CN112312913B - 化合物和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的特征在于可用于治疗神经病症的化合物。本发明的化合物单独或与其他药物活性剂组合，可用于治疗或预防神经病症。

Description

化合物和其用途
背景技术
对引起疾病的分子扰动的不完全理解，以及有限的稳健模型系统库，导致未能产生针对常见和进行性的神经病症(诸如帕金森氏病(Parkinson's Disease,PD)和阿尔茨海默氏病(Alzheimer's Disease,AD))的成功的疾病改进疗法。在许多方面正在取得进展，以寻找可阻止这些病症进展的剂。然而，本疗法对于这些疾病中的大多数(若非全部)提供非常小的缓解。因此，存在开发可改变神经变性疾病进程的疗法的需要。更通常地，存在对用于治疗神经变性疾病的更好方法和组合物的需要，以便改善受此类疾病折磨的人的生活质量。
发明内容
在一个方面，本公开的特征在于一种具有式I结构的化合物：
其中
R1是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基；
L1是任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂亚烷基、任选取代的C2-C6亚烯基、任选取代的C2-C6亚炔基、任选取代的C3-C6亚碳环基、
Ra是H或任选取代的C1-C6烷基；
L3是任选取代的C2-C9亚杂环基；
X1、X2、X3和X4中的每一者独立地为N或CH；
L2是任选取代的C1-C6亚烷基或任选取代的C1-C6杂亚烷基；并且
R2是任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，L1是任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂亚烷基、任选取代的C2-C6亚烯基、任选取代的C2-C6亚炔基、任选取代的C3-C6亚碳环基、
在一些实施方案中，L1是任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C2-C6亚烯基或任选取代的C2-C6亚炔基。
在一些实施方案中，L1是 在一些实施方案中，L1是 在一些实施方案中，L1是
在一些实施方案中，L1是任选取代的C3-C6亚碳环基。
在一些实施方案中，L1是 在一些实施方案中，L1是
在一些实施方案中，L1是在一些实施方案中，L1是在一些实施方案中，L1是
在一些实施方案中，L1是在一些实施方案中，L1是
在一些实施方案中，L1是任选取代的C1-C6杂亚烷基。
在一些实施方案中，L1是 在一些实施方案中，L1是 在一些实施方案中，L1是
在一些实施方案中，L2是任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，L2是 其中R5是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，L2是
在一些实施方案中，L2是
在一些实施方案中，R5是H或CH3。在一些实施方案中，R5是H。
在一些实施方案中，X1是N。在一些实施方案中，X1是CH。
在一些实施方案中，X2是N。在一些实施方案中，X2是CH。
在一些实施方案中，X3是N。在一些实施方案中，X3是CH。
在一些实施方案中，X4是N。在一些实施方案中，X4是CH。
在一些实施方案中，X1、X2、X3和X4中的至多两者是N。
在一些实施方案中，所述化合物具有式Ia的结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式Ib的结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式Ic的结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式Id的结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有式Ie的结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R2是任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，R2是任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，R2是任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，R2是任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，R2是任选取代的C2-C5杂环基。
在一些实施方案中，R2是
其中b1是0、1、2、3或4；
b2是0、1或2；
R6a是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6碳环基；
R6b是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6碳环基；
每个R7独立地为卤代基或任选取代的C1-C6烷基；并且
R8是
在一些实施方案中，R6a是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R6a是H、 在一些实施方案中，R6a为H或
在一些实施方案中，R6b是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R6b是H、
在一些实施方案中，R6b是H或
在一些实施方案中，R8是
在一些实施方案中，每个R7独立地为F、Cl、Br、I、 在一些实施方案中，每个R7独立地为
在一些实施方案中，b1是0或1。在一些实施方案中，b1是0。在一些实施方案中，b1是1。
在一些实施方案中，b2是0或1。在一些实施方案中，b2是0。在一些实施方案中，b2是1。
在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
其中
q1是0、1、2、3、4、5或6；
q2是0、1、2、3或4；
q3是0、1或2；
每个R21独立地为羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；或所述R21基团中的两个与各自所连接的碳原子一起组合以形成任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基；并且
R22是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个R21独立地为
在一些实施方案中，R22是H或
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，R2是任选取代的C2-C5杂芳基。
在一些实施方案中，R2是
其中
c是0、1、2、3或4；并且
每个R9独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R9独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R9独立地为F、Cl、Br、I、CN、
在一些实施方案中，c是0、1或2。在一些实施方案中，c是0。在一些实施方案中，c是1。在一些实施方案中，c是2。
在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是 在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
其中
d是0、1、2或3；并且
每个R10独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R10独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R10独立地为F、Cl、Br、I、CN、
在一些实施方案中，d是0、1或2。在一些实施方案中，d是0。在一些实施方案中，d是1。在一些实施方案中，d是2。
在一些实施方案中，R2是 在一些实施方案中，R2是 在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2
其中
e是0、1或2；
每个R11独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2。
W是CH或N；
Y是O、S或NRY1；
RY1是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基；
Z是O、S或NRZ1；并且
RZ1是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个R11独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R11独立地为F、Cl、Br、I、CN、
在一些实施方案中，W是CH。在一些实施方案中，W是N。
在一些实施方案中，Y是NRY1。
在一些实施方案中，RY1是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，RY1是H。在一些实施方案中，RY1是任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RY1是
在一些实施方案中，RY1是任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，RY1是任选取代的C3-C6碳环基。
在一些实施方案中，RY1是
在一些实施方案中，Z是O。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，e是0或1。在一些实施方案中，e是0。在一些实施方案中，e是1。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2
在一些实施方案中，R2是
其中
R12a是H、卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；
Ya和Yb中的每一者独立地为O、S或NRY2；
RY2是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基；
Za是O、S或NRZ2；并且
RZ2是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R12a是H。
在一些实施方案中，Za是O。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，Ya和Yb中的每一者是NRY2。
在一些实施方案中，RY2是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，RY2是H、
在一些实施方案中，R2是
其中
R12b是H、卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；并且
Yc是O、S或NRY3；
RY3是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，R12b为H。
在一些实施方案中，Yc是NRY3。
在一些实施方案中，RY3是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，RY3是H、
在一些实施方案中，R2是
其中
f是0、1或2；
每个R13独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；并且
Yd是O、S或NRY4；
RY4是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，每个R13独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R13独立地为卤代基、CN或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，f是0或1。在一些实施方案中，f是0。在一些实施方案中，f是1。
在一些实施方案中，Yd是NRY4。
在一些实施方案中，RY4是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，RY4是H、
在一些实施方案中，Yd是O。
在一些实施方案中，R2是
其中
g是0、1、2、3或4；
每个R14独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；
Ye是O、S或NRY5；并且
RY5是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，R14是卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、OH或NH2。
在一些实施方案中，R14是卤代基、CN或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，g是0、1或2。在一些实施方案中，g是0。在一些实施方案中，g是1。在一些实施方案中，g是2。
在一些实施方案中，Ye是NRY5。
在一些实施方案中，RY5是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，RY5是
在一些实施方案中，Ye是O。在一些实施方案中，Ye是S。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
其中
Xa、Xb、Xc和Xd中的每一者独立地为N或CR17；
每个R17独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；
i是0、1、2或3；并且
每个R15独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R15独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，i是0或1。在一些实施方案中，i是0。在一些实施方案中，i是1。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
其中
Xe是N或CR18；
R18独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；
j是0、1或2；
每个R16独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；
Yf和Yg中的每一者独立地为O、S或NRY6；
RY6是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基；
Zb是O、S或NRZ3；并且
RZ3是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个R16独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，j是0或1。在一些实施方案中，j是0。在一些实施方案中，j是1。
在一些实施方案中，Z是O。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
其中
o1是0、1、2或3；
o2是0、1或2；
每个R23独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；并且
R24是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是任选取代的C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R2是
其中
r是0、1、2、3或4；并且
每个R24独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的砜、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R24独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R24独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，r是0、1或2。在一些实施方案中，r是0。在一些实施方案中，r是1。在一些实施方案中，r是2。
在一些实施方案中，R2是任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，R2是其中R25是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，R25是
在一些实施方案中，R1是任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是任选取代的C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R1是
其中
R3a、R3b、R3c、R3d和R3e中的每一者独立地为H、卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；或R3a和R3b、R3b和R3c、R3c和R3d、或R3d和R3e与各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，R3a、R3b、R3c、R3d和R3e中的每一者独立地为H、卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，R3a、R3b、R3c、R3d和R3e中的每一者独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、
在一些实施方案中，R1是 在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二-氟-苯基、3,4-二氯-苯基、3,5-二-氟-苯基、3,5-二氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氯-4-腈-苯基、3-腈-4-氟-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-溴-苯基、3-环丙基-苯基、3-氰基-5-氟-苯基、3-氯-5-氟-苯基、3-氯-5-氰基-苯基、3-氯-5-甲氧基-苯基或1,3-二氢异苯并呋喃。
在一些实施方案中，R1是任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，R1是任选取代的C3-C10环烷基。
在一些实施方案中，R1是
其中
n1是0、1、2或3；
n2是0、1、2、3或4；
n3是0、1、2、3、4或5；
n4是0、1、2、3、4、5或6；并且
每个R4独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，每个R4独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R4独立地为F、Cl、Br、I、CN、
在一些实施方案中，R1是任选取代的环烯基。
在一些实施方案中，R1是
其中
n5是0、1、2、3或4；
n6是0、1、2、3、4或5；并且
每个R4独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，每个R4独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R4独立地为F、Cl、Br、I、CN、
在一些实施方案中，R1是任选取代的C2-C6杂芳基。
在一些实施方案中，R1是
其中k是0、1、2或3；
每个R19独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；
Yh是O、S或NRY7；并且
RY7是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，每个R19独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R19独立地为F、Cl、Br、I、CN或
在一些实施方案中，Yh是S。
在一些实施方案中，k是0或1。在一些实施方案中，k是0。在一些实施方案中，k是1。
在一些实施方案中，R1是
其中p是0、1、2、3或4；并且
每个R20独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R20独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R20独立地为F、Cl、Br、I、CN或
在一些实施方案中，p是0或1。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是5-氯吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氟吡啶-3-基或5-氟吡啶-3-基。
在一个方面，本公开的特征在于一种具有式II结构的化合物：
其中
R1是任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环基；
L1是任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂亚烷基、任选取代的C2-C6亚烯基、任选取代的C2-C6亚炔基、任选取代的C3-C6亚碳环基、
Ra是H或任选取代的C1-C6烷基；
L3是任选取代的C2-C9亚杂环基；
X5和X6中的每一者独立地为N或CH；
X7是O、S或NRb；
Rb是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基；
L2是任选取代的C1-C6亚烷基或任选取代的C1-C6杂亚烷基；并且R2是任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，L1是任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂亚烷基、任选取代的C2-C6亚烯基、任选取代的C2-C6亚炔基、任选取代的C3-C6亚碳环基、
在一些实施方案中，L1是任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C2-C6亚烯基或任选取代的C2-C6亚炔基。
在一些实施方案中，L1是 在一些实施方案中，L1是 在一些实施方案中，L1是
在一些实施方案中，L1是任选取代的C3-C6亚碳环基。
在一些实施方案中，L1是 在一些实施方案中，L1是
在一些实施方案中，L1是在一些实施方案中，L1是在一些实施方案中，L1是
在一些实施方案中，L1是在一些实施方案中，L1是
在一些实施方案中，L1是任选取代的C1-C6杂亚烷基。
在一些实施方案中，L1是
在一些实施方案中，
L1是在一些实施方案中，L1是
在一些实施方案中，L2是任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，L2是 其中R5是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，L2是在一些实施方案中，L2是
在一些实施方案中，R5是H或CH3。在一些实施方案中，R5是H。
在一些实施方案中，X5是CH。在一些实施方案中，X5是N。
在一些实施方案中，X6是CH。在一些实施方案中，X6是N。
在一些实施方案中，X7是S。
在一些实施方案中，所述化合物具有式IIa的结构：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R2是任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，R2是任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，R2是任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，R2是任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，R2是任选取代的C2-C5杂环基。
在一些实施方案中，R2是
其中b1是0、1、2、3或4；
b2是0、1或2；
R6a是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6碳环基；
R6b是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C6碳环基；
每个R7独立地为卤代基或任选取代的C1-C6烷基；并且
R8是
在一些实施方案中，R6a是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R6a是H、 在一些实施方案中，R6a是H或
在一些实施方案中，R6b是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R6b是H、
在一些实施方案中，R6b是H或
在一些实施方案中，R8是
在一些实施方案中，每个R7独立地为F、Cl、Br、I、 在一些实施方案中，每个R7独立地为
在一些实施方案中，b1是0或1。在一些实施方案中，b1是0。在一些实施方案中，b1是1。
在一些实施方案中，b2是0或1。在一些实施方案中，b2是0。在一些实施方案中，b2是1。
在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
其中
q1是0、1、2、3、4、5或6；
q2是0、1、2、3或4；
q3是0、1或2；
每个R21独立地为羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；或所述R21基团中的两个与各自所连接的碳原子一起组合以形成任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基；并且
R22是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个R21独立地为
在一些实施方案中，R22是H或
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，R2是任选取代的C2-C5杂芳基。
在一些实施方案中，R2是
其中
c是0、1、2、3或4；并且
每个R9独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R9独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R9独立地为F、Cl、Br、I、CN、
在一些实施方案中，c是0、1或2。在一些实施方案中，c是0。在一些实施方案中，c是1。在一些实施方案中，c是2。
在一些实施方案中，R2是在一些实施方案中，
R2是 在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
其中
d是0、1、2或3；并且
每个R10独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R10独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R10独立地为F、Cl、Br、I、CN、
在一些实施方案中，d是0、1或2。在一些实施方案中，d是0。在一些实施方案中，d是1。在一些实施方案中，d是2。
在一些实施方案中，R2是 在一些实施方案中，R2是 在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2
其中
e是0、1或2；
每个R11独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2。
W是CH或N；
Y是O、S或NRY1；
RY1是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基；
Z是O、S或NRZ1；并且
RZ1是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个R11独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R11独立地为F、Cl、Br、I、CN、
在一些实施方案中，W是CH。在一些实施方案中，W是N。
在一些实施方案中，Y是NRY1。
在一些实施方案中，RY1是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，RY1是H。在一些实施方案中，RY1是任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，RY1是
在一些实施方案中，RY1是任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，RY1是任选取代的C3-C6碳环基。
在一些实施方案中，RY1是
在一些实施方案中，Z是O。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，e是0或1。在一些实施方案中，e是0。在一些实施方案中，e是1。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2
在一些实施方案中，R2是
其中
R12a是H、卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；
Ya和Yb中的每一者独立地为O、S或NRY2；
RY2是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基；
Za是O、S或NRZ2；并且
RZ2是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R12a是H。
在一些实施方案中，Za是O。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，Ya和Yb中的每一者是NRY2。
在一些实施方案中，RY2是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，RY2是H、
在一些实施方案中，R2是
其中
R12b是H、卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；并且
Yc是O、S或NRY3；
RY3是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，R12b为H。
在一些实施方案中，Yc是NRY3。
在一些实施方案中，RY3是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，RY3是H、
在一些实施方案中，R2是
其中
f是0、1或2；
每个R13独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；并且
Yd是O、S或NRY4；
RY4是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，每个R13独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R13独立地为卤代基、CN或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，f是0或1。在一些实施方案中，f是0。在一些实施方案中，f是1。
在一些实施方案中，Yd是NRY4。
在一些实施方案中，RY4是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，RY4是H、
在一些实施方案中，Yd是O。
在一些实施方案中，R2是
其中
g是0、1、2、3或4；
每个R14独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；
Ye是O、S或NRY5；并且
RY5是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，R14是卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、OH或NH2。
在一些实施方案中，R14是卤代基、CN或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，g是0、1或2。在一些实施方案中，g是0。在一些实施方案中，g是1。在一些实施方案中，g是2。
在一些实施方案中，Ye是NRY5。
在一些实施方案中，RY5是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，RY5是
在一些实施方案中，Ye是O。在一些实施方案中，Ye是S。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
其中
Xa、Xb、Xc和Xd中的每一者独立地为N或CR17；
每个R17独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；
i是0、1、2或3；并且
每个R15独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R15独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，i是0或1。在一些实施方案中，i是0。在一些实施方案中，i是1。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
其中
Xe是N或CR18；
R18独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；
j是0、1或2；
每个R16独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；
Yf和Yg中的每一者独立地为O、S或NRY6；
RY6是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基；
Zb是O、S或NRZ3；并且
RZ3是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个R16独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，j是0或1。在一些实施方案中，j是0。在一些实施方案中，j是1。
在一些实施方案中，Z是O。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是
其中
o1是0、1、2或3；
o2是0、1或2；
每个R23独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；并且
R24是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2是
在一些实施方案中，R2是任选取代的C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R2是
其中
r是0、1、2、3或4；并且
每个R24独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的砜、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R24独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R24独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，r是0、1或2。在一些实施方案中，r是0。在一些实施方案中，r是1。在一些实施方案中，r是2。
在一些实施方案中，R2是任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，R2是其中R25是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，R25是
在一些实施方案中，R1是任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是任选取代的C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R1是
其中
R3a、R3b、R3c、R3d和R3e中的每一者独立地为H、卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；或R3a和R3b、R3b和R3c、R3c和R3d、或R3d和R3e与各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，R3a、R3b、R3c、R3d和R3e中的每一者独立地为H、卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，R3a、R3b、R3c、R3d和R3e中的每一者独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、
在一些实施方案中，R1是 在一些实施方案中，R1是在一些实施方案中，R1是在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二-氟-苯基、3,4-二氯-苯基、3,5-二-氟-苯基、3,5-二氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氯-4-腈-苯基、3-腈-4-氟-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-溴-苯基、3-环丙基-苯基、3-氰基-5-氟-苯基、3-氯-5-氟-苯基、3-氯-5-氰基-苯基、3-氯-5-甲氧基-苯基或1,3-二氢异苯并呋喃。
在一些实施方案中，R1是任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，R1是任选取代的C3-C10环烷基。
在一些实施方案中，R1是
其中
n1是0、1、2或3；
n2是0、1、2、3或4；
n3是0、1、2、3、4或5；
n4是0、1、2、3、4、5或6；并且
每个R4独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，每个R4独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R4独立地为F、Cl、Br、I、CN、
在一些实施方案中，R1是任选取代的环烯基。
在一些实施方案中，R1是
其中
n5是0、1、2、3或4；
n6是0、1、2、3、4或5；并且
每个R4独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，每个R4独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R4独立地为F、Cl、Br、I、CN、
在一些实施方案中，R1是任选取代的C2-C6杂芳基。
在一些实施方案中，R1是
其中k是0、1、2或3；
每个R19独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2；
Yh是O、S或NRY7；并且
RY7是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，每个R19独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R19独立地为F、Cl、Br、I、CN或
在一些实施方案中，Yh是S。
在一些实施方案中，k是0或1。在一些实施方案中，k是0。在一些实施方案中，k是1。
在一些实施方案中，R1是
其中p是0、1、2、3或4；并且
每个R20独立地为卤代基、CN、NO2、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C2-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R20独立地为卤代基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6亚烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、SH、OH或NH2。
在一些实施方案中，每个R20独立地为F、Cl、Br、I、CN或
在一些实施方案中，p是0或1。在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1。
在一些实施方案中，R1是
在一些实施方案中，R1是5-氯吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、5-氟吡啶-3-基或5-氟吡啶-3-基。
在另一方面，本公开的特征在于化合物或其药学上可接受的盐，其具有表1和表2中的化合物1-683中的任一种的结构。在一些实施方案中，所述化合物是表1中的化合物1-475中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表2中的化合物476-683中的任一种。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中的化合物40、41、46、48、53、56、57、59、66、74-76、79、89、91、94、95、99、111-114、116、119、121、122、125、128、131、132、134、137、140、142、144、146、148、149、150、202、207、216、236、239、242-244、248、290、292、311、315、316、321、328-331、366、371和375中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表1中的化合物56、76、91、94、111、112、114、116、119、122、125、131、132、137、144、148、150、236、242-244、290、315、316、321和375中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表2中的化合物484、494-497、500-503、506、526、528、532、540、542、543、547、555、556、559、562、567、571、572、575、580、603、616、626、627、642-644、657、661、668、676和679中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表2中的化合物494、497、501、503、532、559、567、572、580、603、657和668中的任一种。
在一些实施方案中，所述化合物是表1中的化合物1-200、238-305、310-316、318-321、323-335、337-339、342、344-346、348、349、351、352、354-376、379、381-384、387、391-393、396、397、401-403、410-412、415、417、418、421、423、425-429、433、435-456、458-460、463、467-472、474和475以及表2中的476-683中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表1中的化合物1-200、238-305、310-316、318-321、323-335、337-339、342、344-346、348、349、351、352、354-376、379、381-384、387、391-393、396、397、401-403、410-412、415、417、418、421、423、425-429、433、435-456、458-460、463、467-472、474和475中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表2中的化合物476-681和683中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表1中的化合物201-237、317、340、341、343、345-347、350、353、377、378、380、385、386、388-390、398-400、404-409、413、414、416、419、420、422、424、430、431、461、462、464-466和473中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表1中的化合物305-309、322、336、394、432、434和457中的任一种。在一些实施方案中，所述化合物是表1中的化合物305-309中的任一种。
如本文所用的“CMPD”是指“化合物”。
表1.本发明的化合物
表2.本发明的化合物
在一个方面，本公开的特征在于一种药物组合物，其包含任何前述化合物的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，药物组合物包含式I或式II的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在一个方面，本公开的特征在于治疗有需要的受试者的神经病症的方法，所述方法包括施用有效量的任何前述化合物或其药物组合物。
在一个方面，本公开的特征在于抑制与蛋白质相关的细胞中的毒性的方法，所述方法包括施用有效量的任何前述化合物或其药物组合物。
在一些实施方案中，毒性是α-突触核蛋白相关毒性。在一些实施方案中，毒性是ApoE4相关毒性。
在一些实施方案中，所述细胞为哺乳动物神经细胞。
在一个方面，本公开的特征在于治疗有需要的受试者的硬脂酰基-CoA脱饱和酶(SCD)相关病症的方法，所述方法包括施用有效量的任何前述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
非限制性示例性SCD相关病症包括但不限于代谢病症(例如，糖尿病(例如，I型糖尿病和II型糖尿病)、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、脂质病症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和高血压)、癌症、心血管疾病、脑血管疾病、肾病、肝病、皮肤病症(例如，痤疮(例如，寻常痤疮))、中枢神经系统(CNS)病症、痴呆、多发性硬化、精神分裂症、轻度认识障碍、阿尔茨海默氏病、大脑淀粉样血管病和与唐氏综合征(DownSyndrome)相关的痴呆。
在一些实施方案中，SCD相关病症是SCD1相关病症。
在一些实施方案中，SCD相关病症是SCD5相关病症。
在一个方面，本公开的特征在于抑制SCD5的方法，所述方法包括使细胞与有效量的任何前述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。
在一个方面，本公开的特征在于抑制SCD1的方法，所述方法包括使细胞与有效量的任何前述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。
化学术语
应当理解，本文所用的术语出于描述具体实施方案的目的并且不意图具有限制性。
本领域技术人员将了解，本文所述的某些化合物可以一种或多种不同的异构体(例如，立体异构体、几何异构体、互变异构体)和/或同位素(例如，其中一个或多个原子已被原子的不同同位素取代，诸如氢取代氘)形式存在。除非另外指明或上下文清楚，否则所描绘的结构可理解为单个地或组合地表示任何此类异构物或同位素形式。
在一些实施方案中，本文所描绘的一种或多种化合物可以不同的互变异构体形式存在。从上下文中可以清楚地看出，除非明确排除，否则对此类化合物的提及涵盖所有此类互变异构体形式。在一些实施方案中，互变异构体形式由单键与相邻双键的交换和伴随的质子迁移产生。在某些实施方案中，互变异构体形式可以是质子异变互变异构体，其是具有与参考形式相同的经验式和总电荷的异构质子化态。具有质子异变互变异构体形式的部分的实例是酮–烯醇对、酰胺–亚氨酸对、内酰胺–内酰亚胺对、酰胺–亚氨酸对、烯胺–亚胺对和其中质子可占杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，诸如，1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑和4H-1,2,4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚以及1H-吡唑和2H-吡唑。在一些实施方案中，互变异构体形式可处于平衡状态或通过适当的取代空间而锁定为一种形式。在某些实施方案中，互变异构体形式由缩醛相互转化(例如以下方案中所示的相互转化)产生：
本领域技术人员将理解，在一些实施方案中，可根据本发明制备和/或利用本文所述化合物的同位素。“同位素”是指具有相同原子序数但由于核中中子数不同而产生不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。在一些实施方案中，同位素取代(例如，用氘取代氢)可改变分子的物理化学性质，诸如代谢和/或手性中心的外消旋化速率。
如本领域所知，许多化学实体(特别是许多有机分子和/或许多小分子)可采用各种不同的固体形式，诸如例如无定形形式和/或结晶形式(例如，多晶型物、水合物、溶剂化物等)。在一些实施方案中，可以任何形式(包括以任何固体形式)利用此类实体。在一些实施方案中，以特定形式(例如，以特定固体形式)利用此类实体。
在一些实施方案中，可以盐形式提供和/或利用本文所描述和/或描绘的化合物。
在某些实施方案中，可以水合物或溶剂化物形式提供和/或利用本文所描述和/或描绘的化合物。
在本说明书的各处，本公开的化合物的取代基以组或范围的形式公开。本公开明确地意图包括此类组和范围的成员的各个和每个单个的子组合。例如，术语“C1-C6烷基”明确地意图单个地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。此外，除非另外指明，否则当化合物包含多个以组或范围公开取代物的位置时，本公开意图涵盖单个的化合物和化合物组(例如，属和亚属)，其在每个位置处含有成员的各个和每个单个的子组合。
在本文中，形式“任选取代的X”(例如，任选取代的烷基)的短语意图等同于“X，其中X被任选地取代”(例如，“烷基，其中所述烷基被任选地取代”)。这并不意图意指特征“X”(例如烷基)本身是可选的。
如本文所用的术语“酰基”表示通过如本文所定义的羰基连接至母体分子基团的如本文所定义的氢或烷基，并且由甲酰基(即，羧基醛基团)、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基和丁酰基举例说明。示例性未取代的酰基包括1至6个、1至11个或1至21个碳。
如本文所用的术语“烷基”是指具有1至20个碳原子(例如，1至16个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子)的支链或直链单价饱和脂族烃基。亚烷基是二价烷基。
如本文单独或与其他基团组合使用的术语“烯基”是指具有碳-碳双键且具有2至20个碳原子(例如，2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个或2个碳原子)的直链或支链烃残基。
如本文单独或与其他基团组合使用的术语“炔基”是指具有碳-碳三键且具有2至20个碳原子(例如，2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个或2个碳原子)的直链或支链烃残基。
如本文所用的术语“氨基”表示-N(RN1)2，其中每个RN1独立地为H、OH、NO2、N(RN2)2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、N-保护基团、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、环烷基、酰基(例如，乙酰基、三氟乙酰基或本文所述的其他酰基)，其中这些所列举的RN1基团中的每一个可任选地被取代；或两个RN1组合以形成亚烷基或杂亚烷基，并且其中每个RN2独立地为H、烷基或芳基。本发明的氨基可以是未取代的氨基(即，-NH2)或取代的氨基(即，-N(RN1)2)。
如本文所用的术语“芳基”是指具有至少一个芳环的6至12个碳原子的芳族单碳环或多碳环基团。此类基团的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、茚满基和1H-茚基。
如本文所用的术语“芳基烷基”表示被芳基取代的烷基。示例性未取代的芳基烷基是7至30个碳(例如，7至16个或7至20个碳，诸如C1-C6烷基C6-10芳基、C1-C10烷基C6-10芳基或C1-C20烷基C6-10芳基)，诸如苄基和苯乙基。在一些实施方案中，烷基和芳基各自均可进一步被如本文针对相应基团所定义的1、2、3或4个取代基取代。
如本文所用的术语“叠氮基”表示-N3基团。
如本文所用，术语“氰基”表示CN基团。
如本文所用的术语“碳环基”是指环由碳原子形成的非芳族C3-C12单环、二环或三环结构。碳环基结构包括环烷基和不饱和碳环基。
如本文所用的术语“环烷基”是指3至10个、优选3至6个碳原子的饱和、非芳族、单价的单或多碳环基团。此术语进一步由诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基和金刚烷基的基团举例说明。
如本文所用的术语“卤代基”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)基团。
如本文所用的术语“杂烷基”是指其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫取代的如本文所定义的烷基。在一些实施方案中，杂烷基可进一步被如本文针对烷基所述的1个、2个、3个或4个取代基取代。杂烷基的实例是“烷氧基”，如本文所用，烷氧基是指烷基-O-(例如，甲氧基和乙氧基)。杂亚烷基是二价杂烷基。
如本文所用的术语“杂烯基”是指其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫取代的如本文所定义的烯基。在一些实施方案中，杂烯基可进一步被如本文针对烯基所述的1个、2个、3个或4个取代基取代。杂烯基的实例是“烯氧基”，如本文所用，烯氧基是指烯基-O-。杂亚烯基是二价杂烯基。
如本文所用的术语“杂炔基”是指其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫取代的如本文所定义的炔基。在一些实施方案中，杂炔基可进一步被如本文针对炔基所述的1个、2个、3个或4个取代基取代。杂炔基的实例是“炔氧基”，如本文所用，炔氧基是指炔基-O-。杂亚炔基是二价杂炔基。
如本文所用的术语“杂芳基”是指具有至少一个芳环的5至12个原子的芳族单或多环基团，所述芳环含有1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其中剩余的环原子是C。杂芳基的一个或两个环碳原子可被羰基替代。杂芳基的实例是吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑基、噁唑基和噻唑基。
如本文所用的术语“杂芳基烷基”表示被杂芳基取代的烷基。示例性未取代的杂芳基烷基是7至30个碳(例如，7至16个碳或7至20个碳，如C1-C6烷基C2-C9杂芳基、C1-C10烷基C2-C9杂芳基或C1-C20烷基C2-C9杂芳基)。在一些实施方案中，烷基和杂芳基各自可进一步被如本文针对相应基团所定义的1、2、3或4个取代基取代。
如本文所用的术语“杂环基”表示具有至少一个环的具有3至12个原子的单或多环基团，所述环含有1、2、3或4个选自N、O或S的环杂原子，其中没有环是芳族的。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和1,3-二噁烷基。
如本文所用的术语“杂环基烷基”表示被杂环基取代的烷基。示例性未取代的杂环基烷基是7至30个碳(例如，7至16个或7至20个碳，诸如C1-C6烷基C2-C9杂环基、C1-C10烷基C2-C9杂环基或C1-C20烷基C2-C9杂环基)。在一些实施方案中，烷基和杂环基各自均可进一步被如本文针对相应基团所定义的1、2、3或4个取代基取代。
如本文所用的术语“羟基”表示-OH基团。
如本文所用的术语“N-保护基团”表示在合成过程期间意图保护氨基免于发生不期望的反应的那些基团。N-保护基团在Greene,“Protective Groups in OrganicSynthesis,”第3版(John Wiley&Sons,New York,1999)中公开。N-保护基团包括酰基、芳酰基或氨基甲酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和手性助剂，如受保护的或未受保护的D、L或D、L-氨基酸，如丙氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；含磺酰基的基团，如苯磺酰基和对甲苯磺酰基；氨基甲酸酯形成基团，如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基甲酰基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基和苯硫基羰基；芳基烷基，如苄基、三苯基甲基和苄氧基甲基；以及甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基。优选的N-保护基团是alloc、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
如本文所用的术语“硝基”表示NO2基团。
如本文所用的术语“巯基”表示-SH基团。
烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基(例如，环烷基)、芳基、杂芳基和杂环基可被取代或未被取代。除非另有说明，否则当被取代时，通常将存在1至4个取代基。取代基包括，例如：芳基(例如，取代的和未取代的苯基)、碳环基(例如，取代的和未取代的环烷基)、卤代基(例如，氟)、羟基、杂烷基(例如，取代的和未取代的甲氧基、乙氧基或硫代烷氧基)、杂芳基、杂环基、氨基(例如，NH2或单或二烷基氨基)、叠氮基、氰基、硝基或巯基。芳基、碳环基(例如，环烷基)、杂芳基和杂环基也可被烷基(未取代的和取代的，诸如芳基烷基(例如，取代的和未取代的苄基))取代。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称碳原子，并且可以光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物例如像外消旋体、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物形式存在。光学活性形式可例如通过拆分外消旋体、通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。即，某些公开的化合物可以各种立体异构体形式存在。立体异构体是仅在其空间排列上不同的化合物。对映异构体是成对的立体异构体，它们的镜像不可重叠，最常见的原因是它们含有不对称取代的碳原子，所述碳原子充当手性中心。“对映异构体”意指为彼此的镜像并且不可重叠的一对分子中的一者。非对映异构体是与镜像无关的立体异构体，最常见的原因是它们含有两个或更多个不对称取代的碳原子，并且表示一个或多个手性碳原子周围的取代基构型。化合物的对映异构体可例如通过使用一种或多种熟知的技术和方法，例如像手性色谱法和基于其的分离方法，从外消旋体分离对映异构体来制备。本领域技术人员可容易地确定从外消旋混合物中分离本文所述的化合物的对映异构体的适当技术和/或方法。“外消旋体”或“外消旋混合物”是指含有两种对映异构体的化合物，其中此类混合物未表现出光学活性；即，它们不会旋转偏振光的平面。“几何异构体”是指在与碳-碳双键、环烷基环或桥联二环系统有关的取代基原子的取向方面不同的异构体。碳-碳双键每一侧的原子(除H外)可呈E(取代基在碳-碳双键的相对侧)或Z(取代基在同一侧取向)构型。“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“顺式”和“反式”指示相对于核心分子的构型。所公开的化合物中的某些可以阻转异构体形式存在。阻转异构体是由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中旋转的空间应变屏障足够高以允许构象异构体的分离。本发明的化合物可通过异构体特异性合成而制备为单独的异构体或由异构体混合物拆分。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成异构体对的每种异构体的游离碱的盐(随后进行分步结晶和游离碱的再生)、使用光学活性胺形成异构体对的每种异构体的酸形式的盐(随后进行分步结晶和游离酸的再生)、使用光学纯酸、胺或醇形成异构体对的每种异构体的酯或酰胺(随后进行色谱分离和去除手性助剂)，或使用各种众所周知的色谱方法拆分起始材料或最终产物的异构体混合物。当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学时，所述命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％光学纯的。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9％重量纯的。光学纯度百分比是对映异构体的重量相对于对映异构体的重量加上其光学异构体的重量的比率。按重量计的非对映异构体纯度是一种非对映异构体的重量相对于所有非对映异构体的重量的比率。当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学时，所述命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。按摩尔分数计的纯度百分比是对映异构体的摩尔数相对于对映异构体的摩尔数加上其光学异构体的摩尔数的比率。类似地，按摩尔分数计的纯度百分比是非对映异构体的摩尔数相对于非对映异构体的摩尔数加上其异构体的摩尔数的比率。当通过结构命名或描绘所公开的化合物而未指示立体化学并且所述化合物具有至少一个手性中心时，应理解所述名称或结构涵盖所述化合物的不含相应光学异构体的任一对映异构体、所述化合物的外消旋体混合物或相对于其相应的光学异构体富含一种对映异构体的混合物。当所公开的化合物通过结构命名或描绘而未指示立体化学并且具有两个或更多个手性中心时，应理解，所述名称或结构涵盖不含其他非对映异构体的非对映异构体、不含其他非对映异构体对的许多非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体对的混合物、其中一种非对映异构体相对于其他一种或多种非对映异构体富集的非对映异构体的混合物或其中一种或多种非对映异构体相对于其他非对映异构体富集的非对映异构体的混合物。本发明涵盖所有这些形式。
定义
在本申请中，除非另外从上下文清楚得知，否则(i)术语“一”可被理解为是指“至少一”；(ii)术语“或”可被理解为意指“和/或”；(iii)术语“包含(comprising)”和“包括(including)”可被理解为涵盖逐项列出的组分或步骤，无论是它们本身呈现还是与一种或多种其他组分或步骤一起呈现；并且(iv)术语“约”和“大约”可被理解为允许本领域普通技术人员将会理解的标准变化；并且(v)在提供范围的情况下，包括终点。
如本文所用的术语“施用”是指向受试者或系统施用组合物(例如，化合物、复合物或包含如本文所述的化合物或复合物的制剂)。可通过任何适当的途径向动物受试者(例如，向人)施用。例如，在一些实施方案中，施用可以是支气管(包括通过支气管滴注)、经颊、肠内、真皮内、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、心室内、粘膜、鼻、口服、直肠、皮下、舌下、局部、气管(包括通过气管内滴注)、经皮、阴道和玻璃体。
如本文所用的术语“动物”是指动物界的任何成员。在一些实施方案中，“动物”是指处于任一发育阶段的人。在一些实施方案中，“动物”是指处于任一发育阶段的非人动物。在一些实施方案中，非人动物是哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物和/或猪)。在一些实施方案中，动物包括但不限于哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼类和/或蠕虫。在一些实施方案中，动物可以是转基因动物、遗传改造的动物和/或克隆。
如本文所用的术语“大约”和“约”各自意图涵盖本领域普通技术人员将会理解的适合于相关上下文的正常统计变化。在某些实施方案中，除非另有说明或从上下文中另外明显看出(例如，其中数字将超过可能值的100％)，否则术语“大约”或“约”各自指落在所述值在任一方向(大于或小于)上的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小内的值的范围。
当在本文中使用术语“相关”时，如果一个事件或实体的存在、水平和/或形式与另一个事件或实体的存在、水平和/或形式相关联，则这两个事件或实体彼此“相关”。例如，如果特定实体(例如，多肽)的存在、水平和/或形式与疾病、病症或病状的发生率和/或易感性(例如，在相关群体中)相关，则认为其与特定疾病、病症或病状相关。
在本发明方法的实践中，经由本领域已知的任何常规和可接受的方法单独或组合施用“有效量”的任何一种本发明化合物或任何本发明化合物的组合或其药学上可接受的盐。
如本文所用的术语“组合疗法”是指受试者同时暴露于两种或多种治疗剂的那些情况。在一些实施方案中，两种或多种化合物可同时施用；在一些实施方案中，此类化合物可依序施用；在一些实施方案中，此类化合物以重叠的给药方案施用。
如本文所用的术语“剂型”是指用于向受试者施用的活性化合物(例如，治疗剂或诊断剂)的物理离散单位。每个单位含有预定量的活性剂。在一些实施方案中，此类量是适于根据给药方案(已确定其与当向相关群体施用时的期望的或有益的结果相关联)(即，根据治疗性给药方案)施用的单位剂量量(或其整分数(whole fraction))。本领域普通技术人员了解，向特定受试者施用的治疗组合物或化合物的总量由一名或多名主治医师确定，并且可能涉及多种剂型的施用。
如本文所用的术语“给药方案”是指向受试者单个施用的通常以时间段分开的一组单位剂量(通常超过一个)。在一些实施方案中，给定的治疗化合物具有推荐的给药方案，所述给药方案可涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，每个剂量彼此以相同长度的时间段分开；在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量和至少两个分开单个剂量的不同时间段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量均具有相同的单位剂量量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量具有不同的量。在一些实施方案中，给药方案包括第一剂量量的第一剂量，之后是不同于第一剂量量的第二剂量量的一个或多个额外剂量。在一些实施方案中，给药方案包括第一剂量量的第一剂量，之后是与第一剂量量相同的第二剂量量的一个或多个额外剂量。在一些实施方案中，给药方案与当在相关群体中施用时的期望的或有益的结果相关联(即，是治疗性给药方案)。
如本文所用的术语“药物组合物”表示含有与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文所述的化合物并作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分，在政府监管机构的批准下制造或销售的组合物。可将药物组合物配制例如用于以单位剂型(例如，片剂、胶囊、囊片、软胶囊或糖浆剂)口服施用；用于局部施用(例如，呈乳膏、凝胶、洗剂或软膏形式)；用于静脉内施用(例如，呈无微粒栓的无菌溶液形式并在适合静脉内使用的溶剂系统中)；或以任何其他药学上可接受的制剂。
如本文所用的“药学上可接受的赋形剂”是指除了本文所述的化合物以外的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)并且在患者中具有大致上无毒和非炎症性的特性。赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂以及水合作用的水。示例性赋形剂包括但不限于：丁羟甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱的)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮、预胶凝淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉羟基乙酸钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C以及木糖醇。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指式(I)化合物的任何药学上可接受的盐。例如，本文所述的任何化合物的药学上可接受的盐包括在合理医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、激性、过敏性反应并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述于：Berge等人,J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977和Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑),Wiley-VCH,2008中。盐可在本文所述化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而单独地制备。
本发明的化合物可具有可电离的基团，以便能够制备为药学上可接受的盐。这些盐可以是涉及无机酸或有机酸的酸加成盐，或者在酸性形式的本发明化合物的情况下，所述盐可由无机碱或有机碱制备。通常，将化合物制备为药学上可接受的盐或用作制备为药学上可接受的酸或碱的加成产物的药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的酸和碱以及用于制备适当的盐的方法是本领域众所周知的。盐可由药学上可接受的无毒酸和碱，包括无机和有机的酸和碱制备。
术语“纯的”意指基本上纯的或不含不想要的组分(例如，其他化合物和/或细胞裂解物的其他组分)、材料污损、混合物或缺陷。
代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和戊酸盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾和镁，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺。
如本文所用的术语“硬脂酰基-CoA脱饱和酶(SCD)相关病症”是指与SCD蛋白质相关和/或至少部分由SCD蛋白质介导的不期望的生理病状、病症或疾病。在一些情况下，SCD相关病症与过量的SCD水平和/或活性相关。SCD在饱和脂肪酸(诸如棕榈酰基-CoA和硬脂酰基-CoA)的C9-C10位引入一个双键，所述脂肪酸分别转化为棕榈油酰基-CoA和油酰基-CoA。已在人中表征了一种SCD基因(SCD1)，对于人来说，有两种亚型(SCD1和SCD5)。SCD相关疾病可能与SCD1和/或SCD5相关和/或至少部分由SCD1和/或SCD5介导。示例性SCD相关病症包括SCD相关病症包括但不限于代谢病症(例如，糖尿病(例如，I型糖尿病和II型糖尿病)、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、脂质病症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和高血压)、癌症、心血管疾病、脑血管疾病、肾病、肝病、皮肤病症(例如，痤疮(例如，寻常痤疮))、中枢神经系统(CNS)病症、痴呆、多发性硬化、精神分裂症、轻度认识障碍、阿尔茨海默氏病、大脑淀粉样血管病和与唐氏综合征相关的痴呆。另外的SCD相关病症本文所述的或本领域已知。
如本文所用的术语“受试者”是指可例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的而向其施用根据本发明的组合物的任何生物体。典型的受试者包括任何动物(例如，哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人)。受试者可寻求或需要治疗，要求治疗，正在接受治疗，将接受治疗、或者是针对特定疾病或病状在受过训练的专业人员护理下的人或动物。
如本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”意指治疗性治疗和预防性(prophylactic)或预防性(preventative)措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理病状、病症或疾病，或获得有益或期望的临床结果。有益或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻；病状、病症或疾病的程度减小；病状、病症或疾病的状态稳定(即，没有恶化)；病状、病症或疾病进展的发作延迟或减缓；病状、病症或疾病状态的改善或缓解(无论是部分还是全部)；至少一个可测量的物理参数的改善，不一定是患者可辨别的；或病状、病症或疾病的增强或改善。治疗包括引发临床上显著的应答而没有过度水平的副作用。治疗还包括与不接受治疗情况下的预期存活相比延长存活。
“治疗方案”是指在相关群体中的施用与期望的或有益的治疗结果相关的给药方案。
术语“治疗有效量”意指当根据治疗性给药方案向患有或易患疾病、病症和/或病状的群体施用时足以治疗所述疾病、病症和/或病状的量。在一些实施方案中，治疗有效量是减少疾病、病症和/或病状的一种或多种症状的发生率和/或严重性和/或延迟其发作的量。本领域普通技术人员将了解，术语“治疗有效量”实际上不需要在特定个体中实现成功的治疗。而是，治疗有效量可以是当向需要此类治疗的患者施用时在相当大数目的受试者中提供特定的期望药理学反应的量。特别理解的是，特定受试者实际上可能对“治疗有效量”是“不应的”。仅为了给出一个实例，不应受试者可能具有低生物利用度，使得不能获得临床功效。在一些实施方案中，对治疗有效量的提及可以是指如在一种或多种特定组织(例如，受疾病、病症或病状影响的组织)或流体(例如，血液、唾液、汗液、泪液、尿液等)中测量的量。本领域普通技术人员将了解，在一些实施方案中，治疗有效量可以单剂量配制和/或施用。在一些实施方案中，治疗有效量可以多个剂量(例如，作为给药方案的一部分)配制和/或施用。
具体实施方式
本发明的特征在于可用于治疗神经病症的化合物，例如，通过抑制细胞(诸如神经细胞)中的α-突触核蛋白毒性，或通过抑制细胞(诸如神经细胞)中的SCD5和/或SCD1。本文所述的示例性化合物包括具有根据式I或式II的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有表1中的化合物1-475中的任一种的结构。在一些实施方案中，所述化合物具有表2中的化合物476-683中的任一种的结构。
本文描述了其他实施方案以及用于合成或产生这些化合物的示例性方法。
药物用途
本文所述的化合物可用于本发明的方法中，并且尽管不受理论束缚，但相信通过其抑制细胞中由蛋白质聚集(例如，α-突触核蛋白聚集)引起的毒性的能力而发挥其期望的作用。
本发明的另一方面涉及治疗和/或预防有需要的受试者的神经病症(诸如神经变性疾病)的方法。神经变性疾病的病理特征可能在于受累患者脑组织中存在包涵体。
在某些实施方案中，可通过本发明方法治疗和/或预防的神经病症包括但不限于亚历山大病(Alexander disease)、阿尔珀氏病(Alper's disease)、AD、肌萎缩侧索硬化、共济失调性毛细血管扩张、卡纳万病(Canavan disease)、科凯恩综合征(Cockaynesyndrome)、皮质基底变性、克–雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷顿病(Huntington disease)、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克拉伯病(Krabbe disease)、路易体痴呆(Lewy body dementia)、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、多发性硬化、PD、佩-梅二氏病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、皮克氏病(Pick's disease)、原发性侧索硬化、雷富孙氏病(Ref sum's disease)、桑德霍夫病(Sandhoff disease)、谢耳德氏病(Schilder's disease)、斯-理-奥三氏病(Steele-RichardsonOlszewskidisease)、脊髓痨和格-巴二氏综合征(Guillain-Barre Syndrome)。
本文所述的化合物可用作硬脂酰基-CoA脱饱和酶(SCD)(包括SCD1和/或SCD5)的抑制剂。本领域已知SCD抑制剂可用于治疗和/或预防SCD相关病症的方法中。SCD相关病症描述于例如美国专利号8,148,378以及国际专利申请公开号WO 2011/047481、WO 2010/112520、WO 2010/045374、WO 2010/028761；WO 2009150196和WO 2009/106991中。因此，本发明的另一方面涉及治疗和/或预防有需要的受试者的SCD相关病症的方法。
SCD相关病症包括代谢病症(例如，胰岛素抵抗、糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、妊娠糖尿病和糖尿病并发症(例如，糖尿病周围神经病变、糖尿病肾病变疾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病大血管病变、糖尿病血管并发症和糖尿病动脉硬化))、高血糖症、代谢综合征、高胰岛素血症(hyperinsulinanemia)、葡萄糖不耐受、葡萄糖耐受不良、体重病症(例如，肥胖症(例如，腹部肥胖症)、超重、恶病质、体重指数和厌食症)、脂质病症(例如，异常的脂质水平(例如，升高的脂质水平，例如，在血浆中)、血脂异常(例如，糖尿病血脂异常)、混合性血脂异常、高血脂、高甘油三酯血症、低α-脂蛋白血症、高β-脂蛋白血症、动脉粥样硬化、高胆固醇血症(例如，家族性高胆固醇血症)、低HDL、高LDL、与肝脏中脂质积聚有关的疾病、家族性组织细胞性网状细胞增多、脂蛋白脂肪酶缺乏、多不饱和脂肪酸(PUFA)病症、脂肪酸脱饱和指数(例如18:1/18:0比率的脂肪酸、或其他脂肪酸)和异常的脂质代谢病症)、异常的血浆脂蛋白病症、胰腺β细胞再生障碍、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、高血压和微量白蛋白尿、瘦素相关疾病、高瘦素血症、食欲障碍、必需脂肪酸缺乏和与药物疗法相关的不利体重增加)。
另外的SCD相关病症包括癌症，包括实体瘤或血液恶性肿瘤(例如、食道癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肾癌、肝细胞瘤、甲状腺癌、胆囊癌、前列腺癌、白血病(例如，淋巴瘤和骨髓瘤)、ENT-相关癌症、脑癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、皮肤癌和前列腺癌)、瘤形成、恶性肿瘤、转移、肿瘤(良性或恶性)、致癌作用和肝细胞瘤。
此外，SCD相关病症包括心血管疾病(例如，心脏疾病、动脉粥样硬化、高血压、脂血症、血脂异常、升高的血压、微量白蛋白尿、高尿酸血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉硬化、冠状动脉疾病、心肌梗塞、糖尿病血管并发症和糖尿病动脉硬化)、炎症、鼻窦炎、哮喘、胰腺炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、肝炎(例如，性相关肝炎(sexualhepatitis))、睑板腺炎、囊性纤维化、月经前综合征、骨质疏松症、血栓形成、心血管风险、重量减轻、心绞痛、高血压、缺血、心脏缺血、再灌注损伤、血管成形性再狭窄、不育症、肝病(例如，脂肪肝、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和丙型肝炎相关性脂肪变性)、肾病(例如，肾小管间质纤维化、肾脂质积聚、肾小球硬化和蛋白尿)、骨关节炎(例如，膝骨关节炎)、胃食管病、睡眠呼吸暂停、肾性骨营养不良症的继发性甲状旁腺功能亢进症、周围血管疾病、脑血管疾病(例如，中风、缺血性中风和瞬时缺血性中风(TlA)和缺血性视网膜病变)、雄激素过多症、恶性综合征、锥体束外症状、高尿酸血症、高凝性、X综合征、白内障、多囊卵巢综合征、呼吸异常、睡眠呼吸障碍、腰痛、痛风、胆石病、肌病变、脂质性肌病变(例如，肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏(CPT I或CPT II))、自身免疫疾病(例如，狼疮、宿主抗移植物排斥和器官移植物排斥)、哮喘、炎性肠疾病、肾病变、视网膜病变、红细胞生成性原卟啉症、铁过载病症和遗传性血色素沉着症。
其他SCD相关病症包括中枢神经系统(CNS)病症、痴呆、精神分裂症、轻度认识障碍、阿尔茨海默氏病、大脑淀粉样血管病、与唐氏综合征相关的痴呆、其他神经变性疾病、神经障碍、眼病、免疫病症、多发性硬化、神经病变和抑郁症。
另外的SCD相关病症包括皮肤病症(例如，痤疮(例如，寻常痤疮)、牛皮癣、多毛症、酒渣鼻、脂溢性皮肤、油性皮肤(同皮脂溢出)、脂溢性皮炎、皮脂分泌过多、湿疹、瘢痕疙瘩、皮肤老化、与来自粘膜的产生或分泌物有关的疾病、皱纹、缺乏足够的皮肤紧实度、缺乏足够的皮肤水合、皮脂分泌不足、油性毛发、油光皮肤、看起来油腻的皮肤、看起来油腻的毛发和由脂质失衡引起的其他皮肤症状)。
SCD相关病症还可包括是病毒性疾病或感染或与病毒性疾病或感染有关的疾病或病状。
在一些实施方案中，SCD相关病症是痤疮(例如，寻常痤疮)。在一些实施方案中，SCD相关病症是糖尿病(例如，II型糖尿病，包括血糖控制不充分的糖尿病)。在一些实施方案中，SCD相关病症是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。在一些实施方案中，SCD相关病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，SCD相关病症是癌症。在一些实施方案中，SCD相关病症是肥胖症。在一些实施方案中，SCD相关病症是代谢综合征(例如，血脂异常、肥胖症、胰岛素抵抗、高血压、微量白蛋白尿、高尿酸血症和高凝性)、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、降低的葡萄糖耐受、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重病症(例如，肥胖症、超重、恶病质和厌食症)、重量减轻、体重指数、瘦素相关疾病或皮肤病症(例如，湿疹、痤疮、牛皮癣和瘢痕疙瘩)。在一些实施方案中，SCD相关病症是糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、肥胖症、心血管病症、CNS病症、精神分裂症或阿尔茨海默氏病。
组合制剂和其用途
本发明的化合物可与一种或多种治疗剂组合。特别地，所述治疗剂可以是治疗或预防性地治疗本文所述的任何神经病症的治疗剂。
组合疗法
本发明的化合物可单独或与治疗神经病症或与神经病症相关的症状的其他剂组合或与其他类型的治疗组合使用以治疗、预防和/或降低任何神经病症的风险。在组合治疗中，一种或多种治疗性化合物的剂量可从单独施用时的标准剂量减少。例如，剂量可根据药物组合和排列经验性地确定，或者可通过等效线图解分析推导(例如，Black等人,Neurology 65:S3-S6,2005)。在这种情况下，在组合时化合物的剂量应提供治疗作用。
药物组合物
优选地，将本发明的化合物配制成药物组合物，以适于体内施用的生物相容性形式向人受试者施用。因此，在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含与适合的稀释剂、载体或赋形剂混合的本发明的化合物。
本发明的化合物可以游离碱的形式，以盐、溶剂化物的形式以及以前药形式使用。所有形式均在本发明的范围内。如本领域技术人员所理解的，根据本发明的方法，所述的化合物或其盐、溶剂化物或前药可根据所选择的施用途径以多种形式向患者施用。本发明的化合物可例如通过口服、胃肠外、经颊、舌下、经鼻、直肠、贴剂、泵或透皮施用来施用，并且相应地配制药物组合物。胃肠外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、经鼻、肺内、鞘内、直肠和局部施用方式。胃肠外施用可通过在选定的时间段内连续输注来进行。
本发明的化合物可例如与惰性稀释剂或与可吸收的可食用载体一起口服施用，或者其可被包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者其可被压制成片剂，或者其可直接与饮食的食物一起并入。对于口服治疗性施用，本发明的化合物可与赋形剂一起并入并以可摄入片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆和糯米纸囊剂的形式使用。
本发明的化合物还可胃肠外施用。本发明化合物的溶液可在合适地与诸如羟丙基纤维素的表面活性剂混合的水中制备。还可在甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其有或无醇的混合物中以及在油中制备分散液。在正常储存和使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物生长。用于选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于例如Remington’sPharmaceutical Sciences(2003,第20版)和1999年出版的The United StatesPharmacopeia:The National Formulary(USP 24NF19)中。
适于可注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述形式都必须是无菌的，并且必须是流体性的达到可经由注射器容易注射的程度。
用于经鼻施用的组合物可方便地配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和粉末。气雾剂制剂通常包括活性物质在生理上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或精细悬浮液，并且通常以无菌形式以单剂量或多剂量形式存在于密封容器中，所述容器可采取药筒或重新装填的形式用于雾化装置。或者，密封的容器可以是一体的分配装置，诸如单剂量鼻吸入器或配备有意图在使用后丢弃的计量阀的气雾剂分配器。当剂型包括气雾剂分配器时，它将含有推进剂，所述推进剂可以是压缩气体(诸如压缩空气)或有机推进剂(诸如氟氯烃)。气雾剂剂型还可采用泵雾化器的形式。适于经颊或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中将活性成分与载体诸如糖、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶和甘油一起配制。用于直肠施用的组合物方便地呈含有常规栓剂基质如可可脂的栓剂形式。
如本文所述，本发明的化合物可单独或与药学上可接受的载体组合施用于动物(例如人)，其比例由化合物的溶解度和化学性质、所选择的施用途径以及标准药学实践确定。
剂量
本发明化合物和/或包含本发明化合物的组合物的剂量可根据许多因素而变化，所述因素诸如化合物的药效学性质；施用方式；接受者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；治疗的频率和同时治疗的类型(如果有的话)；以及化合物在待治疗动物中的清除率。本领域技术人员可基于上述因素确定合适的剂量。本发明的化合物可最初以适合的剂量施用，所述剂量可根据临床反应根据需要进行调整。一般来说，当将本发明的化合物以例如0.05mg至3000mg的每日剂量(以固体形式测量)施用于人时，可获得令人满意的结果。剂量范围包括例如10-1000mg(例如，50-800mg)。在一些实施方案中，施用50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg的化合物。优选的剂量范围包括例如0.05-15mg/kg或0.5-15mg/kg。
或者，可使用患者的体重来计算剂量的量。例如，向患者施用的化合物或其药物组合物的剂量可在0.1-50mg/kg(例如，0.25-25mg/kg)的范围内。在示例性非限制性实施方案中，剂量可在0.5-5.0mg/kg(例如，0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0mg/kg)或5.0-20mg/kg(例如，5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg/kg)的范围内。
实施例
本发明化合物的合成可根据以下所示的1-13的一般方案中的一种或多种来合成。下文的一般方案中所述的变量如针对式I、II、III和IV所定义。
一般方案1
适当取代的α-卤代醛I(Xa为卤代基，诸如Cl或Br)可与脲或硫脲II缩合，得到适当的5元杂环III，其中Y为O或S。该胺可与酸IV在各种条件下偶联，提供期望的酰胺V。
一般方案2
适当取代的醇I可与卤化杂环(诸如II)在碱性条件(例如碳酸铯)下反应，得到醚中间体III。胺3与酸IV偶联得到期望的杂环化合物V。
一般方案3
胺I与酸II在各种偶联条件偶联得到期望的加合物III。
一般方案4
适当取代的醛或酮I可在碱性条件(例如正丁基锂)下用杂环II(其中Xc为H或卤化物，通常为溴化物)烷基化，得到醇中间体III。III在各种酸性条件(例如三氟乙酸)下脱保护得到胺IV。该胺IV与酸V在各种偶联条件下偶联得到期望的化合物VI。或者，IV在酸性条件下强烈脱氧得到中间体VII，所述中间体可与酸V在各种偶联条件下偶联，得到酰胺VIII。
一般方案5
适当取代的卤化物I可在金属催化条件下与适当取代的硼酸酯II或酸III反应，得到胺中间体IV。胺IV与适当取代的酸V在各种偶联条件下偶联得到酰胺VI。
一般方案6
二酸I与适当取代的肼II缩合得到取代的酸III。与适当取代的胺IV在各种偶联条件(例如HATU)下偶联得到酰胺V。
一般方案7
适当取代的酸I与氨基硫脲II缩合得到适当取代的噻二唑异构体III。胺III与适当取代的酸IV在各种偶联条件(例如HATU)下反应得到酰胺V。
一般方案8
吡啶I在碱性条件(例如碳酸钾)下用烷基卤烷基化得到两种区域异构体II和III。将烷基化酰胺III在各种条件下水解，得到酸IV。随后与适当取代的胺V在各种偶联条件(例如HATU)下偶联得到酰胺VI。
一般方案9
适当取代的苯酚II在碱性条件下用吡啶I烷基化，得到醚III。在铁存在下还原硝基基团得到胺中间体IV。IV与适当取代的酸V在各种偶联条件下偶联得到VI。
一般方案10
适当取代的卤化物I可在金属催化条件下与适当取代的硼酸酯II反应，得到胺中间体III。在标准条件下用氨基甲酸根基团(例如Boc)保护胺III得到胺中间体IV。用胺IV置换甲磺酸根V得到产物VI，所述产物可在标准酸性条件下脱保护，得到胺VII。
一般方案11
酯I可与各种烷基卤II(其中Xc为卤化物，通常为Br)偶联，得到烷基化哒嗪酮III。酯在碱性条件(通常为氢氧化锂)下的水解得到酸中间体IV。酸IV与适当取代的胺V在各种肽偶联条件下偶联得到酰胺VI。
一般方案12
使适当取代的卤化物I(其中Xc通常为溴)与醛II在碱性条件下(例如正丁基锂)反应，得到醇III。将PMB和Boc基团完全脱保护得到胺IV，所述胺可与适当取代的酸V在各种偶联条件下反应，得到酰胺VI。
一般方案13
将适当取代的卤化物I(通常X为a溴化物)转化为锌酸盐II。二氯化物III与锌酸盐II在金属催化条件下偶联得到氯化物IV。IV与经适当取代的酰胺V在金属催化条件下反应得到酰胺VI。
实施例1.N-(4-(3-氟苄基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(1)的制备
步骤1：4-(3-氟苄基)苯胺的制备
在氮气下向1-(溴甲基)-3-氟苯(2.0g,10.6mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(2.33g,10.4mmol)、碳酸钾(2.93g,21.3mmol)于乙腈(60mL)和水(10mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷(0.868g,1.06mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物。用1N氯化氢将水层酸化为pH＝1-3并用乙酸乙酯(50mL)萃取。然后用碳酸氢钠水溶液将水层再调整为pH＝8-10并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到呈红色油状物的4-(3-氟苄基)苯胺(0.800g,3.98mmol,38.3％)。LCMS(ESI)m/z:202.1[M+H]+。
步骤2：N-(4-(3-氟苄基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.100g,0.641mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.248g,1.92mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(366mg,0.962mmol)。将反应物搅拌20分钟，然后添加4-(3-氟苄基)苯胺(0.129g,0.641mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌16h。在减压下去除挥发物并将粗制材料添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(4-(3-氟苄基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0643g,0.192mmol,30％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.95(s,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(t,J＝3.8Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.99-7.08(m,3H),3.92(s,2H),3.36(s,3H),2.82(t,J＝8.5Hz,1H),2.48-2.50(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:340.1[M+H]+。
实施例2.N-(4-(3-氯苄基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(2)的制备
步骤1：4-(3-氯苄基)苯胺的制备
在氮气下向1-(溴甲基)-3-氯苯(2.0g,9.81mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(2.15g,9.81mmol)、碳酸钾(2.71g,19.6mmol)于乙腈(16mL)和水(4mL)中的溶液中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷(0.800g,0.981mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物并用1N氯化氢水溶液将浆料酸化至pH＝1-3并且用乙酸乙酯(50mL)萃取。然后用碳酸氢钠水溶液将水层调整为pH＝8-10并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的4-(3-氯苄基)苯胺(0.800g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:239.1[M+H]+。
步骤2：N-(4-(3-氯苄基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下将1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.366g,0.962mmol)添加至1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.100g,0.641mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.248g,1.92mmol)和四氢呋喃(5mL)的混合物中。将反应物搅拌20分钟，然后添加4-(3-氯苄基)苯胺(0.139g,0.641mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应溶液在20℃下搅拌16h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(4-(3-氯苄基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0812g,0.231mmol,36％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.94(s,1H),7.66(d,J＝8Hz,1H),7.20-7.32(m,6H),3.91(s,2H),3.36(s,3H),2.82(t,J＝8.7Hz,2H),2.48-2.52(m,2H)。LCMS(ESI)m/z:356.1[M+H]+。
实施例3.N-(4-(3-氯苄基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(3)的制备
步骤1：4-(3-氯苄基)苯胺的制备
在氮气下向1-(溴甲基)-3-氯苯(2.0g,9.81mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(2.15g,9.81mmol)、碳酸钾(2.71g,19.6mmol)于乙腈(16mL)和水(4mL)中的溶液中添加1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(0.800g,0.981mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物并用1N氯化氢水溶液将浆料酸化至pH＝1-3并且用乙酸乙酯(50mL)萃取。然后用碳酸氢钠水溶液将水层调整为pH＝8-10并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的4-(3-氯苄基)苯胺(0.800g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:239.1[M+H]+。
步骤2：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备
向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.350g,2.08mmol)于水(3mL)中的溶液中添加氢氧化钠(166mg,4.16mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌1h。在减压下去除挥发物，提供呈白色固体的粗制的1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.330g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:155.1[M+H]+。
步骤3：N-(4-(3-氯苄基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.100g,0.649mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.252g,1.947mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.370g,0.974mmol)。将反应物搅拌20分钟，然后添加4-(3-氯苄基)苯胺(0.141g,0.649mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应溶液在20℃下搅拌16h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(4-(3-氯苄基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0899g,0.247mmol,38％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.23(s,1H),7.92(d,J＝10Hz,1H),7.70(d,J＝8Hz,2H),7.21-7.32(m,6H),7.06(d,J＝9.5Hz,1H),3.93(s,2H),3.79(s,3H),3.32(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
实施例4.N-(4-(3-氟苄基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(4)的制备
步骤1：N-(4-(3-氟苄基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.100g,0.649mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.252g,1.95mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.370g,0.974mmol)。将反应物搅拌20分钟，然后添加4-(3-氟苄基)苯胺(0.130g,0.649mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将溶液在20℃下搅拌16h。在减压下去除挥发物并将所得浆料添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到，将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(4-(3-氟苄基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.195g,0.571mmol,88％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.23(s,1H),7.92(d,J＝9Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(m,1H),7.24(d,J＝10.4Hz,2H),7.01(m,4H),3.94(s,2H),3.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:338.1[M+H]+。
实施例5.N-(4-(3-氟苄基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(5)的制备
步骤1：N-(4-(3-氟苄基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.150g,0.98mmol)、4-(3-氟苄基)苯胺(0.197g,0.98mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加三氯氧化磷(V)(0.446g,2.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在减压下去除挥发物并将所得固体溶解于二氯甲烷(10.0mL)中并且添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(4-(3-氟苄基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(90.2mg,27％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.92(s,1H),8.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.95-7.97(m,1H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.31-7.48(m,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.99-7.06(m,3H),6.45(d,J＝9Hz,1H),3.93(s,2H),3.51(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:337.1[M+H]+。
实施例6.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢-3-羧酰胺(6)的制备
步骤1：5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气氛下将1-(溴甲基)-3-氟苯(0.400g,2.12mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.467g,2.12mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.154g,0.21mmol)和碳酸钾(0.586g,4.24mmol)于乙腈(40mL)和水(10mL)中的混合物加热至80℃保持3h。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(0.256g,1.27mmol,60％)。LCMS(ESI)m/z:203.2[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的合成依照针对实施例19所报告的合成程序将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μM柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0649mg,0.19mmol,45.4％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.98(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(dd,J＝8.5Hz 2.0Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.13-7.11(m,2H),7.06-7.02(m,1H),3.99(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.53(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:341.2[M+H]+。
实施例7.N-(5-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(7)的制备
步骤1：5-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2-胺的制备
5-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2-胺的合成遵循针对实施例6所报告的合成程序。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈黄色固体的5-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2-胺(0.230g,0.97mmol,55％)。LCMS(ESI)m/z:237.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
N-(5-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的合成遵循针对实施例19所报告的合成程序。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0606g,0.16mmol,38.1％,)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.87(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(dd,J＝8.5Hz 2.5Hz,1H),7.52(dd,J＝7.5Hz 2.0Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.30-7.27(m,1H),3.97(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.53(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:375.1[M+H]+。
实施例8.N-(5-(3-氰基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(8)的制备
步骤1：3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)苄腈的制备
在氮气下向3-(氯甲基)苄腈(0.500g,3.31mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.948g,4.30mmol)和碳酸钾(0.913g,6.62mmol)于四氢呋喃(8mL)和水(2mL)中的混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.382g,0.331mmol)。然后将反应物加热至80℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物并用1N氯化氢溶液将水相调整至pH＝1～3。然后用乙酸乙酯(50mL)萃取水层并丢弃。然后用碳酸氢钠水溶液将水相调整为pH＝8-10并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)苄腈(0.400g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:210.2[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氰基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.150g,0.961mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加草酰氯(1mL)。将反应物在室温下搅拌0.5h并在真空中浓缩。将粗制固体溶解于二氯甲烷(4.0mL)中并逐滴添加至3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)苄腈(0.201g,0.961mmol)、三乙胺(0.291g,2.883mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的混合物中。将混合物再搅拌0.5h并在减压下去除溶剂。将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氰基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0162g,0.048mmol,5％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.74(s,1H),8.32-8.32(d,J＝1.2Hz,1H),8.02-8.04(d,J＝6.8Hz,1H),7.62-7.79(m,4H),7.51-7.54(t,J＝6.2Hz,1H),4.02(s,2H),3.36(s,3H),2.83-2.86(t,J＝6.8Hz,2H),2.52-2.54(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:348.1[M+H]+。
实施例9. 1-甲基-6-氧代-N-(5-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(9)的制备
步骤1：5-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(0.500g,2.1mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.463g,2.1mmol)、碳酸钾(0.579g,4.2mmol)于四氢呋喃(8mL)和水(2mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.242g,0.21mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物。用1N氯化氢将水层酸化为pH＝1-3并用乙酸乙酯(50mL)萃取。然后用碳酸氢钠水溶液将水层调整为pH＝8-10并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的5-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-胺(0.310g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:253.1[M+H]+。
步骤2：1-甲基-6-氧代-N-(5-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.100g,0.641mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加草酰氯(1mL)。将反应物在20℃下搅拌0.5h并在真空中浓缩。将粗制固体溶解于二氯甲烷(4mL)中并逐滴添加至5-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-胺(0.162g,0.641mmol)和三乙胺(0.194g,1.92mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的混合物中。将反应物在20℃下搅拌20分钟并在真空中浓缩。将粗制样品通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代-N-(5-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0308g,0.0769mmol,12％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.73(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝6.8Hz,1H),7.72-7.74(m,1H),7.67(d,J＝6.4Hz,2H),7.49(d,J＝6.8Hz,2H),4.06(s,2H),3.36(s,3H),2.84(t,J＝7.0Hz,2H),2.52-2.54(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:391.0[M+H]+。
实施例10.N-(5-(3-氰基-4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(10)的制备
步骤1：5-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-2-氟苄腈的制备
在氮气下向5-(溴甲基)-2-氟苄腈(0.500g,2.35mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.517g,2.35mmol)、碳酸钾(0.648g,4.70mmol)于四氢呋喃(8mL)和水(2mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.271g,0.234mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物。用1N氯化氢将水层酸化为pH＝1-3并用乙酸乙酯(50mL)萃取。然后用碳酸氢钠水溶液将水层调整为pH＝8-10并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的5-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-2-氟苄腈(430mg，粗品)。LCMS(ESI)m/z 228.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氰基-4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.150g,0.961mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.373g,2.88mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.548g,1.44mmol)。将反应物搅拌20分钟，然后添加5-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-2-氟苄腈(0.218g,0.961mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将溶液在20℃下搅拌16h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷)纯化得到呈白色固体的期望产物(0.0672g,0.183mmol,19％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.73(s,1H),8.32(s,1H),8.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.89(d,J＝4.4Hz,1H),7.68-7.75(m,2H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),4.00(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝6.6Hz,2H),2.52-2.54(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:366.1[M+H]+。
实施例11.N-(5-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(11)的制备
步骤1：5-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向4-(溴甲基)-1-氯-2-氟苯(0.500g,2.25mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.496g,2.25mmol)、碳酸钾(0.621g,4.51mmol)于四氢呋喃(8mL)和水(2mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.260g,0.225mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物。用1N氯化氢将水层酸化为pH＝1-3并用乙酸乙酯(50mL)萃取。然后用碳酸氢钠水溶液将水层调整为pH＝8-10并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的5-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2-胺(0.250g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:237.1[M+H]+。不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：N-(5-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.150g,0.961mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.373g,2.88mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.548g,1.44mmol)。将混合物搅拌20分钟，然后添加5-(4-氯-3-氟苄基)吡啶-2-胺(0.227g,0.961mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将溶液在20℃下搅拌16h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷)纯化得到呈白色固体的期望产物(0.0515g,0.137mmol,14.3％)。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.72(s,1H),8.30-8.30(d,J＝1.2Hz,1H),8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.72-7.74(m,1H),7.50-7.53(t,J＝6.6Hz,1H),7.35-7.37(m,1H),7.14(d,J＝6.4Hz,1H),3.97(s,2H),3.36(s,3H),2.83(t,J＝10.8Hz,2H),2.52-2.54(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:375.1[M+H]+。
实施例12.N-(5-(4-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(12)的制备
步骤1：5-(4-氯苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向1-(溴甲基)-4-氯苯(0.410g,2mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.528g,2.4mmol)、碳酸钾(0.552g,4mmol)于乙腈(10mL)和水(2.5mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.163g,0.2mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤，并将滤液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用1N氯化氢(10mL×3)洗涤。然后用碳酸氢钠水溶液将水相中和至pH＝7并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的5-(4-氯苄基)吡啶-2-胺(250mg，粗品)。LCMS(ESI)m/z:218.9[M+H]+。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：N-(5-(4-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.100g,0.65mmol)、5-(4-氯苄基)吡啶-2-胺(0.170g,0.78mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.371g,0.975mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(252mg,1.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应溶液缓慢添加至冰水中并将沉淀过滤。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(4-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0613g,0.172mmol 26.5％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.87(s,1H),8.29(d,J＝1.6Hz,1H),8.02(d,J＝6.8Hz,1H),7.75,7.74(dd,J＝3.4,3.4Hz,1H),7.37(t,J＝3.2Hz,2H),7.28(d,J＝5.6Hz,2H),3.96(s,2H),3.36(s,3H),2.84(t,J＝6.8Hz,2H),2.52(t,J＝6.8Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:357.1[M+H]+。
实施例13.N-(5-苄基吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(13)的制备
步骤1：5-苄基吡啶-2-胺的制备
在室温下在氮气下向苄基溴(0.471g,2.76mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.728g,3.31mmol)、碳酸钾(0.762g,5.52mmol)于乙腈(15mL)和水(4mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.225g,0.276mmol)。然后将混合物在80℃下搅拌2h。将反应物过滤并将滤液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取并且用1N氯化氢水溶液(10mL×3)洗涤。然后将水相用碳酸氢钠水溶液中和至pH＝7并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的5-苄基吡啶-2-胺(0.200g，粗品)；LCMS(ESI)m/z:185.0[M+H]+。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：N-(5-苄基吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.100g,0.65mmol)、5-苄基吡啶-2-胺(0.144g,0.78mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.371g,0.975mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.251g,1.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应溶液缓慢倾倒至冰水中并将所得沉淀过滤。将粗制固体溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到(0.0545g,0.169mmol,26％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.75(s,1H),8.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.21,7.01(dd,J＝4.2,4.4Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.26(t,J＝4.0Hz,2H),7.22(t,J＝8.4Hz,1H),3.95(s,2H),3.35(s,3H),2.84(t,J＝8.2Hz,2H),2.52(t,J＝5.6Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:323.2.[M+H]+。
实施例14. 1-甲基-6-氧代-N-(5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(14)的制备
步骤1：(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇的制备
在-78℃下在氮气下向2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(1.5g,6.64mmol)于无水甲苯(20mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(3.3mL,8.30mmol,2.5M)。在添加后，将反应物在-78℃下搅拌10分钟并且在-78℃下逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(0.77mL,9.95mmol)并在-78℃下搅拌10分钟，然后添加硼氢化钠(0.5g,13.3mmol)和甲醇(3.75mL)。将反应物升温至室温并搅拌1h。将反应物用氯化铵水溶液猝灭并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(1.1g,6.21mmol,94％)。LCMS(ESI)178.1[M+H]+。
步骤2：2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶的制备
在室温下向(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲醇(1.1g,6.21mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(2mL)。将反应物在60℃下搅拌2h并浓缩。将残余物用二氯甲烷/水(20mL/20mL)稀释，用碳酸氢钠水溶液中和，并用二氯甲烷(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以提供呈黄色油状物的2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(0.64g,3.28mmol,53％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.78(d,J＝5Hz,1H),7.75(s,1H),7.50(d,J＝4.5Hz,1H),4.77(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:196.1[M+H]+。
步骤3：5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
在微波中将2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(0.34g,1.74mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.46g,2.09mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.13g,0.17mmol)和碳酸铯(1.1g,3.48mmol)于1,4-二噁烷(12mL)中的混合物在100℃下搅拌45分钟。在减压下去除挥发物。将残余物用乙酸乙酯/水(20mL/20mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品通过柱色谱(Biotage,40g硅胶，用30％至40％的甲醇/二氯甲烷＝1:8洗脱，其含有0.5％于二氯甲烷中的甲醇中的7N氨)纯化，得到呈黄色固体的5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-胺(0.17g,0.67mmol,38.6％)。LCMS(ESI)m/z:254.1[M+H]+。
步骤4：1-甲基-6-氧代-N-(5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
遵循与实施例213相同的程序，使用5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-胺(0.15g,0.59mmol)。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代-N-(5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.090g,0.23mmol,39％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.73(s,1H),8.78(d,J＝5Hz,1H),8.35(d,J＝2Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.65-7.80(m,2H),7.63(d,J＝4.5Hz,1H),4.24(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.53(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:392.1[M+H]+。
实施例15.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(15)的制备
步骤1：5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气氛下将1-(溴甲基)-3-氯苯(0.157g,0.77mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.220g,1.00mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷(0.063g,0.077mmol)和碳酸钾(0.213g,1.54mmol)于乙腈(4.00mL)和水(1.00mL)中的混合物加热至80℃保持1h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈淡黄色固体的5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.137g,0.63mmol,81.6％)。LCMS(ESI)m/z:219.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.130g,0.60mmol)、1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.113g,0.72mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.274g,0.72mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.232g,1.80mmol)。在添加后，将反应混合物在室温下搅拌2h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈灰色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.040g,0.11mmol,18.7％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.71(s,1H),8.30(d,J＝1.9Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.40-7.07(m,4H),3.96(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.53(d,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:357.1.[M+H]+。
实施例16.N-(4-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(16)的制备
步骤1：4-(3-氯苄基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在氮气下在80℃下将4-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.301g,1.10mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.309g,1.22mmol)、乙酸钾(0.356g,3.36mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷(0.048g,0.066mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(7.5mL)中的混合物搅拌3h。在冷却至室温后，添加1-(溴甲基)-3-氯苯(0.150g,0.73mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷(0.048g,0.066mmol)、碳酸钠(0.0583g,5.5mmol)和水(2.5mL)。在氮气氛下将混合物在85℃下搅拌2h。将反应物在减压下浓缩，并将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，获得呈白色固体的4-(3-氯苄基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.036g,0.11mmol,10.3％，2个步骤)。LCMS(ESI)m/z:319.1[M+H]+。
步骤2：4-(3-氯苄基)吡啶-2-氯化铵的制备
将4-(3-氯苄基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.036g,0.11mmol)于氯化氢(2mL,4M,于1,4-二噁烷中)中的溶液在50℃下搅拌2h。在浓缩后，获得呈白色固体的化合物4-(3-氯苄基)吡啶-2-氯化铵(0.027g,0.106mmol,96.4％)，其不进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:219.1[M+H]+。
步骤3：N-(4-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向4-(3-氯苄基)吡啶-2-氯化铵(0.027g,0.106mmol)、1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.020g,0.127mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.048g,0.127mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.50mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.041g,0.318mmol)。在添加后，将反应混合物在室温下搅拌2h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的N-(4-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.011g,0.03mmol,29.2％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.77(s,1H),8.27(d,J＝5.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.36(t,J＝7.7Hz,2H),7.33-7.27(m,1H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.10(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),4.03(s,2H),2.84(t,J＝8.5Hz,2H),2.65-2.38(m,5H)；LCMS(ESI)m/z:357.1[M+H]+。
实施例17.N-(5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(17)的制备
步骤1：5-(4-氟苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向1-(溴甲基)-4-氟苯(0.378g,2mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.528g,2.4mmol)和碳酸钾(0.552g,4mmol)于乙腈(10mL)和水(2.5mL)中的混合物中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.163g,0.2mmol)。将混合物在80℃下搅拌2h，然后将其过滤。将滤液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取并用1N氯化氢水溶液(10mL×3)洗涤。然后将水相用碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色油状物的5-(4-氟苄基)吡啶-2-胺(0.250g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:203.0[M+H]+。不另外纯化即用于下一步骤中。
步骤2：N-(5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.100g,0.65mmol)、5-(4-氟苄基)吡啶-2-胺(0.158g,0.78mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.371g,0.975mol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.251g,1.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物缓慢添加至冰水中并将所得沉淀过滤。将粗制固体溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0777g,0.229mmol,35.2％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.76(s,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(dd,J＝4.4,4.2Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),7.15-7.09(m,2H),3.94(s,2H),3.35(s,3H),2.84(t,J＝8.6Hz,2H),2.52(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:341.2[M+H]+。
实施例18. 1-甲基-6-氧代-N-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(18)的制备
步骤1：5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下在室温下向1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(0.406g,1.7mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.411g,1.87mmol)、碳酸钾(0.469g,3.4mmol)于乙腈(9mL)和水(3mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.139g,0.17mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1.5h。将反应混合物过滤并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取滤液。用1N氯化氢(30mL×2)洗涤合并的有机层。然后将水层用碳酸氢钠水溶液中和，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供呈油状物的5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-胺(0.230g，粗品)；LCMS(ESI)m/z:253.1[M+H]+。不另外纯化即用于下一步骤中。
步骤2：1-甲基-6-氧代-N-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.100g,0.65mmol)、5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-胺(0.144g,0.78mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.371g,0.975mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.252g,1.95mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌2h。将反应混合物倾倒至冰水中并将沉淀过滤。将粗制固体溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代-N-(5-(3-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0665g,25.2％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.80(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.7(dd,J＝3.4,3.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.59-7.54(m,3H),4.07(s,2H),3.35(s,3H),2.84(t,J＝6.8Hz,2H),2.52(t,J＝6.6Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:391.1.[M+H]+。
实施例19.N-(5-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(19)的制备
步骤1：5-(溴甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃的制备
向(1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲醇(0.900g,6mmol)于二氯甲烷(36mL)中的溶液中添加四溴化碳(2.78g,8.4mmol)和三苯基膦(2.2g,8.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。浓缩并用柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到呈白色固体的5-(溴甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃(1.1g,86.6％)；LCMS(ESI)m/z:215.1[M+H]+。直接用于下一步骤中。
步骤2：5-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
在80℃下向5-(溴甲基)-1,3-二氢异苯并呋喃(0.530g,2.5mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.660g,3mmol)和碳酸钾(0.690g,5mmol)于乙腈(12mL)和水(3mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.204g,0.25mmol)。将反应物在80℃下搅拌2h，然后将其用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1:2)纯化得到呈白色固体的5-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-胺(0.370g,1.64mmol,65.5％)；LCMS(ESI)m/z:227.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.100g,0.64mmol)、5-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-胺(0.159g,0.704mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.365g,0.96mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.248mg,1.92mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌17h。将所得沉淀过滤并用甲醇和水洗涤，之后冷冻干燥，以提供呈白色固体的N-(5-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0757g,0.208mmol,32.5％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.70(s,1H),8.2(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),4.95(s,4H),3.96(s,2H),3.36(s,3H),2.84(t,J＝8.5Hz,2H),2.52(t,J＝7.3Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
实施例20.N-(5-(3,4-二氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(20)的制备
步骤1：5-(3,4-二氯苄基)吡啶-2-胺的制备
向4-(溴甲基)-1,2-二氯苯(0.720g,3mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.726mg,3.3mmol)、碳酸钾(0.828mg,6mmol)于乙腈(15mL)和水(4mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.245mg,0.3mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机物层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供呈棕色油状物的5-(3,4-二氯苄基)吡啶-2-胺(0.380g,1.5mmol,50％)；LCMS(ESI)m/z:253.0[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3,4-二氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.100g,0.64mmol)、5-(3,4-二氯苄基)吡啶-2-胺(0.178g,0.7mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.365g,0.96mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.248g,1.92mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液搅拌17h。在减压下去除挥发物。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3,4-二氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.128g,0.326mmol,51％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.82(s,1H),8.31(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝5.8Hz,2H),7.26(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),3.96(s,2H),3.36(s,3H),2.84(t,J＝8.5Hz,2H),2.52(d,J＝9.0Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:391.0[M+H]+。
实施例21.N-(5-((5-氯噻吩-2-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(21)的制备
步骤1：5-((5-氯噻吩-2-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
向2-氯-5-(氯甲基)噻吩(0.830g,5mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.21g,5.5mmol)和碳酸钾(1.38g,10mmol)于乙腈(24mL)和水(6mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.408g,0.5mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h，然后将其用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到呈棕色固体的5-((5-氯噻吩-2-基)甲基)吡啶-2-胺(0.600g,2.24mmol,44.8％)；LCMS(ESI)m/z:225.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-((5-氯噻吩-2-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.173g,0.77mmol)、5-((5-氯噻吩-2-基)甲基)吡啶-2-胺(0.100g,0.64mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.365g,0.96mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.248g,1.92mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌17h。在减压下去除挥发物。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的N-(5-((5-氯噻吩-2-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0787g,0.218mmol,34％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.79(s,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.96(d,J＝3.7Hz,1H),6.81(d,J＝3.7Hz,1H),4.12(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.52(d,J＝9.3Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:363.1[M+H]+。
实施例22.N-(5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(22)的制备
步骤1：5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-胺的制备
在室温下向1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(1.0g,4.83mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.28g,5.8mmol)、碳酸钾(1.33g,9.66mmol)于乙腈(24mL)和水(6mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.394g,0.483mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h，然后将其用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到呈棕色油状物的-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-胺(0.700g,3.19mmol,66％)。LCMS(ESI)m/z:211.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.125g,0.8mmol)、5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-胺(0.211g,0.96mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.456g,1.2mol)和N,N-二异丙基乙胺(0.310g,2.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中的溶液搅拌2h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.120g,0.336mmol,42％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.72(s,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.08-7.02(m,3H),3.97(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.52(d,J＝9.0Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:359.0[M+H]+。
实施例23.N-(5-(3-环丙基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(23)的制备
步骤1：5-(3-溴苄基)吡啶-2-胺的制备
在80℃下在氮气下将1-溴-3-(溴甲基)苯(2.2g,8.87mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(2.2g,10.0mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(0.361g,0.44mmol)、碳酸钾(2.45g,17.7mmol)、乙腈(80mL)和水(16mL)的混合物搅拌2h。将混合物倾倒至水中，用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将合并的有机相浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈浅黄色油状物的化合物5-(3-溴苄基)吡啶-2-胺(1.6g,6.10mmol,68.8％)。LCMS(ESI)m/z:263.0/265.0[M+H]+。
步骤2：5-(3-环丙基苄基)吡啶-2-胺的制备
在110℃下在氮气下将5-(3-溴苄基)吡啶-2-胺(0.800g,3.05mmol)、环丙基硼酸(0.787g,9.15mmol)、乙酸钯(II)(0.067g,0.3mmol)、三环己基膦四氟硼酸盐(0.220g,0.6mmol)、磷酸钾(1.3g,6.1mmol)于甲苯(60mL)和水(15mL)中的混合物搅拌16h。将混合物倾倒至水中并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将合并的有机相浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到呈灰色固体的5-(3-环丙基苄基)吡啶-2-胺(0.350g,0.156mmol,51％)。LCMS(ESI)m/z:225.2[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-环丙基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.208g,1.33mmol)、5-(3-环丙基苄基)吡啶-2-胺(0.298g,1.33mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.760g,2.0mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.516g,3.99mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物搅拌16h。将混合物倾倒至水中并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机相浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-环丙基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.134g,0.371mmol,27.9％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ.9.69(s,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(m,2H),6.88(d,J＝7.5Hz,1H),3.89(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.52(t,J＝8.5Hz,2H),1.89-1.84(m,1H),0.93-0.90(m,2H),0.65-0.62(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:363.2[M+H]+。
实施例24.N-(5-(3-氯-5-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(24)的制备
步骤1：1-(溴甲基)-3-氯-5-甲氧基苯的制备
在0℃下向(3-氯-5-甲氧基苯基)甲醇(2.0g,11.6mmol)于二乙醚(20mL)中的溶液中添加三溴化磷(0.5mL)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将反应物倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)中并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色固体的1-(溴甲基)-3-氯-5-甲氧基苯(2.15g,9.16mmol,79％)。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：5-(3-氯-5-甲氧基苄基)吡啶-2-胺的制备
5-(3-氯-5-甲氧基苄基)吡啶-2-胺的合成遵循与实施例23类似的程序，得到呈橙色固体的5-(3-氯-5-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(1.1g,4.4mmol,79％)。LCMS(ESI)m/z:249.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氯-5-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将5-(3-氯-5-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.300mg,1.2mmol)、1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.188g,1.2mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.684g,1.8mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.465g,3.6mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌1h。将混合物倾倒至水中。将所形成的沉淀过滤，用乙酸乙酯(25mL)洗涤并在真空中干燥，得到呈灰白色固体的N-(5-(3-氯-5-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0638g,0.165mmol,13.7％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ.9.72(s,1H),8.31(d,J＝1.5Hz,1H),9.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),6.90-6.84(m,3H),3.91(s,2H),3.75(s,3H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.52(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:387.1[M+H]+。
实施例25.N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(25)的制备
步骤1：3-(溴甲基)-5-氟苄腈的制备
在回流下将3-氟-5-甲基苄腈(2.0g,14.8mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(2.85g,16.3mmol)、2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(242mg,1.48mmol)于乙腈(20mL)中的混合物搅拌3h。将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈浅黄色油状物的3-(溴甲基)-5-氟苄腈(1.55g,6.96mmol,47％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.51(s,1H),7.40(dt,J＝2.0,9.0Hz,1H),7.33(dt,J＝1.5,8.0Hz,1H),4.45(s,2H)。
步骤2：3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氟苄腈的制备
在100℃下将3-(溴甲基)-5-氟苄腈(1.0g,4.68mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.03g,4.68mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(0.380g,0.468mmol)、碳酸铯(3.04g,9.36mmol)于1,4-二噁烷(40mL)中的混合物搅拌3h。将混合物浓缩，并将粗制材料通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈棕色油状物的3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氟苄腈(0.720g,3.14mmol,67％)。LCMS(ESI)m/z:228.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在0℃下向3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氟苄腈(0.350g,1.54mmol)、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.170g,1.11mmol)于吡啶(10mL)中的溶液中逐滴添加三氯氧化磷(V)(0.4mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物倾倒至碎冰中并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机相浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，10％于乙酸乙酯中的甲醇)纯化并将所获得的固体用甲醇(4mL)洗涤。将灰色固体(0.070g)溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3羧酰胺(0.019g,0.052mmol,3.4％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ.10.55(s,1H),8.67(d,J＝2.5Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(dd,J＝3.0,9.5Hz,1H),7.75-7.68(m,3H),7.58(d,J＝9.5Hz,1H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),4.03(s,2H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:363.1[M+H]+。
实施例26.N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(26)的制备
步骤1：3-(溴甲基)-5-氟苄腈的制备
在回流下将3-氟-5-甲基苄腈(2.0g,14.8mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(2.85g,16.3mmol)、2,2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.242g,1.48mmol)于乙腈(20mL)中的混合物搅拌3h。将混合物浓缩。将粗制样品通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈浅黄色油状物的3-(溴甲基)-5-氟苄腈(1.55g,6.96mmol,47％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ.7.51(s,1H),7.40(dt,J＝2.0,9.0Hz,1H),7.33(dt,J＝1.5,8.0Hz,1H),4.45(s,2H)。
步骤2：3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氟苄腈的制备
在100℃下在氮气下将3-(溴甲基)-5-氟苄腈(1.0g,4.68mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.03g,4.68mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(0.380g,0.468mmol)、碳酸铯(3.04g,9.36mmol)于1,4-二噁烷(40mL)中的混合物搅拌3h。将混合物浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈棕色油状物的化合物3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氟苄腈(0.720g,0.314mmol,67％)。LCMS(ESI)m/z:228.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.210g,1.34mmol)、3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氟苄腈(0.300g,1.32mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.750g,1.97mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.510g,3.95mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物搅拌1h。将混合物倾倒至水中并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。将合并的有机相浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到130mg白色固体。将该样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0755g,0.206mmol,13.4％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ.9.73(s,1H),8.34(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(dd,J＝1.5,8.5Hz,1H),7.71-6.68(m,2H),7.57(d,J＝9.5Hz,1H),4.03(s,2H),3.35(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.52(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:366.1[M+H]+。
实施例27.N-(5-(3-溴苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(27)的制备
步骤1：5-(3-溴苄基)吡啶-2-胺的制备
5-(3-溴苄基)吡啶-2-胺的合成遵循与实施例25类似的程序。获得呈棕色油状物的化合物5-(3-溴苄基)吡啶-2-胺(0.500g,1.9mmol,37％)。LCMS(ESI)m/z:263.0/265.0[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-溴苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.200g,1.28mmol)、5-(3-溴苄基)吡啶-2-胺(0.400g,1.52mmol)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(0.447g,1.52mmol)、4-甲基吗啉(0.460g,4.56mmol)于四氢呋喃(8mL)中的混合物搅拌1h。将混合物倾倒至水中并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将合并的有机相浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，然后将100mg溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-溴苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0347g,0.086mmol,5.7％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ.9.72(s,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.28-7.27(m,2H),3.96(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.52(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:401.0/403.0[M+H]+。
实施例28.N-(5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(28)的制备
步骤1：5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向1-(溴甲基)-3-氯-5-氟苯(3.0g,13.4mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(3.54g,16.1mmol)、碳酸钾(3.71g,26.8mmol)于1,4-二噁烷(72mL)和水(24mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.10g,1.34mmol)。将混合物在100℃下搅拌3h。将反应物用水(200mL)猝灭并将混合物用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制材料通过柱色谱(100/0至60/100的石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色油状物的5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-胺(2.5g,10.6mmol,79％)。LCMS(ESI)m/z:237.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在0℃下在氮气下向5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-胺(2.3g,9.72mmol)、1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(2.28g,14.6mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(7.39g,19.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(5.02g,38.9mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后将其倾倒至水中并过滤，获得粗制产物。使粗制残余物从乙醇(220mL)重结晶，获得呈白色固体的N-(5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(2.2g,5.93mmol,61％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.73(s,1H),8.36-8.33(m,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.5Hz 1H),7.24-7.28(m,2H),7.17(d,J＝10.0Hz,1H),3.98(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.54-2.51(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:375.1[M+H]+。
实施例29. 1-甲基-6-氧代-N-(5-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(29)的制备
步骤1：5-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向5-(溴甲基)-1,2,3-三氟苯(1.0g,4.47mmol)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.617g,4.47mmol)、碳酸钾(1.23g,8.94mmol)于四氢呋喃(12mL)和水(3mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.516g,0.447mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物。将水层用1N氯化氢酸化为pH＝1-3并用乙酸乙酯(50mL)萃取。然后用碳酸氢钠水溶液将水层调整为pH＝8-10并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的(0.300g，粗品)；LCMS(ESI)m/z:239.1[M+H]+。
步骤2：1-甲基-6-氧代-N-(5-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.100g,0.641mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.248g,1.92mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.366g,0.962mmol)。将反应物搅拌20分钟，然后添加5-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-胺(0.153g,0.641mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌16h。在减压下去除挥发物并将粗制残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C1821*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代-N-(5-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.126g,0.333mmol,52％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.75(s,1H),8.32(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.74-7.77(m,1H),7.26-7.30(m,2H),3.95(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.52(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:377.0[M+H]+。
实施例30.N-(5-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(30)的制备
步骤1：5-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(0.362g,1.8mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.480g,2.16mmol)和碳酸钾(0.498g,3.6mmol)于1,4-二噁烷(9mL)和水(3mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(132mg,0.18mmol)。在微波中将反应混合物在100℃下搅拌30分钟。在完成反应后，添加水(50mL)，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取混合物。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过硅胶柱(1/1至0/1的石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到呈棕色固体的5-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.285g,1.33mmol,74％)。LCMS(ESI)m/z:215.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在0℃下在氮气下向5-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.086g,0.4mmol)、1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.063g,0.4mmol)和三乙胺(0.404g,4mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中缓慢添加丙基膦酸酐(1.27g,2mmol)。将反应物用二氯甲烷(50mL)稀释并用水(30mL×2)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过制备型TLC(二氯甲烷:于甲醇中的7N氨＝30/1)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0857g,0.244mmol,61％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.70(s,1H),8.28-8.29(m,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz 1H),7.22(t,J＝9.2Hz,1H),6.76-6.84(m,3H),3.91(s,2H),3.73(s,3H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.4Hz,2H),2.50-2.55(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:353.1[M+H]+。
实施例31.N-(5-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(31)的制备
步骤1：N-(5-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺5-(3,5-二氯苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向1-(溴甲基)-3,5-二氯苯(0.480g,2.0mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.534g,2.4mmol)和碳酸钾(0.553g,4.0mmol)于1,4-二噁烷(9mL)和水(3mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.147g,0.2mmol)。在微波中将反应混合物在100℃下搅拌0.5h。添加水(50mL)并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，1/1至1/2的石油醚/乙酸乙酯)纯化得到呈棕色固体的N-(5-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺5-(3,5-二氯苄基)吡啶-2-胺(0.458g,1.8mmol,90％)。LCMS(ESI)m/z:253.0[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在0℃下在氮气下向5-(3,5-二氯苄基)吡啶-2-胺(0.076g,0.3mmol)、1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.047g,0.3mmol)和三乙胺(0.303g,3mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加丙基膦酸酐(0.955g,1.5mmol)。将反应物用二氯甲烷(50mL)稀释并用水(30mL×2)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷:于甲醇的7N氨＝30/1)纯化得到呈白色固体的N-(5-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0547g,0.141mmol,47％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.73(s,1H),8.33(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.38(s,2H),3.97(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.4Hz,2H),2.51-2.55(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:390.9[M+H]+。
实施例32.N-(5-(3-(二氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(32)的制备
步骤1：2-氯-5-(3-(二氟甲基)苄基)吡啶的制备
在氩气下向(3-(二氟甲基)苯基)硼酸(0.405g,2.5mmol)和2-氯-5-(氯甲基)吡啶(0.430g,2.5mmol)和碳酸钾(0.691g,5mmol)于乙腈(70mL)和水(10mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.204g,0.25mmol)。将混合物在50℃下搅拌1h。在减压下去除挥发物并添加水(50mL)。将水层用乙酸乙酯(80mL×3)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制材料通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝12/1)纯化，得到呈无色油状物的2-氯-5-(3-(二氟甲基)苄基)吡啶(0.397g,1.45mmol,58％)。LCMS(ESI)m/z:254.1[M+H]+。
步骤2：5-(3-(二氟甲基)苄基)吡啶-2-胺的制备
向2-氯-5-(3-(二氟甲基)苄基)吡啶(0.319g,1.26mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中依序添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.115g,0.126mmol)和X-Phos(0.120g,0.252mmol)，之后添加双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(3.8mL,3.8mmol)。将反应容器加热至70℃并搅拌1h，然后将其用水猝灭并用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/于甲醇中的氨(7N)＝40/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-(3-(二氟甲基)苄基)吡啶-2-胺(0.410g,0.781mmol,62％)。(LCMS(ESI)235.2[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-(二氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下在氮气下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.125g,0.8mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.228g,0.6mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.155g,1.2mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加5-(3-(二氟甲基)苄基)吡啶-2-胺(0.188g,0.4mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL)稀释。将合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-(二氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.102g,0.22mmol,55％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.73(s,1H),8.31(d,J＝2Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(dd,J1＝2.0Hz,J2＝7Hz,1H),7.41-7.47(m,4H),7.00(t,J＝56Hz,1H),4.03(s,2H),3.362(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.51-2.54(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:373.1[M+H]+。
实施例33.N-(5-(3-氯-4-氰基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(33)的制备
步骤1：4-(溴甲基)-2-氯苄腈的制备
在氩气下向2-氯-4-甲基苄腈(1.06g,7mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(1.37g,7.7mmol)于乙腈(70mL)中的溶液中添加2,2-偶氮双(2-甲基丙腈(0.230g,1.4mmol)。将混合物在80℃下搅拌20h。将反应混合物过滤并用乙酸乙酯(80mL)洗涤。将滤液浓缩，并将所得粗制材料通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈浅黄色固体的4-(溴甲基)-2-氯苄腈(0.661g,2.87mmol,41％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67-7.69(m,1H),7.57-7.58(m,1H),7.41(dd,J1＝1.5Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.454(s,2H)。
步骤2：4-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-2-氯苄腈的制备
在氮气下向4-(溴甲基)-2-氯苄腈(0.461g,2mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.534g,2.4mmol)和碳酸钾(0.563g,4mmol)于1,4-二噁烷(9mL)和水(3mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.147g,0.2mmol)。在微波中将反应混合物在100℃下搅拌40min。将反应物用水(50mL)稀释并将水层用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，1:1至0:1的石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的4-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-2-氯苄腈(0.263g,1.08mmol,54％)。LCMS(ESI)m/z:244.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氯-4-氰基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下在氮气下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.052g,0.33mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.171g,0.45mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.116g,0.9mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加4-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-2-氯苄腈(0.073g,0.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释并用盐水(40mL×3)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制材料通过制备型TLC(二氯甲烷:于甲醇中的氨(7N)＝40/1)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯-4-氰基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0736g,0.106mmol,32％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.75(s,1H),8.34(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),4.07(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.0Hz,2H),2.51-2.54(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:382.1[M+H]+。
实施例34.N-(5-(环己烯基甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(34)的制备
步骤1：2-氯-5-(环己烯基甲基)吡啶的制备
在氮气下向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(6.38g,39.65mmol)、环己烯基硼酸(5g,39.65mmol)和碳酸钾(11g,79.3mmol)于水(30mL)和乙腈(120mL)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(3.23g,3.97mmol)。将反应混合物加热至50℃并搅拌1h，然后在减压下去除挥发物。用二氯甲烷(50mL)萃取水层。将合并的有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，提供呈白色固体的2-氯-5-(环己烯基甲基)吡啶(5.3g,25.6mmol,65％)。LCMS(ESI)m/z:208.1[M+H]+。
步骤2：5-(环己烯基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在氮气下向2-氯-5-(环己烯基甲基)吡啶(0.9g,4.35mmol)、氨基甲酸叔丁酯(509mg,4.35mmol)、XantPhos(377mg,0.653mmol)和碳酸铯(2.83g,8.7mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(401mg,0.435mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌3h。将固体过滤并将滤液浓缩，并且通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，提供呈白色固体的5-(环己烯基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.6g,2.08mmol,48％)。LCMS(ESI)m/z:289.1[M+H]+。
步骤3：5-(环己烯基甲基)吡啶-2-氯化铵的制备
将5-(环己烯基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.3g,1.04mmol)于盐酸/1,4-二噁烷(5mL)中的溶液加热至60℃并搅拌1h。在减压下去除挥发物，得到呈白色固体的5-(环己烯基甲基)吡啶-2-胺(呈其盐酸盐形式)(0.2g,0.9mmol,86％，粗品)，其不纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:189.1[M+H]+。
步骤4：N-(5-(环己烯基甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(100mg,0.641mmol)和二异丙基乙胺(249mg,1.923mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(366mg,0.962mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后添加5-(环己烯基甲基)吡啶-2-氯化铵(144mg,0.641mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应溶液加热至90℃并搅拌1h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(环己烯基甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(13.6mg,0.042mmol,6％)。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.70(s,1H),8.16(d,J＝4.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(q,J＝4.0Hz,1H),5.44(s,1H),3.36(s,3H),3.21(s,2H),2.86(t,J＝10.0Hz,2H),2.53-2.55(m,2H),1.97(s,2H),1.82(s,2H),1.48-1.54(m,4H)；LCMS(ESI)m/z:327.1[M+H]+。
实施例35.N-(5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(35)的制备
步骤1：5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(2.0g,9.71mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(2.14g,9.71mmol)和碳酸钾(2.7g,19.42mmol)于四氢呋喃(20mL)和水(5mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(1.12g,0.971mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物并用约1N盐酸将水层调整至pH＝1。用乙酸乙酯(50mL)萃取水层，然后添加碳酸氢钠水溶液以调整pH＝8～10。用二氯甲烷(50mL×2)萃取水层。将合并的二氯甲烷层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，提供呈黄色油状物的5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-胺(800mg,3.64mmol,37％)；LCMS(ESI)m/z:221.1[M+H]+。
步骤2：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备
向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.150g,0.892mmol)于水(3mL)中的溶液中添加氢氧化钠(71mg,1.785mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌1h。将反应溶液用1N盐酸处理以将pH值调整至3～5，然后去除所有挥发物，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(110mg，粗品)；LCMS(ESI)m/z:155.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(100mg,0.649mmol)和二异丙基乙胺(252mg,1.947mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(370mg,0.974mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后添加5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-胺(143mg,0.649mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应溶液在20℃下搅拌4h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，提供呈白色固体的N-(5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(130.3mg,0.36mmol,55％)。1HNMR(400MHz,三氟乙酸-d)δ8.75-8.84(m,3H),8.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.65-7.67(m,1H),7.47-7.52(m,2H),4.64(s,2H),4.54(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:357.1[M+H]+。
实施例36.N-(5-(4-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(36)的制备
步骤1：5-(4-氯苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向1-(溴甲基)-4-氯苯(1.0g,4.90mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.08g,4.90mmol)、碳酸钾(1.35g,9.80mmol)于四氢呋喃(12mL)和水(3mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.566g,0.49mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物并用1N氯化氢将水相酸化至pH＝1-3并且用乙酸乙酯(50mL)萃取。然后用碳酸氢钠水溶液将水层调整为pH＝8-10并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制材料通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，提供呈黄色固体的5-(4-氯苄基)吡啶-2-胺(0.55g,2.52mmol,51％)。LCMS(ESI)m/z:219.1[M+H]+。
步骤2：N-(6-(3-氯苄基)哒嗪-3-基)-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.100g,0.649mmol)、二异丙基乙胺(0.168g,1.298mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(370mg,0.974mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后添加5-(4-氯苄基)吡啶-2-胺(0.142g,0.649mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应溶液在20℃下搅拌4h。在减压下去除挥发物并将粗制残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，提供呈白色固体的N-(5-(4-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(94.2mg,0.27mmol,41％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.11(s,1H),8.31(s,1H),8.07-8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.93-7.95(d,J＝9.6Hz,1H),7.71-7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.28-7.37(m,4H),7.06-7.08(d,J＝9.6Hz,1H),3.96(s,2H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:355.1[M+H]+。
实施例37.N-(5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(37)的制备
步骤1：N-(5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-胺(200mg,0.9mmol)、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(139mg,0.9mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(513mg,1.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(349mg,2.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物搅拌1h。将混合物倾倒至水中。通过过滤收集所形成的沉淀并用甲醇(20mL)洗涤所获得的固体，得到呈灰色固体的N-(5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.134g,0.38mmol,42％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.12(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝10.5Hz,1H),7.93(d,J＝12.5Hz,1H),7.76(dd,J＝10.5,3.0Hz,1H),7.08-7.02(m,4H),3.97(s,2H),3.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:357.1[M+H]+。
实施例38.N-(5-(环己基甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(38)的制备
步骤1：2-氯-5-(环己烯基甲基)吡啶的制备
在氮气下向2-氯-5-(氯甲基)吡啶(6.38g,39.7mmol)、环己烯基硼酸(5g,39.7mmol)和碳酸钾(11g,79.3mmol)于水(30mL)和乙腈(120mL)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(3.23g,3.97mmol)。将反应混合物加热至50℃并搅拌1h，然后在减压下去除挥发物。用二氯甲烷(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，提供呈白色固体的2-氯-5-(环己烯基甲基)吡啶(5.3g,25.6mmol,65％)。LCMS(ESI)m/z:208.1[M+H]+。
步骤2：5-(环己烯基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在氮气下向2-氯-5-(环己烯基甲基)吡啶(5.2g,25.1mmol)、氨基甲酸叔丁酯(2.94g,25.1mmol)、XantPhos(2.2g,3.77mmol)和碳酸铯(16.4g,50.2mmol)于1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.3g,2.51mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌3h。将固体过滤并将滤液浓缩，并且通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，提供呈白色固体的5-(环己烯基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.4g,8.32mmol,33％)。LCMS(ESI)m/z:289.1[M+H]+。
步骤3：5-(环己烯基甲基)吡啶-2-氯化铵的制备
将5-(环己烯基甲基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.4g,8.32mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的盐酸中的溶液加热至60℃并搅拌1h。在减压下去除挥发物，提供呈白色固体的5-(环己烯基甲基)吡啶-2-氯化铵(1.5g,6.69mmol,80％，粗品)，其不进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:189.1[M+H]+。
步骤4：5-(环己基甲基)吡啶-2-氯化铵的制备
在氮气下向5-(环己烯基甲基)吡啶-2-氯化铵(1.5g,6.69mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加载于活性碳上的钯(450mg)。将反应混合物在氢气下加热至40℃并搅拌12h。滤出固体并浓缩滤液。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈棕色固体的5-(环己基甲基)吡啶-2-胺(呈盐酸盐)(0.400g,1.77mmol,26％，粗品)。LCMS(ESI)m/z:191.3[M+H]+。
步骤5：N-(5-(环己基甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(69mg,0.446mmol)和二异丙基乙胺(173mg,1.34mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(254mg,0.669mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后添加5-(环己基甲基)吡啶-2-氯化铵(100mg,0.446mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应溶液加热至90℃并搅拌1h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(环己基甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(35.8mg,0.11mmol,25％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.08(s,1H),8.18(d,J＝4.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(q,J＝4.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),3.79(s,3H),2.46-2.48(m,2H),1.59-1.67(m,5H),1.48-1.51(m,1H),1.10-1.23(m,3H),0.88-0.97(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:327.1[M+H]+。
实施例39. 1-甲基-6-氧代-N-(5-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(39)的制备
步骤1：5-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-胺的制备
在氩气下向1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.6g,6.7mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.77g,8mmol)和碳酸钾(1.85g,13.4mmol)于乙腈(32mL)和水(8mL)中的溶液中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.147g,0.67mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取反应溶液。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，得到呈有色油状物的5-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-胺(1.2g,4.8mmol,71％)。LCMS(ESI)m/z:253.1[M+H]+。
步骤2：1-甲基-6-氧代-N-(5-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将5-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-胺(0.194g,0.77mmol)、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.154g,0.64mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.365g,0.96mmol)和乙基二异丙基胺(0.248g,1.92mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中的溶液搅拌2h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代-N-(5-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0912g,0.24mmol,37.2％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.15(s,1H),8.35(d,J＝2.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(d,J＝9.1Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝9.5Hz,1H),4.07(s,2H),3.76(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:389.0[M+H]+。
实施例40.N-(5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(40)的制备
步骤1：5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向1-(溴甲基)-3-氯-5-氟苯(2.23g,10mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(2.67g,12mmol)和碳酸钾(2.76g,20mmol)于1,4-二噁烷(45mL)和水(15mL)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.732g,1.0mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2h。将挥发物浓缩并添加水(50mL)。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(硅胶，1:1至0:1的石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到呈棕色固体的5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-胺(1.9g,8.1mmol,81％)。LCMS(ESI)m/z:237.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下在氩气下向5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-胺(0.285g,1.2mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中缓慢添加三甲基铝(0.6mL,1.2mmol,2M于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加于甲苯(5mL)中的1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.168g,1.0mmol)。将所得溶液加热至100℃并搅拌2h。用甲醇和2N盐酸水溶液猝灭反应混合物。在压力下去除挥发物并添加水(20mL)。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.151g,0.41mmol,41％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.13(s,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝10.0Hz,1H),7.77(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.24-7.28(m,2H),7.15-7.18(m,1H),7.06(d,J＝10.0Hz,1H),3.98(s,2H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:373.1[M+H]+。
实施例41. 1-甲基-6-氧代-N-(5-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(41)的制备
步骤1：5-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向5-(溴甲基)-1,2,3-三氟苯(1.0g,4.47mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.983g,4.47mmol)、碳酸钾(1.23g,8.94mmol)于四氢呋喃(16mL)和水(4mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.516g,0.447mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物。用1N氯化氢将水层酸化为pH＝1-3并用乙酸乙酯(50mL)萃取。然后用碳酸氢钠水溶液将水层调整为pH＝8-10并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的5-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-胺(0.750g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:239.1[M+H]+。不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备
向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.200g,1.19mmol)于水(2mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.095g,2.38mmol)。将反应物加热至60℃并搅拌1h。用1N氯化氢水溶液将水层调整至pH＝3～5。将溶液混合物浓缩至干燥，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.130g,粗品)；LCMS(ESI)m/z:155.1[M+H]+。
步骤3：1-甲基-6-氧代-N-(5-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.100g,0.649mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.252g,1.95mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.370g,0.974mmol)。将反应物搅拌20分钟，然后添加5-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-胺(0.154g,0.649mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将溶液在20℃下搅拌16h并在减压下去除挥发物。将粗制残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代-N-(5-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.064g,0.169mmol,26％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.13(s,1H),8.35(s,1H),8.08(d,J＝6Hz,1H),7.95(d,J＝7.5Hz,1H),7.76-7.79(m,1H),7.27-7.31(m,2H),7.06-7.09(d,J＝12Hz,1H),3.96(s,2H),3.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:375.1[M+H]+。
实施例42.N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(42)的制备
步骤1：3-(溴甲基)-5-氟苄腈的制备
3-(溴甲基)-5-氟苄腈的合成遵循与实施例25类似的程序。获得呈无色油状物的化合物3-(溴甲基)-5-氟苄腈(17.0g,79.4mmol,107％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.51(s,1H),7.38(dt,J＝2.5,11.0Hz,1H),7.32(dt,J＝1.5,10.0Hz,1H),4.45(s,2H)。
步骤2：3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氟苄腈的制备
3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氟苄腈的合成遵循与实施例23类似的程序。获得呈浅黄色油状物的化合物3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氟苄腈(0.800g,3.50mmol,50％)。LCMS(ESI)m/z:228.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.203g,1.32mmol)、3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氟苄腈(0.300g,1.32mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.752g,1.98mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.511g,3.96mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物搅拌2h。将混合物倾倒至水中。通过过滤收集所形成的沉淀并用甲醇(25mL)洗涤，得到呈灰白色固体的N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.198g,0.545mmol,41％)。1HNMR(500MHz,三氟乙酸-d)δ.8.91-8.88(m,2H),8.78(d,J＝9.5Hz,1H),8.39(d,J＝4.0Hz,1H),7.99-7.94(m,3H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),4.80(s,2H),4.57(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:364.0[M+H]+。
实施例43.N-(5-(3-氰基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(43)的制备
步骤1：3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)苄腈的制备
向3-(溴甲基)苄腈(0.980g,5mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.21g,5.5mmol)、碳酸钾(1.38g,10mmol)于乙腈(24mL)和水(6mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.408g,0.5mmol)。将反应物在80℃下搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，(二氯甲烷:甲醇＝13/1)纯化，得到呈棕色液体的3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)苄腈(0.900g,4.31mmol,86.1％)。LCMS(ESI)m/z:210.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氰基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.100g,0.65mmol)、3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)苄腈(0.163g,0.78mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.371g,0.975mol)和N,N-二异丙基乙胺(0.252g,1.95mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌17h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氰基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0738g,0.174mmol,26.7％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.10(s,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝9.7Hz,1H),7.78-7.73(m,2H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.08(d,J＝9.7Hz,1H),4.03(s,2H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:346.1[M+H]+。
实施例44.N-(5-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(44)的制备
步骤1：5-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺的制备
在室温下向1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(1.00g,5.00mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.21g,5.50mmol)、碳酸钾(1.38g,10.0mmol)于乙腈(24mL)和水(6mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.408g,0.500mmol)。将反应物在80℃下搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，(二氯甲烷/甲醇＝13/1)纯化，得到呈棕色液体的5-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.740g,3.46mmol,69.2％)。LCMS(ESI)m/z:215.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.100g,0.65mmol)、5-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.167g,0.78mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.371g,0.975mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.252g,1.95mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌2h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0787g,0.221mmol,34％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ8.31(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝9.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝9.7Hz,1H),6.84-6.77(m,3H),3.93(s,2H),3.78(s,3H),3.72(s,3H)；LCMS(ESI)for m/z:351.1[M+H]+。
实施例45.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(45)的制备
步骤1：N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的合成遵循针对实施例43所报告的合成程序。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0206g,0.06mmol,14.3％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.21(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5Hz 2.0Hz,1H),7.38-7.33(m,1H),7.14-7.02(m,3H),3.99(s,2H),3.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:339.1[M+H]+。
实施例46.N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(46)的制备
步骤1：5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向4-(溴甲基)-1-氯-2-氟苯(0.500g,2.25mmol)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.311g,2.25mmol)、碳酸钾(0.621g,4.51mmol)于四氢呋喃(8mL)和水(2mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.260g,0.225mmol)。将混合物加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物。将水层用1N氯化氢酸化为pH＝1-3并用乙酸乙酯(50mL)萃取。然后将水层用碳酸氢钠水溶液调整为pH＝8-10并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-胺(0.300g，粗品)；LCMS(ESI)m/z:237.1[M+H]+。不另外纯化即用于下一步骤中。
步骤2：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备
向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.200g,1.19mmol)于水(1.5mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.095g,2.38mmol)。将反应物加热至60℃并搅拌1h。然后用碳酸氢钠水溶液将水层调整为pH＝8-10并去除所有挥发物，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.130g,粗品)。LCMS(ESI)m/z:155.1[M+H]+。不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.130g,0.844mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.327g,2.53mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.481g,1.23mmol)。将反应物搅拌20分钟，然后添加5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-胺(0.199g,0.844mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌16h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化得到呈白色固体的N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0262g,0.070mmol,8.3％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.14(s,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),8.08(d,J＝6.8Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.75-7.77(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.33-7.35(m,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:373.0[M+H]+。
实施例47.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(47)的制备
步骤1：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备
向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.100g,0.60mmol)于水(1.2mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.048g,1.20mmol)。将混合物在60℃下搅拌1h。在冷却至室温后，添加氯化氢(1N,1.2mL)并用乙酸乙酯(20mL×5)萃取水相。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.045g,0.29mmol,48.7％)。LCMS(ESI)m/z:155.1[M+H]+。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.076g,0.35mmol)、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.045g,0.29mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.133g,0.35mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.112g,0.87mmol)。在添加后，将反应混合物在室温下搅拌2h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μmOBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.010g,0.028mmol,9.74％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.15(s,1H),8.34(d,J＝1.7Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝9.7Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.44-7.31(m,2H),7.26(dd,J＝16.1,7.9Hz,2H),7.08(d,J＝9.7Hz,1H),3.98(s,2H),3.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:355.0[M+H]+。
实施例48.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(48)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在0℃下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.153g,1mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(2滴)和草酰氯(0.635g,5mmol)。经2h将反应物升温至室温，然后将其浓缩。在0℃下将粗制固体溶解于二氯甲烷(5mL)中并添加至5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.262g,1.2mmol)于吡啶(6mL)中的溶液中。将反应混合物经2h升温至室温。将反应物倾倒至冰水中并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.046g,0.13mmol,13％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.59(s,1H),8.67(d,J＝2.6Hz,1H),8.31(d,J＝2.1Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(dd,J＝4.8Hz,4.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.35(t,J＝6.0Hz,2H),7.28-7.23(m,2H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),3.97(s,2H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
实施例49.N-(5-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(49)的制备
步骤1：5-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺的制备
向4-(溴甲基)-2-氟-1-甲氧基苯(0.767g,3.50mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.847g,3.68mmol)、碳酸钾(0.966g,7.00mmol)于乙腈(17mL)和水(4.2mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷(0.286g,0.35mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h，然后将其过滤并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2/3)纯化，得到呈棕色油状物的5-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.380g,1.27mmol,36.4％)；LCMS(ESI)m/z:233.2[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在0℃下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.086g,0.56mmol)和5-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.130g,0.56mmol)于吡啶(4.3mL)中的溶液中添加三氯氧化磷(V)(0.257g,1.68mmol)。经2h将反应混合物升温至室温。将反应混合物倾倒至冰水中并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氟-4-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.0058g,0.0123mmol,2.2％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.52(s,1H),8.66(d,J＝2.6Hz,1H),8.27(d,J＝2.1Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),7.66(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),3.88(s,2H),3.79(s,3H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:368.2[M+H]+。
实施例50.N-(5-(3-氯-5-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(50)的制备
步骤1：1-(溴甲基)-3-氯-5-甲氧基苯的制备
在0℃下向(3-氯-5-甲氧基苯基)甲醇(2.0g,11.6mmol)于二乙醚(20mL)中的溶液中添加三溴化磷(0.5mL)。在0℃下将混合物搅拌2h。将反应混合物倾倒至饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)中并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色固体的1-(溴甲基)-3-氯-5-甲氧基苯(2.15g,9.16mmol,79％)。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：5-(3-氯-5-甲氧基苄基)吡啶-2-胺的制备
5-(3-氯-5-甲氧基苄基)吡啶-2-胺的合成遵循与实施例23类似的程序，得到呈橙色固体的5-(3-氯-5-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(1.1g,4.40mmol,79％)。LCMS(ESI)m/z:249.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氯-5-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在80℃下将1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.200g,1.3mmol)于亚硫酰氯(15mL)中的溶液搅拌1h。一旦悬浮液变澄清，在减压下去除挥发物。在0℃下将粗制残余物溶解于二氯甲烷(5mL)中并缓慢添加至5-(3-氯-5-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.248g,1.0mmol)和吡啶(0.240g,3.0mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下再搅拌2h。将混合物倾倒至水中并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的有机相浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，10％于乙酸乙酯中的甲醇)纯化，得到250mg棕色油状物，将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯-5-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.148g,0.386mmol,38.6％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ.10.59(s,1H),8.67(d,J＝2.5Hz,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝3.0,9.5Hz,1H),7.73(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),6.90-6.84(m,3H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),3.92(s,2H),3.75(s,3H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:384.1[M+H]+。
实施例51.N-(5-(3-氯-5-氰基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(51)的制备
步骤1：3-氯-5-甲基苄腈的制备
在氮气下在110℃下将1-溴-3-氯-5-甲基苯(2.0g,10.0mmol)、氰化锌(0.700g,6.0mmol)、1,1′-二茂铁二基-双(二苯基膦)(1.1g,2.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.900g,1.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物搅拌5h。将反应物倾倒至水中并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取水层。将合并的有机相浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝60/1)纯化，得到呈黄色固体的3-氯-5-甲基苄腈(1.4g,9.2mmol,92％)。1HNMR(500MHz,氯仿-d)δ.7.46(s,1H),7.42(s,1H),7.37(m,1H),2.40(s,3H)。
步骤2：3-(溴甲基)-5-氯苄腈的制备
3-(溴甲基)-5-氯苄腈的合成遵循与实施例25类似的程序。获得呈黄色固体的产物3-(溴甲基)-5-氯苄腈(0.800g,3.47mmol,48％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ.7.64(m,1H),7.59(m,2H),4.44(s,2H)。
步骤3：3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氯苄腈的制备
3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氯苄腈的合成遵循与实施例23类似的程序。获得呈黄色油状物的产物3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氯苄腈(0.190g,56％纯度；260mg,79％纯度)。LCMS(ESI)m/z:244.1[M+H]+。
步骤4：N-(5-(3-氯-5-氰基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氯苄腈(0.190g(56％纯度)、0.43mmol)、1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.122g,0.78mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.445g,1.17mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.302g,2.34mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌16h。将混合物倾倒至水中。将所形成的沉淀通过过滤收集并通过手性制备型HPLC纯化，得到呈白色固体的化合物N-(5-(3-氯-5-氰基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0794g,0.208mmol,45％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ.9.73(s,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.80-7.76(m,3H),4.02(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.52(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:382.0[M+H]+。
实施例52.N-(5-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(52)的制备
步骤1：1-(溴甲基)-3-氟-5-甲氧基苯的制备
在室温下将(3-氟-5-甲氧基苯基)甲醇(1.5g,6.88mmol)、40％氢溴化物(6mL)和甲苯(10mL)的溶液搅拌3天。将反应混合物倾倒至水中并用乙酸乙酯(160mL×3)萃取。将合并的有机相浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝16/1)纯化，得到呈浅黄色油状物的1-(溴甲基)-3-氟-5-甲氧基苯(1.7g,5.57mmol,81％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ6.74-6.71(m,2H),6.58-6.55(m,1H),4.42(s,2H),3.82(s,3H)。
步骤2：5-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶-2-胺的制备
5-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶-2-胺的合成遵循与实施例25类似的程序。获得呈棕色油状物的产物5-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.600g,2.57mmol,70％)。LCMS(ESI)m/z:233.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
N-(5-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的合成遵循针对实施例25的类似程序。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.0704g,0.191mmol,12.8％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.60(s,1H),8.67(s,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),8.04-7.97(m,2H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),6.71-6.68(m,3H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),3.92(s,2H),3.74(s,3H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:368.2[M+H]+。
实施例53.N-(5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(53)的制备
步骤1：5-(4-氟苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向1-(溴甲基)-4-氟苯(3.0g,16.0mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(3.51g,16.0mmol)、碳酸钾(4.4g,31.9mmol)于四氢呋喃(48mL)和水(12mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(1.84g,1.60mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物。将水层用1N氯化氢酸化为pH＝1-3并用乙酸乙酯(50mL)萃取。然后将水层用碳酸氢钠水溶液调整为pH＝8-10并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到呈黄色固体的5-(4-氟苄基)吡啶-2-胺(1.8g,8.96mmol,56％)。LCMS(ESI)m/z:203.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.200g,1.31mmol)、5-(4-氟苄基)吡啶-2-胺(0.264g,1.31mmol)于吡啶(8mL)中的溶液中添加三氯氧化磷(V)(0.595g,3.921mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。在减压下去除溶剂并将粗制固体溶解于二氯甲烷(10.0mL)中并且添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈浅黄色固体的N-(5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.170g,0.503mmol,38.4％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.62(s,1H),8.67(s,1H),8.29(s,1H),8.02(d,J＝8Hz,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(t,J＝6Hz,2H),7.12(t,J＝8.3Hz,2H),6.44(t,J＝9.5Hz,2H),3.95(s,2H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:338.1[M+H]+。
实施例54.N-(5-(4-氟-3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(54)的制备
步骤1：5-(4-氟-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺的制备
在80℃下在氮气氛下将4-(溴甲基)-1-氟-2-甲氧基苯(0.5g,2.29mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.56g,2.52mmol)、碳酸钾(0.63g,4.59mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.19g,0.23mmol)于乙腈(20.0mL)和水(5.00mL)中的混合物搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的5-(4-氟-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.30g,1.29mmol,56.3％)。LCMS(ESI)m/z:233.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(4-氟-3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在0℃下向5-(4-氟-3-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.20g,0.86mmol)、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.15g,0.95mmol)于吡啶(4.0mL)中的溶液中逐滴添加三氯氧化磷(V)(0.0681g,0.86mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1h。将反应混合物用水(20mL)猝灭并将水层用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(4-氟-3-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.0324g,0.09mmol,10.5％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.55(s,1H),8.66(d,J＝2.6Hz,1H),8.30(d,J＝2.6Hz,1H),8.07-7.92(m,2H),7.70(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.17-7.02(m,2H),6.83-6.71(m,1H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),3.92(s,2H),3.82(s,3H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:368.2[M+H]+。
实施例55.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(55)的制备
步骤1：5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺的制备
在室温下在氮气下向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(5.0g,22.72mmol)于四氢呋喃(75mL)和水(19mL)中的溶液中添加1-(溴甲基)-3-氟苯(4.30g,22.7mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.63g,2.27mmol)和碳酸钾(6.27g,45.4mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h，然后冷却至室温并用水(100mL)稀释。在减压下去除挥发物。用4N氯化氢将水层酸化为pH＝2-3并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。然后用碳酸钠水溶液将水层调整为pH＝9-10并用二氯甲烷(80mL×2)萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色固体的5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(4.4g,21.8mmol,95.7％)。LCMS(ESI)m/z:203.2[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
将1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(6.00g,39.2mmol)于亚硫酰氯(30mL)中的悬浮液加热至80℃保持1h。在真空中浓缩并干燥后，将残余物溶解于无水四氢呋喃(60mL)中。在0℃下将该溶液经15分钟逐滴添加至5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(6.00g,30.2mmol)和吡啶(7.20mL,90.5mmol)于无水四氢呋喃(60mL)的混合物中。将反应混合物升温至室温并搅拌2h。将白色固体沉淀通过过滤收集并将滤饼用乙醇(60mL)和叔丁基甲基醚(60mL)洗涤。将滤液浓缩，并将所得固体用乙醇(60mL)和叔丁基甲基醚(60mL)洗涤。将合并的固体在真空中干燥，得到粗制的N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(7.3g)。在80℃下将粗制材料(7.3g)溶解于乙醇(1.10L)中。在过滤后，将滤液浓缩至约300mL并冷却至室温。将固体通过过滤收集并将滤饼用乙醇(50mL)和叔丁基甲基醚(50mL)洗涤。将白色固体在真空中干燥，获得N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(5.05g,15.0mmol,49.7％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.47(s,1H),8.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),8.06-7.94(m,2H),7.42-7.28(m,1H),7.14(t,J＝8.6Hz,2H),7.05(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),4.04(s,2H),3.52(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:338.0[M+H]+。
实施例56. 1-甲基-6-氧代-N-(5-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(56)的制备
步骤1：1-甲基-6-氧代-N-(5-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.100g,0.653mmol)、5-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-胺(0.155g,0.653mmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加三氯氧化磷(V)(0.297g,1.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在减压下去除溶剂并将固体溶解于二氯甲烷(10.0mL)中。将所得溶液添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈浅黄色固体的1-甲基-6-氧代-N-(5-(3,4,5-三氟苄基)吡啶-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.0286g,mmol,0.078mmol,12％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.56(s,1H),8.67(d,J＝2.5Hz,1H),8.32(d,J＝2Hz,1H),7.97-8.06(m,2H),7.71-7.73(m,1H),7.27-7.30(m,2H),6.42-6.44(d,J＝10Hz,1H),3.95(s,2H),3.50(s,3H)。LCMS(ESI)m/z:374.0[M+H]+。
实施例57. 5-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶酰胺(57)的制备
步骤1：5-(3-氯苄基)吡啶甲酸甲酯的制备
在室温下在氮气下向1-(溴甲基)-3-氯苯(1.56g,7.60mmol)于乙腈(80.0mL)和水(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.10g,15.2mmol)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.434g,0.532mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲酸甲酯(2.0g,7.60mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h，冷却至室温并用水(200mL)稀释。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/3)纯化，得到呈棕色油状物的5-(3-氯苄基)吡啶甲酸甲酯(1.3g,4.97mmol,65.4％)。LCMS(ESI)m/z:262.1[M+H]+。
步骤2：(5-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶酰胺的制备
在氮气下向5-氨基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.200g,1.66mmol)于无水1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加三甲基铝(0.81mL,1.62mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加于1,4-二噁烷(3.0mL)中的5-(3-氯苄基)吡啶甲酸甲酯(0.106g,0.404mmol)并在100℃下搅拌16h。将混合物冷却至室温并用水(100mL)猝灭。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的(5-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶酰胺(0.101g,0.285mmol,70.5％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.47(s,1H),8.67(s,1H),8.34(d,J＝2.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.77(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),6.42(d,J＝9.0Hz,1H),4.12(s,2H),3.44(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
实施例58.N-(5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(58)的制备
步骤1：2-氯-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶的制备
将2-氯-5-(氯甲基)吡啶(1g,6.21mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(1.12g,7.45mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.28g,0.31mmol)、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑鎓氯化物(0.21g,0.62mmol)和碳酸铯(4g,12.42mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的混合物抽真空并用氩气(3×)再填充并且在90℃下搅拌16h。将反应物冷却，用乙酸乙酯(30mL)稀释，通过硅胶垫过滤并浓缩。将残余物通过Combi-Flash(Biotage，40g硅胶，用20％至30％于石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的2-氯-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶(0.85g,3.63mmol,58.6％)。LCMS(ESI)m/z:235.1[M+H]+。
步骤2：5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺的制备
将2-氯-5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶(0.5g,2.13mmol)于无水-四氢呋喃(20mL)中的溶液抽真空并用氮气(2×)再填充并且装入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.19g,0.21mmol)、X-Phos(0.2g,0.42mmol)和1M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂四氢呋喃溶液(6.4mL,6.4mmol)。将混合物再次抽真空并用氮气(2×)再填充并且在70℃下搅拌16h。将挥发物浓缩并将粗制残余物通过Combi-Flash(Biotage,40g硅胶，用30％至40％的甲醇/二氯甲烷＝1/10洗脱，其含有0.5％于甲醇中的7N氨)纯化，得到呈黄色油状物的5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺(0.22g,1.02mmol,48％)。LCMS(ESI)m/z:216.2[M+H]+。
步骤3：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰酰氯的制备
在80℃下将1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.6g,3.92mmol)和亚硫酰氯(5mL)的混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰酰氯(0.6g,粗品)。不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤4：N-(5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在0℃下以小份向5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺(0.17g,0.79mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加吡啶(0.2mL,2.37mL)，之后添加1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰酰氯(0.2g,1.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。添加另一部分的1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰酰氯(0.1g,0.79mmol)并且将反应物在30℃下搅拌5h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(Boston C1821*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.088g,0.25mmol,32％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.50(s,1H),8.65(d,1H,J＝2.8Hz),8.27(d,1H,J＝2Hz),8.10(d,1H,J＝2Hz),8.04(d,1H,J＝8.8Hz),7.97(dd,1H,J＝2.8Hz,9.6Hz),7.65(dd,1H,J＝2.4Hz,8.4Hz),7.56(dd,1H,J＝2.4Hz,8.4Hz),6.75(d,1H,J＝8.4Hz,6.42(d,1H,J＝9.6Hz),3.88(s,2H),3.00(s,3H),3.48(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:351.1[M+H]+。
实施例59.N-(5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(59)的制备
步骤1：5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-胺的制备
向1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(10.4g,50.2mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(12.2g,55.26mmol)于1,4-二噁烷(240mL)中的溶液中添加碳酸钾(13.9g,100mmol)于水(80mL)中的溶液。将反应混合物用氮气脱气1分钟，然后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(2.04g,2.50mmol)并将混合物用氮气脱气1分钟。将反应混合物在90℃下搅拌2h并浓缩并且用水(250mL)稀释。用乙酸乙酯(300mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯，然后二氯甲烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到呈淡黄色固体的化合物5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-胺(8.02g,36.4mmol,72％)。将淡黄色固体(4.6g)通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷:于甲醇中的氨(7N)＝20/1)再纯化，得到呈淡黄色固体的5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-胺(4.4g,20mmol,95％)。LCMS(ESI)m/z:221.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
将1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(4.0g,26mmol)于亚硫酰氯(40mL)中的悬浮液加热至80℃保持1h。在真空中浓缩并干燥后，在室温下经1h将残余物溶解于无水四氢呋喃(100mL)中并添加至5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-胺(4.4g,20mmol)和吡啶(8.0g,100mmol)于无水四氢呋喃(50mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌20h。使黄色固体从反应溶液中沉淀出来，并通过过滤收集。用乙醇(50mL)和叔丁基甲基醚(50mL)洗涤滤饼。将滤液浓缩，并将残余物用乙醇(20mL)和叔丁基甲基醚(20mL)洗涤。将两种固体合并且在真空中干燥，得到粗制的N-(5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(4.1g)，在110℃下将其溶解于乙醇(500mL)中。在过滤后，将滤液冷却至室温。将固体通过过滤收集并将滤饼用乙醇(50mL)和叔丁基甲基醚(50mL)洗涤。将灰白色固体在水中浆化3h，然后过滤并经真空干燥，得到呈灰白色固体的N-(5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(2.9g,8.17mmol,41％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.55(s,1H),8.66(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(dd,J1＝2.4Hz,J2＝9.6Hz,1H),7.71(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.02-7.08(m,3H),6.42(d,J＝9.6Hz,1H),3.96(s,2H),3.49(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:356.0[M+H]+。
实施例60.N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(60)的制备
步骤1：5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(1.12g,5mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.34g,6mmol)和碳酸钾(1.38g,10mmol)于1,4-二噁烷(30mL)和水(10mL)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.366g,0.5mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并添加水(50mL)。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取水相。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(硅胶，1/1-0/1的石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-胺(870mg,74％)。LCMS(ESI)m/z:237.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在室温下在氩气下向5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-胺(0.142g,0.6mmol)和1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.092g,0.6mmol)于吡啶(4mL)中的溶液中缓慢添加三氯氧化磷(0.276g,1.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物浓缩，并添加水(30mL)。用二氯甲烷(30mL×2)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(14.3mg,0.04mmol,6.5％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.53(s,1H),8.65(d,J＝2.8Hz,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.96(dd,J1＝2.8Hz,J2＝9.6Hz,1H),7.68(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.51(dd,J1＝2.0Hz,J2＝6.8Hz,1H),7.32-7.36(m,1H),7.25-7.29(m,1H),6.42(d,J＝9.2Hz,1H),3.94(s,2H),3.48(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:372.0[M+H]+。
实施例61.N-(5-(3-氰基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(61)的制备
步骤1：N-(5-(3-氰基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在85℃下将1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.184g,1.2mmol)于亚硫酰氯(4mL)中的悬浮液搅拌1h。在0℃下将反应混合物浓缩，溶解于二氯甲烷(6mL)中并添加至3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)苄腈(0.209g,1mmol)于吡啶(6mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃至室温下搅拌2h并倾倒至冰水中。用二氯甲烷(20mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氰基苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.159g,0.46mmol,46％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.61(s,1H),8.67(d,J＝3.0Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.74(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.69(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),4.02(s,2H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:345.1[M+H]+。
实施例62.N-(5-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(62)的制备
步骤1：N-(5-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在氮气下在80℃下将1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.081g,0.531mmol)于亚硫酰氯(3mL)中的悬浮液搅拌0.5h。在0℃下将反应混合物浓缩，溶解于二氯甲烷(3mL)中并添加至5-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-胺(0.100g,0.442mmol)于吡啶(3mL)中的溶液中。然后将反应混合物在0℃至室温下搅拌2h。将反应溶液倾倒至冰水中并用二氯甲烷(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.0885g,0.245mmol,55.3％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.61(s,1H),8.66(d,J＝2.8Hz,1H),8.29(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝6.8Hz,2H),6.43(d,J＝9.6Hz,1H),4.95(s,4H),3.97(s,2H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:362.1[M+H]+。
实施例63. 1-甲基-6-氧代-N-(5-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(63)的制备
步骤1：1-甲基-6-氧代-N-(5-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在氮气下在80℃下将1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.184g,1.2mmol)于亚硫酰氯(4mL)中的悬浮液搅拌0.5h。在0℃下将反应混合物浓缩，溶解于二氯甲烷(6mL)中并添加至5-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-胺(0.252g,1mmol)于吡啶(6mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h并倾倒至冰水中。用二氯甲烷(20mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代-N-(5-(4-(三氟甲基)苄基)吡啶-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.1955g,0.51mmol,50.5％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.60(s,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),7.72(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),6.43(d,J＝9.6Hz,1H),4.07(s,2H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:388.1[M+H]+。
实施例64.N-(5-(4-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(64)的制备
步骤1：N-(5-(4-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.100g,0.653mmol)、5-(4-氯苄基)吡啶-2-胺(0.142g,0.653mmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加三氯氧化磷(0.297g,1.96mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。在减压下去除挥发物。将粗制固体溶解于二氯甲烷(10.0mL)中并添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，提供呈白色固体的N-(5-(4-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(29.6mg,0.084mmol,13％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.55(s,1H),8.66-8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.28(s,1H),7.96-8.05(m,2H),7.66-7.69(q,J＝3.6Hz,1H),7.27-7.38(m,4H),6.42-6.44(d,J＝9.6Hz,1H),3.95(s,2H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
实施例65.N-(5-(环己基甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(65)的制备
步骤1：N-(5-(环己基甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(80mg,0.526mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(5mL)。将反应混合物加热至90℃并回流0.5h。在减压下去除挥发物并将固体溶解于二氯甲烷(2mL)中并且添加至5-(环己基甲基)吡啶-2-胺(50mg,0.263mmol)和吡啶(62mg,0.789mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将反应溶液在20℃下搅拌2h。使反应混合物在二氯甲烷(50mL)与水(50mL)之间分配。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(环己基甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(25.6mg,0.079mmol,30％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.56(s,1H),8.68(d,J＝4.0Hz,1H),8.16(s,2H),8.02(t,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.67(m,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),3.50(s,3H),2.46(d,J＝8.0Hz,2H),1.59-1.67(m,5H),1.49-1.51(m,1H),1.10-1.29(m,3H),0.88-0.96(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:326.2[M+H]+。
实施例66.N-(5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(66)的制备
步骤1：N-(5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(100mg,0.653mmol)和5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-胺(144mg,0.653mmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加三氯氧化磷(297mg,1.96mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌4h。在减压下去除挥发物并将所得粗制固体溶解于二氯甲烷(10.0mL)中并且添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈浅黄色固体的N-(5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(39.8mg,0.11mmol,17％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.56(s,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝2.8Hz,1H),7.69-7.72(m,1H),7.33-7.40(m,2H),7.10-7.13(m,1H),6.43(d,J＝9.6Hz,1H),3.95(s,2H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:356.0[M+H]+。
实施例67.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(67)的制备
步骤1：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备
向1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.637g,3.5mmol)于四氢呋喃(5mL)和水(1.5mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.280g,7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后用1N氯化氢水溶液将其中和至pH＝6。将混合物浓缩为呈白色固体的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.900g，粗品)；LCMS(ESI)m/z:169.1[M+H]+。不另外纯化即用于下一步骤中。
步骤2：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.100g,0.6mmol)、5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.157g,0.75mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.342g,0.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.232mg,1.8mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液搅拌2h。在减压下去除挥发物。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.050g,0.136mmol,22.6％)。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.23(s,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝4.8Hz,1H),7.78(dd,J＝4.2,4.0Hz,1H),7.36-7.32(m,2H),7.28-7.23(m,2H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),4.24-4.18(m,2H),3.99(s,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)369.1[M+H]+。
实施例68. 1-乙基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(68)的制备
步骤1：1-乙基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(120mg,0.71mmol)、5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(162mg,0.86mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(405mg,1.065mol)和N-N,N-二异丙基乙胺(275mg,2.13mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液搅拌2h。在减压下去除挥发物。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的1-乙基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0973g,0.275mmol,38.8％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.21(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝10.0Hz,1H),7.77(dd,J＝4.2,4.2Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),7.13-7.01(m,4H),4.23-4.18(m,2H),3.99(s,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:353.1[M+H]+。
实施例69.N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(69)的制备
步骤1：3-(溴甲基)-5-氟苄腈的制备
3-(溴甲基)-5-氟苄腈的合成遵循使用与实施例25类似的程序。获得呈无色油状物的产物3-(溴甲基)-5-氟苄腈(17.0g,79.4mmol,107％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.51(s,1H),7.38(dt,J＝2.5,11.0Hz,1H),7.32(dt,J＝1.5,10.0Hz,1H),4.45(s,2H)。
步骤2：3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氟苄腈的制备
3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氟苄腈的合成遵循与实施例23类似的程序。获得呈浅黄色油状物的产物3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氟苄腈(800mg,3.5mmol,50％)。LCMS(ESI)m/z:228.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的合成遵循与实施例42类似的程序。获得呈灰白色固体的化合物N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.180g,0.478mmol,43.4％)。1HNMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.19(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝9.0Hz,1H),7.94(d,J＝9.5Hz,1H),7.80(dd,J＝2.5,9.0Hz,1H),7.72-7.69(m,2H),7.58(d,J＝10.0Hz,1H),7.07(d,J＝9.5Hz,1H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),4.05(s,2H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:378.1[M+H]+。
实施例70.N-(5-(3,4-二氯苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(70)的制备
步骤1：N-(5-(3,4-二氯苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.127g,0.75mmol)、5-(3,4-二氯苄基)吡啶-2-胺(0.230g,0.90mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.427g,1.125mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.290g,2.25mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液搅拌16h。然后将反应混合物浓缩，并将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3,4-二氯苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0679g,0.141 18.8％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.20(s,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(d,J＝9.7Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.57(t,J＝5.4Hz,2H),7.27(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.07(d,J＝9.7Hz,1H),4.21(t,J＝7.2Hz,2H),3.99(s,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:403.0[M+H]+。
实施例71.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(71)的制备
步骤1：6-氧代-1-丙基-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
向6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(1.0g,6.49mmol)、碳酸钾(2.68g,19.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中的溶液中添加1-碘丙烷(1.65g,9.74mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌3h。将反应溶液溶解于乙酸乙酯(50mL)中并用水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制材料通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈白色固体的6-氧代-1-丙基-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.700g,3.57mmol,55％)。LCMS(ESI)m/z:197.2[M+H]+。
步骤2：6-氧代-1-丙基-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备
将氢氧化钠(81.6mg,2.04mmol)添加至6-氧代-1-丙基-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(200mg,1.02mmol)、四氢呋喃(4mL)和水(2mL)的混合物中，然后将反应物加热至60℃并搅拌1h。添加1N盐酸以将pH值调整至3～5，然后去除所有溶剂以提供粗制的6-氧代-1-丙基-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(200mg，粗品)。
步骤3：N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向6-氧代-1-丙基-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.120g,0.659mmol)、二异丙基乙胺(0.255g,1.977mmol)和四氢呋喃(5mL)的混合物中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.376g,0.659mmol)。将反应溶液搅拌20分钟，然后添加6-(3-氯苄基)哒嗪-3-胺(0.144g,0.659mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应溶液在20℃下搅拌16h。在减压下去除溶剂并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，以提供呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(178.0mg,0.49mmol,74％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.16(s,1H),8.34(s,1H),8.08-8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.92-7.95(d,J＝9.6Hz,1H),7.75-7.78(m,1H),7.32-7.36(m,1H),7.04-7.14(m,4H),4.12-4.16(t,J＝7.2Hz,2H),3.99(s,2H),1.78-1.84(q,J＝7.4Hz,2H),0.90-0.94(t,J＝7.4Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:367.1[M+H]+。
实施例72.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(72)的制备
步骤1：1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
在室温下向6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(1.0g,6.49mmol)和碳酸钾(2.68g,19.47mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中的溶液中添加2-碘丙烷(1.65g,9.74mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌1h。将反应混合物溶解于乙酸乙酯(50mL)中并用水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，提供呈白色固体的1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.500g,2.55mmol,39％)。LCMS(ESI)m/z:197.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下在氩气下向5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(0.206g,1.02mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加三甲基铝(0.5mL,1.02mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在20℃下搅拌1h，然后添加1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.100g,0.51mmol)于甲苯(5mL)中的溶液。将反应溶液在100℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂并将残余物用1N盐酸(5mL)和甲醇(20mL)的混合物处理。在减压下去除挥发物并将粗制产物溶解于二氯甲烷(50mL)和水(50mL)中。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，提供呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0832g,0.23mmol,45％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.12(s,1H),8.35(s,1H),8.07-8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.91-7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.74-7.77(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.01-7.13(m,4H),5.15-5.19(t,J＝6.6Hz,1H),3.99(s,2H),1.38-1.40(d,J＝6.4Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z:367.1[M+H]+。
实施例73.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(73)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下在氩气下向5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.222g,1.02mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中添加三甲基铝(0.5mL,1.02mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在20℃下搅拌1h，然后添加1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.100g,0.51mmol)于甲苯(15mL)中的溶液。将反应溶液在100℃下搅拌2h。在减压下去除挥发物并用水(50mL)猝灭残余物并且用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，提供呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(107.8mg,0.28mmol,55％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.11(s,1H),8.36(s,1H),8.07-8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.75-7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.35(m,4H),7.05-7.07(d,J＝9.6Hz,1H),5.16-5.19(t,J＝6.6Hz,1H),3.99(s,2H),1.39-1.40(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z:383.1[M+H]+。
实施例74.N-(5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(74)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.126g,0.7mmol)、5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-胺(0.198g,0.84mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.400g,1.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.271g,2.1mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中的溶液搅拌2h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.104g,0.262mmol,37.4％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.12(s,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝9.7Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.17(d,J＝9.5Hz,1H),7.06(d,J＝9.7Hz,1H),4.10-4.06(m,1H),4.00(s,2H),1.28-1.24(m,2H),1.04-1.00(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:399.1[M+H]+。
实施例75. 1-环丙基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(75)的制备
步骤1：1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
将6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.400g,2.59mmol)与环丙基硼酸(0.444g,5.18mmol)和乙酸铜(II)(0.940g,5.18mmol)合并并悬浮于1,2-二氯乙烷(8.63mL)中。添加三乙胺(1.43mL,10.3mmol)和吡啶(1.04mL,12.9mmol)。通过用真空和氮气循环3个循环，将反应物脱气。在80℃下搅拌16h。冷却至室温并用饱和氯化铵水溶液(15mL)猝灭。用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过40g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈黄色固体的1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(155mg,0.798mmol,31％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.99(d,J＝9.7Hz,1H),7.10(d,J＝9.7Hz,1H),4.43-4.26(m,1H),4.11(s,3H),1.49-1.19(m,4H)。
步骤2：1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备
将1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.135g,0.6951mmol)溶解于四氢呋喃(2.0mL)中并添加氢氧化锂水合物(0.087g,2.08mmol)和水(0.5mL)。在室温下搅拌16h。通过LC/MS监测反应。在完成后，用10％盐酸水溶液(7mL)猝灭直至酸性(pH～3)。用乙酸乙酯(15mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈米色固体的1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(80mg,0.444mmol,64％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.90(d,J＝9.7Hz,1H),7.03(d,J＝9.7Hz,1H),4.24-4.08(m,1H),1.26-1.09(m,4H)。
步骤3：1-环丙基-N-{5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-基}-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
将5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-胺(0.076g,0.3758mmol)与1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.068g,0.3758mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.121g,0.3758mmol)合并于25mL圆底烧瓶中。悬浮于二氯甲烷(4mL)中并添加乙基双(丙烷-2-基)胺(98.1μL,0.5637mmol)。在室温下搅拌16h。将反应物浓缩以去除溶剂。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈白色固体的1-环丙基-N-{5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-基}-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(48mg,0.132mmol,35％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.27(s,1H),8.30-8.20(m,2H),8.03(d,J＝9.7Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.14-6.85(m,4H),4.20-4.04(m,1H),3.99(s,2H),1.27-1.10(m,4H)；LCMS(ESI)m/z:365.5[M+H]+。
实施例76.N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(76)的制备
步骤1：5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-胺的制备
在室温下在氩气下向4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(1.12g,5mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.32g,6mmol)和碳酸钾(1.38g,10mmol)于乙腈(24mL)和水(6mL)中的溶液中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.408g,0.5mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2/3)纯化，得到呈棕色固体的5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-胺(0.8g,3.4mmol,67.8％)。LCMS(ESI)m/z:237.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-胺(0.198g,0.84mmol)、1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.126g,0.7mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(400mg,1.05mmol)和乙基二异丙基胺(271mg,2.1mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中的溶液搅拌2h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(71.4mg,0.18mmol,25.7％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.11(s,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.90(d,J＝10.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.51(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.35(t,J＝8.8Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.06(d,J＝10.0Hz,1H),4.10-4.07(m,1H),3.97(s,2H),1.28-1.23(m,2H),1.04-1.00(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:399.0[M+H]+。
实施例77. 1-(环丙基甲基)-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(77)的制备
步骤1：5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-胺的制备
在40mL反应小瓶中，将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.500g,2.27mmol)、磷酸三钾(0.721g,3.40mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.080g,0.1135mmol)合并。添加四氢呋喃(3.0mL)和水(1.0mL)并添加1-(溴甲基)-3-氟苯(278μL,2.27mmol)。通过用真空和氮气循环3个循环，将反应物脱气。将反应物在75℃下加热16h。将反应物冷却至室温并用乙酸乙酯(15mL)稀释。将有机层用水(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈黄色油状物的5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-胺(33mg,0.163mmol,7％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.31-8.17(m,2H),8.04(d,J＝9.7Hz,1H),7.04(d,J＝9.7Hz,1H),7.02-6.87(m,2H),3.99(s,2H)。
步骤2：1-(环丙基甲基)-N-{5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-基}-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
将5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-胺(0.033g,0.1631mmol)溶解于二氯甲烷(2.0mL)中并添加1-(环丙基甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.032g,0.1631mmol)、[双(二甲基氨基)亚甲基]({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基})氧鎓四氟硼酸盐(tetrafluoroboranuide)(0.053mg,0.1631mmol)和乙基双(丙烷-2-基)胺(42.5μL,0.2446mmol)。在室温下搅拌16h。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过12g硅胶洗脱)直接纯化反应物，得到呈白色固体的1-(环丙基甲基)-N-{5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-基}-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(29mg,0.077mmol,47％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.38-8.21(m,2H),8.06(d,J＝9.7Hz,1H),7.63-7.50(m,1H),7.28(s,2H),7.05(d,J＝9.7Hz,1H),6.97(t,J＝8.1Hz,3H),4.13(d,J＝7.3Hz,2H),3.99(s,2H),1.43(t,J＝8.0Hz,1H),0.61(d,J＝7.7Hz,2H),0.50(d,J＝5.1Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:379.3[M+H]+。
实施例78. 1-乙基-N-(5-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(78)的制备
步骤1：1-(溴甲基)-3-氟-5-甲氧基苯的制备
在0℃下向(3-氟-5-甲氧基苯基)甲醇(2.0g,12.8mmol)于乙醚(30mL)中的溶液中缓慢添加三溴化磷(1.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)猝灭混合物。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取水层。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色油状物的1-(溴甲基)-3-氟-5-甲氧基苯(1.5g,6.88mmol,53％，粗品)。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：5-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向1-(溴甲基)-3-氟-5-甲氧基苯(1.5g,6.88mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.51g,6.88mmol)于乙腈(60mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(1.9g,13.76mmol)于水(20mL)中的溶液，之后添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(280mg,0.34mmol)。将混合物在80℃下搅拌2h。将反应溶液倾倒至水中并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将合并的有机相浓缩并将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到呈红色油状物的5-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(0.9g,3.88mmol,56％)。LCMS(ESI)m/z:233.2[M+H]+。
步骤3：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备
在80℃下将6-羟基烟酸甲酯(10.0g,65.3mmol)、碘乙烷(10.1g,65.3mmol)、碳酸钾(18.0g,130.6mmol)于乙腈(400mL)中的混合物搅拌16h。滤出沉淀并浓缩滤液。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4/1至1/1)纯化，得到呈浅黄色固体的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(8.7g,48.1mmol,73％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.19(d,J＝2.5Hz,1H),7.82(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),6.52(d,J＝9.0Hz,1H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),3.86(s,3H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:182.1[M+H]+。
步骤4：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的制备
在室温下将1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(5.4g,29.8mmol)、氢氧化锂水合物(6.26g,149.1mmol)于四氢呋喃(100mL)和水(30mL)中的混合物搅拌2h。将混合物用稀氯化氢酸酸化至pH 1-2并用乙酸乙酯/四氢呋喃(200mL/50mL×3)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈灰白色固体的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(4.7g,28.14mmol,94％)。LCMS(ESI)m/z:168.1[M+H]+。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤5：1-乙基-N-(5-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在室温下将5-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(232mg,1.0mmol)、1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(167mg,1.0mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(570mg,1.5mmol)、N,N-二异丙基乙胺(390mg,3.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物搅拌0.5h并且在90℃下搅拌2h。将混合物倾倒至水中并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机相浓缩。将粗制残余物首先通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)并且其次通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的1-乙基-N-(5-(3-氟-5-甲氧基苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.0594g,0.16mmol,16％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.61(s,1H),8.64(d,J＝2.5Hz,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.70(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),6.71-6.65(m,3H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),3.97(q,J＝7.0Hz,2H),3.91(s,2H),3.74(s,3H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:382.1[M+H]+。
实施例79. 5-(3-氯-5-氟苄基)-N-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶酰胺(79)的制备
步骤1：5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶甲酸甲酯的制备
在室温下在氮气下向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲酸甲酯(1.0g,3.8mmol)于乙腈(20mL)和水(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.05g,7.6mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.310g,0.38mmol)和1-(溴甲基)-3-氯-5-氟苯(0.850g,3.8mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。将反应溶液冷却至室温并用水(200mL)稀释。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到呈黄色固体的5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶甲酸甲酯(0.550g,1.97mmol,52％)。LCMS(ESI)m/z:280.0[M+H]+。
步骤2：5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶甲酸锂的制备
在室温下向5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶甲酸甲酯(0.550g,1.97mmol)于四氢呋喃(2.0mL)、甲醇(2.0mL)和水(1.0mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化锂(0.083g,1.97mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后将其浓缩，得到呈白色固体的5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶甲酸锂(0.610g,1.97mmol,粗品)。LCMS(ESI)m/z:266.1[M+H]+。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤3：1-乙基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮的制备
在室温下向5-硝基吡啶-2(1H)-酮(3.0g,21.41mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中添加碳酸钾(5.91g,42.8mmol)和碘乙烷(4.35g,27.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h，然后将其用水(200mL)稀释。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水相。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到呈黄色固体的1-乙基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(2.3g,13.7mmol,64％)。LCMS(ESI)m/z:169.1[M+H]+。
步骤4：5-氨基-1-乙基吡啶-2(1H)-酮的制备
在室温下向1-乙基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(1.0g,5.95mmol)于乙醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加乙酸(5.0mL)和铁(1.67g,29.8mmol)。将反应混合物回流2h，然后将其冷却至室温并浓缩，得到残余物。将残余物用饱和碳酸钠水溶液(10mL)处理并用乙醇(80mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈无色油状物的5-氨基-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(0.320g,2.31mmol,39％)。LCMS(ESI)m/z:139.1[M+H]+。
步骤5：5-(3-氯-5-氟苄基)-N-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶酰胺的制备
在室温下向5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶甲酸锂(0.200g,0.74mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中添加5-氨基-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(0.129g,0.74mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.364g,0.96mmol)和吡啶(0.291g,3.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氯-5-氟苄基)-N-(1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡啶酰胺(0.065g,0.17mmol,23％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.49(s,1H),8.70(s,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.77(dd,J1＝2.8Hz,J2＝10.0Hz,1H),7.30(d,J＝4.8Hz,2H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),6.41(d,J＝9.6Hz,1H),4.13(s,2H)3.92(q,J＝7.2Hz,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,4H)；LCMS(ESI)m/z:386.1[M+H]+。
实施例80. 1-乙基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(80)的制备
步骤1：5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向1-(溴甲基)-3-氟苯(1.0g,5.32mmol)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.734g,5.32mmol)、碳酸钾(1.47g,10.6mmol)于四氢呋喃(12mL)和水(3mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.614g,0.532mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物。用1N氯化氢将水层酸化为pH＝1-3并用乙酸乙酯(50mL)萃取。然后用碳酸氢钠水溶液将水层调整为pH＝8-10并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(0.55g)；LCMS(ESI)m/z:203.1[M+H]+。
步骤2：1-乙基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.150g,0.899mmol)、5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(0.181g,0.899mmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加三氯氧化磷(V)(0.410g,2.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。在减压下去除溶剂。将所得固体溶解于二氯甲烷(10.0mL)中并添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈浅黄色固体的1-乙基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.0750g,0.216mmol,24％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.65(s,1H),8.64(d,J＝2.5Hz,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.93-7.95(m,1H),7.70-7.73(m,1H),7.35(d,J＝6.5Hz,1H),7.04-7.13(m,3H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),3.95-3.99(m,4H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:352.1[M+H]+。
实施例81. 1-乙基-N-(5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(81)的制备
步骤1：5-(4-氟苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向1-(溴甲基)-4-氟苯(1.0g,5.32mmol)、6-氨基吡啶-3-基硼酸(0.735g,5.32mmol)、碳酸钾(1.47g,10.6mmol)于四氢呋喃(12mL)和水(3mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.614g,0.532mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物。用1N氯化氢将水层酸化为pH＝1-3并用乙酸乙酯(50mL)萃取。然后用碳酸氢钠水溶液将水层调整为pH＝8-10并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的5-(4-氟苄基)吡啶-2-胺(0.35g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:203.1[M+H]+。不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：1-乙基-N-(5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.150g,0.899mmol)、5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(0.181g,0.899mmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加三氯氧化磷(V)(410mg,2.697mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。在减压下去除挥发物并将固体溶解于二氯甲烷(10.0mL)中并且添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈浅黄色固体的1-乙基-N-(5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.0340g,0.099mmol,11％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.59(s,1H),8.64(d,J＝2.5Hz,1H),8.28(d,J＝2Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.93-7.95(m,1H),7.65-7.67(m,1H),7.28-7.31(m,2H),7.11-7.15(m,2H),6.42(d,J＝9.5Hz,1H),3.94-3.99(m,4H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:352.1[M+H]+。
实施例82.N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(82)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
向5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-胺(0.2g,0.85mmol)、1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.17g,1.02mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.39g,1.02mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加三乙胺(0.26g,2.53mmol)。将混合物在90℃下搅拌2h，然后冷却至室温。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.0733g,0.19mmol,22.4％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.68(s,1H),8.64(d,J＝2.6Hz,1H),8.32(d,J＝2.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),7.52(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.40-7.23(m,2H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),4.03-3.90(m,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:386.0[M+H]+。
实施例83.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(83)的制备
步骤1：1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备
在80℃下将6-羟基烟酸甲酯(10.0g,65.3mmol)、2-碘丙烷(11.1g,65.3mmol)、碳酸钾(18.0g,130.6mmol)于乙腈(450mL)中的混合物搅拌16h。将沉淀过滤并浓缩滤液。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4/1至1/1)纯化，得到呈白色固体的1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(6.5g,33.3mmol,51％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.23(d,J＝3.0Hz,1H),7.82(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.54(d,J＝9.0Hz,1H),5.28-5.23(m,1H),3.88(s,3H),1.41(d,J＝6.5Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z:196.2[M+H]+。
步骤2：1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的制备
将1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(4.0g,20.5mmol)、氢氧化锂水合物(4.3g,102.5mmol)于四氢呋喃(100mL)和水(25mL)中的混合物在室温下搅拌2h。用稀盐酸将反应溶液酸化至pH 1-2并用乙酸乙酯/四氢呋喃(200mL/50mL×3)萃取水层。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈灰白色固体的1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(3.5g,19.3mmol,94.3％)。LCMS(ESI)m/z:182.2[M+H]+。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤3：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在室温下将5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(218mg,1.0mmol)、1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(181mg,1.0mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(570mg,1.5mmol)、N-N,N-二异丙基乙胺(390mg,3.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物搅拌0.5h并且在90℃下搅拌2h。将混合物倾倒至水中并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取水层。将合并的有机相浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)和制备型HPLC(将粗制样品溶解于最少的N-N,N-二甲基甲酰胺中并且加载至Boston C18 21*250mm 10μm柱上。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.056g,0.15mmol,14.6％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.83(s,1H),8.58(d,J＝2.5Hz,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.69(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.36-7.33(m,2H),7.28-7.23(m,2H),6.44(d,J＝9.5Hz,1H),5.09-5.03(m,1H),3.97(s,2H),1.37(d,J＝7.0Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z:382.1[M+H]+。
实施例84.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(84)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在90℃下将1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.100g,0.60mmol)、5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.157g,0.72mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.342g,0.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.232g,1.8mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌1h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.056g,0.153mmol,25.5％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.70(s,1H),8.65(d,J＝2.5Hz,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.73(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.34-7.32(m,2H),7.28-7.23(m,2H),6.44(d,J＝9.5Hz,1H),3.99-3.95(m,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:368.0[M+H]+。
实施例85. 1-乙基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(85)的制备
步骤1：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备
在室温下将6-羟基烟酸甲酯(15.3g,100mmol)、碳酸钾(27.6g,200mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的混合物搅拌10分钟，然后添加碘乙烷(17.2g,110mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌4h并用水(500mL)猝灭并且用乙酸乙酯(400mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝9/1至1/1)纯化，得到呈橙色油状物的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(6.0g，含有残余的N,N-二甲基甲酰胺)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.22(d,J＝3.0Hz,1H),7.83(dd,J＝12.0,3.5Hz,1H),6.52(d,J＝12.0Hz,1H),4.04(q,J＝9.0Hz,2H),3.86(s,3H),1.38(t,J＝9.0Hz,3H)；LCMS(ESI)182.1[M+H]+。
步骤2：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的制备
在室温下将1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(5.8g,32.0mmol)、氢氧化锂(6.72g,160.0mmol)于四氢呋喃(60mL)和水(15mL)中的混合物搅拌2h。在减压下去除有机物。用稀氯化氢水溶液将水相酸化至pH＝1-2并用2-甲基呋喃(200mL×3)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色固体的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(2.8g,52.3％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ12.80(bs,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),7.77(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),6.40(d,J＝9.5Hz,1H),3.99(q,J＝7.0Hz,2H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:168.1[M+H]+。
步骤3：1-乙基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.098g,0.59mmol)、5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(0.120g,0.59mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.342g,0.900mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.155g,1.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物搅拌1h，然后在90℃下搅拌1h。将混合物倾倒至水中并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，然后通过制备型HPLC两次(首先通过：将样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化。其次通过：将样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈灰色固体的化合物1-乙基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.0179g,0.0507mmol,8.6％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.65(s,1H),8.65(d,J＝2.5Hz,1H),8.31(d,J＝2.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝14.0,8.5Hz,1H),7.13-7.10(m,2H),7.04(td,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),3.99-3.95(m,4H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:352.2[M+H]+。
实施例86. 5-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)吡啶酰胺(86)的制备
步骤1：5-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)吡啶酰胺的制备
在室温下在氮气下向6-氨基-2-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(0.127g,1.0mmol)于无水甲苯(8mL)中的溶液中添加三甲基铝(0.50mL,1.0mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加5-(3-氯苄基)吡啶甲酸甲酯(0.130g,0.50mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应溶液冷却至室温并用水(100mL)猝灭。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)吡啶酰胺(35.0mg,0.1mmol,20％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.15(s,1H),8.66(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.30-7.26(m,2H),4.12(s,2H),3.21(t,J＝8.0Hz,2H),3.17(s,3H),2.48(t,J＝8.0Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:357.1[M+H]+。
实施例87. 5-(3,4-二氟苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)吡啶酰胺(87)的制备
步骤1：5-(3,4-二氟苄基)吡啶甲酸甲酯的制备
在室温下在氮气下向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲酸甲酯(1.0g,3.8mmol)于乙腈(20mL)和水(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.04g,7.6mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.310g,0.38mmol)和4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(0.787g,3.8mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。将反应溶液冷却至室温并用水(200mL)稀释。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到呈黄色固体的5-(3,4-二氟苄基)吡啶甲酸甲酯(0.610g,2.31mmol,61％)。LCMS(ESI)m/z:264.1[M+H]+。
步骤2：5-(3,4-二氟苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)吡啶酰胺的制备
在室温下在氮气下向6-氨基-2-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(0.204g,1.6mmol)于无水甲苯(12mL)中的溶液中添加三甲基铝(0.8mL,1.6mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加5-(3-氟苄基)吡啶甲酸甲酯(0.210g,0.80mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应溶液冷却至室温并用水(200mL)稀释。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-(3,4-二氟苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)吡啶酰胺(32mg,0.09mmol,11％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.17(s,1H),8.65(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.5Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),7.16-7.14(m,1H),4.10(s,2H)3.21(t,J＝7.5Hz,2H),3.17(s,3H),2.48(t,J＝8.0Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:359.1[M+H]+。
实施例88. 5-(3-氟苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶酰胺(88)的制备
步骤1：5-(3-氟苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶酰胺的制备
在室温下在氮气下向6-氨基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(0.133g,1.06mmol)于无水甲苯(8mL)中的溶液中添加三甲基铝(0.53mL,1.0mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加5-(3-氟苄基)吡啶甲酸甲酯(0.130g,0.53mmol)并在100℃下搅拌16h。将反应溶液冷却至室温并用水(100mL)猝灭。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氟苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶酰胺(0.087g,0.26mmol,49％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.37(s,1H),8.68(d,J＝1.0Hz,1H),8.09-8.06(m,2H),7.93(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.19-7.08(m,2H),7.07-7.04(m,2H),4.13(s,2H),3.61(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:339.1[M+H]+。
实施例89. 5-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶酰胺(89)的制备
步骤1：5-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶酰胺的制备
在室温下在氮气下向6-氨基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(0.125g,1.0mmol)于无水甲苯(8mL)中的溶液中添加三甲基铝(0.5mL,1.0mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加5-(3-氟苄基)吡啶甲酸甲酯(0.130g,0.50mmol)并在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并用水(100mL)猝灭。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)吡啶酰胺(0.050g,0.14mmol,28％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.03(s,1H),8.69(d,J＝1.5Hz,1H),8.09-8.06(m,2H),7.93(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.27(m,2H),7.05(d,J＝10.0Hz,1H),4.13(s,2H),3.61(s,3H)。LCMS(ESI)m/z:355.0[M+H]+。
实施例90. 5-(3-氟苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)吡啶酰胺(90)的制备
步骤1：(1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(6.0g,38.4mmol)于甲苯(150mL)中的溶液中依序添加2-甲基丙-2-醇(28.5g,384mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(12.7g,46.1mmol)和三乙胺(4.3g,42.3mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h，冷却至室温并浓缩。经柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到呈白色固体的(1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6.1g,26.8mmol,69.9％)。LCMS(ESI)m/z:228.1[M+H]+。
步骤2：6-氨基-2-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮的制备
在室温下向(1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.500g,2.20mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL)。将反应混合物在室温下搅拌5h。将混合物浓缩，并将残余物用水(200mL)稀释并且用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的6-氨基-2-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(0.200g,1.57mmol,71.4％)。LCMS(ESI)m/z:128.1[M+H]+。
步骤3：5-(3-氟苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)吡啶酰胺的制备
在0℃下在氮气下向6-氨基-2-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(0.166g,1.3mmol)于无水甲苯(15mL)中的溶液中添加三甲基铝(0.65mL,2M,于甲苯中)。将混合物在室温下搅拌2h，然后添加5-(3-氟苄基)吡啶甲酸甲酯(0.245g,1.0mmol)。将反应物在100℃下搅拌16h。将反应混合物用冰水(30mL)猝灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氟苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)吡啶酰胺(0.170g,0.50mmol,50.0％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.17(s,1H),8.66(s,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),7.18-7.13(m,2H),7.07-7.04(m,1H),4.13(s,2H),3.21(t,J＝8.2Hz,2H),3.17(s,3H),2.48(d,J＝8.2Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:341.1[M+H]+。
实施例91.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(91)的制备
步骤1：5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向1-(溴甲基)-3-氯苯(10.0g,49.0mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(10.8g,49.0mmol)、碳酸钾(13.5g,98.1mmol)于四氢呋喃(40mL)和水(10mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(5.65g,4.9mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物。用1N氯化氢将水层酸化为pH＝1-3并用乙酸乙酯(50mL)萃取。然后用碳酸氢钠水溶液将水层调整为pH＝8-10并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(8.0g，粗品)；LCMS(ESI)m/z:219.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(0.100g,0.793mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.307g,2.38mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.452g,1.19mmol)。将反应物搅拌20分钟，然后添加5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.173g,0.793mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将溶液在20℃下搅拌16h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.0927g,0.285mmol,36％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.51(s,1H),8.29(s,1H),8.10(d,J＝10.5Hz,1H),7.88(d,J＝2.5Hz,1H),7.71-7.74(m,1H),7.23-7.35(m,4H),6.84(d,J＝2.5Hz,1H),3.96(s,5H)；LCMS(ESI)m/z:327.1[M+H]+。
实施例92.N-(5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(92)的制备
步骤1：N-(5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的制备
在20℃下将5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-胺(0.100g,0.45mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(0.048g,0.38mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.173g,0.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.147g,1.14mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)中的混合物搅拌2h。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取反应混合物。将合并的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.0258g,0.08mmol,21％)。[M+H]+。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.03(s,1H),8.32(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(dd,J＝24.1,5.4Hz,1H),7.56-7.23(m,2H),7.23-7.01(m,1H),6.87(d,J＝2.3Hz,1H),4.14-3.77(m,5H)；LCMS(ESI)m/z:329.1
实施例93.N-(5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(93)的制备
步骤1：N-(5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的制备
在20℃下将5-(4-氟苄基)吡啶-2-胺(0.100g,0.50mmol)、1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(0.069g,0.55mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.232g,0.61mmol)和N,N-二异丙基乙胺(213mg,1.65mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)中的混合物搅拌2h。将反应物用水稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.0437g,0.14mmol,28％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.50(s,1H),8.26(d,J＝2.1Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.69(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.30(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.22-7.04(m,2H),6.84(d,J＝2.3Hz,1H),4.10-3.73(m,5H)；LCMS(ESI)m/z:311.1[M+H]+。
实施例94.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(94)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.100g,0.793mmol)、5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.173g,0.793mmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加三氯氧化磷(0.361g,2.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在减压下去除挥发物并将固体溶解于二氯甲烷(10.0mL)中。将所得溶液添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C1821*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，提供呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酰胺(0.0504g,0.15mmol,19％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.53(s,1H),8.42(s,1H),8.29-8.29(d,J＝2.5Hz,1H),8.12(s,1H),8.06-8.08(d,J＝9.0Hz,1H),7.69-7.72(q,J＝3.6Hz,1H),7.23-7.35(m,4H),3.96(s,2H),3.88(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:327.1[M+H]+。
实施例95. 5-(3-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶酰胺(95)的制备
步骤1：5-(3-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶酰胺的制备
在室温下在氮气下向1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.159g,1.63mmol)于无水甲苯(12mL)中的溶液中添加三甲基铝(0.82mL,1.63mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加5-(3-氟苄基)吡啶甲酸甲酯(0.200g,0.82mmol)并在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温，用水(200mL)稀释。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水相。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氟苄基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶酰胺(95.0mg,0.31mmol,37％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.33(s,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(dd,J1＝2.5Hz,J2＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),7.19-7.14(m,2H),7.07-7.02(m,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),4.11(s,2H),3.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:311.1[M+H]+。
实施例96.N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(96)的制备
步骤1：N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(50mg,0.397mmol)和二异丙基乙胺(154mg,1.19mmol)于四氢呋喃(4.0mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(226mg,0.595mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后添加3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氟苄腈(90mg,0.397mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应溶液在20℃下搅拌16h。在减压下去除挥发物并将粗制残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将合并的有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(29.3mg,0.087mmol,22％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.48(s,1H),8.41(s,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,2H),7.77-7.66(m,2H),7.57(d,J＝9.4Hz,1H),4.02(s,2H),3.87(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:336.1[M+H]+。
实施例97.N-(5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酰胺(97)的制备
步骤1：N-(5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酰胺的制备
在20℃下将5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-胺(0.100g,0.45mmol)、1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(0.053g,0.38mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.173g,0.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.147g,1.14mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)中的混合物搅拌2h。用乙酸乙酯(20mL×20)萃取反应溶液。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.0304g,0.09mmol,23％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.68(s,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.79(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.13-6.95(m,3H),6.85(d,J＝2.3Hz,1H),4.26(q,J＝7.3Hz,2H),3.98(s,2H),1.44(t,J＝7.3Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:343.1[M+H]+。
实施例98.N-(5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酰胺(98)的制备
步骤1：N-(5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酰胺的制备
在20℃下将5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-胺(0.100g,0.45mmol)、1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(0.053g,0.38mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.173g,0.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.147g,1.14mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(4.00mL)中的混合物搅拌2h。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取反应物。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酰胺(28.7mg,0.08mmol,22％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.00(s,1H),8.32(d,J＝1.7Hz,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.38(ddd,J＝17.0,9.3,5.4Hz,2H),7.21-7.06(m,1H),6.87(d,J＝2.3Hz,1H),4.27(q,J＝7.3Hz,2H),3.98(s,2H),1.62-1.23(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:343.2[M+H]+。
实施例99.N-(5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酰胺(99)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酰胺的制备
在室温下在氮气下向5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-胺(0.189g,0.8mmol)、1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(0.168g,1.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.310g,2.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.456g,1.2mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释并用盐水(30mL×3)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈淡白色固体的N-(5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酰胺(44.7mg,0.13mmol,26％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.55(s,1H),8.32(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(dd,J1＝1.5Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.25-7.28(m,2H),7.17(d,J＝9.5Hz,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),4.25(dd,J1＝7.0Hz,J2＝14.5Hz,2H),3.97(s,2H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:359.1[M+H]+。
实施例100.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酰胺(100)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酰胺的制备
在室温下在氮气下向5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.110g,0.5mmol)、1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(0.105g,0.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.194g,1.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.285g,0.75mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌3h，然后将其用乙酸乙酯(80mL)稀释并用盐水(30mL×3)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-乙基-1H-吡唑-3-羧酰胺(44.7mg,0.13mmol,26％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.54(s,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.73(dd,J1＝3.0Hz,J2＝8.5Hz,1H),7.33-7.36(m,2H),7.24-7.29(m,2H),6.85(d,J＝2.5Hz,1H),4.25(dd,J1＝7.5Hz,J2＝14.5Hz,2H),3.97(s,2H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:341.1[M+H]+。
实施例101. 1-乙基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(101)的制备
步骤1：1-乙基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(111mg,0.793mmol)和二异丙基乙胺(307mg,2.379mmol)于四氢呋喃(4.0mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(452mg,1.19mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后添加5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(160mg,0.793mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将溶液混合物在20℃下搅拌16h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将合并的有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的1-乙基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(43.0mg,0.132mmol,16.7％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.51(s,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.71-7.70(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.33-7.30(dd,J＝14.3,8.0Hz,1H),7.10-7.08(t,J＝7.0Hz,2H),7.02-7.01(dd,J＝11.9,5.3Hz,1H),6.82(d,J＝2.3Hz,1H),4.23-4.21(q,J＝7.3Hz,2H),3.95(s,2H),1.41-1.40(t,J＝7.3Hz,3H).；LCMS(ESI)m/z:325.1[M+H]+。
实施例102.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-5-甲基嘧啶-2-羧酰胺(102)的制备
步骤1：1-乙基-N-(5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-乙基-1H-吡唑-3-羧酸(104mg,0.742mmol)和二异丙基乙胺(288mg,2.226mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(423mg,1.113mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后添加5-(4-氟苄基)吡啶-2-胺(150mg,0.742mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应溶液加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的1-乙基-N-(5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(89.9mg,0.28mmol,37％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.51(s,1H),8.27(d,J＝4.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝4.0Hz,1H),7.70(q,J＝2.6Hz,1H),7.30(q,J＝2.6Hz,2H),7.13(t,J＝10.0Hz,2H),6.84(s,1H),4.25(q,J＝8.0Hz,1H),3.94(s,2H),1.43(t,J＝8.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:325.1[M+H]+。
实施例103.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-羧酰胺(103)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-羧酰胺的制备
在20℃下在氩气下向5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.253g,1.16mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加三甲基铝(0.58mL,1.16mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在20℃下搅拌1h，然后添加5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯(0.100g,0.581mmol)于甲苯(15mL)中的溶液。将反应溶液在100℃下搅拌2h。在减压下去除挥发物并将反应物用水(50mL)和二氯甲烷(50mL)稀释。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，提供呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-羧酰胺(0.0731g,0.21mmol,37％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.66(s,1H),8.37(s,1H),7.96-7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.75-7.78(m,1H),7.24-7.36(m,4H),3.99(s,2H),2.83(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:345.1[M+H]+。
实施例104.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(104)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羧酰胺的制备
在20℃下在氩气下向5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.279g,1.28mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加三甲基铝(0.64mL,1.02mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在20℃下搅拌1h，然后添加5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(100mg,0.641mmol)于甲苯(15mL)中的溶液。将反应溶液在100℃下搅拌1h。在减压下去除挥发物并将残余物用水(50mL)猝灭并且用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，以提供呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羧酰胺(0.109g,0.33mmol,51％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.05(s,1H),8.37(s,1H),7.93-7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.78(m,1H),7.23-7.36(m,4H),3.99(s,2H),2.62(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:329.0[M+H]+。
实施例105.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑-3-羧酰胺(105)的制备
步骤1：5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的制备
在80℃下将硫酸甲肼(7.2g,50.0mmol)、草酰乙酸二乙酯钠盐(10.5g,50.0mmol)于乙酸(50mL)和乙醇(100mL)中的混合物搅拌7h。在减压下去除乙醇并将残余物倾倒至水中。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制材料通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈浅黄色固体的5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.20g,30.6mmol,61％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.40(s,1H),5.76(s,1H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),3.59(s,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:171.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的制备
在氮气下在室温下向5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(218mg,1.0mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加三甲基铝(2M,于甲苯中,1.0mL)。将反应混合物搅拌0.5h，然后添加于1,4-二噁烷(5mL)中的5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(170mg,1.0mmol)。将反应溶液在80℃下搅拌2h。将混合物用水猝灭，并用稀盐酸将pH调整至1-2。将溶液混合物浓缩，并将粗制残余物通过制备型HPLC×2(Boston C1821*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈灰白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.0164g,0.05mmol,4.8％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.23(s,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.22(m,2H),5.45(s,1H),3.94(s,2H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:343.1/345.1[M+H]+。
实施例106.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(106)的制备
步骤1：5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯的制备
在80℃下将硫酸甲肼(7.2g,50.0mmol)、草酰乙酸二乙酯钠盐(10.5g,50.0mmol)于乙酸(50mL)和乙醇(100mL)中的混合物搅拌7h。在减压下去除乙醇并将残余物倾倒至水中。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈浅黄色固体的5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.20g,30.6mmol,61％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.40(s,1H),5.76(s,1H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),3.59(s,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:171.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺的制备
在室温下于氮气下向5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(202mg,1.0mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三甲基铝(1.0mL,2M,于甲苯中)。将反应混合物搅拌0.5h，然后添加于1,4-二噁烷(5mL)中的5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(170mg,1.0mmol)。将反应溶液在80℃下搅拌2h。将反应混合物用水猝灭，并用稀盐酸将pH调整至约1-2并且浓缩至干燥。将粗制残余物通过制备型HPLC×2(将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并且加载至Boston C1821*250mm 10μm柱上。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈灰白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.052g,0.16mmol,16％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.26(s,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.36-7.31(m,1H),7.12-7.09(m,2H),7.03(td,J＝8.5,2.0Hz,1H),5.61(s,1H),3.95(s,2H),3.56(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:327.1[M+H]+。
实施例107.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-3-羧酰胺(107)的制备
步骤1：N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在20℃下向5-甲基异噁唑-3-羧酸(100mg,0.787mmol)和二异丙基乙胺(305mg,2.36mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(449mg,1.18mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后添加5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(159mg,0.787mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应溶液在20℃下搅拌4h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过HPLC(将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并且加载至Boston C18 21*250mm 10μm柱上。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到提供呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-5-甲基异噁唑-3-羧酰胺(42.8mg,0.14mmol,17％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.57(s,1H),8.34(s,1H),8.02(d,J＝12.0Hz,1H),7.75(q,J＝5.2Hz,1H),7.35(q,J＝8.0Hz,1H),7.01-7.14(m,3H),6.74(s,1H),3.99(s,2H),3.45(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:312.1[M+H]+。
实施例108.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-羧酰胺(108)的制备
步骤1：4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯的制备
在85℃下将5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯(1.00g,6.5mmol)、碘甲烷(0.767g,5.4mmol)和碳酸钾(1.49g,10.8mmol)于乙腈(27mL)中的溶液搅拌4h。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化得到呈白色固体的4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯(0.480g,2.97mmol,45.7％)。LCMS(ESI)m/z:169.1[M+H]+。
步骤2：4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-羧酸的制备
向4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-羧酸甲酯(0.430g,2.56mmol)于甲醇(9mL)和水(3mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.205g,5.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加1N氯化氢水溶液并将pH调整至6。在减压下浓缩得到呈白色固体的4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-羧酸(0.660g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:155.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-羧酰胺的制备
在室温下将4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-羧酸(0.154g,1.0mmol)、5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.260g,1.2mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.570g,1.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.387g,3mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液搅拌2h，然后在90℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并将所得沉淀过滤并且用水洗涤。冷冻干燥得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-羧酰胺(0.0756g,0.214mmol,21.4％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.78(s,1H),8.61(s,1H),8.30(d,J＝1.5Hz,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.75(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.35-7.32(m,2H),7.28-7.23(m,2H),3.97(s,2H),3.55(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:355.1[M+H]+。
实施例109. 5-(3-氟苄基)-N-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)吡啶酰胺(109)的制备
步骤1：5-(3-氟苄基)吡啶甲酸的制备
在0℃下向5-(3-氟苄基)吡啶甲酸甲酯(0.5g,2.04mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液中逐滴添加氢氧化钠水溶液(10mL,10mmol,1M)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后将其用乙酸乙酯/水(20mL/20mL)混合物稀释并分离。将水层用1M盐酸水溶液(pH 2-3)酸化并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的5-(3-氟苄基)吡啶甲酸(0.41g,1.77mmol,87％)。LCMS(ESI)m/z:232.1[M+H]+。
步骤2：4-氨基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮的制备
在85℃下向4,5-二氯-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1.5g,8.38mmol)于乙醇(55mL)中的溶液中添加水合肼(4.2g,83.8mmol)。将反应混合物搅拌16h。去除挥发物并将粗制残余物通过Combi-Flash(Biotage,40g硅胶，用40％至60％于石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈黄色固体的4-氨基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(0.63g,5.04mmol,60.2％)。LCMS(ESI)m/z:126.2[M+H]+。
步骤3：5-(3-氟苄基)-N-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)吡啶酰胺的制备
向5-(3-氟苄基)吡啶甲酸(0.2g,0.86mmol)和4-氨基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(0.1g,0.86mmol)于无水吡啶(8mL)中的混合物中逐滴添加三氯氧化磷(0.24mL,2.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。去除挥发物并将粗制残余物用二氯甲烷/水(20mL/20mL)混合物稀释并且用二氯甲烷(20mL×2)萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氟苄基)-N-(2-甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)吡啶酰胺(0.095g,0.28mmol,32％)。1HNMR(500MHz,三氟乙酸-d)δ9.42(s,1H),9.31(d,1H,J＝8.5Hz),9.13(d,1H,J＝8Hz),9.08(d,1H,J＝5Hz),8.80(d,1H,J＝5Hz),7.87-7.96(m,1H),7.52-7.61(m,2H),7.46(d,1H,J＝9Hz),4.89(s,2H),4.60(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:339.1[M+H]+。
实施例110.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-羧酰胺(110)的制备
步骤1：4-羟基-2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
在90℃下将2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(5g,23.2mmol)、2-甲氧基乙脒盐酸盐(2.88g,23.2mmol)和乙醇钠(3.15g,46.3mmol)于无水乙醇(200mL)中的混合物搅拌17h。将反应混合物浓缩，得到呈白色固体的4-羟基-2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(4g,18.8mmol,81％)。LCMS(ESI)m/z:213.1[M+H]+。
步骤2：4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯的制备
在20℃下将4-羟基-2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(1.6g,7.55mmol)、碘甲烷(1.61g,11.32mmol)和碳酸钾(2.08g,15.1mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物搅拌17h。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.380g,1.67mmol,22％)。LCMS(ESI)m/z:227.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-羧酰胺的制备
向5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.194g,0.88mmol)于无水1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中添加三甲基铝(0.44mL,0.88mmol,2M,于甲苯中)。将混合物在20℃下搅拌0.5h，然后添加4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯(0.050g,0.22mmol)于无水1,4-二噁烷(2mL)中的溶液。将反应混合物在100℃下搅拌17h。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取反应溶液。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-羧酰胺(2.0mg,0.005mmol,2.2％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.68(s,1H),8.80(s,1H),8.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.42-7.17(m,4H),4.63(s,2H),3.98(s,2H),3.58(s,3H),3.39(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:399.1[M+H]+。
实施例111.N-(5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(111)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-6(羟基甲基)烟酰胺的制备
在氩气下向5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-胺(0.227g,0.96mmol)于甲苯(5mL，在室温下)中的溶液中缓慢添加三甲基铝(0.5mL,1.0mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加于甲苯(5mL)中的6-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)烟酸甲酯(0.225g,0.8mmol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌3h。用甲醇和2N盐酸水溶液猝灭反应物。在真空中去除挥发物。添加水(20mL)并用二氯甲烷(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液。)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯-5-氟苄基)吡啶-2-基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(0.113g,0.30mmol,38％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.11(s,1H),9.07(s,1H),8.41(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d,J＝11.0Hz,1H),7.77(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.28(m,2H),7.16(d,J＝9.6Hz,1H),4.66(s,2H),3.99(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:372.1[M+H]+。
实施例112.N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(112)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-6(羟基甲基)烟酰胺的制备
在室温下在氩气下向甲基5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-胺(0.227g,0.96mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中缓慢添加三甲基铝(0.5mL,1.0mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加于甲苯(5mL)中的6-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)烟酸甲酯(0.225g,0.8mmol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌3h。将反应物冷却至室温并用甲醇和2N盐酸水溶液猝灭。在真空中浓缩挥发物并添加水(20mL)。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈浅黄色固体的N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(0.159g,0.42mmol,53％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.15(s,1H),9.09(d,J＝1.5Hz,1H),8.45(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),8.36(d,J＝1.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(dd,J1＝2.0Hz,J2＝7.5Hz,1H),7.36(t,J＝9.0Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),4.69(s,2H),3.98(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:372.1[M+H]+。
实施例113.N-(5-(3-氰基-4-氟苄基)吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酰胺(113)的制备
步骤1：5-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-2-氟苄腈的制备
在氩气下向5-(溴甲基)-2-氟苄腈(1.07g,5mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.34g,6mmol)和碳酸钾(1.38g,10mmol)于1,4-二噁烷(30mL)和水(10mL)中的溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.366g,0.5mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌2h。将挥发物浓缩并添加水(50mL)。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(硅胶，1/1至0/1的石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的5-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-2-氟苄腈(1.01g,4.4mmol,89％)。LCMS(ESI)m/z:228.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氰基-4-氟苄基)吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酰胺的制备
在室温下在氮气下向5-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-2-氟苄腈(0.227mg,1.0mmol)、2-甲基嘧啶-4-羧酸(276mg,2.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(388mg,3.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.570g,1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用盐水(30mL×3)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氰基-4-氟苄基)吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酰胺(0.133g,0.38mmol,38％)。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.37(s,1H),9.03(d,J＝5.2Hz,1H),8.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.94(d,J＝4.8Hz,1H),7.88(dd,J1＝2.0Hz,J2＝7.6Hz,1H),7.79(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.68-7.72(m,1H),7.46(t,J＝8.8Hz,1H),4.02(s,2H),2.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:348.1[M+H]+。
实施例114.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酰胺(114)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酰胺的制备
在室温下在氮气下向5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.132g,0.6mmol)、2-甲基嘧啶-4-羧酸(0.166g,1.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.233g,1.8mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.342g,0.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用盐水(30mL×3)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈黄色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酰胺(0.0496g,0.15mmol,24％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.39(s,1H),9.05(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.97(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(dd,J1＝2.5Hz,J2＝8.5Hz,1H),7.33-7.37(m,2H),7.25-7.29(m,2H),4.00(s,2H),2.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:339.1[M+H]+。
实施例115. 5-(3-氟苄基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶酰胺(115)的制备
步骤1：5-(3-氟苄基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶酰胺的制备
在室温下向2-甲基嘧啶-4-胺(0.178g,1.63mmol)于无水甲苯(12mL)中的溶液中添加三甲基铝(0.81mL,1.63mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加5-(3-氟苄基)吡啶甲酸甲酯(0.200g,0.82mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应溶液冷却至室温并用水(200mL)稀释。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氟苄基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)吡啶酰胺(0.099g,0.31mmol,37％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.43(s,1H),8.72(d,J＝1.6Hz,1H),8.66(d,J＝1.6Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.20-7.15(m,2H),7.09-7.04(m,1H),4.15(s,2H),2.56(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:323.0[M+H]+。
实施例116.N-(5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(116)的制备
步骤1：N-(5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)-6-(羟基甲基)烟酰胺的制备
在室温下在氩气下向5-(4-氟苄基)吡啶-2-胺(0.194g,0.96mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中缓慢添加三甲基铝(0.5mL,1.0mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加于甲苯(5mL)中的6-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)烟酸甲酯(0.225g,0.8mmol)。将所得溶液加热至100℃并搅拌3h。用甲醇和2N盐酸水溶液猝灭反应混合物。在真空中去除挥发物并添加水(20mL)。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈黄色固体的N-(5-(4-氟苄基)吡啶-2-基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(176.2mg,0.52mmol,65％)。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.12(s,1H),9.07(s,1H),8.44(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.31(m,2H),7.10-7.15(m,2H),4.67(s,2H),3.96(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:338.0[M+H]+。
实施例117. 5-氟-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(117)的制备
步骤1：5-氟-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在室温下在氩气下向5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(300mg,1.48mmol)于1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中缓慢添加三甲基铝(0.72mL,1.44mmol,2M,于甲苯中)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加于1,4-二噁烷(2mL)中的5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(67mg,0.36mmol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌16h。将反应溶液冷却至室温并用盐酸(0.5N,25mL)和乙酸乙酯(50mL)猝灭。将有机物用盐酸(0.5N,25mL×2)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝2/1)纯化。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的5-氟-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(70mg,0.20mmol,54.8％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.66(s,1H),8.57(s,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(dd,J＝11.0,2.2Hz,1H),7.73(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.35(d,J＝6.4Hz,1H),7.21-7.08(m,2H),7.04(s,1H),3.98(s,2H),3.58(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:356.0[M+H]+。
实施例118.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(118)的制备
步骤1：(E)-2-(二苯基亚甲基氨基)戊-2-烯二酸1-叔丁酯5-甲酯的制备
在-78℃下向2-(二苯基亚甲基氨基)乙酸叔丁酯(5.00g,16.9mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(2.10g,18.7mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后在氮气下添加丙炔酸甲酯(1.57g,18.7mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后将其升温至室温并用冰水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取水相。将合并的有机层用水(200mL×3)和盐水(200mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，提供呈黄色油状物的(E)-2-(二苯基亚甲基氨基)戊-2-烯二酸1-叔丁酯5-甲酯(4.90g,12.93mmol,76％)。LCMS(ESI)m/z:380.2[M+H]+。
步骤2：(E)-2-(二苯基亚甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯二酸1-叔丁酯5-甲酯的制备
在室温下向(E)-2-(二苯基亚甲基氨基)戊-2-烯二酸1-叔丁酯5-甲酯(3.00g,7.92mmol)于乙腈(75mL)中的溶液中依序添加氢氧化钠(0.38g,9.50mmol)、三乙基苄基氯化铵(0.22g,0.95mmol)和碘甲烷(1.35g,9.50mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌2h，然后将其过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50/1)纯化，提供呈黄色油状物的(E)-2-(二苯基亚甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯二酸1-叔丁酯5-甲酯(1.2g,3.05mmol,38.5％)。LCMS(ESI)m/z:394.1[M+H]+。
步骤3：5-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸叔丁酯的制备
在室温下向(E)-2-(二苯基亚甲基氨基)-4-甲基戊-2-烯二酸1-叔丁酯5-甲酯(2.64g,6.72mmol)于乙醇(350mL)中的溶液中添加肼单盐酸盐(1.83g,26.87mmol)和乙酸钠(2.20g,26.87mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化，提供呈白色固体的5-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸叔丁酯(1.00g,4.72mmol,70.2％)。LCMS(ESI)m/z:213.3[M+H]+。
步骤4：1,5-二甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸叔丁酯的制备
在50℃下将5-甲基-6-氧代1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸叔丁酯(462mg,2.18mmol)、碘甲烷(618mg,4.36mmol)和碳酸钾(903mg,6.54mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物搅拌5h。将反应混合物冷却至室温并将其用乙酸乙酯(100mL)稀释。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色固体的1,5-二甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸叔丁酯(478mg,2.12mmol，粗品)。LCMS(ESI)m/z:227.2[M+H]+。
步骤5：1,5-二甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
在室温下将1,5-二甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸叔丁酯(478mg,2.12mmol)于盐酸(3M,于甲醇中,20mL)中的溶液搅拌18h。将反应混合物浓缩，并将残余物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚1/1)纯化，提供呈淡黄色固体的1,5-二甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸酯(258mg,1.40mmol,64.3％)。LCMS(ESI)m/z:185.2[M+H]+。
步骤6：N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下在氩气下向5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(152mg,0.75mmol)于1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中缓慢添加三甲基铝(0.38mL,0.75mmol,2M,于甲苯中)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加于1,4-二噁烷(1mL)中的甲基-1,5-二甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸酯(92mg,0.5mmol)。将所得混合物加热至100℃并搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，用盐酸水溶液(0.5N,25mL)和乙酸乙酯(50mL)猝灭混合物。将合并的有机层用盐酸(0.5N,25mL×2)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物首先通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝2/1)纯化且通过制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％:60％-88％,15分钟)纯化，提供呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(11mg,0.031mmol,6.21％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.76(s,1H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.42-7.26(m,1H),7.12(dd,J＝10.5,4.3Hz,2H),7.04(d,J＝2.3Hz,1H),3.97(s,2H),3.37(s,3H),3.08(dd,J＝17.3,6.9Hz,1H),2.59(d,J＝6.6Hz,1H),2.49-2.39(m,1H),1.13(d,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:355.1[M+H]+。
实施例119.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(119)的制备
步骤1：N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-(羟基甲基)烟酰胺的制备
在室温下在氩气下向甲基5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(0.194g,0.96mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中缓慢添加三甲基铝(0.5mL,1.0mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加于甲苯(5mL)中的6-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)烟酸甲酯(0.225g,0.8mmol)。将反应溶液加热至100℃并搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并用甲醇和2N盐酸水溶液猝灭并且在真空中去除溶剂。添加水(20mL)并用二氯甲烷(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N-N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液。)纯化，得到呈无色油状物的N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(76mg,0.23mmol,28％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.24(s,1H),9.11(s,1H),8.52(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(dd,J1＝8.0Hz,J2＝14.4Hz,1H),7.10-7.13(m,2H),7.00-7.05(m,1H),4.72(s,2H),3.99(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:338.0[M+H]+。
实施例120.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-6-氰基烟酰胺(120)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-6-氰基烟酰胺的制备
在室温下在氩气下向甲基5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.262g,1.2mmol)于甲苯(7mL)中的溶液中添加三甲基铝(0.6mL,1.2mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加6-氰基烟酸甲酯(0.162g,1mmol)于甲苯(2mL)中的溶液。在氩气下将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应溶液冷却至室温并用甲醇(5mL)和1N盐酸水溶液(5mL)猝灭。将挥发物浓缩，并用二氯甲烷(100mL×2)萃取水相。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-6-氰基烟酰胺(70mg,0.20mmol,20.8％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.33(s,1H),9.22(d,J＝1.3Hz,1H),8.53(dd,J＝4.3,2.5Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝4.3,2.5Hz,1H),7.35-7.32(m,2H),7.28-7.23(m,2H),3.99(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:349.0[M+H]+。
实施例121. 6-(氨基甲基)-N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)烟酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(121)的制备
步骤1：6-(氨基甲基)-N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)烟酰胺三氟乙酸的制备
在室温下在氢气下向N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-6-氰基烟酰胺(0.174g,0.5mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加兰尼镍(Raney nickel)(0.200g)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物过滤并浓缩滤液。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的6-(氨基甲基)-N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)烟酰胺三氟乙酸(36.7mg,0.10mmol,20.9％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.18(s,1H),9.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.43-8.36(m,5H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.29-7.24(m,2H),4.33-4.29(m,2H),3.99(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:353.0[M+H]+。
实施例122.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-6-(羟基甲基)哒嗪-3-羧酰胺(122)的制备
步骤1：哒嗪-3,6-二羧酸二甲酯的制备
在0℃下在氮气下向哒嗪-3,6-二羧酸(2.52g,15mmol)于甲醇(125mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(7.14g,6.0mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌2h。将挥发物浓缩并添加水(50mL)。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的哒嗪-3,6-二羧酸二甲酯(1.12g,5.7mmol,38％)。LCMS(ESI)m/z:197.1[M+H]+。
步骤2：6-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
在室温下在氩气下向5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.218g,1.0mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中缓慢添加三甲基铝(0.5mL,1.0mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加于甲苯(5mL)中的哒嗪-3,6-二羧酸二甲酯(0.196g,1.0mmol)并将所得混合物加热至100℃并且搅拌3h。将反应容器冷却至室温并用甲醇和2N盐酸水溶液猝灭反应物。在真空中去除挥发物并将水(20mL)添加至残余物中。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制材料通过柱色谱(硅胶，1/1至0/1的石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的6-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哒嗪-3-羧酸甲酯(0.150g,0.39mmol,39％)。LCMS(ESI)m/z:383.2[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-6-(羟基甲基)哒嗪-3-羧酰胺的制备
在0℃下在氮气下向6-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基氨基甲酰基)哒嗪-3-羧酸甲酯(0.148g,0.39mmol)和氯化钙(0.173g,1.56mmol)于甲醇(20mL)和四氢呋喃(10mL)中的溶液中缓慢添加硼氢化钠(0.072g,1.94mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后用水将其猝灭。用二氯甲烷(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-6-(羟基甲基)哒嗪-3-羧酰胺(0.0628g,0.18mmol,46％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ8.37-8.38(m,2H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(dd,J1＝2.5Hz,J2＝8.5Hz,1H),7.33-7.38(m,2H),7.25-7.29(m,2H),5.86(s,1H),4.91(s,2H),4.00(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:355.1[M+H]+。
实施例123.N-(5-(3-氯苄基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(123)的制备
步骤1：5-溴-4-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
向5-溴-4-甲基吡啶-2-胺(5.0g,27.0mmol)和三乙胺(5.44g,53.8mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中缓慢添加二碳酸二叔丁酯(5.86g,27.0mmol)。将反应物在60℃下搅拌2h。将沉淀固体过滤并收集，得到呈浅黄色固体的5-溴-4-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(4.2g,14.6mmol,54％)。LCMS(ESI)m/z:289.0[M+H]+。
步骤2：4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在氮气下向5-溴-4-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.5g,5.24mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.6g,6.29mmol)和乙酸钾(1.03g,10.5mmol)于1,4-二噁烷(8.0mL)中的溶液中添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.081g,0.10mmol)。将反应物加热至80℃并搅拌12h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(100mL)和水(100mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈白色固体的4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.150g,0.472mmol,9％)。LCMS(ESI)m/z:335.2[M+H]+。
步骤3：5-(3-氯苄基)-4-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在氮气下向4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.140g,0.419mmol)、1-(溴甲基)-3-氯苯(0.103g,0.503mmol)、碳酸钾(0.116g,0.838mmol)于四氢呋喃(4mL)和水(2mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.034g,0.04mmol)。然后将混合物加热至80℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物并将所得残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化得到呈白色固体的5-(3-氯苄基)-4-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.120g,0.360mmol,86％)。LCMS(ESI)m/z:333.1[M+H]+。
步骤4：5-(3-氯苄基)-4-甲基吡啶-2-胺的制备
将三氟乙酸(1.0mL)缓慢添加至5-(3-氯苄基)-4-甲基吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.070mg,0.211mmol)中。将反应混合物在20℃下搅拌0.5h，然后在减压下去除三氟乙酸。将残余物溶解于二氯甲烷(50mL)中并用水(50mL)、碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色固体的5-(3-氯苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(0.050g，粗品)。直接用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:233.1[M+H]+。
步骤5：N-(5-(3-氯苄基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.034g,0.215mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加草酰氯(1mL)。将反应物在0℃下搅拌0.5h并在真空中浓缩。将粗制残余物溶解于二氯甲烷(2mL)中并逐滴添加至5-(3-氯苄基)-4-甲基吡啶-2-胺(0.050g,0.215mmol)和三乙胺(0.065g,0.645mmol)于二氯甲烷(3.0mL)中的混合物中。将反应物再搅拌0.5h并在减压下去除挥发物。将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中并将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)-4-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0515g,0.138mmol,64％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.88(s,1H),8.19(s,1H),7.95(s,1H),7.32-7.35(m,1H),7.13-7.29(m,3H),4.02(s,2H),3.37(s,3H),2.84-2.87(t,J＝6.8Hz,2H),2.52-2.55(m,2H),2.23(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:371.1[M+H]+。
实施例124.N-(5-(3-氯苄基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(124)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯苄基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向5-(3-氯苄基)-3-氟吡啶-2-胺(0.100g,0.42mmol)和1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.066mg,0.42mmol)于无水吡啶(5.00mL)中的冰冷溶液中逐滴添加三氯氧化磷(V)(0.193g,1.27mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)-3-氟吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.060g,0.16mmol,38.2)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.25(s,1H),8.27(s,1H),7.75(dd,J＝10.6,1.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.03(s,2H),3.34(s,3H),2.81(t,J＝8.5Hz,2H),2.57-2.51(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:375.1[M+H]+。
实施例125. 5-(3-氟苄基)-N-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺(125)的制备
步骤1：5-氨基吡啶甲酸甲酯的制备
在0℃下将亚硫酰氯(12.9g,109mmol)添加至甲醇(60mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后添加5-氨基吡啶甲酸(3.0g,21.7mmol)。将反应溶液回流4h。将反应溶液冷却至室温并浓缩。将粗制残余物溶解于水(100mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)处理。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的5-氨基吡啶甲酸甲酯(2.6g,17.1mmol,78％)。LCMS(ESI)m/z:153.0[M+H]+。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：(5-氨基吡啶-2-基)甲醇的制备
在0℃下向5-氨基吡啶甲酸甲酯(1.0g,6.57mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加氢化铝锂(499mg,13.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后将其用水(150mL)猝灭。用2-甲基四氢呋喃(80mL×3)萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的甲基(5-氨基吡啶-2-基)甲醇(0.750g,17.1mmol,92％)。LCMS(ESI)m/z:125.1[M+H]+。
步骤3：5-(3-氟苄基)-N-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺的制备
在室温下在氮气下向(5-氨基吡啶-2-基)甲醇(0.248g,2.0mmol)于无水甲苯(15mL)中的溶液中添加三甲基铝(1.0mL,2.0mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加5-(3-氟苄基)吡啶甲酸甲酯(0.245g,1.0mmol)并在100℃下搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并用水(200mL)稀释。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氟苄基)-N-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺(38mg,0.11mmol,11％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.21(s,1H),9.18(s,1H),8.73(d,J＝1.0Hz,1H),8.61(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.18-7.14(m,2H),7.08-7.04(m,1H),4.70(s,2H),4.15(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:338.1[M+H]+。
实施例126. 5-(3-氟苄基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶酰胺(126)的制备
步骤1：5-(3-氟苄基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶酰胺的制备
在室温下在氮气下向6-甲基哒嗪-3-胺(178.0mg,1.63mmol)于无水甲苯(10mL)中的溶液中添加三甲基铝(0.82mL,1.63mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加5-(3-氟苄基)吡啶甲酸甲酯(0.200g,0.82mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，然后用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氟苄基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶酰胺(0.062g,0.19mmol,23％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.79(s,1H),8.74(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(d,J＝9.5Hz,1H),8.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.97(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.20-7.15(m,2H),7.08-7.04(m,1H),4.15(s,2H),2.60(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:323.1[M+H]+。
实施例127.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(127)的制备
步骤1：5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
在室温下向6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(9.0g,58.4mmol)于乙酸(100mL)中的溶液中添加乙酸钾(17.2g,175mmol)和溴(18.66g,117mmol)。将所得溶液在80℃下搅拌6h。将反应混合物用硫酸氢钠水溶液(100mL,3mol/L)猝灭。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色固体的5-溴-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(11.1g,47.9mmol,82％，粗品)。LCMS(ESI)m/z:233.0[M+H]+。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
向6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(2.0g,8.58mmol)、碳酸钾(2.38g,17.16mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中添加1-碘甲烷(0.73g,5.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将溶液溶解于乙酸乙酯(50mL)中。将合并的有机层分离，用水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，提供呈白色固体的5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(1.60g,6.50mmol,76.2％)。LCMS(ESI)m/z:247.0[M+H]+。
步骤3：5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备
向5-溴-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(300mg,1.22mmol)于甲醇(4.0mL)、四氢呋喃(4.0mL)和水(1.0mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化锂水合物(102mg,2.44mmol)。将反应溶液在室温下搅拌1h，然后添加1N盐酸水溶液以将pH值调整至3～5。去除挥发物，得到呈白色固体的5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(200mg,1.09mmol,89％,粗品)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ13.66(s,1H),8.26(s,1H),3.88(s,3H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:185.1[M+H]+。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤4：N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向5-甲氧基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(121mg,0.659mmol)和二异丙基乙胺(255mg,1.98mmol)于四氢呋喃(5.0mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(376mg,0.659mmol)。将反应溶液搅拌20分钟，然后添加5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(144mg,0.659mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌16h。在减压下去除挥发物并将粗制材料添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将合并的有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-氧代-1-丙基-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(43.0mg,0.117mmol,22％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.05(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.34(dd,J＝14.3,8.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.11(t,J＝7.7Hz,2H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),3.99(s,2H),3.93(s,3H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:369.1[M+H]+。
实施例128.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(128)的制备
步骤1：3-氟-5-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物的制备
在氮气下在0℃下向5-氟烟酸甲酯(3.54g,22.8mmol)和脲过氧化氢(4.64g,47.88mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(6.4mL,118mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17h。将反应容器冷却至0℃并添加饱和硫酸氢钠水溶液。用二氯甲烷(100mL×3)萃取水层。将合并的有机层用饱和硫酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色固体的3-氟-5-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(3.78g,22.1mmol,97％)；LCMS(ESI)m/z:172.1[M+H]+。
步骤2：5-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备
在140℃下在氮气下将于乙酸酐(75mL)中的3-氟-5-(甲氧基羰基)吡啶1-氧化物(2.5g,14.6mmol)搅拌5h。将反应物冷却至室温并浓缩。将残余物加热至50℃保持15分钟并浓缩。将粗制棕色固体悬浮于二氯甲烷中并过滤，然后将产物在真空中干燥，得到呈黄色固体的5-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(880mg,5.15mmol,35％)；LCMS(ESI)m/z:172.1[M+H]+。
步骤3：5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备
在室温下在氮气下向5-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(838mg,4.9mmol)和碳酸钾(1.36g,9.8mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加碘甲烷(1.04g,7.35mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。在真空中去除挥发物并将粗制产物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(830mg,4.5mmol,91％)；LCMS(ESI)m/z:186.1[M+H]+。
步骤4：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在室温下在氩气下向5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(323mg,1.48mmol)于1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中缓慢添加三甲基铝(0.72mL,1.44mmol,2M,于甲苯中)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加于1,4-二噁烷(2mL)中的5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(67mg,0.36mmol)。将所得溶液加热至100℃并搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并用盐酸(0.5N,25mL)和乙酸乙酯(50mL)猝灭。将合并的有机层用盐酸(0.5N,25mL×2)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物首先通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚2/1)且通过制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，提供呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(70mg,0.19mmol,52.4％)。1HNMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.66(s,1H),8.57(d,J＝1.7Hz,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(dd,J＝11.0,2.3Hz,1H),7.73(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.30-7.18(m,2H),3.97(s,2H),3.58(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:372.0[M+H]+。
实施例129.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺(129)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺的制备
在室温下将5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(109mg,0.5mmol)、5-氰基吡啶甲酸(74mg,0.5mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(285mg,0.75mmol)、N,N-二异丙基乙胺(194mg,1.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物搅拌1h。将混合物倾倒至水中并通过过滤收集所形成的沉淀。将所获得的固体用甲醇(20mL)洗涤，得到呈灰色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺(0.144g,0.41mmol,82％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.39(s,1H),9.21(d,J＝1.5Hz,1H),8.61(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),8.36(d,J＝1.0Hz,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.36-7.32(m,2H),7.28-7.24(m,2H),3.99(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:349.1[M+H]+。
实施例130.N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺(130)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺的制备
在室温下将5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-胺(118mg,0.5mmol)、5-氰基吡啶甲酸(74mg,0.5mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(285mg,0.75mmol)和N,N-二异丙基乙胺(194mg,1.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物搅拌1h。将混合物直接通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈灰色固体的N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-5-氰基吡啶酰胺(0.0514g,0.14mmol,28％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.41(s,1H),9.22(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.37(d,J＝1.6Hz,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.38-7.28(m,2H),3.98(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:367.0[M+H]+。
实施例131.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(131)的制备
步骤1：6-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)烟酸甲酯的制备
在氩气下向6-(羟基甲基)烟酸甲酯(2g,12mmol)、咪唑(2.44g,36mmol)和4-二甲基胺吡啶(0.020g,0.16mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加二甲基-叔丁基氯硅烷(2.17g,14.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h并用乙酸乙酯(150mL)稀释。将有机层用盐水(50mL×3)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈无色油状物的6-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)烟酸甲酯(3.37g,1.19mmol,99％)。LCMS(ESI)m/z:282.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-6-(羟基甲基)烟酰胺的制备
在室温下在氩气下向甲基5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.218g,1.0mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中缓慢添加三甲基铝(0.5mL,1.0mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加于甲苯(2mL)中的6-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)烟酸甲酯(0.141g,0.5mmol)。将反应容器加热至100℃并搅拌3h。将反应物冷却至室温并通过添加甲醇和2N盐酸水溶液来猝灭。在真空中去除挥发物并将水(20mL)添加至浆料混合物中。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水相。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-6-(羟基甲基)烟酰胺(39.3mg,0.11mmol,22％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.08(s,1H),9.07(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(dd,J1＝2.5Hz,J2＝8.5Hz,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J1＝2.5Hz,J2＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.37(m,2H),7.25-7.29(m,2H),4.67(s,2H),3.99(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
实施例132. 5-(3-氯苄基)-N-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺(132)的制备
步骤1：5-(3-氯苄基)-N-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺的制备
在室温下在氮气下向(5-氨基吡啶-2-基)甲醇(0.249g,2.0mmol)于无水甲苯(15mL)中的溶液中添加三甲基铝(1.0mL,2.0mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加5-(3-氯苄基)吡啶甲酸甲酯(0.261g,1.0mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h。将反应溶液冷却至室温并用水(200mL)稀释。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氯苄基)-N-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺(0.047g,0.13mmol,13％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.83(s,1H),8.96(s,1H),8.72(s,1H),8.29(d,J＝7.5Hz,1H),8.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.37-7.27(m,3H),5.38(t,J＝6.0Hz,1H),4.54(d,J＝5.0Hz,2H),4.14(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
实施例133. 4-氰基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(133)的制备
步骤1：4-氰基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
在室温下将5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(80mg,0.4mmol)、4-氰基苯甲酸(59mg,0.5mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(228mg,0.6mmol)和二异丙基乙胺(155mg,1.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物搅拌4h并在80℃下搅拌1.5h。将混合物直接通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈灰色固体的4-氰基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(0.0565g,0.17mmol,42.5％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.09(s,1H),9.35(d,J＝1.5Hz,1H),8.14-8.10(m,3H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.14-7.11(m,2H),7.06-7.02(m,1H),3.99(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:332.1[M+H]+。
实施例134.N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酰胺(134)的制备
步骤1：N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酰胺的制备
在室温下将3-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)-5-氟苄腈(227mg,1.0mmol)、2-甲基嘧啶-4-羧酸(138mg,1.0mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(570mg,1.5mmol)和二异丙基乙胺(390mg,3.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物搅拌1h。将混合物倾倒至水中。通过过滤收集所形成的沉淀并用甲醇(15mL)洗涤所获得的固体，得到呈灰色固体的N-(5-(3-氰基-5-氟苄基)吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酰胺(0.228g,0.66mmol,66％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.40(s,1H),9.05(d,J＝5.0Hz,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝5.5Hz,1H),7.84(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.72-7.70(m,2H),7.60(d,J＝5.5Hz,1H),4.06(s,2H),2.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:348.1[M+H]+。
实施例135. 5-氰基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)吡啶酰胺(135)
步骤1：5-氰基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)吡啶酰胺的制备
在室温下将5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(80mg,0.4mmol)、5-氰基吡啶甲酸(74mg,0.5mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(228mg,0.6mmol)和二异丙基乙胺(155mg,1.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物搅拌1h。将混合物直接通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈灰白色固体的5-氰基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)吡啶酰胺(0.0317g,0.095mmol,23.8％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.34(bs,1H),9.22(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.15-7.11(m,2H),7.04(td,dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.00(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:333.1[M+H]+。
实施例136.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)烟酰胺(136)的制备
步骤1：6-(甲氧基甲基)烟酸甲酯的制备
在20℃下向6-(羟基甲基)烟酸甲酯(500mg,2.99mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(529mg,4.49mmol)。将残余物搅拌1h，然后在减压下去除溶剂。将粗制材料溶解于甲醇(15mL)中并添加甲醇钠(1mL)。将反应溶液在75℃下搅拌1h。在减压下去除挥发物并将粗制产物通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，提供呈黄色固体的6-(甲氧基甲基)烟酸甲酯(250mg,1.38mmol,46％)。LCMS(ESI)m/z:182.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)烟酰胺的制备
在20℃下在氩气下向5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(300g,1.376mmol)于甲苯(10mL)中的溶液中添加三甲基铝(0.7mL,1.376mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在20℃下搅拌1h，然后添加6-(甲氧基甲基)烟酸甲酯(125mg,0.688mmol)于甲苯(2mL)中的溶液。将反应溶液在90℃下搅拌2h。将挥发物在减压下去除并将残余物用水(50mL)猝灭。用二氯甲烷(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品通过制备型HPLC纯化(溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中且加载至Boston C18 21*250mm 10μm柱上；用乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液洗脱)，得到呈浅黄色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)烟酰胺(35.5mg,0.097mmol,14％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.05(s,1H),9.08(s,1H),8.35-8.37(m,2H),8.13(d,J＝12.0Hz,1H),7.72-7.75(m,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.36(m,4H),4.58(s,2H),3.98(s,2H),3.40(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:368.0[M+H]+。
实施例137.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)吡啶酰胺(137)的制备
步骤1：6-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基氨基甲酰基)烟酸甲酯的制备
在20℃下向5-(甲氧基羰基)吡啶甲酸(300mg,1.657mmol)和二异丙基乙胺(643mg,4.971mmol)于四氢呋喃(10mL)中的混合物中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(945mg,2.486mmol)。将反应溶液搅拌20分钟，然后添加5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(300mg,1.657mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应容器加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，提供呈白色固体的6-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基氨基甲酰基)烟酸甲酯(410mg,1.08mmol,65％)。LCMS(ESI)m/z:382.0[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)吡啶酰胺的制备
向6-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基氨基甲酰基)烟酸甲酯(200mg,0.525mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中添加硼氢化钠(100mg,2.624mmol)。将反应混合物加热至60℃保持1小时。用碳酸氢钠水溶液(10mL)猝灭反应溶液。用二氯甲烷(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)吡啶酰胺(58.1mg,0.16mmol,31％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.39(s,1H),8.68(s,1H),8.34(s,1H),8.20(q,J＝6.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.37(m,4H),5.55(t,J＝4.0Hz,1H),4.68(d,J＝4.0Hz,2H),3.98(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
实施例138.N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酰胺(138)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酰胺的制备
在20℃下向5-甲基吡嗪-2-羧酸(100mg,0.635mmol)和二异丙基乙胺(246mg,1.905mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(362mg,0.953mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后添加5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-胺(150mg,0.635mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应溶液加热至90℃并搅拌1h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制材料通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，提供呈白色固体的N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-5-甲基吡嗪-2-羧酰胺(120.0mg,0.34mmol,54％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.23(s,1H),9.19(s,1H),8.71(s,1H),8.35(s,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(q,J＝2.6Hz,1H),7.53(q,J＝2.6Hz,1H),7.29-7.37(m,2H),3.98(s,2H),2.64(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:357.1[M+H]+。
实施例139.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-5-甲基嘧啶-2-羧酰胺(139)的制备
步骤1：N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-5-甲基嘧啶-2-羧酰胺的制备
在20℃下向5-甲基嘧啶-2-羧酸(102mg,0.742mmol)和二异丙基乙胺(288mg,2.226mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(423mg,1.113mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后添加5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(150mg,0.742mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应溶液加热至90℃并搅拌1h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-5-甲基嘧啶-2-羧酰胺(150mg,0.47mmol,63％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.44(s,1H),8.90(s,2H),8.34(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(q,J＝2.6Hz,1H),7.34(q,J＝2.6Hz,1H),7.01-7.14(m,3H),3.99(s,2H),2.40(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:323.0[M+H]+。
实施例140.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(140)的制备
步骤1：N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(100mg,0.653mmol)和二异丙基乙胺(253mg,1.959mmol)于四氢呋喃(5mL)中的混合物中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(372mg,0.98mmol)。将反应溶液搅拌20分钟，然后添加5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(132mg,0.653mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌4h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，提供呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酰胺(89.6mg,0.27mmol,41％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ12.48(s,1H),8.45-8.47(m,1H),8.29(s,1H),8.21(s,1H),8.17-8.19(m,1H),7.69-7.72(m,1H),7.35(q,J＝6.6Hz,1H),7.10-7.13(m,2H),7.03(t,J＝8.0Hz,1H),6.60(t,J＝8.0Hz,1H),3.96(s,2H),3.63(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:338.0[M+H]+。
实施例141.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-5-羧酰胺(141)的制备
步骤1：N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-5-羧酰胺的制备
在20℃下向2-甲基嘧啶-5-羧酸(100mg,0.724mmol)和二异丙基乙胺(281mg,2.17mmol)于四氢呋喃(4mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(413mg,1.09mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后添加5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(146mg,0.724mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。将反应溶液加热至90℃并在90℃下搅拌1h。在减压下去除挥发物并将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，提供呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-5-羧酰胺(93.1mg,0.29mmol,40％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.19(s,1H),9.18(s,2H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.76(m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.02-7.14(m,3H),3.99(s,2H),2.70(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:323.1[M+H]+。
实施例142. 5-氰基-N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)吡啶酰胺(142)的制备
步骤1：5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-胺的制备
在40mL反应小瓶中，将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1g,4.54mmol)、磷酸三钾(0.963g,4.54mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.165g,0.227mmol)合并。将试剂悬浮于1,4-二噁烷(6mL)和水(2mL)中并添加1-(溴甲基)-3-氟苯(556μL,4.54mmol)。通过用真空和氮气循环3个循环，将反应物脱气。将反应物在80℃下搅拌16h。在冷却至室温后，将反应物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过12g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈棕色油状物的5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-胺(90mg,0.445mmol,10％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01-7.94(m,1H),7.31-7.19(m,2H),7.07-6.83(m,3H),6.47(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),4.36(s,2H),3.84(s,2H)。
步骤2：5-氰基-N-{5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酰胺的制备
在25mL圆底烧瓶中，将5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-胺(90mg,0.445mmol)与5-氰基吡啶-2-羧酸(0.065g,0.445mmol)和1-[(二甲基氨基)(二甲基亚胺正离子基(iminiumyl))甲基]-3-氧代-1H,2H,3H-3λ5-[1,2,3]三唑并[5,4-b]吡啶-3-基鎓-2-化物；六氟-λ5-磷酸盐(0.169g,0.445mmol)合并。将试剂悬浮于N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)中并添加乙基双(丙烷-2-基)胺(116μL,0.6675mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水(10mL×3)且用盐水(15mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈白色固体的5-氰基-N-{5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-基}吡啶-2-羧酰胺(41mg,0.123mmol,28％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.36(s,1H),8.94(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.44(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),8.39-8.31(m,1H),8.29-8.15(m,2H),7.60(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.38-7.24(m,1H),7.12-6.84(m,3H),3.99(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:333.4[M+H]+。
实施例143.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)哒嗪-4-羧酰胺(143)的制备
步骤1：5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-胺的制备
在40mL反应小瓶中，将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.5g,2.27mmol)、碳酸二钾(0.627g,4.54mmol)和四(三苯基膦)钯(0.131g,0.1135mmol)合并且添加搅拌棒。添加1,4-二噁烷(6mL)和水(2mL)以及1-(溴甲基)-3-氟苯(278μL,2.27mmol)。通过用真空和氮气循环3个循环，将反应物脱气。将反应物在90℃下搅拌16h。用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈橙色固体的5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-胺(203mg,1.00mmol,44％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.96(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),7.75-7.60(m,1H),7.60-7.43(m,1H),7.41-7.13(m,2H),7.04-6.79(m,3H),6.47(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),4.37(s,2H),3.84(s,2H)。
步骤2：N-{5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-基}哒嗪-4-羧酰胺的制备
将哒嗪-4-羧酸(0.061g,0.4943mmol)和1-[双(二甲基氨基)甲基负离子基(methanidyl)]-3-氧代-1H,2H,3H-3λ5-[1,2,3]三唑并[5,4-b]吡啶-1,4-二鎓-3-基鎓-2-化物，六氟-λ5-磷酸盐(0.188g,0.4943mmol)合并于40mL反应小瓶中并添加5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-胺(0.100g,0.4944mmol)于4mL N,N-N,N’-二甲基甲酰胺中的溶液。添加乙基双(丙烷-2-基)胺(129μL,0.7416mmol)，然后在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯(15mL)稀释，然后用水(3X10 mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤一次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过12g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈白色固体的N-{5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-基}哒嗪-4-羧酰胺(24mg,0.078mmol,16％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ9.72(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H),9.46(dd,J＝5.3,1.2Hz,1H),8.45-8.30(m,1H),8.15(s,1H),8.14-7.97(m,1H),7.75-7.61(m,1H),7.60-7.41(m,1H),7.28(d,J＝5.5Hz,2H),7.04-6.91(m,2H),6.87(d,J＝9.7Hz,1H),4.00(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:309.3[M+H]+。
实施例144.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-2-甲基嘧啶-4-羧酰胺(144)的制备
步骤1：5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-胺的制备
在40mL反应小瓶中，将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.500g,2.27mmol)、碳酸二钾(0.375g,2.72mmol)和λ2-铁(2+)双((环戊-2,4-二炔-1-基)二苯基-λ4-膦)二氯化钯(0.082g,0.1135mmol)合并。添加1,4-二噁烷(6mL)和水(2mL)并添加1-(溴甲基)-3-氟苯(278μL,2.27mmol)。通过用真空和氮气循环3个循环，将反应物脱气。将反应物在80℃下搅拌16h。冷却至室温并用乙酸乙酯(15mL)稀释，然后用水(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈棕色固体的5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-胺(131mg,0.648mmol,28％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.02-7.94(m,1H),7.33-7.18(m,2H),7.06-6.80(m,3H),6.47(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),4.36(s,2H),3.84(s,2H)。
步骤2：N-{5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-4-羧酰胺的制备
在40mL反应小瓶中，将5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-胺(0.131g,0.6477mmol)与2-甲基嘧啶-4-羧酸(0.089g,0.6477mmol)和[双(二甲基氨基)亚甲基]({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基})氧鎓四氟硼酸盐(0.208g,0.6477mmol)合并。溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(3mL)中并添加乙基双(丙烷-2-基)胺(168μL,0.9715mmol)。在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(10mL)洗涤3次，然后用盐水(10mL)洗涤一次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈白色固体的N-{5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-基}-2-甲基嘧啶-4-羧酰胺(88mg,0.273mmol,42％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.95(d,J＝5.0Hz,1H),8.41-8.32(m,1H),8.27(dd,J＝2.4,0.8Hz,1H),8.01(m,1H),7.66-7.52(m,1H),7.28(s,2H),7.05-6.84(m,2H),4.00(s,2H),2.85(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:323.4[M+H]+。
实施例145.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-6-甲基哒嗪-3-羧酰胺(145)的制备
步骤1：5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-胺的制备
在40mL反应小瓶中，将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(0.500g,2.27mmol)、碳酸二钾(0.375mg,2.72mmol)和四(三苯基膦)钯(0.052g,0.0454mmol)合并。添加1,4-二噁烷(6.0mL)和水(2.0mL)并添加1-(溴甲基)-3-氟苯(278μL,2.27mmol)。通过用真空和氮气循环3个循环，将反应物脱气。在80℃下搅拌16h。用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈棕色固体的5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-胺(102mg,0.504mmol,22％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.81(s,1H),7.34(d,J＝16.4Hz,2H),7.11-6.78(m,3H),6.64(s,1H),3.85(s,2H)。
步骤2：N-{5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-基}-6-甲基哒嗪-3-羧酰胺的制备
在25mL圆底烧瓶中，将5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-胺(0.102g,0.504mmol)与6-甲基哒嗪-3-羧酸(0.070g,0.504mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.162g,0.504mmol)合并。溶解于3.0mL N,N’-二甲基甲酰胺中并添加N,N-二异丙基乙胺(131μL,0.756mmol)。在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(10mL)洗涤3次，然后用盐水(15mL)洗涤一次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈白色固体的N-{5-[(3-氟苯基)甲基]吡啶-2-基}-6-甲基哒嗪-3-羧酰胺(71mg,0.220mmol,44％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.54(s,1H),8.39-8.20(m,3H),7.63-7.51(m,2H),7.30(s,1H),6.96(dd,J＝18.6,7.2Hz,3H),3.99(s,2H),2.86(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:323.4[M+H]+。
实施例146.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺(146)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺的制备
在20℃下向[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酸(100mg,0.613mmol)和5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(134mg,0.613mmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加三氯氧化磷(279mg,1.839mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后在减压下去除溶剂。将所得固体溶解于二氯甲烷(10.0mL)中并添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将合并的有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈黄色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺(34.0mg,0.09mmol,15％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.03(s,1H),9.38(s,1H),9.30(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(s,2H),7.72-7.74(m,1H),7.22-7.35(m,4H),3.97(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:364.0[M+H]+。
实施例147.N-(5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺(147)的制备
步骤1：5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-胺的制备
在氮气下向4-(溴甲基)-1,2-二氟苯(2.0g,9.71mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(2.14g,9.71mmol)和碳酸钾(2.7g,19.42mmol)于四氢呋喃(20mL)和水(5mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(1.12g,0.971mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物。用1N盐酸处理水层以将pH值调整至1～3。用乙酸乙酯(50mL)萃取水层，然后添加碳酸氢钠水溶液以将pH值调整至8～10。用二氯甲烷(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制材料通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，提供呈黄色油状物的5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-胺(800mg,3.64mmol,37％)；LCMS(ESI)m/z:221.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺的制备
在20℃下向[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酸(100mg,0.613mmol)和5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-胺(135mg,0.613mmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加三氯氧化磷(279mg,1.839mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下去除挥发物并将固体溶解于二氯甲烷(10.0mL)中并且添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈浅黄色固体的N-(5-(3,4-二氟苄基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺(23.7mg,0.06mmol,10％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.12(s,1H),9.46(s,1H),9.38(s,1H),8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(s,2H),7.80-7.82(m,1H),7.40-7.48(m,2H),7.18-7.22(m,1H),4.03(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:366.1[M+H]+。
实施例148.N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺(148)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺的制备
在20℃下向[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酸(100mg,0.613mmol)和5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-胺(135mg,0.613mmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加三氯氧化磷(279mg,1.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下去除挥发物并将固体溶解于二氯甲烷(10.0mL)中并且添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈浅黄色固体的N-(5-(3-氯-4-氟苄基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺(21.8mg,0.06mmol,9％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.03(s,1H),9.38(s,1H),9.30(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(s,2H),7.72-7.74(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.26-7.36(m,2H),3.96(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:382.0[M+H]+。
实施例149.N-(5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺(149)的制备
步骤1：[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酸的制备
将6-肼基烟酸(1.0g,6.53mmol)于甲酸(10mL)中的溶液加热至100℃并回流3h。去除挥发物，提供呈白色固体的[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酸(1.0g,6.13mmol,94％，粗品)，其不进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:164.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(100mg,0.613mmol)、5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-胺(135mg,0.613mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加三氯氧化磷(279mg,1.839mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1h。在减压下去除挥发物并将固体溶解于二氯甲烷(10.0mL)中并且添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈浅黄色固体的N-(5-(3,5-二氟苄基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺(23.6mg,0.064mmol,10％)。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.07(s,1H),9.40(s,1H),9.32(s,1H),8.37(s,1H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,2H),7.78(q,J＝4.0Hz,1H),7.04-7.10(m,3H),4.00(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:366.1[M+H]+。
实施例150.N-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-5-(3-氯苄基)吡啶酰胺三氟乙酸(150TFA)的制备
步骤1：5-(3-氯苄基)吡啶甲酸锂的制备
在室温下向5-(3-氯苄基)吡啶甲酸甲酯(0.300g,1.15mmol)于四氢呋喃(10mL)和水(1.0mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(51.0mg,1.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h。去除挥发物，揭示呈白色固体的5-(3-氯苄基)吡啶甲酸锂(0.365g,1.15mmol，粗品)。LCMS(ESI)m/z:248.1[M+H]+。
步骤2：5-(3-氯苄基)-N-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺三氟乙酸盐的制备
在室温下向5-(3-氯苄基)吡啶甲酸锂(0.300g,1.18mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中添加[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-胺(0.174g,1.30mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.673g,1.77mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.762g,5.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氯苄基)-N-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)吡啶酰胺三氟乙酸盐(0.102g,0.21mmol,18％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.09(s,1H),9.62(s,1H),9.48(s,1H),8.75(s,1H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.02-7.92(m,3H),7.42(s,1H),7.38-7.27(m,3H),4.15(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:364.0[M+H]+。
实施例151.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺(151)的制备
步骤1：6-肼基烟酸的制备
将水合肼(8mL)添加至6-氯烟酸(3.0g,19.1mmol)中。将反应混合物加热至100℃并搅拌16h。在减压下去除挥发物并添加乙醇(50mL)。将所得沉淀过滤并收集，得到呈白色固体的6-肼基烟酸(2.8g,粗品)。不进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:154.1[M+H]+。
步骤2：[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酸的制备
将6-肼基烟酸(1.0g,6.53mmol)于甲酸(13mL)中的溶液加热至105℃并搅拌16h。将溶液冷却至室温并去除挥发物，提供呈白色固体的[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酸(1.1g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:164.1.[M+H]+。不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺的制备
在20℃下向[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酸(0.100g,0.613mmol)、5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(0.124g,0.613mmol)和吡啶(5mL)的溶液中添加三氯氧化磷(V)(0.279g,1.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。在减压下去除溶剂。将粗制固体溶解于二氯甲烷(10.0mL)中并添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺浅黄色固体(0.0281g,0.0797mmol,13％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.06(s,1H),9.41(s,1H),9.33(s,1H),8.35(d,J＝2Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(d,J＝1.5Hz,2H),7.74-7.76(m,1H),7.34-7.38(m,1H),7.06-7.14(m,2H),7.02-7.05(m,1H),4.0(s,2H)。LCMS(ESI)m/z:348.1[M+H]+。
实施例152.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺(152)的制备
步骤1：6-肼基烟酸的制备
将水合肼(8mL)和6-氯烟酸(3.0g,19.1mmol)的溶液加热至100℃并搅拌16h。在减压下去除挥发物。用乙醇(50mL)处理粗制材料以使固体沉淀。过滤得到呈白色固体的粗制6-肼基烟酸(2.8g,粗制)。LCMS(ESI)m/z:154.1[M+H]+。不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酸的制备
将6-肼基烟酸(1.0g,6.53mmol)于乙酸(13mL)中的溶液加热至120℃并搅拌16h。将溶液冷却至室温。将固体过滤并收集，提供呈白色固体的3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酸(0.48g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:178.1[M+H]+。不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺的制备
在20℃下向3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酸(0.100g,0.565mmol)、5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(0.114g,0.565mmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加三氯氧化磷(V)(0.257g,1.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h并在减压下去除挥发物。将所得粗制材料溶解于二氯甲烷(10.0mL)中并添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈浅红色固体的N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-3-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-羧酰胺(0.067g,0.186mmol,33％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.08(s,1H),9.29(s,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.74-7.88(m,3H),7.34-7.38(m,1H),7.03-7.14(m,3H),4.00(s,2H),2.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:362.1[M+H]+。
实施例153. 5-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑(153)的制备
步骤1：2-氯-5-(3-氟苄基)吡啶的制备
在氮气氛下在100℃下将2-氯-5-(氯甲基)吡啶(1.0g,6.17mmol)、3-氟苯基硼酸(1.30g,9.26mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.16g,0.31mmol)、1,3-二均三甲苯基-1H-咪唑-3-鎓氯化物(0.10g,0.31mmol)和碳酸铯(4.0g,12.3mmol)于1,4-二噁烷(30.0mL)中的混合物搅拌17h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将粗制固体通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的2-氯-5-(3-氟苄基)吡啶(0.85g,3.85mmol,62.0％)。LCMS(ESI)m/z:222.1[M+H]+。
步骤2：5-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑的制备
在氮气氛下在80℃下将2-氯-5-(3-氟苄基)吡啶(0.2g,0.90mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(0.26g,0.99mmol)、碳酸钾(0.25g,1.81mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.074g,0.09mmol)于乙腈(8.0mL)和水(2.0mL)中的混合物搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗制样品溶解于最少的N-N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-吲唑(0.0655g,0.21mmol,23.3％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ8.63(s,1H),8.45(s,1H),8.14(d,J＝9.8Hz,2H),7.99(d,J＝9.8Hz,1H),7.84-7.68(m,2H),7.37(dd,J＝14.3,7.9Hz,1H),7.21-7.00(m,3H),4.08(s,3H)4.05(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:318.1[M+H]+。
实施例154.N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(154)的制备
步骤1：N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺的制备
在0℃下向咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.151g,0.75mmol)和5-(3-氟苄基)吡啶-2-胺(0.120g,0.75mmol)于吡啶(4mL)中的溶液中添加三氯氧化磷(V)(1.5mL)。将反应物在室温下搅拌1h。将反应混合物倾倒至冰水中并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈黄色固体的N-(5-(3-氟苄基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(0.0314g,0.0908mmol,12.1％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.27(s,1H),9.58(s,1H),8.43(d,J＝1.7Hz,1H),8.36(d,J＝9.7Hz,2H),8.24(d,J＝1.7Hz,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝9.4Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.38-7.34(m,1H),7.185-7.12(m,2H),7.07-7.03(m,1H),4.01(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:347.1[M+H]+。
实施例155.N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(155)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺的制备
在室温下将咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.100g,0.62mmol)、5-(3-氯苄基)吡啶-2-胺(0.161g,0.74mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.353g,0.93mmol)和N-N,N-二异丙基乙胺(0.240g,1.86mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌2h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈微黄色固体的N-(5-(3-氯苄基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酰胺(0.048g,0.112mmol,18.0％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.26(s,1H),9.57(s,1H),8.41(d,J＝1.8Hz,1H),8.37(d,J＝2.5Hz,1H),8.34(dd,J＝4.8,4.8Hz,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(d,J＝9.4Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.36-7.33(m,2H),7.29-7.25(m,2H),4.00(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:363.0[M+H]+。
实施例156.N-(5-(2-氯苯氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(156)的制备
步骤1：5-(2-氯苯氧基)-2-硝基吡啶的制备
在70℃下向5-溴-2-硝基吡啶(1.0g,4.95mmol)、碳酸铯(4.84g,14.9mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中逐滴添加2-氯苯酚(0.824g,6.44mmol)。将混合物在70℃下搅拌2h。在减压下去除挥发物并用水(100mL)稀释粗制材料。用二氯甲烷(100mL)萃取水相。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色油状物的5-(2-氯苯氧基)-2-硝基吡啶(1.10g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:251.1[M+H]+。直接用于下一步骤中。
步骤2：5-(2-氯苯氧基)吡啶-2-胺的制备
向5-(2-氯苯氧基)-2-硝基吡啶(1.1g,4.4mmol)、氯化铵(0.466g,8.8mmol)于乙醇(15mL)和水(5mL)中的混合物中添加铁粉(0.738g,13.2mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌1h，然后将其过滤以去除铁粉。将滤液在减压下浓缩并将二氯甲烷(50mL)添加至残余物中。将所得沉淀过滤并浓缩有机层。经由柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化得到呈红色油状物的5-(2-氯苯氧基)吡啶-2-胺(0.500g,2.29mmol,52％)。LCMS(ESI)m/z:221.2[M+H]+。
步骤3：N-(5-(2-氯苯氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.150g,0.961mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加草酰氯(2mL)。将反应物在0℃下搅拌0.5h并在真空中浓缩。将粗制固体溶解于二氯甲烷(2mL)中并逐滴添加至5-(2-氯苯氧基)吡啶-2-胺(0.275g,1.25mmol)和三乙胺(0.291g,2.88mmol)于二氯甲烷(5.0mL)的混合物中。将反应物在0℃下搅拌20分钟并在真空中浓缩。将粗制残余物经由柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(2-氯苯氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0275g,0.0769mmol,8％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.85(s,1H),8.11-8.16(m,2H),7.52-7.63(m,1H),7.38(s,1H),7.14-7.24(m,2H),3.36(s,3H),2.86(s,2H),2.51-2.53(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:359.1[M+H]+。
实施例157.N-(5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(157)的制备
步骤1：5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶的制备
在70℃下向5-溴-2-硝基吡啶(1.0g,4.95mmol)、碳酸铯(4.84g,14.9mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中逐滴添加3-氯苯酚(0.825g,6.44mmol)。将混合物在70℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂并将粗制材料用水(100mL)和二氯甲烷(100mL)分配。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色油状物的5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶(1.0g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:251.1[M+H]+。直接用于下一步骤中。
步骤2：5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-胺的制备
在90℃下向5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶(1.0g,4.0mmol)、氯化铵(0.424g,8.0mmol)于乙醇(15mL)和水(5mL)中的混合物中添加铁粉(0.671g,12mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌1h。将反应物过滤并在减压下浓缩滤液。用二氯甲烷(50mL)处理粗制材料并滤出所得沉淀。然后将有机层浓缩并通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈绿色固体的5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-胺(0.400g,1.8mmol,45％)。LCMS(ESI)m/z:221.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.150g,0.961mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加草酰氯(2mL)。将反应物在20℃下搅拌0.5h并在真空中浓缩。将粗制固体溶解于二氯甲烷(4mL)中并逐滴添加至5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-胺(0.275g,1.25mmol)和三乙胺(0.291g,2.88mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的混合物中。将反应物在20℃下搅拌20分钟并在真空中浓缩。将粗制样品通过制备型TLC(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0119g,0.0336mmol,3.5％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ9.88(s,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.65-7.67(m,1H),7.41-7.44(m,1H),7.22-7.23(m,1H),7.13(s,1H),7.00-7.02(m,1H),3.37(s,3H),2.87(t,J＝6.8Hz,2H),2.54(d,J＝6.4Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:359.1[M+H]+。
实施例158.N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(158)的制备
步骤1：N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向4-(4-氯苯氧基)苯胺(0.100g,0.457mmol)和1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.072mg,0.457mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.208g,0.548mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.118g,0.914mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。将混合物与另一批料(0.1g)合并且用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈浅黄色固体的N-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(122.2mg,0.342mmol,68％,)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.75(s,1H),7.62(dd,J＝7.0,2.0Hz,2H),7.30(td,J＝6.5,2.5Hz,2H),7.06-6.99(m,2H),6.96(dd,J＝6.0,4.0Hz,2H),3.49(s,3H),3.01(t,J＝8.5Hz,2H),2.61(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:358.0[M+H]+。
实施例159.N-(4-(3-氯苯氧基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(159)的制备
步骤1：N-(4-(3-氯苯氧基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向4-(3-氯苯氧基)苯胺(0.100g,0.457mmol)和1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.072g,0.457mmol)于四氢呋喃(2mL)中的混合物中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.208g,0.548mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.118g,0.914mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。将混合物与另一批料(0.100g)合并且用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈浅黄色固体的N-(4-(3-氯苯氧基)苯基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.125g,0.350mmol,70％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.10(s,1H),7.84-7.76(m,2H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(ddd,J＝8.0,2.0,0.5Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),7.02(t,J＝2.0Hz,1H),6.95(ddd,J＝8.0,2.5,0.5Hz,1H),3.38(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.56-2.50(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:358.1[M+H]+。
实施例160.N-[5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(160)的制备
步骤1：5-(3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶的制备
向密封管中添加3-氟苯酚(0.551g,4.92mmol)、5-溴-2-硝基吡啶(1.0g,4.92mmol)和碳酸铯(2.40g,7.37mmol)并且将其悬浮于乙腈(10mL)中。将反应物加热至70℃保持2h。将反应物冷却至室温并浓缩。将粗制产物经硅胶(ISCO，40g，0-15％乙酸乙酯/己烷，经25分钟)纯化，得到呈黄色固体的5-(3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶(644mg,2.74mmol,56％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.53-7.35(m,2H),7.03(tdd,J＝8.3,2.4,0.9Hz,1H),6.97-6.78(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:235.1[M+H]+。
步骤2：5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-胺的制备
在70℃下向5-(3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶(0.300g,1.28mmol)和氯化铵(0.273g,5.12mmol)于甲醇(3.45mL)和水(0.86mL)中的热溶液中一次性添加铁(0.285g,5.12mmol)。将反应物在70℃下搅拌加热16h，此后将反应物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)稀释。将反应混合物体积用乙酸乙酯(50mL)稀释并通过垫过滤并且用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。将各层分离并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈粗制红色固体的5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-胺(0.261g,1.27mmol,100％)。粗制材料不进一步纯化即使用。
步骤3：N-[5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在室温下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.050g,0.327mmol)、5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-胺(0.0666g,0.327mmol)和[双(二甲基氨基)亚甲基]({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基})氧鎓；六氟-λ5-磷酸盐(0.124g,0.327mmol)于四氢呋喃(1.1mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基乙胺(0.113mL,0.653mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。用水(1mL)猝灭反应溶液。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物经硅胶色谱(ISCO，12g，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱20分钟)纯化，得到呈黄色固体的N-[5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(27.7mg,0.0817mmol,21％)。1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ10.67(s,1H),8.68(d,J＝2.7Hz,1H),8.31-8.12(m,2H),8.00(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H),7.64(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),7.43(td,J＝8.3,6.9Hz,1H),7.05-6.82(m,3H),6.44(d,J＝9.5Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:340.3[M+H]+。
实施例161.N-[5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(161)的制备
步骤1：5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶的制备
向密封管中装入3-氯苯酚(0.632g,4.92mmol)、5-溴-2-硝基吡啶(1.0g,4.92mmol)、碳酸铯(2.40g,7.37mmol)和乙腈(9.84mL)。将反应物加热至70℃保持2h。将反应物冷却至室温并浓缩。将粗制产物经硅胶色谱(ISCO，40g，0-15％乙酸乙酯/己烷，经25分钟)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶(0.807g,3.21mmol,65％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝2.8Hz,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.53-7.38(m,2H),7.38-7.22(m,1H),7.15(t,J＝2.1Hz,1H),7.03(ddd,J＝8.2,2.4,1.0Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:251.0[M+H]+。
步骤2：5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-胺的制备
向5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶(0.300g,1.19mmol)和氯化铵(0.254g,4.76mmol)于甲醇(3.2mL)和水(0.80mL)的4:1混合物中的加热的70℃溶液中一次性添加铁(0.265g,4.76mmol)。将反应物在70℃下搅拌16h，此后将反应物冷却至室温并添加饱和碳酸氢盐(8mL)。将反应混合物体积用乙酸乙酯(50mL)稀释并通过垫过滤并且用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。将各层分离并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈粗制棕色油状物的5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-胺(0.254g,1.15mmol)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.93(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.31-7.12(m,2H),7.03(ddd,J＝8.0,2.0,0.9Hz,1H),6.91(t,J＝2.2Hz,1H),6.89-6.79(m,1H),6.55(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),4.45(s,2H).；LCMS(ESI)m/z:221.2[M+H]+。不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：N-[5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在室温下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.050g,0.327mmol)、5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-胺(0.072g,0.327mmol)和[双(二甲基氨基)亚甲基]({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基})氧鎓；六氟-λ5-磷酸盐(0.124g,0.327mmol)于四氢呋喃(1.1mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基乙胺(0.113mL,0.653mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。用水(1mL)猝灭反应溶液。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物在硅胶上经由柱色谱(ISCO，12g，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱20分钟)纯化，得到呈黄色固体的N-[5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(24.0mg,0.0675mmol,20.6％)。1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ10.68(s,1H),8.68(d,J＝2.7Hz,1H),8.25(d,J＝3.0Hz,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),7.99(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),7.64(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),7.42(t,J＝8.2Hz,1H),7.21(ddd,J＝8.0,2.0,0.9Hz,1H),7.12(t,J＝2.2Hz,1H),7.00(ddd,J＝8.3,2.4,1.0Hz,1H),6.44(d,J＝9.5Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:356.[M+H]+。
实施例162.N-[5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(162)的制备
步骤1：5-(3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶的制备
向密封管中添加3-氟苯酚(0.551g,4.92mmol)、5-溴-2-硝基吡啶(1.0g,4.92mmol)和碳酸铯(2.40g,7.37mmol)并且将其悬浮于乙腈(10mL)中。将反应物加热至70℃保持2h。将反应物冷却至室温并浓缩。将粗制产物经硅胶色谱(ISCO，40g，0-15％乙酸乙酯/己烷，经25分钟)纯化，得到呈黄色固体的5-(3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶(0.644g,2.74mmol,56％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.53-7.35(m,2H),7.03(tdd,J＝8.3,2.4,0.9Hz,1H),6.97-6.78(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:235.1[M+H]+。
步骤2：5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-胺的制备
在70℃下向5-(3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶(0.300g,1.28mmol)和氯化铵(0.273g,5.12mmol)于甲醇(3.45mL)和水(0.864mL)中的热溶液中一次性添加铁(0.285g,5.12mmol)。将反应物在70℃下搅拌加热16h，此后将反应物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)稀释。将反应混合物体积用乙酸乙酯(50mL)稀释并通过垫过滤并且用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。将各层分离并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈粗制红色固体的5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-胺(0.261g,1.27mmol,100％)。不进一步纯化即直接用于步骤中。
步骤3：N-[5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.050g,0.324mmol)、5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-胺(0.0662g,0.324mmol)和[双(二甲基氨基)亚甲基]({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基})氧鎓；六氟-λ5-磷酸盐(0.123g,0.3244mmol)于四氢呋喃(1.1mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基乙胺(0.112mL,0.649mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。用水(1mL)猝灭反应溶液。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物经硅胶色谱(ISCO，12g，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱20分钟)纯化，得到呈黄色固体的N-[5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(59.8mg,0.176mmol,54.3％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.49(s,1H),8.36(dt,J＝9.1,0.7Hz,1H),8.18(dt,J＝2.9,0.7Hz,1H),8.08(d,J＝9.9Hz,1H),7.48(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.39-7.28(m,1H),7.07(dt,J＝9.6,0.7Hz,1H),6.93-6.67(m,3H),3.91(d,J＝0.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:341.4[M+H]+。
实施例163.N-[5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(163)的制备
步骤1：5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶的制备
向密封管中添加3-氯苯酚(0.632g,4.92mmol)、5-溴-2-硝基吡啶(1.0g,4.92mmol)和碳酸铯(2.40g,7.37mmol)并且将其悬浮于乙腈(9.84mL)中。将反应物加热至70℃保持2h。将反应物冷却至室温并浓缩。将粗制产物经硅胶色谱(ISCO，40g，0-15％乙酸乙酯/己烷，经25分钟)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶(0.807g,3.21mmol,65％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝2.8Hz,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.53-7.38(m,2H),7.38-7.22(m,1H),7.15(t,J＝2.1Hz,1H),7.03(ddd,J＝8.2,2.4,1.0Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:251.0[M+H]+。
步骤2：5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-胺的制备
向5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶(0.300g,1.19mmol)和氯化铵(0.254g,4.76mmol)于甲醇(3.21mL)和水(0.80mL)的4:1混合物中的加热的70℃溶液中一次性添加铁(0.265g,4.76mmol)。将反应物在70℃下搅拌16h，此后将反应物冷却至室温并添加8mL饱和碳酸氢盐。将反应混合物体积用乙酸乙酯(50mL)稀释并通过垫过滤并且用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。将各层分离并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈粗制棕色油状物的5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-胺(0.254g,1.15mmol)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.93(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.31-7.12(m,2H),7.03(ddd,J＝8.0,2.0,0.9Hz,1H),6.91(t,J＝2.2Hz,1H),6.89-6.79(m,1H),6.55(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),4.45(s,2H).；LCMS(ESI)m/z:221.2[M+H]+。粗制材料不进一步纯化即用于一下步骤中。
步骤3：N-[5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.050g,0.3244mmol)、5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-胺(0.0712g,0.324mmol)和[双(二甲基氨基)亚甲基]({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基})氧鎓；六氟-λ5-磷酸盐(0.123g,0.324mmol)于四氢呋喃(1.1mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基乙胺(0.112mL,0.649mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。用水(1mL)猝灭反应溶液。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物经硅胶色谱(ISCO，12g，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱20分钟)纯化，得到呈黄色固体的N-[5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(85.4mg,0.239mmol,77％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.52(s,1H),8.37(d,J＝9.0Hz,1H),8.17(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),8.08(d,J＝9.7Hz,1H),7.48(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.18-6.83(m,4H),3.91(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:357.5[M+H]+。
实施例164.1-乙基-N-[5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(164)的制备
步骤1：5-(3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶的制备
向密封管中添加3-氟苯酚(0.551g,4.92mmol)、5-溴-2-硝基吡啶(1.0g,4.92mmol)和碳酸铯(2.40g,7.37mmol)并且将其悬浮于乙腈(10mL)中。将反应物加热至70℃保持2h。将反应物冷却至室温并浓缩。将粗制产物经硅胶色谱(ISCO，40g，0-15％乙酸乙酯/己烷，经25分钟)纯化，得到呈黄色固体的5-(3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶(0.644g,2.74mmol,56％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.53-7.35(m,2H),7.03(tdd,J＝8.3,2.4,0.9Hz,1H),6.97-6.78(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:235.1[M+H]+。
步骤2：5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-胺的制备
在70℃下向5-(3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶(0.300g,1.28mmol)和氯化铵(0.273g,5.12mmol)于甲醇(3.45mL)和水(0.864mL)中的热溶液中一次性添加铁(0.285g,5.12mmol)。将反应物在70℃下搅拌加热16h，此后将反应物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)稀释添加。将反应混合物体积用乙酸乙酯(50mL)稀释并通过垫过滤。用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤垫并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈粗制红色固体的5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-胺(0.261g,1.27mmol,100％)。粗制材料不进一步纯化即使用。
步骤3：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备
在室温下添加2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(0.500g,3.24mmol)于甲醇(10.8mL)中的溶液，用乙胺(2.02mL,4.05mmol)和三乙胺(0.796mL,5.67mmol)处理。将反应混合物搅拌1h，然后将其浓缩并通过硅胶色谱(ISCO，乙酸乙酯/己烷，3:1，经20分钟)纯化，得到呈棕色油状物的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.380g,2.09mmol,64％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.20(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),7.84(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),6.58-6.46(m,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).；LCMS(ESI)m/z:182.2[M+H]+。
步骤4：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的制备
在25℃下向1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.180g,0.9934mmol)于四氢呋喃(3.31mL)和水(0.83mL)中的溶液中一次性添加氢氧化锂水合物(0.0625g,1.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后将其蒸发至干燥，用水(15mL)稀释并用1N氯化氢溶液调整为pH＝2。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取反应混合物。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色固体的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.066g,0.407mmol,40.9％)。1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ12.80(s,1H),8.46(d,J＝2.6Hz,1H),7.77(dt,J＝9.5,1.8Hz,1H),6.39(d,J＝9.5Hz,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(q,J＝6.7Hz,4H)；LCMS(ESI)m/z:168.2[M+H]+。不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5：1-乙基-N-[5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在室温下向1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.050g,0.2991mmol)、5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-胺(0.061g,0.299mmol)和[双(二甲基氨基)亚甲基]({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基})氧鎓；六氟-λ5-磷酸盐(0.113g,0.2991mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(0.1mL,0.5982mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。用水(1mL)猝灭反应溶液。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物经硅胶色谱(ISCO，12g，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱20分钟)纯化，得到1-乙基-N-[5-(3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(32.6mg,0.0924mmol,31％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.32(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),8.24(d,J＝2.5Hz,2H),8.13(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.74(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H),7.47(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),6.92-6.67(m,3H),6.63(d,J＝9.5Hz,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:354.4[M+H]+。
实施例165.N-[5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(165)的制备
步骤1：5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶的制备
向密封管中添加3-氯苯酚(0.632g,4.92mmol)、5-溴-2-硝基吡啶(1.0g,4.92mmol)和碳酸铯(2.40g,7.37mmol)并且将其悬浮于乙腈(9.84mL)中。将反应物加热至70℃保持2h。将反应物冷却至室温并浓缩。将粗制产物经硅胶(ISCO，40g，0-15％乙酸乙酯/己烷，经25分钟)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶(0.807g,3.21mmol,65％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝2.8Hz,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.53-7.38(m,2H),7.38-7.22(m,1H),7.15(t,J＝2.1Hz,1H),7.03(ddd,J＝8.2,2.4,1.0Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:251.0[M+H]+。
步骤2：5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-胺的制备
向5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶(0.300g,1.19mmol)和氯化铵(0.254g,4.76mmol)于甲醇(3.21mL)和水(0.80mL)的4:1混合物中的加热的70℃溶液中一次性添加铁(0.265g,4.76mmol)。将反应物在70℃下搅拌16h，此后将反应物冷却至室温并添加8mL饱和碳酸氢盐。将反应混合物体积用乙酸乙酯(50mL)稀释并通过垫过滤并且用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。将各层分离并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈粗制棕色油状物的5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-胺(0.254g,1.15mmol)。粗制材料不进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.93(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.31-7.12(m,2H),7.03(ddd,J＝8.0,2.0,0.9Hz,1H),6.91(t,J＝2.2Hz,1H),6.89-6.79(m,1H),6.55(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),4.45(s,2H).；LCMS(ESI)m/z:221.2[M+H]+。
步骤3：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备
在室温下用乙胺(2.0mL,4.05mmol)和三乙胺(0.796mL,5.67mmol)处理2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(0.500g,3.24mmol)于甲醇(10.8mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1h，然后将其浓缩并通过硅胶色谱(ISCO，乙酸乙酯/己烷，3:1，经20分钟)纯化，得到呈棕色油状物的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(380mg,2.09mmol,64％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.20(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),7.84(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),6.58-6.46(m,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:182.2[M+H]+。
步骤4：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的制备
在25℃下向1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.180g,0.9934mmol)于四氢呋喃(3.31mL)和水(0.83mL)中的溶液中一次性添加氢氧化锂水合物(62.5g,1.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后将其蒸发至干燥，用水(15mL)稀释并用1N氯化氢溶液调整为pH＝2。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取反应混合物。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色固体的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.066g,0.407mmol,40.9％)。1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ12.80(s,1H),8.46(d,J＝2.6Hz,1H),7.77(dt,J＝9.5,1.8Hz,1H),6.39(d,J＝9.5Hz,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(q,J＝6.7Hz,4H)；LCMS(ESI)m/z:168.2[M+H]+。不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5：N-[5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在室温下向1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.050g,0.2991mmol)、5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-胺(0.066g,0.299mmol)和[双(二甲基氨基)亚甲基]({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基})氧鎓；六氟-λ5-磷酸盐(0.113g,0.299mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基乙胺(0.10mL,0.598mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。用水(1mL)猝灭反应溶液。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物经硅胶色谱(ISCO，12g，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱20分钟)纯化，得到N-[5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(39.6mg,0.107mmol,36％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.33(d,J＝9.1Hz,1H),8.24(d,J＝2.7Hz,2H),8.13(d,J＝2.8Hz,1H),7.73(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),7.46(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),7.30(t,J＝8.2Hz,2H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(t,J＝2.2Hz,1H),6.91(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.63(d,J＝9.5Hz,1H),4.10(q,J＝7.3Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:370.4[M+H]+。
实施例166.N-[5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-6-氧代-1-(丙烷-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(166)的制备
步骤1：5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶的制备
向密封管中添加3-氯苯酚(0.632g,4.92mmol)、5-溴-2-硝基吡啶(1.0g,4.92mmol)和碳酸铯(2.40g,7.37mmol)并且将其悬浮于乙腈(9.84mL)中。将反应物加热至70℃保持2h。将反应物冷却至室温并浓缩。将粗制产物经硅胶(ISCO，40g，0-15％乙酸乙酯/己烷，经25分钟)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶(0.807g,3.21mmol,65％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝2.8Hz,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.53-7.38(m,2H),7.38-7.22(m,1H),7.15(t,J＝2.1Hz,1H),7.03(ddd,J＝8.2,2.4,1.0Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:251。[M+H]+。
步骤2：5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-胺的制备
向5-(3-氯苯氧基)-2-硝基吡啶(0.300g,1.19mmol)和氯化铵(0.254g,4.76mmol)于甲醇(3.2mL)和水(0.80mL)的4:1混合物中的加热的70℃溶液中一次性添加铁(0.265g,4.76mmol)。将反应物在70℃下搅拌16h，此后将反应物冷却至室温并添加8mL饱和碳酸氢盐。将反应混合物体积用乙酸乙酯(50mL)稀释并通过垫过滤并且用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。将各层分离并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈粗制棕色油状物的5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-胺(0.254g,1.15mmol)。粗制材料不进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.93(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.31-7.12(m,2H),7.03(ddd,J＝8.0,2.0,0.9Hz,1H),6.91(t,J＝2.2Hz,1H),6.89-6.79(m,1H),6.55(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),4.45(s,2H).；LCMS(ESI)m/z:221.2[M+H]+。
步骤3：6-氧代-1-(丙烷-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备
在室温下用丙-2-胺(239mg,4.05mmol)和三乙胺(0.80mL,5.67mmol)处理2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(0.500g,3.24mmol)于甲醇(10.8mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1h，然后将其浓缩并通过硅胶色谱(ISCO，12g，乙酸乙酯/己烷，3:1，经20分钟)纯化，得到呈棕色固体的6-氧代-1-(丙烷-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(85.9mg,0.441mmol,13％)。1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ8.34(dd,J＝2.6,0.6Hz,1H),7.77(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),6.44(dd,J＝9.5,0.5Hz,1H),4.99(七重峰,J＝6.8Hz,1H),3.79(s,3H),1.33(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z:196.2[M+H]+。
步骤4：6-氧代-1-(丙烷-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的制备
在25℃下向6-氧代-1-(丙烷-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.086g,0.440mmol)于四氢呋喃(1.5mL)和水(0.366mL)中的溶液中一次性添加氢氧化锂水合物(27.6mg,0.66mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后将其蒸发至干燥，用水(15mL)稀释并用1N氯化氢溶液调整为pH 2。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取反应混合物。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色固体的6-氧代-1-(丙烷-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.064g,0.353mmol,80.3％)。按原样用于下一步骤中。
步骤5：N-[5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-6-氧代-1-(丙烷-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在室温下向6-氧代-1-(丙烷-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.0402g,0.222mmol)、5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-胺(0.049g,0.2220mmol)和[双(二甲基氨基)亚甲基]({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基})氧鎓；六氟-λ5-磷酸盐(0.0844g,0.222mmol)于四氢呋喃(740μL)中的溶液中逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(77.2μL,0.444mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。用水(1mL)猝灭反应溶液。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物经硅胶色谱(ISCO，12g，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱20分钟)纯化，得到呈白色固体的N-[5-(3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-6-氧代-1-(丙烷-2-基)-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(14.7mg,0.0383mmol,17％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.36-8.18(m,3H),8.13(d,J＝2.9Hz,1H),7.70(dd,J＝9.6,2.7Hz,1H),7.46(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝2.1Hz,1H),6.98-6.88(m,1H),6.63(d,J＝9.5Hz,1H),5.33-5.25(m,1H),1.45(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z:384.4[M+H]+。
实施例167.N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(167)的制备
步骤1：5-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶的制备
向密封管中添加4-氯-3-氟苯酚(0.597m,4.08mmol)、5-溴-2-硝基吡啶(0.830g,4.08mmol)和碳酸铯(1.99g,6.12mmol)并且将其悬浮于乙腈(10mL)中。将反应物加热至70℃保持2h。将反应物冷却至室温并浓缩。将粗制产物经硅胶(ISCO，40g，0-15％乙酸乙酯/己烷，经25分钟)纯化，得到呈黄色固体的5-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶(0.760g,2.82mmol,69.7％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.44-8.18(m,2H),7.47(ddt,J＝8.9,2.8,1.0Hz,1H),7.26(s,2H),7.16-6.97(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:269.2[M+H]+。
步骤2：5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-胺的制备
向5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-硝基吡啶(0.760g,2.82mmol)和氯化铵(0.599m,11.2mmol)于甲醇(7.62mL)和水(1.90mL)的4:1混合物中的加热的70℃溶液中一次性添加铁(625mg,11.2mmol)。将反应物在70℃下搅拌16h，此后将反应物冷却至室温并添加8mL饱和碳酸氢盐。将反应混合物体积用乙酸乙酯(50mL)稀释并通过垫过滤并且用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。将各层分离并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈粗制棕色油状物的5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-胺(0.254g,1.06mmol,37.7％)。粗制材料不进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.91(d,J＝2.9Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,1H),6.96(dd,J＝6.0,3.0Hz,1H),6.82(ddd,J＝9.0,3.8,3.0Hz,1H),6.55(d,J＝8.8Hz,1H),4.44(s,2H)。
步骤3：N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在室温下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.050g,0.327mmol)、5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-胺(0.0779g,0.327mmol)和[双(二甲基氨基)亚甲基]({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基})氧鎓；六氟-λ5-磷酸盐(0.124g,0.327mmol)于四氢呋喃(1.1mL)中的溶液中逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(0.113mL,0.653mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。用水(1mL)猝灭反应溶液。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物经硅胶色谱(ISCO，12g，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱20分钟)纯化，得到呈白色固体的N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(70.8mg,0.189mmol,58％)。1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ10.66(s,1H),8.67(d,J＝2.7Hz,1H),8.29-8.12(m,2H),7.99(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),7.60(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),7.45(t,J＝9.0Hz,1H),7.36(dd,J＝6.2,3.0Hz,1H),7.09(dt,J＝9.0,3.5Hz,1H),6.44(d,J＝9.5Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:374.4[M+H]+。
实施例168.N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(168)的制备
步骤1：5-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶的制备
向密封管中添加4-氯-3-氟苯酚(0.597g,4.08mmol)、5-溴-2-硝基吡啶(0.830g,4.08mmol)和碳酸铯(1.99g,6.12mmol)并且将其悬浮于乙腈(10mL)中。将反应物加热至70℃保持2h。将反应物冷却至室温并浓缩。将粗制产物经硅胶色谱(ISCO，40g，0-15％乙酸乙酯/己烷，经25分钟)纯化，得到呈黄色固体的5-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶(0.760g,2.82mmol,69.7％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.44-8.18(m,2H),7.47(ddt,J＝8.9,2.8,1.0Hz,1H),7.26(s,2H),7.16-6.97(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:269.2[M+H]+。
步骤2：5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-胺的制备
向5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-硝基吡啶(0.760g,2.82mmol)和氯化铵(0.599g,11.2mmol)于甲醇(7.62mL)和水(1.90mL)的4:1混合物中的加热的70℃溶液中一次性添加铁(0.625g,11.2mmol)。将反应物在70℃下搅拌16h，此后将反应物冷却至室温并添加8mL饱和碳酸氢盐。将反应混合物体积用乙酸乙酯(50mL)稀释并通过垫过滤并且用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。将各层分离并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈粗制棕色油状物的5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-胺(0.254g,1.06mmol,37.7％)。粗制材料不进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.91(d,J＝2.9Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,1H),6.96(dd,J＝6.0,3.0Hz,1H),6.82(ddd,J＝9.0,3.8,3.0Hz,1H),6.55(d,J＝8.8Hz,1H),4.44(s,2H)。
步骤3：N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.050g,0.324mmol)、5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-胺(0.0774g,0.324mmol)和[双(二甲基氨基)亚甲基]({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基})氧鎓；六氟-λ5-磷酸盐(0.123g,0.324mmol)于四氢呋喃(1.1mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基乙胺(0.112mL,0.649mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。用水(1mL)猝灭反应溶液。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物经硅胶色谱(ISCO，12g，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱20分钟)纯化，得到N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(47.5mg,0.127mmol,39.2％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.48(s,1H),8.36(dd,J＝9.0,0.7Hz,1H),8.15(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),8.08(d,J＝9.7Hz,1H),7.43(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.11-7.03(m,2H),6.92(ddd,J＝9.0,3.8,3.0Hz,1H),3.91(s,4H)；LCMS(ESI)m/z:375.4[M+H]+。
实施例169.N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(169)的制备
步骤1：5-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶的制备
向密封管中添加4-氯-3-氟苯酚(0.597g,4.08mmol)、5-溴-2-硝基吡啶(0.830g,4.08mmol)和碳酸铯(1.99g,6.12mmol)并且将其悬浮于乙腈(10mL)中。将反应物加热至70℃保持2h。将反应物冷却至室温并浓缩。将粗制产物经硅胶色谱(ISCO，40g，0-15％乙酸乙酯/己烷，经25分钟)纯化，得到呈黄色固体的5-(4-氯-3-氟苯氧基)-2-硝基吡啶(0.760g,2.82mmol,69.7％)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.44-8.18(m,2H),7.47(ddt,J＝8.9,2.8,1.0Hz,1H),7.26(s,2H),7.16-6.97(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:269.2[M+H]+。
步骤2：5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-胺的制备
向5-(3-氯-4-氟苯氧基)-2-硝基吡啶(0.760g,2.82mmol)和氯化铵(0.599g,11.2mmol)于甲醇(7.62mL)和水(1.90mL)的4:1混合物中的加热的70℃溶液中一次性添加铁(0.625g,11.2mmol)。将反应物在70℃下搅拌16h，此后将反应物冷却至室温并添加8mL饱和碳酸氢盐。将反应混合物体积用乙酸乙酯(50mL)稀释并通过垫过滤并且用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。将各层分离并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈粗制棕色油状物的5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-胺(0.254g,1.06mmol,37.7％)。粗制材料不进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.91(d,J＝2.9Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.08(t,J＝8.8Hz,1H),6.96(dd,J＝6.0,3.0Hz,1H),6.82(ddd,J＝9.0,3.8,3.0Hz,1H),6.55(d,J＝8.8Hz,1H),4.44(s,2H)。
步骤3：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备
在室温下用乙胺(2.02mL,4.05mmol)和三乙胺(0.796mL,5.67mmol)处理2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(0.500g,3.24mmol)于甲醇(10.8mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1h，然后将其浓缩并通过硅胶色谱(ISCO，乙酸乙酯/己烷，3/1，经20分钟)纯化，得到呈棕色油状物的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.380g,2.09mmol,64％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.20(dd,J＝2.5,0.6Hz,1H),7.84(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),6.58-6.46(m,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.87(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).；LCMS(ESI)m/z:182.2[M+H]+。
步骤4：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的制备
在25℃下向1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(0.180g,0.993mmol)于四氢呋喃(3.31mL)和水(0.83mL)中的溶液中一次性添加氢氧化锂水合物(0.0625g,1.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后将其蒸发至干燥，用水(15mL)稀释并用1N氯化氢溶液调整为pH＝2。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取反应混合物。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色固体的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.066g,0.407mmol,40.9％)。1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ12.80(s,1H),8.46(d,J＝2.6Hz,1H),7.77(dt,J＝9.5,1.8Hz,1H),6.39(d,J＝9.5Hz,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(q,J＝6.7Hz,4H)；LCMS(ESI)m/z:168.2[M+H]+。不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5：N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在室温下向1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.060g,0.359mmol)、5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-胺(0.0856g,0.359mmol)和[双(二甲基氨基)亚甲基]({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基})氧鎓；六氟-λ5-磷酸盐(0.136g,0.3589mmol)于四氢呋喃(1.2mL)中的溶液中逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(0.124mL,0.718mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。用水(1mL)猝灭反应溶液。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物经硅胶色谱(ISCO，12g，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱20分钟)纯化，得到N-[5-(3-氯-4-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(45.0mg,0.116mmol,32.2％)。1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ10.73(s,1H),8.65(d,J＝2.7Hz,1H),8.31-8.10(m,2H),8.00-7.91(m,1H),7.61(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),7.46(t,J＝9.1Hz,1H),7.36(dd,J＝6.2,3.0Hz,1H),7.17-6.95(m,1H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),3.97(q,J＝7.2Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z 388.1[M+H]+。
实施例170.N-(5-(3-氯苄基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(170)的制备
步骤1：2-氯-5-(3-氯苄基氧基)吡啶的制备
在室温下将6-氯吡啶-3-醇(1.8g,14mmol)、1-(溴甲基)-3-氯苯(3.18g,15.4mmol)和碳酸铯(5.02g,15.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液搅拌6h。将固体过滤并用二氯甲烷(50mL×2)萃取滤液。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈白色固体的2-氯-5-(3-氯苄基氧基)吡啶(2.6g,10.3mmol,73.4％)。LCMS(ESI)m/z:254.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氯苄基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在氩气下在90℃下将1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.248g,1.6mmol)、2-氯-5-(3-氯苄氧基)吡啶(0.202g,0.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.073g,0.08mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.046g,0.08mmol)和碳酸铯(0.522g,1.6mmol)于1,4-二噁烷(6mL)中的悬浮液搅拌3h。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0686g,0.18mmol,23.1％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.70(s,1H),8.16(d,J＝3.5Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.55(s,1H),7.45-7.41(m,3H),5.19(s,2H),3.56(s,3H),2.85(t,J＝8.3Hz,2H),2.52(t,J＝7.0Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:373.0[M+H]+。
实施例171.N-(5-(3-氯苄基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(171)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯苄基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在氩气下在90℃下将1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.245g,1.6mmol)、2-氯-5-(3-氯苄氧基)吡啶(0.202g,0.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.073g,0.08mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.046g,0.08mmol)和碳酸铯(0.522g,1.6mmol)于1.4-二噁烷(6mL)中的悬浮液搅拌6h。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物用甲醇/乙腈＝1/2(4.5mL)洗涤，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0574g,0.16mmol,19.4％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.10(s,1H),8.19(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,1H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.45-7.41(m,3H),7.07(d,J＝9.2Hz,1H),5.20(s,2H),3.79(s,3H))；LCMS(ESI)m/z:371.0[M+H]+。
实施例172.N-(5-(3-氯苄基氧基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(172)的制备
步骤1：N-(5-((3-氯苯氧基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在氩气下在90℃下将1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.243g,1.6mmol)、2-氯-5-((3-氯苯氧基)甲基)吡啶(0.202g,0.8mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.073g,0.08mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.046g,0.08mmol)和碳酸铯(0.522g,1.6mmol)于1,4-二噁烷(6mL)中的悬浮液搅拌3h。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得到呈粉红色固体的N-(5-((3-氯苯氧基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.0565g,0.15mmol,19.2％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.65(s,1H),8.69(d,J＝2.5Hz,1H),8.47(d,J＝1.5Hz,1H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.91(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝1.8Hz,1H),7.03-7.00(m,2H),6.44(d,J＝9.5Hz,1H),5.14(s,2H),3.51(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:370.1[M+H]+。
实施例173.N-(5-((3-氯苯基氨基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(173)的制备
步骤1：N-(5-((3-氯苯基氨基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在氮气下在室温下向3-氯-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)苯胺(0.130g,0.51mmol)于无水1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.078g,0.51mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24mg,0.03mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.030g,0.05mmol)和碳酸铯(0.251g,0.77mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌5h，冷却至室温并用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-((3-氯苯基氨基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.127g,0.34mmol,67％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.54(s,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(dd,J1＝2.8Hz,J2＝9.6Hz,1H),7.78(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),6.61(t,J＝2.0Hz,1H),6.57-6.52(m,3H),6.43(d,J＝9.6Hz,1H),4.27(d,J＝5.6Hz,2H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:369.1[M+H]+。
实施例174.N-(5-((3-氯苯基氨基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(174)的制备
步骤1：3-氯-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)苯胺的制备
在室温下向3-氯苯胺(3.0g,23.5mmol)于乙醇(60mL)中的溶液中添加6-氯烟碱醛(3.33g,23.5mmol)、乙酸(0.141g,2.35mmol)和氰基硼氢化钠(4.43g,70.55mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌5h，然后将其冷却至室温并用水(200mL)稀释。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈白色固体的3-氯-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)苯胺(4.5g,17.8mmol,75％)。LCMS(ESI)m/z:254.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-((3-氯苯基氨基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下在氮气下向3-氯-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)苯胺(0.100g,0.40mmol)于无水1,4-二噁烷(12mL)中的溶液中添加1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.061g,0.40mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.018g,0.02mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.024.0g,0.04mmol)和碳酸铯(0.194g,0.60mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌5h，然后将其冷却至室温并用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-((3-氯苯基氨基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.105g,0.28mmol,71％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ8.38(d,J＝1.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝9.5Hz,1H),7.84(dd,J1＝2.5Hz,J2＝8.5Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),6.61-6.53(m,4H),4.29(d,J＝5.5Hz,2H),3.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:370.0[M+H]+。
实施例175.N-(5-(3-氯苄基)嘧啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(175)的制备
步骤1：1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸的制备
分三份向2-氧代戊二酸(10g,68mmol)于10％氯化氢(40mL)中的溶液中添加硫酸甲肼(9.8g,68mmol)。将反应物在100℃下搅拌3h，然后将其冷却至室温并用四氢呋喃(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用石油醚(20mL)洗涤粗制固体，提供呈白色固体的1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(5.6g,52.8％)；LCMS(ESI)m/z:157.1[M+H]+。
步骤2：5-(3-氯苄基)嘧啶-2-胺的制备
在室温下将碳酸钾(1.66g,12mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.277g,0.24mmol)于四氢呋喃(6mL)和水(6mL)中的悬浮液搅拌0.5h。然后添加1-(溴甲基)-3-氯苯(0.812g,4mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺(0.972g,4.4mmol)于四氢呋喃(16mL)中的溶液。将反应混合物在100℃下搅拌2h，然后将其冷却并过滤。将滤液用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用1N氯化氢水溶液(30mL×2)洗涤并用碳酸氢钠水溶液中和。将所得沉淀过滤并溶解于乙酸乙酯(50mL)中。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的5-(3-氯苄基)嘧啶-2-胺(6.00g,3.01mmol,68.5％)。LCMS(ESI)m/z:220.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氯苄基)嘧啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在0℃下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.120g,0.75mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.476g,3.75mmol)。经2h将反应物升温至室温，然后将其浓缩。在0℃下将粗制固体再溶解于二氯甲烷(5mL)中并且添加至5-(3-氯苄基)嘧啶-2-胺(0.197g,0.9mmol)于吡啶(3mL)中的溶液中。将反应混合物经2h升温至室温。将反应物倾倒至冰水中并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)嘧啶-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0656g,0.191mmol,25.4％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.08(s,1H),8.66(s,2H),7.41(s,1H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),3.97(s,2H),3.33(s,3H),2.82(t,J＝8.5Hz,2H),2.51(t,J＝6.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:358.1[M+H]+。
实施例176.N-(6-(3-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(176)的制备
步骤1：N-(6-(3-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在氮气氛下在90℃下将3-氯-6-(3-氟苄基)哒嗪(0.25g,1.13mmol)、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.34g,2.25mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.10g,0.11mmol)、XantPhos(0.10g,0.17mmol)和碳酸铯(0.73g,2.25mmol)于1,4-二噁烷(10.0mL)中的混合物搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(6-(3-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.0686g,0.20mmol,17.7％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.15(s,1H),8.71(d,J＝2.5Hz,1H),8.25(d,J＝9.1Hz,1H),8.00(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.61(d,J＝9.5Hz,1H),7.36(dd,J＝14.3,8.0Hz,1H),7.16-7.04(m,3H),6.44(d,J＝9.5Hz,1H),4.29(s,2H),3.51(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:339.1[M+H]+。
实施例177.N-(6-(5-氯-2-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(177)的制备
步骤1：(5-氯-2-氟苯基)(6-(4-甲氧基苄基氨基)哒嗪-3-基)甲醇的制备
在-78℃下在氮气下向2-溴-4-氯-1-氟苯(1.03g,4.94mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加正丁基锂(4.0mL,9.88mmol)。在-78℃下将反应混合物搅拌2h，然后逐滴添加6-(4-甲氧基苄基氨基)哒嗪-3-甲醛(0.800g,3.29mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液。将反应混合物再搅拌2h并升温至20℃。添加氯化铵水溶液以猝灭反应并在减压下去除挥发物。用二氯甲烷(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4/1至1/1)纯化，得到呈黄色固体的(5-氯-2-氟苯基)(6-(4-甲氧基苄基氨基)哒嗪-3-基)甲醇(0.330g,0.888mmol,27％)。LCMS(ESI)m/z:374.0[M+H]+。
步骤2：6-(5-氯-2-氟苄基)哒嗪-3-胺的制备
向(5-氯-2-氟苯基)(6-(4-甲氧基苄基氨基)哒嗪-3-基)甲醇(0.330g,0.885mmol)和次磷酸(0.973g,7.08mmol)于乙酸(4.0mL)中的溶液中添加碘化物(0.337g,1.33mmol)。将反应物加热至100℃并搅拌20h。将反应溶液缓慢添加至碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将合并的有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的6-(5-氯-2-氟苄基)哒嗪-3-胺(0.160g,粗品)；LCMS(ESI)m/z:238.1[M+H]+。
步骤3：N-(6-(5-氯-2-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.100g,0.641mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.249g,1.92mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.366g,0.962mmol)。将反应物搅拌20分钟，然后添加6-(5-氯-2-氟苄基)哒嗪-3-胺(0.152g,0.641mmol)于四氢呋喃(1.0mL)中的溶液。然后将反应混合物在20℃下搅拌16h。在减压下去除挥发物并将浆料添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(6-(5-氯-2-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0233g,0.0641mmol,10％)。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.42(s,1H),8.25(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,1H),7.47-7.49(m,1H),7.37-7.40(m,1H),7.24-7.28(m,1H),4.30(s,2H),3.38(s,3H),2.86(t,J＝8.5Hz,1H),2.52-2.55(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:376.0[M+H]+。
实施例178.1-环丙基-N-{6-[(3-氟苯基)甲基]哒嗪-3-基}-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(178)的制备
步骤1：1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
将6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.400g,2.59mmol)与环丙基硼酸(0.444g,5.18mmol)和乙酸铜(II)(0.940g,5.18mmol)合并并悬浮于1,2-二氯乙烷(8.63mL)中。添加三乙胺(1.43mL,10.3mmol)和吡啶(1.04mL,12.9mmol)。通过用真空和氮气循环3个循环，将反应物脱气。在80℃下搅拌16h。冷却至室温并用饱和氯化铵水溶液(15mL)猝灭。用乙酸乙酯(3×15mL)萃取混合物。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈黄色固体的1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(160mg,0.824mmol,32％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝9.7Hz,1H),7.13(d,J＝9.7Hz,1H),4.36(td,J＝7.5,3.7Hz,1H),4.14(s,3H),1.48-1.36(m,2H),1.36-1.22(m,2H)
步骤2：1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备
将1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.160g,0.8239mmol)溶解于四氢呋喃(2.0mL)中并添加氢氧化锂水合物(0.103g,2.47mmol)和水(1.0mL)。在rt下搅拌16h。用10％盐酸溶液(5mL)酸化并用乙酸乙酯(15mL)萃取，然后用盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体的1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(83mg,0.461mmol,56％)1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.03(d,J＝9.7Hz,1H),4.30-4.14(m,1H),1.27-1.00(m,4H)。
步骤3：1-环丙基-N-{6-[(3-氟苯基)甲基]哒嗪-3-基}-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
将6-[(3-氟苯基)甲基]哒嗪-3-胺；三氟乙酸(0.146g,0.4606mmol)溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(1.53mL)中并添加1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.083g,0.4606mmol)和[双(二甲基氨基)亚甲基]({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基})氧鎓；四氟硼酸盐(0.148g,0.4606mmol)。小心地添加乙基双(丙烷-2-基)胺(239μL,1.38mmol)并在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(10mL)洗涤3次，然后用盐水(15mL)洗涤一次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈米色蜡状固体的1-环丙基-N-{6-[(3-氟苯基)甲基]哒嗪-3-基}-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(40mg,0.109mmol,24％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.73(s,1H),8.47(d,J＝9.1Hz,1H),8.01(d,J＝9.7Hz,1H),7.36(d,J＝9.2Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.16-6.90(m,4H),4.34(s,2H),4.16(d,J＝7.2Hz,1H),1.31-1.08(m,4H)；LCMS(ESI)m/z:366.3[M+H]+。
实施例179.N-(6-(3-氯-4-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(179)的制备
步骤1：N-(6-(3-氯-4-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在90℃下在氩气下将3-氯-6-(3-氯-4-氟苄基)哒嗪(103mg,0.40mmol)、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(122mg,0.80mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(35mg,0.04mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(35mg,0.06mmol)和碳酸铯(261mg,0.80mmol)于无水1,4-二噁烷(4mL)中的混合物搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。将合并的有机层用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物首先通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝2/1)纯化且通过制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，提供呈白色固体的N-(6-(3-氯-4-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(36mg,0.096mmol,24.0％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.43(s,1H),8.25(d,J＝9.1Hz,1H),7.67(d,J＝9.1Hz,1H),7.56(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.33(dd,J＝21.6,5.7Hz,2H),4.27(s,2H),3.38(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.54(d,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:376.0[M+H]+。
实施例180.N-(6-(3-氯-4-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(180)的制备
步骤1：3-氯-6-(3-氯-4-氟苄基)哒嗪的制备
向装配有磁力搅拌棒和冷凝器的2颈烧瓶中装入氯化锂(535g,12.75mmol)。在高真空下用热风枪(400℃)将烧瓶加热10分钟。在冷却至25℃后，将烧瓶用氩气(3×)吹洗，然后添加活化的锌粉(1815mg,12.75mmol)，之后添加四氢呋喃(10mL)。经5分钟逐滴添加1,2-二溴甲烷(0.14mL,1.57mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液。将反应混合物加热至60℃保持5分钟。在冷却后至25℃后，经5分钟逐滴添加三甲基甲硅烷基氯(0.2mL,2.32mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液。将反应溶液加热至60℃保持30分钟，然后经20分钟逐滴添加4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(2.17g,9.80mmol)于四氢呋喃(3mL)中的溶液。将所得溶液在60℃下搅拌1h，然后将其冷却至室温并且经5分钟逐滴添加至3,6-二氯哒嗪(906mg,6.13mmol)和四苯基钯(304mg,0.29mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将反应混合物在23℃下搅拌18h。用饱和氯化铵水溶液(25mL)猝灭反应混合物。用乙酸乙酯(25mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，提供呈黄色固体的3-氯-6-(3-氯-4-氟苄基)哒嗪(650mg,2.54mmol,41.4％)。LCMS(ESI)m/z:257.0[M+H]+。
步骤2：N-(6-(3-氯-4-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在90℃下在氩气下将3-氯-6-(3-氯-4-氟苄基)哒嗪(103mg,0.40mmol)、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(122mg,0.80mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(35mg,0.04mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(35mg,0.06mmol)和碳酸铯(261mg,0.80mmol)于无水1,4-二噁烷(4mL)中的混合物搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将合并的有机层用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物首先通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝2/1)纯化且通过制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，提供呈白色固体的N-(6-(3-氯-4-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(35mg,0.094mmol,23.5％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.89(s,1H),8.30(d,J＝9.1Hz,1H),7.95(d,J＝9.7Hz,1H),7.70(d,J＝9.1Hz,1H),7.57(dd,J＝7.2,1.8Hz,1H),7.44-7.25(m,2H),7.09(d,J＝9.7Hz,1H),4.29(s,2H),3.81(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:374.1[M+H]+。
实施例181.N-(6-((3-氯苯氧基)甲基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(181)的制备
步骤1：6-((3-氯苯氧基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺的制备
在80℃下将6-(氯甲基)-N-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(0.58g,2.2mmol)、3-氯苯酚(0.28g,2.2mmol)和碳酸钾(0.6g,4.4mmol)于乙腈(45mL)中的混合物搅拌4h。将反应混合物浓缩，并将残余物用乙酸乙酯/水(20mL/20mL)混合物稀释并用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制材料通过Combi-Flash(Biotage,40g硅胶，用40％至50％于石油醚中的甲醇/乙酸乙酯＝1/20洗脱)纯化，得到呈白色固体的6-((3-氯苯氧基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(0.33g,0.93mmol,42.3％)。LCMS(ESI)m/z:356.1[M+H]+。
步骤2：6-((3-氯苯氧基)甲基)哒嗪-3-胺的制备
向6-((3-氯苯氧基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(0.3g,0.84mmol)于无水甲苯(20mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸(0.58g,3.38mmol)并将反应物在95℃下搅拌3h。将反应混合物浓缩。将残余物用乙酸乙酯/水(20mL/20mL)稀释，用碳酸氢钠水溶液中和并用乙酸乙酯(25mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制材料通过Combi-Flash(Biotage,25g硅胶，用40％至50％的甲醇/二氯甲烷(1:10，含有0.5％于二氯甲烷中的7N氨甲醇)洗脱)纯化，得到呈白色固体的6-((3-氯苯氧基)甲基)哒嗪-3-胺(0.15g,0.64mmol,75.7％)。LCMS(ESI)m/z:236.1[M+H]+。
步骤3：N-(6-((3-氯苯氧基)甲基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.044g,0.28mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.117g,0.31mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(0.067g,0.52mmol)。将反应物搅拌20min并一次性添加6-((3-氯苯氧基)甲基)哒嗪-3-胺(0.060g,0.26mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应物用乙酸乙酯/水(20mL/20mL)稀释，分离并将水层用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(6-((3-氯苯氧基)甲基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.030g,0.08mmol,31.5％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.58(s,1H),8.38(d,1H,J＝9Hz),7.90(d,1H,J＝9.5Hz),7.35(t,1H,J＝8Hz),7.17-7.21(m,1H),7.01-7.08(m,2H),5.40(s,2H),3.39(s,3H),2.87(t,2H,J＝8.5Hz),2.55(t,2H,J＝8.5Hz)；LCMS(ESI)m/z:374.1[M+H]+。
实施例182.N-(6-(3-甲氧基苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(182)的制备
步骤1：6-(3-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺的制备
在密封管中将6-(3-溴苄基)哒嗪-3-胺(0.264g,1.0mmol)和碘化铜(I)(0.095g,0.5mmol)于甲醇钠(5mL,甲醇)中的混合物在80℃下搅拌72h。添加水(30mL)以猝灭反应。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制材料通过制备型TLC(二氯甲烷/于甲醇(7N)中的氨＝15/1)纯化，得到呈白色固体的6-(3-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(0.086g,0.60mmol,40％)。LCMS(ESI)m/z:216.1[M+H]+。
步骤2：N-(6-(3-甲氧基苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下在氮气下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.071g,0.45mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.171g,0.45mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.116g,0.9mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加6-(3-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(0.064g,0.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后将其用乙酸乙酯(80mL)稀释。将有机层用盐水(40mL×3)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过制备型TLC(二氯甲烷/于甲醇(7N)中的氨＝35/1)纯化，得到呈白色固体的N-(6-(3-甲氧基苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0573g,mmol,41％)。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.42(s,1H),8.23(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),6.88-6.89(m,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),6.80(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.23(s,2H),3.73(s,3H),3.39(s,3H),2.86(t,J＝7.5Hz,2H),2.51-2.56(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:354.2[M+H]+。
实施例183.N-(6-(3-氯苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(183)的制备
步骤1：3-氯-6-(3-氯苄基)哒嗪的制备
向装配有磁力搅拌棒和冷凝器的2颈烧瓶中装入氯化锂(1.07g,25.5mmol)。在高真空下用热风枪(400℃)将烧瓶加热10min。将反应容器冷却至25℃并用氩气(3×)吹洗并且添加活化的锌粉(1.63g,25.5mmol)，之后添加四氢呋喃(20mL)。经5min逐滴添加1,2-二溴甲烷(0.27mL,3.13mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液并将反应混合物加热至60℃。将反应混合物冷却至室温，然后经5min逐滴添加三甲基甲硅烷基氯(0.40mL,4.63mmol)于四氢呋喃(2mL)中的溶液并将混合物加热至60℃保持30分钟，然后经20min添加1-(溴甲基)-3-氯苯(4.00g,19.6mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液。将所得混合物在60℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，然后添加3,6-二氯哒嗪(1.82g,12.3mmol)和四苯基钯(0.710g,0.62mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液并且在室温下搅拌18h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)猝灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化，得到呈淡黄色固体的3-氯-6-(3-氯苄基)哒嗪(1.77g,7.44mmol,60.5％)。LCMS(ESI)m/z:239.1[M+H]+。
步骤2：N-(6-(3-氯苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在90℃下在氩气下将3-氯-6-(3-氯苄基)哒嗪(0.050g,0.21mmol)、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.064g,0.42mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.019g,0.021mmol)、XantPhos(0.018g,0.0315mmol)和碳酸铯(0.137g,0.42mmol)于无水1,4-二噁烷(2mL)中的混合物搅拌3h。将反应容器冷却至室温并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机层用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，100％乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈白色固体的N-(6-(3-氯苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.020g,0.056mmol,26.9％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.16(s,1H),8.72(s,1H),8.26(d,J＝9.1Hz,1H),8.00(dd,J＝9.5,1.4Hz,1H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),7.43-7.19(m,4H),6.45(d,J＝9.5Hz,1H),4.28(s,2H),3.51(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:355.1[M+H]+。
实施例184.N-(6-(3-氯苄基)哒嗪-3-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(184)的制备
步骤1：N-(6-(3-氯苄基)哒嗪-3-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
在室温下将6-(3-氯苄基)哒嗪-3-胺(0.066g,0.30mmol)、1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.066g,0.39mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.150g,0.39mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.120g,0.90mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物搅拌1h，然后在90℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并直接通过制备型HPLC(柱：Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的N-(6-(3-氯苄基)哒嗪-3-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.040g,0.11mmol,36.2％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.23(s,1H),8.70(d,J＝2.5Hz,1H),8.27(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(ddd,J＝42.1,18.9,8.9Hz,4H),6.45(d,J＝9.5Hz,1H),4.28(s,2H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:369.1[M+H]+。
实施例185.N-(6-(3-氯苄基)哒嗪-3-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(185)的制备
步骤1：6-(3-氯苄基)哒嗪-3-胺的制备
在90℃下在氩气下将3-氯-6-(3-氯苄基)哒嗪(1.50g,6.30mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.48g,12.6mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.577g,0.63mmol)、XantPhos(0.547g,0.95mmol)和碳酸铯(4.46g,12.61mmol)于无水1,4-二噁烷(50mL)中的混合物搅拌3h。将反应混合物冷却至室温并将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释。将有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物吸收于甲醇(30mL)中并添加盐酸(3M,于甲醇中,30mL)。将混合物在60℃下搅拌1h，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将粗制残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用0.5N盐酸(50mL×3)洗涤。将合并的水层用固体碳酸钾调整至pH＝8并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈灰白色固体的6-(3-氯苄基)哒嗪-3-胺(0.750g,3.42mmol,54.4％)。LCMS(ESI)m/z:220.1[M+H]+。
步骤2：N-(6-(3-氯苄基)哒嗪-3-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在氩气下向6-(3-氯苄基)哒嗪-3-胺(0.180g,0.82mmol)于无水1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中逐滴添加三甲基铝(0.40mL,0.80mmol,2M,于甲苯中)。将混合物在室温下搅拌1h，然后将1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.036g,0.2mmol)于无水1,4-二噁烷(1mL)中的溶液逐滴添加至以上溶液中。将混合物在100℃下搅拌3h。在冷却至室温后，将混合物用0.5N盐酸(25mL)和乙酸乙酯(50mL)猝灭。将有机层用0.5N盐酸(25mL×2)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝2/1)纯化，得到呈白色固体的N-(6-(3-氯苄基)哒嗪-3-基)-1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(30mg,0.081mmol,40.7％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.93(s,1H),8.30(d,J＝9.1Hz,1H),7.93(d,J＝9.7Hz,1H),7.70(d,J＝9.1Hz,1H),7.45-7.20(m,4H),7.08(d,J＝9.7Hz,1H),4.30(s,2H),4.25-4.16(m,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z:370.0[M+H]+。
实施例186.N-(6-苄基哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(186)的制备
步骤1：6-苄基哒嗪-3-胺的制备
在氢气球下在室温下向6-(3-溴苄基)哒嗪-3-胺(0.264g,1mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加碳载钯(0.106mg,0.5mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5h，然后将其通过过滤并用甲醇(30mL)洗涤。将滤液浓缩，得到呈黄色固体的6-苄基哒嗪-3-胺(0.260g,粗品)。LCMS(ESI)m/z:186.2[M+H]+。
步骤2：N-(6-苄基哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下在氩气下向6-苄基哒嗪-3-胺(0.130g，粗品，0.5mmol)、1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.094g,0.6mmol)和N-甲基吗啉(0.152g,1.5mmol)于四氢呋喃(15mL)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(0.147g,0.5mmol)。将混合物在室温下搅拌20h，然后将其用乙酸乙酯(100mL)稀释并用盐水(50mL×3)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷:于甲醇中的氨(7N)＝35/1)纯化粗制产物，得到呈白色固体的N-(6-苄基哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.080g,0.245mmol,49％)。1HNMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.42(s,1H),8.24(d,J＝9.5Hz,1H),7.63(d,J＝9.5Hz,1H),7.29-7.34(m,4H),7.23(t,J＝7Hz,1H),4.27(s,2H),3.39(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.46-2.56(m,2H)。LCMS(ESI)m/z:324.2[M+H]+。
实施例187.N-(6-(3-环丙基苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(187)的制备
步骤1：6-(3-环丙基苄基)哒嗪-3-胺的制备
在氩气下向6-(3-溴苄基)哒嗪-3-胺(0.264g,1mmol)、环丙基硼酸(0.258g,3mmol)、三环己基膦四氟硼酸盐(0.037g,0.1mmol)和磷酸钾(0.424g,2mmol)于甲苯(8mL)和水(2mL)中的溶液中添加乙酸钯(II)(0.023g,0.1mmol)。在微波中将混合物在120℃下搅拌1.5h。将反应物冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机层用水(30mL×2)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品通过柱色谱(二氯甲烷/于甲醇中的氨(7N)＝20/1)纯化，得到呈浅黄色固体的N-(6-(3-环丙基苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.110g,0.49mmol,49％)；LCMS(ESI)226.2[M+H]+。
步骤2：N-(6-(3-环丙基苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下在氮气下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.059g,0.375mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.143g,0.375mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.097g,0.75mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加6-(3-环丙基苄基)哒嗪-3-胺(0.057g,0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20h并用乙酸乙酯(80mL)稀释。将有机层用盐水(30mL×3)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈无色油状物的N-(6-(3-环丙基苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(67.1mg,0.132mmol,53％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.42(s,1H),8.23(d,J＝9Hz,1H),7.61(d,J＝9Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.02-7.04(m,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),4.21(s,2H),3.39(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.51-2.56(m,2H),1.85-1.90(m,1H),0.91-0.94(m,2H),0.62-0.65(m,2H)。LCMS(ESI)m/z:364.2[M+H]+。
实施例188.N-(6-(3,4-二氯苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(188)的制备
步骤1：N-(6-(3,4-二氯苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在90℃下在氩气下将3-氯-6-(3,4-二氯苄基)哒嗪(0.150g,0.55mmol)、1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.171g,1.10mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(50mg,0.055mmol)、XantPhos(48mg,0.083mmol)和碳酸铯(0.358g,1.10mmol)于无水1,4-二噁烷(5mL)中的混合物搅拌2h。在冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝2/1)，之后通过制备型HPLC(柱：Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的N-(6-(3,4-二氯苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(45mg,0.12mmol,21.8％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.44(s,1H),8.25(d,J＝9.1Hz,1H),7.68(d,J＝9.1Hz,1H),7.60(dd,J＝16.9,5.1Hz,2H),7.29(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),4.28(s,2H),3.38(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.54(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:392.0[M+H]+。
实施例189. 6-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)哒嗪-3-羧酰胺(189)的制备
步骤1：6-(3-氯苄基)哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
将(3-氯苄基)溴化锌(II)(60mL,39.2mmol)的溶液逐滴添加至6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯(4.23g,24.60mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.42g,1.23mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中。在50℃下将反应混合物搅拌18h，然后将其用饱和氯化铵水溶液(50mL)猝灭。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物吸收于甲醇(100mL)中并添加盐酸(3.0M,10mL)。将混合物在60℃下搅拌1h。浓缩，之后经由柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/1)纯化得到呈黄色固体的6-(3-氯苄基)哒嗪-3-羧酸酯(1.78g,6.79mmol,27.6％)。LCMS(ESI)m/z:263.0[M+H]+。
步骤2：6-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)哒嗪-3-羧酰胺的制备
在氩气下向5-氨基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.194g,1.56mmol)于无水1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中逐滴添加三甲基铝(0.76mL,1.52mmol,2M,于甲苯中)。将混合物在室温下搅拌1h，然后逐滴添加6-(3-氯苄基)哒嗪-3-羧酸酯(0.100g,0.38mmol)于无水1,4-二噁烷(3mL)中的溶液。将混合物在100℃下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温并用0.5N盐酸(25mL)猝灭。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。将有机层用0.5N盐酸(25mL×2)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/甲醇＝20/1)和制备型HPLC(柱：Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈黄色固体的6-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)哒嗪-3-羧酰胺(75mg,0.21mmol,55.8％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.92(s,1H),8.36(d,J＝2.7Hz,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(dd,J＝9.7,2.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.40-7.24(m,3H),6.44(d,J＝9.7Hz,1H),4.44(s,2H),3.46(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:355.1[M+H]+。
实施例190. 6-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)哒嗪-3-羧酰胺(190)的制备
步骤1：6-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)哒嗪-3-羧酰胺的制备
在氩气下向6-氨基-2-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(0.100g,0.78mmol)于无水1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中逐滴添加三甲基铝(0.38mL,0.76mmol,2.0M于甲苯中)。将混合物在室温下搅拌1h，然后逐滴添加6-(3-氯苄基)哒嗪-3-羧酸酯(0.050g,0.19mmol)于无水1,4-二噁烷(1mL)中的溶液。将反应混合物在100℃下搅拌5h。将反应容器冷却至室温并用0.5N盐酸(25mL)猝灭。用乙酸乙酯(100mL)萃取水层。将有机层用0.5N盐酸(25mL×2)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/甲醇＝20/1)和制备型HPLC(柱：Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的6-(3-氯苄基)-N-(1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)哒嗪-3-羧酰胺(13mg,0.036mmol,19.2％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.59(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.40-7.22(m,3H),4.44(s,2H),3.25-3.03(m,5H),2.49(d,J＝8.7Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:358.1[M+H]+。
实施例191.N-(6-(3-溴苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(191)的制备
步骤1：6-(4-甲氧基苄基氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
在室温下向(4-甲氧基苯基)甲胺(19.9g,145mmol)于乙腈(150mL)中的溶液中添加碳酸钾(20.0g,145mmol)和6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯(12.5g,72.4mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16h，然后将其冷却至室温并用水(300mL)稀释。用乙酸乙酯(200mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1/3)纯化，得到呈浅黄色油状物的6-(4-甲氧基苄基氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯(28.0g，粗品)。(LCMS(ESI)m/z:274.1[M+H]+。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：(6-(4-甲氧基苄基氨基)哒嗪-3-基)甲醇的制备
在0℃下向6-(4-甲氧基苄基氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯(9.2g,33.7mmol)于甲醇(336mL)中的溶液中添加硼氢化钠(2.56g,67.3mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后将其用冰水(200mL)猝灭。用二氯甲烷(200mL×4)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝3/1)纯化，得到呈白色固体的(6-(4-甲氧基苄基氨基)哒嗪-3-基)甲醇(4.3g,17.5mmol,52.1％)。(LCMS(ESI)m/z:246.1[M+H]+。
步骤3：6-(4-甲氧基苄基氨基)哒嗪-3-甲醛的制备
在0℃下向(6-(4-甲氧基苄基氨基)哒嗪-3-基)甲醇(4.3g,17.5mmol)于二甲亚砜(175mL)中的溶液中添加2-碘酰基苯甲酸(7.36g,26.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5h，然后将其用水(300mL)猝灭。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取水层。将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝2/1)纯化，得到呈白色固体的6-(4-甲氧基苄基氨基)哒嗪-3-甲醛(4.0g,16.4mmol,93.8％)。LCMS(ESI)m/z:244.1[M+H]+。
步骤4：(3-溴苯基)(6-(4-甲氧基苄基氨基)哒嗪-3-基)甲醇的制备
在-78℃下在氮气下向1,3-二溴苯(6.11g,25.9mmol)于无水四氢呋喃(86mL)中的溶液中添加正丁基锂(10.4mL,25.9mmol,2.5M,于己烷中)。在-78℃下将反应混合物搅拌1h，然后添加6-(4-甲氧基苄基氨基)哒嗪-3-甲醛(2.1g,8.63mmol)。经5h将反应物升温至0℃，然后用冰水(300mL)将其猝灭。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到呈白色固体的(3-溴苯基)(6-(4-甲氧基苄基氨基)哒嗪-3-基)甲醇(3.8g,粗品)。(LCMS(ESI)m/z:400.0[M+H]+。
步骤5：6-(3-溴苄基)哒嗪-3-胺的制备
向(3-溴苯基)(6-(4-甲氧基苄基氨基)哒嗪-3-基)甲醇(3.3g,8.27mmol)于乙酸(82mL)中的溶液中添加次磷酸(48％,9.10g,66.2mmol)和碘(3.15g,12.41mmol)。将混合物在100℃下搅拌32h，然后将其冷却至室温并浓缩。将残余物用水(200mL)和碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释。用二氯甲烷(100mL×4)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到呈白色固体的6-(3-溴苄基)哒嗪-3-胺(2.6g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:264.1[M+H]+。
步骤6：N-(6-(3-溴苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下向6-(3-溴苄基)哒嗪-3-胺(0.100g,0.378mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.060g,0.454mmol)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(0.134g,0.454mmol)和4-甲基吗啉(0.192g,1.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后将其用水(100mL)稀释。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(6-(3-溴苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(30.0mg,0.074mmol,19.6％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.44(s,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.67(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.45-7.42(m,1H),7.31-7.26(m,2H),4.27(s,2H),3.38(s,3H),2.85(t,J＝20.0Hz,2H),2.54(t,J＝20.0Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:402.1[M+H]+。
实施例192.N-(6-(3-氯-4-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(192)的制备
步骤1：N-(6-氯哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在40mL反应小瓶中，将1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.5g,3.20mmol)与6-氯哒嗪-3-胺(0.414g,3.20mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(1.03g,3.20mmol)合并。向小瓶中添加N,N’-二甲基甲酰胺(16.0mL)，之后添加N-N-N,N-二异丙基乙胺(0.835mL,4.80mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。将反应物用乙酸乙酯(25mL)稀释并用水(10mL)洗涤3次，然后用盐水(15mL)洗涤1次。将混合物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈黄色固体的N-(6-氯哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(381mg,1.42mmol,44％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.84(s,1H),8.55(d,J＝9.3Hz,1H),7.56(dd,J＝9.3,0.7Hz,1H),3.51(s,3H),3.09-2.93(m,2H),2.63(t,J＝8.6Hz,2H)。
步骤2：N-(6-(3-氯-4-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在40mL反应小瓶中，将双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.050mg,0.071mmol)悬浮于N,N’-二甲基甲酰胺(5.0mL)中。通过用真空和氮气循环3个循环，将反应物脱气。添加碘(0.018g,0.071mmol)并在室温下搅拌5min。添加4-(溴甲基)-2-氯-1-氟苯(191μL,1.42mmol)并在80℃下搅拌3h。冷却至室温并添加锌粉(0.185g,2.84mmol)和N-(6-氯哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.381g,1.42mmol)，然后在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(10mL×3)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化，得到呈白色固体的N-(6-(3-氯-4-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(59mg,0.157mmol,11％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),8.44(d,J＝9.2Hz,1H),7.40-7.25(m,3H),7.25-7.04(m,2H),4.28(s,2H),3.51(s,3H),2.98(t,J＝8.6Hz,2H),2.62(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:376.206[M+H]+。
实施例193.N-(6-(3-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(193)的制备
步骤1：N-(6-氯哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在40mL反应小瓶中，将1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.5g,3.20mmol)与6-氯哒嗪-3-胺(0.414g,3.20mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(1.03g,3.20mmol)合并。向小瓶中添加N,N’-二甲基甲酰胺(16.0mL)，之后添加N-N-N,N-二异丙基乙胺(835μL,4.80mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。将反应物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水(10mL×3)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤一次。将混合物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈黄色固体的N-(6-氯哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(381mg,1.42mmol,44％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.84(s,1H),8.55(d,J＝9.3Hz,1H),7.56(dd,J＝9.3,0.7Hz,1H),3.51(s,3H),3.09-2.93(m,2H),2.63(t,J＝8.6Hz,2H)。
步骤2：N-(6-(3-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
将N-(6-氯哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.381g,1.42mmol)悬浮于四氢呋喃(8.0mL)中并添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.050mg,0.07100mmol)。通过用真空和氮气循环3个循环，将反应物脱气。缓慢添加3-氟-苄基氯化锌(0.5M,于四氢呋喃中,8.52mL,4.26mmol)并在65℃下搅拌16h。冷却至室温并用饱和氯化铵水溶液(20mL)猝灭。用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物。将纯化重复两次以获得清洁产物。分离呈白色固体的N-(6-(3-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(85mg,0.249mmol,18％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),8.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.39-7.27(m,3H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝10.0Hz,2H),4.33(s,2H),3.51(s,3H),2.98(t,J＝8.6Hz,2H),2.62(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:342.2[M+H]+。
实施例194. 1-甲基-6-氧代-N-(6-(3-(三氟甲基)苄基)哒嗪-3-基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(194)的制备
步骤1：N-(6-氯哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在40mL反应小瓶中，将1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.500g,3.20mmol)与6-氯哒嗪-3-胺(0.414g,3.20mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(1.03g,3.20mmol)合并。向小瓶中添加N,N’-二甲基甲酰胺(16.0mL)，之后添加N-N-N,N-二异丙基乙胺(835μL,4.80mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。将反应物用乙酸乙酯(15mL×3)稀释，用水(10mL)稀释，然后用盐水(10mL)稀释。将混合物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈黄色固体的N-(6-氯哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(156mg,0.583mmol,18％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.84(s,1H),8.55(d,J＝9.3Hz,1H),7.56(dd,J＝9.3,0.7Hz,1H),3.51(s,3H),3.09-2.93(m,2H),2.63(t,J＝8.6Hz,2H)。
步骤2：1-甲基-6-氧代-N-(6-(3-(三氟甲基)苄基)哒嗪-3-基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在40mL反应小瓶中，将锌粉(0.121g,1.86mmol)悬浮于N,N’-二甲基甲酰胺(3.0mL)中并小心地添加碘(0.008g,0.029mmol)。在室温下搅拌5min。缓慢添加1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(269μL,1.74mmol)并在85℃下搅拌4h。冷却至室温并添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.020g,0.02914mmol)和N-(6-氯哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.156g,0.5828mmol)。通过用真空和氮气循环3个循环，将反应物脱气。将反应物在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(10mL×3)洗涤，然后用盐水(15mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈淡黄色固体的1-甲基-6-氧代-N-(6-(3-(三氟甲基)苄基)哒嗪-3-基)-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(25mg,0.064mmol,11％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.79(s,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),7.63-7.43(m,4H),7.33(d,J＝9.2Hz,1H),4.39(s,2H),3.51(s,3H),3.04-2.92(m,2H),2.62(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:392.2[M+H]+。
实施例195.N-(6-(3-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(195)的制备
步骤1：6-(3-氟苄基)哒嗪-3-胺的制备
在40mL反应小瓶中，将6-氯哒嗪-3-胺(0.200g,1.54mmol)和[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯镍(II)(0.166g,0.308mmol)悬浮于1,4-二噁烷(7.70mL)中。通过用真空和氮气循环3个循环，将反应物脱气。小心地添加(3-氟苄基)氯化锌(II)(9.24mL,4.62mmol)，然后在80℃下搅拌16h。冷却至室温并用饱和氯化铵水溶液(15mL)稀释。用乙酸乙酯(20mL)萃取，然后用水(10mL)洗涤，然后用盐水(15mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过12g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈黄色油状物的6-(3-氟苄基)哒嗪-3-胺(249mg,1.22mmol,80％)。(LCMS(ESI)m/z:204.1[M+H]+。
步骤2：N-(6-(3-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在40mL反应小瓶中，将6-(3-氟苄基)哒嗪-3-胺(0.249g,1.22mmol)和1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.188g,1.22mmol)与2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.392g,1.22mmol)合并。悬浮于5.0mL N,N’-二甲基甲酰胺中并添加N-N-N,N-二异丙基乙胺(318μL,1.83mmol)。在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(10mL×3)洗涤，然后用盐水(15mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈黄色固体的N-(6-(3-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(61mg,0.18mmol,15％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.50(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(d,J＝9.7Hz,1H),7.37(d,J＝9.3Hz,1H),7.32(s,2H),7.07(d,J＝9.7Hz,2H),6.99(d,J＝11.7Hz,2H),4.35(s,2H),3.94(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:340.2[M+H]+。
实施例196.N-(6-(3-氯苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(196)的制备
步骤1：N-{6-[(3-氯苯基)甲基]哒嗪-3-基}氨基甲酸叔丁酯)的制备
在40mL小瓶中，将N-(6-氯哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.400g,1.74mmol)与[(2-二-叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]甲磺酸钯(II)(0.027g,0.0348mmol)合并，然后悬浮于四氢呋喃(3.48mL)中。通过用真空和氮气循环3个循环，将反应物脱气。缓慢添加3-氯苄基氯化锌(0.5M,于四氢呋喃中,6.96mL,3.48mmol)并在60℃下搅拌16h。添加二溴[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(0.025g,0.030mmol)并在70℃下搅拌16h。冷却至室温并用乙酸乙酯(20mL)稀释。用饱和氯化铵水溶液(15mL)、水(10mL)洗涤，然后用盐水(15mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈白色固体的N-{6-[(3-氯苯基)甲基]哒嗪-3-基}氨基甲酸叔丁酯)(162mg,0.506mmol,29％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.32-7.20(m,3H),4.26(s,2H),1.54(s,9H)。
步骤2：6-[(3-氯苯基)甲基]哒嗪-3-胺的制备
将N-{6-[(3-氯苯基)甲基]哒嗪-3-基}氨基甲酸叔丁酯(162mg,0.5065mmol)溶解于二氯甲烷中并添加2,2,2-三氟乙酸(0.25mL,0.507mmol)。在室温下搅拌16h。将反应物在真空中浓缩并以粗品形式用于下一反应。
步骤3：N-{6-[(3-氯苯基)甲基]哒嗪-3-基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
将6-[(3-氯苯基)甲基]哒嗪-3-胺(0.111g,0.5053mmol)、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.078g,0.5053mmol)和[双(二甲基氨基)亚甲基]({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基})氧鎓；四氟硼酸盐(0.162g,0.5053mmol)合并于25mL圆底烧瓶中并溶解于2.0mL N,N’-二甲基甲酰胺中。添加乙基双(丙烷-2-基)胺(131μL,0.7579mmol)并在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯(15mL)稀释，然后用水(10mL×3)和盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈白色固体的N-{6-[(3-氯苯基)甲基]哒嗪-3-基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(57mg,0.16mmol,32％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.56(d,J＝9.2Hz,1H),8.03(d,J＝9.7Hz,1H),7.41(d,J＝9.3Hz,1H),7.19(s,4H),7.07(d,J＝9.8Hz,1H),4.33(s,2H),3.95(d,J＝0.8Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:356.2[M+H]+。
实施例197.N-(6-(3-氯苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(197)的制备
步骤1：N-(6-氯哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在40mL反应小瓶中，将1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.5g,3.20mmol)与6-氯哒嗪-3-胺(0.414g,3.20mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(1.03g,3.20mmol)合并。向小瓶中添加N,N’-二甲基甲酰胺(16.0mL)，之后添加N-N-N,N-二异丙基乙胺(835μL,4.80mmol)。将反应物在室温下搅拌16h。将反应物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水(10mL×3)洗涤，然后用盐水(15mL)洗涤。将混合物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈白色固体的N-(6-氯哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(140mg,0.523mmol,16％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.55(d,J＝9.3Hz,1H),7.56(dd,J＝9.3,0.7Hz,1H),3.51(s,3H),2.99(m,2H),2.63(t,J＝8.5Hz,2H)。
步骤2：N-(6-(3-氯苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
将锌粉(0.048g,0.7322mmol)悬浮于四氢呋喃(2.61mL)中并添加1,2-二溴乙烷(18.0μL,0.2092mmol)。加热至65℃保持5分钟。冷却至0℃并添加1-(溴甲基)-3-氯苯(81.7μL,0.6275mmol)。在0℃下搅拌1小时。添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二溴钯(II)(0.021mg,0.02615mmol)并且在室温下搅拌30分钟。添加N-(6-氯哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.140g,0.523mmol)并且在80℃下搅拌16h。冷却至室温并用乙酸乙酯(15mL)稀释。用1N氢氧化钠水溶液(10mL)、水(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈白色固体的N-(6-(3-氯苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(17mg,0.047mmol,9％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.80(s,1H),8.43(d,J＝9.1Hz,1H),7.37-7.27(m,3H),4.31(s,2H),3.51(s,3H),2.98(t,J＝8.5Hz,2H),2.62(t,J＝8.6Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z 358.4[M+H]+。
实施例198.N-(6-(环己基甲基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(198)的制备
步骤1：N-[6-(环己基甲基)哒嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
将N-(6-氯哒嗪-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.200g,0.8708mmol)和[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二溴钯(II)(0.036g,0.04354mmol)合并于40mL反应小瓶中并悬浮于四氢呋喃(2.0mL)中。通过用真空和氮气循环3个循环，将反应物脱气。小心地通过注射器添加氯(环己基甲基)锌粉(0.5M,于四氢呋喃中,5.22mL,2.61mmol)，然后在80℃下搅拌16h。将反应物冷却至室温并用饱和氯化铵水溶液(15mL)猝灭。将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取，然后用水(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤。将反应物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈白色固体的N-[6-(环己基甲基)哒嗪-3-基]氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.583mmol,67％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.12(d,J＝9.1Hz,1H),7.25(s,1H),2.79(d,J＝7.0Hz,2H),1.92-1.58(m,6H),1.55(s,9H),1.19(m,3H),1.02(m,3H)。
步骤2：6-(环己基甲基)哒嗪-3-胺的制备
将反应物溶解于二氯甲烷(5.0mL)中并冷却至0℃。缓慢添加2,2,2-三氟乙酸(0.4mL,0.5834mmol)并在0℃至室温下搅拌3h。在真空中浓缩并将反应物以粗品用于下一步骤中。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.49(d,J＝9.4Hz,1H),7.28(d,J＝5.2Hz,2H),2.65(d,J＝6.9Hz,2H),1.70(d,J＝10.8Hz,8H),1.21(d,J＝9.7Hz,4H),1.01(d,J＝12.0Hz,3H)。
步骤3：N-[6-(环己基甲基)哒嗪-3-基]-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
将6-(环己基甲基)哒嗪-3-胺(0.111g,0.5803mmol)、1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.091g,0.5803mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.186g,0.5803mmol)合并于25mL圆底烧瓶中并溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(3.0mL)中。添加乙基双(丙烷-2-基)胺(150μL,0.8704mmol)并在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(10mL)洗涤3次，然后用盐水(10mL)洗涤一次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈白色固体的N-[6-(环己基甲基)哒嗪-3-基]-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(27mg,0.082mmol,14％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),3.53(s,3H),2.99(t,J＝8.5Hz,2H),2.89(d,J＝7.1Hz,2H),2.63(t,J＝8.5Hz,2H),1.69(d,J＝13.5Hz,8H),1.21(d,J＝9.4Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:330.2[M+H]+
实施例199. 1-乙基-N-(6-(3-氟苄基)哒嗪-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(199)的制备
步骤1：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
将6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.500g,3.24mmol)溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(5.0mL)中并添加碳酸钾(0.671g,4.86mmol)和碘乙烷(390μL,4.86mmol)。在75℃下搅拌16h。冷却至室温并用乙酸乙酯(20mL)稀释。用水(10mL×3)洗涤，然后用盐水(15mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-50％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈淡黄色固体的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(211mg,1.15mmol,36％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.86(d,J＝9.7Hz,1H),6.96(d,J＝9.7Hz,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备
将1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.211g,1.15mmol)溶解于四氢呋喃(2.0mL)和水(1.0mL)中。添加氢氧化锂水合物(0.144g,3.44mmol)并在室温下搅拌16h。用10％盐酸溶液(6mL)酸化，然后用乙酸乙酯(15mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到呈白色固体的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(106mg,0.630mmol,55％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.93(d,J＝9.7Hz,1H),7.04(d,J＝9.6Hz,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：1-乙基-N-{6-[(3-氟苯基)甲基]哒嗪-3-基}-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
合并6-[(3-氟苯基)甲基]哒嗪-3-胺；三氟乙酸(0.100g,0.3152mmol)和1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.053g,0.3152mmol)与[双(二甲基氨基)亚甲基]({3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基})氧鎓；四氟硼酸盐(0.101g,0.3152mmol)。溶解于二氯甲烷(2.0mL)中并添加乙基双(丙烷-2-基)胺(136μL,0.7879mmol)。在室温下搅拌16h。直接通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过12g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈黄色固体的1-乙基-N-{6-[(3-氟苯基)甲基]哒嗪-3-基}-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(18mg,0.051mmol,16％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.57(d,J＝9.7Hz,1H),8.01(dd,J＝9.7,0.6Hz,1H),7.42(d,J＝9.2Hz,1H),7.39-7.28(m,1H),7.14-6.92(m,4H),4.37(d,J＝5.1Hz,4H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:354.2[M+H]+。
实施例200.N-(6-(3-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(200)的制备
步骤1：1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸的制备
在40mL反应小瓶中，将2-氧代戊二酸(3.0g,20.5mmol)溶解于15.0mL 10％盐酸中。搅拌直至完全溶解。小心地将甲肼(1.07mL,20.5mmol)添加至反应物中，然后在95℃下搅拌3h。冷却至室温并用水(15mL)稀释。用二氯甲烷(30mL)萃取两次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(1.47g,9.41mmol,46％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ3.48(s,3H),2.95(d,J＝8.6,2H),2.62(t,J＝8.6Hz,2H)。
步骤2：6-(3-氟苄基)哒嗪-3-胺的制备
在40mL反应小瓶中将[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯镍(II)(0.166g,0.3080mmol)溶解于1,4-二噁烷(8.0mL)中并引入氮气氛。小心地添加二乙基锌粉(1.0M,于四氢呋喃中,7.70mL,7.70mmol)并在室温下搅拌10min。缓慢添加1-(溴甲基)-3-氟苯(1.12mL,9.24mmol)并在100℃下搅拌4h。经由注射器添加6-氯哒嗪-3-胺(0.2g,1.54mmol)于2.0mL四氢呋喃中的溶液并在100℃下搅拌2h。冷却至室温并用甲醇(5mL)和浓缩盐酸(2mL)猝灭。用1M氢氧化钠水溶液(15mL)碱化(pH～10)，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取，然后用盐水(10mL×2)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过12g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈白色固体的6-(3-氟苄基)哒嗪-3-胺(86mg,0.423mmol,27％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.24(d,J＝6.2Hz,1H),7.18-6.85(m,4H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),4.64(s,2H),4.20(s,2H)。
步骤3：N-(6-(3-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
合并6-(3-氟苄基)哒嗪-3-胺(0.086g,0.4231mmol)和1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.066g,0.4231mmol)并添加2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.135g,0.4231mmol)。添加1.0mL二氯甲烷，之后添加0.50mL N,N’-二甲基甲酰胺。将反应物在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(10mL)洗涤3次，且用盐水(10mL)洗涤一次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷通过12g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈白色固体的N-(6-(3-氟苄基)哒嗪-3-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(22mg,0.064mmol,15％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝9.1Hz,1H),7.33(d,J＝9.1Hz,2H),7.14-6.87(m,2H),4.33(s,2H),3.51(s,3H),2.98(t,J＝8.5Hz,2H),2.62(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:342.3[M+H]+。
实施例201.N-(5-苄基噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(201)的制备
步骤1：1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸的制备
向2-氧代戊二酸(4.99g,34.1mmol)于氯化氢水溶液(50mL,10％)中的溶液中逐滴添加甲肼(3.93g,34.1mmol,50％,于水中)。将混合物在100℃下搅拌3h。用二氯甲烷(10×30mL)萃取混合物。将合并的有机层干燥并在真空中浓缩，得到残余物。使残余物从乙醇(20mL)重结晶并过滤，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(2.5g,16.0mmol,47％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.63(br.s,1H),3.46(s,3H),2.98-2.83(m,2H),2.67-2.54(m,2H)。
步骤2：2-氯-3-苯基-丙醛的制备
在0℃下向苯胺(2.61g,28mmol)于水(15mL)中的混合物中添加氯化氢(4mL,12M)，之后逐滴添加硝酸钠(2.13g,30.8mmol)于水(4mL)中的溶液。在添加后，在0-15℃下将混合物搅拌30分钟并在0℃下将用固体碳酸氢钠处理混合物以调整pH＝6。在另一三颈底部中，搅拌于丙酮(10mL)中的氯化铜(II)(1.51g,11.2mmol)、氧化镁(0.282g,7.00mmol)和丙-2-烯醛(1.57g,28.0mmol)。在0℃下向上述溶液中逐滴添加前一溶液。在添加后，将混合物缓慢升温至15℃并搅拌15h。将混合物在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的2-氯-3-苯基-丙醛(5.0g,粗品)。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤3：5-苄基噻唑-2-胺的制备
在85℃下向2-氯-3-苯基-丙醛(4g,7.12mmol)于乙醇(100mL)中的混合物中添加异硫脲(2g,26.3mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌4h。将混合物在真空中浓缩，得到残余物。将粗制产物通过柱色谱(ISCO,40g硅石，0-20％于石油醚中的乙酸乙酯，梯度，经30分钟)纯化，得到呈深红色固体的5-苄基噻唑-2-胺(0.4g,2.10mmol,30％)。
步骤4：N-(5-苄基噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.150g,0.961mmol)和5-苄基噻唑-2-胺(0.365g,1.92mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加三乙胺(0.291g,2.88mmol)和于乙酸乙酯中的丙基膦酸酐溶液(1.22g,1.92mmol,50％纯度)。将混合物在25℃下搅拌12h。将混合物倾倒至冰水(10mL)中并用二氯甲烷(10mL×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到残余物。将粗制材料通过制备型HPLC((Waters Xbridge 150*25 5uM柱；45-65％于10mM乙酸铵水溶液中的乙腈，12min梯度)纯化，得到呈黄色固体的N-(5-苄基噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.190g,0.558mmol,58％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.80(br.s,1H),7.37-7.13(m,6H),4.09(s,2H),3.31(s,3H),2.85-2.74(m,2H),2.52-2.49(m,2H)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.97(br.s,1H),7.34-7.28(m,2H),7.27-7.21(m,3H),7.18(s,1H),4.10(s,2H),3.44(s,3H),3.00-2.89(m,2H),2.63-2.51(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:329.1[M+H]+。
实施例202.N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(202)的制备
根据针对化合物201的制备所报告的合成程序合成化合物202。获得呈黄色固体的N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.033g,0.094mmol,10％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.19(br.s,1H),7.90(d,J＝9.7Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.17-7.11(m,2H),7.10-7.02(m,2H),4.15(s,2H),3.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:345.0[M+H]+。
实施例203.N-(5-(3-氟苯氧基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(203)的制备
步骤1：5-(3-氟苯氧基)噻唑-2-胺的制备
在70℃下向5-溴噻唑-2-胺(0.100g,0.562mmol)和碳酸铯(0.275g,0.843mmol)于乙腈(2mL)中的混合物中逐滴添加3-氟苯酚(0.082g,0.731mmol)于乙腈(1mL)中的溶液。然后将反应物在70℃下搅拌1h。将反应物冷却至室温并用水(30mL)稀释。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈棕色油状物的5-(3-氟苯氧基)噻唑-2-胺(0.100g，粗品)，其直接用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:211.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氟苯氧基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下向5-(3-氟苯氧基)噻唑-2-胺(0.090g,0.428mmol)和1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.067g,0.428mmol)于四氢呋喃(1mL)中的混合物中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.195g,0.514mmol)和二异丙基乙胺(0.110g,0.856mmol)。将反应物在室温下搅拌16h并与另一批料(90mg)合并。将反应混合物用水(20mL)稀释并将水层用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈浅黄色固体的N-(5-(3-氟苯氧基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3羧酰胺(20.1mg,0.058mmol,12％,)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ12.10(s,1H),7.45(dd,J＝15.0,8.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.09-6.93(m,3H),3.37(s,3H),2.84(t,J＝8.5Hz,2H),2.59-2.57(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:349.0[M+H]+。
实施例204.N-(5-((3-氟苯基)(甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(204)的制备
步骤1：5-((3-氟苯基)(甲氧基)甲基)噻唑-2-胺的制备
在室温下将5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.200g,0.62mmol)和三氟乙酸(2mL)于二氯甲烷(2mL)中的混合物搅拌1h。添加甲醇(2mL)并将反应物在室温下继续再搅拌1h。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解于乙酸乙酯(60mL)中。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和盐水(60mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的5-((3-氟苯基)(甲氧基)甲基)噻唑-2-胺(0.120g,0.50mmol,81％)。LCMS(ESI)m/z:239.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-((3-氟苯基)(甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向5-((3-氟苯基)(甲氧基)甲基)噻唑-2-胺(0.110g,0.46mmol)、1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.108g,0.69mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.297g,2.30mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.262g,0.69mmol)。将混合物在室温下搅拌16h并加热至50℃再保持16h。将反应混合物倾倒至水(60mL)中并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将合并的有机物用盐水(80mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-((3-氟苯基)(甲氧基)甲基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.085g,0.23mmol,49％,)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ12.01(s,1H),7.50-7.38(m,2H),7.28-7.10(m,3H),5.67(s,1H),3.32(s,3H),3.29(s,3H),2.89-2.77(m,2H),2.53-2.47(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:377.0[M+H]+。
实施例205.N-(5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(205)的制备
步骤1：(2-氨基噻唑-5-基)(3-氟苯基)甲醇的制备
在室温下将5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.300g,0.93mmol)和三氟乙酸(1mL)于二氯甲烷(3mL)中的混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩，并将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈黄色固体的(2-氨基噻唑-5-基)(3-氟苯基)甲醇(0.207g,0.93mmol,100％)。LCMS(ESI)m/z:225.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向(2-氨基噻唑-5-基)(3-氟苯基)甲醇(0.207g,0.93mmol)、1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(145mg,0.93mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.361g,2.79mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.389g,1.02mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倾倒至水(60mL)中并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将合并的有机物用盐水(80mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(40mg,0.11mmol,12％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.93(s,1H),7.40(td,J＝8.1,6.2Hz,1H),7.32-7.19(m,3H),7.15-7.05(m,1H),6.39(d,J＝4.4Hz,1H),5.99(d,J＝3.6Hz,1H),3.34(s,3H),2.89-2.78(m,2H),2.53-2.48(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:363.1[M+H]+。
实施例206.N-(5-(2-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(206)的制备
步骤1：N-(5-(2-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
根据针对化合物201的制备所报告的合成程序合成N-(5-(2-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺。获得呈淡黄色固体的化合物N-(5-(2-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.177g,0.505mmol,61％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.12(br.s,1H),7.27-7.19(m,3H),7.12-7.02(m,2H),4.13(s,2H),3.43(s,3H),2.97(t,J＝8.6Hz,2H),2.59(t,J＝8.8Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:347.0[M+H]+。
实施例207.N-(5-(3-氯苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(207)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
根据针对化合物201的制备所报告的合成程序合成N-(5-(3-氯苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺。获得呈黄色固体的化合物N-(5-(3-氯苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.231g,0.631mmol,66％)。1HNMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.87(br.s,1H),7.37-7.31(m,3H),7.30-7.21(m,2H),4.12(s,2H),3.33(s,3H),2.85-2.75(m,2H),2.51(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:363.0[M+H]+。
实施例208.N-(5-(4-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(208)的制备
步骤1：N-(5-(4-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
根据针对化合物201的制备所报告的合成程序合成N-(5-(4-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺。获得呈黄色固体的化合物N-(5-(4-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.113g,0.322mmol,33％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ10.10(br.s,1H),7.23-7.17(m,3H),7.02-6.98(m,2H),4.07(s,2H),3.43(s,3H),3.01-2.92(m,2H),2.66-2.54(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:347.0[M+H]+。
实施例209.N-(5-(3-氰基苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(209)的制备
步骤1：N-(5-(3-氰基苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
根据针对化合物201的制备所报告的合成程序合成N-(5-(3-氰基苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺。获得呈白色固体的化合物N-(5-(3-氰基苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.206g,0.563mmol,73％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.05(br.s,1H),7.57-7.52(m,2H),7.52-7.48(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.22(s,1H),4.15(s,2H),3.45(s,3H),2.97(t,J＝8.6Hz,2H),2.60(t,J＝8.8Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
实施例210.N-(5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(210)的制备
步骤1：N-(5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
根据针对化合物201的制备所报告的合成程序合成化合物N-(5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺。获得呈黄色固体的N-(5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.162g,0.452mmol,54％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.06(br.s,1H),7.26-7.18(m,2H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),6.82-6.75(m,2H),4.08(s,2H),3.79(s,3H),3.44(s,3H),2.97(t,J＝8.6Hz,2H),2.59(t,J＝8.4Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:359.0[M+H]+。
实施例211.N-(5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(211)的制备
步骤1：5-[(3-氟苯基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-胺的制备
将2-(3-氟苯基)乙酸(2.00g,13.0mmol)和氨基硫脲(1.18g,13.0mmol)于三氯氧化磷(V)(3mL)中的混合物搅拌并加热至75℃保持0.5h。将混合物冷却至15℃并逐滴添加水(10mL)。然后将混合物在100℃下搅拌4h。然后将反应物冷却至15℃并用50％氢氧化钠水溶液碱化至pH＝8。将沉淀过滤并将滤饼在真空中干燥，得到呈白色固体的5-[(3-氟苯基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(2.0g,7.46mmol,57％)。将固体直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ7.43-7.32(m,1H),7.21-7.02(m,5H),4.19(s,2H)。
步骤2：N-(5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在25℃下向1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.15g,0.961mmol)和5-[(3-氟苯基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(0.201g,0.961mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中依序添加三乙胺(0.194g,1.92mmol)和于乙酸乙酯中的丙基膦酸酐(0.917g,1.44mmol,50％纯度)。将混合物在25℃下搅拌12h。将反应物倾倒至冰水(10mL)中并用二氯甲烷(10mL×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物经由制备型HPLC(Waters X bridge 150*25 5uM柱；15-45％于10mM碳酸氢铵水溶液中的乙腈，12分钟梯度)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.240g,0.676mmol,70％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.55(br.s,1H),7.31(dt,J＝6.1,7.9Hz,1H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),7.05-6.95(m,2H),4.36(s,2H),3.43(s,3H),2.96(t,J＝8.6Hz,2H),2.66-2.57(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:348.0[M+H]+。
实施例212.N-(5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(212)的制备
步骤1：噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
将二碳酸二叔丁酯(6.54g,30.0mmol)缓慢添加至噻唑-2-胺(3.0g,30.0mmol)和三乙胺(6.07g,60.0mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物中。将混合物加热至60℃并搅拌2h。在减压下去除挥发物。将粗制残余物添加至石油醚/乙酸乙酯＝50:1的混合物中并将混合物搅拌2h。过滤得到呈黄色固体的粗制噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(4.4g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:201.1[M+H]+。
步骤2：5-(羟基(3-甲氧基苯基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-70℃下用正丁基锂(5.3mL,13.2mmol)缓慢处理噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.2g,6.0mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液。将反应物在-70℃下搅拌2h，然后将3-甲氧基苯甲醛(1.22g,9.0mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液缓慢添加至反应混合物中。添加水以猝灭反应。在减压下去除挥发物。将水层用二氯甲烷(100mL)萃取，然后将有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的5-(羟基(3-甲氧基苯基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.22g,61％)。LCMS(ESI)m/z:337.1[M+H]+。
步骤3：5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-胺的制备
用三乙基硅烷(1.66g,14.28mmol)处理5-(羟基(3-甲氧基苯基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.2g,3.57mmol)于三氟乙酸(10.0mL)中的溶液并将其加热至90℃保持1h。在减压下去除三氟乙酸并将粗制残余物溶解于二氯甲烷(50mL)中。将有机层用碳酸氢钠(50mL)、盐水(50mL×1)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制样品通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-胺(0.700g,3.18mmol,89％)。LCMS(ESI)m/z:221.1[M+H]+。
步骤4：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备
向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.15g,0.892mmol)于水(1.5mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.071g,1.79mmol)。将混合物加热至60℃并搅拌1h。用1N氯化氢将溶液酸化至pH值为1至3，然后去除所有挥发物，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.100g,粗品)。LCMS(ESI)m/z:155.1[M+H]+。
步骤5：N-(5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在20℃向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.100g,0.649mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加草酰氯(1mL)。将反应混合物在20℃下搅拌0.5h并在真空中浓缩。将粗制固体溶解于二氯甲烷(4.0mL)中并逐滴添加至5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-胺(0.186g,0.844mmol)和三乙胺(0.256g,2.53mmol)于二氯甲烷(5.0mL)中的混合物中。将反应物在0℃下搅拌20分钟并在真空中浓缩。将残余物添加至二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合物中。将有机层收集，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0692g,0.195mmol,30％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ12.28(s,1H),7.89-7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.35(s,1H),7.24-7.26(t,J＝6.2Hz,1H),7.04-7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.80-6.86(m,3H),4.09(s,2H),3.77(s,3H),3.745(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:357.1[M+H]+。
实施例213.N-(5-(4-氯苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(213)的制备
步骤1：5-((4-氯苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在氮气下在-78℃下向噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.00g,5.00mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(4.4mL,11mmol,2.5M,于己烷中)。将反应物在-78℃下搅拌1h并在-78℃下逐滴添加4-氯苯甲醛(0.66g,4.75mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。然后将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟并升温至室温保持16h。将反应物用氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(Biotage,40g硅胶，用40％至50％于石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈灰白色固体的5-((4-氯苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.6g,1.76mmol,35％)。LCMS(ESI)m/z:341.1[M+H]+。
步骤2：5-(4-氯苄基)噻唑-2-胺的制备
在室温下向5-((4-氯苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.55g,1.62mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(2mL,12.9mmol)。将反应混合物冷却至0℃，然后逐滴添加三氟乙酸(1.65mL,21.8mmol)。在添加后，将反应物在室温下搅拌16h。在减压下去除挥发物并将残余物用二氯甲烷(10mL)稀释，用碳酸氢钠水溶液中和并用二氯甲烷(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品通过Combi-Flash(Biotage，40g硅胶，用甲醇:二氯甲烷＝1:15洗脱)纯化，得到呈白色固体的5-(4-氯苄基)噻唑-2-胺(0.17g,0.76mmol,47％)。LCMS(ESI)m/z:225.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(4-氯苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.110g,0.72mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.3g,0.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.22mL,1.33mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液搅拌30分钟。然后添加5-(4-氯苄基)噻唑-2-胺(0.15g,0.67mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应溶液用乙酸乙酯/水(20mL/20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(4-氯苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.140g,0.38mmol,57.8％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.25-7.35(m,4H),7.24(s,1H),4.13(s,2H),3.46(s,3H),2.94(t,J＝8.5Hz,2H),2.60(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:363.0[M+H]+。
实施例214.N-(5-(1-(3-氟苯基)乙基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(214)的制备
步骤1：噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下向噻唑-2-胺(10.0g,100mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中缓慢添加二碳酸二叔丁酯(26.2g,120mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。在添加后，将反应物在室温下搅拌16h。将反应物浓缩，并将所得残余物分散于石油醚/乙酸乙酯＝100mL/2mL的溶液混合物中，过滤并且在真空中干燥，得到呈黄色固体的噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(18g,90mmol,90％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6):δ11.41(s,1H),7.35(d,J＝3.5Hz,1H),7.14(d,J＝4Hz,1H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)m/z:145.0[M-55]+。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：5-(1-(3-氟苯基)-1-羟基乙基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与化合物213的合成相同的程序。获得呈黄色固体的化合物5-(1-(3-氟苯基)-1-羟基乙基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.9g,2.66mmol,53％)。LCMS(ESI)m/z:339.1[M+H]+。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤3：5-(1-(3-氟苯基)乙基)噻唑-2-胺的制备
使用与化合物213的合成相同的程序，5-(4-氯苄基)噻唑-2-胺，使用5-(1-(3-氟苯基)-1-羟基乙基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.4g,1.18mmol)。获得呈白色固体的化合物5-(1-(3-氟苯基)乙基)噻唑-2-胺(0.15g,0.67mmol,57％)。LCMS(ESI)m/z:223.1[M+H]+。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤4：N-(5-(1-(3-氟苯基)乙基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
使用与化合物213(N-(5-(4-氯苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺)的合成相同的程序，使用5-(1-(3-氟苯基)乙基)噻唑-2-胺(0.13g,0.58mmol)。获得呈白色固体的化合物N-(5-(1-(3-氟苯基)乙基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.131g,0.36mmol,62％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.36(m,1H),7.25(s,1H),7.14(d,J＝8Hz,1H),7.04(m,1H),6.98(m,1H),4.40(m,1H),3.46(s,3H),2.94(t,J＝9Hz,2H),2.60(t,J＝9Hz,2H),1.71(d,J＝7.5Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:361.1[M+H]+。
实施例215.N-(1-(3-氯苄基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(215)的制备
步骤1：N-(1-(3-氯苄基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向1-(3-氯苄基)-1H-吡唑-4-胺(0.090g,0.44mmol)、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.080g,0.52mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.198g,0.52mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.168g,1.31mmol)。在添加后，将反应混合物在室温下搅拌2h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的N-(1-(3-氯苄基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.040g,0.12mmol,26.8％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.60(s,1H),8.19(s,1H),7.91(d,J＝9.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.38(d,J＝7.4Hz,2H),7.28(s,1H),7.20(d,J＝6.7Hz,1H),7.05(d,J＝9.7Hz,1H),5.34(s,2H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:344.0[M+H]+。
实施例216.N-(5-(3-氯-5-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(216)的制备
步骤1：(5-((3-氯-5-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(5-溴噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,2.49mmol)溶解于四氢呋喃(12.4mL)中并冷却至-78℃。小心地添加正丁基锂(1.6M,于己烷中,1.59mL,3.98mmol)并搅拌10分钟，之后添加3-氯-5-氟苯甲醛(424μL,3.48mmol)。用饱和氯化铵水溶液(15mL)猝灭并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用盐水(15mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤，然后在真空中浓缩。通过柱色谱(用0-50％乙酸乙酯/己烷通过40g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈橙色油状物的(5-((3-氯-5-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(138mg,0.384mmol,15％)。1HNMR(300MHz,氯仿-d)δ7.25-6.95(m,4H),5.99(s,1H),1.54(s,9H)。
步骤2：5-(3-氯-5-氟苄基)噻唑-2-胺的制备
将(5-((3-氯-5-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.138g,0.3845mmol)溶解于二氯甲烷(1.92mL)中并添加三乙基硅烷(306μL,1.92mmol)和2,2,2-三氟乙酸(235μL,3.07mmol)。在室温下搅拌16h。浓缩以去除溶剂。用乙酸乙酯(15mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，然后用盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将材料以粗品形式用于下一步骤中。
步骤3：N-(5-(3-氯-5-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺羧酰胺的制备
将5-(3-氯-5-氟苄基)噻唑-2-胺(0.093g,0.383mmol)和1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.060g,0.383mmol)合并于25mL圆底烧瓶中并添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.123g,0.3831mmol)。溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(1.91mL)并添加N-N-N,N-二异丙基乙胺(100μL,0.5746mmol)。在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(10mL)洗涤3次，然后用盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈淡黄色固体的N-(5-(3-氯-5-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺羧酰胺(29mg,0.076mmol,20％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.24(s,1H),7.05(s,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,1H),4.09(s,2H),3.47(s,3H),2.99(t,J＝8.6Hz,2H),2.61(t,J＝8.6Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z 381.4[M+H]+。
实施例217.N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(217)的制备
步骤1：N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向5-(3-氟苄基)噻唑-2-胺(0.208g,1.00mmol)、1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.172g,1.10mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.418g,1.10mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.387g,3.00mmol)。在添加后，将反应混合物在室温下搅拌2h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈灰白色固体的(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.240g,0.69mmol,69.4％)。LCMS(ESI)m/z:347.0[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.140g,0.40mmol)于四氢呋喃(10.0mL)中的溶液中添加硼烷-四氢呋喃(4.00mL,4.00mmol,1M)。将混合物在80℃下搅拌0.5h。在冷却至0℃后，将混合物用甲醇(10.0mL)猝灭并用1N氯化氢水溶液调整至pH 2。将所得混合物在80℃下搅拌30分钟。在浓缩后，将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.070g,0.21mmol,52.7％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.79(s,1H),7.36(td,J＝8.0,6.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.17-6.99(m,3H),4.10(s,2H),3.18-2.96(m,5H),2.26(t,J＝6.6Hz,2H),1.86-1.70(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:333.1[M+H]+。
实施例218.N-(4-氯-5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(218)的制备
步骤1：4-氯-5-甲酰基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在60℃下将2-氨基-4-氯噻唑-5-甲醛(1.00g,6.17mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.6g,7.40mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.076g,0.62mmol)于无水1,4-二噁烷(15mL)中的溶液搅拌2h。在浓缩后，将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化。获得呈棕色固体的化合物4-氯-5-甲酰基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.30g,4.96mmol,80.4％)。LCMS(ESI)m/z:263.0[M+H]+。
步骤2：4-氯-5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
向4-氯-5-甲酰基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.12g,4.27mmol)于四氢呋喃(20mL)中的冰冷溶液中逐滴添加3-氟苯基)溴化镁溶液(8.55mL,8.55mmol,1M,于四氢呋喃中)。将混合物在0℃下搅拌1h。将反应物用饱和氯化铵水溶液(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈黄色固体的4-氯-5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.01g,2.82mmol,66.1％)。LCMS(ESI)m/z:359.0[M+H]+。
步骤3：4-氯-5-(3-氟苄基)噻唑-2-胺的制备
向4-氯-5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.00g,2.79mmol)和三乙基硅烷(3.60mL,22.32mmol)于二氯甲烷(10.0mL)中的冰冷溶液中逐滴添加三氟乙酸(2.90mL,39.1mmol)。将混合物升温至室温并搅拌18h。在减压下去除挥发物并将所得残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到呈黄色固体的4-氯-5-(3-氟苄基)噻唑-2-胺(0.650g,2.69mmol,96.3％)。LCMS(ESI)m/z:243.1[M+H]+。
步骤4：N-(4-氯-5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向4-氯-5-(3-氟苄基)噻唑-2-胺(0.557g,2.30mmol)于甲醇(5.00mL)中的溶液中添加氯化氢(1.15ml,3.45mmol,3.0M,于甲醇中)。将混合物在室温下搅拌2h。在减压下去除挥发物并将所得残余物溶解于无水甲苯(5.00mL)中。在0℃下逐滴添加三甲基铝(1.15mL,2.30mmol,2.0M,于甲苯中)。将反应混合物升温至室温并搅拌4h。将该溶液逐滴添加至1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.326g,1.92mmol)于甲苯(1.00mL)中的溶液中。在密封管中将混合物在90℃下搅拌18h。在冷却至室温后，将混合物用水(25mL)猝灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用1N氯化氢水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，获得呈白色固体的N-(4-氯-5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.100g,0.26mmol,31.3％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ12.38(s,1H),7.39(d,J＝6.3Hz,1H),7.20-6.95(m,3H),4.11(s,2H),3.35(s,3H),2.81(t,J＝8.5Hz,2H),2.53(d,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:381.0[M+H]+。
实施例219.N-(5-(3-氟苄基)-4-甲基噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(219)的制备
步骤1：4-甲基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下将4-甲基噻唑-2-胺(2.50g,21.9mmol)、二碳酸二叔丁酯(5.26g,24.1mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.025g,10wt.％)和三乙胺(3.95mL,28.5mmol)于无水四氢呋喃(50mL)中的溶液搅拌18h。在过滤后，将滤液浓缩，并通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈白色固体的4-甲基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.70g,12.6mmol,57.6％)。LCMS(ESI)m/z:215.1[M+H]+。
步骤2：5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)-4-甲基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-78℃下向4-甲基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.07g,5.00mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基酰胺锂(6.25mL,12.5mmol,2.0M)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后逐滴添加3-氟苯甲醛(0.744g,6.00mmol)的溶液。在-78℃下将混合物再搅拌1h并将其用饱和氯化铵水溶液(50mL)猝灭。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈无色油状物的5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)-4-甲基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.30g,3.85mmol,76.9％)。LCMS(ESI)m/z:339.1[M+H]+。
步骤3：5-(3-氟苄基)-4-甲基噻唑-2-胺的制备
向5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)-4-甲基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.338g,1.00mmol)和三乙基硅烷(0.930g,8.00mmol)于二氯甲烷(5.00mL)中的冰冷溶液中逐滴添加三氟乙酸(1.60g,14.0mmol)。将混合物升温至室温并搅拌18h。在减压下去除挥发物并将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氟苄基)-4-甲基噻唑-2-胺(0.206g,0.93mmol,92.8％)。LCMS(ESI)m/z:223/1[M+H]+。
步骤4：N-(5-(3-氟苄基)-4-甲基噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向5-(3-氟苄基)-4-甲基噻唑-2-胺(0.180g,0.81mmol)、1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.151g,0.97mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.369g,0.97mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.313g,2.43mmol)。在添加后，将反应混合物在室温下搅拌2h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C1821*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)-4-甲基噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.066mg,0.18mmol,22.6％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.83(s,1H),7.36(dd,J＝14.9,7.4Hz,1H),7.06(dd,J＝18.6,8.6Hz,3H),4.07(s,2H),2.81(t,J＝8.5Hz,2H),2.59-2.41(m,6H),2.27(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:361.1[M+H]+。
实施例220.N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-N,1-二甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(220)的制备
步骤1：5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在氮气下在-78℃下经5分钟向噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(5.0g,25.0mmol)于四氢呋喃(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加正丁基锂(22mL,55mmol,2.5M)。在搅拌30分钟后，添加3-氟苯甲醛(4.65g,37.5mmol)。经2h将溶液升温至室温，然后倾倒至冰水(100mL)中。用1M氯化氢(20mL)将溶液调整至pH＝6-7，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制样品用叔丁基甲基醚(50mL)处理，得到呈棕色固体的5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(6.5g,20.0mmol,80％)。LCMS(ESI)m/z:325.1[M+H]+。
步骤2：5-(3-氟苄基)噻唑-2-胺的制备
在0℃下向5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.1mmol)于三氟乙酸(15.0mL)中的搅拌溶液中添加三乙基硅烷(1.39g,12.4mmol)。将溶液在室温下搅拌17h。在减压下去除挥发物并将粗制样品用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。用叔丁基甲基醚(10mL)处理粗制样品，得到呈棕色固体的5-(3-氟苄基)噻唑-2-胺(0.6g,2.88mmol,93％)。LCMS(ESI)m/z:209.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将5-(3-氟苄基)噻唑-2-胺(0.3g,1.44mmol)、1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.270g,1.73mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.657g,1.73mmol)和三乙胺(0.727g,7.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液搅拌17h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％碳酸氢钠)-乙腈]；B％：40％-50％,7分钟)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.300g,0.87mmol,60％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.98(s,1H),7.25-7.31(m,1H),7.21(s,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(t,J＝6.0Hz,2H),4.10(s,2H),3.45(s,3H),2.97(t,J＝8.8Hz,2H),2.59(t,J＝8.8Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:347.0[M+H]+。
实施例221.N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(221)的制备
步骤1：N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-N,1-二甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下向N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.200g,0.58mmol)和碳酸钾(0.120g,0.87mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的搅拌溶液中添加碘甲烷(0.246g,1.73mmol)并保持17h。将反应混合物过滤并浓缩滤液。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μmOBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％碳酸氢钠)-乙腈]；B％：40％-50％，7分钟)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-N,1-二甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0625g,0.17mmol,30％)。LCMS(ESI)m/z:361.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.32(s,1H),7.24-7.28(m,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0Hz,J＝2.0Hz,2H),4.10(s,2H),3.82(s,3H),3.40(s,3H),2.92(t,J＝8.5Hz,2H),2.61(t,J＝8.5Hz,2H)。
实施例222.N-(5-(3-氯苄基)噻唑-2-基)-1-异丙基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(222)的制备
步骤1：(5-((3-氯苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在氮气下在-78℃下向噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.8g,14.0mmol)于无水四氢呋喃(80mL)中的溶液中添加正丁基锂(8.4mL,21.0mmol,2.5M,于四氢呋喃中)。在-78℃下将反应混合物搅拌1h，然后添加3-氯苯甲醛(2.95g,21.0mmol)。将反应物升温至0℃保持3h，用氯化铵水溶液(20mL)猝灭并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到呈棕色固体的(5-((3-氯苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.8g,8.2mmol,58.6％)。LCMS(ESI)m/z:341.1[M+H]+。
步骤2：5-(3-氯苄基)噻唑-2-胺的制备
在室温下向(5-((3-氯苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.93mmol)于三乙基硅烷(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.67g.14.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后将其浓缩，并通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈棕色固体的5-(3-氯苄基)噻唑-2-胺(580mg,2.58mmol,88％)。LCMS(ESI)m/z:225.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氯苄基)噻唑-2-基)-1-异丙基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向5-(3-氯苄基)噻唑-2-胺(0.098g,0.53mmol)、1-异丙基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.120g,0.53mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.263g,0.69mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.276g,2.14mmol)。将混合物在室温下搅拌16h并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)噻唑-2-基)-1-异丙基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.098g,0.25mmol,47.2％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ12.07(s,1H),7.44-7.16(m,5H),4.84(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),4.15(s,2H),2.86-2.70(m,2H),2.48(d,J＝8.5Hz,2H),1.24(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z:391.1[M+H]+。
实施例223.N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代哌啶-3-羧酰胺(223)的制备
步骤1：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的制备
在室温下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(1.5g,8.97mmol)于四氢呋喃(10.0mL)中的溶液中添加氢氧化钠(1.44g,35.9mmol)和水(10.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌16h，用水(100mL)稀释，用2M氯化氢水溶液调整至pH＝3-4并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(1.1g,7.18mmol,80.0％)。LCMS(ESI)m/z:154.1[M+H]+。
步骤2：1-甲基-6-氧代哌啶-3-羧酸的制备
在室温下向1-甲基-6-氧代哌啶-3-羧酸(0.130g,0.85mmol)于甲醇(8mL)和乙酸(2.0mL)中的溶液中添加氧化铂(IV)(0.100g)。在氢气氛下将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应溶液过滤并浓缩，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代哌啶-3-羧酸(0.135g,粗品)。LCMS(ESI)m/z:158.2[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代哌啶-3-羧酰胺的制备
在室温下向1-甲基-6-氧代哌啶-3-羧酸(0.135g,0.85mmol)、5-(3-氟苄基)噻唑-2-胺(0.177g,0.85mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.422.0g,1.11mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.440g,3.4mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代哌啶-3-羧酰胺(0.135g,0.388mmol,45.6％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ12.15(s,1H),7.39-7.32(m,1H),7.28(s,1H),7.11-7.03(m,3H),4.11(s,3H),3.43(dd,J＝11.9,9.0Hz,2H),3.07-2.96(m,1H),2.82(d,J＝16.3Hz,3H),2.31-2.17(m,2H),2.05-1.94(m,1H),1.93-1.81(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:348.1[M+H]+。
实施例224.N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(214)的制备
步骤1：1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸的制备
在室温下向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(1.5g,8.97mmol)于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加氢氧化钠(1.44g,35.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物用水(100mL)稀释，用2M氯化氢水溶液将pH调整至～3-4并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(1.1g,7.18mmol,80.0％)。LCMS(ESI)m/z:154.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺的制备
向1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(0.367g,2.4mmol)、5-(3-氟苄基)噻唑-2-胺(0.500mg,2.4mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(1.19g,3.12mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.24g,9.6mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酰胺(0.450g,1.31mmol,54.6％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ12.22(s,1H),8.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.14-7.04(m,3H),6.44(d,J＝9.6Hz,1H),4.13(s,2H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:334.0[M+H]+。
实施例225.N-(5-(3-氯苄基)噻唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(225)的制备
步骤1：1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
在室温下向6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(2.0g,13.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中添加3-碘氧杂环丁烷(4.77g,26.0mmol)和碳酸钾(3.58g,26.0mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h，冷却至室温，用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到呈白色固体的1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(1.5g,7.14mmol,55％)。LCMS(ESI)m/z:211.1[M+H]+。
步骤2：1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备
在室温下向1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.200g,0.95mmol)于四氢呋喃(8mL)和水(8mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.152g,3.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。浓缩得到呈白色固体的1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.370g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:197.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氯苄基)噻唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下向1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.370g,0.95mmol)、5-(3-氯苄基)噻唑-2-胺(0.213g,0.95mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.471g,1.24mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.491g,3.80mmol)。将混合物在室温下搅拌3h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)噻唑-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.042g,0.10mmol,10.5％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ12.61(s,1H),7.93(d,J＝9.7Hz,1H),7.40-7.35(m,3H),7.29(dd,J＝15.5,7.9Hz,2H),7.08(d,J＝9.7Hz,1H),5.85-5.79(m,1H),5.10(t,J＝6.7Hz,2H),4.83(t,J＝7.3Hz,2H),4.17(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:403.0[M+H]+。
实施例226.N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-(2-氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(226)的制备
步骤1：1-(2-氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
向6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(2.5g,16.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(60.0mL)中的溶液中添加1-溴-2-氟乙烷(4.12g,32.4mmol)和碳酸钾(4.48g,32.4mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16h，冷却至室温，用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到呈白色固体的1-(2-氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(2.2g,11.0mmol,67.8％)。LCMS(ESI)m/z:201.1[M+H]+。
步骤2：1-(2-氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备
向1-(2-氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.200g,1.0mmol)于四氢呋喃(8mL)和水(8mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.016g,4.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。浓缩得到呈白色固体的1-(2-氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.400g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:187.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-(2-氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下向1-(2-氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.400g，粗品)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中添加5-(3-氟苄基)噻唑-2-胺(0.208g,1.0mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.494g,1.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.517g,4.0mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C1821*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-(2-氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.230g,0.227mmol,22.7％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ12.42(s,1H),7.91(d,J＝9.7Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),7.15-7.12(m,2H),7.10-7.04(m,2H),4.99(t,J＝4.9Hz,1H),4.90(t,J＝4.9Hz,1H),4.51(t,J＝4.9Hz,1H),4.46(t,J＝4.9Hz,1H),4.16(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:377.0[M+H]+。
实施例227. 1-乙基-N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(227)的制备
步骤1：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯的制备
在室温下向6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(1.1g,7.14mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液添加碳酸钾(1.97g,14.3mmol)和碘乙烷(2.23g,14.3mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h，冷却至室温，用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(1.0g,5.49mmol,76.9％)。LCMS(ESI)m/z:183.1[M+H]+。
步骤2：1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸的制备
在室温下向1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.410g,2.25mmol)于四氢呋喃(15mL)和水(2mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.180g.4.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h并用2M氯化氢水溶液调整至pH＝6-7。将混合物浓缩，得到呈白色固体的1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.660g,粗品)。LCMS(ESI)m/z:169.1[M+H]+。
步骤3：1-乙基-N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向1-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.660mg,2.25mmol)、5-(3-氟苄基)噻唑-2-胺(0.360g,1.73mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.921g,2.42mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.894g,6.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的1-乙基-N-(5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.201g,0.56mmol,32.4％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ12.37(s,1H),7.88(d,J＝9.7Hz,1H),7.44-7.32(m,2H),7.18-7.11(m,2H),7.10-7.00(m,2H),4.22-4.13(m,4H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:359.0[M+H]+。
实施例228.N-(5-(3,4-二氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(228)的制备
步骤1：5-((3,4-二氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-75℃下向噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.5g,7.5mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(6.6mL,16.5mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后缓慢添加3,4-二氟苯甲醛(1.6g,11.3mmol)。经2h将反应物升温至室温。将反应溶液倾倒至冰水(50mL)中并用1N氯化氢水溶液将pH调整至6～7。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用叔丁基甲基醚(5mL)处理粗制残余物提供呈白色固体的5-((3,4-二氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.930g,2.72mmol,36.3％)。LCMS(ESI)m/z:343.1[M+H]+。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：5-(3,4-二氟苄基)噻唑-2-胺的制备
在0℃下向5-((3,4-二氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.830g,2.43mmol)于三氟乙酸(12mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(1.13g,9.7mmol)。将反应物升温至室温并搅拌5h。将反应混合物浓缩并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取水相。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用叔丁基甲基醚(2mL)处理粗制残余物得到呈白色固体的5-(3,4-二氟苄基)噻唑-2-胺(0.250g,1.11mmol,45.5％)。LCMS(ESI)m/z:227.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3,4-二氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.070g,0.448mmol)、5-(3,4-二氟苄基)噻唑-2-胺(0.121g,0.54mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.255g,0.67mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.173g,1.34mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌2h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3,4-二氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.119g,0.327mmol,73％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.90(s,1H),7.45-7.35(m,2H),7.33(s,1H),7.14-7.12(m,1H),4.24(s,2H),3.35(s,3H),2.82(t,J＝8.5Hz,2H),2.51(t,J＝5.75Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:364.37[M+H]+。
实施例229.N-(5-(3,5-二氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(229)的制备
步骤1：5-((3,5-二氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-78℃下向噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.5g,7.5mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(6.6mL,16.5mmol)。将反应物在该温度下搅拌30分钟，然后添加3,4-二氟苯甲醛(1.6g,11.3mmol)。经2h将反应物升温至室温。将反应溶液倾倒至冰水(50mL)中并用1N氯化氢水溶液将pH调整至6～7。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用叔丁基甲基醚(5mL)处理粗制残余物得到呈棕色固体的5-((3,5-二氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.650g,1.90mmol,25.3％)。LCMS(ESI)m/z:343.1[M+H]+。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：5-(3,5-二氟苄基)噻唑-2-胺的制备
在0℃下向5-((3,5-二氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.590g,1.73mmol)于三氟乙酸(8mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(0.8g,6.9mmol)。将反应物升温至室温并搅拌5h。去除挥发物并将粗制残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用叔丁基甲基醚(2mL)处理粗制材料得到呈黄色固体的5-(3,5-二氟苄基)噻唑-2-胺(0.340g,0.513mmol,87％)。LCMS(ESI)227.1[M+H]+。
步骤3：N-(5-(3,5-二氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.100g,0.464mmol)、5-(3,5-二氟苄基)噻唑-2-胺(0.174g,0.77mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.365g,0.96mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.248g,1.92mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液搅拌2h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3,5-二氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.132g,0.263mmol,56.6％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.92(s,1H),7.36(s,1H),7.12-7.08(m,1H),7.04(d,J＝6.5Hz,2H),4.15(s,2H),3.35(s,3H),2.82(t,J＝8.5Hz,2H),2.51(t,J＝6.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:364.4[M+H]+。
实施例230.N-(5-(2-氯苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(230)的制备
步骤1：噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在0℃下向噻唑-2-胺(11g,100mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(26.2g,120mmol)。将反应物在室温下搅拌17h。浓缩，之后用石油醚/乙酸乙酯＝100:2(100mL)处理所得固体得到呈微黄色固体的噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(16.9g,84.5mmol,84.5％)。LCMS(ESI)m/z:145.1[M-56]+。不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：5-((2-氯苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-78℃下向噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1g,5.00mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(4.4mL,11.0mmol)。在-78℃下将反应物搅拌30分钟，然后添加2-氯苯甲醛(1.05g,7.50mmol)。经2h将反应混合物升温至室温。将溶液倾倒至冰水(50mL)中并用1N氯化氢水溶液中和并且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用叔丁基甲基醚(5mL)处理粗制样品得到呈白色固体的5-((2-氯苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.340g,1.00mmol,20％)；LCMS(ESI)m/z:341.1[M+H]+。
步骤3：5-(2-氯苄基)噻唑-2-胺的制备
在0℃下向5-((2-氯苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.300g,0.88mmol)于四氢呋喃(6mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(0.409g,3.56mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌17h。然后将反应混合物浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并用叔丁基甲基醚(1mL)研磨，提供呈白色固体的5-(2-氯苄基)噻唑-2-胺(0.140g,0.412mmol,46.8％)。LCMS(ESI)m/z:225.1[M+H]+。
步骤4：N-(5-(2-氯苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.070g,0.35mmol)、5-(2-氯苄基)噻唑-2-胺(0.120g,0.54mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.257g,0.675mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.174g,1.35mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌2h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(2-氯苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.160g,0.343mmol,98％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.89(s,1H),7.47-7.42(m,2H),7.34-7.27(m,3H),4.22(s,2H),3.34(s,3H),2.82(t,J＝8.5Hz,2H),2.51-2.49(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:363.0[M+H]+。
实施例231.N-(5-((5-氯吡啶-3-基)甲基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(231)的制备
步骤1：5-((5-氯吡啶-3-基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在-78℃下向噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.8g,9mmol)于四氢呋喃(54mL)中的溶液中下逐滴添加正丁基锂(7.9mL,19.8mmol)。在-78℃下将反应物搅拌1h，然后添加5-氯烟碱醛(1.9g,13.5mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。经2h将反应混合物升温至室温。将混合物倾倒至冰水(50mL)中，用1N氯化氢水溶液将pH调整至6～7并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1:10～1/2)纯化得到呈白色固体的5-((5-氯吡啶-3-基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.7g,55.4％)。LCMS(ESI)m/z:342.1[M+H]+。
步骤2：5-((5-氯吡啶-3-基)甲基)噻唑-2-胺的制备
在0℃下向5-((5-氯吡啶-3-基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.5g,4.4mmol)于三氟乙酸(22mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(2.04g,17.6mmol)。将反应物在60℃下搅拌24h。将反应混合物浓缩，并用饱和碳酸氢钠水溶液稀释以形成沉淀。将沉淀过滤并用石油醚洗涤，得到呈黄色固体的5-((5-氯吡啶-3-基)甲基)噻唑-2-胺(0.900g,3.54mmol,80.4％)。LCMS(ESI)m/z:226.0[M+H]+。
步骤3：N-(5-((5-氯吡啶-3-基)甲基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下将1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.080g,0.51mmol)、5-((5-氯吡啶-3-基)甲基)噻唑-2-胺(0.138g,0.62mmol),1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.291g,0.765mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.197g,1.53mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液搅拌8h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈黄色固体的N-(5-((5-氯吡啶-3-基)甲基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.0697g,0.158mmol,31％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.94(s,1H),8.52(t,J＝2.3Hz,2H),7.88(t,J＝2.1Hz,1H),7.37(s,1H),4.19(s,2H),3.35(s,3H),2.82(t,J＝8.5Hz,2H),2.51(t,J＝5.3Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:363.8[M+H]+。
实施例232.N-(4-氯-5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(232)的制备
步骤1：4-氯-5-甲酰基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下在氮气下向2-氨基-4-氯噻唑-5-甲醛(0.838g,5.15mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.35g,6.18mmol)于1,4-二噁烷(25mL)中的溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(0.063g,0.52mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释并用1N盐酸水溶液(30mL×2)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈黄色固体的4-氯-5-甲酰基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.17g,4.45mmol,87％)。(LCMS(ESI)m/z:207.1[M-56+H]+。
步骤2：4-氯-5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在0℃下在氩气下向4-氯-5-甲酰基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.14g,4.3mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中逐滴添加(3-氟苯基)溴化镁(5.4mL,10.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将反应物用氯化铵水溶液(20mL)猝灭并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到呈黄色固体的4-氯-5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.51g,4.2mmol,97％)。LCMS(ESI)m/z:303.0[M-56+H]+。
步骤3：4-氯-5-(3-氟苄基)噻唑-2-胺的制备
在室温下在氮气下向4-氯-5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.49g,4.16mmol)和三乙氧基硅烷(5.46g,58.24mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加三氟乙酸(6.64g,58.2mmol)。将反应混合物在35℃下搅拌8h。浓缩挥发物，并用饱和碳酸氢钠水溶液将浆料调整至pH 9。用二氯甲烷(80mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到呈浅黄色固体的4-氯-5-(3-氟苄基)噻唑-2-胺(800mg,3.3mmol,80％)。LCMS(ESI)m/z:243.1[M+H]+。
步骤4：N-(4-氯-5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下在氩气下向4-氯-5-(3-氟苄基)噻唑-2-胺(0.291g,1.2mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中缓慢添加三甲基铝(0.6mL,1.2mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加于甲苯(5mL)中的1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.168g,1.0mmol)。将所得溶液加热至100℃并搅拌3h。将反应物混合物冷却至室温并用甲醇和2N盐酸水溶液猝灭。在真空中去除挥发物并添加水(20mL)。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(4-氯-5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.200g,0.53mmol,53％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ12.75(s,1H),7.89(d,J＝9.5Hz,1H),7.37-7.42(m,1H),7.10-7.14(m,3H),7.05-7.08(m,1H),4.13(s,2H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:379.0[M+H]+。
实施例233.N-(4-氰基-5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(233)的制备
步骤1：5-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
在室温下在氮气下向5-溴噻唑-2-胺(4.46g,24.9mmol)、二碳酸二叔丁酯(6.52g,30mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.304g,2.5mmol)于二氯甲烷(120mL)中的溶液中逐滴添加三乙胺(6.3g,62.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用二氯甲烷(200mL)稀释并用1N盐酸溶液(50mL×2)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈白色固体的5-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(4.04g,18.1mmol,73％)；LCMS(ESI)m/z:223.0[M+H]+。
步骤2：4-溴-5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸甲基叔丁酯的制备
在0℃下在氩气下向二异丙基酰胺锂(16.5mL,33mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中缓慢添加5-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.8g,10.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后添加3-氟苯甲醛(4.1g,33.0mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。将反应溶液升温至室温并搅拌20h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈黄色固体的4-溴-5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.5g,6.2mmol,62％)。LCMS(ESI)m/z:346.9[M-56+H]+。
步骤3：4-溴-5-(3-氟苄基)噻唑-2-胺的制备
在室温下在氮气下向4-溴-5-((3-氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.0g,5mmol)和三乙基硅烷(6.57g,40mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加三氟乙酸(8g,70mmol)。将反应混合物在35℃下搅拌18h。浓缩挥发物，并用饱和碳酸氢钠水溶液将浆料调整至pH 9。用二氯甲烷(100mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到呈浅黄色固体的4-溴-5-(3-氟苄基)噻唑-2-胺(1.09g,3.8mmol,76％)。LCMS(ESI)m/z:287.0[M+H]+。
步骤4：2-氨基-5-(3-氟苄基)噻唑-4-腈的制备
在氮气下在室温下向4-溴-5-(3-氟苄基)噻唑-2-胺(0.824g,2.87mmol)和氰化锌(0.253g,2.15mmol)以及1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(0.078g,0.14mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.082g,0.14mmol)。在微波中将反应混合物在130℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(150mL)稀释。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到呈棕色固体的2-氨基-5-(3-氟苄基)噻唑-4-腈(0.210g,0.9mmol,30％)；LCMS(ESI)m/z:234.1[M+H]+。
步骤5：N-(4-氰基-5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
在室温下在氩气下向2-氨基-5-(3-氟苄基)噻唑-4-腈(0.100g,0.43mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中缓慢添加三甲基铝(0.25mL,0.5mmol,2M,于甲苯中)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后添加于甲苯(5mL)中的1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸甲酯(0.072g,0.43mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌3h，然后将其冷却至室温并用甲醇和2N盐酸水溶液猝灭。去除挥发物并添加水(20mL)。用二氯甲烷(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(BostonC18 21*250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(4-氰基-5-(3-氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(3.1mg,0.01mmol,2％)。1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ12.93(s,1H),7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.42(dd,J1＝6.4Hz,J2＝7.6Hz,1H),7.14-7.23(m,3H),7.07(d,J＝9.6Hz,1H),4.37(s,2H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:370.0[M+H]+。
实施例234.N-(5-(2,4-二氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(234)的制备
步骤1：(5-((2,4-二氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.5g,2.49mmol)溶解于四氢呋喃(12.4mL)中并冷却至-78℃。小心地添加正丁基锂(1.6M,于己烷中,1.39mL,3.48mmol)并搅拌10分钟，之后添加2,4-二氟苯甲醛(325μL,2.98mmol)。用饱和氯化铵水溶液(15mL)猝灭并用乙酸乙酯(20mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥。过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱(用0-50％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈橙色固体的(5-((2,4-二氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(165mg,0.482mmol,19％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.62(d,J＝6.4Hz,1H),7.15(s,1H),6.96(d,J＝10.0Hz,2H),6.88-6.75(m,1H),6.26(s,1H),1.53(s,9H)。
步骤2：5-(2,4-二氟苄基)噻唑-2-胺的制备
在50mL圆底烧瓶中将(5-((2,4-二氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.165g,0.4819mmol)溶解于二氯甲烷(2.40mL)中并添加三乙基硅烷(383μL,2.40mmol)和2,2,2-三氟乙酸(294μL,3.85mmol)。在室温下搅拌16h。在9h后，再添加0.1mL 2,2,2-三氟乙酸并再次搅拌16h。浓缩以去除溶剂，然后用乙酸乙酯(15mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，然后用盐水(15mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将5-(2,4-二氟苄基)噻唑-2-胺以粗品用于下一步骤中。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.18(d,J＝6.4Hz,1H),6.91-6.82(m,2H),6.80(d,J＝1.1Hz,1H),3.95(s,2H)。
步骤3：N-(5-(2,4-二氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
将5-(2,4-二氟苄基)噻唑-2-胺(0.158g,0.6983mmol)和1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.109g,0.6983mmol)合并于25mL圆底烧瓶中并添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.224g,0.6983mmol)。溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(3.49mL)中并添加N-N-N,N-二异丙基乙胺(180μL,1.04mmol)。在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(10mL)洗涤3次，然后用盐水(15mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈淡黄色固体的N-(5-(2,4-二氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(93mg,0.255mmol,37％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.26-7.15(m,2H),6.84(t,J＝9.3Hz,2H),4.10(s,2H),3.46(s,3H),2.98(t,J＝8.6Hz,2H),2.61(t,J＝8.6Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z 365.4[M+H]+。
实施例235.N-(5-(2,5-二氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(235)的制备
步骤1：(5-((2,5-二氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(5-溴噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.79mmol)溶解于四氢呋喃(8.95mL)中并冷却至-78℃。小心地添加正丁基锂(1.6M,于己烷中,1.14mL,2.86mmol)并搅拌10分钟，之后添加2,5-二氟苯甲醛(271uL,2.50mmol)。在-78℃下搅拌3h。升温至室温并用饱和氯化铵水溶液(15mL)猝灭。用乙酸乙酯(20mL)萃取并用盐水(15mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-50％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈黄色固体的(5-((2,5-二氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.438mmol,24％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.37(d,J＝3.0Hz,1H),7.17(s,1H),7.10-6.92(m,2H),6.27(s,1H),1.53(s,9H)。
步骤2：5-(2,5-二氟苄基)噻唑-2-胺的制备
将(5-((2,5-二氟苯基)(羟基)甲基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.150g,0.4381mmol)溶解于5mL二氯甲烷中并添加2,2,2-三氟乙酸(267μL,3.50mmol)和三乙基硅烷(348μL,2.19mmol)。在室温下搅拌16h。添加2,2,2,-三氟乙酸(267μL,3.50mmol)和三乙基硅烷(348μL,2.19mmol)的第二负载。将反应物在室温下再搅拌一晚。浓缩以去除溶剂和2,2,2-三氟乙酸，然后在二氯甲烷(20mL)中稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制产物用于下一步骤中。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ6.99-6.84(m,2H),6.84-6.74(m,1H),6.70(s,1H),3.83(s,2H)。
步骤3：N-(5-(2,5-二氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
将5-(2,5-二氟苄基)噻唑-2-胺(0.088g,0.3889mmol)和1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(60.7mg,0.3889mmol)与2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(0.137g,0.4277mmol)合并于25mL圆底烧瓶中并溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(2.0mL)中。添加N-N-N,N-二异丙基乙胺(101μL,0.5833mmol)并在室温下搅拌16h。用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水(10mL)洗涤3次，且用盐水(10mL)洗涤一次。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱(用0-100％乙酸乙酯/己烷通过24g硅胶洗脱)纯化反应物，得到呈微黄色固体的N-(5-(2,5-二氟苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(32mg,0.088mmol,23％)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.28(s,1H),7.04(s,1H),6.94(d,J＝7.7Hz,2H),4.12(s,2H),3.46(d,J＝0.9Hz,3H),2.99(t,J＝8.6Hz,2H),2.61(t,J＝8.6Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z 365.5[M+H]+。
实施例236.N-(5-(3-氯苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(236)的制备
步骤1：N-(5-(3-氯苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向5-(3-氯苄基)噻唑-2-胺(0.100g,0.45mmol)、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酸(0.083g,0.54mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.200g,0.54mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.170g,1.34mmol)。在添加后，将反应混合物在室温下搅拌2h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Sunfire制备型C18 10μmOBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15分钟)纯化，得到呈白色固体的N-(5-(3-氯苄基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羧酰胺(0.070g,0.19mmol,43.2％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ12.30(s,1H),7.90(d,J＝9.7Hz,1H),7.45-7.33(m,3H),7.29(dd,J＝16.6,7.9Hz,2H),7.05(d,J＝9.7Hz,1H),4.15(s,2H),3.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:361.0[M+H]+。
实施例237.N-(5-((3-氟苯基)(甲基)氨基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(237)的制备
步骤1：N-(3-氟苯基)-N-甲基噻唑-2,5-二胺的制备
在室温下向5-溴噻唑-2-胺(0.30g,1.68mmol)于丙酮(10.0mL)中的搅拌溶液中添加3-氟-N-甲基苯胺(0.31g,2.51mmol)和碳酸铯(0.66g,2.01mmol)。将反应混合物加热至55℃并在该温度下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩。将残余物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈黄色固体的N-(3-氟苯基)-N-甲基噻唑-2,5-二胺(0.26g,1.17mmol,69.6％)。LCMS(ESI)m/z:224.1[M+H]+。
步骤2：N-(5-((3-氟苯基)(甲基)氨基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺的制备
向N-(3-氟苯基)-N-甲基噻唑-2,5-二胺(0.25g,1.12mmol)、1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酸(0.21g,1.35mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.51g,1.35mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.34g,3.36mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将粗制样品溶解于最少的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型HPLC(Boston C18 21*250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(5-((3-氟苯基)(甲基)氨基)噻唑-2-基)-1-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢哒嗪-3-羧酰胺(0.228g,0.63mmol,56.2％)。1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.99(s,1H),7.38(s,1H),7.24(dd,J＝15.2,9.0Hz,1H),6.66-6.60(m,3H),3.37(s,3H),3.27(s,3H),2.83(t,J＝8.5Hz,2H),2.53(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:362.0[M+H]+。
实施例238.本发明化合物的表征数据
通过类似于上述方法的方法合成以下化合物。
化合物238：1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.57(d,J＝9.1Hz,1H),8.17(d,J＝3.7Hz,2H),8.09–7.93(m,2H),7.41(s,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝5.3Hz,2H),4.37(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:349.2[M+H]+。
化合物239：1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.45(s,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.33–8.20(m,1H),7.87(s,1H),7.59(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.10–6.84(m,3H),3.99(s,2H),2.80(s,3H),2.64(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:337.4[M+H]+。
化合物240：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.33(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.04(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,1H),7.72(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.34(td,J＝8.0,6.3Hz,1H),7.27–6.96(m,4H),6.93(dd,J＝2.0,0.6Hz,1H),6.60(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),3.98(s,2H),3.45(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:338.4[M+H]+。
化合物241：1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.54(s,1H),8.43–8.17(m,3H),7.65–7.45(m,2H),7.11(dt,J＝10.2,8.3Hz,1H),7.03–6.82(m,2H),3.95(s,2H),2.85(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:341.4[M+H]+。
化合物242：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),9.04(d,J＝5.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.3Hz,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝5.0Hz,1H),7.82(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.25–6.88(m,3H),4.01(s,2H),2.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:341.4[M+H]+。
化合物243：1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.54(s,1H),8.43–8.20(m,3H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.33–7.13(m,3H),7.13–7.00(m,1H),3.97(s,2H),2.86(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:339.3[M+H]+。
化合物244：1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ10.44(s,1H),8.95(d,J＝5.0Hz,1H),8.38(d,J＝8.5Hz,1H),8.26(d,J＝2.4Hz,1H),8.09–7.92(m,1H),7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.23(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),3.96(s,2H),2.86(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:357.4[M+H]+。
化合物245：1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.62(s,1H),7.37-7.34(m,1H),7.17-7.15(d,J＝7.7Hz,1H),7.13-7.11(d,J＝9.7Hz,1H),7.02-7.00(m,1H),4.37(s,2H),3.53–3.42(m,3H),3.04–2.93(m,2H),2.62-2.60(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:343.1[M+H]+。
化合物246：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.24(d,J＝9.1Hz,1H),7.68(d,J＝9.1Hz,1H),7.27(ddd,J＝29.5,23.6,12.8Hz,4H),3.38(s,3H),3.21(t,J＝7.8Hz,2H),3.05(t,J＝7.8Hz,2H),2.86(t,J＝8.5Hz,2H),2.54(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:372.1[M+H]+。
化合物247：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.28(d,J＝9.0Hz,1H),7.70(d,J＝9.0Hz,1H),6.97(d,J＝4.0Hz,1H),6.87(d,J＝3.5Hz,1H),4.42(s,2H),3.38(s,2H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.54(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:364.0[M+H]+。
化合物248：1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ10.62(s,1H),8.67(s,1H),8.29(s,1H),8.02(d,J＝8Hz,1H),7.98(d,J＝9.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(t,J＝6Hz,2H),7.12(t,J＝8.3Hz,2H),6.44(t,J＝9.5Hz,2H),3.95(s,2H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:338.1[M+H]+。
化合物249：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),8.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.58(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.43(d,J＝1.5Hz,1H),7.37–7.19(m,4H),6.11(s,1H),4.74(s,2H),4.14(t,J＝5.3Hz,2H),4.01–3.87(m,4H)；LCMS(ESI)m/z:368.0[M+H]+。
化合物250：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(dd,J＝29.7,5.2Hz,2H),7.45(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.24–7.10(m,3H),7.04(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(s,1H),4.81(s,4H),4.23(s,4H),3.88(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:344.0[M+H]+。
化合物251：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.33(s,1H),8.08-8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.75-7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.43–7.26(m,1H),7.12-7.10(t,J＝7.2Hz,2H),7.04-7.01(t,J＝8.6Hz,1H),3.99(s,2H),3.79(s,3H),2.17(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:353.0[M+H]+。
化合物252：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.19(s,1H),8.71(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝14.5,8.0Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,2H),7.04(dd,J＝12.0,5.5Hz,1H),3.99(s,2H),2.64(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:323.1[M+H]+。
化合物253：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.23(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.33–7.21(m,5H),4.26(s,2H),3.38(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.54(d,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:324.1[M+H]+。
化合物254：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝10.0Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.38-7.35(m,1H),7.32-7.30(m,2H),7.06(d,J＝10.0Hz,1H),4.45(s,2H),3.62(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:356.0[M+H]+。
化合物255：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.39(s,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.25(m,2H),4.12(s,2H),3.39(s,3H),3.16(t,J＝8.4Hz,2H),2.60(t,J＝8.4Hz,2H)；
化合物256：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.34-8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.04-8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.89-7.91(d,J＝10.0Hz,1H),7.73-7.75(m,1H),7.32-7.34(m,2H),7.22-7.28(m,2H),7.05-7.07(m,1H),4.08-4.09(t,J＝3.5Hz,1H),3.98(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:381.1[M+H]+。
化合物257：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.30(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝10.0Hz,1H),7.70(d,J＝9.2Hz,1H),7.40-7.26(m,3H),7.08(d,J＝10.0Hz,1H),4.30(s,2H),4.16(t,J＝7.2Hz,2H),1.88–1.79(m,2H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:384.1[M+H]+。
化合物258：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.40-8.41(d,J＝2.5Hz,1H),8.31(d,J＝1.5Hz,1H),8.02-8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.89-7.91(m,1H),7.71-7.73(m,1H),7.32-7.36(m,2H),7.10-7.12(m,2H),7.03(m,1H),6.42-6.46(d,J＝10.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.39(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:364.1[M+H]+。
化合物259：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.75(d,J＝2.7Hz,1H),8.40(d,J＝9.2Hz,1H),8.02(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),7.87(d,J＝9.3Hz,1H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),7.19(t,J＝2.2Hz,1H),7.10–6.99(m,2H),6.46(d,J＝9.5Hz,1H),5.39(s,2H),3.52(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:371.1[M+H]+。
化合物260：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.46(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(dd,J＝15.6,8.1Hz,1H),6.91(dd,J＝24.8,9.7Hz,2H),6.80(t,J＝8.4Hz,1H),5.13(s,2H),3.37(s,3H),2.86(t,J＝8.4Hz,2H),2.61–2.52(m,2H)。
化合物261：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.46(d,J＝1.9Hz,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.33(t,J＝8.2Hz,1H),7.14(t,J＝2.1Hz,1H),7.06–6.96(m,2H),5.14(s,2H),3.37(s,3H),2.86(t,J＝8.5Hz,2H),2.53(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:373.0[M+H]+。
化合物262：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.49(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H),8.03–7.90(m,2H),7.33(t,J＝8.2Hz,1H),7.17–6.98(m,4H),5.16(s,2H),3.80(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:371.1[M+H]+。
化合物263：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.69(d,J＝2.6Hz,1H),8.47(d,J＝1.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(ddd,J＝10.9,9.0,2.5Hz,2H),7.33(t,J＝8.2Hz,1H),7.14(t,J＝2.1Hz,1H),7.06–6.97(m,2H),6.44(d,J＝9.5Hz,1H),5.14(s,2H),3.51(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:370.0[M+H]+。
化合物264：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.47(d,J＝1.6Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.33(t,J＝8.2Hz,1H),7.14(t,J＝4.0Hz,1H),7.04-7.00(m,2H),6.43(d,J＝9.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.01-3.95(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:384.1[M+H]+。
化合物265：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.45(d,J＝2.3Hz,1H),8.17–8.09(m,1H),7.95(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.36(t,J＝9.1Hz,1H),7.30(dd,J＝6.1,3.1Hz,1H),7.08–6.98(m,1H),5.12(s,2H),3.37(s,3H),2.86(t,J＝8.5Hz,2H),2.53(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:391.1[M+H]+。
化合物266：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.69(d,J＝2.7Hz,1H),8.46(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.99(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),7.91(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.36(t,J＝9.1Hz,1H),7.30(dd,J＝6.1,3.1Hz,1H),7.09–7.01(m,1H),6.44(d,J＝9.5Hz,1H),5.12(s,2H),3.51(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:388.0[M+H]+。
化合物267：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.27(d,J＝9.6Hz,1H),8.00(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.34–7.21(m,2H),6.45(d,J＝9.6Hz,1H),4.34(s,2H),3.51(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:375.1[M+H]+。
化合物268：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.16(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(d,J＝9.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.59(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝8.0Hz,1H),5.19(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.52(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:417.0/419.0[M+H]+。
化合物269：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.18(d,J＝3.0Hz,1H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),7.87-7.85(m,1H),7.84(s,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.60(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),5.25(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.52(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:382.1[M+H]+。
化合物270：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.18(d,J＝3.2Hz,1H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),7.87(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.73(d,J＝9.6Hz,1H),7.60(dd,J＝9.2,3.2Hz,1H),5.24(s,2H),3.35(s,3H),2.85(t,J＝8.6Hz,2H),2.52(d,J＝7.0Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:382.0[M+H]+。
化合物271：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.39(t,J＝3.5Hz,1H),6.97(t,J＝3.5Hz,2H),4.47(s,2H),3.53(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.54(t,J＝9.0Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:330.1[M+H]+。
化合物272：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.35(d,J＝6.4Hz,1H),7.10(dd,J＝21.8,15.3Hz,3H),6.46(d,J＝9.5Hz,1H),5.55(d,J＝7.4Hz,1H),4.89(d,J＝7.2Hz,4H),3.98(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:380.0[M+H]+。
化合物273：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(dd,J＝9.6,2.5Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.30(ddd,J＝22.2,10.8,5.7Hz,4H),6.46(d,J＝9.6Hz,1H),5.67–5.46(m,1H),4.89(d,J＝7.2Hz,4H),3.97(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:396.1[M+H]+。
化合物274：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.80(s,1H),8.59–8.45(m,2H),8.35(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.79(d,J＝6.5Hz,1H),4.02(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.53(d,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:358.0[M+H]+。
化合物275：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.50(dd,J＝10.9,2.0Hz,2H),8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝9.7Hz,1H),7.86(t,J＝2.1Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.06(d,J＝9.7Hz,1H),4.01(s,2H),3.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:356.1[M+H]+。
化合物276：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.68(d,J＝2.6Hz,1H),8.52(dd,J＝11.3,2.0Hz,2H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),7.89(t,J＝2.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.44(d,J＝9.5Hz,1H),4.02(s,2H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:355.0[M+H]+。
化合物277：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.85(d,J＝8.0Hz,2H),8.37(d,J＝1.6Hz,1H),8.14(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.11(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.4Hz,2H),2.53(d,J＝8.4Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:392.0[M+H]+。
化合物278：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.77(d,J＝5.2Hz,1H),8.36(d,J＝2Hz,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝9.6Hz,1H),7.77-7.82(m,2H),7.60-7.63(m,1H),7.06(d,J＝9.2Hz,1H),4.24(s,2H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:390.1[M+H]+。
化合物279：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝5.2Hz,1H),8.65(d,J＝2Hz,1H),8.34(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.93-7.99(m,1H),7.71-7.78(m,2H),7.60-7.63(m,1H),6.41(d,J＝9.6Hz,1H),4.22(s,2H),3.48(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:389.1[M+H]+。
化合物280：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.36(s,1H),8.34-8.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.07-8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.76-7.74(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.12-7.10(t,J＝7.9Hz,2H),7.04-7.01(m,5.2Hz,1H),3.99(s,2H),3.85(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:416.9[M+H]+。
化合物281：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(d,J＝13.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.22-7.16(m,3H),7.08-7.04(m,,1H),4.33(s,2H),2.81(t,J＝8.8Hz,2H),2.52-2.49(m,5H)；LCMS(ESI)m/z:356.2[M+H]+。
化合物282：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝10.0Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.08(d,J＝9.5Hz,1H),6.91(s,1H),6.87-6.85(m,2H),3.93(s,2H),3.79(s,3H),3.75(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:385.1[M+H]+。
化合物283：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.15(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.39–7.26(m,1H),7.16–7.07(m,2H),7.08–6.99(m,1H),3.98(s,2H),3.35(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:328.1[M+H]+。
化合物284：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.71(d,J＝1.5Hz,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.97-7.93(m,2H),7.93-7.91(m,1H),7.42-7.41(m,3H),7.37-7.34(m,1H),7.30-7.27(m,2H),4.13(s,2H),2.96(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:394.2[M+H]+。
化合物285：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.30(d,J＝1.5Hz,1H),8.07-8.09(d,J＝13.5Hz,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.76-7.78(m,1H),7.32-7.37(m,1H),7.10-7.13(m,2H),7.01-7.05(m,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),3.98(s,2H),3.86-3.89(m,1H),1.15-1.18(m,2H),1.01-1.05(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:337.1[M+H]+。
化合物286：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),7.93(d,J＝9.7Hz,1H),7.80(dd,J＝38.0,5.9Hz,2H),7.44(s,1H),7.35(ddd,J＝22.5,15.0,7.5Hz,3H),7.20(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.07(d,J＝9.7Hz,1H),4.35(s,2H),3.77(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:370.0[M+H]+。
化合物287：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.71(d,J＝2.5Hz,1H),8.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.10–8.02(m,2H),7.89(t,J＝59.4Hz,1H),7.71(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.40-7.29(m,1H),7.15–7.08(m,2H),7.06–6.99(m,1H),6.61(d,J＝9.8Hz,1H),3.98(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:374.1[M+H]+。
化合物288：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.28(d,J＝9.1Hz,1H),7.95(d,J＝9.6Hz,1H),7.70(d,J＝9.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(dd,J＝21.1,4.6Hz,2H),7.09(d,J＝9.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.22(dd,J＝8.9,6.7Hz,2H),3.06(t,J＝7.9Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:370.1[M+H]+。
化合物289：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.19(d,J＝2.0Hz,1H),9.12(s,2H),8.43(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.29–7.24(m,2H),4.42(t,J＝5.8Hz,2H),3.99(s,2H),2.67(t,J＝5.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:367.0[M+H]+。
化合物290：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.14-11.15(d,J＝7.0Hz,1H),8.95(s,1H),8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.20-8.23(dd,J＝12.0,1.5Hz,1H),8.11-8.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.73-7.75(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.28-7.36(m,2H),7.23-7.27(m,2H),5.46-5.48(t,J＝6.0Hz,1H),4.64–4.65(dd,J＝6.0,1.5Hz,2H),3.98(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:372.0[M+H]+。
化合物291：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.42-8.46(m,2H),8.14-8.16(d,J＝10.5Hz,1H),7.88-7.92(m,2H),7.34-7.38(m,1H),7.30-7.34(m,1H),7.13(m,1H),6.99-7.02(m,2H),6.41-6.43(d,J＝12.0Hz,1H),5.12(s,2H),3.35-3.39(m,1H),1.00-1.02(d,J＝7.5Hz,4H)；LCMS(ESI)m/z:396.1[M+H]+。
化合物292：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(d,J＝1.6Hz,1H),8.36(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝2.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H),5.57(t,J＝6.0Hz,1H),5.15(s,2H),4.63(d,J＝6.4Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:370.1[M+H]+。
化合物293：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.07(d,J＝2.5Hz,1H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝9.0Hz,1H),7.32-7.30(m,1H),7.07-7.04(m,1H),5.58(t,J＝6.0Hz,1H),5.14(s,2H),4.65(d,J＝6.0Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:388.1[M+H]+。
化合物294：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.50-7.44(m,4H),7.00(t,J＝56Hz,1H),4.18(s,2H),3.27-3.19(m,2H),3.17(s,3H),2.48(t,J＝8.0Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:373.1[M+H]+。
化合物295：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),9.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.51(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.36–7.33(m,2H),7.29-7.24(m,2H),7.06(t,J＝54.8Hz,1H),3.99(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:374.0[M+H]+。
化合物296：1H NMR(400MHz,TFA)δ8.71(d,J＝8.9Hz,1H),8.58(s,1H),8.18(d,J＝8.9Hz,1H),7.80–7.64(m,2H),7.64–7.41(m,2H),4.09(d,J＝18.2Hz,3H),3.59(ddd,J＝20.6,13.1,7.0Hz,6H),3.34(t,J＝8.7Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:371.1[M+H]+。
化合物297：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.21(d,J＝1.9Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝9.6Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.36–7.27(m,2H),7.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.08(d,J＝9.6Hz,1H),3.79(s,3H),2.91(s,4H)；LCMS(ESI)m/z:369.1[M+H]+。
化合物298：1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.61(s,1H),8.28(s,1H),8.10(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),8.04(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,2H),7.25–7.15(m,3H),6.63(d,J＝9.5Hz,1H),3.68(s,3H),2.35(t,J＝7.3Hz,2H),1.70–1.51(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:346.1[M+H]+。
化合物299：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.93(d,J＝2.5Hz,1H),8.35(d,J＝1.5Hz,1H),8.26(dd,J＝2.5Hz,8.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(dd,J＝2.5Hz,8.5Hz,1H),7.21-7.38(m,4H),3.99(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:402.0,404.0[M+H]+。
化合物300：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.58(s,1H),8.19(d,J＝2.5Hz,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.95(d,J＝10.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.08(d,J＝10.0Hz,1H),6.85(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),6.80-6.77(m,1H),6.63-6.60(m,1H),3.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:340.1[M+H]+。
化合物301：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),7.96(d,J＝9.5Hz,1H),7.72(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.25-7.23(m,1H),7.08(d,J＝10.0Hz,1H),6.70–6.65(m,3H),3.80(s,3H),3.30(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
化合物302：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.68(d,J＝3.0Hz,1H),8.23(d,J＝2.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.70(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),7.26–7.21(m,1H),6.68–6.61(m,3H),6.44(d,J＝9.5Hz,1H),3.51(s,3H),3.29(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:353.0[M+H]+。
化合物303：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.54(s,1H),8.20(d,J＝2.5Hz,1H),8.04-8.06(d,J＝9.0Hz,1H),7.90-7.92(d,J＝10.0Hz,1H),7.65-7.68(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.05-7.07(d,J＝9.0Hz,1H),6.97-6.99(m,2H),6.83-6.85(m,1H),4.09-4.10(m,1H),1.27-1.28(m,2H),1.01-1.03(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:382.0[M+H]+。
化合物304：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.57(s,1H),8.20-8.21(d,J＝2.5Hz,1H),8.04-8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.90-7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.66-7.69(m,1H),7.24-7.26(m,1H),7.05-7.07(d,J＝9.5Hz,1H),6.83-6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.76-6.78(d,J＝11.5Hz,1H),6.59-6.62(m,1H),4.08-4.11(m,1H),1.27-1.28(m,2H),1.00-1.04(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:366.1[M+H]+。
化合物305：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.78(d,J＝2.7Hz,1H),7.42(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,1H),7.01(ddd,J＝22.5,10.2,2.0Hz,3H),6.36(d,J＝9.6Hz,1H),4.70–4.60(m,1H),3.78(dd,J＝8.7,5.2Hz,2H),3.41(s,3H),3.30–3.13(m,2H),1.95(d,J＝12.0Hz,2H),1.64–1.40(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:362.0[M+H]+。
化合物306：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝3.1Hz,1H),7.38(dd,J＝9.8,3.1Hz,1H),7.32(t,J＝8.2Hz,1H),7.11-7.10(t,J＝2.1Hz,1H),7.03–6.94(m,2H),6.36-6.34(d,J＝9.8Hz,1H),4.77–4.64(m,1H),3.77-3.75(d,J＝55.8Hz,2H),3.43(s,1H),3.39(s,3H),3.36–3.19(m,1H),1.99(s,2H),1.64-1.62(d,J＝10.2Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:363.1[M+H]+。
化合物307：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝9.8Hz,1H),7.32(t,J＝8.2Hz,1H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(d,J＝9.8Hz,1H),7.02–6.95(m,2H),4.78–4.56(m,1H),3.76(d,J＝48.0Hz,2H),3.57(s,3H),3.50–3.31(m,2H),1.99(s,2H),1.67(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:364.0[M+H]+。
化合物308：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.75(d,J＝2.5Hz,1H),7.39(dd,J1＝2.5Hz,J2＝9.0Hz,1H),7.31-7.34(m,1H),7.25-7.27(m,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝9.5Hz,1H),4.01-4.04(m,2H),3.39(s,3H),2.70(t,J＝12Hz,2H),2.50-2.55(m,2H),1.70-1.75(m,1H),1.54-1.56(m,2H),1.04-1.12(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:360.1[M+H]+。
化合物309：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.61(d,J＝9.6Hz,1H),7.31-7.34(m,1H),7.25-7.27(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H),4.04–4.07(m,2H),3.55(s,3H),2.72(t,J＝12.4Hz,2H),2.50-2.55(m,2H),1.70-1.76(m,1H),1.52-1.55(m,2H),1.03-1.14(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:361.1[M+H]+。
化合物310：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(d,J＝1.2Hz,1H),8.09-8.05(m,2H),7.97-7.95(m,1H),7.12-7.04(m,4H),4.14(s,2H),3.61(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:357.1[M+H]+。
化合物311：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.69(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.93-7.91(m,1H),7.79-7.76(m,1H),7.12-7.07(m,3H),6.42(d,J＝9.6Hz,1H),4.13(s,2H),3.44(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:356.0[M+H]+。
化合物312：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.67(s,1H),8.07(d,J＝9.6Hz,2H),7.92(d,J＝7.2Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),7.16(s,1H),7.05(s,1H),4.10(s,2H),3.60(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:357.1[M+H]+。
化合物313：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.67(d,J＝1.6Hz,1H),8.34(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.88(m,1H),7.79-7.76(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.16-7.13(m,1H),6.42(d,J＝9.6Hz,1H),4.10(s,2H),3.44(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:356.0[M+H]+。
化合物314：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(t,J＝7.8Hz,1H),8.42(s,1H),8.28(s,1H),8.11(s,1H),8.06–8.03(m,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,1H),7.38-7.34(m,2H),7.11(s,1H),3.94(s,2H),3.87(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:329.0[M+H]+。
化合物315：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.43(s,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.10–7.03(m,3H),3.98(s,2H),3.88(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:329.0[M+H]+。
化合物316：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.41(s,1H),8.30(d,J＝1.6Hz,1H),8.10(d,J＝10.4Hz,2H),7.69(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.27–7.23(m,2H),7.15(d,J＝9.6Hz,1H),3.95(s,2H),3.86(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:345.1[M+H]+。
化合物317：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),7.89(d,J＝9.6Hz,1H),7.37-7.43(m,1H),7.05-7.15(m,4H),4.11(s,2H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:423.0[M+H]+。
化合物319：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.85(d,J＝1.2Hz,1H),8.45-8.48(m,1H),8.36(d,J＝1.2Hz,1H),8.09-8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.74-7.76(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.23-7.29(m,2H),3.98(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:376.0[M+H]+。
化合物320：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.09(d,J＝2Hz,1H),8.31-8.43(m,2H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8Hz,2H),7.19-7.39(m,4H),5.51(d,J＝1.6Hz,1H),4.56(d,J＝1.2Hz,1H),3.92-4.03(m,4H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:394.1[M+H]+。
化合物321：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.68(s,1H),8.20-8.17(m,3H),8.03–8.01(m,1H),7.70(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.54(t,J＝5.8Hz,1H),4.67(d,J＝5.6Hz,2H),2.47(d,J＝6.8Hz,2H),1.66-1.60(m,5H),1.55–1.48(m,1H),1.23-1.10(m,3H),0.97–0.88(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:326.2[M+H]+。
化合物322：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),7.65(d,J＝10.0Hz,1H),7.30-7.34(m,2H),7.24-7.26(m,2H),7.15(d,J＝9.0Hz,1H),6.95(d,J＝10.0Hz,1H),3.84(s,1H),3.56(s,3H),2.50-2.54(m,2H),1.62-1.65(m,3H),1.47-1.52(m,4H),1.15-1.20(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:375.2[M+H]+。
化合物323：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.58(bs,1H),9.49(s,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.35(t,J＝9.0Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),5.90(s,1H),3.95(s,2H),3.64(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:361.0[M+H]+。
化合物324：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.61(bs,1H),9.56(s,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.12-7.10(m,1H),5.90(s,1H),3.95(s,2H),3.64(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:345.1[M+H]+。
化合物325：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.67(bs,1H),9.95(s,1H),8.33(d,J＝1.5Hz,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,1H),7.89(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.10-7.04(m,3H),5.93(s,1H),4.00(s,2H),3.65(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:345.1[M+H]+。
化合物326：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.69(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.44(d,J＝10.0Hz,1H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),2.47(d,J＝7.0Hz,2H),1.67-1.60(m,5H),1.51-1.47(m,1H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H),1.21–1.07(m,3H),0.96–0.89(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:340.1[M+H]+。
化合物327：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.23(d,J＝1.5Hz,1H),8.54(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.22–8.20(m,2H),8.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),2.48(d,J＝7.5Hz,2H),1.67-1.60(m,5H),1.52-1.47(m,1H),1.21–1.10(m,3H),0.96–0.89(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:321.1[M+H]+。
化合物328：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.47(d,J＝6.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.20(dd,J＝13.0,7.5Hz,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.36((dd,J＝19.0,9.0Hz,2H),7.12(s,1H),6.60(t,J＝7.0Hz,1H),3.94(s,2H),3.63(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:356.0[M+H]+。
化合物329：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.47(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.22–8.17(m,2H),7.73(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.08–7.03(m,3H),6.60(t,J＝7.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.63(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:327.1[M+H]+。
化合物330：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),8.46(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),8.30(d,J＝1.5Hz,1H),8.22–8.17(m,2H),7.71(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.39–7.31(m,2H),7.25(dd,J＝16.0,8.0Hz,2H),6.60(t,J＝7.0Hz,1H),3.96(s,2H),3.63(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
化合物331：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),8.46(d,J＝6.4Hz,1H),8.30(s,1H),8.20(t,J＝8.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,1H),7.35(t,J＝9.0Hz,1H),7.30–7.27(m,1H),6.60(t,J＝6.8Hz,1H),3.95(s,2H),3.63(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:372.0[M+H]+。
化合物332：1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),8.48–8.46(m,1H),8.29(s,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,2H),7.72–7.70(m,1H),7.35(dd,J＝14.5,7.5Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,2H),7.04(t,J＝8.5Hz,1H),6.63(t,J＝7.0Hz,1H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.97(s,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:352.1[M+H]+。
化合物333：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.98(s,1H),8.35(s,1H),8.27-8.29(d,J＝10Hz,1H),8.11-8.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.73-7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.33-7.36(m,2H),7.23-7.28(m,2H),7.01-7.07(m,1H),6.47-6.50(d,J＝17.5Hz,1H),5.74-5.76(d,J＝11.0Hz,1H),3.98(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:368.0[M+H]+。
化合物334：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.24(s,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.19–7.96(m,2H),7.76(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.34(dd,J＝7.9,6.6Hz,1H),7.12(t,J＝8.3Hz,2H),7.04(d,J＝1.8Hz,1H),3.99(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:391.9,393.9[M+H]+。
化合物335：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.54(d,J＝6.4Hz,1H),8.36(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.84(m,1H),7.28-7.42(m,1H),6.92-7.18(m,4H),3.99(s,2H),3.54(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:339.1[M+H]+。
化合物336：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(dd,J1＝2.5Hz,J2＝9.5Hz,1H),7.30-7.33(m,1H),7.24-7.25(m,2H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),6.38(d,J＝9.0Hz,1H),3.64-3.68(m,1H),3.47(s,3H),2.49-2.51(m,2H),1.82(d,J＝11.0Hz,2H),1.65(d,J＝12.5Hz,2H),1.46-1.50(m,1H),1.24(dd,J1＝10.5Hz,J2＝23.0Hz,2H),1.06(dd,J1＝11.0Hz,J2＝24.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:359.1[M+H]+。
化合物337：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),8.68(d,J＝2.7Hz,1H),8.37(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),8.11(dd,J＝8.7,0.9Hz,1H),7.97(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),7.80(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),3.50(s,3H),1.62–1.50(m,1H),0.95–0.85(m,2H),0.79–0.71(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:294.2[M+H]+。
化合物338：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.28(d,J＝5.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.94(d,J＝9.7Hz,1H),7.45–7.35(m,2H),7.33–7.27(m,2H),7.12–7.03(m,2H),4.03(s,2H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:355.1[M+H]+。
化合物339：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝10.0Hz,1H),7.80-7.77(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.17-7.13(m,2H),7.07-7.03(m,1H),4.04(s,2H),3.69-3.67(m,1H),3.60-3.58(m,2H),3.46(s,1H),3.39-3.37(m,1H),3.28(s,1H),1.18(s,3H),1.05(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:329.1[M+H]+。
化合物340：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),7.66(s,1H),7.64–7.52(m,3H),7.36(s,1H),4.24(s,2H),3.35(s,3H),2.82(t,J＝8.5Hz,2H),2.53(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:397.0[M+H]+。
化合物341：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.49-11.25(m,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝7.5Hz,2H),7.36(s,1H),4.23(s,2H),3.35(s,3H),2.82(t,J＝8.5Hz,2H),2.52(t,J＝5.3Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
化合物342：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.66(d,J＝2.3Hz,1H),8.50(s,1H),8.17(d,J＝2.6Hz,1H),8.10–7.95(m,2H),7.65(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,2H),6.84(d,J＝7.4Hz,1H),6.44(d,J＝9.5Hz,1H),3.51(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:355.0[M+H]+。
化合物343：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),7.37–7.33(m,1H),7.11-7.03(m,3H),6.82(d,J＝4.0Hz,1H),6.67(d,J＝4.0Hz,1H),4.07(s,2H),3.36(s,3H),2.81(t,J＝8.5Hz,2H),2.51(t,J＝3.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:346.1[M+H]+。
化合物344：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),9.50(s,1H),8.75(d,J＝7.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.40(d,J＝1.6Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(dd,J＝14.4,8.0Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,2H),7.08-7.03(m,1H),4.03(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:348.1[M+H]+。
化合物345：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.91(d,J＝9.5Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.24-7.21(m,2H),7.14-7.11(m,1H),7.06(d,J＝10.0Hz,1H),4.43(s,2H),3.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:346.1[M+H]+。
化合物346：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),7.92(d,J＝10.0Hz,1H),7.38-7.35(m,2H),7.27(d,J＝9.5Hz,1H),7.07(d,J＝9.5Hz,1H),4.45(s,2H),3.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:380.1[M+H]+。
化合物347：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(bs,1H),7.91(d,J＝9.5Hz,1H),7.64(d,J＝6.5Hz,2H),7.41-7.39(m,2H),7.06(d,J＝9.5Hz,1H),4.42(s,2H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:380.0[M+H]+。
化合物348：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.07(s,1H),8.34-8.33(m,2H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.36–7.23(m,5H),4.52(d,J＝9.0Hz,2H),3.98(s,2H),2.90(s,3H),1.44(s,4.2H),1.29(s,4.8H)；LCMS(ESI)m/z:467.0[M+H]+。
化合物349：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),8.66(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.18(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),7.67(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),6.83(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.78-6.74(m,1H),6.74-6.58(m,1H),6.44(d,J＝9.2Hz,1H),3.51(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:339.1[M+H]+。
化合物350：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.71(bs,1H),8.72(d,J＝2.5Hz,1H),8.02(dd,J＝10.0,2.5Hz,1H),7.62(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),6.46(d,J＝9.5Hz,1H),4.39(s,2H),3.51(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:379.1[M+H]+。
化合物351：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),9.11(s,2H),7.95(d,J＝9.7Hz,1H),7.51–7.16(m,4H),7.09(d,J＝9.7Hz,1H),4.22(s,2H),3.81(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:356.0[M+H]+。
化合物352：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.36–7.31(m,2H),7.19(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),7.12-7.01(m,3H),6.72(d,J＝2.8Hz,1H),6.29(d,J＝9.6Hz,1H),5.45(t,J＝5.8Hz,1H),4.12(d,J＝5.6Hz,2H),3.98(s,2H),3.29(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:324.1[M+H]+。
化合物353：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),8.72(d,J＝2.4Hz,1H),8.00(dd,J1＝2.8Hz,J2＝9.6Hz,1H),7.42(dd,J1＝8.0Hz,J2＝14.4Hz,1H),7.11-7.21(m,3H),6.47(d,J＝9.6Hz,1H),4.35(s,2H),3.51(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:369.0[M+H]+。
化合物354：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),9.22(d,J＝1.6Hz,1H),8.49(dd,J＝2.4Hz,8Hz,1H),8.37(d,J＝2Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝8Hz,1H),7.75(dd,J＝2.4Hz,8.4Hz,1H),7.21-7.40(m,4H),3.99(s,2H),2.68(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:366.1[M+H]+。
化合物355：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.49(s,1H),8.29(d,J＝1.6Hz,1H),8.13–8.10(m,2H),7.67(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.35(dd,J＝14.4,7.6Hz,1H),7.13–7.10(m,2H),7.04(t,J＝8.6Hz,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.96(s,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:325.1[M+H]+。
化合物356：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.41(s,1H),8.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.11(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.34(dd,J＝14.4,8.0Hz,1H),7.12–7.09(m,2H),7.05-7.00(m,1H),3.95(s,2H),3.86(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:311.0[M+H]+。
化合物357：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.90-7.88(m,1H),7.78-7.76(m,1H),7.38-7.34(m,1H),7.17-7.12(m,2H),7.07-7.03(m,1H),6.41(d,J＝9.5Hz,1H),4.12(s,2H),3.44(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:338.0[M+H]+。
化合物358：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.52(d,J＝2.5Hz,1H),9.17(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5Hz,J＝2.0Hz,1H),7.34-7.39(m,1H),7.12-7.15(m,2H),7.05(td,J＝8.5Hz,J＝2.5Hz,1H),6.08(s,1H),4.01(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:366.0[M+H]+。
化合物359：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),9.27(s,1H),8.87(s,1H),8.57(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.38(dd,J＝14.4,7.9Hz,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,2H),7.10(t,J＝8.5Hz,1H),6.52(d,J＝9.5Hz,1H),3.82(s,2H),3.53(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:339.1[M+H]+。
化合物360：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),8.35(d,J＝1.9Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝9.7Hz,1H),7.87(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.28(dt,J＝24.9,12.5Hz,1H),7.08(d,J＝9.7Hz,1H),6.90–6.65(m,3H),4.23(t,J＝6.6Hz,2H),3.80(s,3H),3.06(t,J＝6.6Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:369.1[M+H]+。
化合物361：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.17(d,J＝2.8Hz,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.57-7.54(m,2H),7.45–7.42(m,3H),6.43(d,J＝9.6Hz,1H),5.20(s,2H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:370.1[M+H]+。
化合物362：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),8.00–7.81(m,2H),7.36–7.19(m,2H),7.08(d,J＝9.7Hz,1H),6.93(dd,J＝12.1,5.1Hz,3H),4.21(t,J＝6.6Hz,2H),3.80(s,3H),3.06(t,J＝6.6Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:351.1[M+H]+。
化合物363：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.73(d,J＝1.6Hz,1H),8.10-8.13(m,2H),7.91-7.97(m,2H),7.41(s,1H),7.23-7.36(m,3H),4.12(s,2H),3.73(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:355.1[M+H]+。
化合物364：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.94(d,J＝4.8Hz,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.72-7.84(m,2H),7.30-7.40(m,1H),6.98-7.17(m,3H),4.07(s,3H),4.00(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:339.1[M+H]+。
化合物365：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.43-8.46(m,2H),8.15-8.17(d,J＝9.0Hz,1H),7.89-7.92(m,2H),7.34-7.38(m,1H),7.30-7.31(m,1H),7.03-7.06(m,1H),5.12(s,2H),3.37-3.41(m,1H),1.02-1.03(d,J＝5.5Hz,4H)；LCMS(ESI)m/z:414.0[M+H]+。
化合物366：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝2Hz,1H),8.34(d,J＝2Hz,1H),8.26(dd,J＝2Hz,8.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(dd,J＝2Hz,8.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.4H,1H),7.19-7.38(m,4H),4.71(brs,1H),3.98(s,2H),3.78(t,J＝6.4Hz,2H),2.95(t,J＝6.4Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:368.1[M+H]+。
化合物367：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.56(s,1H),8.19(d,J＝2.6Hz,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.96(d,J＝9.7Hz,1H),7.69(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(d,J＝9.7Hz,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,2H),6.85(d,J＝7.1Hz,1H),3.80(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:356.0[M+H]+。
化合物369：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝10.0Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.05–6.95(m,4H),4.63(s,1H),3.90-3.84(m,1H),3.74(s,3H),1.95-1.93(m,2H),1.80–1.73(m,2H),1.69–1.60(m,4H)；LCMS(ESI)m/z:362.0[M+H]+。
化合物370：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.36(s,2H),2.85(t,J＝8.6Hz,2H),2.53(d,J＝8.8Hz,1H),2.45(d,J＝6.8Hz,2H),1.66-1.58(m,5H),1.54-1.43(m,1H),1.24-1.08(m,3H),0.96–0.87(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:329.2[M+H]+。
化合物371：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.32(d,J＝1.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.6Hz,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(ddd,J＝17.0,9.3,5.3Hz,2H),7.19–7.08(m,1H),6.87(d,J＝2.3Hz,1H),3.98(s,5H)；LCMS(ESI)m/z:329.1[M+H]+。
化合物372：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.70(d,J＝2.8Hz,1H),8.34(d,J＝1.9Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.40–7.30(m,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝10.8,4.5Hz,2H),7.04(d,J＝2.3Hz,1H),3.99(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:365.0[M+H]+。
化合物373：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.43(s,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.10–7.03(m,3H),3.98(s,2H),3.88(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:341.0[M+H]+。
化合物374：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(brs,1H),9.04(d,J＝2Hz,1H),8.28-8.38(m,2H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.80(m,2H),7.19-7.40(m,4H),5.38(s,1H),3.98(s,2H),1.46(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:382.1[M+H]+。
化合物375：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.08(s,1H),8.42(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.20(d,J＝1.6Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.71–7.64(m,1H),4.67(s,2H),2.48(m,2H),1.68-1.61(m,5H),1.53-1.48(m,1H),1.24-1.10(m,3H),0.98-0.89(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:326.2[M+H]+。
化合物376：1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.55(d,J＝9.1Hz,1H),8.02(d,J＝9.7Hz,1H),7.43(d,J＝9.0Hz,1H),7.31(d,J＝6.3Hz,2H),7.06(d,J＝9.7Hz,2H),6.98(d,J＝2.1Hz,2H),4.36(s,2H),4.16(d,J＝7.5Hz,2H),1.54–1.36(m,1H),0.68–0.57(m,2H),0.52(d,J＝4.9Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:380.3[M+H]+。
化合物377：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),7.37-7.33(m,1H),7.28(s,1H),7.11-7.03(m,3H),4.11(s,2H),3.57(t,J＝8.7Hz,1H),3.44-3.36(m,2H),2.70(s,3H),2.54–2.48(m,1H),2.46-2.41(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:334.1[M+H]+。
化合物378：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),7.32–7.22(m,2H),7.17–7.06(m,2H),6.88(s,1H),3.97(s,2H),3.34(s,3H),2.83(t,J＝8.5Hz,2H),2.53(t,J＝8.4Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:347.1[M+H]+。
化合物379：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.70(d,J＝2.6Hz,1H),8.27(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),7.61(d,J＝9.5Hz,1H),7.36–7.32(m,2H),7.20–7.07(m,2H),6.45(d,J＝9.5Hz,1H),4.26(s,2H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:353.1[M+H]+。
化合物380：1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d6)δ11.96(s,1H),7.84(d,1H,J＝7.6Hz),7.68(t,1H,J＝7.6Hz),7.57(d,1H,J＝7.6Hz),7.47(d,1H,J＝7.6Hz),7.32(s,1H),4.33(s,2H),3.35(s,3H),2.82(t,2H,J＝8.4Hz),2.51(t,2H,J＝8.4Hz)；LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
化合物381：1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.56–8.40(m,1H),7.91(s,1H),7.48(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.36–7.23(m,2H),7.04–6.80(m,3H),4.64(d,J＝5.6Hz,2H),3.98(s,2H),3.43(s,3H),3.00–2.85(m,2H),2.53(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:355.4[M+H]+。
化合物382：1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.36(d,J＝5.8Hz,1H),7.73(dd,J＝5.8,2.1Hz,1H),7.67(d,J＝1.9Hz,1H),7.34–7.25(m,2H),7.25–7.15(m,2H),4.09(s,2H),3.45(s,3H),2.91(t,J＝8.6Hz,2H),2.57(t,J＝8.6Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:357.1[M+H]+。
化合物383：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝6.8Hz,1H),7.68-7.70(m,1H),7.16(s,4H),3.90(s,4H),3.36(s,3H),2.82-2.86(m,2H),2.52-2.54(m,2H),1.17(d,J＝5.6Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z:365.2[M+H]+。
化合物384：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(d,J＝9.5Hz,1H),7.72(d,J＝9.5Hz,1H),7.32(d,J＝2Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(d,J＝9Hz,1H),7.08(d,J＝10Hz,1H),4.32(s,2H),3.81(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:374.1[M+H]+。
化合物385：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),9.82(s,1H),7.28–7.15(m,2H),6.83(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.08(s,2H),3.34(s,3H),2.82(t,J＝8.5Hz,2H),2.52(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:379.0[M+H]+。
化合物386：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),7.40–7.33(m,2H),7.16–7.10(m,2H),7.07(td,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.80(t,J＝5.0Hz,1H),4.71(t,J＝5.0Hz,1H),4.15(s,2H),4.09(t,J＝5.0Hz,1H),4.06–3.99(m,1H),2.84(q,J＝8.4Hz,2H),2.56(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:379.0[M+H]+。
化合物387：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.77(s,1H),7.94-7.94(d,J＝2.8Hz,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.28-7.40(m,4H),4.00(s,2H),3.84(s,3H),3.33(s,3H),2.80-2.84(t,J＝6.8Hz,2H),2.51-2.53(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:387.1[M+H]+。
化合物388：1H NMR(400MHz,CDCI3)δ＝9.23(s,1H),7.55(s,1H),7.36-7.29(m,1H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.07-6.93(m,2H),4.28(s,2H),3.49(s,3H),3.03-2.92(m,2H),2.60(t,J＝8.6Hz,2H)；LCMS(ESI)347.1[M+H]+。
化合物389：1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ12.34(s,1H),7.90(d,J＝9.7Hz,1H),7.80(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.38(s,1H),7.06(d,J＝9.7Hz,1H),4.21(s,2H),3.77(s,3H)；LCMS(ESI)352.0[M+H]+。
化合物390：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.78–7.71(m,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.51–7.49(m,2H),7.41(d,J＝3.5Hz,1H),6.01(s,2H),2.89(t,J＝8.25Hz,5H),2.31(t,J＝8.4Hz,2H)；LCMS(ESI)380.0[M+H]+。
化合物391：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.53(s,1H),8.36–8.29(m,2H),8.15–8.11(m,2H),7.84–7.73(m,2H),7.36(dd,J＝14.4,8.0Hz,1H),7.17–6.99(m,3H),4.00(s,2H),3.30(s,3H)；LCMS(ESI)385.0[M+H]+。
化合物392：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.33(d,J＝1.7Hz,1H),8.28(d,J＝1.9Hz,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),3.90(s,2H),3.35(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.52(t,J＝8.3Hz,2H),2.05–2.02(m,1H),0.92–0.84(m,4H)；LCMS(ESI)m/z 364.1[M+H]+。
化合物393：1H NMR(500MHz,CH3OD)δ8.14(d,J＝11.9Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(ddd,J＝40.7,24.1,7.6Hz,4H),4.51(s,4H),4.08(s,2H),3.70–3.49(m,4H),2.04–1.88(m,4H)；LCMS(ESI)m/z:372.1[M+H]+。
化合物394：1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.20(s,1H),8.33(d,1H,J＝9.5Hz),7.97(d,1H,J＝9Hz),7.79(s,1H),7.62-7.70(m,2H),7.37-7.56(m,3H),2.17(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:274.0[M+H]+。
化合物395：1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.62(d,J＝9.1Hz,1H),8.04(d,J＝9.7Hz,1H),7.49(d,J＝9.1Hz,1H),7.07(d,J＝9.7Hz,1H),3.95(s,3H),2.89(d,J＝7.3Hz,2H),2.15(m,1H),1.00(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z:288.2[M+H]+
化合物396：1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.83(s,1H),8.28(d,J＝1.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.48(s,2H),3.36(s,3H),2.86(t,J＝8.5Hz,2H),2.60–2.51(m,2H),1.42(s,3H),0.78(t,J＝5.5Hz,2H),0.45(q,J＝4.9Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:317.2[M+H]+。
化合物397：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.91(d,J＝2Hz,1H),7.26-7.34(m,2H),6.95-7.09(m,3H),6.71(t,J＝5.5Hz,1H),6.48(d,J＝8.5Hz,1H),4.07(d,J＝6Hz,2H),3.77(s,2H),3.18(s,3H),2.45(t,J＝8Hz,2H),2.31(t,J＝8Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:327.1[M+H]+。
化合物398：1H NMR(400MHz,CDCI3)δ8.57(br s,1H),8.46(br d,J＝4.0Hz,1H),7.74(br d,J＝7.8Hz,1H),7.34(br dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),6.60(br s,1H),4.99(d,J＝1.7Hz,2H),3.46(s,3H),2.99-2.92(m,2H),2.61(br t,J＝8.6Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:330.0[M+H]+。
化合物399：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33(dd,J＝14.5,7.5Hz,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(t,J＝7.5Hz,2H),6.74(s,1H),4.03(s,2H),3.49(s,3H),2.97(t,J＝8.5Hz,2H),2.61(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:331.1[M+H]+。
化合物400：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),7.38–7.31(m,2H),7.12–7.03(m,3H),4.34–4.32(m,1H),4.12(s,2H),2.64(s,3H),2.30–2.18(m,3H),1.92–1.87(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:334.1[M+H]+。
化合物401：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.40–7.22(m,2H),7.17–7.06(m,2H),7.03(s,1H),4.07(s,2H),3.37(s,3H),2.83(t,J＝8.5Hz,2H),2.52(d,J＝9.8Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:341.1[M+H]+。
化合物402：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.38(d,J＝1.2Hz,1H),4.27(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.85(t,J＝6.8Hz,2H),2.37(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:344.0[M+H]+。
化合物403：1H NMR(500MHz,CH3OD)δ8.11(d,J＝11.3Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(ddd,J＝41.7,24.7,7.7Hz,4H),4.31(dd,J＝22.0,13.1Hz,4H),4.07(s,2H),3.73(dq,J＝9.1,5.9Hz,1H),2.23(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:344.0[M+H]+。
化合物404：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.17-8.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.43-7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.37-7.39(m,2H),7.13-7.16(m,2H),7.07(m,1H),4.17(s,2H),4.15(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:345.1[M+H]+。
化合物405：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.14(s,1H),7.68(s,1H),7.44-7.31(m,2H),7.26(s,1H),7.19(d,J＝6.5Hz,1H),5.33(s,2H),3.34(s,3H),2.82(t,J＝8.5Hz,2H),2.48(d,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:346.1[M+H]+。
化合物406：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),7.34(td,J＝7.9,6.1Hz,1H),7.12–6.99(m,3H),6.93(s,1H),4.00(s,2H),3.34(s,3H),2.84(t,J＝8.5Hz,2H),2.51(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:347.0[M+H]+。
化合物407：1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ11.03(s,1H),7.36–7.20(m,4H),3.98(s,3H),3.33(s,3H),2.81(q,J＝8.9Hz,2H),2.53(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:347.0[M+H]+。
化合物408：1H NMR(400MHz,CDCI3)δ10.30(br s,1H),7.33-7.27(m,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.03(br d,J＝9.7Hz,1H),6.95(dt,J＝2.5,8.5Hz,1H),4.21(s,2H),3.46(s,3H),3.01(t,J＝8.6Hz,2H),2.71-2.57(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:348.0[M+H]+。
化合物409：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.48(s,1H),7.38-7.44(m,3H),7.31(s,1H),4.30(s,2H),3.39(s,3H),2.79(t,J＝6.8Hz,2H),2.50-2.53(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:348.1[M+H]+。
化合物410：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.71(d,J＝2.6Hz,1H),8.27(d,J＝9.2Hz,1H),7.96(dd,J＝9.5,2.6Hz,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.37(dd,J＝14.2,7.8Hz,1H),7.19–7.02(m,3H),6.45(d,J＝9.5Hz,1H),4.27(s,2H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:353.1[M+H]+。
化合物411：1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.46(s,1H),8.39(s,1H),7.96(d,J＝9.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.46(s,1H),7.31(s,5H),7.04–6.90(m,3H),6.87(d,J＝9.6Hz,1H),4.79(d,J＝5.8Hz,2H),4.03(s,2H),3.87(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:353.5[M+H]+。
化合物412：1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ9.72(s,1H),8.23(d,J＝1.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),3.45(s,2H),3.36(s,3H),2.86(t,J＝8.5Hz,2H),2.54(d,J＝8.5Hz,2H),2.32(s,4H),1.31(t,J＝5.5Hz,4H),0.88(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:358.3[M+H]+。
化合物413：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.23(s,1H),7.72(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.71–7.59(m,2H),7.54(tdd,J＝8.4,2.7,1.1Hz,1H),3.38(s,3H),2.89(t,J＝8.5Hz,2H),2.56(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:361.0[M+H]+。
化合物414：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.99(br s,1H),7.33-7.22(m,1H),7.20(s,1H),7.03(br d,J＝7.5Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),4.10(s,2H),3.93-3.80(m,2H),2.95(dt,J＝2.2,8.6Hz,2H),2.58(dt,J＝2.2,8.5Hz,2H),1.25(dt,J＝2.3,7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:361.1[M+H]+。
化合物415：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.55(s,1H),8.37-8.38(m,2H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(d,J＝0.5Hz,1H),7.80-7.86(m,2H),7.25-7.38(m,4H),4.00(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:364.0[M+H]+。
化合物416：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.48(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.26(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.18-7.10(m,3H),3.50(s,3H),2.99(t,J＝8.5Hz,2H),2.63(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:365.0[M+H]+。
化合物417：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.35(s,1H),8.14-8.35(m,3H),7.77-7.79(m,1H),7.33-7.37(m,1H),7.02-7.14(m,3H),3.80(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:366.1[M+H]+。
化合物418：1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.51(brs,1H),8.35(d,1H,J＝9Hz),8.06(d,1H,J＝9Hz),7.82(s,1H),7.65-7.74(m,2H),7.56(d,1H,J＝16.5Hz),7.40-7.49(m,2H),3.40(s,3H),2.88(t,2H,J＝8.5Hz),2.56(t,2H,J＝8.5Hz)；LCMS(ESI)m/z:370.1[M+H]+。
化合物419：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),7.25-7.41(m,4H),7.02-7.09(m,1H),6.35(s,1H),3.34(s,3H),2.77-2.86(m,2H),2.50-2.56(m,2H),1.89(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:377.1[M+H]+。
化合物420：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),7.27-7.30(m,1H),7.18(s,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.92-6.95(m,2H),4.09(s,2H),4.04(t,J＝5.5Hz,2H),3.92(t,J＝5.5Hz,2H),2.93(t,J＝8.5Hz,2H),2.73(s,1H),2.59(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:377.1[M+H]+。
化合物421：1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.20(s,1H),8.35(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.92(d,J＝9.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.12-7.10(m,2H),7.05-7.02(m,2H),5.33-5.30(m,1H),4.00(s,2H),2.63-2.55(m,2H),2.33-2.28(m,2H),1.87-1.80(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:379.1[M+H]+。
化合物422：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(d,J＝4.7Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.61–7.58(m,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(d,J＝4.7Hz,1H),5.74(s,2H),3.26(s,3H),2.81(t,J＝8.4Hz,2H),2.36(t,J＝8.4Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:379.4[M+H]+。
化合物423：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.25–8.19(m,2H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.76(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.39–7.32(m,1H),7.16–7.00(m,3H),4.00(s,2H),3.30(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:385.0[M+H]+。
化合物424：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),7.48(s,1H),7.32-7.44(m,2H),7.08-7.25(m,3H),3.35(s,3H),3.18(s,3H),2.78-2.84(m,2H),2.48-2.54(m,2H),1.89(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:391.0[M+H]+。
化合物425：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(brs,1H),8.35(s,1H),8.29(d,J＝6Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(dd,J＝2Hz,8.4Hz,1H),7.29-7.39(m,1H),7.08-7.18(m,2H),6.98-7.07(m,1H),6.95(d,J＝6Hz,1H),3.99(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:325.1[M+H]+。
化合物426：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(bs,1H),8.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.02(t,J＝2.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.7Hz,1H),7.39–7.32(m,2H),7.31–7.27(m,1H),7.27–7.21(m,1H),7.07(d,J＝9.7Hz,1H),4.01(s,2H),3.79(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:355.0[M+H]+。
化合物427：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(d,J＝3.2Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.98(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.86(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.73(d,J＝10.0Hz,1H),7.57(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.43(d,J＝9.6Hz,1H),5.25(s,2H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:379.0[M+H]+。
化合物428：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(s,1H),9.23(d,J＝1.2Hz,1H),8.58(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.32(dd,J＝14.0,8.0Hz,2H),8.02(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.37(t,J＝9.2Hz,1H),7.32(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),7.08-7.04(m,1H),5.15(s,2H),3.95(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:416.0[M+H]+。
化合物429：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.39(s,1H),8.65(d,J＝7.2Hz,1H),8.53(s,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.45–7.25(m,5H),4.00(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:364.0[M+H]+。
化合物430：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),7.89(dd,J1＝4.0Hz,J2＝9.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.31-7.39(m,2H),7.17-7.19(m,2H),7.05-7.09(m,2H),4.62(s,2H),3.78(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:388.0[M+H]+。
化合物431：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.66(bs,1H),8.73(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.36(dt,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.25-7.22(m,1H),6.45(d,J＝9.2Hz,1H),4.41(s,2H),3.49(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:379.0[M+H]+。
化合物432：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(d,J＝9.6Hz,1H),7.30-7.28(t,J＝8.2Hz,1H),7.10-7.08(t,J＝2.1Hz,1H),7.03–6.93(m,3H),4.79–4.68(m,1H),4.01–3.89(m,1H),3.80(d,J＝14.3Hz,1H),3.65(s,3H),3.46-3.44(m,2H),1.98(s,2H),1.63(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:348.1[M+H]+。
化合物433：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝2.6Hz,1H),7.31(tdd,J＝20.0,13.0,6.9Hz,3H),7.15(dd,J＝17.6,8.9Hz,2H),7.05(t,J＝8.6Hz,1H),6.59(d,J＝9.0Hz,1H),4.49(d,J＝5.8Hz,2H),3.34(s,3H),2.87(t,J＝8.5Hz,2H),2.55(t,J＝7.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:357.1[M+H]+。
化合物434：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,1H),7.72(d,J＝10.0Hz,1H),7.29-7.33(m,1H),7.24-7.25(m,2H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝10.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),3.51(s,3H),3.38-3.42(m,1H),2.48-2.51(m,2H),1.86-1.89(m,2H),1.62-1.65(m,2H),1.48-1.53(m,1H),1.02-1.14(m,4H)；LCMS(ESI)m/z:375.1[M+H]+。
化合物435：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66-9.75(m,1H),8.37(d,J＝1.2Hz,1H),8.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.52(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),3.92(s,2H),3.34(s,3H),2.83(t,J＝8.4Hz,2H),2.45-2.56(m,2H),2.40(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:338.1[M+H]+。
化合物436：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.23-7.26(m,1H),7.18(s,1H),7.10-7.14(m,2H),5.13(t,J＝5.6Hz,1H),4.34(d,J＝5.2Hz,2H),3.93(s,2H),3.35(s,3H),2.84(t,J＝8.4Hz,2H),2.50-2.53(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:353.2[M+H]+。
化合物437：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.29-8.32(m,2H),8.25(d,J＝1.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.46(s,1H),3.93(s,2H),3.48(s,3H),2.84(t,J＝8.4Hz,2H),2.48-2.53(m,2H),2.24(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:338.1[M+H]+。
化合物438：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.30-7.35(m,1H),7.06-7.10(m,2H),6.99-7.04(m,1H),3.93(s,2H),3.85(t,J＝4.4Hz,1H),3.19-3.23(m,1H),3.14(s,3H),3.00(dd,J1＝4.8Hz,J2＝10.0Hz,1H),2.40-2.43(m,2H),2.35(s,3H),1.84(dd,J1＝4.4Hz,J2＝13.6Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:344.2[M+H]+。
化合物439：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.83(s,1H),8.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.68-7.72(m,2H),7.63(s,1H),7.50-7.53(d,J＝10.0Hz,1H),7.12-7.15(m,1H),6.54-6.57(d,J＝9.2Hz,1H),4.51-4.52(d,J＝6.4Hz,2H),3.32-3.34(d,J＝6.0Hz,3H),2.78-2.82(m,2H),2.46-2.48(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:381.1[M+H]+。
化合物440：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.71(s,1H),8.32(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.77(m,3H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.56(m,1H),4.06(s,2H),3.35(s,3H),2.84(t,J＝8.4Hz,2H),2.49-2.53(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:351.1[M+H]+。
化合物441：1H NMR(400MHz,TFA)δ8.80(d,J＝4.4Hz,1H),8.78(d,J＝4.8Hz,1H),8.74(d,J＝2.8Hz,1H),8.42(d,J＝9.6Hz,1H),8.22(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(t,J＝9.2Hz,2H),5.85(s,2H),4.58(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:380.0[M+H]+。
化合物442：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.71(s,1H),8.60–8.38(m,3H),8.22(s,1H),7.83(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),4.14(s,2H),3.50(s,3H),2.96(t,J＝8.6Hz,2H),2.62(t,J＝8.6Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:342.1[M+H]+。
化合物443：1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.41(s,1H),9.07(s,2H),7.42–7.20(m,4H),4.21(s,2H),3.38(s,3H),2.84(t,J＝8.5Hz,2H),2.53(d,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:358.1[M+H]+。
化合物444：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),8.21(d,J＝1.5Hz,1H),8.02(d,J＝8Hz,1H),7.68-7.74(m,1H),5.77-5.88(m,1H),4.93-5.06(m,2H),3.36(s,3H),2.86(t,J＝8.5Hz,2H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H),2.51-2.56(m,2H),2.30-2.38(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:287.1[M+H]+。
化合物445：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.34(d,J＝1.5Hz,1H),8.00-8.10(m,2H),7.70-7.81(m,2H),7.65(d,J＝7.5Hz,1H),4.21(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.52(t,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:392.2[M+H]+。
化合物446：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.08-10.20(m,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.98-8.01(m,1H),7.65-7.68(m,1H),7.33(dd,J1＝7.5Hz,J2＝15.0Hz,1H),7.09-7.11(m,2H),7.02-7.05(m,1H),4.29-4.34(m,1H),3.97-3.97(m,3H),3.62(dd,J1＝5.5Hz,J2＝10.5Hz,1H),3.26-3.35(m,1H),3.18-3.24(m,3H),2.45-2.51(m,1H),1.87-1.89(m,1H),1.40(s,3H),1.25-1.28(m,6H)；LCMS(ESI)m/z:430.2[M+H]+。
化合物447：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(dd,J1＝2.0Hz,J2＝9.0Hz,1H),7.32-7.36(m,1H),7.08-7.11(m,2H),7.01-7.05(m,1H),3.94(s,2H),3.85-3.87(m,1H),3.73-3.75(m,1H),3.11(s,3H),3.00-3.03(m,1H),2.90-2.92(m,1H),2.10-2.15(m,1H),2.02-2.05(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:330.2[M+H]+。
化合物448：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),8.10(dd,J＝8.5,4.0Hz,1H),7.91(t,J＝9.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.35(dd,J＝14.5,8.0Hz,1H),7.14–7.02(m,3H),3.99(s,2H),2.59(d,J＝3.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:340.1[M+H]+。
化合物449：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.51-10.52(m,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(d,J＝1.5Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J1＝2.0Hz,J2＝9.5Hz,1H),7.67(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.5Hz,1H),7.53(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.43(d,J＝9.0Hz,1H),3.93(s,2H),3.49(s,3H),2.42(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:335.1[M+H]+。
化合物450：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.67(d,J＝2.5Hz,1H),8.31-8.34(m,2H),8.27(d,J＝1.5Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(dd,J1＝3.0Hz,J2＝9.5Hz,1H),7.69(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.5Hz,1H),7.47(s,1H),6.43(d,J＝9.5Hz,1H),3.94(s,2H),3.50(s,3H),2.26(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:335.1[M+H]+。
化合物451：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.38(s,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.33-7.38(m,2H),7.25-7.29(m,2H),4.00(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:369.2[M+H]+。
化合物452：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),8.69(d,J＝2.7Hz,1H),8.45(d,J＝2.3Hz,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.99(dd,J＝9.5,2.7Hz,1H),7.90(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.20–7.10(m,2H),7.08–7.00(m,2H),6.44(d,J＝9.5Hz,1H),5.08(s,2H),3.51(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
化合物453：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.68(d,J＝2.6Hz,1H),8.52–8.43(m,2H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.06–7.96(m,2H),7.80(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.71(d,J＝9.8Hz,1H),6.44(d,J＝9.5Hz,1H),4.06(s,2H),3.51(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:339.1[M+H]+。
化合物454：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.73(s,1H),8.49(dd,J1＝9.0Hz,J2＝19.0Hz,2H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.5Hz,1H),7.34-7.38(m,2H),7.26-7.30(m,2H),4.02(s,3H),4.01(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:383.2[M+H]+。
化合物455：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.32(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.70(m,1H),7.35-7.33(m,1H),7.12-7.10(m,3H),7.04-7.01(t,J＝8.9Hz,1H),5.52(s,2H),3.98(s,2H),3.79(s,3H),3.69(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:447.2[M+H]+。
化合物456：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),8.33(s,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,1H),7.72-7.70(d,J＝9.1Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.28-7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.23-7.20(d,J＝7.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.85-6.83(d,J＝8.6Hz,2H),6.77(s,1H),5.52(s,2H),3.97(s,2H),3.79(s,3H),3.69(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:463.1[M+H]+。
化合物457：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.58(s,1H),8.21(d,J＝2.1Hz,1H),8.12–7.92(m,2H),7.86(dd,J＝9.3,2.4Hz,1H),7.37(dd,J＝14.4,7.8Hz,1H),7.25–7.02(m,3H),6.49(d,J＝9.4Hz,1H),3.77(s,2H),3.50(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:338.1[M+H]+。
化合物458：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.29(d,J＝2.3Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.39–7.28(m,1H),7.16–7.06(m,2H),7.06–6.99(m,1H),4.63–4.53(m,1H),4.44(t,J＝9.0Hz,1H),4.27–4.18(m,1H),3.96(s,2H),2.75(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:330.1[M+H]+。
化合物459：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.36(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.35(d,J＝6.4Hz,1H),7.11(t,J＝7.3Hz,2H),7.04(s,1H),6.27(s,1H),3.99(s,2H),3.71(s,3H),3.44(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:341.0[M+H]+。
化合物460：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.35(dd,J＝9.6,5.6Hz,2H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),6.32(s,1H),3.99(s,2H),3.74(s,3H),3.48(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:357.1[M+H]+。
化合物461：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.65(bs,1H),8.73(s,1H),8.01(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),7.41(dd,J＝14.0,3.0Hz,1H),7.22-7.19(m,2H),7.12(td,J＝9.5,2.0Hz,1H),6.46(d,J＝9.5Hz,1H),4.40(s,2H),3.51(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:345.1[M+H]+。
化合物462：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.65(bs,1H),8.74(s,1H),8.01(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.41-7.32(m,3H),6.46(d,J＝9.5Hz,1H),4.40(s,2H),3.51(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:361.1[M+H]+。
化合物463：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),10.92(s,1H),8.73(d,J＝1.5Hz,1H),8.33(d,J＝2.5Hz,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(dd,J＝8.5Hz,J＝2.5Hz,1H),7.33-7.37(m,1H),7.11-7.13(m,2H),7.03(td,J＝8.5Hz,2.0Hz,1H),3.99(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:365.0[M+H]+。
化合物464：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.50-7.48(m,1H),7.31-7.30(t,J＝8.2Hz,1H),7.10-7.08(t,J＝2.1Hz,1H),7.04–6.91(m,2H),6.40(d,J＝9.3Hz,1H),4.86–4.60(m,1H),3.79(s,2H),3.46(s,3H),3.40–3.25(m,2H),1.97-1.95(m,2H),1.69–1.48(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:347.0[M+H]+。
化合物465：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.89(dd,J1＝2.5Hz,J2＝9.5Hz,1H),7.81(d,J＝7.0Hz,1H),7.31-7.34(m,1H),7.25-7.26(m,2H),7.15(d,J＝7.0Hz,1H),6.40(d,J＝9.5Hz,1H),3.89(dd,J1＝3.5Hz,J2＝7.5Hz,1H),3.50(s,3H),2.51-2.61(m,2H),1.72-1.75(m,1H),1.65-1.70(m,2H),1.51-1.55(m,2H),1.41-1.48(m,4H)；LCMS(ESI)m/z:359.1[M+H]+。
化合物466：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝7.5Hz,1H),7.88(dd,J＝9.5,2.5Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.03–6.93(m,3H),6.39(d,J＝9.5Hz,1H),4.62(s,1H),3.87(s,1H),3.48(s,3H),1.94(d,J＝5.0Hz,2H),1.66(t,J＝11.0Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z:361.1[M+H]+。
化合物467：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.43(t,J＝6.5Hz,1H),8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(d,J＝3.0Hz,1H),8.19(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),7.38–7.34(m,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(d,J＝10.0Hz,1H),7.08-7.04(m,1H),6.54(d,J＝9.0Hz,1H),4.52(d,J＝6.5Hz,2H),3.54(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:338.0[M+H]+。
化合物468：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.24(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),3.36(s,3H),2.86(t,J＝8.5Hz,2H),2.62–2.38(m,5H),1.07–0.87(m,1H),0.58–0.39(m,2H),0.21(q,J＝4.7Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:287.2[M+H]+。
化合物469：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.33(d,J＝5.0Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.05(d,J＝4.5Hz,1H),4.03(s,2H),3.36(s,3H),2.84(t,J＝8.3Hz,2H),2.52(t,J＝7.8Hz,2H),2.27(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:338.2[M+H]+。
化合物470：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(t,J＝7.5Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.49(d,J＝10.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.07(s,2H),3.36(s,3H),2.85(t,J＝8.5Hz,2H),2.53(d,J＝8.5Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:366.1[M+H]+。
化合物471：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),7.92–7.78(m,4H),7.40–7.26(m,4H),3.88(s,2H),2.78(t,J＝8.5Hz,2H),2.48(d,J＝8.5Hz,2H)；(ESI)m/z:372.1[M-TFA+H]+。
化合物472：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.89(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.40–7.18(m,4H),4.07–3.82(m,5H),3.83–3.65(m,2H),2.49–2.43(m,1H),1.00(d,J＝6.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:346.1[M+H]+。
化合物474：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.67(d,J＝4Hz,1H),8.36(s,1H),8.05(d,J＝6.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.78-7.80(m,2H),7.60(d,J＝3.6Hz,1H),4.13(s,2H),3.36(s,3H),2.83-2.86(m,2H),2.52-2.54(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:392.1[M+H]+
化合物475：1H NMR(500MHz,二甲亚砜-d6)δ10.17(s,1H),9.23(s,1H),8.46(s,1H),7.46–7.16(m,4H),4.14(s,2H),3.36(s,3H),2.86(t,J＝8.4Hz,2H),2.53(t,J＝8.4Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:358.1[M+H]+。
实施例239.本发明化合物的表征数据
通过类似于上述方法的方法合成以下化合物。
实施例240.硬脂酰基-CoA脱饱和酶(SCD)是本发明化合物的靶标
A.材料和方法：化合物谱分析方法
表达作为唯一脱饱和酶的SCD1或SCD5的菌株、人SCD1和SCD5基因用于使用降低的生长作为SCD抑制的替代物来评价SCD1/SCD5的抑制。这些酵母菌株从缺失酵母OLE1基因的菌株中携带的质粒表达人SCD1或SCD5。
使用相同的基本方案进行所有化合物谱分析实验。使用标准技术在缺乏尿嘧啶且含有酵母氮碱的补充有2％(w/v)葡萄糖的完全合成培养基(SD-Ura)中培养酵母。将起子培养物接种于含0.01％tween以及0.2mM棕榈油酸和油酸的3mL SD-Ura培养基中。将培养物在30℃振荡器孵育箱(225rpm)中孵育过夜。将饱和的晨间培养物离心，在缺乏TWEEN-20和脂肪酸的SD-Ura培养基中洗涤，然后在同样缺乏TWEEN-20和脂肪酸的新鲜SD-Ura培养基中以1:20稀释。使细胞在30℃下在振荡下生长6h至约0.4-0.8的OD600(光密度)。
将化合物储备物(于100％DMSO中10mM)排列至384圆孔v形底聚丙烯板中，并根据所示稀释因子进行稀释。在两个单独的步骤中进行化合物施用。首先，使用MULTIDROPTMCombi试剂分配器将15μL SD-Ura分配至384孔透明测定板中。然后使用配备有384销工具的自动化工作站(Perkin Elmer JANUSTM)将稀释的化合物贮备板施加至测定板，该工具含有递送100nL化合物的有槽销。将上述培养物离心，并用缺乏TWEEN-20或油酸和棕榈油酸的培养基洗涤。然后将培养物以0.02的2倍浓缩OD600(最终OD600为0.0.01)再悬浮于SD-Ura中。然后将15μL稀释的培养物分配至销定的测定板中，以实现30μL的1×OD600培养物(0.01)和33.3μM的最高药物浓度。
在酵母递送后，将测定板在加湿条件下在30℃下孵育40h。通过使用微板读取器(Perkin Elmer EnVisionTM)读取每个孔的OD600来监测酵母生长。如下分析数据。通过减去背景并将值转换为该菌株的未处理条件的百分比[(EXP-0.035)/(DMSO-0.035)×100％]来处理原始数据。
B.结果
使用上述方法，测试本发明化合物对SCD1和SCD5的抑制。结果示于表3中。
表3.本发明化合物对SCD1和SCD5的抑制
“NT”指示未测试
其他实施方案
尽管已参考目前被认为是优选实施例者描述了本发明，但是应当理解，本发明不限于所公开的实施例。相反，本发明意图覆盖包括在所附权利要求的精神和范围内的各种修改和等同布置。
所有出版物、专利和专利申请均通过引用全文并入本文中，其程度如同具体地且单独地指明将每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用全文并入一般。在通过引用并入本文的文献中发现本申请中的术语被不同地定义时，本文提供的定义将用作该术语的定义。
其他实施方案在权利要求范围内。

Claims (76)

1.一种化合物，其具有式Ia的结构：
其中
R1是苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二氟-苯基、3,4-二氯-苯基、3,5-二氟-苯基、3,5-二氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氯-4-腈-苯基、3-腈-4-氟-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-溴-苯基、3-环丙基-苯基、3-氰基-5-氟-苯基、3-氯-5-氟-苯基、3-氯-5-氰基-苯基、3-氯-5-甲氧基-苯基、1,3-二氢异苯并呋喃、5-氯吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基或5-氟吡啶-3-基；
L1是
X1是N，以及X2为N或CH；
L2是其中R5是H；并且
R2是
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是
3.根据权利要求2所述的化合物，其中L1是
4.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是
5.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是
6.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是
7.根据权利要求1所述的化合物，其中L1是
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X2是N。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中X2是CH。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib的结构：
或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ic的结构：
或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R2
18.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R2是
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R2是
21.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是
22.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是
23.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是
24.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是
25.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二氟-苯基、3,4-二氯-苯基、3,5-二氟-苯基、3,5-二氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氯-4-腈-苯基、3-腈-4-氟-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-溴-苯基、3-环丙基-苯基、3-氰基-5-氟-苯基、3-氯-5-氟-苯基、3-氯-5-氰基-苯基、3-氯-5-甲氧基-苯基或1,3-二氢异苯并呋喃。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是5-氯吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基或5-氟吡啶-3-基。
27.一种化合物，其具有式II的结构，
其中
R1是4-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二氟-苯基、3,4-二氯-苯基、3,5-二氟-苯基、3,5-二氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氯-4-腈-苯基、3-腈-4-氟-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-溴-苯基、3-环丙基-苯基、3-氰基-5-氟-苯基、3-氯-5-氟-苯基、3-氯-5-氰基-苯基、3-氯-5-甲氧基-苯基、1,3-二氢异苯并呋喃、5-氯吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基或5-氟吡啶-3-基；
L1是
X5为CH，以及X6为N；
X7是S；
L2是其中R5是H；并且R2是
或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中L1是
29.根据权利要求28所述的化合物，其中L1是
30.根据权利要求29所述的化合物，其中L1是
31.根据权利要求27所述的化合物，其中L1是
32.根据权利要求27所述的化合物，其中L1是
33.根据权利要求27所述的化合物，其中L1是
34.根据权利要求27所述的化合物，其中L1是
35.根据权利要求27所述的化合物，其中L1是
36.根据权利要求27所述的化合物，其中所述化合物具有式IIa的结构：
或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求27所述的化合物，其中R2是
38.根据权利要求27所述的化合物，其中R2是
39.根据权利要求27所述的化合物，其中R2是
40.根据权利要求27所述的化合物，其中R2是
41.根据权利要求27所述的化合物，其中R2是
42.根据权利要求27所述的化合物，其中R2
43.根据权利要求27所述的化合物，其中R2是
44.根据权利要求43所述的化合物，其中R2是
45.根据权利要求43所述的化合物，其中R2是
46.根据权利要求27所述的化合物，其中R2是
47.根据权利要求27所述的化合物，其中R2是
48.根据权利要求27所述的化合物，其中R2是
49.根据权利要求27所述的化合物，其中R1是4-氯-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二氟-苯基、3,4-二氯-苯基、3,5-二氟-苯基、3,5-二氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、3-氯-4-腈-苯基、3-腈-4-氟-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-溴-苯基、3-环丙基-苯基、3-氰基-5-氟-苯基、3-氯-5-氟-苯基、3-氯-5-氰基-苯基、3-氯-5-甲氧基-苯基或1,3-二氢异苯并呋喃。
50.根据权利要求27所述的化合物，其中R1是5-氯吡啶-3-基、5-三氟甲基-吡啶-3-基、4-三氟甲基-吡啶-2-基或5-氟吡啶-3-基。
51.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐。
52.根据权利要求27所述的化合物，其中所述化合物为
或其药学上可接受的盐。
53.化合物，其具有以下化合物中任一种所述的结构
或其药学上可接受的盐。
54.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
55.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
56.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
57.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
58.化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
59.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
60.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
61.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
62.化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
63.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
64.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
65.化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
66.化合物，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐。
67.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。
68.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。
69.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐。
70.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
71.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
72.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
73.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为
74.化合物，其具有结构：
75.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至74中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
76.权利要求1至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求75所述的药物组合物在制造治疗有需要的受试者的神经病症的药物中的用途。
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