)2-O-, -C(Rθ)2-NRθ-, -C(Rθ)2-CO-, 또는 -C(Rθ)2-CONRθ-이고;
-R3은 고리 구조에 1개 이상의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rδ, -OH, -ORδ, -NH2, -NHRδ, -N(Rδ)2, -SH, -SRδ, -SORδ, -SO2Rδ, -SO(NH)Rδ, -SO(NRδ)Rδ, -SO2NH2, -SO2NHRδ, -SO2N(Rδ)2, -NH-SORδ, -NH-SO2Rδ, -NH-SO2NHRδ, -NH-SO2N(Rδ)2, -NRδ-SORδ, -NRδ-SO2Rδ, -NRδ-SO2NH2, -NRδ-SO2NHRδ, -NRδ-SO2N(Rδ)2, -CORδ, -COORδ, -OCORδ, -NH-CHO, -NRδ-CHO, -NH-CORδ, -NRδ-CORδ, -NH-COORδ, -NRδ-COORδ, -CONH2, -CONHRδ, -CON(Rδ)2, -NH-CONHRδ, -NRδ-CONHRδ, -NH-CON(Rδ)2, 또는 -NRδ-CON(Rδ)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
-R4는 고리 구조에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기이되, 헤테로아릴기는 피롤릴 또는 티아졸릴이 아니고(특히 여기서 헤테로아릴기는 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트라이아졸릴 또는 티아트라이아졸릴이고), 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rε, -OH, -ORε, -NH2, -NHRε, -N(Rε)2, -SH, -SRε, -SORε, -SO2Rε, -SO2NH2, -SO2NHRε, -SO2N(Rε)2, -NH-SO2Rε, -NH-SO2NHRε, -NH-SO2N(Rε)2 또는 -NRε-SO2Rε로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rα는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rδ는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rε는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 -Rθ는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
제1 양상의 다른 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 제공하되, 여기서:
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CR1 또는 N이고; 화합물은 1, 2, 3 또는 4개의 R1을 포함하고(특히 화합물은 1, 2 또는 3개의 R1을 포함하고, 특히 화합물은 1 또는 2개의 R1을 포함하고);
각각의 -R1은 독립적으로 할로, -CN, -Rα, -OH, -ORα, -NH2, -NHRα, -N(Rα)2, -SRα, -SORα, -SO2Rα, -SO(NH)Rα, -SO2NHRα, -SO2N(Rα)2, -NH-SORα, -NH-SO2Rα, -NH-SO2NHRα, -NH-SO2N(Rα)2, -NRα-SORα, -NRα-SO2Rα, -NRα-SO2NH2, -NRα-SO2NHRα, -NRα-SO2N(Rα)2, -CORα, -COORα, -OCORα, -NH-CHO, -NRα-CHO, -NH-CORα, -NRα-CORα, -NH-COORα, -NRα-COORα, -CONH2, -CONHRα, -CON(Rα)2, -NH-CON(Rα)2, -NRα-CON(Rα)2, 또는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로환식, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로환식 또는 헤테로아릴기는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
-R2-는 -C(Rθ)2-, -C(Rθ)2-C(Rθ)2-, -C(Rθ)2-O-, -C(Rθ)2-NRθ-, -C(Rθ)2-CO-, 또는 -C(Rθ)2-CONRθ-이고;
-R3은 고리 구조에 1개 이상의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rδ, -OH, -ORδ, -NH2, -NHRδ, -N(Rδ)2, -SH, -SRδ, -SORδ, -SO2Rδ, -SO(NH)Rδ, -SO(NRδ)Rδ, -SO2NH2, -SO2NHRδ, -SO2N(Rδ)2, -NH-SORδ, -NH-SO2Rδ, -NH-SO2NHRδ, -NH-SO2N(Rδ)2, -NRδ-SORδ, -NRδ-SO2Rδ, -NRδ-SO2NH2, -NRδ-SO2NHRδ, -NRδ-SO2N(Rδ)2, -CORδ, -COORδ, -OCORδ, -NH-CHO, -NRδ-CHO, -NH-CORδ, -NRδ-CORδ, -NH-COORδ, -NRδ-COORδ, -CONH2, -CONHRδ, -CON(Rδ)2, -NH-CONHRδ, -NRδ-CONHRδ, -NH-CON(Rδ)2, 또는 -NRδ-CON(Rδ)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
-R4는 고리 구조에 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기(예컨대, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴)이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rε, -OH, -ORε, -NH2, -NHRε, -N(Rε)2, -SH, -SRε, -SORε, -SO2Rε, -SO2NH2, -SO2NHRε, -SO2N(Rε)2, -NH-SO2Rε, -NH-SO2NHRε, -NH-SO2N(Rε)2 또는 -NRε-SO2Rε로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개(특히 1개)의 치환체로 선택적으로 치환되고(특히 여기서 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개의 치환체로 선택적으로 치환되고);
각각의 -Rα는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rδ는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 -Rε는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
각각의 -Rθ는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
제1 양상의 다른 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 제공하되, 여기서:
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH 또는 CR1이거나; 또는 X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 나머지는 독립적으로 CH 또는 CR1이고;
각각의 -R1은 독립적으로 할로, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C3 알켄일, -OH, -O(C1-C3 알킬), -O(C1-C3 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -S(C1-C3 알킬), -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH-SO2(C1-C3 알킬), -CO(C1-C3 알킬), -COO(C1-C3 알킬), -OCO(C1-C3 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C3 알킬), -CON(C1-C3 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 고리 구조에 1 또는 2개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 3- 내지 6-원 헤테로환식 기이되, 사이클로알킬 또는 헤테로환식 기는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
-R2-는 -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-O- 또는 -CH2-CO-NH-이고;
-R3은 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 또는 트라이아진일)이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C3 알켄일, C3-C6 사이클로알킬, -OH, -O(C1-C3 알킬), -O(C1-C3 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬), -NH-SO2(C1-C3 알킬), -CO(C1-C3 알킬), -COO(C1-C3 알킬), -OCO(C1-C3 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C3 알킬), 또는 -CON(C1-C3 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
-R4는 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기(예컨대, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴)이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C2-C3 알켄일, C3-C6 사이클로알킬, -OH, -O(C1-C3 알킬), -O(C1-C3 할로알킬), -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -SO(C1-C3 알킬), -SO2(C1-C3 알킬) 또는 -NH-SO2(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
단, 상기 화합물은 하기의 것은 아니다:
또는 .
제1 양상의 다른 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 제공하되, 여기서:
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH 또는 CR1이거나; 또는 X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 나머지는 독립적으로 CH 또는 CR1이고;
각각의 -R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3이고;
-R2-는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
-R3은 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 또는 트라이아진일)이되, 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
-R4는 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기(예컨대, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴; 특히 고리 구조에 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기, 예컨대, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴; 더욱 특히 고리 구조에 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기, 예컨대, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴)이되, 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개(특히 1 또는 2개; 더욱 특별히 1개)의 치환체로 선택적으로 치환되고;
단, 상기 화합물은 하기의 것은 아니다:
또는 .
제1 양상의 다른 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 제공하되, 여기서:
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH 또는 CR1이거나; 또는 X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 나머지는 독립적으로 CH 또는 CR1이고;
각각의 -R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3이고;
-R2-는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
-R3은 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 또는 트라이아진일)이되, 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
-R4는 고리 구조에 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기(예컨대, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴)이되, 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개(특히 1개)의 치환체로 선택적으로 치환되고;
단, 상기 화합물은 하기의 것은 아니다:
또는 .
제1 양상의 다른 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 제공하되, 여기서:
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH 또는 CR1이거나; 또는 X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 나머지는 독립적으로 CH 또는 CR1이고; 상기 화합물은 1 또는 2개의 R1을 포함하고;
각각의 -R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3이고;
-R2-는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
-R3은 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 또는 트라이아진일)이되, 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
-R4는 고리 구조에 2 또는 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기(예컨대, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴; 특히 고리 구조에 3개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기, 예컨대, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴)이되, 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개(특히 1개)의 치환체로 선택적으로 치환되고;
단, 상기 화합물은 하기의 것은 아니다:
제1 양상의 다른 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 제공하되, 여기서:
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH 또는 CR1이거나; 또는 X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 나머지는 독립적으로 CH 또는 CR1이고; 상기 화합물은 1 또는 2개의 R1을 포함하고;
각각의 -R1은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3이고;
-R2-는 -CH2- 또는 -CH(CH3)-이고;
-R3은 고리 구조에 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일 또는 트라이아진일)이되, 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
-R4는 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴로부터 선택된(특히 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴 또는 티아다이아졸릴로부터 선택된) 5-원 헤테로아릴기이되, 헤테로아릴기는 플루오로, 클로로, 브로모, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH=CH2, -CF3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -SO2CH3 또는 -NH-SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개(특히 1개)의 치환체로 선택적으로 치환된다.
제1 양상의 다른 구체적인 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공하되, 여기서:
각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH 또는 CR1이거나; 또는 X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 나머지는 독립적으로 CH 또는 CR1이고; 상기 화합물은 1 또는 2개의 R1을 포함하고;
각각의 -R1은 플루오로 또는 클로로이고;
-R2-는 -CH2-이고;
-R3은 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 또는 피라진일이고, 이들 각각은 플루오로 또는 클로로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
-R4는 -CH3 또는 -NH2로 선택적으로 치환된 옥사다이아졸릴이다.
본 발명의 제2 양상은 하기로부터 선택된 화합물을 제공한다:
5-[[6,7-다이플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-6,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
4-[7-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[6-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[5-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
3-[6,7-다이플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
3-[4-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
4-[7-플루오로-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
4-[6-플루오로-3-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
3-메틸-4-[3-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
4-[3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[3-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
3-[3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
3-메틸-4-[3-[[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
6-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메틸]피리다진-3-카보나이트릴;
4-[3-[[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
3-메틸-4-[3-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
4-[1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[4,7-다이플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[3-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
3-[3-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
3-[5,7-다이플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
4-[3-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
3-[1-[다이듀테리오(피리딘-3-일)메틸]-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
3-[1-[다이듀테리오(피리딘-3-일)메틸]-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
4-[7-플루오로-1-(피라진-2-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[5-브로모-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[5-(다이메틸아미노)-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피라진-2-카보나이트릴;
5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피라진-2-카보나이트릴;
5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
3-[1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
3-[1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
5-[[4-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
5-[[7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피라진-2-카보나이트릴;
5-[[4-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피라진-2-카보나이트릴;
3-[7-플루오로-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
5-[[7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
5-[[4-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
6-[[7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리다진-3-카보나이트릴;
6-[[4-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리다진-3-카보나이트릴;
3-[1-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
3-[7-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
5-[[7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
3-[1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-올;
5-[[6-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
3-[6,7-다이플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
3-메틸-4-[1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
3-메틸-4-[1-[(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
4-[3-(피리딘-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
3-[1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
5-[[4-클로로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
5-[[7-클로로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
3-메틸-4-[1-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
3-메틸-4-[1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
3-[4,7-다이플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
3-[1-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
3-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
5-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,3-티아다이아졸;
3-메틸-4-[1-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
3-[7-에톡시-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-4-아민;
N-메틸-5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-아민;
3-메틸-4-[1-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
3-[1-[(4,6-다이메틸피리딘-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
3-메틸-4-[1-[(1-옥사이도피리딘-1-윰-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
3-메틸-4-[1-[(1-옥사이도피리딘-1-윰-4-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
3-메틸-4-[1-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
3-메틸-4-[1-(피리딘-2-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
5-[[6-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
N-메틸-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-4-아민;
3-[1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
5-[[4,7-다이플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
3-[4,7-다이플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
rac-4-[1-[1-(피리딘-3-일)에틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[4-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(1-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
3-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-비닐-1,2,5-티아다이아졸;
4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[6-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[5-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[1-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[1-[[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[1-[[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
N-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸-3-아민;
4-[1-[[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
3-메틸-4-[1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸-3-카보나이트릴;
2-(3-메틸티오펜-2-일)-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸;
3-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
5-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,3-티아다이아졸;
5-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]옥사졸;
4-메틸-3-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]아이소옥사졸;
3-에틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸;
4-[1-(피리미딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[1-(피리다진-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
3-플루오로-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸;
4-[1-[[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
3-메틸-4-[3-(피리딘-3-일메틸)이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
4,5-다이메틸-3-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]아이소옥사졸;
3-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]아이소옥사졸;
2-(1,4-다이메틸피라졸-3-일)-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸;
2-(1-메틸피라졸-5-일)-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸;
3-에틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
2-(퓨란-2-일)-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸;
4-[6-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[5-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[7-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-[4-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
3-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
3-[4-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
3-[4-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸;
3-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸;
3-브로모-4-(1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸;
3-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸;
4-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-5-메틸-1,2,3-티아다이아졸;
4-[4-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-5-메틸-1,2,3-티아다이아졸;
4-메틸-5-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]아이소옥사졸;
4-[4-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(7-플루오로-1-(피리다진-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(4-플루오로-1-(피리다진-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(7-플루오로-1-(피리미딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(4-플루오로-1-(피리미딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(5,7-다이플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
3-(7-플루오로-1-((6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
3-(4-플루오로-1-((6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
3-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸;
3-(4-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸;
4-(5,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(4,6-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-N-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-아민;
4-(4-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-N-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-아민;
4-(6,7-다이플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
3-(5,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
3-(4,6-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
4-(1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
6-((2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리다진-3-올;
4-(1-((6-듀테리오피리다진-3-일)메틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(7-플루오로-1-((6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(4-플루오로-1-((6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(4,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(4,7-다이플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸-3-아민;
4-(4-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸-3-아민;
4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)아이소옥사졸-3-아민;
4-(1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(6-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
(S)-4-(7-플루오로-1-(1-(피리딘-3-일)에틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(6,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(4,5-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
N-메틸-5-((2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리딘-2-설폰아마이드;
5-((2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-카보나이트릴;
4-(7-플루오로-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(4-플루오로-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(7-플루오로-1-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(4-플루오로-1-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
3-(6,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
3-(4,5-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
4-(1-((6-(다이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(1-((6-(다이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
6-((2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리다진-3-카보나이트릴;
6-((2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리다진-3-카보나이트릴;
4-(7-플루오로-1-((6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
6-((2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리다진-3-카보나이트릴;
4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-N-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(4-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
3-(1-((6-(에틸설포닐)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
3-메틸-4-(1-((6-(메틸티오)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸;
3-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸아이소옥사졸;
4-(7-플루오로-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(4-플루오로-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
3-(4,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
3-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)아이소옥사졸-4-아민;
4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
4-(7-플루오로-3-(피리다진-3-일메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
또는 임의의 전술한 것의 거울상이성질체;
또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
본 발명의 제3 양상은 본 발명의 제1 양상에 따른, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물의 제조 방법을 제공하되, 상기 방법은 하기를 포함한다:
(A) 하기 화학식 (V)의 화합물
또는 이의 염을, 화학식 (VI)의 화합물, R4-CO2H (VI), 또는 이의 염, 또는 화학식 (VIII)의 화합물, R4-CHO (VIII), 또는 이의 염, 또는 화학식 (IX)의 화합물, Cl-C(NOH)-R4 (IX), 또는 이의 염과 반응시키는 단계(R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4는 본 발명의 제1 양상에 정의된 바와 같음); 또는
(B) 하기 화학식 (XII)의 화합물
또는 이의 염을, 화학식 (XIII)의 화합물, Z-R2-R3 (XIII), 또는 이의 염과 반응시키는 단계(R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4는 본 발명의 제1 양상에 정의된 바와 같고, Z는 이탈기임);
및 및 선택적으로 그 후 다음 절차 중 하나 이상을 수행하는 단계:
-화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
-임의의 보호기를 제거하는 단계;
-약제학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드를 형성하는 단계.
본 발명의 방법의 일 실시형태에서, 화학식 (V)의 화합물
또는 이의 염은 화학식 (VI)의 화합물, R4-CO2H (VI), 또는 이의 염, 또는 화학식 (VIII)의 화합물, R4-CHO (VIII), 또는 이의 염, 또는 화학식 (IX)의 화합물, Cl-C(NOH)-R4 (IX), 또는 이의 염과 반응하며, 여기서 R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4는 본 발명의 제1 양상에 정의된 바와 같다. 이 방법은 반응식 1에 개략적으로 묘사되어 있다.
반응식 1
단계 (c)에서, 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염은, 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응하여, 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다. 이 반응은 전형적으로 T3P, HATU 또는 DCC와 같은 커플링제의 존재하게, 선택적으로 HOBt의 존재하에, 전형적으로 TEA 또는 DIPEA와 같은 염기의 존재하에, 전형적으로 DMF 또는 DCM과 같은 용매의 존재하에 수행된다. 이 반응은 전형적으로 약 5 내지 25℃의 온도에서 약 1 내지 12시간 동안 수행된다.
단계 (d)에서, 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 염은, 전형적으로 AcOH와 같은 산의 존재하에, 전형적으로 약 90 내지 115℃의 온도에서 약 0.5 내지 10시간 동안 가열함으로써 고리화되어, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
단계 (c) 및 (d)에 의해 달성되는 전환은, 대안적으로 단계 (e)에 나타낸 바와 같이, 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 Na2S2O5의 존재하에, 전형적으로 EtOH와 같은 용매 중에서, 전형적으로 약 50 내지 75℃의 온도에서 약 10 내지 16시간 동안 수행된다.
더욱 대안적으로, 단계 (c) 및 (d)에 의해 달성되는 전환은, 단계 (f)에 나타낸 바와 같이, 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 (IX)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써, 전형적으로 EtOH와 같은 용매 중에서, 전형적으로 약 80 내지 90℃의 온도에서 약 1 내지 24시간 동안 가열함으로써 달성될 수 있다.
화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염은, 단계 (a) 및 (b)에 나타낸 바와 같이 2-단계 공정으로 제조될 수 있다. 단계 (a)에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염은, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염과 반응하여, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 Z는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 토실레이트, 메실레이트 또는 트라이플레이트와 같은 이탈기이다. 이 반응은 전형적으로 TEA 또는 DIPEA와 같은 염기의 존재하에, 전형적으로 MeCN 또는 n-BuOH와 같은 용매 중에서 수행된다. 이 반응은 전형적으로 약 20 내지 110℃의 온도에서 약 0.5 내지 8시간 동안 수행된다.
단계 (b)에서, 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염은, 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 염으로 환원된다. 이 반응은 Na2S2O4 또는 Fe 및 NH4Cl와 같은 환원제를 이용해서, 에탄올 및 물과 같은 용매 중에서, 전형적으로 약 80 내지 110℃의 온도에서 약 0.1 내지 2시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시형태에서, 화학식 (XII)의 화합물
또는 이의 염은 화학식 (XIII)의 화합물, Z-R2-R3 (XIII), 또는 이의 염과 반응하고, 여기서 R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4는 본 발명의 제1 양상에 정의된 바와 같고, Z는 이탈기이다. 이 방법은 반응식 2에 개략적으로 묘사되어 있다.
반응식 2
단계 (i)에서, 화학식 (XII)의 화합물 또는 이의 염은 화학식 (XIII)의 화합물 또는 이의 염과 반응하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 제공하며, 여기서 Z는 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 토실레이트, 메실레이트 또는 트라이플레이트와 같은 이탈기이다. 이 반응은 전형적으로 K2CO3 또는 Cs2CO3와 같은 염기의 존재하에, 선택적으로 KI의 존재하에 수행된다. 이 반응은 전형적으로 DMF 또는 DMSO와 같은 용매 중에서, 전형적으로 20 내지 120℃의 온도에서 약 1 내지 16시간 동안 수행된다.
화학식 (XII)의 화합물 또는 이의 염은 단계 (g) 및 (h)에 나타낸 바와 같이 2-단계 공정으로 제조될 수 있다. 단계 (g)에서, 화학식 (X)의 화합물 또는 이의 염은 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 염과 반응하여, 화학식 (XI)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다. 이 반응은 전형적으로T3P, HATU 또는 DCC와 같은 커플링제의 존재하에, 선택적으로 HOBt의 존재하에, 전형적으로 TEA 또는 DIPEA와 같은 염기의 존재하에, 전형적으로 DMF 또는 DCM와 같은 용매 중에서 수행된다. 이 반응은 전형적으로 약 5 내지 25℃의 온도에서 약 1 내지 12시간 동안 수행된다.
단계 (h)에서, 화학식 (XI)의 화합물 또는 이의 염은, 전형적으로 AcOH와 같은 산의 존재하에, 전형적으로 약 90 내지 115℃의 온도에서 약 0.5 내지 10시간 동안 가열함으로써, 고리화되어 화학식 (XII)의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
단계 (g) 및 (h)에 의해 달성되는 전환은, 대안적으로 단계 (j)에 나타낸 바와 같이, 화학식 (X)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 (VIII)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 Na2S2O5의 존재하에, 전형적으로 EtOH와 같은 용매 중에서, 전형적으로 약 50 내지 75℃의 온도에서 약 10 내지 16시간 동안 수행된다.
더욱 대안적으로, 단계 (g) 및 (h)에 의해 달성되는 전환은, 단계 (k)에 나타낸 바와 같이, 화학식 (X)의 화합물 또는 이의 염을 화학식 (IX)의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써, 전형적으로 EtOH와 같은 용매 중에서, 전형적으로 약 80 내지 90℃의 온도에서 약 1 내지 24시간 동안 가열함으로써 달성될 수 있다.
반응식 1 및 2에 묘사된 단계 (a) 내지 (k)의 반응에서, R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4는 본 발명의 제1 양상에 정의된 바와 같고, Z는 이탈기이다.
염이 단계 (a) 내지 (k) 중 어느 하나에 사용되는 경우, 이것은 전형적으로 하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드 염이다.
본 발명의 방법에서 시약 내의 페놀, 하이드록시 또는 아미노 기와 같은 소정의 작용기는 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 당업자라면 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물의 제조는, 적절한 단계에서, 1개 이상의 보호기의 도입 및/또는 제거를 수반될 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는, 예를 들어, 문헌['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973); 'Greene's Protective Groups in Organic Synthesis', 4th edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (2007); 및 'Protecting Groups', 3rd edition, P.J. Kocienski, Thieme (2005)]에 기재되어 있다.
화학식 (I)의 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 산 부가염, 예컨대, 포메이트, 헤미-포메이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 벤젠설포네이트(베실레이트), 사카린(예컨대, 모노사카린), 트라이플루오로아세테이트, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 아세테이트, 퓨마레이트, 세미-퓨마레이트, 말레에이트, 타트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 석시네이트, 발레레이트, 프로파노에이트, 부타노에이트, 말로네이트, 옥살레이트, 1-하이드록시-2-나프토에이트(지나포에이트(xinafoate)), 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트 염으로 전환될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하이드로클로라이드, 포메이트, 헤미-포메이트, 또는 푸마레이트 염의 형태이다.
화학식 (I)의 화합물의 염은 화학식 (I)의 화합물의 양성자산 작용기와 적합한 양이온 간에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 암모늄을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명의 일 실시형태에서, 염은 모노- 또는 다이-나트륨염 또는 모노- 또는 다이-칼륨염이다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 염 및 N-옥사이드는 본 발명의 다른 실시형태를 형성하는 수화물 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 이러한 용매화물은, 알코올성 용매, 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 아이소프로판올을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 통상의 유기 용매로 형성될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 치료적으로 불활성인 전구약물이 제공된다. 전구약물은, 인간과 같은 대상체에게 투여될 때, 화학식 (I)의 화합물로 전부 또는 일부 전환되는 화합물이다. 일반적으로, 전구약물은 치료 효과를 발휘하기 위해 활성 약물 분자로 생체내에서 전환될 수 있는 약리학적으로 불활성인 화학 유도체이다. 임의의 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 활성, 생체이용률 또는 안정성을 증가시키거나 또는 다르게는 화학식 (I)의 화합물의 특성을 변경하기 위한 전구약물로서 투여될 수 있다. 전구약물의 전형적인 예는 활성 화합물의 작용성 모이어티 상에 생물학적으로 불안정한 보호기를 갖는 화합물을 포함한다. 전구약물은, 활성 화합물을 생성하기 위하여 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 탈알킬화, 아크릴화, 탈아크릴화, 인산화 및/또는 탈인산화될 수 있는 화합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명은 또한 위에서 기재된 바와 같은, 이러한 전구약물의 염, N-옥사이드 및 용매화물을 포괄한다.
본 발명의 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물이 입체이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 모든 기하 및 광학 이성질체(회전장애 이성질체 포함) 및 이들의 혼합물의 사용을 포괄하는 것이 이해될 것이다. 호변이성질체 및 이의 혼합물의 사용은 또한 본 발명의 실시형태를 형성한다. 본 발명의 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물은 적어도 하나의 카이럴 중심을 함유할 수 있다. 따라서 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물은 적어도 2개의 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물의 라세미 혼합물뿐만 아니라 거울상이성질체적으로 풍부하고 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체를 포괄한다. 본 발명의 목적을 위하여, 화합물의 "실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한" 이성질체는 5 중량% 미만, 더욱 전형적으로 2 중량% 미만, 가장 전형적으로 0.5 중량% 미만의 동일한 화합물의 다른 이성질체를 포함한다. 거울상이성질체적으로 순수한 이성질체가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물은, 12C, 13C, 1H, 2H (D), 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 19F 및 127I를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 안정적인 동위원소, 및 11C, 14C, 3H (T), 13N, 15O, 18F, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 방사성동위원소를 함유할 수 있다. 따라서 용어 "수소"는, 예를 들어, 1H, 2H(D) 및 3H(T)를 포괄한다. 마찬가지로, 탄소 원자는 11C, 12C, 13C 및 14C를 포함하는 것으로 이해되어야 하고, 질소 원자는 13N, 14N 및 15N를 포함하는 것으로 이해되어야 하고, 산소 원자는 15O, 16O, 17O 및 18O를 포함하는 것으로 이해되어야 하고, 플루오린 원자는 18F 및 19F를 포함하는 것으로 이해되어야 하고, 요오드 원자는 123I, 124I, 125I, 127I 및 131I를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물은 동위원소 표지될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "동위원소 표지된" 화합물은 분자 내의 특정 원자 위치에 특정 핵종의 풍부도가 자연에서 존재하는 수준보다 높게 증가된 것이다. 임의의 본 발명의 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물, 예를 들어, 실시예 1 내지 188 중 임의의 것은 동위원소 표지될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물은 하나 이상의 방사성표지를 보유할 수 있다. 이러한 방사성표지는 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물의 합성에서의 방사성 표지-함유 시약을 사용함으로써 도입될 수 있거나, 또는 방사성 금속 원자에 결합할 수 있는 킬레이팅 모이어티에 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물을 커플링시킴으로써 도입될 수 있다. 이러한 방사성표지된 버전의 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물은, 예를 들어, 진단 영상 연구에 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물은 삼중수소화될 수 있고, 즉, 이들은 1개 이상의 3H(T) 원자를 함유한다. 본 발명의 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물의 어느 것도, 예를 들어, 실시예 1 내지 188 중 어느 것도 삼중수소화될 수 있다.
본 발명의 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물은 비정질일 수 있거나 또는 다형체 형태일 수 있거나 이들의 임의의 혼합일 수 있고, 이들의 각각은 본 발명의 실시형태이다.
본 발명의 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물은 약제로서 활성을 지니며, KCNK13 활성과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제4 양상은, 요법에 사용하기 위한, 특히 신경변성 질환, 정신 질환, 유전자 질환, 청력 손실, 안구 또는 망막 질환, 심혈관 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 대사성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 양상에 따른, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명의 제4 양상은 또한 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두 측두엽 치매, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy: PSP) 및 관련 타우병증, 근위축성 축삭경화증(ALS)/운동 뉴런 질환(MND), 외상성 뇌손상, 다발성 경화증, 뇌졸중, 허혈성 손상, 우울증, 스트레스, 불안 관련 장애(사회 및 범불안 포함), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder: PTSD), 정신분열증, 양극성 장애, 크리오피린-연관 주기적 증후군(CAPS)(머클-웰 증후군(MWS), 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 만성 신생아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군, 및 신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID) 포함), 연령 관련 청력 손실, 유전자 관련 청력 손실(NLRP3 돌연변이 관련 청력 손실 포함), 자가면역 관련 청력 손실, 황반 변성, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 죽상동맥경화증, 심근 경색증, 허혈, 류마티스성 관절염, 통풍, 루푸스, 천식, 호흡기 염증, 염증성 또는 자가면역 피부 질환, 건선, 염증성 장 질환, 결장염, 대사성 증후군, 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 섬유증, 또는 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명의 제1 양상에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다.
본 발명의 제5 양상은 신경변성 질환, 정신 질환, 유전자 질환, 청력 손실, 안구 또는 망막 질환, 심혈관 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 대사성 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 본 발명의 제1 양상에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제5 양상은 또한 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두 측두엽 치매, 진행성 핵상 마비(PSP) 및 관련 타우병증, 근위축성 축삭경화증(ALS)/운동 뉴런 질환(MND), 외상성 뇌손상, 다발성 경화증, 뇌졸중, 허혈성 손상, 우울증, 스트레스, 불안 관련 장애(사회 및 범불안 포함), 외상후 스트레스 장애(PTSD), 정신분열증, 양극성 장애, 크리오피린-연관 주기적 증후군(CAPS)(머클-웰 증후군(MWS), 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 만성 신생아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군, 및 신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID) 포함), 연령 관련 청력 손실, 유전자 관련 청력 손실(NLRP3 돌연변이 관련 청력 손실 포함), 자가면역 관련 청력 손실, 황반 변성, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 죽상동맥경화증, 심근 경색증, 허혈, 류마티스성 관절염, 통풍, 루푸스, 천식, 호흡기 염증, 염증성 또는 자가면역 피부 질환, 건선, 염증성 장 질환, 결장염, 대사성 증후군, 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 섬유증, 또는 당뇨병의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 본 발명의 제1 양상에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물의 용도를 제공한다.
본 발명의 제6 양상은 신경변성 질환, 정신 질환, 유전자 질환, 청력 손실, 안구 또는 망막 질환, 심혈관 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 대사성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하되; 해당 방법은 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 제1 양상에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제6 양상은 또한 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두 측두엽 치매, 진행성 핵상 마비(PSP) 및 관련 타우병증, 근위축성 축삭경화증(ALS)/운동 뉴런 질환(MND), 외상성 뇌손상, 다발성 경화증, 뇌졸중, 허혈성 손상, 우울증, 스트레스, 불안 관련 장애(사회 및 범불안 포함), 외상후 스트레스 장애(PTSD), 정신분열증, 양극성 장애, 크리오피린-연관 주기적 증후군(CAPS)(머클-웰 증후군(MWS), 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 만성 신생아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군, 및 신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID) 포함), 연령 관련 청력 손실, 유전자 관련 청력 손실(NLRP3 돌연변이 관련 청력 손실 포함), 자가면역 관련 청력 손실, 황반 변성, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 죽상동맥경화증, 심근 경색증, 허혈, 류마티스성 관절염, 통풍, 루푸스, 천식, 호흡기 염증, 염증성 또는 자가면역 피부 질환, 건선, 염증성 장 질환, 결장염, 대사성 증후군, 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 섬유증, 또는 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며; 해당 방법은 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 제1 양상에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
달리 기술되지 않는 한, 본 발명의 제4, 제5 또는 제6 양상의 임의의 것에 있어서, 대상체 또는 환자는 임의의 인간 또는 기타 동물일 수 있다. 전형적으로, 대상체 또는 환자는 포유동물, 더욱 전형적으로 인간 또는 가축, 예컨대, 소, 돼지, 램(lamb), 양, 염소, 말, 고양이, 개, 토끼, 마우스 등이다. 가장 전형적으로, 대상체는 인간이다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 "요법"은 또한 반대되는 특정한 징후가 없는 한 "예방"을 포함한다. "치료적" 및 "치료적으로"라는 용어는 그에 따라 해석되어야 한다.
예방은 당해 장애 또는 병태의 이전 에피소드를 겪었거나 또는 달리 이의 위험이 증가된 것으로 간주되는 사람의 치료와 특히 관련이 있을 것으로 예상된다. 특정 장애 또는 병태가 발생할 위험이 있는 사람은 일반적으로 장애 또는 병태의 가족력이 있는 사람, 유전자 검사 또는 스크리닝에 의해 특히 장애 또는 병태가 발생하기 쉬운 것으로 확인된 사람 또는 장애의 전구 단계에 있는 사람을 포함한다.
용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 본 명세서에 기재된 병태의 개선을 포함한다. 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 본 명세서에 기재된 상태 또는 병태의 진행을 늦추거나, 방해하거나, 저지시키거나, 제어하거나, 중단시키는 모든 과정을 포함하지만, 반드시 모든 증상 또는 병태의 치료의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다. 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 이러한 병태의 치료뿐만 아니라 예방적 치료를 포함하도록 의도된다.
위에서 언급된 치료적 용도를 위해 투여되는 투여량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식, 목적하는 치료 및 지시된 장애에 따라서 달라질 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물(즉, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물)의 1일 투여량은, 흡입되는 경우, 0.05 마이크로그램/체중 킬로그램(μg/kg) 내지 1 밀리그램/체중 킬로그램(mg/kg)의 범위일 수 있다. 대안적으로, 화합물이 경구적으로 또는 비경구적으로 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 0.01 마이크로그램/체중 킬로그램(μg/kg) 내지 500 밀리그램/체중 킬로그램(mg/kg)의 범위일 수 있다. 목적하는 투여량은 이틀에 한 번, 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번 또는 하루에 네 번과 같이 적절한 간격으로 제공될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 및 전구약물은, 그 자체로 사용될 수 있지만, 일반적으로 활성 성분이 약제학적으로 허용 가능한 애주번트, 희석제 또는 담체와 함께 약제학적 조성물의 형태로 투여될 것이다.
따라서, 본 발명의 제7 양상은 본 발명의 제1 양상에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을, 약제학적으로 허용 가능한 애주번트, 희석제 또는 담체, 및 선택적으로 1종 이상의 다른 치료제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 추가로 본 발명의 제1 양상에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 약제학적으로 허용 가능한 애주번트, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
적합한 약제학적 제형의 선택 및 제조를 위한 통상의 절차는, 예를 들어, 문헌["Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design", M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 애주번트, 희석제 또는 담체는 약제학적 제형 분야에서 통상적으로 사용되는 것들이고, 당, 당 알코올, 전분, 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대, 인산염, 글리세린, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대, 황산 프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로, 안구로, 국소적으로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 비독성 약제학적으로 허용 가능한 애주번트, 희석제 또는 담체를 함유할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 피부내, 진피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 윤활막내, 흉골내, 척수강내, 병소내, 두개내, 기관내, 복강내, 관절내 및 경막외 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 국소는 경피, 점막, 설하 및 국소 안구 투여를 포함한다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예를 들어, Tween 80) 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄다이올 중의 용액으로서일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 희석제 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 포함하여 임의의 완하성 고정유가 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 특히 폴리옥시에틸화 버전에서 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연의 약제학적으로 허용 가능한 오일과 같이 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 당의정, 트로키, 로젠지, 분말, 과립, 및 수성 현탁액, 용액 및 분산액을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 임의의 경구적으로 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 이들 투여 형태는 약제학적 제형 분야에서 잘 알려진 기술에 따라서 제조된다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스, 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 칼슘, 옥수수 전분을 포함한다. 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 목적하는 경우, 위장관에서 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 물질로 정제를 코팅할 수 있다. 정제는 발포성 및/또는 용해성 정제일 수도 있다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액을 경구 투여할 때, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 함께 사용할 수 있다. 원하는 경우, 특정 감미료 및/또는 착향료 및/또는 착색제 및/또는 방부제가 모든 경구 투여 형태에 첨가될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 활성 성분을 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 활성 성분을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형 분야에서 잘 알려진 기술에 따라서 제조되며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 방부제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당업계에 공지된 기타 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 용액으로 제조될 수 있다.
안구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물은 일반적으로 국소 투여에 적합한 형태로, 예컨대, 점안제로서 제공될 것이다. 적합한 형태는 안과용 용액, 겔-형성 용액, 재조합용의 멸균 분말, 안과용 현탁액, 안과용 연고, 안과용 에멀션, 안과용 겔 및 안구 삽입물을 포함할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물은 기타 유형의 안구 투여에 적합한 형태로, 예를 들어, 안구내 제제(관주 용액으로서, 안구내, 유리체내 또는 공막곁(juxtascleral) 주사 제형으로서, 또는 유리체내 임플란트로서 포함), 팩 또는 각막 실드(shield)로서, 전방내, 결막하 또는 눈뒤 주사 제형으로서, 또는 이온영동 제형으로서 제공될 수 있다.
경피 및 기타 국소 투여를 위하여, 본 발명의 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물은 일반적으로 연고, 습포제(찜질약), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 깁스 또는 패치의 형태로 제공될 것이다.
투여 방식에 따라서, 약제학적 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 0.05 내지 80 중량%, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 중량%, 더욱더 바람직하게는 0.10 내지 50 중량%의 활성 성분을 포함할 것이며, 모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 한다.
본 발명의 화합물은 또한 상기 병태의 치료를 위하여 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형이 앞서 나타낸 하나 이상의 병태의 치료를 위하여 다른 치료제 또는 치료제들과 투여되는 조합 요법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형은 1종 이상의 다른 치료제와 동시에, 별개로 또는 순차로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제는 동일한 약제학적 조성물 또는 제형에, 또는 별개의 약제학적 조성물 또는 제형에, 즉, 키트의 형태로 포함될 수 있다. 1종 이상의 다른 치료제는, 예를 들어, 타우, 알파 시누클레인, 또는 아밀로이드의 단편의 형태를 제거하도록 설계된 항체일 수 있다.
전형적으로, 선택된 투여 방식은 치료 또는 예방될 장애, 질환 또는 병태에 가장 적합한 것이다. 하나 이상의 추가 활성제가 투여되는 경우, 투여 방식은 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여 방식과 동일하거나 상이할 수 있다.
이러한 조합 생성물은 본 명세서에 기재된 투여량 범위 내에서 본 발명의 화합물을 사용하고 승인된 투여량 범위 내에서 다른 약제학적 활성 제제(들)를 사용한다.
정의
"알킬"기는 선형(즉, 직쇄) 또는 분지형일 수 있다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-부틸, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 3-메틸-2-부틸, 및 2,2-다이메틸-1-프로필 기를 포함한다. 달리 기술되지 않는 한, 용어 "알킬"은 "사이클로알킬"을 포함하지 않는다. 전형적으로 알킬기는 C1-C12 알킬기이다. 더욱 전형적으로 알킬기는 C1-C6 알킬기이다. "알킬렌"기는 2가 알킬기로서 유사하게 정의된다.
"알켄일"기는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 알킬기이다. 알켄일기의 예는 에텐일, 프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 1-펜텐일, 1-헥센일, 1,3-부타다이엔일, 1,3-펜타다이엔일, 1,4-펜타다이엔일 및 1,4-헥사다이엔일 기를 포함한다. 달리 기술되지 않는 한, 용어 "알켄일"은 "사이클로알켄일"을 포함하지 않는다. 전형적으로 알켄일기는 C2-C12 알켄일기이다. 더욱 전형적으로 알켄일기는 C2-C6 알켄일기이다. "알켄일렌"기는 2가 알켄일기로서 유사하게 정의된다.
"알킨일"기는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 불포화 알킬기이다. 알킨일기의 예는 에틴일, 프로파길, 부트-1-인일 및 부트-2-인일기를 포함한다. 전형적으로 알킨일기는 C2-C12 알킨일기이다. 더욱 전형적으로 알킨일기는 C2-C6 알킨일기이다. "알킨일렌"기는 2가 알킨일기로서 유사하게 정의된다.
"사이클로알킬"기는, 예를 들어, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 하이드로카빌 고리이며, 그 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 달리 기술되지 않는 한, 사이클로알킬기는 단환식, 이환식 (예컨대, 브리지형, 융합형 또는 스피로), 또는 다환식일 수 있다.
"사이클로알켄일"기는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 예를 들어, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 비-방향족 불포화 하이드로카빌 고리이고, 그 예는 사이클로펜트-1-엔-1-일, 사이클로헥스-1-엔-1-일 및 사이클로헥스-1,3-다이엔-1-일을 포함한다. 달리 기술되지 않는 한, 사이클로알켄일기는 단환식, 이환식(예컨대, 브리지형, 융합형 또는 스피로), 또는 다환식일 수 있다.
"아릴"기는 방향족 하이드로카빌 고리이다. 용어 "아릴"은 단환식 방향족 탄화수소(예컨대, 페닐) 및 다환식 융합형-고리 방향족 탄화수소(예컨대, 나프틸, 안트라센일 및 페난트렌일)를 포함한다. 달리 기술되지 않는 한, 용어 "아릴"은 "헤테로아릴"을 포함하지 않는다.
"헤테로환식"기는 고리 구조에 1개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S를 포함하는 비-방향족 환식 기이다. 헤테로환식 기는 단환식, 이환식(예컨대, 브리지형, 융합형 또는 스피로) 또는 다환식일 수 있다. 전형적으로, 헤테로환식 기는 4- 내지 14-원 헤테로환식 기이고, 이는 4 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 것을 의미한다. 헤테로환식 기는 불포화 헤테로환식 기(예컨대, 아제틴일, 테트라하이드로피리딘일, 및 2-옥소-1H-피리딘일) 및 포화 헤테로환식 기를 포함한다. 포화 단환식 헤테로환식 기의 예는 아제티딘일, 옥세탄일, 티에탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 다이옥솔란일, 옥사티올란일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 티안일, 피페라진일, 다이옥산일, 모르폴린일 및 티오모르폴린일기이다. 포화 이환식 헤테로환식 기의 예는 퀴누클리딘일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 2-아자스피로[3.3]헵탄일, 6-아자스피로[2.5]옥탄일 및 헥사하이드로-1H-피롤리진일기이다.
"헤테로아릴"기는 고리 구조에 1개 이상의 탄소 원자 및 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S를 포함하는 방향족 환식 기이다. 전형적으로, 헤테로아릴기는 5- 내지 14-원 헤테로아릴기이며, 이는5 내지 14개의 고리 원자를 함유하는 것을 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 단환식 방향족 헤테로환(예컨대, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트라이아졸릴, 티아트라이아졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 및 테트라진일) 및 다환식 융합형-고리 방향족 헤테로환(예컨대, 인돌릴, 벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤즈이미다졸, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 프탈라진일 및 신놀린일)을 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 다음을 포함한다:
여기서 G = O, S 또는 NH.
본 명세서의 목적을 위하여, 모이어티의 조합이 하나의 기, 예를 들어, 아릴알킬, 아릴알켄일, 아릴알킨일, 알킬아릴, 알켄일아릴 또는 알킨일아릴로서 지칭되는 경우, 마지막으로 언급되는 모이어티는 그 기가 분자의 나머지에 부착된 원자를 함유한다. 아릴알킬기의 예는 벤질이다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. 일 실시형태에서, 할로는 플루오로이다.
달리 기술되지 않는 한, 예컨대, 할로알킬 또는 할로메틸기와 같이, 하나의 기에 용어 "할로"가 접두사로 붙은 경우, 그 기는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로기로 치환되는 것이 이해되어야 한다. 전형적으로, 할로 치환체의 최대 개수는 할로 접두사 없는 대응하는 기에 치환하기 위하여 이용 가능한 수소 원자의 수만으로 제한된다. 예를 들어, 할로메틸기는 1, 2 또는 3개의 할로 치환체를 함유할 수 있다. 할로에틸 또는 할로페닐기는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 할로 치환체를 함유할 수 있다. 마찬가지로, 달리 기술되지 않는 한, 하나의 기에 특정 할로기가 접두사로 붙은 경우, 그 기는 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 특정 할로기로 치환되는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 용어 "플루오로메틸"은 1, 2 또는 3개의 플루오로기로 치환된 메틸기를 지칭하고, 용어 "플루오로에틸"은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 플루오로기로 치환된 에틸기를 지칭한다.
달리 기술되지 않는 한, 원소에 대한 모든 언급은 해당 원소의 모든 동위원소에 대한 언급인 것으로 간주된다. 따라서, 예를 들어, 달리 기술되지 않는 한, 수소에 대한 모든 언급은 1H, 2H(D) 및 3H(T)를 포함하는 수소의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 간주된다. 따라서, 의심의 여지를 없애기 위하여, 예를 들어 용어 "알킬" 및 "메틸"은, 예를 들어, 트라이듀테리오메틸을 포함한다는 점에 유의한다.
달리 기술되지 않는 한, 화합물 또는 기에 대한 모든 언급은 그 화합물 또는 기의 모든 호변이성질체에 대한 언급인 것으로 간주되어야 한다.
임의의 화학 기 또는 모이어티가 치환된 것으로 기재된 경우, 입체적으로 바람직하지 않은 조합을 피하기 위하여 치환체의 수 및 성질이 선택될 것임을 이해할 것이다.
또한, 본 발명은 임의의 불안정한 고리 또는 다른 구조 또는 임의의 O-O 또는 S-S 결합을 포함하지 않는다는 것이 이해될 것이다.
실시예
본 발명은 이제 다음의 예시적인 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이며, 사용된 출발 물질 및 시약은 상업적 공급사로부터 입수 가능하거나 문헌 절차 또는 본 출원에 기재된 것과 유사한 절차를 통해 제조된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 '실온'은, 약 18℃ 내지 약 25℃의 범위의 온도를 의미한다.
순도는 HPLC에 의해 평가하였다.
본 발명의 목적을 위하여, 하기 기재된 모든 실험 세부사항에 대해서, 시약, 용매 및 온도와 같은 반응 조건이 그래프로 표시된 화살표 위 및/또는 아래에 있는 경우, 이러한 반응 조건, 특히 용매 및 온도는 수행되는 반응에 필수적이지 않으며 다양할 수 있음이 이해되어야 한다.
약어
AcOH 아세트산
DavePhos 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐
DIPEA N,N-다이아이소프로필에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
FA 폼산
IPA 아이소프로필 알코올
MeOH 메탄올
min 분
NBS N-브로모석신이미드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
Pd(dba)2 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(0)
Pd2(dba)3 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)
quant. 정량적
RT 실온
T3P 프로필포스폰산 무수물
TEA 트라이에틸아민
Xantphos 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐
1. 합성예
실시예 1: 5-[[6,7-다이플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴
단계 1: MeCN(1.5 mL) 중 1,2,3-트라이플루오로-4-나이트로-벤젠(210 mg, 1.19 mmol), 5-(아미노메틸)피리미딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(CN111393415에 대해서 기재된 바와 같이 제조됨)(206.36 mg, 1.21 mmol) 및 TEA(240.00 mg, 2.37 mmol)의 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 이 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-[(2,3-다이플루오로-6-나이트로-아닐리노)메틸]피리미딘-2-카보나이트릴(170 mg, 0.584 mmol, 49.2% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
MS ES+: 292.1
단계 2: H2O(2 mL) 중 Na2S2O4(508.19 mg, 2.92 mmol)의 용액을 EtOH(2 mL) 중 5-[(2,3-다이플루오로-6-나이트로-아닐리노)메틸]피리미딘-2-카보나이트릴(170 mg, 0.584 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 대부분의 EtOH를 제거하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(8 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 5-[(6-아미노-2,3-다이플루오로-아닐리노)메틸]피리미딘-2-카보나이트릴(80 mg, 0.306 mmol, 52.5% 수율)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ES+: 262.1
단계 3: DCM(1 mL) 중 5-[(6-아미노-2,3-다이플루오로-아닐리노)메틸]피리미딘-2-카보나이트릴(60 mg, 0.230 mmol) 및 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(중간체 2)(29.42 mg, 0.230 mmol)의 혼합물에 TEA(69.72 mg, 0.689 mmol)를 0℃에서 한번에 첨가하였다. 다음에, 이 혼합물에 0℃에서 T3P(292.32 mg, 0.459 mmol, 에틸 아세테이트 중 50% 순도)를 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 N-[2-[(2-사이아노피리미딘-5-일)메틸아미노]-3,4-다이플루오로-페닐]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(80 mg, 조질물)를 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ES+: 372.1
단계 4: AcOH(2 mL) 중 N-[2-[(2-사이아노피리미딘-5-일)메틸아미노]-3,4-다이플루오로-페닐]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(80 mg, 조질물)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온(RT)까지 냉각시키고, sat. NaHCO3(aq.)(8 mL)에 의해 반응중지시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 상태로 증발시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 35% B에서 75%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 5-[[6,7-다이플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴(12.6 mg, 0.036 mmol, 16.5% 수율, 99.8% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 354.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.06 (s, 2H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H), 2.84 (s, 3H).
실시예 2: 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-6,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴
5-[(6-아미노-2,3-다이플루오로-아닐리노)메틸]피리미딘-2-카보나이트릴(50 mg, 191.40 μmol, 1 eq) 및 (3Z)-4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스이미도일 클로라이드 하이드로클로라이드(38.09 mg, 0.191 mmol)를 EtOH(2 mL)에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: MeCN, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 27% B에서 65%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-6,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴(2.59 mg, 0.007 mmol, 3.8% 수율, 99.0% 순도)을 회백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 355.3
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.99 (s, 2H), 7.74 (dd, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J = 7.6, 8.8, 11.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.12 (s, 2H).
실시예 3: 4-[7-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: MeCN(3 mL) 중 1,2-다이플루오로-3-나이트로-벤젠(200 mg, 1.26 mmol), 피리미딘-5-일메탄아민(137.19 mg, 1.26 mmol) 및 TEA(254.42 mg, 2.51 mmol)의 혼합물을 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H2O(5 mL)에 부었다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여, 2-플루오로-6-나이트로-N-(피리미딘-5-일메틸)아닐린(200 mg, 0.804 mmol, 64.0% 수율, 99.8% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 249.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.07 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.15 (t, J=5.69 Hz, 1H), 7.89 (dt, J=8.66, 1.42 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=14.26, 7.94, 1.19 Hz, 1H), 6.75 (td, J=8.29, 4.82 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=6.63, 4.38 Hz, 2H).
단계 2: EtOH(2 mL) 및 H2O(2 mL) 중 2-플루오로-6-나이트로-N-(피리미딘-5-일메틸)아닐린(200 mg, 0.804 mmol), NH4Cl(215.51 mg, 4.03 mmol) 및 Fe(224.99 mg, 4.03 mmol)의 혼합물을 90℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H2O(5 mL)에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜 3-플루오로-N2-(피리미딘-5-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(100 mg, 0.458 mmol, 56.9% 수율)을 황색 액체로서 제공하였으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ES+: 219.2
단계 3: EtOH(2 mL) 중 3-플루오로-N2-(피리미딘-5-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(100 mg, 0.458 mmol) 및 (3Z)-4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스이미도일 클로라이드 하이드로클로라이드(91.19 mg, 0.458 mmol)의 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 이어서, 이 혼합물을 DMF(3 mL)에 용해시키고, 여과시켜 불용물을 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시켰다. 이 잔사를 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.05% NH3·H2O), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 35 mL/분, 구배 조건 15% B에서 55%까지)에 의해 더욱 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 혼합물을 건조상태로 동결건조시켜, 4-[7-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(1.13 mg, 0.004 mmol, 0.8% 수율, 97.8% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 312.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.13 (s, 1 H), 8.70 (s, 2 H), 7.73 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.36 (td, J=7.97, 4.94 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=11.63, 8.13 Hz, 1 H), 6.96 (s, 2 H), 6.04 (s, 2 H).
실시예 4: 4-[6-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
실시예 5: 4-[5-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: EtOH(100 mL) 중 4-플루오로벤젠-1,2-다이아민(5 g, 39.64 mmol) 및 (3Z)-4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스이미도일 클로라이드 하이드로클로라이드(7.89 g, 39.64 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시켰으며 회백색 석출물이 형성되었다. 석출물을 수집하여 4-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(7.5 g, 32.51 mmol, 82.0% 수율, 95% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 13.82 (br s, 1H), 8.03-7.72 (m, 0.5H), 7.60 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 0.5H), 7.29-7.02 (m, 1H), 6.93-6.67 (m, 2H).
단계 2: DMF(3 mL) 중 4-(5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(200 mg, 0.913 mmol), 5-(클로로메틸)피리미딘(211.16 mg, 1.64 mmol), Cs2CO3(891.94 mg, 2.74 mmol) 및 KI(151.48 mg, 0.913 mmol)의 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켜 그 염을 제거하였다. 여과액을 분취 HPLC(칼럼: Xtimate C18 100*30mm*10μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 43% B에서 63%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다. 표제의 화합물을 SFC(분리 조건: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10μm); 이동상: A: 초임계 CO2, B: 0.1% NH3·H2O EtOH, A:B = 75:25, 60 mL/분에; 칼럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100 Bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220 nm)에 의해 분리시켰다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 혼합물을 건조상태로 동결건조시켜, 피크 1을 백색 고체로서 그리고 피크 2를 백색 고체로서 제공하였다. 피크 2를 SFC(분리 조건: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm, 10μm); 이동상: A: 초임계 CO2, B: 0.1% NH3·H2O EtOH, A:B = 75:25, 60 mL/분에; 칼럼 온도: 38℃; 노즐 압력: 100 Bar; 노즐 온도: 60℃; 증발기 온도: 20℃; 트리머 온도: 25℃; 파장: 220 nm)에 의해 더욱 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 혼합물을 건조상태로 동결건조시켜, 피크 2를 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 4(피크 1):
4-[6-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(53.67 mg, 0.171 mmol, 18.7% 수율, 99.1% 순도)을 백색 고체로서 얻었다.
MS ES+: 312.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.11 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.91 (dd, J = 4.9, 8.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.96 (s, 2H).
실시예 5(피크 2):
4-[5-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(32.48 mg, 0.104 mmol, 11.4% 수율, 99.8% 순도)을 백색 고체로서 얻었다.
MS ES+: 312.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.11 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.89 (dd, J = 4.6, 9.0Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4, 9.4 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.01 (s, 2H).
실시예 6: 4-[7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
1,2-다이플루오로-3-나이트로-벤젠(291.56 mg, 1.83 mmol) 및 피리다진-3-일메탄아민 하이드로클로라이드(200 mg, 1.83 mmol)을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하여 4-[7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(6.54 mg, 0.020 mmol, 1.1% 수율, 97.2% 순도)을 회색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 312.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.16-9.11 (m, 1H), 7.79-7.69 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.30 (s, 2H).
실시예 7: 3-[6,7-다이플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
1,2,3-트라이플루오로-4-나이트로-벤젠(300 mg, 1.69 mmol) 및 피리미딘-5-일메탄아민(184.88 mg, 1.69 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하여 3-[6,7-다이플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(2.13 mg, 0.006 mmol, 0.4% 수율, 95.5% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 329.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.15 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 2.77 (s, 3H).
실시예 8: 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴
DMF(1 mL) 중 5-(브로모메틸)피리딘-2-카보나이트릴(WO2007/28083에 대해서 기재된 바와 같이 제조됨)(62.93 mg, 0.319 mmol), 4-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(70 mg, 0.319 mmol) 및 K2CO3(88.28 mg, 0.639 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(10mM NH4HCO3) - 아세토나이트릴, 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 30% B에서 70%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(20 mL)과 물(100 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴(6.21 mg, 0.019 mmol, 5.8% 수율, 100% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 335.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m,1H), 7.25 (dd, J = 8.0, 10.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.10 (s, 2H).
실시예 9: 3-[4-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
피리미딘-5-일메탄아민(200 mg, 1.83 mmol) 및 1,3-다이플루오로-2-나이트로-벤젠(291.56 mg, 1.83 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하여 3-[4-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(7.09 mg, 0.022 mmol, 3.6% 수율, 97.1% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 311.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.12 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 4.9, 8.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.9, 10.9 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 2.79 (s, 3H).
실시예 10: 4-[7-플루오로-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
1,2-다이플루오로-3-나이트로-벤젠(300 mg, 1.89 mmol) 및 (6-메톡시피리딘-3-일)메탄아민(260.54 mg, 1.89 mmol)을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하여 4-[7-플루오로-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(18.12 mg, 0.053 mmol, 2.8% 수율, 98.7% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 341.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.10-8.01 (m, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
실시예 11: 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴
2-플루오로-3-나이트로-피리딘(100 mg, 0.704 mmol) 및 5-(아미노메틸)피리미딘-2-카보나이트릴(145.73 mg, 0.704 mmol)을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하여 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴(2.92 mg, 0.009 mmol, 1.3% 수율, 97.7% 순도)을 회백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 320.1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 9.00 (s, 2H), 8.56 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 4.6, 8.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.04 (s, 2H).
실시예 12: 4-[6-플루오로-3-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
2,5-다이플루오로-3-나이트로-피리딘(292.94 mg, 1.83 mmol) 및 피리미딘-5-일메탄아민(200 mg, 1.83 mmol)을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하여 4-[6-플루오로-3-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(16.07 mg, 0.049 mmol, 2.7% 수율, 95.6% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 313.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.11 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.94 (s, 2H).
실시예 13: 3-메틸-4-[3-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸
2-플루오로-3-나이트로-피리딘(260.40 mg, 1.83 mmol) 및 피리미딘-5-일메탄아민(200 mg, 1.83 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하여 3-메틸-4-[3-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(7.49 mg, 0.025 mmol, 1.4% 수율, 98.5% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 294.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.11 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
실시예 14: 4-[3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
2-플루오로-3-나이트로-피리딘(205.68 mg, 1.45 mmol) 및 (6-메톡시피리딘-3-일)메탄아민(200 mg, 1.45 mmol)을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하여 4-[3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(7.26 mg, 0.022 mmol, 1.5% 수율, 98.0% 순도)을 회백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 324.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.59 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.50 (dd, J =4.8, 8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
실시예 15: 4-[3-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
2-플루오로-3-나이트로-피리딘(260.40 mg, 1.83 mmol) 및 피리미딘-5-일메탄아민(200 mg, 1.83 mmol)을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하여 4-[3-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(1.3 mg, 0.004 mmol, 0.2% 수율, 95.0% 순도)을 황색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 295.1
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 9.06 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H).
실시예 16: 3-[3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
2-플루오로-3-나이트로-피리딘(205.68 mg, 1.45 mmol) 및 (6-메톡시피리딘-3-일)메탄아민(200 mg, 1.45 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하여 3-[3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(9.92 mg, 0.031 mmol, 13.9% 수율, 99.6% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 323.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.58 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
실시예 17: 3-메틸-4-[3-[[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸] 이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸
2-플루오로-3-나이트로-피리딘(500 mg, 3.52 mmol) 및 [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄아민(619.82 mg, 3.52 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하여 3-메틸-4-[3-[[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(61.74 mg, 0.167 mmol, 4.7% 수율, 97.7% 순도)을 흑갈색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 361.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.84-8.78 (m, 1H), 8.61-8.54 (m, 1H), 8.43-8.36 (m, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 6.05-6.00 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 3H).
실시예 18: 6-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메틸]피리다진-3-카보나이트릴
6-(아미노메틸)피리다진-3-카보나이트릴 하이드로클로라이드(80 mg, 0.386 mmol) 및 2-플루오로-3-나이트로-피리딘(54.90 mg, 0.386 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하여 6-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메틸]피리다진-3-카보나이트릴(1.30 mg, 0.004 mmol, 1.0% 수율, 97.3% 순도)을 회색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 319.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.53-8.49 (m, 1H), 8.42-8.37 (m, 1H), 8.37-8.32 (m, 1H), 8.09-8.05 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 6.31 (s, 2H), 2.80 (s, 3H).
실시예 19: 4-[3-[[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
2-플루오로-3-나이트로-피리딘(300 mg, 2.11 mmol) 및 [6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메탄아민(371.89 mg, 2.11 mmol)을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하여 4-[3-[[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(18.28 mg, 0.049 mmol, 4.4% 수율, 96.5% 순도)을 분홍색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 362.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.70 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 7.86-7.70 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 4.8, 8.1 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 5.99 (s, 2H).
실시예 20: 3-메틸-4-[3-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸
2-플루오로-3-나이트로-피리딘(1.04 g, 7.33 mmol) 및 피리다진-3-일메탄아민(800 mg, 7.33 mmol)을 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하여 3-메틸-4-[3-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(4.59 mg, 0.016 mmol, 0.2% 수율, 99.9% 순도)을 갈색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 294.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.12-9.09 (m, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.50-7.46 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.80 (s, 3H).
실시예 21: 4-[1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: MeCN(3 mL) 중 1-플루오로-2-나이트로-벤젠(300 mg, 2.13 mmol), 피리미딘-5-일메탄아민(232.02 mg, 2.13 mmol) 및 TEA(1.08 g, 10.63 mmol)의 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 1:1)에 의해 정제하여, 2-나이트로-N-(피리미딘-5-일메틸)아닐린(280 mg, 1.18 mmol, 55.5% 수율, 97% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 231.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.08 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.73-8.64 (m, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.74-6.67 (m, 1H), 4.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 2: EtOH(3 mL) 및 H2O(3 mL) 중 의2-나이트로-N-(피리미딘-5-일메틸)아닐린(280 mg, 1.22 mmol), NH4Cl (325.28 mg, 6.08 mmol) 및 Fe (339.60 mg, 6.08 mmol) 혼합물을 90℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 N1-(피리미딘-5-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(174 mg, 0.869 mmol, 71.5% 수율)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS ES+: 201.2
단계 3: EtOH(1.5 mL) 중 N1-(피리미딘-5-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(174 mg, 0.869 mmol) 및 (3Z)-4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스이미도일 클로라이드 하이드로클로라이드(172.92 mg, 0.869 mmol)의 용액을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 이 잔사를 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm; 이동상 A: 물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN; 유량: 25 mL/분, 구배 조건 15% B에서 55%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; 이동상 A: water, 이동상 B: MeCN; 유량: 25 mL/분, 구배 조건 18% B에서 48%까지)에 의해 더욱 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 4-[1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(7.82 mg, 0.025 mmol, 2.9% 수율, 95.5% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 294.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.10 (s, 1H), 8.69 (s, 2H), 7.92-7.81 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.01 (s, 2H).
실시예 22: 4-[4,7-다이플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: THF(50 mL) 중 4-브로모-2,5-다이플루오로-아닐린(10 g, 48.08 mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(3.77 g, 48.08 mmol)를 25℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 감압하에 건조 상태로 농축시켜 N-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세트아마이드(7 g, 28.00 mmol, 58.2% 수율)를 회색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.02 (s, 1H), 8.08 (dd, J=6.8, 10.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=6.5, 10.3 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H).
단계 2: 진한 H2SO4(8 mL) 중 N-(4-브로모-2,5-다이플루오로페닐)아세트아마이드(2 g, 8.00 mmol)의 용액에 HNO3(1.73 g, 18.67 mmol, 68% 순도)를 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 이 혼합물을 25℃까지 서서히 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(50 mL)에 서서히 붓고, 30분 동안 교반하고, 이어서 수성상을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 N-(4-브로모-3,6-다이플루오로-2-나이트로페닐)아세트아마이드(2.2 g, 7.46 mmol, 93.2% 수율)를 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 10.47 (s, 1H), 8.27 (dd, J=6.1, 9.4 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H).
단계 3: N-(4-브로모-3,6-다이플루오로-2-나이트로페닐)아세트아마이드(800 mg, 2.71 mmol)를 진한 H2SO4(5 mL)에 나누어서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(10 mL)에 붓고, NaOH(aq.)(50 mL, 수중 2M)로 pH=8로 조정하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 4-브로모-3,6-다이플루오로-2-나이트로-아닐린(600 mg, 1.90 mmol, 69.9% 수율, 80% 순도)을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.78 (dd, J=6.1, 10.9 Hz, 1H), 7.07 (br s, 2H).
단계 4: MeOH(3 mL) 중 4-브로모-3,6-다이플루오로-2-나이트로-아닐린(300 mg, 1.19 mmol)의 용액에 1,1,2-트라이클로로프로판(262.23 mg, 1.78 mmol) 및 습윤 Pd/C(0.4 g, 수중 10% 순도)를 Ar하에 첨가하였다. 이 현탁액을 진공 중 탈기시키고, H2(30 psi)로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 3,6-다이플루오로벤젠-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(200 mg, 1.11 mmol, 93.4% 수율, 조질물 순도)를 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ES+: 145.0
단계 5: EtOH(3 mL) 중 3,6-다이플루오로벤젠-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(200 mg, 1.11 mmol) 및 (3Z)-4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스이미도일 클로라이드 하이드로클로라이드(220.39 mg, 1.11 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate 75*40mm*3μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 25% B에서 55%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 4-(4,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(110 mg, 0.446 mmol, 40.3% 수율, 96.2% 순도)을 갈색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 237.8
단계 6: DMF(1 mL) 중 4-(4,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(30 mg, 0.126 mmol) 및 3-(브로모메틸)피리딘(21.76 mg, 0.126 mmol)의 혼합물에 K2CO3(34.97 mg, 0.253 mmol)를 25℃에서 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 18% B에서 58%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 4-[4,7-다이플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(4.75 mg, 0.014 mmol, 11.3% 수율, 99.0% 순도)을 회백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 329.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.54-8.46 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 1H), 7.34 (dd, J = 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.02 (s, 2H).
실시예 23: 4-[3-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: MeCN(2 mL) 중 (6-클로로피리딘-3-일)메탄아민(200 mg, 1.40 mmol), DIPEA(362.57 mg, 2.81 mmol) 및 2-플루오로-3-나이트로-피리딘(199.30 mg, 1.40 mmol)의 혼합물을 90℃까지 가열하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공에 의해 건조 상태로 농축시켰다. 이 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 석유 에터:에틸 아세테이트 = 3:1의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여, N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-나이트로-피리딘-2-아민(350 mg, 1.14 mmol, 81.1% 수율, 86% 순도)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS ES+: 264.8
단계 2: H2O(3 mL) 중 Na2S2O4(1.09 g, 6.23 mmol)의 용액을 EtOH(6 mL) 중 N-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-3-나이트로-피리딘-2-아민(330 mg, 1.25 mmol)의 혼합물에 80℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 이 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜 N2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]피리딘-2,3-다이아민(240 mg, 0.990 mmol, 79.4% 수율, 96.8% 순도)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ES+: 235.1
단계 3: EtOH(2 mL) 중 N2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]피리딘-2,3-다이아민(70 mg, 0.298 mmol) 및 (3Z)-4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스이미도일 클로라이드 하이드로클로라이드(59.35 mg, 0.298 mmol)의 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 생성물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 100*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 40% B에서 70%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 4-[3-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(1.07 mg, 0.003 mmol, 1.0% 수율, 95.3% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 328.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.58 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.94 (s, 2H).
실시예 24: 3-[3-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
단계 1: DCM(2 mL) 중 N2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]피리딘-2,3-다이아민(80 mg, 0.341 mmol), 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(중간체 2)(87.32 mg, 0.682 mmol) 및 TEA(68.99 mg, 0.682 mmol)의 혼합물에 T3P(325.39 mg, 0.511 mmol, 에틸 아세테이트 중 50%)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(5 mL)에 붓고, DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 N-[2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸아미노]피리딘-3-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(100 mg, 0.290 mmol, 85.1% 수율)를 흑색 고체로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: AcOH(3 mL) 중 N-[2-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸아미노]피리딘-3-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(100 mg, 0.290 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, sat. NaHCO3(aq.)(10 mL)로 pH=9로 조정하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.04% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 22% B에서 72%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 3-[3-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(21.55 mg, 0.064 mmol, 21.9% 수율, 96.5% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 327.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.57 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
실시예 25: 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴
실시예 26: 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴
단계 1: EtOH(40 mL) 중 3-플루오로벤젠-1,2-다이아민(2 g, 15.86 mmol) 및 (3Z)-4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스이미도일 클로라이드 하이드로클로라이드(3.16 g, 15.86 mmol)의 용액을 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시키고, sat. NaHCO3(aq.)에 의해 pH = 8-9로 조정하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 석유 에터:에틸 아세테이트(1:1)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(1.6 g, 7.08 mmol, 44.7% 수율, 97% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 220.0
단계 2: 4-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(100 mg, 0.456 mmol), 5-(브로모메틸)피리미딘-2-카보나이트릴(US2018/079742에 대해서 기재된 바와 같이 제조됨)(90.35 mg, 0.456 mmol) 및 DMF(2 mL)의 용액에 K2CO3(126.11 mg, 0.913 mmol) 및 KI(15.15 mg, 0.091 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 32% B에서 62%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 피크 1(5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴)(5.98 mg, 0.018 mmol, 3.9% 수율, 99.1% 순도)을 황색 고체로서 그리고 피크 2(5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴)(12.41 mg, 0.037 mmol, 8.1% 수율, 99.8% 순도)를 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 25(피크 2): 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴
MS ES+: 337.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.99-8.89 (m, 2H), 7.77-7.69 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.12 (s, 2H).
실시예 26(피크 1): 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴
MS ES+: 337.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.91 (s, 2H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.10 (s, 2H).
실시예 27: 3-[5,7-다이플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
단계 1: MeCN(10 mL) 중 1,2,5-트라이플루오로-3-나이트로-벤젠(1 g, 5.65 mmol), 피리딘-3-일메탄아민(610.69 mg, 5.65 mmol) 및 DIPEA(1.46 g, 11.29 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조상태로 증발시키고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(칼럼 높이: 250 mm, 직경: 100 mm, 100 내지 200 메시 실리카겔, 석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여, 2,4-다이플루오로-6-나이트로-N-(피리딘-3-일메틸)아닐린(1.19 g, 4.49 mmol, 79.5% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 266.1
단계 2: EtOH(20 mL) 중 2,4-다이플루오로-6-나이트로-N-(피리딘-3-일메틸)아닐린(1 g, 3.77 mmol)의 혼합물을 80℃까지 가열하고, 10분 동안 교반하였다. 다음에, 이 혼합물에 물(20 mL) 중 차아황산나트륨 (656.49 mg, 3.77 mmol)의 용액을 첨가하고, 얻어지는 혼합물이 황색에서 무색으로 변할 때까지 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM(20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜 3,5-다이플루오로-N2-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(500 mg, 2.13 mmol, 56.4% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: DCM(2 mL) 중 3,5-다이플루오로-N2-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(200 mg, 0.850 mmol), TEA(258.10 mg, 2.55 mmol) 및 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(중간체 2)(108.90 mg, 0.850 mmol)의 용액에 HATU(646.56 mg, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜 N-(3,5-다이플루오로-2-((피리딘-3-일메틸)아미노)페닐)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.724 mmol, 85.2% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: AcOH(10 mL) 중 N-(3,5-다이플루오로-2-((피리딘-3-일메틸)아미노)페닐)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(250 mg, 0.724 mmol)의 용액을 110℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate 75*40 mm*3μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 40% B에서 70%까지)에 의해 더욱 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 3-[5,7-다이플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(38.01 mg, 0.113 mmol, 15.5% 수율, 96.9% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 328.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.52-8.45 (m, 2H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 5.96 (s, 2H), 2.76 (s, 3H).
실시예 28: 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴
4-(4,7-다이플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(10 mg, 0.042 mmol) 및 5-(브로모메틸)피리미딘-2-카보나이트릴(12.65 mg, 0.042 mmol, 66% 순도)을 사용하여 실시예 22에 기재된 바와 같이 제조하여 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴(4.81 mg, 0.014 mmol, 32.1% 수율, 99.8% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 355.3
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.98 (s, 2H), 7.32-7.18 (m, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.11 (s, 2H).
실시예 29: 4-[3-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
2,5-다이플루오로-3-나이트로-피리딘(100 mg, 0.625 mmol) 및 (6-클로로피리딘-3-일)메탄아민(89.07 mg, 0.625 mmol)을 사용하여 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조하여 4-[3-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(1.03 mg, 0.003 mmol, 1.4% 수율, 94.0% 순도)을 갈색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 346.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.66-8.57 (m, 1H), 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 5.92 (s, 2H).
실시예 30: 3-[1-[다이듀테리오(피리딘-3-일)메틸]-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
실시예 31: 3-[1-[다이듀테리오(피리딘-3-일)메틸]-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
단계 1: 나트륨 테트라듀테리오보레이트(III)(551.75 mg, 14.58 mmol)를 메탄올-d4(10 mL) 중 메틸 피리딘-3-카복실레이트(1 g, 7.29 mmol)의 용액에 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜 다이듀테리오(피리딘-3-일)메탄올(550 mg, 4.95 mmol, 67.9% 수율)을 무색 오일로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 다이듀테리오(피리딘-3-일)메탄올(30 mg, 0.270 mmol) 및 CHCl3(1 mL)의 용액에 SOCl2(128.46 mg, 1.08 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 62℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 3-[클로로(다이듀테리오)메틸]피리딘(45 mg)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ES+: 130.0
단계 3: 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(중간체 1)(60 mg, 0.275 mmol), K2CO3(76.01 mg, 0.550 mmol) 및 산화중수소(1 mL)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 아세토나이트릴(10 mL)과 산화중수소 (20 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 조질의 칼륨 7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤조[d]이미다졸-1-이드(136 mg)을 황색 고체로서 제공하였다. 3-[클로로(다이듀테리오)메틸]피리딘(45 mg, 0.271 mmol), KI(9.00 mg, 0.054 mmol) 및 트라이듀테리오(트라이듀테리오메틸설피닐)메탄(1 mL)의 용액에 조질의 칼륨 7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤조[d]이미다졸-1-이드(136 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 11% B에서 41%까지)에 의해 정제하여, 피크 1(3-[1-[다이듀테리오(피리딘-3-일)메틸]-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸)(13.14 mg, 0.042 mmol, 15.6% 수율, 100% 순도)을 회백색 고체로서 그리고 피크 2(3-[1-[다이듀테리오(피리딘-3-일)메틸]-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸)(19.52 mg, 0.062 mmol, 23.0% 수율, 99.3% 순도)를 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 30(피크 2): 3-[1-[다이듀테리오(피리딘-3-일)메틸]-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
MS ES+: 312.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.52-8.43 (m, 2H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 1H), 2.75 (s, 3H).
실시예 31(피크 1): 3-[1-[다이듀테리오(피리딘-3-일)메틸]-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
MS ES+: 312.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.51-8.38 (m, 2H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 1H), 2.75 (s, 3H).
실시예 32: 4-[7-플루오로-1-(피라진-2-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
피라진-2-일메탄아민(500 mg, 4.58 mmol) 및 1,2-다이플루오로-3-나이트로-벤젠(728.91 mg, 4.58 mmol)을 사용하여 실시예 21에 기재된 바와 같이 제조하여 4-[7-플루오로-1-(피라진-2-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(32.35 mg, 0.103 mmol, 2.2% 수율, 99.4% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 312.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.80 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=1.6, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.34 (dt, J=4.9, 8.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.0, 11.8 Hz, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.20 (s, 2H).
실시예 33: 4-[5-브로모-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: n-BuOH(100 mL) 중 4-브로모-1-플루오로-2-나이트로-벤젠(20 g, 90.91 mmol), 피리딘-3-일메탄아민(9.83 g, 90.91 mmol) 및 DIPEA(35.25 g, 272.73 mmol)의 용액을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각시켰으며, 황색 석출물이 형성되었다. 이 석출물을 여과시키고, EtOH(50 mL)로 세척하여 4-브로모-2-나이트로-N-(피리딘-3-일메틸)아닐린(25 g, 77.08 mmol, 84.8% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS ES+: 310.1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.77 (t, J=6.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.46 (dd, J=1.4, 4.7 Hz, 1H), 8.22-8.14 (m, 1H), 7.75 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=2.0, 9.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=4.8, 7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J=6.3 Hz, 2H).
단계 2: EtOH(50 mL) 및 물(50 mL) 중 4-브로모-2-나이트로-N-(피리딘-3-일메틸)아닐린(5 g, 16.23 mmol), NH4Cl(4.34 g, 81.13 mmol) 및 Fe 분말(2.72 g, 48.68 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 증발시켜 대부분의 EtOH를 제거하고, 이 혼합물을 DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜, 4-브로모-N1-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(4.3 g, 14.69 mmol, 90.5% 수율, 95% 순도)을 회백색 고체로서 얻었으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS ES+: 280.0
단계 3: EtOH(100 mL) 중 4-브로모-N1-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(3.3 g, 11.86 mmol) 및 (Z)-4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카브이미도일 클로라이드 하이드로클로라이드(1.74 g, 10.68 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 생성물을 물(50 mL)에 첨가하였으며 갈색 석출물이 형성되었다. 이 석출물을 수집하여 4-[5-브로모-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(2.5 g, 6.74 mmol, 56.8% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ES+: 370.9
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.52 (s, 1H), 8.47 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=4.9, 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 5.99 (s, 2H).
단계 4: 1,2-다이클로로-에탄(30 mL) 및 피리딘(25.91 g, 327.59 mmol) 중 4-[5-브로모-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(3.2 g, 8.62 mmol)의 액을 DMAP(1.16 g, 9.48 mmol) 및 Boc2O(2.82 g, 12.93 mmol)로 처리하였다. 이 용액을 90℃까지 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 이 잔사를 빙수(w/w = 1/1)(20 mL)에 붓고, 2분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 0:1)에 의해 정제하여, tert-부틸 N-[4-[5-브로모-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-일]카바메이트(1.9 g, 4.03 mmol, 46.8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 10.16 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J=1.6, 4.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.02-5.98 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
단계 5: 4M HCl/다이옥산(5 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[5-브로모-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-일]카바메이트(50 mg, 0.106 mmol)의 용액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공하에 농축시켜 4-[5-브로모-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(35.44 mg, 0.091 mmol, 86.1% 수율, 95.7% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 373.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.68-8.83 (m, 2 H) 8.11-8.15 (m, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 7.79-7.84 (m, 1 H) 7.70-7.79 (m, 1 H) 7.57-7.65 (m, 1 H) 6.98 (s, 2 H) 6.10 (s, 2 H).
실시예 34: 4-[5-(다이메틸아미노)-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: 다이옥산(2 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[5-브로모-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-일]카바메이트(50 mg, 0.106 mmol), N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드(8.65 mg, 0.106 mmol) 및 tBuONa(30.59 mg, 0.318 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(19.43 mg, 0.021 mmol) 및 DavePhos(8.35 mg, 0.021 mmol)를 N2하에 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃까지 가열하고, N2하에 교5시간 동안 반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 건조시켰다. 이 잔사를 분취 TLC에 의해 정제하여, tert-부틸 N-[4-[5-(다이메틸아미노)-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-일]카바메이트(46 mg, 0.105 mmol, 99% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 436
단계 2: 다이옥산 중 4M HCl(25 mL) 중 tert-부틸 N-[4-[5-(다이메틸아미노)-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-일]카바메이트(46 mg, 0.105 mmol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 진공하 농축시켰다. 이 잔사를 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate 75*40mm*3μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 15% B에서 45%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 4-[5-(다이메틸아미노)-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(1.0 mg, 0.003 mmol, 2.7% 수율, 98.3% 순도)을 황색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 336.0
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.53-8.43 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 1H), 7.10-6.96 (m, 4H), 5.93 (s, 2H), 2.93 (s, 6H).
실시예 35: 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피라진-2-카보나이트릴
4-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(80 mg, 0.365 mmol) 및 5-(클로로메틸)피라진-2-카보나이트릴(56.05 mg, 0.365 mmol)을 사용하여 실시예 26에 기재된 바와 같이 제조하여 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피라진-2-카보나이트릴(5.09 mg, 0.014 mmol, 3.8% 수율, 91.3% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 337.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.11-9.07 (m, 1H), 9.03-8.98 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.00-6.93 (m, 2H), 6.34-6.30 (m, 2H).
실시예 36: 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피라진-2-카보나이트릴
4-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(80 mg, 0.365 mmol) 및 5-(클로로메틸)피라진-2-카보나이트릴(56.05 mg, 0.365 mmol)을 사용하여 실시예 26에 기재된 바와 같이 제조하여 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피라진-2-카보나이트릴(8.43 mg, 0.024 mmol, 6.7% 수율, 97.4% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 337.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.11-9.05 (m, 1H), 9.02-8.95 (m, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.32-6.27 (m, 2H).
실시예 37: 5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴
단계 1: DCM(50 mL) 중 벤젠-1,2-다이아민(2 g, 18.49 mmol), 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(중간체 2)(2.37 g, 18.49 mmol), HATU(8.44 g, 22.19 mmol) 및 TEA(5.61 g, 55.48 mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜 N-(2-아미노페닐)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(4.0 g, 18.33 mmol, 99.1% 수율)를 황색의 점착성 오일로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: AcOH(100 mL) 중 N-(2-아미노페닐)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(4 g, 18.33 mmol)의 용액을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 DCM(100 mL x 3)으로 추출하고, sat. NaHCO3(aq.)(500 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(칼럼 높이: 250 mm, 직경: 100 mm, 100 내지 200 메시 실리카겔, 석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여, 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(2.0 g, 9.99 mmol, 54.5% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 이어서, 일부의 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(50 mg, 0.250 mmol)을 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate 75*40mm*3μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 45% B에서 75%까지)에 의해 더욱 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(30 mg, 0.149 mmol, 59.8% 수율, 99.7% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 201.3
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.76-7.63 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 2.78 (s, 3H).
단계 3: DMF(1 mL) 중 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(80 mg, 0.400 mmol) 및 5-(브로모메틸)피리딘-2-카보나이트릴(78.74 mg, 0.400 mmol)의 용액에 K2CO3(110.46 mg, 0.799 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 여과시키고, 여과액을 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate 75*40mm*3μm, 이동상 A: 물(0.225% FA)), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 50% B에서 80%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴(48.90 mg, 0.153 mmol, 38.3% 수율, 99.1% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 317.3
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.72 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 2.79 (s, 3H).
실시예 38: 3-[1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
DMF(2 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘(74.26 mg, 0.458 mmol) 및 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(중간체 1)(100 mg, 0.458 mmol)의 혼합물에 K2CO3(126.69 mg, 0.917 mmol) 및 KI(7.61 mg, 0.046 mmol)를 25℃에서 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 생성물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 DMF(3 mL)에 용해시키고, 여과시켜 불용물을 제거하였다. 여과액을 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate 75*40mm*3μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 55% B에서 75%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 3-[1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(33.27 mg, 0.95 mmol, 20.8% 수율, 98.7% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 344.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.44-8.37 (m, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68-7.58 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, J = 11.0 Hz, 1H), 5.97-5.94 (m, 2H), 2.80-2.78 (m, 3H).
실시예 39: 3-[1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘(74.26 mg, 0.458 mmol) 및 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(중간체 1)(100 mg, 0.458 mmol)을 사용하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 제조하여 3-[1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(25.81 mg, 0.074 mmol, 16.2% 수율, 98.9% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 344.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.44-8.29 (m, 1H), 7.79-7.70 (m, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 1H), 7.53-7.41 (m, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.29-7.17 (m, 1H), 6.06-5.85 (m, 2H), 2.84-2.72 (m, 3H).
실시예 40: 5-[[4-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴
3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(중간체 1)(100 mg, 0.458 mmol) 및 5-(브로모메틸)피리딘-2-카보나이트릴(WO2007/28083에 대해서 기재된 바와 같이 제조됨)(135.46 mg, 0.687 mmol)을 사용하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 제조하여 5-[[4-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴(7.98 mg, 0.023 mmol, 5.1% 수율, 97.1% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 335.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.81-8.78 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.48 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.13 (s, 2H), 2.85 (s, 3H).
실시예 41: 5-[[7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피라진-2-카보나이트릴
5-(클로로메틸)피라진-2-카보나이트릴(70.38 mg, 0.458 mmol) 및 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(중간체 1)(100 mg, 0.458 mmol)을 사용하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 제조하여 5-[[7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피라진-2-카보나이트릴(9.94 mg, 0.029 mmol, 6.4% 수율, 98.7% 순도)을 회백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 336.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.99 (s, 2H), 7.68-7.77 (m, 1H), 7.19-7.40 (m, 2H), 6.20-6.27 (m, 2H), 2.75 (s, 3H).
실시예 42: 5-[[4-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피라진-2-카보나이트릴
5-(클로로메틸)피라진-2-카보나이트릴(70.38 mg, 0.458 mmol) 및 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(중간체 1)(100 mg, 0.458 mmol)을 사용하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 제조하여 5-[[4-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피라진-2-카보나이트릴(20.53 mg, 0.061 mmol, 13.3% 수율, 99.3% 순도)을 회백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 336.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.01 (s, 2H), 7.56-7.67 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 1H), 7.12-7.26 (m, 1H), 6.24 (s, 2H), 2.77 (s, 3H).
실시예 43: 3-[7-플루오로-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
5-(클로로메틸)-2-메톡시-피리딘(72.23 mg, 0.458 mmol) 및 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(중간체 1)(100 mg, 0.458 mmol)을 사용하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 제조하여 3-[7-플루오로-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(30.53 mg, 0.089 mmol, 19.5% 수율, 99.3% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 340.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.04 (s, 1H), 7.67-7.76 (m, 1H), 7.45-7.59 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 6.72-6.83 (m, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.76 (s, 3H).
실시예 44: 5-[[7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴
5-(브로모메틸)피리미딘-2-카보나이트릴(42.00 mg, 0.212 mmol) 및 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(중간체 1)(46.28 mg, 0.212 mmol)을 사용하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 제조하여 5-[[7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴(20.39 mg, 0.061 mmol, 28.6% 수율, 99.7% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 336.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.96 (s, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.08 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
실시예 45: 5-[[4-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴
5-(브로모메틸)피리미딘-2-카보나이트릴(42.00 mg, 0.212 mmol) 및 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(중간체 1)(46.28 mg, 0.212 mmol)을 사용하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 제조하여 5-[[4-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴(11.45 mg, 0.034 mmol, 16.1% 수율, 99.7% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 336.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.91 (s, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 2.79 (s, 3H).
실시예 46: 6-[[7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리다진-3-카보나이트릴
6-(브로모메틸)피리다진-3-카보나이트릴(52 mg, 0.263 mmol) 및 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(중간체 1)(57.30 mg, 0.263 mmol)을 사용하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 제조하여 6-[[7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리다진-3-카보나이트릴(1.77 mg, 0.005 mmol, 2.0% 수율, 100% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 336.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 2.87 (s, 3H).
실시예 47: 6-[[4-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리다진-3-카보나이트릴
6-(브로모메틸)피리다진-3-카보나이트릴(52 mg, 0.263 mmol) 및 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(중간체 1)(57.30 mg, 0.263 mmol)을 사용하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 제조하여 6-[[4-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리다진-3-카보나이트릴(10.61 mg, 0.032 mmol, 12.0% 수율, 99.9% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 336.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.28 (s, 2H), 2.91 (s, 3H).
실시예 48: 3-[1-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
5-(클로로메틸)-2-에톡시-피리딘(80 mg, 0.466 mmol)(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2000, vol. 43, no. 18, pages 3386-3399]에 대해서 기재된 바와 같이 제조됨) 및 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(중간체 1)(81.36 mg, 0.373 mmol)을 사용하여 실시예 38에 기재된 바와 같이 제조하여 3-[1-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(11.26 mg, 0.032 mmol, 6.8% 수율, 99.0% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 354.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.16 (s, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.15-7.24 (m, 1H), 6.69-6.75 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.18-4.29 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.22-1.31 (m, 3H).
실시예 49: 3-[7-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
단계 1: DCM(1 mL) 중 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(중간체 2)(46.95 mg, 0.367 mmol), 3-플루오로-N2-(피리미딘-5-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(80 mg, 0.367 mmol), TEA(111.28 mg, 1.10 mmol) 및 T3P(174.96 mg, 0.550 mmol, 에틸 아세테이트 중 50%)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켜 N-[3-플루오로-2-(피리미딘-5-일메틸아미노)페닐]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(85 mg, 0.259 mmol, 70.6% 수율)를 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: AcOH(5 mL) 중 N-[3-플루오로-2-(피리미딘-5-일메틸아미노)페닐]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(85 mg, 0.259 mmol)의 용액을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 하에 감소시켰다. 이 잔사를 DMF(3 mL)에 용해시키고, 여과시켜 불용물을 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시켰다. 이 잔사를 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 30 mL/분, 구배 조건 21% B에서 51%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 3-[7-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(15.65 mg, 0.048 mmol, 18.7% 수율, 96.0% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 311.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.13 (s, 1H), 8.71 (s, 2H), 7.74 (d, J=7.50 Hz, 1H), 7.21-7.37 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
실시예 50: 5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴
2-플루오로-3-나이트로-피리딘(500 mg, 3.52 mmol) 및 5-(아미노메틸)피리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, no. 17, pages 3612-3622]에 대해서 기재된 바와 같이 제조됨)(562.26 mg, 4.22 mmol)을 사용하여 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조하여 5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴(21.85 mg, 0.066 mmol, 1.9% 수율, 95.2% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 318.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 2.77 (s, 3H).
실시예 51: 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴
2-플루오로-3-나이트로-피리딘(200 mg, 1.41 mmol) 및 5-(아미노메틸)피리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, no. 17, pages 3612-3622]에 대해서 기재된 바와 같이 제조됨)(238.74 mg, 1.41 mmol)을 사용하여 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조하여 5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴(2.79 mg, 0.009 mmol, 0.6% 수율, 98.9% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 319.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 2.1, 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 4.8, 8.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.03 (s, 2H).
실시예 52: 5-[[7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴
1,2-다이플루오로-3-나이트로-벤젠(562.78 mg, 3.54 mmol) 및 5-(아미노메틸)피리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(600 mg, 3.54 mmol)을 사용하여 실시예 49에 기재된 바와 같이 제조하여 5-[[7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴(21.2 mg, 0.062 mmol, 1.8% 수율, 98.3% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 334.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.75-8.68 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.37 (dt, J = 5.1, 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
실시예 53: 3-[1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(100 mg, 0.500 mmol) 및 5-(클로로메틸)-2-메톡시-피리딘(78.72 mg, 0.500 mmol)을 사용하여 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조하여 3-[1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(20 mg, 0.060 mmol, 12.0% 수율, 96.3% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 322.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.16 (s, 1H), 7.70-7.93 (m, 2H), 7.29-7.60 (m, 3H), 6.74 (d, J =7.60 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.77 (s, 3H).
실시예 54: 5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-올
진한 HCl(5 mL) 중 3-[1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(실시예 53)(15 mg, 0.047 mmol)의 용액을 110℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 100*40mm*3μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 16% B에서 56%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-올(14 mg, 0.046 mmol, 97.6% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 307.9
실시예 55: 5-[[6-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴
2,4-다이플루오로-1-나이트로-벤젠(1 g, 6.29 mmol) 및 5-(아미노메틸)피리딘-2-카보나이트릴(1.07 g, 6.29 mmol)을 사용하여 실시예 49에 기재된 바와 같이 제조하여 5-[[6-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴(29.73 mg, 0.089 mmol, 1.4% 수율, 99.8% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 335.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.72 (s, 1H), 7.88-8.01 (m, 2H), 7.63-7.78 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 2.77 (s, 3H).
실시예 56: 3-[6,7-다이플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
1,2,3-트라이플루오로-4-나이트로-벤젠(2 g, 11.29 mmol) 및 피리딘-3-일메탄아민(1.22 g, 11.29 mmol)을 사용하여 실시예 49에 기재된 바와 같이 제조하여 3-[6,7-다이플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(19.83 mg, 0.059 mmol, 0.5% 수율, 97.5% 순도)을 회백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 327.9
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.53-8.41 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 2.76 (s, 3H).
실시예 57: 3-메틸-4-[1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸
피리미딘-5-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트(13.20 mg, 0.050 mmol)(WO2009/45381에 대해서 기재된 바와 같이 제조됨) 및 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(10 mg, 0.050 mmol)을 사용하여 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조하여 3-메틸-4-[1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(9.47 mg, 0.030 mmol, 60.6% 수율, 93.4% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 293.2
실시예 58: 3-메틸-4-[1-[(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸
단계 1: THF(5 mL) 중 6-(메틸설포닐)피리딘-3-카복실산(500 mg, 2.49 mmol)의 혼합물에 Me2S 중 BH3(10M, 1.24 mL, 5 eq)를 0℃에서 N2하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃까지 가온시키고, 10시간 동안 교반하였다. MeOH(10 mL)를 0℃에서 서서히 적가방식으로 첨가하여 이 반응물을 반응중지시켰다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켜 (6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)메탄올(300 mg, 1.60 mmol, 64.5% 수율)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: DCM(1.5 mL) 중 (6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)메탄올(300 mg, 1.60 mmol)의 용액에 SOCl2(953.21 mg, 8.01 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0 내지 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중 농축시켜 5-(클로로메틸)-2-(메틸설포닐)-피리딘(200 mg, 0.486 mmol, 30.3% 수율, 50% 순도)을 황색 액체로서 제공하였으며, 이것을 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ES+: 206.1
단계 3: DMF(1 mL) 중3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(20 mg, 0.100 mmol), 5-(클로로메틸)-2-(메틸설포닐)-피리딘(20.55 mg, 0.100 mmol), K2CO3(27.61 mg, 0.200 mmol) 및 KI(1.66 mg, 0.010 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 이어서, 이 혼합물을 DMF(3 mL)에 용해시키고, 여과시켜 불용물을 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시켰다. 이 잔사를 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 14 mL/분, 구배 조건 17% B에서 67%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 3-메틸-4-[1-[(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(13.64 mg, 0.036 mmol, 36.3% 수율, 98.1% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 370.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.73-8.76 (m, 1H), 7.95-7.99 (m, 1H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.74-7.80 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 6.08 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.78-2.82 (m, 3H).
실시예 59: 4-[3-(피리딘-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
2-플루오로-3-나이트로-피리딘(300 mg, 2.11 mmol) 및 피리딘-3-일메탄아민(228.33 mg, 2.11 mmol)을 사용하여 실시예 23에 기재된 바와 같이 제조하여 4-[3-(피리딘-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(23.46 mg, 0.080 mmol, 3.8% 수율, 99.8% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 294.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.59-8.54 (m, 2H), 8.49-8.44 (m, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.95 (s, 2H).
실시예 60: 3-[1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘(16.19 mg, 0.100 mmol) 및 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(20 mg, 0.100 mmol)을 사용하여 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조하여 3-[1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(18.14 mg, 0.055 mmol, 54.9% 수율, 98.5% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 326.2
실시예 61: 5-[[4-클로로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴
실시예 62: 5-[[7-클로로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴
단계 1: DCM(5 mL) 중 3-클로로벤젠-1,2-다이아민(500 mg, 3.51 mmol), 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(중간체 2)(359.32 mg, 2.81 mmol) 및 TEA(1.06 g, 10.52 mmol)의 혼합물에 T3P(4.46 g, 7.01 mmol, 4.17 mL, 에틸 아세테이트 중 50% 순도) 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, DCM(10mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 N-(2-아미노-6-클로로-페닐)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(800 mg, 3.17 mmol, 90.3% 수율)를 흑색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ES+: 253.1
단계 2: N-(2-아미노-6-클로로-페닐)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(800 mg, 3.17 mmol)를 AcOH(5 mL)에 한번에 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 이어서 sat. NaHCO3(aq.)(10 mL)로 pH=8로 조정하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 0~15% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배 용리, @ 30 mL/분)에 의해 정제하여, 3-(4-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(470 mg, 1.83 mmol, 57.7% 수율, 91.2% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 235.2
단계 3: DMF(5 mL) 중 3-(4-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(200 mg, 0.852 mmol) 및 5-(브로모메틸)피리딘-2-카보나이트릴(167.94 mg, 0.852 mmol)의 혼합물에 K2CO3(235.60 mg, 1.70 mmol)를 한번에 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 110℃까지 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 이어서 여과액을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(10mM NH4HCO3), 이동상 B: MeCN, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 33% B에서 73%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 피크 1(5-[[4-클로로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴)(49.53 mg, 0.139 mmol, 98.7% 수율, 98.7% 순도)을 갈색 분말로서 그리고 피크 2(5-[[7-클로로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴)(8.19 mg, 0.023 mmol, 98.6% 수율, 98.6% 순도)를 갈색 분말로서 제공하였다.
실시예 61(피크 1):
MS ES+: 351.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 1H), 6.07 (s, 2H), 2.82 (s, 3H).
실시예 62(피크 2):
MS ES+: 351.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 6.24 (s, 2H), 2.77 (s, 3H).
실시예 63: 3-메틸-4-[1-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸
3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(10 mg, 0.050 mmol) 및 (6-메틸피리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(13.85 mg, 0.050 mmol)을 사용하여 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조하여 3-메틸-4-[1-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(3.76 mg, 0.012 mmol, 24.4% 수율, 99.0% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 306.1
실시예 64: 3-메틸-4-[1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸
3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(10 mg, 0.050 mmol) 및 (2-메틸피리미딘-5-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(13.90 mg, 0.050 mmol)을 사용하여 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조하여 3-메틸-4-[1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(10.24 mg, 0.033 mmol, 66.7% 수율, 99.7% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 307.3
실시예 65: 3-[4,7-다이플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
단계 1: DCM(4 mL) 중 3,6-다이플루오로벤젠-1,2-다이아민(280 mg, 1.94 mmol) 및 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(중간체 2)(248.85 mg, 1.94 mmol)의 혼합물에 DIPEA(753.28 mg, 5.83 mmol) 및 HATU(1.48 g, 3.89 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(15 mL)에 붓고, DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 N-(2-아미노-3,6-다이플루오로-페닐)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(450 mg, 1.77 mmol, 91.1% 수율)를 흑색 고체로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: N-(2-아미노-3,6-다이플루오로-페닐)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(450 mg, 1.77 mmol)를 AcOH(4 mL)에 한번에 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 sat. NaHCO3(aq.)(10 mL)로 pH=9로 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 건조상태로 농축시켰다. 이 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 석유 에터:에틸 아세테이트 = 3:1의 용리액 @ 35 mL/분)에 의해 정제하여, 3-(4,7-다이플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(50 mg, 0.190 mmol, 10.7% 수율, 89.8% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 237.0
단계 3: DMF(3 mL) 중 3-(4,7-다이플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(28 mg, 0.119 mmol), 3-(브로모메틸)피리딘(20.39 mg, 0.119 mmol) 및 K2CO3(32.7, 0.237 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켜 불용물을 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.04% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 34% B에서 84%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(1 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 3-[4,7-다이플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(22 mg, 0.067 mmol, 56.3% 수율, 99.2% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 328.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.54-8.43 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
실시예 66: 3-[1-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
(2-메톡시피리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(14.65 mg, 0.050 mmol) 및 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(10 mg, 0.050 mmol)을 사용하여 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조하여 3-[1-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(9.7 mg, 0.030 mmol, 60.4% 수율, 100% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 322.3
실시예 67: 3-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴
3-(브로모메틸)피리딘-2-카보나이트릴(19.68 mg, 0.100 mmol) 및 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(20 mg, 0.100 mmol)을 사용하여 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조하여 3-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴(21.34 mg, 0.067 mmol, 67.3% 수율, 99.6% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 317.2
실시예 68: 5-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,3-티아다이아졸
단계 1: n-BuOH(50 mL) 중 1,2-다이플루오로-3-나이트로-벤젠(10 g, 62.86 mmol), 피리딘-3-일메탄아민(6.80 g, 62.86 mmol) 및 DIPEA(16.25 g, 125.72 mmol)의 용액을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시켰으며, 황색 석출물이 형성되었다. 석출물을 수집하고 EtOH(20 mL)로 세척하여 2-플루오로-6-나이트로-N-(피리딘-3-일메틸)아닐린(10 g, 36.40 mmol, 57.9% 수율, 90% 순도)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS ES+: 248.1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.53 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J=1.4, 4.8 Hz, 1H), 8.16 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.93-7.79 (m, 1H), 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49-7.30 (m, 2H), 6.72 (dt, J=4.8, 8.3 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=4.4, 6.5 Hz, 2H).
단계 2: EtOH(15 mL) 중 2-플루오로-6-나이트로-N-(피리딘-3-일메틸)아닐린(2 g, 8.09 mmol)의 용액을 80℃까지 가열하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 다음에, 이 반응 혼합물에 물(20 mL) 중 차아황산나트륨 (7.04 g, 40.45 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물이 황색에서 무색으로 변할 때까지 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM(40 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜 3-플루오로-N2-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(0.92 g, 4.23 mmol, 52.4% 수율)을 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: DCM(1 mL) 중 3-플루오로-N2-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(50.08 mg, 0.231 mmol), 티아다이아졸-5-카복실산(30 mg, 0.231 mmol) 및 TEA(69.99 mg, 0.692 mmol)의 용액에 T3P(220.07 mg, 0.346 mmol, 에틸 아세테이트 중 50% 순도)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석시키고, H2O(5 mL x 2)로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 N-[3-플루오로-2-(피리딘-3-일메틸아미노)페닐]-1,2,3-티아다이아졸-5-카복스아마이드(76 mg)를 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: N-[3-플루오로-2-(피리딘-3-일메틸아미노)페닐]-1,2,3-티아다이아졸-5-카복스아마이드(76 mg, 0.231 mmol) 및 AcOH(1 mL)의 용액을 110℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 100*40mm*3μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 0% B에서 40%까지)에 의해 정제하여, 5-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,3-티아다이아졸(7.12 mg, 0.023 mmol, 9.8% 수율, 98.6% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 312.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.50 (s, 1H), 8.51-8.47 (m, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 5.91 (s, 2H).
실시예 69: 3-메틸-4-[1-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸
2-(클로로메틸)-3-메틸-피리딘(14.15 mg, 0.100 mmol) 및 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(20 mg, 0.100 mmol)을 사용하여 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조하여 3-메틸-4-[1-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(2.93 mg, 0.009 mmol, 14.6% 수율, 99.6% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 306.3
실시예 70: 3-[7-에톡시-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
단계 1: DMF(2 mL) 중 2-플루오로-3-나이트로-페놀(200 mg, 1.27 mmol) 및 K2CO3(351.90 mg, 2.55 mmol)의 혼합물에 아이오도에탄(397.11 mg, 2.55 mmol)을 25℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 1-에톡시-2-플루오로-3-나이트로-벤젠(250 mg, 1.08 mmol, 84.9% 수율, 80% 순도)을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 7.68-7.52 (m, 2H), 7.34 (dt, J=1.9, 8.4 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H).
단계 2: MeCN(3 mL) 중 1-에톡시-2-플루오로-3-나이트로-벤젠(250 mg, 1.35 mmol) 및 피리딘-4-일메탄아민(219.02 mg, 2.03 mmol)의 혼합물에 DIPEA(523.53 mg, 4.05 mmol)를 한번에 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 0~30% 에틸 아세테이트/석유 에터 구배의 용리, @ 20 mL/분)에 의해 정제하여, 2-에톡시-6-나이트로-N-(피리딘-4-일메틸)아닐린(250 mg, 0.869 mmol, 64.4% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 274.0
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.55-8.38 (m, 2H), 7.94 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=1.3, 8.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.72 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.75 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.94 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.15 (t, J=6.9 Hz, 3H).
단계 3: H2O(1 mL) 중 Na2S2O4(796.36 mg, 4.57 mmol)의 혼합물을 EtOH(2 mL) 중 2-에톡시-6-나이트로-N-(피리딘-4-일메틸)아닐린(250 mg, 0.915 mmol)의 혼합물에 80℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 수성상을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 3-에톡시-N2-(피리딘-4-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(240 mg, 0.789 mmol, 86.3% 수율, 80% 순도)을 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.52-8.38 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 2H), 6.61 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.29 (dd, J=1.3, 8.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J=1.1, 8.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.84 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J=6.9 Hz, 3H).
단계 4: DMF(1 mL) 중 3-에톡시-N2-(피리딘-4-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(100 mg, 0.411 mmol) 및 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(중간체 2)(78.97 mg, 0.617 mmol)의 혼합물에 HATU(312.56 mg, 0.822 mmol) 및 DIPEA(159.36 mg, 1.23 mmol) 한번에 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 N-[3-에톡시-2-(피리딘-4-일메틸아미노)페닐]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(100 mg, 0.283 mmol, 68.9% 수율)를 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: N-[3-에톡시-2-(피리딘-4-일메틸아미노)페닐]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(50 mg, 0.141 mmol)를 AcOH(1 mL)에 25℃에서 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.04% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 24% B 내지 54%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 3-[7-에톡시-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(2.58 mg, 0.008 mmol, 5.4% 수율, 99.0% 순도)을 회백색 분말로서 제공하였다
MS ES+: 336.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.50-8.43 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 71: 4-[1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: EtOH(300 mL) 중 벤젠-1,2-다이아민(10 g, 92.47 mmol) 및 (3Z)-4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스이미도일 클로라이드 하이드로클로라이드(18.40 g, 92.47 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시켰으며, 회백색 석출물이 형성되었다. 석출물을 수집하여 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(11 g, 54.35 mmol, 58.8% 수율, 99.4% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS ES+: 202.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.69 (br s, 1H), 7.98-7.50 (m, 2H), 7.33 (dd, J=7.2, 17.3 Hz, 2H), 6.83 (s, 2H).
단계 2: DMF(15 mL) 중 4-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(2 g, 9.94 mmol)의 용액에 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(1.63 g, 9.94 mmol), Cs2CO3(9.72 g, 29.82 mmol) 및 KI(1.65 g, 9.94 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이 시점에서 이 혼합물에 물(30 mL)을 첨가하였으며, 회백색 석출물이 형성되었다. 석출물을 수집하여 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 EtOH(10 mL)와 25℃에서 1시간 동안, 이어서 에틸 아세테이트(10 mL)와25℃에서 1시간 동안, 이어서 MeOH(10 mL) 25℃에서 8시간 동안 배산 시켜(triturated), 4-[1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(1.1 g, 3.76 mmol, 37.9% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. 조질의 생성물을 H2O(30 mL)와 25℃에서 8시간 동안 배산시켰다. 이어서, 조질의 생성물을 80℃에서의 CHCl3(50 mL) 및 sat. LiCl (aq)(250 mL)로 추출하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜 4-[1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(930 mg, 3.05 mmol, 81.2% 수율, 96% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 293.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.52-8.45 (m, 2H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.03-5.99 (m, 2H).
녹는점(℃): 240.0 - 240.5
실시예 72: 2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3-(피리딘-3-일메틸) 벤즈이미다졸-4-아민
단계 1: n-BuOH(50 mL) 중 1-브로모-2-플루오로-3-나이트로-벤젠(5 g, 22.73 mmol), 피리딘-3-일메탄아민(2.46 g, 22.73 mmol) 및 DIPEA(5.87 g, 45.46 mmol)의 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-브로모-6-나이트로-N-(피리딘-3-일메틸)아닐린(6.4 g, 20.71 mmol, 91.1% 수율, 99.7% 순도)을 황색 오일로서 제공하였다.
MS ES+: 307.9
단계 2: EtOH(20 mL) 및 H2O(6 mL) 중 2-브로모-6-나이트로-N-(피리딘-3-일메틸)아닐린(2 g, 6.49 mmol), Na2S2O4(5.65 g, 32.45 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, DCM(100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 3-브로모-N2-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(1.5 g, 5.39 mmol, 83.1% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.56-8.50 (m, 1H), 8.48-8.40 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.36-7.27 (m, 1H), 6.71-6.63 (m, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.20-4.13 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H).
단계 3: DCM(10 mL) 중 3-브로모-N2-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(1 g, 3.60 mmol), TEA(1.09 g, 10.79 mmol) 및 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(중간체 2)(460.50 mg, 3.60 mmol)의 용액에 HATU(2.73 g, 7.19 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 증발시켜 황색 고체로서 건조시켰다. 이어서, 이 잔사를 AcOH(10 mL)에 취해넣고, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 이어서, 합한 유기층을 sat. NaHCO3(aq.)(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-[7-브로모-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(1 g, 2.70 mmol, 87.4% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 372.1
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.92-8.64 (m, 1H), 8.59-8.30 (m, 2H), 8.05-7.93 (m, 1H), 7.73-7.58 (m, 1H), 7.45-7.27 (m, 2H), 6.21 (s, 2H), 2.76 (s, 3H).
단계 4: 3-[7-브로모-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(200 mg, 0.540 mmol), tert-부틸 카바메이트(63.29 mg, 0.540 mmol), t-BuONa (155.76 mg, 1.62 mmol) 및 Xantphos(62.52 mg, 0.108 mmol)의 용액에 1,4-다이옥산(2 mL) 중 Pd2(dba)3(98.94 mg, 0.108 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 110℃까지 가열하고, 2시간 동안 N2하에 교반하였다. 이 혼합물을 25℃까지 냉각시키고, 물(10 mL)에 붓고, 3분 동안 교반하였다. 수성상을 DCM(10 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 N-[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-4-일]카바메이트(40 mg, 0.075 mmol, 13.9% 수율, 76.2% 순도)를 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 407.0
단계 5: HCl/다이옥산(4M, 5 mL) 중 tert-부틸 N-[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-4-일]카바메이트(40 mg, 0.075 mmol, 76.2% 순도)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 12% B에서 72%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-4-아민(2.62 mg, 0.008 mmol, 8.5% 수율, 98.0% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 307.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.41-8.45 (m, 1H), 8.34 (d, J =1.60 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 6.67 (d, J =7.60 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 2.71 (s, 3H).
실시예 73: N-메틸-5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-아민
단계 1: 1,4-다이옥산(5 mL) 중 메틸 6-플루오로피리딘-3-카복실레이트(1 g, 6.45 mmol), 메탄아민 하이드로클로라이드(2.18 g, 32.23 mmol) 및 TEA(1.63 g, 16.12 mmol)의 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H2O(10 mL)에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켜 메틸 6-(메틸아미노)피리딘-3-카복실레이트(800 mg, 4.81 mmol, 74.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 167.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.55-8.60 (m, 1H), 7.76-7.85 (m, 1H), 7.33-7.41 (m, 1H), 6.44-6.50 (m, 1H), 3.75-3.77 (m, 3H), 2.81-2.84 (m, 3H).
단계 2: MeCN(10 mL) 중 메틸 6-(메틸아미노)피리딘-3-카복실레이트(700 mg, 4.21 mmol), tert-부톡시카보닐 tert-부틸 카보네이트(1.10 g, 5.05 mmol), DMAP(51.46 mg, 0.421 mmol) 및 TEA(511.50 mg, 5.05 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H2O(10 mL)에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 잔사를 제공하였다. 이 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 메틸 6-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]피리딘-3-카복실레이트(1.0 g, 3.76 mmol, 89.2% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
MS ES+: 267.1
단계 3: THF(1 mL) 중 메틸 6-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]피리딘-3-카복실레이트(200 mg, 0.751 mmol)의 혼합물에 DIBALH(톨루엔 중 1M, 751.05 μL)를 적가방식으로 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 sat. NH4Cl(aq.)(3 mL)로 반응중지시켰다. 이 혼합물을 H2O(5 mL)에 붓고, Celite® 패드를 통해서 여과시키고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 tert-부틸 N-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-N-메틸-카바메이트(100 mg, 0.420 mmol, 55.9% 수율)를 황색 오일 로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS ES+: 239.2
단계 4: DCM(1.5 mL) 중 tert-부틸 N-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-N-메틸-카바메이트(100 mg, 0.420 mmol), 4-톨루엔설포닐 클로라이드(96.01 mg, 0.504 mmol) 및 TEA(84.93 mg, 0.839 mmol)의 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, [6-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]피리딘-3-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트(10 mg, 0.025 mmol, 5.7% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 5: DMF(1 mL) 중 [6-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]피리딘-3-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트(10 mg, 0.025 mmol), 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(5.10 mg, 0.025 mmol) 및 K2CO3(3.52 mg, 0.025 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(2 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 mL x 2)로 추출하였다. 다음에, 합한 유기층을 염수(2 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 tert-부틸 N-메틸-N-[5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-일]카바메이트(10 mg, 0.024 mmol, 93.3% 수율)를 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS ES+: 421.1
단계 6: 1,4-다이옥산 중 4M HCl(5 mL) 중 tert-부틸 N-메틸-N-[5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-일]카바메이트(10 mg, 0.024 mmol)의 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 DMF(3 mL)에 용해시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(칼럼: Xtimate C18 100*30mm*10μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 10 mL/분, 구배 조건 10% B에서 40%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, N-메틸-5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-아민(1.36 mg, 0.004 mmol, 17.7% 수율, 99.1% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 321.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.01 (d, J=2.00 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.00 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 2H), 7.24 (dd, J=8.69, 2.31 Hz, 1H), 6.51 (d, J=4.13 Hz, 1H), 6.33 (d, J=8.63 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 2.74-2.79 (m, 3H), 2.69 (d, J=4.88 Hz, 3H).
실시예 74: 3-메틸-4-[1-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸
단계 1: DCM(5 mL) 중 (2-메틸피리딘-4-일)메탄올(250 mg, 2.03 mmol), 4-톨루엔설포닐 클로라이드(387.02 mg, 2.03 mmol) 및 TEA(410.83 mg, 4.06 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(10 mL)의 첨가에 의해 반응중지시키고, 상들을 분리시키고, 수성상을 DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 이 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 1:5)에 의해 정제하여, (2-메틸피리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(56 mg, 0.202 mmol, 10.0% 수율)를 적색 액체로서 제공하였다.
MS ES+: 278.1
단계 2: DMF(0.5 mL) 중 (2-메틸피리딘-4-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(13.85 mg, 0.050 mmol), 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(10 mg, 0.050 mmol) 및 K2CO3(13.81 mg, 0.100 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서 DMF(3 mL)에 용해시키고, 여과시켜 불용물을 제거하였다. 여과액을 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate 75*40mm*3μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 5% B에서 45%까지)에 의해 더욱 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 3-메틸-4-[1-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(4.38 mg, 0.014 mmol, 27.3% 수율, 95.1% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 306.3
실시예 75: 3-[1-[(4,6-다이메틸피리딘-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
2-(브로모메틸)-4,6-다이메틸-피리딘(9.99 mg, 0.050 mmol) 및 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(10 mg, 0.050 mmol)을 사용하여 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조하여 3-[1-[(4,6-다이메틸피리딘-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(11.71 mg, 0.037 mmol, 73.4% 수율, 100% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 320.3
실시예 76: 3-메틸-4-[1-[(1-옥사이도피리딘-1-윰-3-일)메틸] 벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸
3-(클로로메틸)-1-옥사이도-피리딘-1-ium (WO2004/46113에 대해서 기재된 바와 같이 제조됨)(50 mg, 0.348 mmol) 및 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(69.72 mg, 0.348 mmol)을 사용하여 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조하여 3-메틸-4-[1-[(1-옥사이도피리딘-1-윰-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(18.83 mg, 0.060 mmol, 17.1% 수율, 97.4% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 308.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.17 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 6.4, 7.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 2.79 (s, 3H).
실시예 77: 3-메틸-4-[1-[(1-옥사이도피리딘-1-윰-4-일)메틸] 벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸
단계 1: DMF(5 mL) 중 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(500 mg, 2.50 mmol)의 용액에 4-(클로로메틸)피리딘(318.62 mg, 2.50 mmol), Cs2CO3(1.63 g, 5.00 mmol) 및 KI(82.92 mg, 0.500 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 방사하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시켰다. 분리된 유기층을 H2O(30 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 이 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:에틸 아세테이트 = 1:0 내지 1:1)에 의해 정제하여, 3-메틸-4-[1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(526 mg, 1.80 mmol, 72.2% 수율, 99.9% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 291.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.52-8.45 (m, 2H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 5.95 (s, 2H), 2.79 (s, 3H).
단계 2: AcOH(1 mL) 중 3-메틸-4-[1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(50 mg, 0.172 mmol)의 용액에 과붕산나트륨 사수화물(29.05 mg, 0.189 mmol)을 65℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 교반하고, 이 시점에서 이 반응 혼합물을 감압하에 건조 상태로 농축시켰다. 이 잔사를 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm; 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: MeCN; 유량: 25 mL/분, 구배 조건 30% B에서 60%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 3-메틸-4-[1-[(1-옥사이도피리딘-1-윰-4-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(20.78 mg, 0.068 mmol, 39.4% 수율, 99.9% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 308.3
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.17-8.11 (m, 2H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 2H), 7.22-7.14 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
실시예 78: 3-메틸-4-[1-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸
2-(브로모메틸)-6-메틸-피리딘(18.59 mg, 0.100 mmol) 및 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(20 mg, 0.100 mmol)을 사용하여 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조하여 3-메틸-4-[1-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(17.25 mg, 0.056 mmol, 56.0% 수율, 99.1% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 306.3
실시예 79: 3-메틸-4-[1-(피리딘-2-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸
피리딘-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트(13.15 mg, 0.050 mmol) 및 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(10 mg, 0.050 mmol)을 사용하여 실시예 74에 기재된 바와 같이 제조하여 3-메틸-4-[1-(피리딘-2-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(12.86 mg, 0.044 mmol, 87.7% 수율, 99.2% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 292.3
실시예 80: 5-[[6-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴
2,4-다이플루오로-1-나이트로-벤젠(1 g, 6.29 mmol) 및 5-(아미노메틸)피리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드(문헌[Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, no. 17, pages 3612-3622]에 대해서 기재된 바와 같이 제조됨)(1.07 g, 6.29 mmol)을 사용하여 실시예 49에 기재된 바와 같이 제조하여 5-[[6-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴(16.48 mg, 0.047 mmol, 0.7% 수율, 99.1% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 351.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.71 (s, 1H), 7.85-7.99 (m, 2H), 7.61-7.74 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 2.95 (s, 3H).
실시예 81: N-메틸-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-4-아민
단계 1: 1,4-다이옥산(1.5 mL) 중 의3-[7-브로모-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(100 mg, 0.270 mmol), tert-부틸 카바메이트(31.64 mg, 0.270 mmol), Xantphos(31.26 mg, 0.054 mmol) 및 t-BuONa (77.88 mg, 0.810 mmol) 용액에 Pd2(dba)3(49.47 mg, 0.054 mmol)를 N2하에 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 감압하에 농축시켜 2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-4-아민(72 mg)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ES+: 307.1
단계 2: 2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-4-아민(72 mg, 0.235 mmol), 폼알데하이드(10.59 mg, 0.353 mmol, 수중 37%) 및 MeOH(1.5 mL)의 용액에 TEA(71.35 mg, 0.705 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, NaBH3CN(44.31 mg, 0.705 mmol)을 나누어서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 12.5시간 동안 교반하고, 이 시점에서 이 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 희석시키고, DCM(20 mL)으로 추출하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate 75*40mm*3μm; 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 25% B에서 55%까지)에 의해 정제하여, N-메틸-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-4-아민(1.01 mg, 0.003 mmol, 1.2% 수율, 91.0% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 321.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.45-8.40 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.56-6.53 (m, 1H), 6.14 (s, 2H), 5.50-5.43 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 6H).
실시예 82: 3-[1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(20 mg, 0.100 mmol) 및 2-(클로로메틸)-3-플루오로-피리딘(14.54 mg, 0.100 mmol)을 사용하여 실시예 37에 기재된 바와 같이 제조하여 3-[1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(9.41 mg, 0.030 mmol, 29.6% 수율, 97.2% 순도)을 황색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 310.2
실시예 83: 5-[[4,7-다이플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴
DMF(1 mL) 중 3-(4,7-다이플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(30 mg, 0.127 mmol)의 용액에 5-(브로모메틸)피리미딘-2-카보나이트릴(US2018/079742에 대해서 기재된 바와 같이 제조됨)(25.15 mg, 0.127 mmol) 및 K2CO3(52.67 mg, 0.381 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 분취 HPLC(칼럼: Xtimate C18 100*30mm*10μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 55% B에서 85%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 5-[[4,7-다이플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴(10.99 mg, 0.031 mmol, 24.2% 수율, 98.9% 순도)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 354.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.98 (s, 2H), 7.37-7.15 (m, 2H), 6.07 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
실시예 84: 3-[4,7-다이플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
DMF(1 mL) 중 3-(4,7-다이플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(30 mg, 0.127 mmol)의 용액에 5-(클로로메틸)피리미딘(16.33 mg, 0.127 mmol), K2CO3(52.67 mg, 0.381 mmol) 및 KI(4.22 mg, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 분취 HPLC(칼럼: Xtimate C18 100*30mm*10μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 45% B에서 75%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 3-[4,7-다이플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(16 mg, 0.049 mmol, 38.4% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 329.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.14 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.37-7.12 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
실시예 85: rac-4-[1-[1-(피리딘-3-일)에틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
EtOH(3 mL) 중 N2-[1-(피리딘-3-일)에틸]벤젠-1,2-다이아민(85 mg, 0.399 mmol) 및 (Z)-4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카브이미도일 클로라이드 하이드로클로라이드(64.78 mg, 0.326 mmol)의 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조상태로 농축시켰다. 이 잔사를 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate 75*40mm*3μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: MeCN, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 20% B에서 50%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, rac-4-[1-[1-(피리딘-3-일)에틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(31.13 mg, 0.101 mmol, 25.3% 수율, 99.5% 순도)을 갈색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 307.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 4.6, 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.20 (m, 3H), 7.02 (s, 2H), 6.92 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
SFC: Rt = 4.764 분, 6.948분; 50.46%, 49.54%
실시예 86: 4-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
실시예 87: 4-[4-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
DMF(8 mL) 중 4-(4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(중간체 4)(0.2 g, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 카보네이트(0.378 g, 2.7 mmol) 및 3-(브로모메틸)피리딘(0.236 g, 1.4 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완결 후, 이 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 목적하는 생성물의 이성질체 혼합물을 얻었다. 조질의 혼합물을 SFC(칼럼/치수: Chiralcel-OJ-H (30x250)mm, 5μm; %CO2: 70%; 공용매 %: 30% (MeOH); 총 유량: 100.0 g/분; 배압: 100 bar; 온도: 30℃; UV: 220 nm)에 의해 정제하여, 피크 2(4-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민)(0.04 g, 14% 수율)를 회백색 고체로서 그리고 피크 1(4-[4-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민)(0.06 g, 21% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 86(피크 2):
MS ES+: 311.13
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.50-8.45 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.04 (s, 2H).
실시예 87(피크 1):
MS ES+: 311.13
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.01 (s, 2H).
실시예 88: 4-(1-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
4-(벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(중간체 5)(0.184 g, 0.91 mmol) 및 (6-브로모피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(중간체 6)(0.172 g, 1.4 mmol)를 사용하여 실시예 86에 대해서 이용한 절차에 따라서, 4-(1-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(0.105 g, 31% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 371.35
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.00 (s, 2H), 5.97 (s, 2H).
실시예 89: 3-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-비닐-1,2,5-티아다이아졸
1,4-다이옥산(1.8 mL) 및 물(0.2 mL) 중 3-브로모-4-(1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸(실시예 126)(80 mg, 0.21 mmol), 칼륨 비닐 트라이플루오로보레이트(40 mg, 0.3 mmol) 및 K2CO3(70 mg, 0.5 mmol)의 용액을 N2로 10분 동안 퍼지시켰다. 이 시점에서, PdCl2(dppf).CH2Cl2(16 mg, 0.02 mmol)를 N2 분위기하에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 밀봉관에서 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 이 반응물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, Celite® 베드를 통해서 여과시키고, 이 베드를 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 철저하게 세척하였다. 여과액과 세척액을 합하여 물(100 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 물질을 역상 칼럼 크로마토그래피(수중 0-60% 메탄올)에 의해 정제하여, 3-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-비닐-1,2,5-티아다이아졸을 담황색 고체로서 제공하였다(50 mg, 73% 수율).
MS ES+: 320.19
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.50 (s, 1H), 8.45 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 6.35 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 5.77 (t, J = 11.6 Hz, 1H).
실시예 90: 4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
4-(벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(중간체 5)(0.1 g, 0.5 mmol) 및 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(0.15 g, 0.6 mmol)를 사용하여 실시예 86에 대해서 이용한 절차에 따라서, 4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(0.09 g, 61% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 293.33
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48-8.46 (dd, J = 1.2 Hz 및 4.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.01 (s, 2H).
실시예 91: 4-[6-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
실시예 92: 4-[5-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
4-(5-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(중간체 8)(0.15 g, 0.685 mmol) 및 4-(브로모메틸)피리딘(0.172 g, 1.0 mmol)을 사용하고 나서 SFC에 의한 이성질체의 분리에 의해 실시예 86에 대해서 이용한 절차에 따라서, 4-[6-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(20 mg, 35% 수율)을 담갈색 고체로서 그리고 4-[5-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(20 mg, 35% 수율)을 담갈색 고체로서 제공하였다.
실시예 91:
MS ES+: 311.13
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.71-7.68 (dd, J = 2.0 Hz 및 9.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.07 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 5.97 (s, 2H).
실시예 92:
MS ES+: 311.17
1H NMR (400 MHz, DMSO) 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.74 (m, J = 4.2 Hz, 2H), 7.33 (m, J = 4.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.00 (s, 2H).
실시예 93: 4-[1-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
4-(벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(중간체 5)(50 mg, 0.25 mmol) 및 (2-메톡시피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(중간체 13)(64 mg, 0.3 mmol)를 사용하여 실시예 86에 대해서 이용한 절차에 따라서, 4-[1-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(37 mg, 46% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 323.18
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.07 (dd, J = 0.80, 5.40 Hz, 1H), 7.88-7.89 (m, 1H), 7.69-7.69 (m, 1H), 7.39-7.40 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.70 (dd, J = 1.60, 5.40 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 0.40 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 94: 4-[1-[[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
4-(벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(중간체 5)(0.3 g, 1.66 mmol) 및 (2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(중간체 24)(0.19 g, 1.1 mmol)를 사용하여 실시예 86에 대해서 이용한 절차에 따라서, 4-[1-[[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(0.105 g, 18% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 361.19
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 2H), 6.12 (s, 2H).
실시예 95: 4-[1-[[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
4-(벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(중간체 5)(0.042 g, 0.2 mmol) 및 (5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(0.076 g, 0.3 mmol)를 사용하여 실시예 86에 대해서 이용한 절차에 따라서, 4-[1-[[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(0.042 g, 58% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 361.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.91 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.39-7.40 (m, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.10 (s, 2H).
실시예 96: N-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸-3-아민
THF 중 2M 메틸아민 용액(2.6 mL) 중 3-브로모-4-(1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸(실시예 126)(0.051 g, 0.14 mmol)의 용액에 DBU(0.05 g, 0.3 mmol) 및 아세트산팔라듐(0.001 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 100℃에서 마이크로파 조사하에 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 조질의 생성물을 수중 65% 메탄올을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸-3-아민(16 mg, 36% 수율)을 담갈색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 323.16
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.53 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.44 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 7.75 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.29 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 2H), 3.13 (d, J = 4.9 Hz, 3H).
실시예 97: 4-[1-[[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
4-(벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(중간체 5)(0.15 g, 0.7 mmol) 및 5-(클로로메틸)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(0.163 g, 0.84mmol)을 사용하여 실시예 86에 대해서 이용한 절차에 따라서, 4-[1-[[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(0.21g, 82% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 361.15
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.75 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.12 (s, 2H).
실시예 98: 3-메틸-4-[1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸
단계 1: 에탄올 중 N1-(피리딘-4-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(중간체 16)(150 mg, 0.7527 mmol) 및 4-포밀-3-메틸-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(중간체 15)(134 mg, 1.505 mmol)의 교반된 용액에, 메타중아황산나트륨(357 mg, 1.881 mmol)을 첨가하고, 50℃까지 16시간 동안 가열하였다. 완결 시, 이 반응물을 빙랭수로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조질의 생성물을 수성 중탄산암모늄 및 메탄올을 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-메틸-4-(1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(150 mg, 64.9% 수율)를 수득하였다.
MS ES+: 308.14
단계 2: 트라이에틸 포스파이트(5 mL) 중 3-메틸-4-(1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(80 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액을 160℃까지 2시간 동안 가열하였다. 완결 후, 이 반응물을 빙랭수로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조질의 생성물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-메틸-4-[1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(25.8 mg, 34% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 292.18
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.49 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 2.79 (s, 3H).
실시예 99: 4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸-3-카보나이트릴
3-브로모-4-(1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸(실시예 126)(0.05 g, 0.1 mmol)을 NMP(5 mL)에 용해시켰다. 사이안화구리(I)(0.01 g, 0.1 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 150℃에서 마이크로파 조사하에 1시간 동안 가열하였다. 이 시간 후에, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, Celite®의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 물 및 염수로 각각 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이것을 수중 60% 메탄올을 사용하는 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸-3-카보나이트릴(20 mg, 42% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 319.12
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.61 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.31 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H).
실시예 100: 2-(3-메틸티오펜-2-일)-1-(피리딘-3-일메틸) 벤즈이미다졸
에탄올(10 mL) 중 N1-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(중간체 14)(0.1 g, 0.5 mmol) 및 3-메틸티오펜-2-카복스알데하이드(0.064 g, 0.5 mmol)의 혼합물에 메타중아황산나트륨(0.238 g, 1.25 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 완결 시, 용매를 증발시키고, 이 잔사를 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(3-메틸티오펜-2-일)-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸(0.07 g, 40% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 306.23
1H NMR (401 MHz, DMSO) 8.43 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.59 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
실시예 101: 3-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸
4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(중간체 2)(0.12 g, 1 mmol) 및 N1-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(중간체 14)(0.1 g, 0.5 mmol)을 사용하여 실시예 126에 대해서 이용한 절차에 따라서, 3-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(0.040 g, 43% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 292.14
1H NMR (401 MHz, DMSO) 8.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.32 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 2.79 (s, 3H).
실시예 102: 5-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,3-티아다이아졸
N1-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(중간체 14)(218 mg, 1.1 mmol) 및 5-메틸-1,2,3-티아다이아졸-4-카복실산(중간체 3)(150 mg, 1 mmol)을 사용하여 실시예 126에 대해서 이용한 절차에 따라서, 5-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,3-티아다이아졸(60 mg, 22% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 308.24
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.44 (d, J = 4.40 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.28-7.29 (m, 3H), 5.93 (s, 2H), 2.94 (s, 3H).
실시예 103: 5-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]옥사졸
N1-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(중간체 14)(0.2 g, 1 mmol) 및 5-메틸-옥사졸-4-카복실산(0.127 g, 1 mmol)을 사용하여 실시예 126에 대해서 이용한 절차에 따라서, 5-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]옥사졸(0.088 g, 30% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 291.17
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.50 (s, 2H), 8.44 (q, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (m, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.53 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 7.27 (m, 3H), 6.03 (s, 2H), 2.77 (s, 3H).
실시예 104: 4-메틸-3-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]아이소옥사졸
N1-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(중간체 14)(100 mg, 0.5 mmol) 및 4-메틸-아이소옥사졸-3-카복실산(64 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 실시예 126에 대해서 이용한 절차에 따라서, 4-메틸-3-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]아이소옥사졸(76 mg, 71% 수율)을 담갈색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 291.13
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.99 (s, 1H), 8.46 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
실시예 105: 3-에틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸
건조 MeOH(5 mL) 중 3-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-비닐-1,2,5-티아다이아졸(실시예 89)(30 mg, 0.1 mmol)의 용액에 10% Pd-C(5 mg)를 첨가하였다. 이 용액을 강철 봄베로 옮기고, 실온에서 100 psi에서 6시간 동안 수소화시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 Celite®의 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 건조 상태로 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 수중 0-60% 메탄올을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-에틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸(20 mg, 70% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 322.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.45 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 3H), 5.96 (s, 2H), 3.39 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 106: 4-[1-(피리미딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
DMF(3 mL) 중 4-(벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(중간체 5)(70 mg, 0.3 mmol), 피리미딘-4-일메틸 메탄설포네이트(중간체 18)(56 mg, 0.298 mmol) 및 K2CO3(85 mg, 0.45 mmol)의 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, 빙랭수(30 mL)로 희석시키고, 15분 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과시키고, 물(3 x 25 mL)로 세척하였다. 진공하에서의 건조는 4-[1-(피리미딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(81 mg, 80% 수율)을 은은한 갈색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 294.16
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.00 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.60 Hz 및 6.60 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.00, 6.60 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.00 (s, 2H), 6.09 (s, 2H).
실시예 107: 4-[1-(피리다진-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
4-(벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(중간체 5)(273 mg, 1.3584 mmol) 및 피리다진-4-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트(중간체 19)(400 mg, 1.509433 mmol)에 이어서 분취 HPLC에 의한 정제를 사용하여 실시예 106에 대해서 이용한 절차에 따라서, 4-[1-(피리다진-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(0.25 g, 42% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 294.16
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.21 (s, 1H), 9.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.21 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.05 (s, 2H).
실시예 108: 3-플루오로-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸
DMSO(5 mL) 중 3-브로모-4-(1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸(실시예 126)(0.06 g, 0.2 mmol) 및 플루오린화세슘(6 g, 0.4 mmol)를 밀봉관에 넣고, 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 빙수를 첨가함으로써 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시키고, 수중 55% 메탄올을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-플루오로-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸(16 mg, 48% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 312.18
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.00 (s, 2H).
실시예 109: 4-[1-[[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
4-(벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(중간체 5)(0.10 g, 0.5 mmol) 및 (2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(중간체 20)(0.153 g, 0.6 mmol)를 사용하여 실시예 86에 대해서 이용한 절차에 따라서, 4-[1-[[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(0.020 g, 11% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 361.18
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.68 (m, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.15 (s, 2H).
실시예 110: 3-메틸-4-[3-(피리딘-3-일메틸)이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸
N3-(피리딘-3-일메틸)피리딘-3,4-다이아민(중간체 21)(100 mg, 0.50 mmol) 및 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(중간체 2)(44 mg, 0.35 mmol)을 사용하여 실시예 126에 대해서 이용한 절차에 따라서, 3-메틸-4-[3-(피리딘-3-일메틸)이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(62 mg, 33% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 293.16
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.15 (s, 1H), 8.59 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.33-7.34 (m, 1H), 6.04 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
실시예 111: 4,5-다이메틸-3-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]아이소옥사졸
N1-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(중간체 14)(120 mg, 0.6 mmol) 및 4,5-다이메틸아이소옥사졸-3-카복실산(85 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 실시예 126에 대해서 이용한 절차에 따라서, 4,5-다이메틸-3-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]아이소옥사졸(130 mg, 85% 수율)을 담갈색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 305.34
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.45 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 3H), 5.93 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
실시예 112: 3-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]아이소옥사졸
N1-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(중간체 14)(0.1 g, 0.5 mmol) 및 3-메틸아이소옥사졸-4-카복실산(0.063 g, 0.5 mmol)을 사용하여 실시예 126에 대해서 이용한 절차에 따라서, 3-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]아이소옥사졸(0.08 g, 79.6% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 291.33
1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 9.38 (s, 1H), 8.45 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.75 (q, J = 3.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 3.9 Hz, 4H), 5.70 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 113: 2-(1,4-다이메틸피라졸-3-일)-1-(피리딘-3-일메틸) 벤즈이미다졸
N1-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(중간체 14)(200 mg, 1 mmol) 및 1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산(169 mg, 1.2 mmol)을 사용하여 실시예 126에 대해서 이용한 절차에 따라서, 2-(1,4-다이메틸피라졸-3-일)-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸(83 mg, 28% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 304.27
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.49 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 6.00 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
실시예 114: 2-(1-메틸피라졸-5-일)-1-(피리딘-3-일메틸) 벤즈이미다졸
N1-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(중간체 14)(100 mg, 0.50 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산(63 mg, 0.50 mmol)을 사용하여 실시예 126에 대해서 이용한 절차에 따라서, 2-(1-메틸피라졸-5-일)-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸(55 mg, 39% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 290.17
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.46 (dd, J = 2.00, 4.40 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.79-7.79 (m, 1H), 7.64-7.64 (m, 1H), 7.61 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.29-7.30 (m, 4H), 6.65 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
실시예 115: 4-[1-(피리딘-2-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
4-(벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(중간체 5)(0.1 g, 0.5 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(0.15 g, 0.6 mmol)를 사용하여 실시예 86에 대해서 이용한 절차에 따라서, 4-[1-(피리딘-2-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(0.08 g, 57% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 293.29
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.39 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.86 (q, J = 2.9 Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.25 (q, J = 3.9 Hz, 2H), 7.01 (s, 2H), 6.06 (s, 2H).
실시예 116: 3-에틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸
단계 1: EtOH(10 mL) 중 N1-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(중간체 14)(1.2 g, 6 mmol) 및 3-에틸-4-포밀-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(0.85 g, 6 mmol)의 혼합물에, 메타중아황산나트륨 (2.8 g, 15 mmol)을서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반되게 하였다. 이 시간 후에, 조질의 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 이 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-에틸-4-(1-(피리딘-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(0.50 g, 26% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 에탄올(4 mL) 중 3-에틸-4-(1-(피리딘-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(0.10 g, 0.3 mmol)의 혼합물에, 아세트산(0.03 mL) 및 Zn 분말(0.03 g, 0.6 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서에서 실온까지 40분 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 이 혼합물을 중탄산나트륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공하 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여, 3-에틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸(0.010 g, 11% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다.
MS ES+: 306.26
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.53-8.45 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.28 (m, 3H), 5.95 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 117: 2-(퓨란-2-일)-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸
퓨란-2-카복스알데하이드(0.108 g, 1.12 mmol), N1-(피리딘-4-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(중간체 16)(0.15 g, 0.75 mmol) 및 메타중아황산나트륨(0.285 g, 1.5 mmol)의 혼합물을 에탄올(8 mL)에 현탁시켰다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 용매를 증발시키고, 이 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL)에 현탁시키고, sat. NaHCO3, 물 및 염수로 순차 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 이 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(퓨란-2-일)-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸(35 mg, 17% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 276.22
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.48 (q, J = 2.0 Hz, 2H), 7.90 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.14 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.04 (q, J = 2.0 Hz, 2H), 6.70 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H).
실시예 118: 4-[6-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
실시예 119: 4-[5-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
4-(5-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(중간체 8)(0.2 g, 0.91 mmol) 및 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(0.372 g, 2.7 mmol)를 사용하여 실시예 86에 대해서 이용한 절차에 따라서, 목적하는 생성물의 이성질체 혼합물을 얻었다. 이 조질의 혼합물을 SFC(칼럼/치수: Chiralcel-OD-3 (4.6x150)mm, 3μm; %CO2: 70%; 공용매 %: 30% (MeOH); 총 유량: 3.00g/분; 배압: 1500 bar; 온도: 30℃; UV: 220nm)에 의해 분리시켜, 피크 2(4-[6-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민)(0.09 g, 48% 수율)를 회백색 고체로서 그리고 피크 1(4-[5-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민)(0.066 g, 28% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 118(피크 2):
MS ES+: 311.17
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.80-7.76 (dd, J = 2.4 Hz 및 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 5.97 (s, 2H).
실시예 119(피크 1):
MS ES+: 311.13
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.72-7.68 (dd, J = 2.4 Hz 및 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.01 (s, 2H).
실시예 120: 4-[7-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
실시예 121: 4-[4-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
4-(4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(중간체 4)(0.25 g, 1.1 mmol) 및 4-(브로모메틸)피리딘(0.295 g, 1.7 mmol)을 사용하여 실시예 86에 대해서 이용한 절차에 따라서, 목적하는 생성물의 이성질체 혼합물을 얻었다. 이 조질의 혼합물을 SFC(칼럼/치수: Chiralcel-OJ-H (30x250)mm, 5μm; %CO2: 70%; 공용매 %: 30% (MeOH); 총 유량: 100.0 g/분; 배압: 100 bar; 온도: 30℃; UV: 220 nm)에 의해 분리시켜 피크 2(4-[7-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민)(0.07 g, 20% 수율)를 회백색 고체로서 그리고 피크 1(4-[4-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민)(0.066 g, 28% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 120(피크 2):
MS ES+: 311.17
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.04 (s, 2H).
실시예 121(피크 1):
MS ES+: 311.13
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.01 (s, 2H).
실시예 122: 3-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
실시예 123: 3-[4-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
3-(4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(중간체 9)(0.28 g, 1.28 mmol) 및 3-(브로모메틸)피리딘(0.329 g, 1.92 mmol)을 사용하여 실시예 86에 대해서 이용한 절차에 따라서, 목적하는 생성물의 이성질체 혼합물을 얻었다. 이 조질의 혼합물을 SFC에 의해 분리시켜 피크 1(3-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸)(0.04 g, 20% 수율)을 회백색 고체로서 그리고 피크 2(3-[4-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸)(0.03 g, 17% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 122(피크 1):
MS ES+: 310.34
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
실시예 123 (피크 2):
MS ES+: 310.34
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.54 (s, 1H), 8.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
실시예 124: 3-[4-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸
실시예 125: 3-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸
3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸(중간체 10)(0.15 g, 0.64 mmol) 및 3-(브로모메틸)피리딘(0.5 g, 0.9 mmol)을 사용하여 실시예 86에 대해서 이용한 절차에 따라서, 목적하는 생성물의 이성질체 혼합물을 얻었다. 이 조질의 혼합물을 SFC에 의해 분리시켜 피크 1(3-[4-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸)(0.094 g, 45% 수율)을 회백색 고체로서 그리고 피크 2(3-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸)(0.062 g, 30% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 124(피크 1):
MS ES+: 326.17
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.52 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 2.94 (s, 3H).
실시예 125(피크 2):
MS ES+: 326.27
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.47 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 2.92 (s, 3H).
실시예 126: 3-브로모-4-(1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸
0℃에서 DMF(20 mL) 중 4-브로모-1,2,5-티아다이아졸-3-카복실산(중간체 7)(0.9 g, 4.3 mmol)의 용액에 HATU(2.85 g, 7.5 mmol) 및 DIPEA(1.8 mL, 10.0 mmol)를 첨가하고 나서, N1-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(중간체 14)(1.0 g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 이 반응 혼합물을 빙랭수로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 갈색 검 물질을 아세트산(10 mL)에 용해시키고, 110℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0-60% EtOAc)에 의해 정제하여, 3-브로모-4-(1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸(1.5 g, 94% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 372.07
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.46 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.86 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (q, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (m, J = 3.6 Hz, 3H), 5.79 (s, 2H).
실시예 127: 3-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸
4-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-카복실산(0.051 g, 0.35 mmol) 및 N1-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(중간체 14)(0.07 g, 0.35 mmol)을 사용하여 실시예 126에 대해서 이용한 절차에 따라서, 3-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸(0.06 g, 55% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 308.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.50 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 3H), 5.98 (s, 2H), 2.94 (s, 3H).
실시예 128: 4-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-5-메틸-1,2,3-티아다이아졸
실시예 129: 4-[4-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-5-메틸-1,2,3-티아다이아졸
4-(4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-5-메틸-1,2,3-티아다이아졸(중간체 11)(0.25 g, 1.1 mmol) 및 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(0.333 g, 1.32 mmol)를 사용하여 실시예 86에 대해서 이용한 절차에 따라서, 목적하는 생성물의 이성질체 혼합물을 얻었다. 이 조질의 혼합물을 SFC(칼럼/치수: Chiralcel-OJ-H (30x250)mm, 5μm; %CO2: 70%; 공용매 %: 30% (MeOH); 총 유량: 100.0 g/분; 배압: 100 bar; 온도: 30℃; UV: 220 nm)에 의해 분리시켜 피크 1(4-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-5-메틸-1,2,3-티아다이아졸)(0.06 g, 19% 수율)을 회백색 고체로서 그리고 피크 2(4-[4-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-5-메틸-1,2,3-티아다이아졸)(0.065 g, 20% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 128(피크 1):
MS ES+: 326.31
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.46 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 2.94 (s, 3H).
실시예 129(피크 2):
MS ES+: 326.31
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.45 (br s, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.27 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 5.94 (s, 2H), 2.95 (s, 3H).
실시예 130: 4-메틸-5-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]아이소옥사졸
4-메틸아이소옥사졸-5-카복실산(64 mg, 0.5 mmol) 및 N1-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(중간체 14)(100 mg, 0.5 mmol)을 사용하여 실시예 126에 대해서 이용한 절차에 따라서, 4-메틸-5-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]아이소옥사졸(0.080 g, 75% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 291.35
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.75 (s, 1H), 8.48-8.42 (m, 2H), 7.82 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.28 (m, 4H), 5.86 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
실시예 131: 4-[4-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: 아세토나이트릴(2 mL) 중 1,3-다이플루오로-2-나이트로-벤젠(350 mg, 2.20 mmol), 피리미딘-5-일메탄아민(240.08 mg, 2.20 mmol) 및 트라이에틸아민(445.23 mg, 4.40 mmol)의 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 농축시켰다. 이 잔사를 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash® 실리카 플래시 칼럼, 석유 에터 중 0~50% 에틸 아세테이트 구배의 용리액 @ 25mL/분)에 의해 정제하여, 3-플루오로-2-나이트로-N-(피리미딘-5-일메틸)아닐린(337 mg, 1.36 mmol, 61.7% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 249.1
단계 2: H2O(2.5 mL) 및 EtOH(2.5 mL) 중 3-플루오로-2-나이트로-N-(피리미딘-5-일메틸)아닐린(177 mg, 0.713 mmol)의 혼합물에 Fe(199.11 mg, 3.57 mmol) 및 NH4Cl(190.72 mg, 3.57 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이 시점에서 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜, 대부분의 EtOH를 제거하고, 이어서 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 3-플루오로-N1-(피리미딘-5-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(186 mg)을 흑색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ES+: 219.2
단계 3: EtOH(1.5 mL) 중 3-플루오로-N1-(피리미딘-5-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(186 mg) 및 4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스이미도일 클로라이드 하이드로클로라이드(169.61 mg, 0.852 mmol)의 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.225% FA), 이동상 B: MeCN, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 10% B에서 60%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3), 이동상 B: 아세토나이트릴, 유량: 25 mL/분, 구배 조건 17% B에서 57%까지)에 의해 더욱 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 이 잔사를 아세토나이트릴(2 mL)과 물(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 4-[4-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(5.5 mg, 0.017 mmol, 2.1% 수율, 98.7% 순도)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 312.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.12 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.38 (m, 1H), 7.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.02 (s, 2H).
실시예 132: 4-(7-플루오로-1-(피리다진-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
실시예 133: 4-(4-플루오로-1-(피리다진-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: EtOH(40 mL) 중 3-플루오로벤젠-1,2-다이아민(4 g, 31.7 mmol) 및 4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스이미도일 클로라이드 하이드로클로라이드(6.31 g, 31.7 mmol)의 혼합물을 85℃에서 24시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시켰으며, 회색 석출물이 형성되었다. 석출물을 여과에 의해 수집하여 4-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(4.0 g, 18 mmol, 57%)을 회색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 220.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 14.02 (br s, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.36 (dt, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.9, 10.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H).
단계 2: THF(1 mL) 중 4-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(200 mg, 0.913 mmol), 피리다진-4-일메탄올(141 mg, 1.28 mmol) 및 2-(트라이부틸포스포라닐리덴)아세토나이트릴(440 mg, 1.83 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-80% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-(7-플루오로-1-(피리다진-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(94 mg, 32%)을 갈색 고체로서 그리고 4-(4-플루오로-1-(피리다진-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(44 mg, 16%)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 132(피크 1): 4-(7-플루오로-1-(피리다진-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 312.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.20-9.17 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.12 (s, 2H).
실시예 133(피크 2): 4-(4-플루오로-1-(피리다진-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 312.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.27-9.18 (m, 1H), 9.14-9.05 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 6.05 (s, 2H).
실시예 134: 4-(7-플루오로-1-(피리미딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
실시예 135: 4-(4-플루오로-1-(피리미딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
THF(0.5 mL) 중 4-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(200 mg, 0.913 mmol), 피리미딘-4-일메탄올(100 mg, 0.913 mmol) 및 2-(트라이부틸포스포라닐리덴)아세토나이트릴(330 mg, 1.37 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하고, H2O(10 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여, 조질의 생성물을 제공하였다. 이성질체 1을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna 30*30mm*10μm + YMC AQ 100*30*10μm, 이동상 A: 0.225% aq. HCOOH, 이동상 B: CH3CN, 20% B에서 80%까지)에 의해 더욱 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 4-(7-플루오로-1-(피리미딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(65.8 mg, 23.1%)을 백색 고체로서 제공하였다. 이성질체 2를 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna 30*30mm*10μm + YMC AQ 100*30*10μm, 이동상 A: 0.225% aq. FA, 이동상 B: CH3CN, 20% B에서 80%까지)에 의해 더욱 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시켰다. 이 용액을 건조상태로 동결건조시켜, 4-(4-플루오로-1-(피리미딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(117 mg, 40%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
실시예 134 (이성질체 1): 4-(7-플루오로-1-(피리미딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 312.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.14 (s, 2H).
실시예 135 (이성질체 2): 4-(4-플루오로-1-(피리미딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 312.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.27-7.18 (m, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.11 (s, 2H).
실시예 136: 4-(5,7-다이플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: EtOH(5 mL) 중 3,5-다이플루오로벤젠-1,2-다이아민(500 mg, 3.47 mmol) 및 4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스이미도일 클로라이드 하이드로클로라이드(690 mg, 3.47 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하고, EtOH(10 mL)로 희석시켰으며 황색 석출물이 형성되었다. 석출물을 여과에 의해 수집하여 4-(5,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(1 g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 237.8
단계 2: DMF(2 mL) 중 4-(5,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(250 mg, 1.05 mmol), 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(173 mg, 1.05 mmol), KI(175 mg, 1.05 mmol) 및 Cs2CO3(1.03 g, 3.16mmol)의 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc(10 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여, 표제의 화합물(66.3 mg, 0.201 mmol, 19%)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 329.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.54-8.47 (m, 2H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.97 (s, 2H), 6.02 (s, 2H).
실시예 137: 3-(7-플루오로-1-((6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
실시예 138: 3-(4-플루오로-1-((6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
THF(1 mL) 중 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(중간체 1)(117 mg, 0.534 mmol) 및 (6-메틸설포닐-3-피리딜)메탄올(100 mg, 0.534 mmol)의 용액에 2-(트라이부틸포스포라닐리덴)아세토나이트릴(258 mg, 1.07 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Xtimate C18 100*30mm*10μm, 이동상 A: 0.225% aq. HCOOH, 이동상 B: CH3CN, 40% B에서 70%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 건조상태로 동결건조시켜, 혼합물 생성물을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 0.225% aq. HCOOH, 이동상 B: CH3CN, 30% B에서 70%까지)에 의해 더욱 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 건조상태로 동결건조시켜, 혼합물 생성물을 백색 고체로서 제공하였으며(51 mg), 이것을 SFC(분리 조건: DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm, 10μm); 이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH 중 0.1% NH3·H2O, A:B = 35:65)에 의해 더욱 정제하여, 3-(7-플루오로-1-((6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(이성질체 1, 24 mg, 11%)을 백색 고체로서 그리고 3-(4-플루오로-1-((6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(이성질체 2, 7 mg, 3%)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 137 (이성질체 1): 3-(7-플루오로-1-((6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
MS ES+: 388.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.76-8.69 (m, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.79 (s, 3H).
실시예 138 (이성질체 2): 3-(4-플루오로-1-((6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
MS ES+: 388.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.79-8.74 (m, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.85-7.77 (m, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 6.13-6.06 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.81-2.79 (m, 3H).
실시예 139: 3-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸
실시예 140: 3-(4-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸
단계 1: CH2Cl2(4 mL) 중3-플루오로벤젠-1,2-다이아민(350 mg, 2.77 mmol), 4-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-카복실산(400 mg, 2.77 mmol), 트라이에틸아민(842 mg, 8.32 mmol) 및 T3P(2.65 g, 4.16 mmol, EtOAc 중 50% 순도)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O(30 mL)로 희석시키고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-25 % EtOAc)에 의해 정제하여, N-(2-아미노-3-플루오로페닐)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-카복스아마이드(350 mg, 조질물)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 253.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 10.07 (s, 1H), 7.16-7.08 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 1H), 6.65-6.56 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.76 (s, 3H).
단계 2: AcOH(3 mL) 중 N-(2-아미노-3-플루오로페닐)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-카복스아마이드(300 mg, 1.19 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O(30 mL)로 희석시키고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-10 % EtOAc)에 의해 정제하여, 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸(100 mg, 0.427 mmol, 35.9%)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 235.1
단계 3: THF(1 mL) 중 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸(70 mg, 0.299 mmol), 피리다진-3-일메탄올(33 mg, 0.299 mmol) 및 2-(트라이부틸포스포라닐리덴)아세토나이트릴(144 mg, 0.598 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하고 냉각시키고, H2O(30 mL)로 희석시키고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여 3-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸(11.7 mg, 11.9%) 및 3-(4-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸(19 mg, 20%)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 139: 3-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸
MS ES+: 326.9
1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.18-9.02 (m, 1H), 7.76-7.53 (m, 3H), 7.37-7.25 (m, 1H), 7.22-7.11 (m, 1H), 6.24 (s, 2H), 2.93 (s, 3H).
실시예 140: 3-(4-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸
MS ES+: 327.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.16-9.08 (m, 1H), 7.71-7.49 (m, 3H), 7.43-7.28 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 2.95 (s, 3H).
실시예 141: 4-(5,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
실시예 142: 4-(4,6-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: CH2Cl2(2 mL) 중 피리다진-3-일메탄올(300 mg, 2.72 mmol)의 용액에 SOCl2(1.30 g, 10.90 mmol)를 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공 중 농축시켜 3-(클로로메틸)피리다진(300 mg, 86%)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS ES+: 129.1
단계 2: EtOH(5 mL) 중3,5-다이플루오로벤젠-1,2-다이아민(500 mg, 3.47 mmol) 및 4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스이미도일 클로라이드 하이드로클로라이드(690 mg, 3.47 mmol)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하고, EtOH(10 mL)로 희석시켰으며 황색 석출물이 형성되었다. 석출물을 여과에 의해 수집하여 4-(5,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(1 g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS ES+: 237.8
단계 3: DMF(2 mL) 중 4-(5,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(250 mg, 1.05 mmol), 3-(클로로메틸)피리다진(203 mg, 1.58 mmol), KI(175 mg, 1.05 mmol) 및 Cs2CO3(1.03 g, 3.16 mmol)의 혼합물을 120℃ 12시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, DMF(3 mL)에 용해시키고, 여과시켜 불용성 성분을 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN, 18% B에서 58%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 혼합물 생성물을 백색 분말로서 제공하였으며(30 mg), 이것을 SFC(분리 조건: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10μm); 이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH 중 0.1% NH3·H2O, A:B = 35:65)에 의해 더욱 정제하여, 4-(5,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(3.8 mg, 1.1%) 및 4-(4,6-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(11.51 mg, 3.3%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 141: 4-(5,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 330.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.17-9.10 (m, 1H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.27 (s, 2H).
실시예 142: 4-(4,6-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 330.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.17-9.08 (m, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.37-7.28 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.22 (s, 2H).
실시예 143: 4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-N-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-아민
단계 1: DMF(0.2 mL) 중 4-(메틸아미노)-1,2,5-티아다이아졸-3-카복실산(20 mg, 0.126 mmol) 및 6-플루오로-N1-(피리다진-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(38.4 mg, 0.151 mmol)의 혼합물을 HATU(72 mg, 0.188 mmol) 및 DIPEA(32.5 mg, 0.251 mmol)로 25℃에서처리하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O(10 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 N-(3-플루오로-2-((피리다진-3-일메틸)아미노)페닐)-4-(메틸아미노)-1,2,5-티아다이아졸-3-카복스아마이드(40 mg, 조질물)를 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS ES+: 360.1
단계 2: AcOH(2 mL) 중 N-(3-플루오로-2-((피리다진-3-일메틸)아미노)페닐)-4-(메틸아미노)-1,2,5-티아다이아졸-3-카복스아마이드(40 mg, 0.111 mmol)의 용액을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, pH를 sat. aq. NaHCO3로 대략 8로 조정하고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC(칼럼: Gemini NX C18 5μm*10*150mm, 이동상 A: 0.225% aq. HCOOH, 이동상 B: CH3CN, 35% B에서 65%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 건조상태로 동결건조시켜, 표제의 화합물(2 mg, 5%)을 회백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 342.3
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 9.12 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79-7.59 (m, 3H), 7.39-7.28 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.1, 12.1 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 3.12 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
실시예 144: 4-(4-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-N-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-아민
단계 1: DMF(0.1 mL) 중 3-플루오로벤젠-1,2-다이아민(30 mg, 0.238 mmol) 및 4-(메틸아미노)-1,2,5-티아다이아졸-3-카복실산(38 mg, 0.238 mmol)의 혼합물을 HATU(181 mg, 0.476 mmol) 및 DIPEA(92 mg, 0.714 mmol)로 25℃에서처리하고, 1시간 동안 교반하고, H2O(10 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 N-(2-아미노-3-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-1,2,5-티아다이아졸-3-카복스아마이드(60 mg, 조질물)를 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS ES+: 268.0
단계 2: AcOH(2 mL) 중 N-(2-아미노-3-플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-1,2,5-티아다이아졸-3-카복스아마이드(60 mg, 조질물)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 sat. aq. NaHCO3로 대략 8로 pH 조정하고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-20 % EtOAc)에 의해 정제하여, 4-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-N-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-아민(50 mg, 0.194 mmol, 86%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 250.0
단계 3: THF(1 mL) 중 4-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-N-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-아민(30 mg, 0.120 mmol), 피리다진-3-일메탄올(15 mg, 0.132 mmol) 및 2-(트라이부틸포스포라닐리덴)아세토나이트릴(58 mg, 0.241 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(10 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 상태로 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 TLC(석유 에터:EtOAc = 3:1)에 의해 정제하고, 분취 HPLC(칼럼: Gemini NX C18 5μm*10*150mm, 이동상 A: 0.225% aq. HCOOH, 이동상 B: CH3CN, 40%에서 B 70%까지)에 의해 더욱 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 표제의 화합물(1.01 mg, 2.4%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 342.3
1H NMR (400MHz, MeOD-d 4 ) 9.07 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.33 (dt, J = 4.6, 8.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.0, 10.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 3.20 (s, 3H).
실시예 145: 4-(6,7-다이플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
DMF(3 mL) 중 4-(6,7-다이플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(360 mg, 1.52 mmol), 4-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(249 mg, 1.52 mmol), Cs2CO3(1.48 g, 4.55 mmol) 및 KI(252 mg, 1.52 mmol)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하고, H2O(5 mL)로 희석시키고, EtOAc(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여, 표제의 화합물(70.88 mg, 14%)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 329.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.51 (d, J = 5.88 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.88, 3.50 Hz, 1H), 7.39-7.54 (m, 1H), 7.14 (d, J = 5.63 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.03 (s, 2H).
실시예 146: 3-(5,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
실시예 147: 3-(4,6-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
단계 1: CH2Cl2(5 mL) 중 3,5-다이플루오로벤젠-1,2-다이아민(500 mg, 3.47 mmol), 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(중간체 2)(444 mg, 3.47 mmol), 트라이에틸아민(1.05 g, 10.41 mmol) 및 T3P(3.31 g, 5.20 mmol, EtOAc 중 50% 순도)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O(30 mL)로 희석시키고, EtOAc(20 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 N-(2-아미노-3,5-다이플루오로페닐)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(730 mg, 조질물)를 흑색 오일로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: AcOH(10 mL) 중 N-(2-아미노-3,5-다이플루오로페닐)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(1.70 g, 6.69 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O(30 mL)로 희석시키고, EtOAc(20 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 감압하에 농축시켰다. 이 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:EtOAc = 1:0 내지 5:1)에 의해 정제하여, 3-(5,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(434 mg, 27.5%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.32-7.07 (m, 2H), 2.76 (s, 3H).
단계 3: THF(2 mL) 중 3-(5,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(200 mg, 0.85 mmol) 및 피리다진-3-일메탄올(93 mg, 0.85 mmol)의 용액을 2-(트라이부틸포스포라닐리덴)아세토나이트릴(409 mg, 1.69 mmol)로 N2하에 처리하고, 100℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석시키고, EtOAc(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna 30*30mm*10μm + YMC AQ 100*30*10μm, 이동상 A: H2O 중 0.05% NH3·H2O, 이동상 B: CH3CN, 47% B에서 80% 까지)에 의해 정제하여, 3-(5,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(피크 1, 40 mg, 0.12 mmol, 14%) 및 3-(4,6-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(피크 2, 78 mg, 0.24 mmol, 28%)을 백색 분말로서 제공하였다.
실시예 146(피크 1): 3-(5,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
MS ES+: 329.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.14 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.64 (d, J = 9.01 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 10.69 Hz, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.76 (s, 3H).
실시예 147(피크 2): 3-(4,6-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
MS ES+: 329.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.13 (t, J = 3.19 Hz, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 8.88, 2.00 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 10.54, 2.06 Hz, 1H), 6.18 (s, 2H), 2.76 (s, 3H).
실시예 148: 4-(1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
실시예 149: 4-(1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: EtOH(50 mL) 중 메틸 6-클로로피리다진-3-카복실레이트(5.0 g, 29 mmol)의 혼합물을 나트륨 테트라하이드로보레이트(2.19 g, 58.0 mmol)로 0℃에서 나누어서 처리하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 1M HCl(aq.)의 첨가에 의해 반응중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL x 1)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-60% EtOAc)에 의해 정제하여, (6-클로로피리다진-3-일)메탄올(1.1 g, 7.61 mmol, 26.3%)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 7.91 (d, J = 8.88 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.25 Hz, 2H).
단계 2: THF(2 mL) 중 (6-클로로피리다진-3-일)메탄올(500 mg, 3.46 mmol), 4-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(758 mg, 3.46 mmol) 및 2-(트라이부틸포스포라닐리덴)아세토나이트릴(1.25 g, 5.19 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하고, SFC(분리 조건: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm, 10μm); 이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH 중 0.1% NH3·H2O, A:B = 35:65)에 의해 더욱 정제하여, 4-(1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(피크 1, 2.7 mg, 3%)을 회색 고체로서 그리고 4-(1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(피크 2, 71 mg, 74.6%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 148(피크 1): 4-(1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 346.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 7.89-8.01 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.30 (s, 2H).
실시예 149(피크 2): 4-(1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 346.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 7.91-7.97 (m, 1H), 7.84-7.90 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 6.27 (s, 2H).
실시예 150: 6-((2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리다진-3-올
AcOH(0.2 mL) 및 H2O(0.1 mL) 중 4-(1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(실시예 148)(10 mg, 0.029 mmol)의 혼합물을 120℃에서 30분 동안 교반하고, 건조 상태로 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Xtimate C18 100*30mm*10μm, 이동상 A: 0.225% aq. HCOOH, 이동상 B: CH3CN, 30% B에서 60%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 표제의 화합물(1 mg, 11%)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 328.1
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 4.9, 8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 11.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H).
실시예 151: 4-(1-((6-듀테리오피리다진-3-일)메틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
2,2,3,3,4,4,5,5-옥타듀테리오테트라하이드로퓨란(2 mL) 중 4-(1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(실시예 148)(35 mg, 0.101 mmol) 및 활성탄 상 팔라듐(10 mg, 10%)의 혼합물을 탈기시키고, D2로 3회 퍼지시키고, 25℃에서 1시간 동안 D2(15 psi)하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Xtimate C18 100*30mm*10μm, 이동상 A: 0.225% aq. HCOOH, 이동상 B: CH3CN, 35% B에서 65%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 표제의 화합물(1 mg, 3%)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 313.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 7.68-7.80 (m, 3H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.18-7.27 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.30 (s, 2H).
실시예 152: 4-(7-플루오로-1-((6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
실시예 153: 4-(4-플루오로-1-((6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
THF(1 mL) 중 (6-메톡시피리다진-3-일)메탄올(100 mg, 0.714 mmol), 4-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(156 mg, 0.714 mmol) 및 2-(트라이부틸포스포라닐리덴)아세토나이트릴(258 mg, 1.07 mmol)의 용액을 100℃에서 4시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하고, H2O(30 mL)에 붓고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여, 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 SFC(분리 조건: DAICEL CHIRALCEL OJ (250mm*30mm, 10μm); 이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH 중 0.1% NH3·H2O, A:B = 35:65)에 의해 더욱 분리시켜, 4-(7-플루오로-1-((6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(피크 1, 13 mg, 5%) 및 4-(4-플루오로-1-((6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(피크 2, 41 mg, 17%)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 152(피크 1): 4-(7-플루오로-1-((6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 341.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.78-7.68 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.22-6.19 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
실시예 153(피크 2): 4-(4-플루오로-1-((6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 341.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.73-7.68 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.20-6.12 (m, 2H), 3.92 (s, 3H).
실시예 154: 4-(4,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
DMF(0.2 mL) 중 4-(4,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(30 mg, 0.126 mmol), 3-(브로모메틸)피리다진 하이드로브로마이드(32 mg, 0.13 mmol) 및 K2CO3(52 mg, 0.38 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 0.225% aq. FA, 이동상 B: CH3CN, 17% B에서 65%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 표제의 화합물(22 mg, 0.064 mmol, 51%)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 330.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 9.14 (dd, J = 1.6, 4.9 Hz, 1H), 7.83-7.69 (m, 2H), 7.31-7.14 (m, 2H), 6.93 (s, 2H), 6.29 (s, 2H).
실시예 155: 4-(4,7-다이플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
DMF(0.2 mL) 중 4-(4,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(40 mg, 0.169 mmol), 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(51 mg, 0.202 mmol) 및 K2CO3(70 mg, 0.506 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 이 잔사를 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna 30*30mm*10μm + YMC AQ 100*30*10μm, 이동상 A: 0.225% aq. FA, 이동상 B: CH3CN, 25% B에서 45% 까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 표제의 화합물(26 mg, 47%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 329.3
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.54-8.47 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.02 (s, 2H).
실시예 156: 4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸-3-아민
실시예 157: 4-(4-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸-3-아민
단계 1: CH2Cl2(3 mL) 중 3-플루오로벤젠-1,2-다이아민(300 mg, 2.38 mmol) 및 4-아미노-1,2,5-티아다이아졸-3-카복실산(345 mg, 2.38 mmol)의 혼합물을 T3P(3.03 g, 4.76 mmol, EtOAc 중 50% 순도) 및 트라이에틸아민(722 mg, 7.14 mmol)으로 25℃에서 처리하고, 2시간 동안 교반하고, H2O(10 mL)에 붓고, CH2Cl2(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-아미노-N-(2-아미노-3-플루오로페닐)-1,2,5-티아다이아졸-3-카복스아마이드(300 mg, 42%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 254.0
단계 2: AcOH(3 mL) 중 4-아미노-N-(2-아미노-3-플루오로페닐)-1,2,5-티아다이아졸-3-카복스아마이드(300 mg, 1.18 mmol)의 혼합물을90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(10 mL)에 붓고, pH를 sat. NaHCO3(aq.)로 7로 조정하고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸-3-아민(250 mg, 89%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 235.9
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 13.68 (br s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.31 (dt, J = 4.9, 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 1H).
단계 3: THF(2 mL) 중 4-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸-3-아민(200 mg, 0.85 mmol) 및 피리다진-3-일메탄올(94 mg, 0.85 mmol)의 혼합물을 2-(트라이부틸포스포라닐리덴)아세토나이트릴(410 mg, 1.70 mmol)로 25℃에서 N2하에 한번에 처리하였다. 이 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하고, H2O(10 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸-3-아민(피크 1, 25 mg, 8%)을 황색 고체로서 그리고 제2 생성물(피크 2)을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Xtimate C18 100*30mm*10μm, 이동상 A: 0.225% aq. FA, 이동상 B: CH3CN, 30% B에서 60%)에 의해 더욱 정제하여, 4-(4-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸-3-아민(4.6 mg, 2%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 156(피크 1): 4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸-3-아민
MS ES+: 328.3
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 9.12 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 1H), 6.49 (s, 2H).
실시예 157(피크 2): 4-(4-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸-3-아민
MS ES+: 328.3
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 9.11 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.65 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 4.9, 8.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 10.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 2H).
실시예 158: 4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)아이소옥사졸-3-아민
단계 1: CH3CN(35 mL) 중 피리다진-3-일메탄아민 하이드로클로라이드(3.58 g, 24.6 mmol), 1,2-다이플루오로-3-나이트로-벤젠(3.91 g, 24.6 mmol) 및 트라이에틸아민(7.46 g, 73.8 mmol)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O(30 mL)로 희석시키고, EtOAc(40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여, 2-플루오로-6-나이트로-N-(피리다진-3-일메틸)아닐린(2.70 g, 44%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 248.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.21-9.09 (m, 1H), 8.72-8.62 (m, 1H), 7.98-7.85 (m, 1H), 7.75-7.61 (m, 2H), 7.53-7.36 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 5.10-4.97 (m, 2H).
단계 2: EtOAc(20 mL) 중 2-플루오로-6-나이트로-N-(피리다진-3-일메틸)아닐린(1.00 g, 4.03 mmol) 및 활성탄 상의 팔라듐(200 mg, 10% 순도)의 혼합물을 탈기시키고, H2로 3회 퍼지시켰다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 H2(15 psi)하에 교반하고, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켜 조질의 6-플루오로-N1-(피리다진-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(860 mg, 97%)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ES+: 219.1
단계 3: CH2Cl2(10 mL) 중 2-사이아노아세트산(302 mg, 3.55 mmol), 6-플루오로-N1-(피리다진-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(860 mg, 3.94 mmol) 및 DIPEA(1.53 g, 11.82 mmol)의 용액을 HATU(2.25 g, 5.91 mmol)로 0℃에서 처리하고, 25℃에서 5시간 동안 교반하고, H2O(10 mL)에 붓고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-80% EtOAc)에 의해 정제하여 2-사이아노-N-(3-플루오로-2-((피리다진-3-일메틸)아미노)페닐)아세트아마이드(510 mg, 45%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 286.1
단계 4: AcOH(6 mL) 중 2-사이아노-N-(3-플루오로-2-((피리다진-3-일메틸)아미노)페닐)아세트아마이드(510 mg, 1.79 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-95% EtOAc)에 의해 정제하여 2-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)아세토나이트릴(190 mg, 39%)을 오렌지색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 268.0
단계 5: 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민(10 mL) 중 2-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)아세토나이트릴(190 mg, 0.711 mmol)의 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 10mM aq. NH4HCO3, 이동상 B: CH3CN, 13% B에서 43%)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 3-(다이메틸아미노)-2-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)아크릴로나이트릴(90 mg, 39%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 323.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.14 (dd, J = 1.4, 4.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 4.9, 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.23 (br s, 6H).
단계 6: EtOH(1 mL) 중 3-(다이메틸아미노)-2-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)아크릴로나이트릴(40 mg, 0.124 mmol)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(8.6 mg, 0.124 mmol)로 처리하고, 60℃에서 36시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Welch Xtimate C18 150*30mm*5μm, 이동상 A: 10mM aq. NH4HCO3, 이동상 B: CH3CN, 0% B에서 35%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 조질의 생성물(15 mg)을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna 30*30mm*10μm + YMC AQ 100*30*10μm, 이동상 A: H2O 중 0.05% NH3·H2O, 이동상 B: CH3CN, 0% B에서 35%)에 의해 더욱 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(20 mL)과 H2O(100 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 표제의 화합물(1 mg, 2%)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 311.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.59-12.67 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.11 (m, 1H), 7.06-6.93 (m, 1H), 6.83-6.37 (m, 2H), 5.99 (s, 2H).
실시예 159: 4-(1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-6-플루오로-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: THF(10 mL) 중 5-플루오로-3-나이트로-피리딘-2-아민(2.00 g, 12.7 mmol) 및 DMAP(155 mg, 1.27 mmol)의 용액을 Boc2O(5.56 g, 25.5 mmol)로 처리하고, 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, H2O(30 mL)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 40g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여, tert-부틸 (5-플루오로-3-나이트로피리딘-2-일)카바메이트(3.20 g, 12.4 mmol, 97%)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: EtOH(20 mL) 및 H2O(20 mL) 중 tert-부틸 (5-플루오로-3-나이트로피리딘-2-일)카바메이트(3.20 g, 12.4 mmol), 철 분말(3.47 g, 62.2 mmol) 및 NH4Cl (3.33 g, 62.2 mmol)의 혼합물을 85℃에서 10분 동안 교반하고, 농축시키고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 tert-부틸 (3-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)카바메이트(2.30 g, 10.1 mmol, 81%)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 1,2-다이클로로에탄(10 mL) 중 tert-부틸 (3-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)카바메이트(800 mg, 3.52 mmol) 및 6-클로로피리딘-3-카브알데하이드(498 mg, 3.52 mmol)의 혼합물을 AcOH(211 mg, 3.52 mmol)로 25℃에서 처리하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(2.24 g, 10.6 mmol)로 처리하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 20g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여, tert-부틸 (3-(((6-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)카바메이트(421 mg, 19% 수율, 55.3% 순도)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 353.1
단계 4: 다이옥산 중 4M HCl(2 mL) 중 tert-부틸 (3-(((6-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)카바메이트(421 mg, 0.660 mmol, 55.3% 순도)의 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 sat. NaHCO3(aq.)로 대략 8로 pH 조정하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 N3-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로피리딘-2,3-다이아민(300 mg, crude 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 253.1
단계 5: CH2Cl2(1 mL) 중 N3-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-5-플루오로피리딘-2,3-다이아민(150 mg, 0.594 mmol) 및 4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(76.6 mg, 0.594 mmol)의 혼합물을 트라이에틸아민(180 mg, 1.78 mmol) 및 T3P(567 mg, 0.890 mmol, EtOAc 중 50% 순도)로 25℃에서 처리하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(10 mL)에 붓고, CH2Cl2(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 20g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-아미노-N-(3-(((6-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(61 mg, 0.142 mmol, 24%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 364.1
단계 6: AcOH(1 mL) 중 4-아미노-N-(3-(((6-클로로피리딘-3-일)메틸)아미노)-5-플루오로피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(61 mg, 0.168 mmol)의 혼합물을 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 sat. NaHCO3(aq., 15 mL)로 대략 9로 pH조정하고, EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN, 21% B에서 61%까지)에 의해 정제하여, 표제의 화합물(6 mg, 10%)을 분홍색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 346.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.63 (s, 1H), 8.48-8.31 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.96 (s, 2H).
실시예 160: 4-(6-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1 H -이미다조[4,5- b ]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: 1,2-다이클로로에탄(5 mL) 중 tert-부틸 (3-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)카바메이트(500 mg, 2.20 mmol), 피리미딘-5-카브알데하이드(238 mg, 2.20 mmol) 및 AcOH(132 mg, 2.20 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.40 g, 6.60 mmol)로 부분적으로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(30 mL)에 붓고, CH2Cl2(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash®, CH2Cl2중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여, tert-부틸 (5-플루오로-3-((피리미딘-5-일메틸)아미노)피리딘-2-일)카바메이트(258 mg, 0.667 mmol, 30% 수율, 83% 순도)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 320.1
단계 2: 다이옥산 중 4M HCl(4 mL) 중 tert-부틸 (5-플루오로-3-((피리미딘-5-일메틸)아미노)피리딘-2-일)카바메이트(258 mg, 0.808 mmol)의 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 sat. NaHCO3(aq., 15 mL)로 대략 9로 pH 조정하고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 중 농축시켜 5-플루오로-N3-(피리미딘-5-일메틸)피리딘-2,3-다이아민(170 mg, 96%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 220.1
단계 3: DMF(1 mL) 중 5-플루오로-N3-(피리미딘-5-일메틸)피리딘-2,3-다이아민(100 mg, 0.456 mmol) 및 4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(59 mg, 0.456 mmol)의 혼합물을 DIPEA(177 mg, 1.37 mmol) 및 HATU(260 mg, 0.684 mmol)로 실온에서 처리하고, 1시간 동안 교반하고, H2O(10 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 4-아미노-N-(5-플루오로-3-((피리미딘-5-일메틸)아미노)피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(140 mg, 0.424 mmol, 92.9%)를 황색 검으로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS ES+: 331.2
단계 4: AcOH(1 mL) 중 4-아미노-N-(5-플루오로-3-((피리미딘-5-일메틸)아미노)피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(140 mg, 0.424 mmol)의 혼합물을 110℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 sat. NaHCO3(aq., 10 mL)로 대략 9로 pH 조정하고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 10mM aq. NH4HCO3, 이동상 B: CH3CN, 0% B에서 40%까지)에 의해 정제하여, 표제의 화합물(7.33 mg, 5%)을 회백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 313.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.11 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.63 (dd, J = 2.0, 2.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.97 (s, 2H).
실시예 161: ( S )-4-(7-플루오로-1-(1-(피리딘-3-일)에틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(0.5 eq. 포메이트)
단계 1: CH3CN(1 mL) 중 1,2-다이플루오로-3-나이트로-벤젠(195 mg, 1.23 mmol), (1S)-1-(3-피리딜)에탄아민(150 mg, 1.23 mmol) 및 트라이에틸아민(124 mg, 1.23 mmol)의 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여, (S)-2-플루오로-6-나이트로-N-(1-(피리딘-3-일)에틸)아닐린(260 mg, 79%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 261.9
SFC: 99% 카이럴 순도, Rt 2.18분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 1.5, 4.8 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.41 (ddd, J = 1.0, 7.9, 13.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 4.8, 7.9 Hz, 1H), 6.76 (dt, J = 4.8, 8.3 Hz, 1H), 5.14-5.11 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2: H2O(1 mL) 중 Na2S2O4 (173 mg, 0.995 mmol)의 용액을 EtOH(1 mL) 중 (S)-2-플루오로-6-나이트로-N-(1-(피리딘-3-일)에틸)아닐린(260 mg, 0.995 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃에서 10분 동안 교반하고, 농축시키고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 증발시켜 (S)-6-플루오로-N1-(1-(피리딘-3-일)에틸)벤젠-1,2-다이아민(164 mg, 71%)을 황색 검으로서 제공하였다.
단계 3: EtOH(3 mL) 중 4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스이미도일 클로라이드 하이드로클로라이드(141 mg, 0.709 mmol) 및 (S)-6-플루오로-N1-(1-(피리딘-3-일)에틸)벤젠-1,2-다이아민(164 mg, 0.709 mmol)의 혼합물을 85℃에서 10시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 0.225% aq. FA, 이동상 B: CH3CN, 10% B에서 50%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(20 mL)과 H2O(100 mL) 간에 분배시키고, 건조상태로 동결건조시켜, 표제의 화합물(10 mg, 4%)을 회백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 325.0
SFC: 98.4% 카이럴 순도, Rt 3.90분.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.52-8.45 (m, 2H), 8.19 (s, 0.5H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.0, 12.0 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 3H), 2.02 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 3H).
실시예 162: 4-(6,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
실시예 163: 4-(4,5-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: EtOH(8 mL) 중 3,4-다이플루오로벤젠-1,2-다이아민(450 mg, 3.12 mmol) 및 4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스이미도일 클로라이드 하이드로클로라이드(621 mg, 3.12 mmol)의 혼합물을 85℃에서 10시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 20g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-(6,7-다이플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(650 mg, 84%)을 황색 검으로서 제공하였다.
MS ES+: 238.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.41 (s, 1H), 6.77 (s, 1H).
단계 2: THF(3 mL) 중 4-(6,7-다이플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(300 mg, 1.26 mmol), 피리다진-3-일메탄올(139 mg, 1.26 mmol) 및 2-(트라이부틸포스포라닐리덴)아세토나이트릴(305 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 40g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-100% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-(6,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(피크 1, 46 mg, 10%)을 회색 고체로서 그리고 4-(4,5-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(피크 2, 179 mg, 43%)을 백색 분말로서 제공하였다.
실시예 162(피크 1): 4-(6,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 329.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.15 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.83-7.70 (m, 3H), 7.54-7.39 (m, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.29 (s, 2H).
실시예 163(피크 2): 4-(4,5-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 330.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.13 (dd, J = 2.0, 4.4 Hz, 1H), 7.80-7.63 (m, 3H), 7.59-7.47 (m, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.26 (s, 2H).
실시예 164: N-메틸-5-((2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리딘-2-설폰아마이드
단계 1: CCl4(50 mL) 중 2-브로모-5-메틸-피리딘(5.00 g, 29.07 mmol)의 용액을 NBS(5.69 g, 31.9 mmol) 및 벤조산 퍼옥시안하이드라이드(352 mg, 1.45 mmol)로 나누어서 처리하고, 90℃에서 16시간 동안 교반하고, H2O(30 mL)로 희석시키고, CH2Cl2(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 40 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-10% EtOAc)에 의해 정제하여, 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘(3.3 g, 36%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 252.0
단계 2: DMF(40 mL) 중 3-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(1.28 g, 6.38 mmol), 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘(1.6 g, 6.38 mmol) 및 K2CO3(2.64 g, 19.13 mmol)의 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하고, H2O(40 mL)로 희석시키고, EtOAc(40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 LiCl(aq., 4%, 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 건조상태로 농축시켰다. 이 잔사를 석유 에터/EtOAc(5/1, 20 mL)와 실온에서 1시간 동안 배산시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하여 3-(1-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(1.6 g, 3.63 mmol, 56.9% 수율, 84.0% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 372.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.36 (d, J = 2.25 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.75 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.32, 2.56 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.94, 1.19 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.88, 1.13 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
단계 3: DMSO(2 mL) 중 3-(1-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(1.00 g, 2.70 mmol), 페닐메탄티올(503 mg, 4.05 mmol) 및 K2CO3(560 mg, 4.05 mmol)의 혼합물을 145℃에서 3시간 동안 교반하고, H2O(10 mL)에 붓자, 백색 석출물이 형성되었다. 석출물을 H2O(10 mL) 및 MeOH(10 mL)로 세척하고, 건조시켜, 3-(1-((6-(벤질티오)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(1.2 g, 2.65 mmol, 98%)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 414.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 5H), 7.31-7.18 (m, 4H), 5.89 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
단계 4: AcOH(1 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중 3-(1-((6-(벤질티오)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(100 mg, 0.242 mmol)의 용액을 N-클로로석신이미드(129 mg, 0.967 mmol)로 0℃에서 처리하고, 실온까지 점차로 가온시키고, 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(10 mL)에 붓고, EtOAc/THF(1/1, 10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 5-((2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리딘-2-설포닐 클로라이드(90 mg)를 백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: THF(0.2 mL) 중 5-((2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리딘-2-설포닐 클로라이드(60 mg, 0.154 mmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(13 mg, 0.185 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(31 mg, 0.308 mmol) 및 DMAP(2 mg, 0.002 mol)를 한번에 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 0.225% aq. FA, 이동상 B: CH3CN, 26% B에서 70%까지)에의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켰다. 이 잔사를 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 0.225% aq. FA, 이동상 B: CH3CN, 16% B에서 80%까지)에 의해 더욱 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 표제의 화합물(2 mg, 3%)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 385.2
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80-7.64 (m, 3H), 7.46-7.37 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.79 (s, 3H).
실시예 165: 5-((2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-카보나이트릴
단계 1: CCl4(20 mL) 중 5-메틸피리미딘-2-카보나이트릴(1.5 g, 12.59 mmol), 벤조산 퍼옥시안하이드라이드(153 mg, 0.63 mmol) 및 NBS(2.69 g, 15.1 mmol)의 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, H2O(80 mL)에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc(80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 40g SepaFlash®, 석유 에터:EtOAc = 8:1)에 의해 정제하여, 5-(브로모메틸)피리미딘-2-카보나이트릴(1.4 g, 32%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 198.1
단계 2: NaH(566 mg, 14.14 mmol, 60% 순도)를 THF(15 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카보닐카바메이트(1.86 g, 8.55 mmol)에 첨가하였다. 이 혼합물에 5-(브로모메틸)피리미딘-2-카보나이트릴(1.4 g, 7.07 mmol)을 0℃에서 N2하에 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, sat. aq. NH4Cl (20 mL)로 처리하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여, tert-부틸 N-tert-부톡시카보닐-N-[(2-사이아노피리미딘-5-일)메틸]카바메이트(2.2 g, 89%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 335.2
단계 3: 다이옥산 중 4M HCl(5 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카보닐-N-[(2-사이아노피리미딘-5-일)메틸]카바메이트(2.2 g, 6.58 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 5-(아미노메틸)피리미딘-2-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드(800 mg, 58%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 4: CH3CN(2 mL) 중 2-플루오로-3-나이트로피리딘(200 mg, 1.41 mmol), 5-(아미노메틸)피리미딘-2-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드(291 mg, 1.41 mmol) 및 트라이에틸아민(427 mg, 4.22 mmol)의 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 4 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-40% EtOAc)에 의해 정제하여, 5-(((3-나이트로피리딘-2-일)아미노)메틸)피리미딘-2-카보나이트릴(250 mg, 69%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 256.8
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 9.07 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.00 (s, 2H), 8.51-8.36 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 4.5, 8.3 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 5: H2O(1 mL) 중 Na2S2O4 (510 mg, 2.93 mmol)의 용액을 EtOH(3 mL) 중 5-(((3-나이트로피리딘-2-일)아미노)메틸)피리미딘-2-카보나이트릴(150 mg, 0.585 mmol)에90℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 10분 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 5-(((3-아미노피리딘-2-일)아미노)메틸)피리미딘-2-카보나이트릴(100 mg, 75%)을 회백색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 6: DMF(2 mL) 중 5-(((3-아미노피리딘-2-일)아미노)메틸)피리미딘-2-카보나이트릴(100 mg, 0.442 mmol), 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(중간체 2)(56.6 mg, 0.442 mmol), HATU(252 mg, 0.663 mmol) 및 트라이에틸아민(114 mg, 1.13 mmol)의 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하고, H2O(10 mL)에 붓고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 N-(2-(((2-사이아노피리미딘-5-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(100 mg, 67%)를 갈색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ES+: 337.0
단계 7: AcOH(2 mL) 중 N-(2-(((2-사이아노피리미딘-5-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(100 mg, 0.297 mmol)의 혼합물을 110℃에서 20분 동안 교반하고, 실온까지 냉각시키고, sat. aq. NaHCO3로 대략 7로 pH 조정하고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 0.225% aq. FA, 이동상 B: CH3CN, 25% B에서 75%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 건조상태로 동결건조시켜, 표제의 화합물(2 mg, 2%)을 백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 319.3
1H NMR (400MHz, MeOH-d 4) 9.00 (s, 2H), 8.57 (dd, J = 1.3, 4.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.8, 8.1 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 2.82 (s, 3H).
실시예 166: 4-(7-플루오로-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
실시예 167: 4-(4-플루오로-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: 다이옥산(20 mL) 중 3-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리다진(1 g, 5.48 mmol)의 용액을 Al(CH3)3(톨루엔 중 2M, 5.48 mL) 및 Pd(PPh3)4(633 mg, 0.548 mmol)로 N2하에 처리하였다. 이 혼합물을 탈기시키고, N2로 3회 퍼지시키고, 100℃에서 4시간 동안 교반하고, 0℃에서의 MeOH(10 mL)를 첨가함으로써 반응중지시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 이 잔사를 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 40 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여, 3-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피리다진(460 mg, 51%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: CCl4(8 mL) 중 3-메틸-6-(트라이플루오로메틸)피리다진(400 mg, 2.47 mmol) 및 NBS(483 mg, 2.71 mmol)의 용액을 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)(81 mg, 0.493 mmol)로 처리하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 이 잔사를 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 12 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-18% EtOAc)에 의해 정제하여, 3-(브로모메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리다진(168 mg, 28%)을 적색 오일로서 제공하였다.
단계 3: DMF(2 mL) 중 3-(브로모메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리다진(168 mg, 0.697 mmol) 및 4-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(153 mg, 0.697 mmol)의 용액을 Cs2CO3(454 mg, 1.39 mmol) 및 KI(23 mg, 0.139 mmol)로 처리하고, 90℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O(15 mL)로 희석시키고, EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-20% EtOAc)에 이어서 SFC(분리 조건: DAICEL CHIRALPAKAD (250mm*30mm, 10μm); 이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH 중 0.1% NH3·H2O, A:B = 75:25)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 건조상태로 동결건조시켜, 4-(7-플루오로-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(피크 1, 11.67 mg, 0.031 mmol, 8.6%) 및 4-(4-플루오로-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(피크 2, 42.13 mg, 0.111 mmol, 31.2%)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 166(피크 1): 4-(7-플루오로-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 380.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.43 (s, 2H).
실시예 167(피크 2): 4-(4-플루오로-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 380.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.40 (s, 2H).
실시예 168: 4-(7-플루오로-1-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
실시예 169: 4-(4-플루오로-1-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: THF(2 mL) 중 메틸 6-메틸피리다진-3-카복실레이트(200 mg, 1.31 mmol)의 혼합물을 LiAlH4(100 mg, 2.63 mmol)로 한번에 0℃에서 N2하에 30분 동안 처리하고, 실온까지 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, pH>8에 도달할 때까지 NH3·H2O(H2O 중 28% 순도)로 적가방식으로 처리하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 CH2Cl2(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 증발시켜 (6-메틸피리다진-3-일)메탄올(132 mg, 81%)을 황색 액체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.80-7.41 (m, 2H), 4.69-4.62 (m, 2H), 2.78-2.65 (m, 3H).
단계 2: THF(2 mL) 중 (6-메틸피리다진-3-일)메탄올(132 mg, 1.06 mmol), 4-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(233 mg, 1.06 mmol) 및 2-(트라이부틸포스포라닐리덴)아세토나이트릴(257 mg, 1.06 mmol)을 100℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하고, 이어서 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna 30*30mm*10μm + YMC AQ 100*30*10μm, 이동상 A: H2O 중 0.05% NH3·H2O, 이동상 B: CH3CN, 25% B에서 85%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(20 mL)과 H2O(100 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 4-(7-플루오로-1-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(피크 1, 3 mg, 1%) 및 4-(4-플루오로-1-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(피크 2, 5 mg, 1%)을 백색 분말로서 제공하였다.
실시예 168(피크 1): 4-(7-플루오로-1-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 326.1
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 7.68-7.56 (m, 1H), 7.55-7.41 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0, 12.0Hz, 1H), 6.31 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).
실시예 169(피크 2): 4-(4-플루오로-1-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 326.1
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) 7.49 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 4.1, 8.1 Hz, 1H), 7.13-6.95 (m, 1H), 6.19 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).
실시예 170: 3-(6,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
실시예 171: 3-(4,5-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
단계 1: CH2Cl2(2 mL) 중 3,4-다이플루오로벤젠-1,2-다이아민(500 mg, 3.47 mmol) 및 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(중간체 2)(444 mg, 3.47 mmol)의 혼합물을 트라이에틸아민(702 mg, 6.94 mmol) 및 T3P(3.31 g, 5.20 mmol, EtOAc 중 50% 순도)로 25℃에서 처리하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O(15 mL)에 붓고, CH2Cl2(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 N-(2-아미노-3,4-다이플루오로페닐)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(800 mg, 90%)를 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS ES+: 255.0
단계 2: AcOH(5 mL) 중 N-(2-아미노-3,4-다이플루오로페닐)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(800 mg, 3.15 mmol)의 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 sat. aq. NaHCO3(15 mL)로 대략 9로 pH 조정하고, EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여, 3-(6,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(650 mg, 66%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 237.0
단계 3: THF(2 mL) 중 3-(6,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(300 mg, 1.27 mmol), 피리다진-3-일메탄올(140 mg, 1.27 mmol) 및 2-(트라이부틸포스포라닐리덴)아세토나이트릴(613 mg, 2.54 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 40g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여, 3-(6,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(피크 1, 95.4 mg, 22%) 및 3-(4,5-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(피크 2, 56 mg, 13%)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 170(피크 1): 3-(6,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
MS ES+: 329.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.15 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.85-7.64 (m, 3H), 7.53-7.37 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 2.76(s, 3H).
실시예 171(피크 2): 3-(4,5-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
MS ES+: 329.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.13 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.79-7.59 (m, 3H), 7.52 (ddd, J = 7.2, 9.2, 11.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.78 (s, 3H).
실시예 172: 4-(1-((6-(다이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
실시예 173: 4-(1-((6-(다이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: MeOH(5 mL) 중 3-클로로-6-(다이플루오로메틸)피리다진(500 mg, 3.04 mmol), 나트륨 아세테이트(499 mg, 6.08 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2(248 mg, 0.304 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, CO로 3회 퍼지시키고, 80℃에서 10시간 동안 CO(50 psi)하에 교반하고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여, 메틸 6-(다이플루오로메틸)피리다진-3-카복실레이트(433 mg, 70%)를 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 189.0
단계 2: THF(1 mL) 및 H2O(1 mL) 중 메틸 6-(다이플루오로메틸)피리다진-3-카복실레이트(230 mg, 1.22 mmol) 및 LiOH·H2O(103 mg, 2.45 mmol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 aq. HCl (H2O 중1M )로 4로 pH 조정하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 6-(다이플루오로메틸)피리다진-3-카복실산(210 mg, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: THF(1 mL) 중 6-(다이플루오로메틸)피리다진-3-카복실산(100 mg, 0.574 mmol), 에틸 카보노클로리데이트(312 mg, 2.87 mmol) 및 트라이에틸아민(58 mg, 0.574 mmol)의 용액을 -10℃에서 30분 동안 교반하고, 여과시켰다. 여과액을 H2O(1 mL) 중 NaBH4(65 mg, 1.72 mmol)의 용액에 실온에서 적가방식으로 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. pH를 HCl(aq., H2O 중 1M)로 4로 조정하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash®, CH2Cl2 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여, (6-(다이플루오로메틸)피리다진-3-일)메탄올(40 mg, 43%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 161
단계 4: THF(1 mL) 중 (6-(다이플루오로메틸)피리다진-3-일)메탄올(40 mg, 0.250 mmol), 4-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(66 mg, 0.300 mmol) 및 2-(트라이부틸포스포라닐리덴)아세토나이트릴(181 mg, 0.749 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna 30*30mm*10μm + YMC AQ 100*30*10μm, 이동상 A: 0.05% aq. NH3·H2O, 이동상 B: CH3CN, 45% B에서 95%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(20 mL)과 H2O(100 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 SFC(분리 조건: DAICEL CHIRALPAK AD (250mm*30mm, 10μm); 이동상: A: EtOH 중 0.1% NH3·H2O, B: 초임계 CO2, A:B = 30%)에 의해 더욱 정제하여, 4-(1-((6-(다이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(피크 1, 1.02 mg, 1%) 및 4-(1-((6-(다이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(피크 2, 4 mg, 4%)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 172(피크 1): 4-(1-((6-(다이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 361.9
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 7.00-6.79 (m, 1H), 6.48 (s, 2H).
실시예 173(피크 2): 4-(1-((6-(다이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 362.3
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20-6.79 (m, 2H), 6.36 (s, 2H).
실시예 174: 6-((2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리다진-3-카보나이트릴
실시예 175: 6-((2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리다진-3-카보나이트릴
DMF(1 mL) 중 4-(4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(66.4 mg, 0.30 mmol), 6-(브로모메틸)피리다진-3-카보나이트릴(60 mg, 0.30 mmol), K2CO3(83.8 mg, 0.61 mmol) 및 KI(10 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 10mM aq. NH4HCO3, 이동상 B: CH3CN, 23% B에서 68%까지)에 의해 정제하여, 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 SFC(분리 조건: DAICEL CHIRALCEL OD (250mm*30mm, 10μm); 이동상: A: 초임계 CO2, B: EtOH 중 0.1% NH3·H2O, A:B = 7:3)에 의해 더욱 분리시켜 6-((2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리다진-3-카보나이트릴(피크 1, 3 mg, 3%) 및 6-((2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리다진-3-카보나이트릴(피크 2, 10 mg, 9%)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 174(피크 1): 6-((2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리다진-3-카보나이트릴
MS ES+: 337.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.40-8.34 (m, 1H), 8.14-8.09 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.98 (s, 2H), 6.41 (s, 2H).
실시예 175(피크 2): 6-((2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리다진-3-카보나이트릴
MS ES+: 337.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.37-8.33 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.38 (s, 2H).
실시예 176: 4-(7-플루오로-1-((6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: THF(8 mL) 중 6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-카복실산(400 mg, 1.93 mmol)의 용액을 BH3·THF(1M, 9.66 mL)로 0℃에서 N2하에 적가방식으로 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 25℃까지 가온시키고, 10시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃에서에서 MeOH(20 mL)를 첨가함으로써 반응중지시키고, 감압하에 농축시켜 (6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메탄올(375 mg)을 무색 오일로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ES+: 193.9
단계 2: CH2Cl2(1.5 mL) 중 (6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메탄올(100 mg, 0.52 mmol)의 용액을 SOCl2(308 mg, 2.59 mmol)로 0℃에서 적가방식으로 처리하였다, 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜 5-(클로로메틸)-2-(트라이플루오로메톡시)피리딘 하이드로클로라이드(130 mg, 조질물)를 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 212.2
단계 3: DMF(1.5 mL) 중 4-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(135 mg, 0.61 mmol), 5-(클로로메틸)-2-(트라이플루오로메톡시)피리딘 하이드로클로라이드(130 mg, 0.61 mmol), K2CO3(170 mg, 1.23 mmol) 및 KI(20.4 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 0.225% aq. FA, 이동상 B: CH3CN, 38% B에서 72%까지)에 의해 정제하여, 표제의 화합물(8 mg, 3%)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 395.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.31-8.26 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.04 (s, 2H).
실시예 177: 6-((2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리다진-3-카보나이트릴
단계 1: DMF(40 mL) 중 3-브로모-6-메틸-피리다진(4 g, 23.12 mmol), Zn(CN)2 (2.85 g, 24.27 mmol) 및 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센(1.28 g, 2.31 mmol)의 혼합물을 Pd(dba)2(665 mg, 1.16 mmol)로 N2하에 처리하고, 110℃에서 12시간 동안 N2하에 교반하고, H2O(200 mL)로 희석시키고, EtOAc(300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여, 6-메틸피리다진-3-카보나이트릴(1.93 g, 63%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 120.3
1H NMR (400MHz, CDCl3-d) 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H).
단계 2: DMF(20 mL) 중 6-메틸피리다진-3-카보나이트릴(1.90 g, 15.9 mmol) 및 NBS(3.4 g, 19.1 mmol)의 용액을 2,2'-(다이아젠-1,2-다이일)비스(2-메틸프로판나이트릴)(262 mg, 1.59 mmol)로 처리하고, 80℃에서 45분 동안 교반하고, H2O(50 mL)로 희석시키고, CH2Cl2(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여, 6-(브로모메틸)피리다진-3-카보나이트릴(1.48 g, 45%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) 7.87 (s, 2H), 4.82 (s, 2H).
단계 3: THF(20 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카보닐카바메이트(1.73 g, 7.98 mmol, 1.83 mL)의 용액을 NaH(479 mg, 11.97 mmol, 60% 순도)로 0℃에서 N2하에 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 6-(브로모메틸)피리다진-3-카보나이트릴(1.58 g, 7.98 mmol)로 처리하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 sat. aq. NH4Cl(30 mL)로 희석시키고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 20 g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-20% EtOAc)에 의해 정제하여, tert-부틸 N-tert-부톡시카보닐-N-[(6-사이아노피리다진-3-일)메틸]카바메이트(492 mg, 18%)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4: CH2Cl2(2 mL) 중 tert-부틸 N-tert-부톡시카보닐-N-[(6-사이아노피리다진-3-일)메틸]카바메이트(290 mg, 0.87 mmol)의 용액을 다이옥산 중 4M HCl(2.17 mL)로 처리하고, 25℃에서 30분 동안 교반하고, 농축시켜 6-(아미노메틸)피리다진-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드(180 mg, 조질물)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: CH3CN(3 mL) 중 6-(아미노메틸)피리다진-3-카보나이트릴 다이하이드로클로라이드(180 mg, 0.87 mmol), 2-플루오로-3-나이트로-피리딘(124 mg, 0.87 mmol) 및 트라이에틸아민(440 mg, 4.35 mmol)의 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, H2O(20 mL)로 희석시켰다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 수집하여 6-(((3-나이트로피리딘-2-일)아미노)메틸)피리다진-3-카보나이트릴(183 mg, 73%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 256.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.23-9.14 (m, 1H), 8.49 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 1.8, 4.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 4.5, 8.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
단계 6: H2O(0.8 mL) 및 THF(1.2 mL) 중 6-(((3-나이트로피리딘-2-일)아미노)메틸)피리다진-3-카보나이트릴(90 mg, 0.35 mmol)의 용액을 Na2S2O4(306 mg, 1.76 mmol)로 80℃에서 처리하고, 10분 동안 교반하고, 냉각시키고, EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 6-(((3-아미노피리딘-2-일)아미노)메틸)피리다진-3-카보나이트릴(80 mg, 0.29 mmol, 83.6% 수율, 83.0% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 227.1
단계 7: DMF(1 mL) 중 6-(((3-아미노피리딘-2-일)아미노)메틸)피리다진-3-카보나이트릴(30 mg, 0.13 mmol), 4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(17 mg, 0.13 mmol) 및 트라이에틸아민(40 mg, 0.40 mmol)의 용액을 HATU(61 mg, 0.16 mmol)로 처리하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하고, H2O(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 4-아미노-N-(2-(((6-사이아노피리다진-3-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(45 mg, 조질물)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 338.0
단계 8: AcOH(1 mL) 중 4-아미노-N-(2-(((6-사이아노피리다진-3-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(45 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 110℃에서 30분 동안 교반하고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna 30*30mm*10μm + YMC AQ 100*30*10μm, 이동상 A: 0.05% aq. NH3·H2O, 이동상 B: CH3CN, 20% B에서 70%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 표제의 화합물(2 mg, 4%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 320.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.54-8.48 (m, 1H), 8.40-8.31 (m, 2H), 8.14-8.07 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.34 (s, 2H).
실시예 178: 4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-N-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: THF(10 mL) 중 4-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(1 g, 4.56 mmol) 및 피리다진-3-일메탄올(502 mg, 4.56 mmol)의 용액을 2-(트라이부틸포스포라닐리덴)아세토나이트릴(2.20 g, 9.13 mmol)로 N2하에 처리하고, 100℃에서 4시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하고, 냉각시키고, H2O(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:EtOAc = 1:0 내지 1:1)에 의해 정제하여, 4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(300 mg, 19%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 311.9
단계 2: 피리딘(2 mL) 중 4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(200 mg, 0.64 mmol)의 용액을 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물(270 mg, 1.29 mmol) 및 DMAP(39 mg, 0.32 mmol)로 처리하고, 25℃에서 10분 동안 교반하고, H2O(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:EtOAc = 1:0 내지 0:1)에 의해 정제하여, 2,2,2-트라이플루오로-N-(4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)아세트아마이드(113 mg, 41%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 407.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.18-9.12 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.32-7.23 (m, 1H), 6.28 (s, 2H).
단계 3: THF(1.5 mL) 중 2,2,2-트라이플루오로-N-(4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)아세트아마이드(90 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 NaH(13.3 mg, 0.33 mmol, 60% 순도)로 0℃에서 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, MeI (38 mg, 0.27 mmol)로 처리하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 HCl(5 mL, H2O 중 1M)로 반응중지시키고, H2O(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터:EtOAc = 1:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 2,2,2-트라이플루오로-N-(4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-N-메틸아세트아마이드(15 mg, 7%)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 422.2
단계 4: MeOH(1 mL) 및 H2O(0.2 mL) 중 2,2,2-트라이플루오로-N-(4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-N-메틸아세트아마이드(15 mg, 0.04 mmol)의 용액을 K2CO3(9.8 mg, 0.07 mmol)로 처리하고, 50℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN, 22% B에서 52%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 표제의 화합물(3 mg, 23%)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 326.0
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 9.19-9.15 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.20-7.07 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 2.13-2.10 (m, 3H).
실시예 179: 4-(4-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
4-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(500 mg, 2.28 mmol) 및 피리다진-3-일메탄올(251 mg, 2.28 mmol)을 사용하여 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조하여 표제의 화합물(300 mg, 41%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 312.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.17-9.09 (m, 1H), 7.78-7.59 (m, 3H), 7.45-7.32 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 7.03-6.91 (m, 2H), 6.32-6.24 (m, 2H).
실시예 180: 3-(1-((6-(에틸설포닐)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
DMSO(0.5mL) 중 3-(1-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(50 mg, 0.135 mmol), 나트륨 ethanesulfinate (31 mg, 0.270 mmol), CuI (2.6 mg, 0.014 mmol), 2-(메틸아미노)아세트산(2.4 mg, 0.027 mmol) 및 NaOH (5.4 mg, 0.135 mmol)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하고, 빙 H2O(15 mL)에 붓고, EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN, 25% B에서 65%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 진공 중 제거하였다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 표제의 화합물(27 mg, 51%)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 383.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.48-7.33 (m, 2H), 6.08 (s, 2H), 3.50-3.37 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.20-1.02 (m, 3H).
실시예 181: 3-메틸-4-(1-((6-(메틸티오)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸
DMSO(5 mL) 중 3-(1-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(500 mg, 1.35 mmol)의 용액을 CuI(257 mg, 1.35 mmol) 및 트라이에틸아민(273 mg, 2.70 mmol)으로 처리하고, 130℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 이 혼합물을 H2O(15mL)에 붓고, EtOAc(15 mL x 3)로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Xtimate C18 150*40mm*10μm, 이동상 A: 0.225% aq. FA, 이동상 B: CH3CN, 45% B에서 75%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 표제의 화합물(4 mg, 1%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 337.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.32 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
실시예 182: 3-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸아이소옥사졸
단계 1: 트라이플루오로메탄설폰산(42.54 g, 283.44 mmol)을 에틸 아이소옥사졸-3-카복실레이트(2 g, 14.17 mmol) 및 2-브로모아이소인돌린-1,3-다이온(7.57 g, 42.52 mmol)의 혼합물에 0℃에서 30분 동안 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 빙 H2O(200 mL)에 붓고, sat. aq. NaHCO3(200 mL)로 대략 8로 pH 조정하였다. 이 혼합물을 EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 40g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여, 에틸 4-브로모아이소옥사졸-3-카복실레이트(1.2 g, 38%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.49 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: H2O(4 mL) 중 K2CO3(1.13 g, 8.18 mmol)의 용액을 MeOH(8 mL) 중 에틸 4-브로모아이소옥사졸-3-카복실레이트(1.2 g, 5.45 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, aq. 1M HCl로 4로 pH 조정하고, EtOAc(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 4-브로모아이소옥사졸-3-카복실산(1.0 g, 96%)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.43 (s, 1H), 8.05 (s, 1H).
단계 3: THF(1 mL) 중 4-브로모아이소옥사졸-3-카복실산(829 mg, 4.32 mmol) 및 6-플루오로-N1-(피리다진-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(1.1 g, 4.32 mmol)의 혼합물을 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(584 mg, 4.32 mmol), DMAP(53 mg, 432 mmol) 및 N,N'-메탄다이일리덴다이사이클로헥산아민(891 mg, 4.32 mmol)로 한번에 실온에서 처리하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 농축시키고, EtOAc(60 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 4-브로모-N-(3-플루오로-2-((피리다진-3-일메틸)아미노)페닐)아이소옥사졸-3-카복스아마이드(1.6 g, 조질물)를 갈색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 393.8
단계 4: AcOH(6 mL) 중 4-브로모-N-(3-플루오로-2-((피리다진-3-일메틸)아미노)페닐)아이소옥사졸-3-카복스아마이드(1.6 g, 4.08 mmol)의 혼합물을 110℃에서 30분 동안 교반하였다. pH를 sat. aq. NaHCO3(50 mL)로 9로 조정하고, 이 혼합물을 EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 20g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여, 4-브로모-3-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)아이소옥사졸(1.2 g, 58%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 375.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.53 (s, 1H), 9.13 (dd, J = 1.4, 4.8 Hz, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.64-7.45 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 6.13 (s, 2H).
단계 5: 다이옥산(1 mL) 중 4-브로모-3-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)아이소옥사졸(100 mg, 0.267 mmol) 및 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(0.267 mL, THF 중 2M)의 혼합물을 Cs2CO3(261 mg, 0.802 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2(44 mg, 0.054 mmol)로 110℃에서 N2하에 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: YMC Triart 30*150mm*7μm, 이동상 A: 10 mM aq. NH4HCO3, 이동상 B: CH3CN, 0% B에서 70%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 이 잔사를 CH3CN(20 mL)과 H2O(100 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 표제의 화합물(1.12 mg, 1%)을 갈색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 310.3
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) 9.07 (dd, J = 1.1, 4.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.31 (dt, J = 4.9, 8.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 11.8 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 2.36 (d, J = 0.8 Hz, 3H).
실시예 183: 4-(7-플루오로-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
실시예 184: 4-(4-플루오로-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: CH2Cl2(2 mL) 중 (2-메톡시-4-피리딜)메탄올(200 mg, 1.44 mmol)의 용액을 SOCl2(513 mg, 4.31 mmol)로 0℃에서적가방식으로 처리하고, 실온에서 8시간 동안 교반하고, 증발시켜 4-(클로로메틸)-2-메톡시-피리딘(226 mg, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ES+: 158.2
단계 2: DMF(4 mL) 중 4-(7-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(250 mg, 1.14 mmol), 4-(클로로메틸)-2-메톡시-피리딘(216 mg, 1.37 mmol), K2CO3(473 mg, 3.42 mmol) 및 KI(95 mg, 0.57 mmol)의 혼합물을 110℃에서 8시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna 30*30mm*10μm + YMC AQ 100*30*10μm, 이동상 A: 0.225% aq. FA, 이동상 B: CH3CN, 40% B에서 80%까지)에 의해 정제하여, 4-(7-플루오로-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(피크 1, 5 mg, 1%) 및 4-(4-플루오로-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(피크 2, 62 mg, 16%)을 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 183(피크 1): 4-(7-플루오로-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 341.3
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 8.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dt, J = 5.0, 8.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.9, 11.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 1.1, 5.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).
실시예 184(피크 2): 4-(4-플루오로-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 341.3
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) 8.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41 (dt, J = 4.8, 8.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.9, 10.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 6.71 (dd, J = 1.2, 5.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.83-3.74 (m, 3H).
실시예 185: 3-(4,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
THF(0.5 mL) 중 3-(4,7-다이플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(50 mg, 0.211 mmol) 및 피리다진-3-일메탄올(23 mg, 0.212 mmol)의 혼합물을 2-(트라이부틸포스포라닐리덴)아세토나이트릴(102 mg, 0.423 mmol) 한번에 실온에서 N2하에 처리하고, 100℃에서 5시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex Luna C18 250*50mm*10μm, 이동상 A: 0.225% aq. FA, 이동상 B: CH3CN, 20% B에서 60%)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 이 잔사를 CH3CN(2 mL)과 H2O(10 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 표제의 화합물(40 mg, 57%)을 갈색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 328.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.20-9.10 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.31-7.14 (m, 2H), 6.22 (s, 2H), 2.77 (s, 3H).
실시예 186: 3-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)아이소옥사졸-4-아민
단계 1: THF(30 mL) 중 에틸 2-클로로-2-하이드록시이미노-아세테이트(3 g, 19.80 mmol)의 용액을 N,N-다이메틸-2-나이트로-에탄아민(2.30 g, 19.80 mmol)으로 처리하고, 75℃에서 10시간 동안 교반하고, 농축시키고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 12g SepaFlash®, 석유 에터/EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여, 에틸 4-나이트로아이소옥사졸-3-카복실레이트(2.8 g, 76%)를 무색 액체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) 9.96 (s, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: MeOH(10 mL) 중 에틸 4-나이트로아이소옥사졸-3-카복실레이트(1 g, 5.37 mmol)의 용액을 레이니 니켈(460 mg, H2O 중 50% 슬러리)로 N2하에 처리하고, 탈기시키고, H2로 3회 퍼지시켰다. 이 혼합물을 H2(15 psi)하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 에틸 4-아미노아이소옥사졸-3-카복실레이트(800 mg, 95%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.47 (s, 1H), 4.72-4.58 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: THF(5 mL) 중 에틸 4-아미노아이소옥사졸-3-카복실레이트(600 mg, 3.84 mmol) 및 DMAP(47 mg, 0.384 mmol)의 용액을 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.68 g, 7.69 mmol)로 처리하고, 90℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash®, 석유 에터:EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여, 에틸 4-(tert-부톡시카보닐아미노)아이소옥사졸-3-카복실레이트(350 mg, 35%)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.44-9.36 (m, 1H), 4.03 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 4: H2O(2 mL) 중 K2CO3(283 mg, 2.05 mmol)의 용액을 MeOH(4 mL) 중 에틸 4-(tert-부톡시카보닐아미노)아이소옥사졸-3-카복실레이트(350 mg, 1.37 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, pH를 1M aq. HCl로 5로 조정하였다. 이 혼합물을 EtOAc(25 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 농축시켜 4-(tert-부톡시카보닐아미노)아이소옥사졸-3-카복실산(297 mg, 95%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 1.99 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).
단계 5: THF(0.5 mL) 중 6-플루오로-N1-(피리다진-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민 하이드로클로라이드(150 mg, 0.589 mmol) 및 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(80 mg, 0.589 mmol)의 혼합물을 4-(tert-부톡시카보닐아미노)아이소옥사졸-3-카복실산(134 mg, 0.589 mmol) 및 N,N'-메탄다이일리덴다이사이클로헥산아민(122 mg, 0.589 mmol)으로 실온에서 한번에 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 크로마토그래피(ISCO®; 4g SepaFlash®, 석유 에터 중 0-50% EtOAc)에 의해 정제하여, tert-부틸 (3-((3-플루오로-2-((피리다진-3-일메틸)아미노)페닐)카바모일) 아이소옥사졸-4-일)카바메이트(79 mg, 21%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 429.1
단계 6: MeOH 중 4M HCl (2 mL) 중 tert-부틸 (3-((3-플루오로-2-((피리다진-3-일메틸)아미노) 페닐)카바모일)아이소옥사졸-4-일)카바메이트(20 mg, 0.047 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Phenomenex C18 75*30mm*3μm, 이동상 A: 물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN, 15% B에서 55%까지)에 의해 정제하여, 표제의 화합물(1 mg, 7%)을 회백색 분말로서 제공하였다.
MS ES+: 311.0
1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) 9.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 1H), 6.43 (s, 2H).
실시예 187: 4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
실시예 188: 4-(7-플루오로-3-(피리다진-3-일메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: 진한 HNO3(5.06 g, 80.28 mmol)를 3-플루오로피리딘-4-아민(3 g, 26.76 mmol) 및 진한 H2SO4(30 mL)의 용액에 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안교반하고, 빙 H2O(200 mL)에 붓고, pH를 2M aq. NaOH로 8로 조정하고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하였다. 여과액을 증발시켜 3-플루오로-5-나이트로-피리딘-4-아민(1.8 g, 43%)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 158.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.86 (s, 1H), 8.34 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.06-7.92 (m, 2H).
단계 2: EtOH(10 mL) 중 3-플루오로-5-나이트로-피리딘-4-아민(1 g, 6.37 mmol) 및 1,1,2-트라이클로로에탄(849 mg, 6.37 mmol)의 용액을 활성탄상 팔라듐(1 g, 10% 순도)으로 N2하에 처리하였다. 이 현탁액을 탈기시키고, H2로 3회 퍼지시키고, H2(15 psi)하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 5-플루오로피리딘-3,4-다이아민 하이드로클로라이드(1.0 g, 96%)를 갈색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 128.3
단계 3: CH2Cl2(1 mL) 중 4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(395 mg, 3.06 mmol) 및 5-플루오로피리딘-3,4-다이아민 하이드로클로라이드(500 mg, 3.06 mmol)의 혼합물을 DIPEA(790 mg, 6.11 mmol) 및 HATU(1.74 g, 4.58 mmol)로 한번에 실온에서 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Xtimate C18 150*40mm*10μm, 이동상 A: 물(0.05% NH3·H2O + 10mM NH4HCO3), 이동상 B: CH3CN, 0% B에서 20%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 이 잔사를 CH3CN(20 mL)과 H2O(100 mL) 간에 분배시키고, 동결건조시켜 4-아미노-N-(4-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(350 mg, 21%)를 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 239.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 10.43 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.57-6.18 (m, 4H).
단계 4: AcOH(5 mL) 중 4-아미노-N-(4-아미노-5-플루오로피리딘-3-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(350 mg, 1.47 mmol)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, EtOAc(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Xtimate C18 150*40mm*10μm, 이동상 A: 0.225% aq. FA, 이동상 B: CH3CN, 0% B에서 30%까지)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 이 잔사를 CH3CN(20 mL)과 H2O(100 mL) 간에 분배키고, 동결건조시켜 4-(7-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(87 mg, 26%)을 백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 221.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 8.93 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H).
단계 5: THF(1 mL) 중 피리다진-3-일메탄올(25 mg, 0.227 mmol), 4-(7-플루오로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(50 mg, 0.227 mmol) 및 2-(트라이부틸포스포라닐리덴)아세토나이트릴(110 mg, 0.454 mmol)의 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하에 가열하고, 농축시키고, EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취 HPLC(칼럼: Xtimate C18 100*30mm*10μm, 이동상 A: 0.225% aq. FA, 이동상 B: CH3CN, 10% B에서 40%까지)에 의해 정제하여, 4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(피크 1, 4 mg, 5%) 및 4-(7-플루오로-3-(피리다진-3-일메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(피크 2, 5 mg, 6%)을 회백색 고체로서 제공하였다.
실시예 187(피크 1): 4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 312.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.22-9.11 (m, 1H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.51-8.43 (m, 1H), 7.90-7.79 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.30 (s, 2H).
실시예 188(피크 2): 4-(7-플루오로-3-(피리다진-3-일메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
MS ES+: 312.9
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 9.16-9.12 (m, 1H), 9.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.46-6.27 (m, 2H).
2. 합성 중간체
중간체 1: 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
단계 1: T3P(30.27 g, 47.57 mmol, 28.29 mL, 에틸 아세테이트 중 50% 순도)를 DCM(100 mL) 중 3-플루오로벤젠-1,2-다이아민(4 g, 31.71 mmol), 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(중간체 2)(4.06 g, 31.71 mmol) 및 TEA(9.63 g, 95.14 mmol)의 용액에 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM(200 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켜 N-(2-아미노-3-플루오로-페닐)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(7.1 g, 30.06 mmol, 94.8% 수율)를 흑색 고체로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS ES+: 237.1
단계 2: AcOH(50 mL) 중 N-(2-아미노-3-플루오로-페닐)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스아마이드(7.1 g, 30.06 mmol)의 용액을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시키고, pH를 sat. NaHCO3(aq.)로 8-9로 조정하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(칼럼 높이: 250 mm, 직경: 100 mm, 100 내지 200 메시 실리카겔, 석유 에터:에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여, 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(1.2 g, 5.22 mmol, 17.4% 수율, 95% 순도)을 연황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 14.25-13.77 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 1H), 7.39-7.24 (m, 1H), 7.24-7.03 (m, 1H), 2.80-2.77 (m, 3H).
중간체 2: 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산
미세하게 분쇄된 KMnO4(40.27 g, 254.83 mmol)를 H2SO4(125 mL) 및 H2O(125 mL)의 용액 중 3,4-다이메틸-1,2,5-옥사다이아졸(5 g, 50.97 mmol)의 용액에 10 내지 15℃에서 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 유지시키고, 이어서 25℃까지 20시간 동안 가온시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 에틸 아세테이트(300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 sat. NaHSO3(aq.)(300 mL x 3)로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(3.9 g, 30.45 mmol, 59.7% 수율)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 3: 5-메틸-1,2,3-티아다이아졸-4-카복실산
단계 1: MeCN(600 mL) 중 에틸 3-옥소부타노에이트(50 g, 384.20 mmol)의 용액에 TEA(77.75 g, 768.39 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 다음에, p-톨루엔설포닐 아자이드(90.92 g, 461.04 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 25℃에서 12시간 동안 교반되게 하였다. 이 혼합물을 물(1.5 L)에 붓고, 에틸 아세테이트(1 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 90:10)에 의해 정제하여, 에틸 2-다이아조-3-옥소-부타노에이트(41 g, 249.46 mmol, 64.9% 수율, 95% 순도)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 라웨슨 시약(Lawesson's reagent)(127.45 g, 315.10 mmol)을 톨루엔(600 mL) 중 에틸 2-다이아조-3-옥소-부타노에이트(41 g, 262.59 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 100℃에서 N2하에 8시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(1 L)에 붓고, 에틸 아세테이 (2 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1 L)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트 = 100:0 내지 80:20)에 의해 정제하여, 에틸 5-메틸티아다이아졸-4-카복실레이트(40 g, 220.7 mmol, 84.0% 수율, 95% 순도)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 4.55-8.48 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 3H).
단계 3: 물(60 mL) 중 NaOH(69.68 g, 1.74 mol)의 용액을 MeOH(100 mL) 중 에틸 5-메틸티아다이아졸-4-카복실레이트(30 g, 174.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켜 MeOH를 제거하고, 이 잔사를 1M HCl(aq.)로 pH=4로 조정하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(800 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 5-메틸-1,2,3-티아다이아졸-4-카복실산(17.4 g, 114.67 mmol, 65.8% 수율, 95% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.74 (br s, 1H), 2.84 (s, 3H).
중간체 4: 4-(4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
에탄올(10 mL) 중 3-플루오로벤젠-1,2-다이아민(0.4 g, 3.2 mmol)의 교반된 용액에 (Z)-4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카브이미도일 클로라이드(0.4 g, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 12시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완결 후, 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(230 내지 400 메시)에 의해 정제하여, 4-(4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(0.4 g, 58% 수율)을 제공하였다.
MS ES+: 220.06
중간체 5: 4-(벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
에탄올(6 mL) 중 (Z)-4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카브이미도일 클로라이드(0.2 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 벤젠-1,2-다이아민(0.2 g, 1.6 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 완결 시, 이 반응 혼합물을 농축시켰다. 이 잔사를 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)에 의해 정제하여, 4-(벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(0.230 g, 95% 수율)을 담갈색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 202.00
중간체 6: (6-브로모피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트
0℃에서 DCM(10 mL) 중 (6-브로모피리딘-3-일)메탄올(0.3 g, 1.59 mmol)의 교반된 용액에 TEA(0.5 mL, 3.9 mmol)에 이어서 메탄설포닐 클로라이드(0.18 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 이어서 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 (6-브로모피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(0.3 g, 70.9% 수율)를 제공하였다.
중간체 7: 4-브로모-1,2,5-티아다이아졸-3-카복실산
메틸 4-브로모-1,2,5-티아다이아졸-3-카복실레이트(1.0 g, 4.5 mmol)를 THF(20 mL)에 용해시켰다. 물(5 mL)을 첨가하고 나서, LiOH.H2O(0.3 g, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진한 HCl을 첨가함으로써 중화시키고, DCM 중 10% MeOH로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 4-브로모-1,2,5-티아다이아졸-3-카복실산(0.9 g, 96% 수율)을 화백색 고체로서 얻었다.
MS ES-: 206.95
중간체 8: 4-(5-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
에탄올(6 mL) 중 (Z)-4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카브이미도일 클로라이드(0.2 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 4-플루오로벤젠-1,2-다이아민(0.2 g, 1.6 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 완결 후, 이 반응 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 생성물을 얻었으며, 이것을 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피(100 내지 200 메시)에 의해 정제하여, 4-(5-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(0.23 g, 82% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 220.11
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.8 (br s, 1H), 7.85-7.40 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.80 (s, 2H).
중간체 9: 3-(4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸
4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복실산(중간체 2)(300 mg, 2.34 mmol) 및 3-플루오로벤젠-1,2-다이아민(0.36 g, 2.81 mmol)을 사용하여 실시예 126에 대해서 이용한 절차에 따라서, 3-(4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸(0.15 g, 30% 수율)을 담갈색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 219.15
중간체 10: 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸
4-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-카복실산(200 mg, 1.38 mmol) 및 3-플루오로벤젠-1,2-다이아민(190 mg, 1.53 mmol)을 사용하여 실시예 126에 대해서 이용한 절차에 따라서, 3-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸(300 mg, 92% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 235.16
중간체 11: 4-(4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-5-메틸-1,2,3-티아다이아졸
에틸 5-메틸-1,2,3-티아다이아졸-4-카복실레이트(1 g, 5.8 mmol) 및 3-플루오로벤젠-1,2-다이아민(485 mg, 3.85 mmol)을 사용하여 중간체 7(단계 1) 및 실시예 126(단계 2)에 대해서 이용한 절차에 따라서, 4-(4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-5-메틸-1,2,3-티아다이아졸(400 mg, 85% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 235.16
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.71 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 3.10 (s, 3H).
중간체 12: 4-(5-메틸-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
단계 1: 4-아미노-N'-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카복스이미드아마이드(10 g, 69.9 mmol)를 물(50 ml)과 6N 염산(35 mL)의 혼합물에 10℃에서 나누어서 첨가하였다. 이 시점에서, 수성 아질산나트륨(4.84 g, 20 mL 물 중 70 mmol)을 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 나누어서 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 빙욕 속에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 15℃까지 가온되게 하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물로 웰을 세척하여 (Z)-4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카브이미도일 클로라이드(6.1 g, 54% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.38 (s, 1H), 6.28 (br s, 2H).
단계 2: EtOH(70 mL) 중 4-메틸벤젠-1,2-다이아민(3.66 g, 30 mmol)의 교반된 용액에, (Z)-4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카브이미도일 클로라이드(5 g, 30.9 mmol)를 나누어서 첨가하고, 얻어진 용액을 80℃에서 30분 동안 환류시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 분위기 온도가 되게 하였다. 1시간 후, 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 0.1M HCl로 중화시키고, 추가로 1시간 동안 교반을 계속하였다. 얻어진 고체를 여과시켜 4-(5-메틸-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(3.87 g, 58% 수율)을 얻었다.
MS ES+: 216.23
중간체 13: (2-메톡시피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트
트라이에틸아민(181 mg, 1.8 mmol)을 DCM(5 ml) 중 (2-메톡시피리딘-4-일)메탄올(100 mg, 0.72 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(99 mg, 0.86 mmol)를 N2 분위기하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 이 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석시키고, 물(2 x 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 (2-메톡시피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(170 mg, quant.)를 담황색 검 재료로서 제공하였다.
MS ES+: 218.20
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)(용매 피크하의 3H).
중간체 14: N 1 -(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민
DMF(15 ml) 중 벤젠-1,2-다이아민(1.0 g, 9.2 mmol) 및 3-(브로모메틸)피리딘(2.32 g, 9.2 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3(3.8 g, 27.6 mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완결 후, 이 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 20-25% 에틸 아세테이트의 구배 용리)에 의한 정제는 N1-(피리딘-3-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(0.50 g, 27% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 200.37
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.66 (s, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.80-6.72 (m, 3H), 6.65-6.63 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 2H), 3.85 (br s, 1H), 3.36 (br s, 2H).
중간체 15: 4-포밀-3-메틸-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드
아세트산(10 mL) 중 (E)-부트-2-엔알(2 g, 0.028 mol)의 교반된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서 이 반응물에 아질산나트륨(4.9 g, 6ml 물 중)의 포화 용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 DCM(2 x 25 mL)으로 추출하고, 물(30 mL)로 세척하였다. 유기층을 진공하에 농축시키고, 에틸 아세테이트:석유 에터(30-50%)를 용리액으로서 사용하는 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-포밀-3-메틸-1,2,5-옥사다이아졸 2-옥사이드(1.5 g, 41.1% 수율)를 걸쭉한 액체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.09 (s, 1H), 2.41 (s, 3H).
중간체 16: N 1 -(피리딘-4-일메틸)벤젠-1,2-다이아민
DMF(8 mL) 중 벤젠-1,2-다이아민(320 mg, 2.964 mmol)의 교반된 용액에, 칼륨 카보네이트(818 mg, 5.928 mmol) 및 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(500 mg, 1.976 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 진공하에 농축시켜 N1-(피리딘-4-일메틸)벤젠-1,2-다이아민(210 mg, 83.3% 수율)을 담황색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.78-6.73 (m, 3H), 6.52-6.50 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.90 (br s, 1H), 3.37 (br s, 2H).
중간체 17: 4-(4-메틸-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민
EtOH(20 mL) 중 (Z)-4-아미노-N-하이드록시-1,2,5-옥사다이아졸-3-카브이미도일 클로라이드(0.35 g, 2.1084 mmol) 및 3-메틸벤젠-1,2-다이아민(0.35 g, 3.1626 mmol)의 교반된 용액을 15시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물(20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 Davisil을 정지상으로서 사용하고 석유 에터 중 25% EtOAc로 용리시키는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-(4-메틸-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민(0.3 g, 79% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 216.07
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.70-13.60 (m, 1H), 7.60-7.37 (m, 1H), 7.25-7.11 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 2.61 (s, 3H).
중간체 18: 피리미딘-4-일메틸 메탄설포네이트
트라이에틸아민(230 mg, 2.25 mmol)을 DCM(5 ml) 중 피리미딘-4-일메탄올(100 mg, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(155 mg, 1.36 mmol)를 N2 분위기하에 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소비 후, 이 반응 혼합물을 DCM(30 mL)으로 희석시키고, 물(2 x 30 ml)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 피리미딘-4-일메틸 메탄설포네이트(110 mg, 64% 수율)를 담황색 검 재료로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.33 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
중간체 19: 피리다진-4-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트
DCM(5 mL) 중 피리다진-4-일메탄올(300 mg, 2.7243 mmol)의 교반된 용액에 DMAP(33 mg, 0.2724 mmol) 및 트라이에틸아민(0.8 mL, 5.4487 mmol)을 첨가하고, 이 반응물을 15분 동안 교반하였다. 0℃에서 4-톨루엔설포닐 클로라이드(623.2 mg, 3.2692 mmol)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압하에 저온에서 증발시켜 피리다진-4-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트(400 mg, 80% 수율)를 담황색의 걸쭉한 액체로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 취하였다.
MS ES+: 265.09
중간체 20: (2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트
DCM(5 mL) 중 (2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄올(0.2 g, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(0.22 mL, 2.2 mmol)에 이어서 메탄설포닐 클로라이드(0.18 mL, 1.65 mmol)를 적가방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 감압하에 30℃에서 증발시켜 (2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(0.21 g, 72% 수율)를 담황색 검으로서 제공하였으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 취하였다.
중간체 21: N 3 -(피리딘-3-일메틸)피리딘-3,4-다이아민
단계 1: 밀봉관에서 다이옥산(5 mL) 중3-브로모-4-나이트로피리딘(200 mg, 0.98 mmol), 피리딘-3-일메탄아민(128 mg, 1.18 mmol) 및 Cs2CO3(641 mg, 1.97 mmol)의 용액을 N2로 10분 동안 퍼지시켰다. rac-BINAP(123 mg, 0.197 mmol) 및 Pd(OAc)2(22 mg. 0.098 mmol)를 N2 분위기하에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 EtOAc(100 mL)로 희석시키고, Celite® 베드를 통해서 여과시키고, 이 베드를 EtOAc(3 x 50 mL)로 철저하게 세척하였다. 합한 유기물을 물(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 플래시 크로마토그래피에 의한 정제는 4-나이트로-N-(피리딘-3-일메틸)피리딘-3-아민(100 mg, 44% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 231.09
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.65 (s, 1H), 8.56 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.47 (m, 2H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H)(1 NH는 관찰되지 않음).
단계 2: 에탄올(6 mL) 중 4-나이트로-N-(피리딘-3-일메틸)피리딘-3-아민(100 mg, 1.55 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(100 mg)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 H2(풍선 압력)하에 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 메탄올(50 mL)로 희석시키고, Celite® 패드를 통해서 여과시키고, 이 패드를 메탄올(2 x 50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 N3-(피리딘-3-일메틸)피리딘-3,4-다이아민(100 mg, quant.)을 담황색 검으로서 제공하였다.
MS ES+: 201.14
중간체 22: 5-메틸-1,2,3-티아다이아졸-4-카브알데하이드
단계 1: 에틸 5-메틸-1,2,3-티아다이아졸-4-카복실레이트(1.70 g, 9.87 mmol)를 건조 THF에 용해시키고, LiAlH4(6.17 mL, 14.80 mmol, THF 중 용액)를 N2 분위기하에 0℃에서 적가방식으로 첨가하였다. 30 분 후에, 이 반응 혼합물을 황산나트륨 용액으로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, Celite® 패드를 통해서 여과시키고, 이 패드를 에틸 아세테이트(x2)로 세척하였다. 여과액을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 (5-메틸-1,2,3-티아다이아졸-4-일)메탄올(0.73 g, 57% 수율)을 제공하였으며, 이것을 다음 단계에 직접 취하였다.
MS ES+: 131.03
단계 2: (5-메틸-1,2,3-티아다이아졸-4-일)메탄올(0.70 g, 5.60 mmol)을 건조 DCM(10 mL)에 취하고, 데스-마틴 페리오티단(2.61 g, 6.16 mmol)을 N2 분위기하에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 이 반응 혼합물을 Celite® 패드를 통해서 여과시키고, 이 패드를 에틸 아세테이트(x2)로 세척하였다. 여과액을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-메틸-1,2,3-티아다이아졸-4-카브알데하이드(0.2 g, 31% 수율)를 담갈색의 걸쭉한 검으로서 제공하였다.
MS ES+: 128.94
중간체 23: 3-브로모-4-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸
단계 1: 메틸 4-브로모-1,2,5-티아다이아졸-3-카복실레이트(1.0 g, 4.3 mmol)를 THF(20 mL)에 용해시켰다. 물(5 mL)을 첨가하고 나서, LiOH.H2O(0.3 g, 6.5 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 이 반응물을 1N HCl을 첨가함으로써 중화시키고, MeOH 중 10% DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켜 4-브로모-1,2,5-티아다이아졸-3-카복실산(중간체 7)(0.9 g, 96% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다.
MS ES-: 206.95
단계 2: 0℃에서 DMF(20.0 mL) 중 4-브로모-1,2,5-티아다이아졸-3-카복실산(중간체 7)(0.16 g, 0.8 mmol)의 용액에 HATU(0.46 g, 1.2 mmol) 및 DIPEA(0.28 mL, 1.6 mmol)를 첨가하고 나서, 3-플루오로벤젠-1,2-다이아민(0.1 g, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 빙랭수로 희석시키고, EtOAc (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 이어서, 얻어진 갈색 검 물질을 아세트산(10 mL)에 용해시키고, 90℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc(15 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 수중 70% 메탄올을 사용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3-브로모-4-(7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸(016 g, 68% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다.
MS ES+: 298.96
중간체 24: (2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트
DCM(5 mL) 중 (2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올(0.35 g, 2 mmol)의 교반된 용액에, 트라이에틸아민(0.42 g, 4 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.35 g, 3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, DCM(20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 (2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(0.45 g, 72% 수율)를 담갈색 잔사로서 제공하였다.
MS ES+: 256.32
3. 본 발명의 화합물의 생물학적 활성
KCNK13 길항제 활성은 Tl+ 민감성 형광 염료를 사용하여 세포내 탈륨(Tl+) 농도의 변화를 측정함으로써 결정되었다. 형광 신호의 변화는 미국에 소재한 Molecular Devices, LLC로부터 입수 가능한 Fluorescent Imaging Plate Reader(FLIPR™) 기술에 의해 모니터링하였다. 세포내 Tl+ 농도의 KCNK13 매개 증가는 황산탈륨 자극제의 첨가에 의해 쉽게 검출되었다. 검정 24시간 전에, 인간 KCNK13을 안정적으로 발현하는 인간 배아 신장 293 세포(HEK 293 세포)를 PDL 코팅된 흑색의, 바닥이 투명한 384-웰 플레이트(Corning Inc.사로부터 상업적으로 입수 가능함, 356663) 내 세포 배양 배지에 파종하고, 37℃, 5% CO2에서 하룻밤 성장시켰다. 검정 당일에, 세포 배양 배지를 제거하고, 세포에 어두운 곳에서 실온에서 1시간 동안 칼륨 염료(미국에 소재한 Molecular Devices, LLC로부터 상업적으로 판매, R8222)를 로딩하였다. 모든 웰에 황산탈륨을 첨가하기 전에 세포에 15분 동안 테스트 화합물(10μM로부터 10점 절반 로그 농도 반응 곡선에서)을 첨가하였다. IC50값은 10점 농도 반응 곡선으로부터 결정되었다. 곡선은 각 데이터 점에 대해서 2개의 웰의 평균값을 사용하여 생성되었다. 결과는 표 2에 요약되어 있다.
4. LPS/0 mM 세포외 K + 를 사용한 1차 마우스 출생 후 미세아교세포에서의 인플라마좀 검정
새롭게 진탕시킨 마우스 미세아교세포를 96-웰 플레이트에 첨가하고 하룻밤 부착되게 두었다. 이 시간 후에, 각 웰에 100 ng/mL LPS를 첨가하고, 37℃에서 3.5시간 동안 인큐베이션하였으며, 이 시점에서 화합물 첨가를 수행하고 플레이트를 추가로 30분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이 시간 후에, 각 웰 내의 배지를 제거하고 K+ 무함유 완충제로 교체하고, 이어서 플레이트를 37℃에서 추가로 2시간 동안 인큐베이션하였다. 샘플 웰의 IL-1β 수준의 측정은 MesoScale Discovery™ MESO QuickPlex SQ 120 및 마우스 IL-1β DuoSet ELISA 키트(R&D System, DY401)로부터의 IL-1β 항체를 사용하여 수행하였다. 결과는 표 3에 요약되어 있다.
본 발명은 단지 예로서 위에서 설명된 것으로 이해될 것이다. 이러한 예는 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 각종 변형 및 실시형태가 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나는 일 없이 이루어질 수 있으며, 본 발명의 범위는 단지 이하의 청구범위에 의해서만 규정된다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물:

    식 중:
    각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CR1 또는 N이고;
    각각의 -R1은 독립적으로 할로, -CN, -Rα, -OH, -ORα, -NH2, -NHRα, -N(Rα)2, -SRα, -SORα, -SO2Rα, -SO(NH)Rα, -SO2NHRα, -SO2N(Rα)2, -NH-SORα, -NH-SO2Rα, -NH-SO2NHRα, -NH-SO2N(Rα)2, -NRα-SORα, -NRα-SO2Rα, -NRα-SO2NH2, -NRα-SO2NHRα, -NRα-SO2N(Rα)2, -CORα, -COORα, -OCORα, -NH-CHO, -NRα-CHO, -NH-CORα, -NRα-CORα, -NH-COORα, -NRα-COORα, -CONH2, -CONHRα, -CON(Rα)2, -NH-CON(Rα)2, -NRα-CON(Rα)2, 또는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로환식, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로환식 또는 헤테로아릴기는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    -R2-는 -C(Rθ)2-, -C(Rθ)2-C(Rθ)2-, -C(Rθ)2-O-, -C(Rθ)2-NRθ-, -C(Rθ)2-CO-, 또는 -C(Rθ)2-CONRθ-이고;
    -R3은 고리 구조에 1개 이상의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기이되, 상기 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rδ, -OH, -ORδ, -NH2, -NHRδ, -N(Rδ)2, -SH, -SRδ, -SORδ, -SO2Rδ, -SO(NH)Rδ, -SO(NRδ)Rδ, -SO2NH2, -SO2NHRδ, -SO2N(Rδ)2, -NH-SORδ, -NH-SO2Rδ, -NH-SO2NHRδ, -NH-SO2N(Rδ)2, -NRδ-SORδ, -NRδ-SO2Rδ, -NRδ-SO2NH2, -NRδ-SO2NHRδ, -NRδ-SO2N(Rδ)2, -CORδ, -COORδ, -OCORδ, -NH-CHO, -NRδ-CHO, -NH-CORδ, -NRδ-CORδ, -NH-COORδ, -NRδ-COORδ, -CONH2, -CONHRδ, -CON(Rδ)2, -NH-CONHRδ, -NRδ-CONHRδ, -NH-CON(Rδ)2, 또는 -NRδ-CON(Rδ)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    -R4는 고리 구조에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기이되, 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rε, -OH, -ORε, -NH2, -NHRε, -N(Rε)2, -SH, -SRε, -SORε, -SO2Rε, -SO2NH2, -SO2NHRε, -SO2N(Rε)2, -NH-SO2Rε, -NH-SO2NHRε, -NH-SO2N(Rε)2 또는 -NRε-SO2Rε로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 -Rα는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 이들은 모두 1개 이상의 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3 로 선택적으로 치환되고;
    각각의 -Rδ는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 이들은 모두 1개 이상의 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로 선택적으로 치환되고;
    각각의 -Rε는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 이들은 모두 1개 이상의 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로 선택적으로 치환되고; 그리고
    각각의 -Rθ는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    단, 상기 화합물은 하기의 것은 아니다:
    (i)6-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]-1,3,5-트라이아진-2,4-다이아민;
    (ii)6-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]-N2,N2-다이메틸-1,3,5-트라이아진-2,4-다이아민;
    (iii)4-[1-(피리딘-2-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    (iv)4-[1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    (v)2-(5-메틸티오펜-2-일)-1-(피리딘-2-일메틸)벤즈이미다졸;
    (vi)2-(5-메틸퓨란-2-일)-1-(피리딘-2-일메틸)벤즈이미다졸;
    (vii)2-(5-메틸퓨란-2-일)-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸;
    (viii)2-(5-메틸퓨란-2-일)-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸;
    (ix)1-(피리딘-3-일메틸)-2-(피롤-2-일)벤즈이미다졸; 또는
    (x)1-(피리딘-3-일메틸)-2-(피롤-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈이미다졸.
  2. 제1항에 있어서, 각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH 또는 CR1인, 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물.
  3. 제1항에 있어서, X1, X2, X3 및 X4 중 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4 중 나머지는 독립적으로 CH 또는 CR1인, 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 -R1은 독립적으로 할로, -CN, -Rα, -OH, -ORα, -NH2, -NHRα, -N(Rα)2, -SRα, -SORα, -SO2Rα, -SO(NH)Rα, -SO2NHRα, -SO2N(Rα)2, -NH-SORα, -NH-SO2Rα, -NRα-SORα, -NRα-SO2Rα, -CORα, -COORα, -OCORα, -CONH2, -CONHRα, -CON(Rα)2, C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 고리 구조에 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 3- 내지 6-원 헤테로환식 기, 또는 고리 구조에 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이고, 상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로환식 또는 헤테로아릴기는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 -Rα는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, -R2-는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-O-, -CH(CH3)-O-, -C(CH3)2-O-, -CH2-NH-, -CH(CH3)-NH-, -C(CH3)2-NH-, CH2-N(CH3)-, -CH(CH3)-N(CH3)-, -CH2-CO-, -CH(CH3)-CO-, -C(CH3)2-CO-, -CH2-CO-NH-, -CH(CH3)-CO-NH-, -C(CH3)2-CO-NH-, -CH2-CO-N(CH3)- 또는 -CH(CH3)-CO-N(CH3)-인, 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, -R3은 고리 구조에 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기(예컨대, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일 또는 테트라진일)이되, 상기 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rδ, -OH, -ORδ, -NH2, -NHRδ, -N(Rδ)2, -SH, -SRδ, -SORδ, -SO2Rδ, -SO(NH)Rδ, -SO(NRδ)Rδ, -SO2NH2, -SO2NHRδ, -SO2N(Rδ)2, -NH-SORδ, -NH-SO2Rδ, -NRδ-SORδ, -NRδ-SO2Rδ, -CORδ, -COORδ, -OCORδ, -CONH2, -CONHRδ 또는 -CON(Rδ)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 -Rδ는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, -R4는 고리 구조에 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진5-원 헤테로아릴기(예컨대, 피롤릴, 퓨란일, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트라이아졸릴 또는 티아트라이아졸릴)이되, 상기 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rε, -OH, -ORε, -NH2, -NHRε, -N(Rε)2, -SH, -SRε, -SORε, -SO2Rε, -SO2NH2, -SO2NHRε, -SO2N(Rε)2, -NH-SO2Rε 또는 -NRε-SO2Rε로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고; 각각의 -Rε는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이고, 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환체로 선택적으로 치환되는, 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물, 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물:
    5-[[6,7-다이플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
    5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-6,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
    4-[7-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[6-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[5-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    3-[6,7-다이플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
    3-[4-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    4-[7-플루오로-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
    4-[6-플루오로-3-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    3-메틸-4-[3-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
    4-[3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[3-(피리미딘-5-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    3-[3-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-메틸-4-[3-[[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
    6-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메틸]피리다진-3-카보나이트릴;
    4-[3-[[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    3-메틸-4-[3-(피리다진-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
    4-[1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[4,7-다이플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[3-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    3-[3-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
    5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
    3-[5,7-다이플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4,7-다이플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
    4-[3-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-6-플루오로-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    3-[1-[다이듀테리오(피리딘-3-일)메틸]-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-[1-[다이듀테리오(피리딘-3-일)메틸]-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    4-[7-플루오로-1-(피라진-2-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[5-브로모-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[5-(다이메틸아미노)-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피라진-2-카보나이트릴;
    5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일]메틸]피라진-2-카보나이트릴;
    5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
    3-[1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-[1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    5-[[4-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
    5-[[7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피라진-2-카보나이트릴;
    5-[[4-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피라진-2-카보나이트릴;
    3-[7-플루오로-1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    5-[[7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
    5-[[4-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
    6-[[7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리다진-3-카보나이트릴;
    6-[[4-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리다진-3-카보나이트릴;
    3-[1-[(6-에톡시피리딘-3-일)메틸]-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-[7-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
    5-[[2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)이미다조[4,5-b]피리딘-3-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
    5-[[7-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
    3-[1-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-올;
    5-[[6-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
    3-[6,7-다이플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-메틸-4-[1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-메틸-4-[1-[(6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
    4-[3-(피리딘-3-일메틸)이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    3-[1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    5-[[4-클로로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
    5-[[7-클로로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
    3-메틸-4-[1-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-메틸-4-[1-[(2-메틸피리미딘-5-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-[4,7-다이플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-[1-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
    5-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,3-티아다이아졸;
    3-메틸-4-[1-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-[7-에톡시-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-4-아민;
    N-메틸-5-[[2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-아민;
    3-메틸-4-[1-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-[1-[(4,6-다이메틸피리딘-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-메틸-4-[1-[(1-옥사이도피리딘-1-윰-3-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-메틸-4-[1-[(1-옥사이도피리딘-1-윰-4-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-메틸-4-[1-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-메틸-4-[1-(피리딘-2-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
    5-[[6-플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리딘-2-카보나이트릴;
    N-메틸-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-4-아민;
    3-[1-[(3-플루오로피리딘-2-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    5-[[4,7-다이플루오로-2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)벤즈이미다졸-1-일]메틸]피리미딘-2-카보나이트릴;
    3-[4,7-다이플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    rac-4-[1-[1-(피리딘-3-일)에틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[4-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(1-((6-브로모피리딘-3-일)메틸)벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    3-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-비닐-1,2,5-티아다이아졸;
    4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[6-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[5-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[1-[(2-메톡시피리딘-4-일)메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[1-[[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일]메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[1-[[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    N-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸-3-아민;
    4-[1-[[6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    3-메틸-4-[1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
    4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸-3-카보나이트릴;
    2-(3-메틸티오펜-2-일)-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸;
    3-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
    5-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,3-티아다이아졸;
    5-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]옥사졸;
    4-메틸-3-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]아이소옥사졸;
    3-에틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸;
    4-[1-(피리미딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[1-(피리다진-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    3-플루오로-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸;
    4-[1-[[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸]벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    3-메틸-4-[3-(피리딘-3-일메틸)이미다조[4,5-c]피리딘-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
    4,5-다이메틸-3-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]아이소옥사졸;
    3-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]아이소옥사졸;
    2-(1,4-다이메틸피라졸-3-일)-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸;
    2-(1-메틸피라졸-5-일)-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸;
    3-에틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸;
    2-(퓨란-2-일)-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸;
    4-[6-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[5-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[7-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-[4-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    3-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-[4-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-[4-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸;
    3-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸;
    3-브로모-4-(1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸;
    3-메틸-4-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-티아다이아졸;
    4-[7-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-5-메틸-1,2,3-티아다이아졸;
    4-[4-플루오로-1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-5-메틸-1,2,3-티아다이아졸;
    4-메틸-5-[1-(피리딘-3-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]아이소옥사졸;
    4-[4-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)벤즈이미다졸-2-일]-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(7-플루오로-1-(피리다진-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(4-플루오로-1-(피리다진-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(7-플루오로-1-(피리미딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(4-플루오로-1-(피리미딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(5,7-다이플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    3-(7-플루오로-1-((6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-(4-플루오로-1-((6-(메틸설포닐)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸;
    3-(4-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-티아다이아졸;
    4-(5,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(4,6-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-N-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-아민;
    4-(4-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-N-메틸-1,2,5-티아다이아졸-3-아민;
    4-(6,7-다이플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    3-(5,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-(4,6-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    4-(1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(1-((6-클로로피리다진-3-일)메틸)-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    6-((2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리다진-3-올;
    4-(1-((6-듀테리오피리다진-3-일)메틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(7-플루오로-1-((6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(4-플루오로-1-((6-메톡시피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(4,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(4,7-다이플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸-3-아민;
    4-(4-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-티아다이아졸-3-아민;
    4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)아이소옥사졸-3-아민;
    4-(1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-6-플루오로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(6-플루오로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    (S)-4-(7-플루오로-1-(1-(피리딘-3-일)에틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(6,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(4,5-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    N-메틸-5-((2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리딘-2-설폰아마이드;
    5-((2-(4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-카보나이트릴;
    4-(7-플루오로-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(4-플루오로-1-((6-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(7-플루오로-1-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(4-플루오로-1-((6-메틸피리다진-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    3-(6,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-(4,5-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    4-(1-((6-(다이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-7-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(1-((6-(다이플루오로메틸)피리다진-3-일)메틸)-4-플루오로-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    6-((2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-7-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리다진-3-카보나이트릴;
    6-((2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-4-플루오로-벤즈이미다졸-1-일)메틸)피리다진-3-카보나이트릴;
    4-(7-플루오로-1-((6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    6-((2-(4-아미노-1,2,5-옥사다이아졸-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-3-일)메틸)피리다진-3-카보나이트릴;
    4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-N-메틸-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(4-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    3-(1-((6-(에틸설포닐)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-메틸-4-(1-((6-(메틸티오)피리딘-3-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸아이소옥사졸;
    4-(7-플루오로-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(4-플루오로-1-((2-메톡시피리딘-4-일)메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    3-(4,7-다이플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)-4-메틸-1,2,5-옥사다이아졸;
    3-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-벤즈이미다졸-2-일)아이소옥사졸-4-아민;
    4-(7-플루오로-1-(피리다진-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    4-(7-플루오로-3-(피리다진-3-일메틸)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1,2,5-옥사다이아졸-3-아민;
    또는 임의의 전술한 것의 거울상이성질체;
    또는 임의의 전술한 것의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 전구약물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물의 제조 방법으로서,
    (A) 하기 화학식 (V)의 화합물

    또는 이의 염을, 화학식 (VI)의 화합물, R4-CO2H (VI), 또는 이의 염, 또는 화학식 (VIII)의 화합물, R4-CHO (VIII), 또는 이의 염, 또는 화학식 (IX)의 화합물, Cl-C(NOH)-R4 (IX), 또는 이의 염과 반응시키는 단계(R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음); 또는
    (B) 하기 화학식 (XII)의 화합물

    또는 이의 염을, 화학식 (XIII)의 화합물, Z-R2-R3 (XIII), 또는 이의 염과 반응시키는 단계(R2, R3, R4, X1, X2, X3 및 X4는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, Z는 이탈기임);
    및 선택적으로 그 후,
    -화학식 (I)의 화합물을 화학식 (I)의 다른 화합물로 전환시키는 절차;
    -임의의 보호기를 제거하는 절차;
    -약제학적으로 허용 가능한 염 또는 N-옥사이드를 형성하는 절차
    중 하나 이상을 수행하는 단계
    를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물의 제조 방법.
  10. 약제학적으로 허용 가능한 애주번트, 희석제 또는 담체, 및 선택적으로 1종 이상의 다른 치료제와 함께, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물.
  12. KCNK13 활성과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물:

    식 중:
    각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 CH, CR1 또는 N이고;
    각각의 -R1은 독립적으로 할로, -CN, -Rα, -OH, -ORα, -NH2, -NHRα, -N(Rα)2, -SRα, -SORα, -SO2Rα, -SO(NH)Rα, -SO2NHRα, -SO2N(Rα)2, -NH-SORα, -NH-SO2Rα, -NH-SO2NHRα, -NH-SO2N(Rα)2, -NRα-SORα, -NRα-SO2Rα, -NRα-SO2NH2, -NRα-SO2NHRα, -NRα-SO2N(Rα)2, -CORα, -COORα, -OCORα, -NH-CHO, -NRα-CHO, -NH-CORα, -NRα-CORα, -NH-COORα, -NRα-COORα, -CONH2, -CONHRα, -CON(Rα)2, -NH-CON(Rα)2, -NRα-CON(Rα)2, 또는 C3-C6 사이클로알킬, 페닐, 3- 내지 6-원 헤테로환식, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기이되, 상기 사이클로알킬, 페닐, 헤테로환식 또는 헤테로아릴기는 C1-C3 알킬 또는 -CO(C1-C3 알킬)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    -R2-는 -C(Rθ)2-, -C(Rθ)2-C(Rθ)2-, -C(Rθ)2-O-, -C(Rθ)2-NRθ-, -C(Rθ)2-CO-, 또는 -C(Rθ)2-CONRθ-이고;
    -R3은 고리 구조에 1개 이상의 질소 원자를 가진 6-원 헤테로아릴기이되, 상기 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rδ, -OH, -ORδ, -NH2, -NHRδ, -N(Rδ)2, -SH, -SRδ, -SORδ, -SO2Rδ, -SO(NH)Rδ, -SO(NRδ)Rδ, -SO2NH2, -SO2NHRδ, -SO2N(Rδ)2, -NH-SORδ, -NH-SO2Rδ, -NH-SO2NHRδ, -NH-SO2N(Rδ)2, -NRδ-SORδ, -NRδ-SO2Rδ, -NRδ-SO2NH2, -NRδ-SO2NHRδ, -NRδ-SO2N(Rδ)2, -CORδ, -COORδ, -OCORδ, -NH-CHO, -NRδ-CHO, -NH-CORδ, -NRδ-CORδ, -NH-COORδ, -NRδ-COORδ, -CONH2, -CONHRδ, -CON(Rδ)2, -NH-CONHRδ, -NRδ-CONHRδ, -NH-CON(Rδ)2, 또는 -NRδ-CON(Rδ)2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    -R4는 고리 구조에 1개 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 가진 5-원 헤테로아릴기이되, 상기 헤테로아릴기는 할로, -CN, -Rε, -OH, -ORε, -NH2, -NHRε, -N(Rε)2, -SH, -SRε, -SORε, -SO2Rε, -SO2NH2, -SO2NHRε, -SO2N(Rε)2, -NH-SO2Rε, -NH-SO2NHRε, -NH-SO2N(Rε)2 또는 -NRε-SO2Rε로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 -Rα는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 -Rδ는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
    각각의 -Rε는 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알켄일, C2-C3 알킨일 또는 C3-C6 사이클로알킬이되, 이들은 모두 할로, -OH, -NH2 또는 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고; 그리고
    각각의 -Rθ는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
  13. 제12항에 있어서, 상기 KCNK13 활성과 연관된 질환, 장애 또는 병태는 신경변성 질환, 정신 질환, 유전자 질환, 청력 손실, 안구 또는 망막 질환, 심혈관 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환 또는 대사성 질환인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 KCNK13 활성과 연관된 질환, 장애 또는 병태는 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두 측두엽 치매, 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy: PSP) 및 관련 타우병증, 근위축성 축삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS)/운동 뉴런 질환(motor neuron disease: MND), 외상성 뇌손상, 다발성 경화증, 뇌졸중, 허혈성 손상, 우울증, 스트레스, 불안 관련 장애(사회 및 범불안 포함), 외상후 스트레스 장애(post-traumatic stress disorder: PTSD), 정신분열증, 양극성 장애, 크리오피린-연관 주기적 증후군(cryopyrin-associated periodic syndrome: CAPS)(머클-웰 증후군(Muckle-Wells syndrome: MWS), 가족성 한랭 자가염증성 증후군(familial cold autoinflammatory syndrome: FCAS), 만성 신생아 신경 피부 및 관절(chronic infantile neurological cutaneous and articular: CINCA) 증후군, 및 신생아 발현 다발성 염증 질환(neonatal onset multisystem inflammatory disease: NOMID) 포함), 연령 관련 청력 손실, 유전자 관련 청력 손실(NLRP3 돌연변이 관련 청력 손실 포함), 자가면역 관련 청력 손실, 황반 변성, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 죽상동맥경화증, 심근 경색증, 허혈, 류마티스성 관절염, 통풍, 루푸스, 천식, 호흡기 염증, 염증성 또는 자가면역 피부 질환, 건선, 염증성 장 질환, 결장염, 대사성 증후군, 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 섬유증, 또는 당뇨병인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물.
  15. 신경변성 질환, 정신 질환, 유전자 질환, 청력 손실, 안구 또는 망막 질환, 심혈관 질환, 염증성 질환, 자가면역 질환, 또는 대사성 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물.
  16. 알츠하이머병, 파킨슨병, 전두 측두엽 치매, 진행성 핵상 마비(PSP) 및 관련 타우병증, 근위축성 축삭경화증(ALS)/운동 뉴런 질환(MND), 외상성 뇌손상, 다발성 경화증, 뇌졸중, 허혈성 손상, 우울증, 스트레스, 불안 관련 장애(사회 및 범불안 포함), 외상후 스트레스 장애(PTSD), 정신분열증, 양극성 장애, 크리오피린-연관 주기적 증후군(CAPS)(머클-웰 증후군(MWS), 가족성 한랭 자가염증성 증후군(FCAS), 만성 신생아 신경 피부 및 관절(CINCA) 증후군, 및 신생아 발현 다발성 염증 질환(NOMID) 포함), 연령 관련 청력 손실, 유전자 관련 청력 손실(NLRP3 돌연변이 관련 청력 손실 포함), 자가면역 관련 청력 손실, 황반 변성, 연령 관련 황반 변성, 당뇨병성 망막병증, 죽상동맥경화증, 심근 경색증, 허혈, 류마티스성 관절염, 통풍, 루푸스, 천식, 호흡기 염증, 염증성 또는 자가면역 피부 질환, 건선, 염증성 장 질환, 결장염, 대사성 증후군, 비알코올성 지방 간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 섬유증, 또는 당뇨병을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, N-옥사이드, 용매화물 또는 전구약물.
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