CN112566636A - 化合物及其用途 - Google Patents

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CN112566636A
CN112566636A CN201980042740.2A CN201980042740A CN112566636A CN 112566636 A CN112566636 A CN 112566636A CN 201980042740 A CN201980042740 A CN 201980042740A CN 112566636 A CN112566636 A CN 112566636A
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alkyl
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heteroalkyl
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CN201980042740.2A
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I·弗罗纳
P·蒂维特马海松
D·塔迪夫
B·潘迪亚
K·奥斯博亚
M·卢卡斯
B·L·布唐内奇
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Janssen Pharmaceutica NV
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Yumanity Therapeutics Inc
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Abstract

本发明的特征在于可用于治疗神经病症的化合物。本发明的化合物单独或与其他药物活性剂组合，可用于治疗或预防神经病症。

Description

化合物及其用途
背景技术
对引起疾病的分子扰动的了解不透彻，以及稳健模型系统的库有限，导致未能产生针对常见和进行性的神经病症(诸如帕金森氏病(Parkinson's Disease，PD)和阿尔茨海默氏病(Alzheimer's Disease，AD))的成功的疾病修饰疗法。在许多方面正在取得进展，以寻找能够阻止这些病症进展的剂。然而，本疗法对于这些疾病中的大多数(若非全部)提供非常小的缓解。因此，存在开发能够改变神经变性疾病进程的疗法的需求。更普遍地，存在对用于治疗神经变性疾病的更好方法和组合物的需求，以便改善受此类疾病折磨的人的生活质量。
发明内容
在一个方面，本公开提供具有式I的结构的化合物：
Figure BDA0002856771400000011
其中
R1是H、卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基，
R2是H或任选取代的C1-C6烷基，或
R1和R2连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基、任选取代的C2-C9亚杂环基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基；
L1是任选取代的C1-C6亚烷基或任选取代的C1-C6亚杂烷基；并且
R3是任选取代的C2-C9杂芳基，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R3是具有式Ia的结构的杂芳基：
Figure BDA0002856771400000021
其中
X1、X2、X3和X4中的每一个独立地为O、NR4或CR5，
其中
每个R4独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基，
每个R5独立地为H、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基，并且
如果X1、X2、X3或X4中的一个是O，则相邻原子是N或CR5；并且X5是N或C，其中X1、X2、X3、X4或X5中的1者、2者或3者是O或N。
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0002856771400000031
Figure BDA0002856771400000032
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0002856771400000033
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0002856771400000034
在一些实施方案中，每个R5独立地为H、CN或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个R5独立地为H、CN、
Figure BDA0002856771400000035
Figure BDA0002856771400000036
其中
j是0、1、2、3、4或5；并且
每个R6独立地为卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，每个R6独立地为F、Cl、Br、I、CN、
Figure BDA0002856771400000037
Figure BDA0002856771400000038
在一些实施方案中，j是0、1、2或3。
在一些实施方案中，j是2。
在一些实施方案中，每个R5独立地为H、CN、
Figure BDA0002856771400000041
Figure BDA0002856771400000042
在一些实施方案中，R4是H。
在一些实施方案中，R4是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，R4是任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002856771400000043
在一些实施方案中，R4是任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002856771400000044
在一些实施方案中，R4是任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002856771400000045
Figure BDA0002856771400000046
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002856771400000051
Figure BDA0002856771400000052
其中
k1是0、1、2、3、4或5；
k2是0、1、2、3或4；
k3是0、1、2或3；
W是O或S；
m是1或2；并且
每个R7独立地为卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是1。
在一些实施方案中，每个R7独立地为卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，每个R7独立地为F、Cl、Br、I、CN、-CF3、
Figure BDA0002856771400000053
在一些实施方案中，k1是0。在一些实施方案中，k1是1。
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002856771400000061
在一些实施方案中，k1是2。
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002856771400000062
Figure BDA0002856771400000063
在一些实施方案中，k2是0。在一些实施方案中，k2是1。
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002856771400000064
Figure BDA0002856771400000065
在一些实施方案中，k3是0。在一些实施方案中，k3是1。
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002856771400000066
在一些实施方案中，W是S。
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002856771400000071
Figure BDA0002856771400000072
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002856771400000073
Figure BDA0002856771400000074
其中m是1或2。
在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002856771400000075
Figure BDA0002856771400000076
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002856771400000081
其中
k1是0、1、2、3、4或5；
每个R7独立地为卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；
Ra是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且
Rb是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，每个R7独立地为卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，每个R7独立地为F、Cl、Br、I、CN、-CF3、
Figure BDA0002856771400000082
在一些实施方案中，k1是0。在一些实施方案中，k1是1。
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002856771400000083
Figure BDA0002856771400000084
在一些实施方案中，k1是2。
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002856771400000091
Figure BDA0002856771400000092
在一些实施方案中，Ra是H或–CH3。
在一些实施方案中，Rb是任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Rb是
Figure BDA0002856771400000093
其中
b是1或2；并且
Rc是任选取代的氨基、任选取代的巯基、任选取代的砜或任选取代的亚砜。
在一些实施方案中，Rc是
Figure BDA0002856771400000094
其中
Rd、Re和Rf中的每一个独立地为H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002856771400000095
Figure BDA0002856771400000096
Figure BDA0002856771400000101
或在一些实施方案中，R2是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2是H、
Figure BDA0002856771400000102
在一些实施方案中，R2是H。
在一些实施方案中，R1是H、卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，R1是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，R1是H、卤代、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C1-C6烯基。
在一些实施方案中，R1是H、F、Cl、Br、I、CN、
Figure BDA0002856771400000103
Figure BDA0002856771400000104
Figure BDA0002856771400000111
在一些实施方案中，R1是任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000112
Figure BDA0002856771400000113
其中
c1是0、1、2、3、4或5；
c2是0、1、2、3或4；
c3是0、1、2、3、4、5或6；
c4是0、1、2、3、4或5；并且
每个R8独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，c1是0。
在一些实施方案中，c2是0。
在一些实施方案中，c3是0。
在一些实施方案中，c4是0。
在一些实施方案中，R1是任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000121
Figure BDA0002856771400000122
其中
d1是0、1、2或3；
d2是0、1、2或3；
d3是0、1、2、3或4；
d4是0、1、2、3、4或5；
d5是0、1、2、3或4；
每个R9独立地为卤基、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且
R10是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，d1是0或1。在一些实施方案中，d1是0。在一些实施方案中，d1是1。
在一些实施方案中，d2是0、1或2。在一些实施方案中，d2是0。在一些实施方案中，d2是1。
在一些实施方案中，d3是0、1或2。在一些实施方案中，d3是0。在一些实施方案中，d3是1。
在一些实施方案中，d4是0、1或2。在一些实施方案中，d4是0。在一些实施方案中，d4是1。
在一些实施方案中，d5是0、1或2。在一些实施方案中，d5是0。在一些实施方案中，d5是1。
在一些实施方案中，R9是羟基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，R9是羟基、
Figure BDA0002856771400000131
Figure BDA0002856771400000132
在一些实施方案中，R10是H、
Figure BDA0002856771400000133
在一些实施方案中，R1是任选取代的C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000134
其中
e是0、1、2、3、4或5；并且
每个R11独立地为卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，e是0。在一些实施方案中，e是1。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000135
在一些实施方案中，e是2。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000141
Figure BDA0002856771400000142
在一些实施方案中，R1是任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000143
其中
X是O、S或NRN1，其中RN1是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；
Y1、Y2和Y3中的每一个独立地为N或CRC1，其中RC1是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且R12是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，X是S。在一些实施方案中，X是O。
在一些实施方案中，Y1是N。在一些实施方案中，Y1是CRC1。
在一些实施方案中，Y2是N。在一些实施方案中，Y2是CRC1。
在一些实施方案中，Y3是N。在一些实施方案中，Y3是CRC1。
在一些实施方案中，RC1是H、
Figure BDA0002856771400000144
Figure BDA0002856771400000145
在一些实施方案中，R12是H、
Figure BDA0002856771400000151
Figure BDA0002856771400000152
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000153
Figure BDA0002856771400000154
其中
f1是0、1、2、3或4；
f2是0、1、2或3；并且
每个R13独立地为卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000155
在一些实施方案中，f1是0。在一些实施方案中，f1是1。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000156
Figure BDA0002856771400000157
Figure BDA0002856771400000161
在一些实施方案中，f2是0。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000162
Figure BDA0002856771400000163
其中
g是0、1、2、3或4；
RN2是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且
每个R14是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000164
在一些实施方案中，g是0。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000165
Figure BDA0002856771400000171
其中
i是0、1、2或3；
W1和W2中的每一个独立地为N或CRC2，其中RC2是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；
RN3是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂芳基；并且
每个R15独立地为卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，i是0。
在一些实施方案中，W1是N。在一些实施方案中，W1是CRC2。
在一些实施方案中，W2是N。在一些实施方案中，W2是CRC2。
在一些实施方案中，RN3是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，RN3是
Figure BDA0002856771400000172
在一些实施方案中，R1是F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、
Figure BDA0002856771400000181
Figure BDA0002856771400000182
Figure BDA0002856771400000191
在一些实施方案中，R1和R2连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基、任选取代的C2-C9亚杂环基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基。
在一些实施方案中，R1和R2连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基。
在一些实施方案中，所述化合物具有式Ib的结构：
Figure BDA0002856771400000192
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，L1是任选取代的C1-C6亚杂烷基。
在一些实施方案中，L1是
Figure BDA0002856771400000193
在一些实施方案中，L1是
Figure BDA0002856771400000194
在一个方面，本公开提供一种具有式II的结构的化合物：
Figure BDA0002856771400000195
Figure BDA0002856771400000201
其中
R1是H、卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；并且
R2是H或任选取代的C1-C6烷基；或
R1和R2连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基、任选取代的C2-C9亚杂环基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基；
L1是任选取代的C1-C6亚烷基或任选取代的C1-C6亚杂烷基；并且
R3是任选取代的C2-C9杂环基，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，R3是具有式IIa的结构的杂环基：
Figure BDA0002856771400000202
其中
n是0、1、2、3、4、5或6；并且
每个R17是
Figure BDA0002856771400000203
其中
每个L2独立地为缺失、O、S、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基；并且
每个R18独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，每个L2独立地为缺失、O、S、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，每个R18独立地为卤基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，每个R18独立地为卤基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，每个R18独立地为F、Cl、Br、I或
Figure BDA0002856771400000211
其中
r是0、1、2、3、4或5；并且
每个R19独立地为卤基、CN、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，每个R19独立地为F、Cl、Br、I、CN、羟基、
Figure BDA0002856771400000212
在一些实施方案中，r是0、1或2。在一些实施方案中，r是0。在一些实施方案中，r是1。在一些实施方案中，r是2。
在一些实施方案中，R18是
Figure BDA0002856771400000221
在一些实施方案中，R18是
Figure BDA0002856771400000222
Figure BDA0002856771400000223
在一些实施方案中，q是0、1、2或3。在一些实施方案中，q是1。
在一些实施方案中，L2缺失。在一些实施方案中，L2是O。在一些实施方案中，L2是
Figure BDA0002856771400000224
其中RN4是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，L2是
Figure BDA0002856771400000225
在一些实施方案中，RN4是H或–CH3。
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0002856771400000226
在一些实施方案中，R17是
Figure BDA0002856771400000227
Figure BDA0002856771400000228
Figure BDA0002856771400000231
在一些实施方案中，R3是具有式IIb的结构的杂环基：
Figure BDA0002856771400000232
其中
Rg和Rh连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基或任选取代的C2-C9亚杂环基。
在一些实施方案中，Rg和Rh连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基。
在一些实施方案中，Rg和Rh连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C2-C9亚杂环基。
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0002856771400000233
Figure BDA0002856771400000234
其中
n是1、2、3或4；
s是0、1、2、3、4、5、6或7；
Z是O、S、
Figure BDA0002856771400000235
或NRN5，其中RN5是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；并且R21a和R21b中的每一个独立地为H、卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；并且
每个R20独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，每个R20独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，RN5是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。
在一些实施方案中，s是0。在一些实施方案中，s是1。在一些实施方案中，s是2。
在一些实施方案中，Z是O。在一些实施方案中，NRN5。在一些实施方案中，Z是
Figure BDA0002856771400000241
在一些实施方案中，R21a和R21b中的每一个独立地为H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，R21a是H。
在一些实施方案中，R21b是H。
在一些实施方案中，R21a是H并且R21b是H。
在一些实施方案中，R20是
Figure BDA0002856771400000251
其中
e是0、1、2、3、4或5；并且
每个R22独立地为卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，e是0。在一些实施方案中，e是1。
在一些实施方案中，R20是
Figure BDA0002856771400000252
在一些实施方案中，e是2。
在一些实施方案中，R20是
Figure BDA0002856771400000253
Figure BDA0002856771400000254
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0002856771400000255
Figure BDA0002856771400000256
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0002856771400000261
Figure BDA0002856771400000262
在一些实施方案中，R3是具有式IIc、式IId或式IIe的结构的杂环基：
Figure BDA0002856771400000263
其中
s1是0、1、2、3、4、5或6；
s2是0、1、2、3或4；并且
每个R23是
Figure BDA0002856771400000264
其中
每个L2独立地为缺失、O、S、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基；并且
每个R18独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，每个L2独立地为缺失、O、S、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，每个R18独立地为卤基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，每个R18独立地为F、Cl、Br、I、
Figure BDA0002856771400000271
Figure BDA0002856771400000272
其中
r1是0、1、2、3、4或5；
r2是0、1、2、3或4；并且
每个R19独立地为卤基、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，每个R19独立地为F、Cl、Br、I、CN、羟基、
Figure BDA0002856771400000273
在一些实施方案中，r1是0、1或2。在一些实施方案中，r1是0。在一些实施方案中，r1是1。在一些实施方案中，r1是2。
在一些实施方案中，R18是
Figure BDA0002856771400000274
在一些实施方案中，R18是
Figure BDA0002856771400000275
Figure BDA0002856771400000281
在一些实施方案中，r2是0、1或2。在一些实施方案中，r2是0。在一些实施方案中，r2是1。
在一些实施方案中，R18是
Figure BDA0002856771400000282
Figure BDA0002856771400000283
在一些实施方案中，R18是
Figure BDA0002856771400000284
在一些实施方案中，L2是缺失的。在一些实施方案中，L2是O。在一些实施方案中，L2是
Figure BDA0002856771400000285
其中RN4是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，L2是
Figure BDA0002856771400000286
在一些实施方案中，RN4是H或–CH3。
在一些实施方案中，s1是0或1。在一些实施方案中，s1是0。在一些实施方案中，s1是1。
在一些实施方案中，s2是0或1。在一些实施方案中，s2是0。在一些实施方案中，s2是1。
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0002856771400000291
Figure BDA0002856771400000292
在一些实施方案中，R23是
Figure BDA0002856771400000293
Figure BDA0002856771400000294
在一些实施方案中，R3是具有式IIf的结构的杂环基：
Figure BDA0002856771400000295
其中
Rg和Rh连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基或任选取代的C2-C9亚杂环基。
在一些实施方案中，Rg和Rh连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚杂环基。
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0002856771400000301
Figure BDA0002856771400000302
其中
n是1、2、3、4或5；
t1是0、1、2、3、4、5、6或7；
t2是0、1、2、3或4；
Z1是O、S或NRN5，其中RN5是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且
每个R20独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，每个R20独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，每个R20是F、Cl、Br、I、CN、羟基、
Figure BDA0002856771400000303
Figure BDA0002856771400000304
在一些实施方案中，每个R20是F、Cl、Br、I或CN。
在一些实施方案中，RN5是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，n是1、2或3。
在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，t1是0或1。在一些实施方案中，t1是0。在一些实施方案中，t1是1。
在一些实施方案中，t2是0或1。在一些实施方案中，t2是0。在一些实施方案中，t2是1。
在一些实施方案中，Z1是O。
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0002856771400000311
在一些实施方案中，R3是具有式IIg或式IIh的结构的杂环基：
Figure BDA0002856771400000312
其中
u1是0、1、2、3、4或5；
u2是0、1、2、3或4；
Z2是O、S或NR24，
其中
R24是H、卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；并且
每个R23是
Figure BDA0002856771400000321
其中
每个L2独立地为缺失、O、S、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基；并且
每个R18独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，每个L2独立地为缺失、O、S、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，每个R18独立地为卤基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，Z2是O或NR24。在一些实施方案中，Z2是O。在一些实施方案中，Z2是NR24。
在一些实施方案中，u1是0或1。在一些实施方案中，u1是0。在一些实施方案中，u1是1。
在一些实施方案中，u2是0或1。在一些实施方案中，u2是0。在一些实施方案中，u2是1。
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0002856771400000331
在一些实施方案中，R24是
Figure BDA0002856771400000332
Figure BDA0002856771400000333
其中
r1是0、1、2、3、4或5；
r2是0、1、2、3或4；并且
每个R19独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，每个R19独立地为F、Cl、Br、I、CN、羟基、
Figure BDA0002856771400000334
在一些实施方案中，r1是0、1或2。在一些实施方案中，r1是0。在一些实施方案中，r1是1。在一些实施方案中，r1是2。
在一些实施方案中，R24是
Figure BDA0002856771400000335
在一些实施方案中，R24是
Figure BDA0002856771400000341
Figure BDA0002856771400000342
在一些实施方案中，r2是0、1或2。在一些实施方案中，r2是0。在一些实施方案中，r2是1。
在一些实施方案中，R24是
Figure BDA0002856771400000343
Figure BDA0002856771400000344
在一些实施方案中，R24是
Figure BDA0002856771400000345
Figure BDA0002856771400000346
在一些实施方案中，R3是具有式Iii、式IIj或式IIk的结构的杂环基：
Figure BDA0002856771400000351
其中
v1是0、1、2、3、4、5或6；
v2是0、1、2、3或4；并且
每个R25是
Figure BDA0002856771400000352
其中
每个L2独立地为缺失、O、S、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基；并且
每个R18独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，L2独立地为缺失、O、S、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，每个R18独立地为卤基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，每个R18独立地为卤基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，每个R18是F、Cl、Br、I、
Figure BDA0002856771400000361
Figure BDA0002856771400000362
其中
r1是0、1、2、3、4或5；
r2是0、1、2、3或4；并且
每个R19独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，每个R19独立地为F、Cl、Br、I、CN、羟基、
Figure BDA0002856771400000363
在一些实施方案中，r是0、1或2。在一些实施方案中，r是0。在一些实施方案中，r是1。在一些实施方案中，r是2。
在一些实施方案中，R18是
Figure BDA0002856771400000364
在一些实施方案中，R18是
Figure BDA0002856771400000365
Figure BDA0002856771400000366
在一些实施方案中，v1是0或1。在一些实施方案中，v1是0。在一些实施方案中，v1是1。
在一些实施方案中，v2是0或1。在一些实施方案中，v2是0。在一些实施方案中，v2是1。
在一些实施方案中，L2是缺失的。
在一些实施方案中，L2是O。
在一些实施方案中，L2是
Figure BDA0002856771400000371
Figure BDA0002856771400000372
其中RN4是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，RN4是H或–CH3。
在一些实施方案中，L2是
Figure BDA0002856771400000373
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0002856771400000374
Figure BDA0002856771400000375
在一些实施方案中，R25是
Figure BDA0002856771400000376
Figure BDA0002856771400000377
在一些实施方案中，R3是具有式IIm的结构的杂环基：
Figure BDA0002856771400000381
其中
Rg和Rh连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基或任选取代的C2-C9亚杂环基。
在一些实施方案中，Rg和Rh连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚杂环基。
在一些实施方案中，R3是
Figure BDA0002856771400000382
其中
n是1、2、3、4或5；
t1是0、1、2、3、4、5、6或7；
Z1是O、S或NRN5，其中RN5是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且
每个R20独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，每个R20独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，RN5是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，n是1、2或3。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。
在一些实施方案中，t1是0、1或2。在一些实施方案中，t1是1。在一些实施方案中，t1是2。
在一些实施方案中，Z1是O。
或在一些实施方案中，R2是H或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2是H或–CH3。
在一些实施方案中，R2是H。
在一些实施方案中，R1是H、卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，R1是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，R1是H、卤代、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C1-C6烯基。
在一些实施方案中，R1是H、F、Cl、Br、I、CN、
Figure BDA0002856771400000391
Figure BDA0002856771400000392
Figure BDA0002856771400000401
在一些实施方案中，R1是任选取代的C3-C10碳环基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000402
Figure BDA0002856771400000403
其中
c1是0、1、2、3、4或5；
c2是0、1、2、3或4；
c3是0、1、2、3、4、5或6；
c4是0、1、2、3、4或5；并且
每个R8独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，c1是0。
在一些实施方案中，c2是0。
在一些实施方案中，c3是0。
在一些实施方案中，c4是0。
在一些实施方案中，R1是任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000411
Figure BDA0002856771400000412
其中
d1是0、1、2或3；
d2是0、1、2或3；
d3是0、1、2、3或4；
d4是0、1、2、3、4或5；
d5是0、1、2、3或4；
每个R9独立地为卤基、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且
R10是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，d1是0或1。在一些实施方案中，d1是0。在一些实施方案中，d1是1。
在一些实施方案中，d2是0、1或2。在一些实施方案中，d2是0。在一些实施方案中，d2是1。
在一些实施方案中，d3是0、1或2。在一些实施方案中，d3是0。在一些实施方案中，d3是1。
在一些实施方案中，d4是0、1或2。在一些实施方案中，d4是0。在一些实施方案中，d4是1。
在一些实施方案中，d5是0、1或2。在一些实施方案中，d5是0。在一些实施方案中，d5是1。
在一些实施方案中，R9是羟基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，R9是羟基、
Figure BDA0002856771400000421
Figure BDA0002856771400000422
在一些实施方案中，R10是H、
Figure BDA0002856771400000423
在一些实施方案中，R1是任选取代的C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000424
其中
e是0、1、2、3、4或5；并且
每个R11独立地为卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，e是0。在一些实施方案中，e是1。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000431
在一些实施方案中，e是2。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000432
Figure BDA0002856771400000433
在一些实施方案中，R1是任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000434
其中
X是O、S或NRN1，其中RN1是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；
Y1、Y2和Y3中的每一个独立地为N或CRC1，其中RC1是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且R12是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，X是S。在一些实施方案中，X是O。
在一些实施方案中，Y1是N。在一些实施方案中，Y1是CRC1。
在一些实施方案中，Y2是N。在一些实施方案中，Y2是CRC1。
在一些实施方案中，Y3是N。在一些实施方案中，Y3是CRC1。
在一些实施方案中，RC1是H、
Figure BDA0002856771400000441
Figure BDA0002856771400000442
在一些实施方案中，R12是H、
Figure BDA0002856771400000443
Figure BDA0002856771400000444
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000445
Figure BDA0002856771400000446
其中
f1是0、1、2、3或4；
f2是0、1、2或3；并且
每个R13独立地为卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000447
在一些实施方案中，f1是0。在一些实施方案中，f1是1。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000451
Figure BDA0002856771400000452
在一些实施方案中，f2是0。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000453
Figure BDA0002856771400000454
其中
g是0、1、2、3或4；
RN2是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且
每个R14是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000455
在一些实施方案中，g是0。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002856771400000461
Figure BDA0002856771400000462
其中
i是0、1、2或3；
W1和W2中的每一个独立地为N或CRC2，其中RC2是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；
RN3是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂芳基；并且
每个R15独立地为卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，i是0。
在一些实施方案中，W1是N。在一些实施方案中，W1是CRC2。
在一些实施方案中，W2是N。在一些实施方案中，W2是CRC2。
在一些实施方案中，RN3是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C2-C9杂环基。
在一些实施方案中，RN3是
Figure BDA0002856771400000471
在一些实施方案中，R1是F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、
Figure BDA0002856771400000472
Figure BDA0002856771400000473
Figure BDA0002856771400000481
在一些实施方案中，R1和R2连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基、任选取代的C2-C9亚杂环基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基。
在一些实施方案中，R1和R2连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基。
在一些实施方案中，所述化合物具有式Ib的结构：
Figure BDA0002856771400000482
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，L1是任选取代的C1-C6亚杂烷基。
在一些实施方案中，L1是
Figure BDA0002856771400000491
在一些实施方案中，L1是
Figure BDA0002856771400000492
在一个方面，本公开提供一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有表1中化合物1-464中的任一种的结构。
表1.本发明化合物
Figure BDA0002856771400000493
Figure BDA0002856771400000501
Figure BDA0002856771400000511
Figure BDA0002856771400000521
Figure BDA0002856771400000531
Figure BDA0002856771400000541
Figure BDA0002856771400000551
Figure BDA0002856771400000561
Figure BDA0002856771400000571
Figure BDA0002856771400000581
Figure BDA0002856771400000591
Figure BDA0002856771400000601
Figure BDA0002856771400000611
Figure BDA0002856771400000621
Figure BDA0002856771400000631
Figure BDA0002856771400000641
Figure BDA0002856771400000651
Figure BDA0002856771400000661
Figure BDA0002856771400000671
Figure BDA0002856771400000681
Figure BDA0002856771400000691
Figure BDA0002856771400000701
Figure BDA0002856771400000711
Figure BDA0002856771400000721
Figure BDA0002856771400000731
Figure BDA0002856771400000741
Figure BDA0002856771400000751
Figure BDA0002856771400000761
Figure BDA0002856771400000771
Figure BDA0002856771400000781
Figure BDA0002856771400000791
Figure BDA0002856771400000801
Figure BDA0002856771400000811
Figure BDA0002856771400000821
Figure BDA0002856771400000831
Figure BDA0002856771400000841
Figure BDA0002856771400000851
Figure BDA0002856771400000861
Figure BDA0002856771400000871
在一个方面，本公开提供药物组合物，其包含任何前述化合物的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，药物组合物包含式I或式II的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在一个方面，本公开提供治疗有需要的受试者的神经病症的方法，所述方法包括施用有效量的任何前述化合物或其药物组合物。
在一个方面，本公开提供抑制与蛋白质相关的细胞中的毒性的方法，所述方法包括施用有效量的任何前述化合物或其药物组合物。
在一些实施方案中，所述毒性是α-突触核蛋白相关毒性。在一些实施方案中，所述毒性是ApoE4相关毒性。
在一些实施方案中，所述细胞为哺乳动物神经细胞。
在一个方面，本公开提供治疗有需要的受试者的硬脂酰基-CoA脱饱和酶(SCD)相关病症的方法，所述方法包括施用有效量的任何前述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
非限制性示例性SCD相关病症包括但不限于代谢病症(例如，糖尿病(例如，I型糖尿病和II型糖尿病)、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、脂质病症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和高血压)、癌症、心血管疾病、脑血管疾病、肾病、肝病、皮肤病症(例如，痤疮(例如，寻常痤疮))、中枢神经系统(CNS)病症、痴呆、多发性硬化、精神分裂症、轻度认知障碍、阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病和与唐氏综合征(DownSyndrome)相关的痴呆。
在一些实施方案中，SCD相关病症是SCD1相关病症。
在一些实施方案中，SCD相关病症是SCD5相关病症。
在一个方面，本公开提供了抑制SCD5的方法，所述方法包括使细胞与有效量的任何前述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。
在一个方面，本公开提供了抑制SCD1的方法，所述方法包括使细胞与有效量的任何前述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。
化学术语
应当理解，本文所用的术语出于描述具体实施方案的目的并且不意图具有限制性。
本领域技术人员将了解，本文所述的某些化合物可以一种或多种不同的异构体(例如，立体异构体、几何异构体、互变异构体)和/或同位素(例如，其中一个或多个原子已被原子的不同同位素取代，诸如氢被取代为氘)形式存在。除非另外指明或从上下文清楚地看出，否则所描绘的结构可理解为单独地或组合地表示任何此类异构物或同位素形式。
在一些实施方案中，本文所描绘的一种或多种化合物可以不同的互变异构体形式存在。从上下文中可以清楚地看出，除非明确排除，否则对此类化合物的提及涵盖所有此类互变异构体形式。在一些实施方案中，互变异构体形式由单键与相邻双键的交换和伴随的质子迁移产生。在某些实施方案中，互变异构体形式可以是质子异变互变异构体，其是具有与参考形式相同的经验式和总电荷的异构质子化态。具有质子异变互变异构体形式的部分的实例是酮–烯醇对、酰胺–亚氨酸对、内酰胺–内酰亚胺对、酰胺–亚氨酸对、烯胺–亚胺对，以及其中质子可占杂环系统的两个或更多个位置的环状形式，诸如，1H-咪唑和3H-咪唑、1H-1，2，4-三唑、2H-1，2，4-三唑和4H-1，2，4-三唑、1H-异吲哚和2H-异吲哚以及1H-吡唑和2H-吡唑。在一些实施方案中，互变异构体形式可处于平衡状态或通过适当的取代空间而锁定为一种形式。在某些实施方案中，互变异构体形式由缩醛相互转化(例如以下方案中所示的相互转化)产生：
Figure BDA0002856771400000901
本领域技术人员将理解，在一些实施方案中，可根据本发明制备和/或利用本文所述化合物的同位素。“同位素”是指具有相同原子序数但由于核中中子数不同而产生不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。在一些实施方案中，同位素取代(例如，用氘取代氢)可改变分子的物理化学性质，诸如代谢和/或手性中心的外消旋化速率。
如本领域所知，许多化学实体(特别是许多有机分子和/或许多小分子)可采用各种不同的固体形式，诸如例如无定形形式和/或结晶形式(例如，多晶型物、水合物、溶剂化物等)。在一些实施方案中，可以任何形式(包括以任何固体形式)利用此类实体。在一些实施方案中，以特定形式(例如，以特定固体形式)利用此类实体。
在一些实施方案中，可以盐形式提供和/或利用本文所描述和/或描绘的化合物。
在某些实施方案中，可以水合物或溶剂化物形式提供和/或利用本文所描述和/或描绘的化合物。
在本说明书的各处，本公开的化合物的取代基以组或范围的形式公开。本公开明确地意图包括此类组和范围的成员的各个和每个单个的子组合。例如，术语“C1-C6烷基”明确地意图单独地公开甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。此外，除非另外指明，否则当化合物包含多个以组或范围公开取代物的位置时，本公开意图涵盖单个的化合物和化合物组(例如，属和亚属)，其在每个位置处含有成员的各个和每个单个的子组合。
在本文中，形式“任选取代的X”(例如，任选取代的烷基)的短语意图等同于“X，其中X被任选地取代”(例如，“烷基、其中所述烷基被任选地取代”)。这并不意图意指特征“X”(例如烷基)本身是可选的。
如本文所用的术语“酰基”表示通过如本文所定义的羰基连接至母体分子基团的如本文所定义的氢或烷基，并且由甲酰基(即，羧基醛基团)、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基和丁酰基举例说明。示例性未取代的酰基包括1至6个、1至11个或1至21个碳。
如本文所用的术语“烷基”是指具有1至20个碳原子(例如，1至16个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子)的支链或直链单价饱和脂族烃基。亚烷基是二价烷基。
如本文单独或与其他基团组合使用的术语“烯基”是指具有碳-碳双键且具有2至20个碳原子(例如，2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个或2个碳原子)的直链或支链烃残基。
如本文单独或与其他基团组合使用的术语“炔基”是指具有碳-碳三键且具有2至20个碳原子(例如，2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个或2个碳原子)的直链或支链烃残基。
如本文所用的术语“氨基”表示-N(RN1)2，其中每个RN1独立地为H、OH、NO2、N(RN2)2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、N-保护基团、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、环烷基、酰基(例如，乙酰基、三氟乙酰基或本文所述的其他酰基)，其中这些所列举的RN1基团中的每一个可任选地被取代；或两个RN1组合以形成亚烷基或亚杂烷基，并且其中每个RN2独立地为H、烷基或芳基。本发明的氨基可以是未取代的氨基(即，-NH2)或取代的氨基(即，-N(RN1)2)。
如本文所用的术语“芳基”是指具有至少一个芳环的6至12个碳原子的芳族单碳环或多碳环基团。此类基团的实例包括但不限于苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2-二氢萘基、茚满基和1H-茚基。
如本文所用的术语“芳基烷基”表示被芳基取代的烷基。示例性未取代的芳基烷基是7至30个碳(例如，7至16个或7至20个碳，诸如C1-C6烷基C6-10芳基、C1-C10烷基C6-10芳基或C1-C20烷基C6-10芳基)，诸如苄基和苯乙基。在一些实施方案中，烷基和芳基各自均可进一步被如本文针对相应基团所定义的1、2、3或4个取代基取代。
如本文所用的术语“叠氮基”表示-N3基团。
如本文所用的术语“氰基”表示CN基团。
如本文所用的术语“碳环基”是指环由碳原子形成的非芳族C3-C12单环、二环或三环结构。碳环基结构包括环烷基和不饱和碳环基。
如本文所用的术语“环烷基”是指3至10个、优选3至6个碳原子的饱和、非芳族、单价的单或多碳环基团。此术语进一步由诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基和金刚烷基的基团举例说明。
如本文所用的术语“卤基”是指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)基团。
如本文所用的术语“杂烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫取代。在一些实施方案中，杂烷基可进一步被如本文针对烷基所述的1个、2个、3个或4个取代基取代。杂烷基的实例是“烷氧基”，如本文所用，烷氧基是指烷基-O-(例如，甲氧基和乙氧基)。亚杂烷基是二价杂烷基。
如本文所用的术语“杂烯基”是指如本文所定义的烯基，其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫取代。在一些实施方案中，杂烯基可进一步被如本文针对烯基所述的1个、2个、3个或4个取代基取代。杂烯基的实例是“烯氧基”，如本文所用，烯氧基是指烯基-O-。亚杂烯基是二价杂烯基。
如本文所用的术语“杂炔基”是指如本文所定义的炔基，其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫取代。在一些实施方案中，杂炔基可进一步被如本文针对炔基所述的1个、2个、3个或4个取代基取代。杂炔基的实例是“炔氧基”，如本文所用，炔氧基是指炔基-O-。亚杂炔基是二价杂炔基。
如本文所用的术语“杂芳基”是指具有至少一个芳环的5至12个原子的芳族单或多环基团，所述芳环含有1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其中剩余的环原子是C。杂芳基的一个或两个环碳原子可被羰基替代。杂芳基的实例是吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑基、噁唑基和噻唑基。
如本文所用的术语“杂芳基烷基”表示被杂芳基取代的烷基。示例性未取代的杂芳基烷基是7至30个碳(例如，7至16个碳或7至20个碳，诸如C1-C6烷基C2-C9杂芳基、C1-C10烷基C2-C9杂芳基或C1-C20烷基C2-C9杂芳基)。在一些实施方案中，烷基和杂芳基各自可进一步被如本文针对相应基团所定义的1、2、3或4个取代基取代。
如本文所用的术语“杂环基”表示具有至少一个环的具有3至12个原子的单或多环基团，所述环含有1、2、3或4个选自N、O或S的环杂原子，其中没有环是芳族的。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和1，3-二噁烷基。
如本文所用的术语“杂环基烷基”表示被杂环基取代的烷基。示例性未取代的杂环基烷基是7至30个碳(例如，7至16个或7至20个碳，诸如C1-C6烷基C2-C9杂环基、C1-C10烷基C2-C9杂环基或C1-C20烷基C2-C9杂环基)。在一些实施方案中，烷基和杂环基各自均可进一步被如本文针对相应基团所定义的1、2、3或4个取代基取代。
如本文所用的术语“羟基”表示-OH基团。
如本文所用的术语“N-保护基团”表示在合成过程期间意图保护氨基免于发生不期望的反应的那些基团。常用的N-保护基团在Greene，“Protective Groups in OrganicSynthesis，”第3版(John Wiley&Sons，New York，1999)中公开。N-保护基团包括酰基、芳酰基或氨基甲酰基，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基，以及手性助剂，诸如受保护的或无保护的D、L或D，L-氨基酸，诸如丙氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；含磺酰基的基团，诸如苯磺酰基和对甲苯磺酰基；氨基甲酸酯形成基团，诸如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2，-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基和苯硫基羰基；芳基烷基，诸如苄基、三苯基甲基和苄氧基甲基；以及甲硅烷基，诸如三甲基甲硅烷基。优选的N-保护基团是烯丙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
如本文所用的术语“硝基”表示NO2基团。
如本文所用的术语“巯基”表示-SH基团。
烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基(例如，环烷基)、芳基、杂芳基和杂环基可被取代或未被取代。除非另有说明，否则当被取代时，通常将存在1至4个取代基。取代基包括，例如：芳基(例如，取代的和未取代的苯基)、碳环基(例如，取代的和未取代的环烷基)、卤基(例如，氟代)、羟基、杂烷基(例如，取代的和未取代的甲氧基、乙氧基或硫代烷氧基)、杂芳基、杂环基、氨基(例如，NH2或单或二烷基氨基)、叠氮基、氰基、硝基或巯基。芳基、碳环基(例如，环烷基)、杂芳基和杂环基也可被烷基(未取代的和取代的，诸如芳基烷基(例如，取代的和未取代的苄基))取代。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称碳原子，并且可以光学纯的对映异构体、对映异构体的混合物(诸如例如，外消旋体)、光学纯的非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体外消旋体或非对映异构体外消旋体的混合物的形式存在。光学活性形式可以例如通过拆分外消旋体、通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。即，某些公开的化合物可以各种立体异构体形式存在。立体异构体是仅在其空间排列上不同的化合物。对映异构体是成对的立体异构体，它们的镜像不可重叠，最常见的原因是它们含有不对称取代的碳原子，所述碳原子充当手性中心。“对映异构体”意指为彼此的镜像并且不可重叠的一对分子中的一个。非对映异构体是与镜像无关的立体异构体，最常见的原因是它们含有两个或更多个不对称取代的碳原子，并且表示一个或多个手性碳原子周围的取代基构型。化合物的对映异构体可例如通过使用一种或多种熟知的技术和方法，例如像手性色谱法和基于其的分离方法，从外消旋体分离对映异构体来制备。本领域技术人员可容易地确定从外消旋混合物中分离本文所述的化合物的对映异构体的适当技术和/或方法。“外消旋体”或“外消旋混合物”意指含有两种对映异构体的化合物，其中此类混合物未表现出光学活性；即，它们不会旋转偏振光的平面。“几何异构体”是指在与碳-碳双键、环烷基环或桥联二环系统有关的取代基原子的取向方面不同的异构体。碳-碳双键每一侧的原子(除H外)可呈E(取代基在碳-碳双键的相对侧)或Z(取代基在同一侧取向)构型。“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“顺式”和“反式”指示相对于核心分子的构型。所公开的化合物中的某些可以阻转异构体形式存在。阻转异构体是由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中旋转的空间应变屏障足够高以允许构象异构体的分离。本发明的化合物可通过异构体特异性合成而制备为单独的异构体或由异构体混合物拆分。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成异构体对的每种异构体的游离碱的盐(随后进行分步结晶和游离碱的再生)、使用光学活性胺形成异构体对的每种异构体的酸形式的盐(随后进行分步结晶和游离酸的再生)、使用光学纯酸、胺或醇形成异构体对的每种异构体的酯或酰胺(随后进行色谱分离和去除手性助剂)，或使用各种众所周知的色谱方法拆分起始材料或最终产物的异构体混合物。当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学时，所述命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％光学纯的。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9％重量纯的。光学纯度百分比是对映异构体的重量相对于对映异构体的重量加上其光学异构体的重量的比率。按重量计的非对映异构体纯度是一种非对映异构体的重量相对于所有非对映异构体的重量的比率。当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学时，所述命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。按摩尔分数计的纯度百分比是对映异构体的摩尔数相对于对映异构体的摩尔数加上其光学异构体的摩尔数的比率。类似地，按摩尔分数计的纯度百分比是非对映异构体的摩尔数相对于非对映异构体的摩尔数加上其异构体的摩尔数的比率。当通过结构命名或描绘所公开的化合物而未指示立体化学并且所述化合物具有至少一个手性中心时，应理解所述名称或结构涵盖所述化合物的不含相应光学异构体的任一对映异构体、所述化合物的外消旋体混合物或相对于其相应的光学异构体富含一种对映异构体的混合物。当所公开的化合物通过结构命名或描绘而未指示立体化学并且具有两个或更多个手性中心时，应理解，所述名称或结构涵盖不含其他非对映异构体的非对映异构体、不含其他非对映异构体对的许多非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体对的混合物、其中一种非对映异构体相对于其他一种或多种非对映异构体富集的非对映异构体的混合物或其中一种或多种非对映异构体相对于其他非对映异构体富集的非对映异构体的混合物。本发明涵盖所有这些形式。
定义
在本申请中，除非在其他方面从上下文清楚看出，否则(i)术语“一个/种(a)”可被理解为是指“至少一个/种”；(ii)术语“或”可被理解为意指“和/或”；(iii)术语“包含(comprising)”和“包括(including)”可被理解为涵盖逐项列出的组分或步骤，无论是它们本身呈现还是与一种或多种其他组分或步骤一起呈现；并且(iv)术语“约(about)”和“大约(approximately)”可被理解为允许本领域普通技术人员将会理解的标准变化；并且(v)在提供范围的情况下，终点是被包括的。
如本文所用的术语“施用”是指向受试者或系统施用组合物(例如，化合物、复合物或包含如本文所述的化合物或复合物的制剂)。可通过任何适当的途径向动物受试者(例如，向人)施用。例如，在一些实施方案中，施用可以是支气管(包括通过支气管滴注)、经颊、肠内、真皮间(interdermal)、动脉内、真皮内、胃内、髓内、肌内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、心室内、粘膜、鼻、经口、直肠、皮下、舌下、外用、气管(包括通过气管内滴注)、经皮、阴道和玻璃体。
如本文所用的术语“动物”是指动物界的任何成员。在一些实施方案中，“动物”是指处于任一发育阶段的人。在一些实施方案中，“动物”是指处于任一发育阶段的非人动物。在一些实施方案中，非人动物是哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物和/或猪)。在一些实施方案中，动物包括但不限于哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼类和/或蠕虫。在一些实施方案中，动物可以是转基因动物、遗传改造的动物和/或克隆。
如本文所用的术语“大约(approximately)”和“约(about)”各自意图涵盖本领域普通技术人员将会理解的适合于相关上下文的正常统计变化。在某些实施方案中，除非另有说明或从上下文中另外明显看出(例如，其中数字将超过可能值的100％)，否则术语“大约(approximately)”或“约(about)”各自指落在所述值在任一方向(大于或小于)上的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小内的值的范围。
当在本文中使用术语“相关”时，如果一个事件或实体的存在、水平和/或形式与另一个事件或实体的存在、水平和/或形式相关联，则这两个事件或实体彼此“相关”。例如，如果特定实体(例如，多肽)的存在、水平和/或形式与疾病、病症或病状的发生率和/或易感性(例如，在相关群体中)相关，则认为其与特定疾病、病症或病状相关。
在本发明方法的实践中，经由本领域已知的任何常规和可接受的方法，单独或组合施用“有效量”的任何一种本发明化合物或任何本发明化合物的组合或其药学上可接受的盐。
如本文所用的术语“组合疗法”是指受试者同时暴露于两种或多种治疗剂的那些情况。在一些实施方案中，两种或多种化合物可同时被施用；在一些实施方案中，此类化合物可序贯施用；在一些实施方案中，此类化合物以重叠的给药方案施用。
如本文所用的术语“剂型”是指用于向受试者施用的活性化合物(例如，治疗剂或诊断剂)的物理离散单位。每个单位含有预定量的活性剂。在一些实施方案中，此类量是适于根据给药方案施用的单位剂量量(或其整分数(whole fraction))，该给药方案已被确定与施用于相关群体时的期望的或有益的结果相关联(即，通过治疗性给药方案)。本领域普通技术人员了解，向特定受试者施用的治疗组合物或化合物的总量由一名或多名主治医师确定，并且可能涉及多种剂型的施用。
如本文所用的术语“给药方案”是指向受试者单独施用的通常以时间段分开的一组单位剂量(通常超过一个)。在一些实施方案中，给定的治疗化合物具有推荐的给药方案，所述给药方案可涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，每个剂量彼此以相同长度的时间段分开；在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量和至少两个分开单个剂量的不同时间段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量均具有相同的单位剂量量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量具有不同的量。在一些实施方案中，给药方案包括第一剂量量的第一剂量，之后是不同于第一剂量量的第二剂量量的一个或多个额外剂量。在一些实施方案中，给药方案包括第一剂量量的第一剂量，之后是与第一剂量量相同的第二剂量量的一个或多个额外剂量。在一些实施方案中，给药方案与当在相关群体中施用时的期望的或有益的结果相关联(即，是治疗性给药方案)。
如本文所用的术语“药物组合物”表示含有与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文所述的化合物并作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分，根据政府监管机构的批准制造或销售的组合物。可将药物组合物配制例如用于以单位剂型(例如，片剂、胶囊剂、囊片剂、软胶囊剂或糖浆剂)经口施用；用于外用施用(例如，呈乳膏、凝胶、洗剂或软膏形式)；用于静脉内施用(例如，呈无微粒栓并在适合静脉内使用的溶剂系统中的无菌溶液)；或以任何其他药学上可接受的制剂。
如本文所用的“药学上可接受的赋形剂”是指除了本文所述的化合物以外的任何成分(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)并且在患者中具有大致上无毒和非炎症性的特性。赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣剂、压缩助剂、崩解剂、染料(着色剂)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣剂、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂以及水合作用的水。示例性赋形剂包括但不限于：丁羟甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱的)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉羟基乙酸钠、山梨糖醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石粉、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C以及木糖醇。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指式(I)化合物的任何药学上可接受的盐。例如，本文所述的任何化合物的药学上可接受的盐包括在合理医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏性反应并且与合理的获益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述于Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19，1977和Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use，(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编辑)，Wiley-VCH，2008中。盐可在本文所述化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过使游离碱基团与合适的有机酸反应单独地制备。
本发明的化合物可具有可电离的基团，以便能够制备为药学上可接受的盐。这些盐可以是涉及无机酸或有机酸的酸加成盐，或者所述盐在本发明化合物的酸性形式的情况下，可由无机碱或有机碱制备。通常，将化合物制备或用作药学上可接受的盐，所述药学上可接受的盐是作为药学上可接受的酸或碱的加成产物制备。合适的药学上可接受的酸和碱以及用于制备适当的盐的方法是本领域众所周知的。盐可由药学上可接受的无毒酸和碱(包括无机的和有机的酸和碱)制备。
术语“纯(的)”意指基本上纯的或不含不需要的组分(例如，其他化合物和/或细胞裂解物的其他组分)、材料污损、混合物或缺陷。
代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐和戊酸盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐和镁盐，以及无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，包括但不限于铵盐、四甲基铵盐、四乙基铵盐、甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐和乙胺盐。
如本文所用的术语“硬脂酰基-CoA脱饱和酶(SCD)相关病症”是指与SCD蛋白质相关和/或至少部分由SCD蛋白质介导的不期望的生理病状、病症或疾病。在一些情况下，SCD相关病症与过量的SCD水平和/或活性相关。SCD在饱和脂肪酸(诸如棕榈酰基-CoA和硬脂酰基-CoA)的C9-C10位引入一个双键，所述脂肪酸分别转化为棕榈油酰基-CoA和油酰基-CoA。已在人中表征了一种SCD基因(SCD1)，对于人来说，有两种亚型(SCD1和SCD5)。SCD相关疾病可能与SCD1和/或SCD5相关和/或至少部分由SCD1和/或SCD5介导。示例性SCD相关病症包括SCD相关病症，包括但不限于代谢病症(例如，糖尿病(例如，I型糖尿病和II型糖尿病)、高血糖症、代谢综合征、肥胖症、脂质病症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和高血压)、癌症、心血管疾病、脑血管疾病、肾病、肝病、皮肤病症(例如，痤疮(例如，寻常痤疮))、中枢神经系统(CNS)病症、痴呆、多发性硬化、精神分裂症、轻度认知障碍、阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病和与唐氏综合征相关的痴呆。另外的SCD相关病症为本文所述的或本领域已知的。
如本文所用的术语“受试者”是指可例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的而向其施用本发明的组合物的任何生物体。典型的受试者包括任何动物(例如，哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人)。受试者可寻求或需要治疗，要求治疗，正在接受治疗，将接受治疗、或者是针对特定疾病或病状在受过训练的专业人员护理下的人或动物。
如本文所用的术语“治疗(treat)”、“治疗的(treated)”或“进行治疗(treating)”意指治疗性治疗和预防性(prophylactic)或预防性(preventative)措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理病状、病症或疾病，或获得有益或期望的临床结果。有益或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻；病状、病症或疾病的程度减小；病状、病症或疾病的状态稳定(即，没有恶化)；病状、病症或疾病进展的发作延迟或减缓；病状、病症或疾病状态的改善或缓解(无论是部分还是全部)；至少一个可测量的物理参数的改善，不一定是患者可辨别的；或病状、病症或疾病的增强或改善。治疗包括引发临床上显著的应答而没有过度水平的副作用。治疗还包括与不接受治疗情况下的预期存活相比延长存活。
“治疗方案”是指在相关群体中的施用与期望的或有益的治疗结果相关的给药方案。
术语“治疗有效量”意指当根据治疗性给药方案向患有或易患疾病、病症和/或病状的群体施用时足以治疗所述疾病、病症和/或病状的量。在一些实施方案中，治疗有效量是减少疾病、病症和/或病状的一种或多种症状的发生率和/或严重性和/或延迟其发作的量。本领域普通技术人员将了解，术语“治疗有效量”实际上不需要在特定个体中实现成功的治疗。当然，治疗有效量可以是当向需要此类治疗的患者施用时在相当大数目的受试者中提供特定的期望药理学反应的量。特别理解的是，特定受试者可能对“治疗有效量”而言实际上是“难治的”。仅为了给出一个实例，难治的受试者可能具有低生物利用度，使得不能获得临床功效。在一些实施方案中，对治疗有效量的提及可以是指如在一种或多种特定组织(例如，受疾病、病症或病状影响的组织)或流体(例如，血液、唾液、血清、汗液、泪液、尿液等)中测量的量。本领域普通技术人员将了解，在一些实施方案中，治疗有效量可以单剂量配制和/或施用。在一些实施方案中，治疗有效量可以多个剂量(例如，作为给药方案的一部分)配制和/或施用。
具体实施方式
本发明的特征在于可用于治疗神经病症的化合物，例如，通过抑制细胞(诸如神经细胞)中的α-突触核蛋白毒性，或通过抑制细胞(诸如神经细胞)中的SCD5和/或SCD1。本文所述的示例性化合物包括具有式I的结构的化合物：
Figure BDA0002856771400001031
其中
R1是H、卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基，
R2是H或任选取代的C1-C6烷基，或
R1和R2连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基、任选取代的C2-C9亚杂环基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基；
L1是任选取代的C1-C6亚烷基或任选取代的C1-C6亚杂烷基；并且
R3是任选取代的C2-C9杂芳基，
或具有式II的结构的化合物：
Figure BDA0002856771400001041
其中
R1是H、卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；并且
R2是H或任选取代的C1-C6烷基；或
R1和R2连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基、任选取代的C2-C9亚杂环基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基；
L1是任选取代的C1-C6亚烷基或任选取代的C1-C6亚杂烷基；并且
R3是任选取代的C2-C9杂环基，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物具有表1中的化合物1-464中任一种的结构。
本文描述了其他实施方案以及用于合成或产生这些化合物的示例性方法。
药物用途
本文所述的化合物可用于本发明的方法中，并且尽管不受理论束缚，但相信通过其抑制细胞中由蛋白质聚集(例如，α-突触核蛋白聚集)引起的毒性的能力而发挥其期望的作用。
本发明的另一方面涉及治疗和/或预防有需要的受试者的神经病症(诸如神经变性疾病)的方法。神经变性疾病的病理特征可能在于受累患者脑组织中存在包涵体。
在某些实施方案中，可通过本发明方法治疗和/或预防的神经病症包括但不限于亚历山大病(Alexander disease)、阿尔珀氏病(Alper's disease)、AD、肌萎缩侧索硬化、共济失调性毛细血管扩张、卡纳万病(Canavan disease)、科凯恩综合征(Cockaynesyndrome)、皮质基底变性、克–雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、亨廷顿病(Huntington disease)、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克拉伯病(Krabbe disease)、路易体痴呆(Lewy body dementia)、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、多发性硬化、PD、佩-梅二氏病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、皮克氏病(Pick's disease)、原发性侧索硬化、雷富孙氏病(Ref sum's disease)、桑德霍夫病(Sandhoff disease)、谢耳德氏病(Schilder's disease)、斯-理-奥三氏病(Steele-RichardsonOlszewskidisease)、脊髓痨和格-巴二氏综合征(Guillain-Barre Syndrome)。
本文所述的化合物可用作硬脂酰基-CoA脱饱和酶(SCD)(包括SCD1和/或SCD5)的抑制剂。本领域已知SCD抑制剂可用于治疗和/或预防SCD相关病症的方法中。SCD相关病症描述于例如美国专利第8,148,378号以及国际专利申请公布号WO 2011/047481、WO 2010/112520、WO 2010/045374、WO 2010/028761；WO 2009150196和WO 2009/106991中。因此，本发明的另一方面涉及治疗和/或预防有需要的受试者的SCD相关病症的方法。
SCD相关病症包括代谢病症(例如，胰岛素抵抗、糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、妊娠糖尿病和糖尿病并发症(例如，糖尿病周围神经病变、糖尿病肾病变疾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病大血管病变、糖尿病血管并发症和糖尿病动脉硬化))、高血糖症、代谢综合征、高胰岛素性贫血(hyperinsulinanemia)、葡萄糖不耐受、葡萄糖耐受不良、体重病症(例如，肥胖症(例如，腹部肥胖症)、体重过重、恶病质、体质指数和厌食症)、脂质病症(例如，异常的脂质水平(例如，升高的脂质水平，例如，在血浆中)、血脂异常(例如，糖尿病血脂异常)、混合性血脂异常、高血脂、高甘油三酯血症、低α-脂蛋白血症、高β-脂蛋白血症、动脉粥样硬化、高胆固醇血症(例如，家族性高胆固醇血症)、低HDL、高LDL、与肝脏中脂质积聚有关的疾病、家族性组织细胞性网状细胞增多、脂蛋白脂肪酶缺乏、多不饱和脂肪酸(PUFA)病症、脂肪酸脱饱和指数(例如18:1/18:0比率的脂肪酸、或其他脂肪酸)和异常的脂质代谢病症)、异常的血浆脂蛋白病症、胰腺β细胞再生障碍、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、高血压和微量白蛋白尿、瘦素相关疾病、高瘦素血症、食欲障碍、必需脂肪酸缺乏和与药物疗法相关的不良体重增加)。
另外的SCD相关病症包括癌症，包括实体瘤或血液恶性肿瘤(例如、食道癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肾癌、肝细胞瘤、甲状腺癌、胆囊癌、前列腺癌、白血病(例如，淋巴瘤和骨髓瘤)、ENT-相关癌症、脑癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、皮肤癌和前列腺癌)、瘤形成、恶性肿瘤、转移、肿瘤(良性或恶性)、致癌作用和肝细胞瘤。
此外，SCD相关病症包括心血管疾病(例如，心脏疾病、动脉粥样硬化、高血压、脂血症、血脂异常、升高的血压、微量白蛋白尿、高尿酸血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉硬化、冠状动脉疾病、心肌梗塞、糖尿病血管并发症和糖尿病动脉硬化)、炎症、鼻窦炎、哮喘、胰腺炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、肝炎(例如，性肝炎(sexualhepatitis))、睑板腺炎、囊性纤维化、月经前综合征、骨质疏松症、血栓形成、心血管风险、体重减轻、心绞痛、高血压、缺血、心脏缺血、再灌注损伤、血管成形性再狭窄、不育症、肝病(例如，脂肪肝、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化和丙型肝炎相关性脂肪变性)、肾病(例如，肾小管间质纤维化、肾脂质积聚、肾小球硬化和蛋白尿)、骨关节炎(例如，膝骨关节炎)、胃食管病、睡眠呼吸暂停、肾性骨营养不良症的继发性甲状旁腺功能亢进症、周围血管疾病、脑血管疾病(例如，中风、缺血性中风和短暂性脑缺血发作(TlA)和缺血性视网膜病变)、雄激素过多症、恶性综合征、锥体束外症状、高尿酸血症、高凝性、X综合征、白内障、多囊卵巢综合征、呼吸异常、睡眠呼吸障碍、腰痛、痛风、胆石病、肌病变、脂质性肌病变(例如，肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏(CPT I或CPT II))、自身免疫疾病(例如，狼疮、宿主抗移植物排斥和器官移植物排斥)、哮喘、炎性肠疾病、肾病变、视网膜病变、红细胞生成性原卟啉症、铁过载病症和遗传性血色素沉着症。
又进一步的SCD相关病症包括中枢神经系统(CNS)病症、痴呆、精神分裂症、轻度认知障碍、阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、与唐氏综合征相关的痴呆、其他神经变性疾病、神经障碍、眼病、免疫病症、多发性硬化、神经病变和抑郁症。
另外的SCD相关病症包括皮肤病症(例如，痤疮(例如，寻常痤疮)、牛皮癣、多毛症、酒渣鼻、脂溢性皮肤、油性皮肤(同皮脂溢出)、脂溢性皮炎、皮脂分泌过多、湿疹、瘢痕疙瘩、皮肤老化、与来自粘膜的产生或分泌物有关的疾病、皱纹、缺乏足够的皮肤紧实度、缺乏足够的皮肤水合、皮脂分泌不足、油性毛发、油光皮肤、看起来油腻的皮肤、看起来油腻的毛发和由脂质失衡引起的其他皮肤症状)。
SCD相关病症还可包括是病毒性疾病或感染或与病毒性疾病或感染有关的疾病或病状。
在一些实施方案中，SCD相关病症是痤疮(例如，寻常痤疮)。在一些实施方案中，SCD相关病症是糖尿病(例如，II型糖尿病，包括血糖控制不充分的糖尿病)。在一些实施方案中，SCD相关病症是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。在一些实施方案中，SCD相关病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，SCD相关病症是癌症。在一些实施方案中，SCD相关病症是肥胖症。在一些实施方案中，SCD相关病症是代谢综合征(例如，血脂异常、肥胖症、胰岛素抵抗、高血压、微量白蛋白尿、高尿酸血症和高凝性)、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、降低的葡萄糖耐受、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重病症(例如，肥胖症、超重、恶病质和厌食症)、体重减轻、体质指数、瘦素相关疾病或皮肤病症(例如，湿疹、痤疮、牛皮癣和瘢痕疙瘩)。在一些实施方案中，SCD相关病症是糖尿病、代谢综合征、胰岛素抵抗、肥胖症、心血管病症、CNS病症、精神分裂症或阿尔茨海默氏病。
组合制剂及其用途
本发明的化合物可与一种或多种治疗剂组合。特别地，所述治疗剂可以是治疗或预防性地治疗本文所述的任何神经病症的治疗剂。
组合疗法
本发明的化合物可单独或与治疗神经病症或与神经病症相关的症状的其他剂组合或与其他类型的治疗组合使用以治疗、预防和/或降低任何神经病症的风险。在组合治疗中，一种或多种治疗性化合物的剂量可从单独施用时的标准剂量减少。例如，剂量可根据药物组合和排列经验性地确定，或者可通过等效线图解分析推导(例如，Black等人，Neurology 65:S3-S6，2005)。在这种情况下，在组合时化合物的剂量应提供治疗作用。
药物组合物
优选地，将本发明的化合物配制成药物组合物，以适于体内施用的生物相容性形式向人受试者施用。因此，在另一方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含与适合的稀释剂、载体或赋形剂混合的本发明的化合物。
本发明的化合物可以游离碱的形式，以盐、溶剂化物的形式以及以前药形式使用。所有形式均在本发明的范围内。如本领域技术人员所理解的，根据本发明的方法，所述的其盐、溶剂化物或前药可根据所选择的施用途径以多种形式向患者施用。本发明的化合物可例如通过经口、胃肠外、经颊、舌下、经鼻、直肠、贴剂、泵或透皮施用来施用，并且相应地配制药物组合物。胃肠外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、经鼻、肺内、鞘内、直肠和外用施用方式。胃肠外施用可通过在选定的时间段内连续输注来进行。
本发明的化合物可例如与惰性稀释剂或与可吸收的可食用载体一起经口施用，或者其可被包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者其可被压制成片剂，或者其可直接与饮食的食物一起并入。对于经口治疗性施用，本发明的化合物可与赋形剂一起并入并以可摄入片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆和糯米纸囊剂的形式使用。
本发明的化合物还可胃肠外施用。本发明化合物的溶液可在合适地与诸如羟丙基纤维素的表面活性剂混合的水中制备。还可在甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其有或无醇的混合物中以及在油中制备分散液。在正常储存和使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物生长。用于选择和制备合适制剂的常规程序和成分描述于例如Remington’sPharmaceutical Sciences(2003，第20版)和1999年出版的The United StatesPharmacopeia:The National Formulary(USP 24 NF19)中。
适于可注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述形式都必须是无菌的，并且必须是流体性的达到可经由注射器容易施用的程度。
用于经鼻施用的组合物可方便地配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和散剂。气雾剂制剂通常包括活性物质在生理上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或精细悬浮液，并且通常以无菌形式以单剂量或多剂量形式呈现于密封容器中，所述容器可采取药筒或重新装填的形式用于雾化装置。或者，密封的容器可以是一体的分配装置，诸如单剂量鼻吸入器或配备有意图在使用后丢弃的计量阀的气雾剂分配器。当剂型包括气雾剂分配器时，它将含有抛射剂，所述抛射剂可以是压缩气体(诸如压缩空气)或有机抛射剂(诸如氟氯烃)。气雾剂剂型还可采用泵雾化器的形式。适于经颊或舌下施用的组合物包括片剂、锭剂和软锭剂，其中将活性成分与载体诸如糖、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶和甘油一起配制。用于直肠施用的组合物方便地呈含有常规栓剂基质如可可脂的栓剂形式。
如本文所述，本发明的化合物可单独或与药学上可接受的载体组合施用于动物(例如人)，其比例由化合物的溶解度和化学性质、所选择的施用途径以及标准药学实践确定。
剂量
本发明的化合物和/或包含本发明的化合物的组合物的剂量可根据许多因素而变化，所述因素诸如化合物的药效学性质；施用方式；接受者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；治疗的频率和同时治疗的类型(如果有的话)；以及化合物在待治疗动物中的清除率。本领域技术人员可基于上述因素确定适当的剂量。本发明的化合物可最初以适合的剂量施用，所述剂量可根据临床反应根据需要进行调整。一般来说，当将本发明的化合物以例如0.05mg至3000mg的每日剂量(以固体形式测量)施用于人时，可获得令人满意的结果。剂量范围包括例如介于10-1000mg(例如，50-800mg)之间。在一些实施方案中，施用50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg或1000mg的化合物。优选的剂量范围包括例如0.05-15mg/kg或0.5-15mg/kg。
或者，可使用患者的体重来计算剂量的量。例如，向患者施用的化合物或其药物组合物的剂量可在0.1-50mg/kg(例如，0.25-25mg/kg)的范围内。在示例性非限制性实施方案中，剂量可在0.5-5.0mg/kg(例如，0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0mg/kg)或5.0-20mg/kg(例如，5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg/kg)的范围内。
实施例
一般方案1
Figure BDA0002856771400001111
苄基吡唑胺I可与酸II在各种肽偶联条件(例如HATU、HBTU或T3P)下偶联，提供期望的酰胺III。
一般方案2
Figure BDA0002856771400001121
4-硝基吡唑I可用适当取代的苄基卤或烷基卤II(X是卤素，诸如Cl或Br)在无机碱(例如碳酸铯)存在下烷基化，得到吡唑III。用铁将吡唑III还原为胺IV。该胺可与酸V在各种条件下偶联，提供期望的酰胺VI。
一般方案3
Figure BDA0002856771400001122
适当取代的苯甲醇I与4-硝基吡唑II的Mitsunobu反应得到烷基化吡唑III。用铁或炭载钯将吡唑III还原为胺IV。该胺可与酸V在各种肽偶联条件(例如HATU、HBTU或T3P)下偶联，提供期望的酰胺VI。
一般方案4
Figure BDA0002856771400001123
卤基取代的异噁唑酯I(其中X通常为溴)可在金属催化条件下与适当取代的硼酸酯IIa或硼酸IIb反应，得到中间体III。III在各种条件下水解得到酸IV，该酸可与适当取代的胺V在各种肽偶联条件(例如HATU)下偶联，得到期望的酰胺VI。
一般方案5
Figure BDA0002856771400001131
甲锡烷基异噁唑酯I可在金属催化条件下与适当取代的芳族卤化物II(其中X通常为Br或Cl)反应，得到中间体III。乙酯III在各种条件下水解得到异噁唑酸IV，该异噁唑酸可与适当取代的吡唑胺Va或氮杂环丁烷胺Vb在各种肽偶联条件(例如HATU)下偶联，得到期望的吡唑酰胺VI或氮杂环丁烷酰胺VII。
一般方案6
Figure BDA0002856771400001132
适当取代的酸I可与吡唑胺II在各种肽偶联条件(例如HATU)下偶联，得到中间体酰胺III。吡唑酰胺III与适当取代的苄基卤IV(其中X通常为Br或Cl)的烷基化在无机碱(例如碳酸钾)存在发生，提供期望的酰胺V和双重烷基化副产物VI。
一般方案7
Figure BDA0002856771400001133
由卤代肟I原位生成的氧化腈与1，2-二氯乙烯II在碱性条件(例如三乙胺)下环加成得到异噁唑酯中间体III。III在各种条件(例如氢氧化锂)下水解得到酸IV，该酸可与适当取代的胺V在各种肽偶联条件(例如HATU)下偶联，得到中间体酰胺VI。在碱性条件(例如碳酸钾)下在热存在下用适当选择的胺VII置换氯离子得到酰胺VIII。
一般方案8
Figure BDA0002856771400001141
由卤代肟I原位生成的氧化腈与适当取代的炔基杂环II在碱性条件(例如三乙胺)下环加成得到异噁唑酯中间体III。III在各种条件(例如氢氧化锂)下水解得到酸IV，该酸可与适当取代的吡唑胺Va或氮杂环丁烷Vb在各种肽偶联条件(例如HATU)下偶联，得到吡唑酰胺VI或氮杂环丁烷酰胺VII。
一般方案9
Figure BDA0002856771400001142
由卤代肟II原位生成的氧化腈与炔基酸I在碱性条件(例如三乙胺)下环加成得到异噁唑酸中间体III。III的Curtius重排得到受保护的胺IV。IV在各种酸性条件(例如三氟乙酸)下脱保护得到中间体胺V，该中间体胺可用双-溴烷基VI在碱性条件(例如碳酸钾)下在热存在下双重烷基化，提供酯VII。VII在各种条件(例如氢氧化锂)下水解得到酸VIII，该酸可与适当取代的吡唑胺IX在各种肽偶联条件(例如HATU)下偶联，得到吡唑酰胺X。
一般方案10
Figure BDA0002856771400001151
适当取代的异噁唑酸I可分别与苄基氮杂环丁烷IIa或螺环胺IIb在各种肽偶联条件(例如HATU、HBTU或T3P)下偶联，得到期望的苄基氮杂环丁烷酰胺III或螺环酰胺IV。
一般方案11
Figure BDA0002856771400001152
适当取代的乙烯基苯基I可与氯磺酰基异氰酸酯II反应，得到适当取代的苯基氮杂环丁烷-2-酮III。用氢化铝锂还原III得到2-取代的氮杂环丁烷IV，该氮杂环丁烷可与适当取代的酸V在各种条件(例如HATU)下偶联，得到期望的酰胺VI。
一般方案12
Figure BDA0002856771400001153
适当取代的异噁唑酸哌啶或哌嗪I可与适当取代的异噁唑酸II在各种肽偶联条件(例如HATU、HBTU或T3P)下偶联，得到期望的酰胺III。
一般方案13
Figure BDA0002856771400001161
适当取代的芳族卤化物I(其中X通常为溴)可在金属催化条件下与适当取代的硼酸II反应，得到中间体III。III在炭载钯和氢气氛存在下氢化得到哌啶中间体IV。IV在酸性条件(例如氯化氢)下脱保护得到哌啶V，该哌啶可与适当取代的酸VI在各种肽偶联条件(例如HATU)下偶联，得到期望的酰胺VII。
实施例1.N-(3,4-二氟苄基)-N-(1-(3,4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(62)的制备
Figure BDA0002856771400001162
步骤1：N-(1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001171
向5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸(190mg，1.0mmol)、1H-吡唑-4-胺(91mg，1.1mmol)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(418mg，1.1mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(387mg，3.0mmol)。将混合物在23℃下搅拌2h。将反应混合物逐滴添加至冰冷的0.5盐酸水溶液(50mL)中。将固体沉淀通过过滤收集并在真空中干燥，得到呈淡黄色固体的N-(1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(215mg，0.84mmol，84％)。LCMS(ESI)m/z:256.1[M+H]+。
步骤2：N-(1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺和N-(3，4-二氟苄基)-N-(1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001172
在0℃下向N-(1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.215g，0.84mmol)和碳酸铯(0.547g，1.68mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液中逐滴添加4-(溴甲基)-1，2-二氟苯(0.173g，0.84mmol)。将混合物在23℃下搅拌18h。在过滤后，将残余物通过制备型-HPLC(Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸-乙腈]；B％：60％-88％，15min)纯化，提供呈白色固体的N-(1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(76.4mg，0.20mmol，24％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.08(s，1H)，8.77(d，J＝4.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.16-7.95(m，2H)，7.70(s，1H)，7.57(ddd，J＝7.5，4.8，1.1Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.43(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.34(d，J＝1.3Hz，1H)，7.17-6.99(m，1H)，5.34(s，2H)。LCMS(ESI)m/z:382.1[M+H]+，并且提供呈白色固体的N-(3，4-二氟苄基)-N-(1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(40.8mg，0.08mmol，10％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ8.92-8.18(m，1H)，8.01(ddd，J＝9.4，8.8，2.7Hz，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝57.1Hz，1H)，7.60-7.47(m，1H)，7.48-7.29(m，3H)，7.17(s，1H)，7.11-6.86(m，2H)，6.71(s，1H)，5.13(dd，J＝94.7，71.8Hz，4H)。LCMS(ESI)m/z:508.0[M+H]+。
实施例2.N-(1-苄基吡唑-4-基)-5-(2-氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺(38)的制备
Figure BDA0002856771400001181
步骤1：5-(2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001182
将5-三丁基甲锡烷基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.500g，1.16mmol)、1-氟-2-碘-苯(0.272mL，2.32mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.041g，0.058mmol)于甲苯(5mL)中的混合物用氮气(3×)吹扫，然后将混合物在110℃下在氮气下搅拌12h。将混合物冷却至15℃，然后倾倒至冰-水(5mL)中。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取水相。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗制产物。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，0-50％于石油醚中的乙酸乙酯，30min梯度)纯化，得到呈白色固体的5-(2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.200g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:236.1[M+H]+。
步骤2：5-(2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001191
向5-(2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.180g，0.765mmol)于四氢呋喃(0.5mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(2M，0.77mL)。将混合物在15℃下搅拌2h。将混合物用水稀释并通过添加氯化氢水溶液(2M，1mL)调整至pH＝5。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的5-(2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸(0.150g，粗品)。不另外纯化即用于下一步骤中。
步骤3：乙基N-(1-苄基吡唑-4-基)-5-(2-氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001192
向5-(2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸(0.140g，0.676mmol)于二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中添加丙基膦酸酐(0.482g，0.811mmol，50％wt)、三乙胺(0.188mL，1.35mmol)和1-苄基吡唑-4-胺(0.117g，0.676mmol)。将混合物在15℃下搅拌1h。将粗制残余物通过制备型-HPLC(YMC-Actus Triart C18 150×30 5um柱；30-70％于10mM乙酸铵水溶液中的乙腈，10min梯度)纯化，得到呈白色固体的N-(1-苄基吡唑-4-基)-5-(2-氟苯基)异噁唑-3-甲酰胺(0.172g，0.469mmol，69％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.05(s，1H)，8.18(s，1H)，8.08-7.97(m，1H)，7.68(s，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.53-7.40(m，2H)，7.38-7.21(m，6H)，5.34(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:363.0[M+H]+。
实施例3.N-(1-苄基吡唑-4-基)-5-(2-吡啶基)异噁唑-3-甲酰胺(8)的制备
Figure BDA0002856771400001201
在15℃下向1-苄基吡唑-4-胺(0.120g，0.693mmol)和5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸(0.157g，0.831mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.315g，0.831mmol)和二异丙基乙胺(0.242mL，1.39mmol)，然后在15℃下搅拌3h。将反应混合物直接通过制备型-HPLC(AgelaVenusil XBP C18 150×25 5um柱；50％-75％于10mM 0.04％氢氧化铵中的乙腈，10min梯度)纯化，得到呈淡黄色固体的N-(1-苄基吡唑-4-基)-5-(2-吡啶基)异噁唑-3-甲酰胺(0.068g，0.197mmol，29％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.76(d，J＝4.5Hz，1H)，8.55(br.s，1H)，8.06(s，1H)，7.97-7.92(m，1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.64(s，1H)，7.44-7.31(m，5H)，7.30-7.26(m，2H)，5.32(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:346.0[M+H]+。
实施例4. 5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-苄基吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(6)的制备
Figure BDA0002856771400001202
步骤1：5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-苄基吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001203
在15℃下向1-苄基吡唑-4-胺(0.120g，0.693mmol)和5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸(0.157g，0.831mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.315g，0.831mmol)和二异丙基乙胺(0.242g，1.39mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌3h，然后直接通过制备型-HPLC(Agela VenusilXBP C18 150×25 5um柱；50％-75％于10mM 0.04％氢氧化铵中的乙腈，10min梯度)纯化，得到呈白色固体的5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-苄基吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.070g，0.181mmol，31％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.53(s，1H)，8.04(s，1H)，7.63(s，1H)，7.41-7.30(m，4H)，7.30-7.25(m，3H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.07(s，2H)，5.32(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:389.1[M+H]+。
实施例5.N-(1-苄基吡唑-4-基)-5-苯基-异噁唑-3-甲酰胺(7)的制备
Figure BDA0002856771400001211
步骤1：1-苄基-4-硝基-吡唑的制备
Figure BDA0002856771400001212
在0℃下向4-硝基-1H-吡唑(2.00g，17.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.778g，19.0mmol，60％纯度，于矿物油中)。将反应混合物在15℃下搅拌1h，然后冷却至0℃，随后添加苄基溴(2.10mL，17.7mmol)。将反应混合物升温至15℃并搅拌15h，然后通过添加冰水(5mL)来猝灭并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层用水(10mL×2)和盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱(ISCO，20g二氧化硅，0-30％于石油醚中的乙酸乙酯，20min梯度)纯化，得到呈白色固体的1-苄基-4-硝基-吡唑(2.80g，13.8mmol，78％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.10(s，1H)，8.04(s，1H)，7.45-7.39(m，3H)，7.32-7.28(m，2H)，5.31(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:204.1[M+H]+。
步骤2：1-苄基吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400001221
在氮气下向1-苄基-4-硝基-吡唑(1.50g，7.38mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加活性炭载钯(0.500g，10重量％)。将悬浮液用氢气吹扫若干次。将混合物在氢气球下在15℃下搅拌16h，然后用氮气吹扫并过滤。将滤液在真空中浓缩，得到呈粉红色固体的1-苄基吡唑-4-胺(1.10g，6.35mmol，86％)。LCMS(ESI)m/z:174.1[M+H]+。
步骤3：N-(1-苄基吡唑-4-基)-5-苯基-异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001222
在15℃下向1-苄基吡唑-4-胺(0.120g，0.693mmol)和5-苯基异噁唑-3-羧酸(0.157g，0.831mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.315g，0.831mmol)和二异丙基乙胺(0.242mL，1.39mmol)，然后在15℃下搅拌3h。将反应物通过制备型-HPLC(Agela Venusil XBP C18150×25 5um柱；50％-75％于10mM 0.04％氢氧化铵中的乙腈，10min梯度)纯化，得到呈淡黄色固体的N-(1-苄基吡唑-4-基)-5-苯基-异噁唑-3-甲酰胺(0.087g，0.253mmol，36％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.57(br.s，1H)，8.05(s，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.65(s，1H)，7.54-7.50(m，3H)，7.41-7.33(m，3H)，7.30-7.27(m，2H)，7.03(s，1H)，5.32(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:345.1[M+H]+。
实施例6. 5-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-苄基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(6)的制备
Figure BDA0002856771400001231
在0℃下向1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(0.700g，0.348mmol)、5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.0811g，0.348mmol)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.132g，0.348mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(121mL，0.696mmol)。然后将反应混合物在15℃下搅拌0.5h。将混合物通过制备型-HPLC(柱：Waters Xbridge 150×25 5u；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B％：35％-65％，12min梯度)纯化，得到呈白色固体的5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-苄基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.0892g，0.208mmol，60％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ9.93(s，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.36-7.23(m，4H)，7.15(d，J＝7.4Hz，2H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，6.12(s，2H)，5.21(s，2H)，2.06(s，3H)，2.03(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:417.2[M+H]+。
实施例7.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(4)的制备
Figure BDA0002856771400001232
在0℃下向5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-羧酸(0.090g，0.502mmol)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.191g，0.502mmol)和二异丙基乙胺(0.176mL，1.00mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中添加1-苄基-1H-吡唑-4-胺(0.087g，0.502mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌12h。将残余物通过制备型-HPLC(柱：Luna C8 100×30 5u；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B％：36％-66％，12min梯度)纯化，得到呈粉红色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.055g，0.162mmol，32％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.47(br.s.，1H)，8.02(s，1H)，7.61(d，J＝6.6Hz，2H)，7.40-7.31(m，3H)，7.26(br.s.，1H)，6.99(d，J＝3.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.65-6.53(m，1H)，5.31(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:335.1[M+H]+。
实施例8.(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-羟基吡咯烷-1-基)异噁唑-3-甲酰胺(186)的制备
Figure BDA0002856771400001241
将N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氯异噁唑-3-甲酰胺(130mg，0.43mmol)、(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(159mg，1.30mmol)和碳酸钾(90mg，0.64mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在密封管中在50℃下加热18h。在过滤后，将滤液通过制备型-HPLC(柱：Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸-乙腈]；B％：60％-88％，15min)纯化，提供呈白色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡咯烷-1-基)异噁唑-3-甲酰胺(70mg，0.20mmol，46％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ10.62(s，1H)，8.10(s，1H)，7.64(s，1H)，7.29(ddd，J＝33.7，20.4，7.0Hz，5H)，5.34(d，J＝37.2Hz，3H)，4.47-4.28(m，1H)，3.67-3.29(m，6H)，3.25(d，J＝10.5Hz，1H)，2.02(dd，J＝8.7，4.4Hz，1H)，1.95-1.75(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
实施例9.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(噻唑-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(110)的制备
Figure BDA0002856771400001251
在25℃下向1-苄基-1H-吡唑-4-胺(0.033g，0.157mmol)、5-(噻唑-2-基)异噁唑-3-羧酸(30.8mg，0.157mmol)和二异丙基乙胺(50.8mg，0.393mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.123g，0.157mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水(1mL)猝灭并将水层用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱20min)纯化，得到呈黄色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(噻唑-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(24.7mg，0.0704mmol，45％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.10(s，1H)，8.24-8.03(m，3H)，7.67(d，J＝0.7Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.46-7.17(m，5H)，5.34(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:352.2[M+H]+。
实施例10.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-异丙基异噁唑-3-甲酰胺(117)的制备
Figure BDA0002856771400001252
在25℃下向1-苄基-1H-吡唑-4-胺(0.050g，0.289mmol)、5-异丙基异噁唑-3-羧酸(44.7mg，0.289mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(109mg，0.289mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.075mL，0.433mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水(1mL)猝灭。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱20min)纯化，得到呈灰白色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-异丙基异噁唑-3-甲酰胺(63.3mg，0.204mmol，70％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ10.87(s，1H)，8.13(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64(d，J＝1.7Hz，1H)，7.40-7.05(m，5H)，6.63(t，J＝1.2Hz，1H)，5.31(d，J＝1.6Hz，2H)，3.16(p，J＝6.8Hz，1H)，1.28(dd，J＝7.0，1.7Hz，6H)；LCMS(ESI)m/z:311.3[M+H]+。
实施例11.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酰胺(118)的制备
Figure BDA0002856771400001261
在25℃下向1-苄基-1H-吡唑-4-胺(0.050g，0.289mmol)、5-(叔丁基)异噁唑-3-羧酸(48.8mg，0.289mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(109mg，0.289mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.075mL，0.433mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水(1mL)猝灭。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱20min)纯化，得到呈黄色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(叔丁基)异噁唑-3-甲酰胺(65.3mg，0.201mmol，70％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ10.86(s，1H)，8.13(s，1H)，7.63(s，1H)，7.42-7.13(m，5H)，6.62(d，J＝1.2Hz，1H)，5.31(s，2H)，1.34(d，J＝1.1Hz，10H)。M+H＝325.3；LCMS(ESI)m/z:325.3[M+H]+。
实施例12.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡咯烷-1-基)异噁唑-3-甲酰胺(178)的制备
Figure BDA0002856771400001271
步骤1：5-氯异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001272
经2h将三乙胺(26.2mL，182mmol)于1，1-二氯乙烯(150mL)中的溶液逐滴添加至(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(11.0g，72.9mmol)于1，1-二氯乙烯(100mL)中的溶液中。将混合物在23℃下搅拌18h。在浓缩后，将残余物溶解于乙酸乙酯(300mL)中并用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到呈淡黄色油状物的5-氯异噁唑-3-羧酸乙酯(1.40g，8.00mmol，11％)。LCMS(ESI)m/z:176.1[M+H]+。
步骤2：5-氯异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001273
向5-氯异噁唑-3-羧酸乙酯(2.80g，16.0mmol)于1，4-二噁烷(18mL)中的冰冷溶液中添加氢氧化锂一水合物(1.34g，32.0mmol)于水(18mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1h。在浓缩后，将残余物用乙酸乙酯/水(1/1，250mL)稀释并用0.5N盐酸水溶液调整至pH＝5。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供呈淡黄色固体的5-氯异噁唑-3-羧酸(2.00g，13.6mmol，85％)。LCMS(ESI)m/z:148.1[M+H]+。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氯异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001281
向5-氯异噁唑-3-羧酸(2.00g,13.6mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(2.84g,13.6mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(4.01g,13.6mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加4-甲基吗啉(4.12g,40.8mmol)。将混合物在23℃下搅拌1h。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并用0.5N盐酸水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到呈白黄色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氯异噁唑-3-甲酰胺(2.38g,7.88mmol,58％)。LCMS(ESI)m/z:303.1[M+H]+。
步骤4：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡咯烷-1-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001282
在密封管中将N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氯异噁唑-3-甲酰胺(130mg，0.43mmol)、吡咯烷(180mg，1.30mmol)和碳酸钾(90mg，0.64mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在60℃下搅拌18h。在过滤后，将滤液通过制备型-HPLC(柱：Sunfire制备型C18 10μm OBD 19×250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸-乙腈]；B％：60％-88％，15min)纯化，提供呈白色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡咯烷-1-基)异噁唑-3-甲酰胺(60mg，0.18mmol，41％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ10.62(s，1H)，8.11(s，1H)，7.64(s，1H)，7.44-6.90(m，5H)，5.34(d，J＝34.0Hz，3H)，3.37(t，J＝6.6Hz，5H)，2.00-1.74(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:338.1[M+H]+。
实施例13.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(二甲基氨基)异噁唑-3-甲酰胺(203)的制备
Figure BDA0002856771400001291
向N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氯异噁唑-3-甲酰胺(0.160g，0.53mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加二甲胺盐酸盐(0.130g，1.59mmol)和碳酸钾(0.219g，1.59mmol)。。将反应混合物在80℃下加热17h。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(二甲基氨基)异噁唑-3-甲酰胺(40.4mg，0.13mmol，25％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ10.61(s，1H)，8.10(s，1H)，7.74-7.53(m，1H)，7.43-7.01(m，5H)，5.50(s，1H)，5.31(s，2H)，2.98(s，6H)；LCMS(ESI)m/z:312.1[M+H]+。
实施例14.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺(119)的制备
Figure BDA0002856771400001292
在25℃下向1-苄基-1H-吡唑-4-胺(0.050g，0.289mmol)、5-环丙基异噁唑-3-羧酸(44.1mg，0.289mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(109mg，0.289mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.075mL，0.433mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水(1mL)猝灭。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱20min)纯化，得到呈灰白色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-环丙基异噁唑-3-甲酰胺(12.4mg，0.041mmol，14％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.42(s，1H)，8.00(s，1H)，7.59(s，1H)，7.37-7.18(m，5H)，6.39(s，1H)，5.30(s，2H)，2.11(tt，J＝8.5，5.0Hz，1H)，1.23-1.08(m，2H)，1.08-0.92(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:309.2[M+H]+。
实施例15.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(124)的制备
Figure BDA0002856771400001301
在25℃下向1-苄基-1H-吡唑-4-胺(0.050g，0.289mmol)、5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸(54.8mg，0.289mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(109mg，0.289mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.075mL，0.433mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水(1mL)猝灭。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱20min)纯化，得到呈淡橙色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(26mg，0.075mmol，26％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.10(s，1H)，8.85-8.73(m，2H)，8.18(s，1H)，8.01-7.89(m，2H)，7.75(s，1H)，7.68(s，1H)，7.40-7.19(m，5H)，5.34(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:346.3[M+H]+。
实施例16.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺(140)的制备
Figure BDA0002856771400001311
步骤1：2-(甲氧基甲基)噻唑的制备
Figure BDA0002856771400001312
在0℃下向噻唑-2-基甲醇(1.15g，10mmol)于无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中逐份添加氢化钠(60％，于矿物油中，0.52g，13mmol)。在添加后，将混合物在0℃下搅拌20min，然后逐滴添加碘甲烷(1.49mL，24mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。将反应物用乙酸乙酯/水(30mL/20mL)猝灭并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(Biotage，40g二氧化硅，用25％至40％于石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈无色油状物的2-(甲氧基甲基)噻唑(0.74g，5.74mmol，57％)。LCMS(ESI)m/z:130.1[M+H]+。
步骤2：2-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲醛的制备
Figure BDA0002856771400001313
在-78℃下在氮气下向2-(甲氧基甲基)噻唑(0.73g，5.66mmol)于无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(2.5M溶液，于己烷中，3.4mL，8.48mmol)。在添加后，将反应物在-78℃下搅拌1h，然后逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺(0.87mL，11.3mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2h。将反应物用氯化铵水溶液(30mL)猝灭并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(Biotage，40g二氧化硅，用30％至40％于石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的2-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲醛(0.48g，3.06mmol，53％)。LCMS(ESI)m/z:158.1[M+H]+。
步骤3：5-乙炔基-2-(甲氧基甲基)噻唑的制备
Figure BDA0002856771400001321
在25℃下向2-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲醛(0.46g，2.93mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加1-重氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯(0.84g，4.39mmol)和碳酸钾(1.21g，8.79mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌3h。在真空中去除挥发物。将粗制残余物吸收于乙酸乙酯(40mL)中并用水(30mL×2)和盐水(20mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状物的5-乙炔基-2-(甲氧基甲基)噻唑(0.46g，2.93mmol，粗品)。LCMS(ESI)m/z:154.1[M+H]+。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤4：5-乙炔基-2-(甲氧基甲基)噻唑的制备
Figure BDA0002856771400001322
在25℃下在氮气下向5-乙炔基-2-(甲氧基甲基)噻唑(0.41g，2.68mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中逐滴添加于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.27g，1.78mmol)。在添加后，将反应物在25℃下搅拌20min，然后加热至90℃。逐滴缓慢添加三乙胺(0.54g，5.36mmol)于二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液。在添加后，将反应物在90℃下加热18h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯/水(40mL/40mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取两次。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(Biotage，40g二氧化硅，用20％至30％于石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈白色固体的5-(2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.17g，0.63mmol，2个步骤总共20.7％)。LCMS(ESI)m/z:269.1[M+H]+。
步骤5：5-(2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001331
在0℃下向5-(2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.15g，0.56mmol)于四氢呋喃/水(20mL/5mL)中的溶液中一次性添加氢氧化锂一水合物(35mg，0.84mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后去除挥发物。将粗制残余物用水(10mL)稀释并用1N氯化氢水溶液将水层调整至pH＝3～4。将白色沉淀收集并干燥，得到呈白色固体的5-(2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.14g，0.58mmol，93％)。LCMS(ESI)m/z:241.1[M+H]+。
步骤6：(N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001332
在25℃下向5-(2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.12g，0.5mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺(0.125g，0.6mmol)、2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.285，0.75mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物中逐滴添加N,N-二异丙基乙胺(0.19g，1.5mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯/水(20mL/20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯/石油醚(5mL/50mL)的混合物中浆化，过滤并浓缩，得到呈棕色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺(130mg，0.33mmol，65.8％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.06(s，1H)，8.49(s，1H)，8.17(s，1H)，7.68(s，1H)，7.40(s，1H)，7.22-7.37(m，5H)，5.34(s，2H)，4.81(s，2H)，3.46(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:396.1[M+H]+。
实施例17.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(147)的制备
Figure BDA0002856771400001341
步骤1：3-氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶的制备
Figure BDA0002856771400001342
将4-溴-3-氟吡啶盐酸盐(3g，14.2mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.5g，0.7mmol)、碘化亚铜(0.27g，1.41mmol)于三乙胺(20mL)中的混合物脱气并用氮气再填充三次。然后通过注射器逐滴添加乙炔基三甲基硅烷(6mL，42.5mmol)。在添加后，将反应物在60℃下搅拌18h。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(80mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(Biotage，40g二氧化硅，用10％至15％于石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的3-氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(2g，10.4mmol，73％)。LCMS(ESI)m/z:194.1[M+H]+。
步骤2：4-乙炔基-3-氟吡啶的制备
Figure BDA0002856771400001343
在0℃下向3-氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(1.95g，10.1mmol)于四氢呋喃(80mL)中的溶液中逐滴添加于甲醇(16mL)中的氢氧化钾(1.13g，20.2mmol)。在添加后，将反应物在25℃下搅拌1h。在真空中去除挥发物。将粗制材料用乙酸乙酯/水(20mL/20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈淡黄色油状物的4-乙炔基-3-氟吡啶(0.6g，4.96mmol，49％)。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤3：5-(3-氟吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001351
在25℃下在氮气下向4-乙炔基-3-氟吡啶(0.6g，4.96mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中逐滴添加2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.5g，3.30mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。在添加后，将反应物在25℃下搅拌20min，然后加热至90℃并逐滴添加三乙胺(1.0g，9.93mmol)于二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液。将反应混合物在90℃下加热18h。将反应混合物冷却，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(Biotage，40g二氧化硅，用20％至30％于石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈白色固体的5-(3-氟吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.2g，0.85mmol，25％)。LCMS(ESI)m/z:237.1[M+H]+。
步骤4：5-(3-氟吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001352
在0℃下向5-(3-氟吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.18g，0.76mmol)于四氢呋喃/水(20mL/5mL)中的溶液中一次性添加氢氧化锂一水合物(48mg，1.14mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。在真空中去除挥发物。将粗制残余物用水(20mL)稀释并用1N氯化氢水溶液调整至pH＝3～4。将白色沉淀收集并干燥，得到呈白色固体的5-(3-氟吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸(0.15g，0.72mmol，94％)。LCMS(ESI)m/z:209.1[M+H]+。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤5：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001361
在25℃下向5-(3-氟吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸(80mg，0.38mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺(80mg，0.46mmol)和2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.22g，0.57mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中缓慢添加N,N-二异丙基乙胺(0.15g，1.15mmol)。将所得反应混合物在25℃下搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯/水(20mL/20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯/石油醚(5mL/50mL)的混合物中研磨，过滤并浓缩，得到呈棕色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(125mg，0.34mmol，75％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.12(s，1H)，8.88(s，1H)，8.64-8.68(m，1H)，8.19(s，1H)，8.02-8.07(m，1H)，7.68(s，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.23-7.38(m，5H)，5.34(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:364.1[M+H]+。
实施例18.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氯吡啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(134)的制备
Figure BDA0002856771400001371
步骤1：3-氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶的制备
Figure BDA0002856771400001372
将4-溴-3-氯吡啶(2g，10.5mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.37g，0.52mmol)、碘化亚铜(0.2g，1.05mmol)于三乙胺(20mL)中的混合物脱气并用氮气(2×)再填充。然后通过注射器逐滴添加乙炔基三甲基硅烷(4.4mL，31.4mmol)。在添加后，将反应混合物在60℃下搅拌18h。将反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机相用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过柱色谱(Biotage，40g二氧化硅，用10％至15％于石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈黄色油状物的3-氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(1.47g，7.03mmol，67％)。LCMS(ESI)m/z:210.1[M+H]+。
步骤2：3-氯-4-乙炔基吡啶的制备
Figure BDA0002856771400001373
在0℃下向3-氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(1.27g，6.08mmol)于四氢呋喃(60mL)中的溶液中逐滴添加于甲醇(12mL)中的氢氧化钾(0.68g，12.2mmol)。在添加后，将反应物在25℃下搅拌1h。在真空中去除挥发物。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈深棕色固体的3-氯-4-乙炔基吡啶(0.77g，5.62mmol，92％)。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤3：5-(3-氯吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001381
在25℃下在氮气下向3-氯-4-乙炔基吡啶(0.67g，4.89mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中逐滴添加于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.49g，3.26mmol)。在添加后，将反应物在25℃下搅拌20min并加热至90℃。然后逐滴添加三乙胺(0.98g，9.73mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液。将反应混合物在90℃下加热18h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯/水(30mL/30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机相用水(40mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(Biotage，40g二氧化硅，用30％至40％于石油醚中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈灰白色固体的5-(3-氯吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.21g，0.83mmol，17％)。LCMS(ESI)m/z:253.1[M+H]+。
步骤4：5-(3-氯吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001382
在0℃下向5-(3-氯吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.19g，0.75mmol)于四氢呋喃/水(20mL/5mL)中的溶液中一次性添加氢氧化锂一水合物(47.5mg，1.13mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h。在真空中去除挥发物。将残余物用水(10mL)稀释并用1N氯化氢水溶液将水层调整至pH＝3～4。将白色沉淀收集并干燥，得到呈白色固体的5-(3-氯吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸(0.16g，0.71mmol，86％)。LCMS(ESI)m/z:224.9[M+H]+。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤5：5-(3-氯吡啶-4-基)异噁唑-3-羰酰氯的制备
Figure BDA0002856771400001391
在25℃下向5-(3-氯吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸(50mg，0.22mmol)于二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中逐滴添加草酰氯(2mL)，之后添加两滴N,N-二甲基甲酰胺。然后将反应混合物在25℃下搅拌30min。将反应物浓缩并干燥，得到呈黄色固体的粗制的5-(3-氯吡啶-4-基)异噁唑-3-羰酰氯(55mg，0.22mmol)。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤6：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氯吡啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001392
在0℃下向1-苄基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(52mg，0.249mmol)于二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中添加三乙胺(68.6mg，0.679mmol)，之后缓慢添加5-(3-氯吡啶-4-基)异噁唑-3-羰酰氯(55mg，0.226mmol)于二氯甲烷(10mL)中的悬浮液。在添加后，将反应物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用二氯甲烷(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。用超声仪器将残余物与乙酸乙酯/石油醚(1mL/20mL，含有两滴甲醇)的混合物浆化并过滤。将沉淀过滤并浓缩，得到呈灰色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氯-吡啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(60.4mg，0.159mmol，71％，经2个步骤)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.14(s，1H)，8.91(s，1H)，8.74(d，J＝5.5Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.02(d，J＝5Hz，1H)，7.69(d，J＝2.5Hz，2H)，7.23-7.38(m，5H)，5.35(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:380.0[M+H]+。
实施例19.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(1,3,4-噻二唑-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(170)的制备
Figure BDA0002856771400001401
步骤1：5-(2-甲酰肼-1-羰基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001402
在25℃下在氮气下向3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-羧酸(1.85g，10.0mmol)、甲酰肼(1.2g，20.0mmol)和4-甲基吗啉(3.03g，30mmol)于四氢呋喃(60mL)中的溶液中添加4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(2.95g，10.0mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h。在真空中去除挥发物。将粗制残余物通过柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇30/1至20/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-(2-甲酰肼-1-羰基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.29g，5.68mmol，56％)。LCMS(ESI)m/z:227.9[M+H]+。
步骤2：5-(1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001411
在25℃下在氮气下向5-(2-甲酰肼-1-羰基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.682g，3.0mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加五硫化二磷(0.861g，4.5mmol)。将混合物在65℃下搅拌2h。在真空中去除挥发物。将粗制残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝4/1至3/1)纯化，得到呈浅黄色固体的5-(1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.263g，1.17mmol，38％)。LCMS(ESI)m/z:226.0[M+H]+。
步骤3：5-(1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001412
在0℃下在氮气下向5-(1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.263g，1.17mmol)于四氢呋喃(9mL)和水(3mL)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(59mg，1.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。用2N盐酸水溶液将水相调整至pH＝3。在真空中去除挥发物。将所得沉淀过滤并浓缩，得到呈黄色固体的5-(1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑-3-羧酸(0.153g，0.78mmol，67％)。LCMS(ESI)m/z:198.0[M+H]+。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤4：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001413
在0℃下在氮气下向5-(1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑-3-羧酸(75mg，0.38mmol)、1-苄基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(80mg，0.38mmol)和三乙胺(0.384g，3.8mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中缓慢添加丙基膦酸酐(0.5M，于乙酸乙酯中，1.2g，1.9mmol)。将混合物在室温下搅拌20h。将反应混合物用水(30mL)猝灭并将水层用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过制备型-TLC(二氯甲烷/于甲醇中的氨(7N)＝25/1)纯化，得到呈白色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.102g，0.29mmol，76％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.17(s，1H)，9.90(s，1H)，8.19(s，1H)，7.77(s，1H)，7.69(s，1H)，7.27-7.38(m，3H)，7.24-7.26(m，2H)，5.35(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:353.1[M+H]+。
实施例20.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-甲酰胺(159)的制备
Figure BDA0002856771400001421
步骤1：3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001422
在氮气氛下经40min向丙炔酸(8.0g，114.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中逐滴添加于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(6.9g，45.7mmol)。在添加后，将反应混合物加热至90℃并经1h逐滴添加三乙胺(13.8g，137mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。将反应混合物在90℃下加热17h，然后冷却至室温。将反应混合物蒸发至干燥，用水(30mL)稀释并用1N氯化氢水溶液调整至pH＝2。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-羧酸(3.2g，17.3mmol，38％)。LCMS(ESI)m/z:186.1[M+H]+。
步骤2：5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001431
向3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-羧酸(2.7g，14.6mmol)于甲苯(40mL)中的溶液中添加三乙胺(1.8g，17.5mmol)、叔丁醇(2.7g，36.5mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(4.8g，17.5mmol)。将反应混合物在100℃下加热2h并浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化，得到呈白色固体的5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.8g，7.0mmol，49％)。LCMS(ESI)m/z:257.2[M+H]+。
步骤3：5-氨基异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001432
向5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.8g，7.0mmol)于二氯甲烷(16.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(8.0mL)。将反应混合物在25℃下搅拌3h，然后将其在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的5-氨基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.620g，3.97mmol，57％)。LCMS(ESI)m/z:157.1[M+H]+。
步骤4：5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001433
向5-氨基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.310g，1.9mmol)于二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.8g，5.7mmol)和1，5-二溴戊烷(1.1g，4.75mmol)。将反应混合物在80℃下加热3h，然后冷却至室温。在真空中去除挥发物。将粗制材料通过柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化，得到呈白色固体的5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.170g，0.76mmol，38％)。LCMS(ESI)m/z:225.2[M+H]+。
步骤5：5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001441
在-20℃下向5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(170mg，0.76mmol)于四氢呋喃/水(v/v＝2/1，9mL)中的溶液中添加氢氧化锂/水(95.8mg，2.28mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌10min。在真空中去除挥发物，得到呈黄色油状物的5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸(120mg，0.61mmol，81％)。LCMS(ESI)m/z:197.1[M+H]+。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤6：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001442
向5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸(80mg，0.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加1-苄基-1H-吡唑-4-胺(69mg，0.4mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.456g，1.2mmol)和二异丙基乙胺(0.155g，1.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌17h。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-甲酰胺(30.5mg，0.08mmol，23％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ10.64(s，1H)，8.10(s，1H)，7.63(s，1H)，7.40-7.11(m，5H)，5.62(s，1H)，5.31(s，2H)，3.33(s，4H)，1.58(s，6H)；LCMS(ESI)m/z:352.1[M+H]+。
实施例21.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(156)的制备
Figure BDA0002856771400001451
在25℃下向1-苄基-1H-吡唑-4-胺(0.050g，0.289mmol)、4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑-3-羧酸(48.2mg，0.289mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(109mg，0.289mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.075mL，0.433mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水(1mL)猝灭。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱20min)纯化，得到呈淡黄色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺(35.2mg，0.109mmol，38％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.35(s，1H)，8.55(s，1H)，8.06(s，1H)，7.82-7.59(m，5H)，5.72(s，2H)，3.16(q，J＝5.9Hz，4H)，2.13(dt，J＝12.9，6.9Hz，4H)；LCMS(ESI)m/z:323.3[M+H]+。
实施例22.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺(164)的制备
Figure BDA0002856771400001461
步骤1：5-(羟基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001462
在氮气氛下经40min向丙-2-炔-1-醇(8.4g，149mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中逐滴添加(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(7.5g，49.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液。在添加后，将反应混合物加热至90℃并经1h逐滴添加三乙胺(15.0g，149mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液。将反应混合物在90℃下加热17h，然后冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(60mL×2)和盐水(60mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-(羟基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(4.5g，26.3mmol，53％)。LCMS(ESI)m/z:172.1[M+H]+。
步骤2：5-甲酰基异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001463
向5-(羟基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(4.5g，26.3mmol)于乙酸乙酯(80.0mL)中的溶液中添加2-碘酰基苯甲酸(22.1g，78.9mmol)。在添加后，将反应混合物加热至90℃并搅拌17h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-甲酰基异噁唑-3-羧酸乙酯(3.5g，20.7mmol，80％)。
步骤3：5-(2-甲基噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001471
向1-(1-异氰基乙基磺酰基)-4-甲苯(1.85g，8.87mmol)于乙腈(30mL)中的溶液中添加碳酸钾(2.4g，17.7mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃并添加5-甲酰基异噁唑-3-羧酸乙酯(1.5g，8.87mmol)。然后将反应混合物加热至90℃保持17h。将反应物冷却至室温，用水(20mL)稀释并用1N氯化氢水溶液调整至pH＝3。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的5-(2-甲基噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.220g，1.13mmol，12％)。LCMS(ESI)m/z:195.1[M+H]+。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤4：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001472
向5-(2-甲基噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸(60mg，0.3mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加1-苄基-1H-吡唑-4-胺(52mg，0.3mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.352g，0.9mmol)和二异丙基乙胺(0.116g，0.9mmol)。将混合物在25℃下搅拌17h并经由制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺(25.8mg，0.07mmol，25％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.04(s，1H)，8.60(s，1H)，8.16(s，1H)，7.67(s，1H)，7.40-7.19(m，6H)，5.34(s，2H)，2.44(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:350.1[M+H]+。
实施例23.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(58)的制备
Figure BDA0002856771400001481
步骤1：5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001482
在氮气下向5-溴异噁唑-3-羧酸乙酯(0.960g，4.36mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.879g，5.23mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.504g，0.43mmol)和磷酸钾(1.8g，8.72mmol)。将混合物在90℃下加热5h。将混合物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×2)和盐水(40mL×2)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.660g，3.64mmol，84％)。LCMS(ESI)m/z:182.2[M+H]+。
步骤2：5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001491
在15℃下向5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.660g，3.64mmol)于四氢呋喃/水(v/v＝4/1，20mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.349g，8.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17h。将反应混合物蒸发至干燥，用水(30mL)稀释并用1N氯化氢水溶液调整至pH＝2。然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色固体的5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸(0.350g，2.28mmol，63％)。LCMS(ESI)m/z 154.1[M+H]+。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤3：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001492
向5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸(0.350g，2.28mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺(0.435g，2.28mmol)、三乙胺(0.691g，6.84mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.462g，3.42mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.22g，6.84mmol)。将混合物在室温下搅拌17h，然后直接通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.433g，1.32mmol，58％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ10.97(s，1H)，8.20(s，1H)，7.68(s，1H)，7.40(dt，J＝14.1，7.1Hz，1H)，7.21-7.10(m，1H)，7.09-6.96(m，3H)，5.86(s，1H)，5.48(s，1H)，5.36(s，2H)，2.11(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:327.1[M+H]+。
实施例24. 4-苯基哌啶-1-基)(5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-基)甲酮三氟乙酸盐(313)的制备
Figure BDA0002856771400001501
步骤1：5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001502
将5-溴异噁唑-3-羧酸乙酯(0.850g，3.86mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.522g，4.25mmol)、[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.285g，0.39mmol)和碳酸钾(1.07g，7.72mmol)于乙腈(40mL)和水(10mL)中的混合物在氮气下在80℃下加热3h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈黄色固体的5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.280g，1.28mmol，33％)。LCMS(ESI)m/z:219.1[M+H]+。
步骤2：5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001503
在0℃下向5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.280g，1.28mmol)于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.107g，2.56mmol)。将混合物在该温度下搅拌2h。在减压下去除挥发物并将水层用1N氯化氢水溶液调整至pH＝5。将所得沉淀通过过滤收集并在真空中干燥，得到呈白色固体的5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸(0.120g，0.63mmol，49％)。LCMS(ESI)m/z:191.2[M+H]+。
步骤3：(4-苯基哌啶-1-基)(5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-基)甲酮三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0002856771400001511
向5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸(40.0mg，0.21mmol)、4-苯基哌啶(40.0mg，0.25mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.122g，0.32mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙胺(54.0mg，0.42mmol)。在添加后，将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物通过制备型-HPLC(柱：Sunfire制备型C18 10μm OBD 19×250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15min梯度)纯化，得到呈白色固体的(4-苯基哌啶-1-基)(5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-基)甲酮三氟乙酸盐(0.036g，0.08mmol，38％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ8.88(d，J＝6.0Hz，2H)，8.07-8.06(m，2H)，7.72(s，1H)，7.33-7.19(m，5H)，4.67-4.64(m，1H)，4.11-4.08(m，1H)，3.33-3.27(m，1H)，2.99-2.86(m，2H)，1.94-1.91(m，1H)，1.85-1.82(m，1H)，1.69-1.58(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:334.1[M+H]+。
实施例25.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-异丙基异噁唑-3-甲酰胺(60)的制备
Figure BDA0002856771400001521
步骤1：5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001522
在氮气下向5-溴异噁唑-3-羧酸乙酯(0.960g，4.36mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中添加4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.879g，5.23mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.504g，0.43mmol)和磷酸钾(1.8g，8.72mmol)。将混合物在90℃下加热5h。将混合物冷却，用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×2)、盐水(40mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.660g，3.64mmol，84％)。LCMS(ESI)m/z:182.2[M+H]+。
步骤2：5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001523
在15℃下向5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.660g，3.64mmol)于四氢呋喃/水(v/v＝4:1、20mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.349g，8.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17h。将反应混合物蒸发至干燥，用水(30mL)稀释并用1N氯化氢水溶液调整至pH＝2。然后用乙酸乙酯(20mL×2)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色固体的5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸(0.350g，2.28mmol，63％)。LCMS(ESI)m/z:154.1[M+H]+。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤3：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001531
向5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸(0.350g，2.28mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺(0.435g，2.28mmol)、三乙胺(0.691g，6.84mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.462g，3.42mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.22g，6.84mmol)。将混合物在室温下搅拌17h并直接通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液))纯化，得到呈白色固体的N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.433g，1.32mmol，58％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ10.97(s，1H)，8.20(s，1H)，7.68(s，1H)，7.40(dt，J＝14.1，7.1Hz，1H)，7.21-7.10(m，1H)，7.09-6.96(m，3H)，5.86(s，1H)，5.48(s，1H)，5.36(s，2H)，2.11(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:327.1[M+H]+。
步骤4：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-异丙基异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001532
在室温下向N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.380g，1.16mmol)于乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加载于活性炭上的钯(0.200g，10重量％Pd)。在氢气下将混合物在室温下搅拌17h。将混合物通过
Figure BDA0002856771400001543
过滤，然后在真空中浓缩。将粗制产物溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型-HPLC(Boston C1821×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-异丙基异噁唑-3-甲酰胺(0.105g，0.32mmol，27％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ10.90(s，1H)，8.18(s，1H)，7.66(s，1H)，7.40(dt，J＝14.0，7.2Hz，1H)，7.20-6.93(m，3H)，6.64(d，J＝0.6Hz，1H)，5.35(s，2H)，3.17(hept，J＝6.9Hz，1H)，1.29(d，J＝6.9Hz，6H)；LCMS(ESI)m/z:329.1[M+H]+。
实施例26.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺(67)的制备
Figure BDA0002856771400001541
步骤1：5-(1-羟基乙基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001542
在氮气下经40min向丁-3-炔-2-醇(5.0g，71.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中逐滴添加(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(4.33g，28.6mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。在添加后，将反应混合物加热至90℃并经1h逐滴添加三乙胺(8.7g，85.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。将反应混合物在90℃下加热17h，然后冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(100mL×2)和盐水(100mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-(1-羟基乙基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.86g，10.1mmol，35％)。LCMS(ESI)m/z:186.1[M+H]+。
步骤2：5-乙酰基异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001551
向5-(1-羟基乙基)异噁唑-3-羧酸乙酯(5.0g，27.0mmol)于乙酸乙酯(50mL)中的溶液中添加2-碘酰基苯甲酸(22.7g，81.1mmol)。在添加后，将反应混合物加热至80℃并搅拌17h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-乙酰基异噁唑-3-羧酸乙酯(4.4g，24.0mmol，89％)。LCMS(ESI)m/z:184.1[M+H]+。
步骤3：5-(2-甲基噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001552
在氮气下在室温下向二乙酸碘苯(2.35g，5.46mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(1.64g，10.9mmol)。在30min后，经30min逐滴添加5-乙酰基异噁唑-3-羧酸乙酯(1.0g，5.46mmol)于乙腈(10mL)中的溶液。在添加后，将反应混合物加热至80℃并搅拌6h，然后冷却至室温。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-(2-甲基噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.31g，1.40mmol，26％)。LCMS(ESI)m/z:223.1[M+H]+。
步骤4：5-(2-甲基噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001561
在0℃下向5-(2-甲基噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.32g，1.44mmol)于四氢呋喃/水(v/v＝4/1，10mL)中的溶液中添加氢氧化锂(0.0908g，2.16mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌3h。将反应物浓缩至干燥，用水(15mL)稀释并用1N氯化氢水溶液调整至pH＝2。用二氯甲烷(20mL×2)萃取水层。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)、盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的5-(2-甲基噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.20g，1.03mmol，72％)。LCMS(ESI)m/z:195.1[M+H]+。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤5：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001562
向5-(2-甲基噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.20g，1.03mmol)、1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺(0.20g，1.24mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.47g，1.24mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加三乙胺(0.31g，3.09mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后直接通过制备型-HPLC(BostonC1821×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液))纯化，得到呈白色固体的N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2-甲基噁唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.0516g，0.14mmol，14％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.08(s，1H)，8.21(s，1H)，7.86(s，1H)，7.69(s，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.24(s，1H)，7.17-7.00(m，3H)，5.34(s，2H)，2.53(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:368.0[M+H]+。
实施例27.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-乙烯基异噁唑-3-甲酰胺(106)的制备
Figure BDA0002856771400001571
步骤1：5-乙烯基异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001572
向5-溴异噁唑-3-羧酸乙酯(0.400g，1.83mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(0.295g，2.20mmol)于1，4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的混合物中添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.067g，0.092mmol)和碳酸铯(1.19g，3.66mmol)。在氮气下将反应物在90℃下加热2h。将反应混合物冷却，然后用水(50mL)稀释，通过
Figure BDA0002856771400001574
过滤并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取滤液。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈棕色油状物的5-乙烯基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.380g，粗品)，其不进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:168.1[M+H]+。
步骤2：5-乙烯基异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001573
将5-乙烯基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.300g，1.8mmol)于四氢呋喃(8mL)和水(2mL)中的混合物冷却至0℃并添加氢氧化锂一水合物(0.151g，3.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。将反应物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将水层分离并用1N氯化氢水溶液酸化至pH＝2-3并且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到5-乙烯基异噁唑-3-羧酸(0.380g，粗品)，其直接用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:140.1[M+H]+。
步骤3：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-乙烯基异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001581
在0℃下向5-乙烯基异噁唑-3-羧酸(0.100g，0.719mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.183g，1.44mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在真空中浓缩。将粗制油状物溶解于二氯甲烷(2mL)中并在0℃下添加至1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(0.163g，0.719mmol)和吡啶(0.228g，2.88mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌20min，然后在真空中浓缩。将粗制产物溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-乙烯基异噁唑-3-甲酰胺(0.106g，0.34mmol，47％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ10.98(s，1H)，8.19(s，1H)，7.67(s，1H)，7.45-7.32(m，1H)，7.11(tt，J＝12.0，6.0Hz，1H)，7.07-6.95(m，3H)，6.84(dd，J＝18.0，11.6Hz，1H)，6.14(d，J＝18.0Hz，1H)，5.74(d，J＝11.6Hz，1H)，5.36(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:313.1[M+H]+。
实施例28. 5-乙基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(104)的制备
Figure BDA0002856771400001582
步骤1：5-乙基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001591
在氢气(气球)下在室温下将N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-乙烯基异噁唑-3-甲酰胺(0.320g，1.03mmol)和10％载于活性炭上的钯(0.030g，10重量％Pd)于甲醇(5mL)中的混合物搅拌2h。将反应混合物通过
Figure BDA0002856771400001594
过滤并用甲醇(20mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩，溶解于最少量的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型-HPLC(Boston C1821×250mm10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈粉红色固体的5-乙基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.167g，0.53mmol，52％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ10.90(s，1H)，8.17(s，1H)，7.66(s，1H)，7.40(dt，J＝14.0，7.2Hz，1H)，7.18-7.09(m，1H)，7.05(t，J＝8.4Hz，2H)，6.64(s，1H)，5.34(s，2H)，2.84(q，J＝7.6Hz，2H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)；LCMS(ESI)m/z:315.1[M+H]+。
实施例29. 5-氯-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(105)的制备
Figure BDA0002856771400001592
步骤1：5-氯异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001593
经2h时间段向(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(10.0g，66.2mmol)于1，1-二氯乙烯(100mL)中的溶液中添加三乙胺(16.8g，166mmol)于1，1-二氯乙烯(100mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应物倾倒至水(500mL)中并用二氯甲烷(200mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制产物通过柱色谱(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚＝1/20)纯化，得到呈黄色油状物的5-氯异噁唑-3-羧酸乙酯(1.67g，mmol，14％)。LCMS(ESI)m/z:376.1[M+H]+。
步骤2：5-氯异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001601
将5-氯异噁唑-3-羧酸乙酯(0.200g，1.14mmol)于四氢呋喃(1.6mL)和水(0.4mL)中的混合物冷却至0℃并添加氢氧化锂水合物(0.096g，2.28mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，然后用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将水相分离并用1N盐酸溶水液酸化至pH＝2-3，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的5-氯异噁唑-3-羧酸(140mg，粗品)，其直接用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:148.1[M+H]+。
步骤3：5-氯-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001602
在0℃下向5-氯异噁唑-3-羧酸(0.120g，0.816mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(0.207g，1.63mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在真空中浓缩。将粗制的黄色油状物溶解于二氯甲烷(2mL)中并在0℃下添加至1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(0.185g，0.816mmol)和吡啶(0.258g，3.26mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌20min。将反应混合物在真空中浓缩，然后溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-氯-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.111g，0.348mmol，36％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.07(s，1H)，8.19(s，1H)，7.67(s，1H)，7.44-7.36(m，1H)，7.17-7.09(m，2H)，7.05(t，J＝9.5Hz，2H)，5.36(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:321.1[M+H]+。
实施例30.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉代异噁唑-3-甲酰胺(101)的制备
Figure BDA0002856771400001611
步骤1：3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001612
在室温下在氮气下经40min向丙炔酸(23.0g，328.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中逐滴添加(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(20.0g，132mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液。在添加后，将反应混合物加热至90℃并经1h逐滴添加三乙胺(40.1g，397mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液。将反应混合物在90℃下加热17h，然后冷却至室温。将反应混合物浓缩至干燥，用水(200mL)稀释并用1N氯化氢水溶液调整至pH＝2。然后将反应混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取并将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。获得呈黄色油状物的粗制的3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-羧酸(10.3g，55.6mmol，16.9％)并将其不进一步纯化即直接用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:186.0[M+H]+。
步骤2：5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001621
向3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-羧酸(10.3g，55.6mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加三乙胺(6.73g，66.7mmol)、叔丁醇(10.3g，139.0mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(18.3g，66.7mmol)。将反应混合物在100℃下加热2h，然后冷却并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化，得到呈白色固体的5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-羧酸乙酯(3.1g，12.1mmol，22％)。
步骤3：5-氨基异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001622
向5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-羧酸乙酯(3.1g，12.1mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加三氟乙酸(15mL)。将混合物在室温下搅拌3h，然后在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈白色固体的5-氨基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.740g，4.74mmol，41％)。LCMS(ESI)m/z:157.1[M+H]+。
步骤4：5-吗啉代异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001623
向5-氨基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.320g，2.05mmol)于二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.99g，6.15mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.18g，5.12mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌3h，然后冷却至室温。将混合物用水(30mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到呈白色固体的5-吗啉代异噁唑-3-羧酸乙酯(0.260g，1.15mmol，56％)。LCMS(ESI)m/z:227.2[M+H]+。
步骤5：5-吗啉代异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001631
在-20℃下向5-吗啉代异噁唑-3-羧酸乙酯(0.260g，1.15mmol)于四氢呋喃/水(v/v＝4:1，20mL)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(0.145g，3.45mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在真空中浓缩，用水(15mL)稀释并用1N氯化氢水溶液调整至pH＝2。然后用二氯甲烷(10mL×2)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的5-吗啉代异噁唑-3-羧酸(0.200g，1.01mmol，88％)，其不进一步纯化即直接使用。LCMS(ESI)m/z:199.1[M+H]+。
步骤6：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉代异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001632
在0℃下向5-吗啉代异噁唑-3-羧酸(0.200g，1.01mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加草酰氯(0.256g，2.02mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.01mL)。将反应混合物升温至室温保持1h，然后在真空中浓缩。将残余物用二氯甲烷(8mL)稀释并在0℃下添加至1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺(0.193g，1.01mmol)和吡啶(0.359g，4.54mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物蒸发至干燥。将粗制产物溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-吗啉代异噁唑-3-甲酰胺(0.0812g，0.21mmol，22％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ10.72(s，1H)，8.16(s，1H)，7.66(s，1H)，7.39(dt，J＝14.0，7.1Hz，1H)，7.18-6.95(m，3H)，5.72(s，1H)，5.34(s，2H)，3.76-3.61(m，4H)，3.36-3.30(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:372.1[M+H]+。
实施例31. 5-环己烯基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(85)的制备
Figure BDA0002856771400001641
步骤1：5-环己烯基异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001642
在氮气下向5-溴异噁唑-3-羧酸乙酯(1.5g，6.81mmol)于1，4-二噁烷(30mL)和水(10mL)中的混合物中添加环己烯基硼酸(1.02g，8.17mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.497g，0.68mmol)和碳酸铯(6.63g，20.4mmol)。将混合物在90℃下加热3h，然后冷却至室温。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-环己烯基异噁唑-3-羧酸乙酯(1.1g，4.97mmol，73％)。LCMS(ESI)m/z:222.1[M+H]+。
步骤2：5-环己烯基异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001651
在室温下向5-环己烯基异噁唑-3-羧酸乙酯(1.1g，4.97mmol)于四氢呋喃/水(v/v＝4:1，20mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.476g，11.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17h。将反应混合物蒸发至干燥，用水(20mL)稀释并用1N氯化氢水溶液调整至pH＝2。将水层用乙酸乙酯(10mL×2)萃取并将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的5-环己烯基异噁唑-3-羧酸(0.570g，2.95mmol，59％)。LCMS(ESI)m/z:194.2[M+H]+。该材料不另外纯化即直接用于下一步骤中。
步骤3：5-环己烯基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001652
向5-环己烯基异噁唑-3-羧酸(0.410g，2.12mmol)、1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺(0.405g，2.12mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(2.41g，6.36mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.820g，6.36mmol)。将混合物在室温下搅拌17h，然后在真空中浓缩。将粗制产物溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-环己烯基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.300g，0.81mmol，27％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ10.92(s，1H)，8.18(s，1H)，7.67(s，1H)，7.39(td，J＝7.9，6.3Hz，1H)，7.13(td，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.05(t，J＝9.8Hz，2H)，6.83(s，1H)，6.68(d，J＝4.0Hz，1H)，5.35(s，2H)，2.29(dd，J＝60.1，2.9Hz，4H)，1.77-1.54(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:367.1[M+H]+。
实施例32. 5-环己基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(83)的制备
Figure BDA0002856771400001661
步骤1：5-环己烯基异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001662
在氮气下向5-溴异噁唑-3-羧酸乙酯(1.5g，6.81mmol)于1，4-二噁烷(30mL)和水(10mL)中的溶液中添加环己烯基硼酸(1.02g，8.17mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.497g，0.68mmol)和碳酸铯(6.63g，20.4mmol)。将混合物在90℃下加热3h，然后冷却，用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用水(20mL×2)和盐水(20mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-环己烯基异噁唑-3-羧酸乙酯(1.1g，4.97mmol，73％)。LCMS(ESI)m/z:222.1[M+H]+。
步骤2：5-环己烯基异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001671
在室温下向5-环己烯基异噁唑-3-羧酸乙酯(1.1g，4.97mmol)于四氢呋喃/水(v/v＝4:1，20mL)中的溶液中添加氢氧化钠(0.476g，11.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17h。将反应混合物蒸发至干燥，用水(20mL)稀释并用1N氯化氢水溶液调整至pH＝2。然后将水层用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，并将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的5-环己烯基异噁唑-3-羧酸(0.570g，2.95mmol，59％)。LCMS(ESI)m/z:194.2[M+H]+。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤3：5-环己烯基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001672
向5-环己烯基异噁唑-3-羧酸(0.410g，2.12mmol)、1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺(0.405g，2.12mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(2.41g，6.36mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.820g，6.36mmol)。将混合物在室温下搅拌17h，然后在减压下浓缩。将粗制产物溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-环己烯基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.300g，0.81mmol，27％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ10.92(s，1H)，8.18(s，1H)，7.67(s，1H)，7.39(td，J＝7.9，6.3Hz，1H)，7.13(td，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.05(t，J＝9.8Hz，2H)，6.83(s，1H)，6.68(d，J＝4.0Hz，1H)，5.35(s，2H)，2.29(dd，J＝60.1，2.9Hz，4H)，1.77-1.54(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:367.1[M+H]+。
步骤4：5-环己基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001681
在室温下向5-环己烯基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.240g，0.65mmol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加载于活性炭上的钯(0.100g，10重量％Pd)。将混合物在氢气氛(气球)下搅拌0.5h。将混合物通过
Figure BDA0002856771400001683
过滤并将滤液在真空中浓缩。将粗制产物溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型-HPLC(BostonC18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-环己基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.139g，0.37mmol，58％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ10.90(s，1H)，8.18(s，1H)，7.66(s，1H)，7.39(dt，J＝14.0，7.2Hz，1H)，7.18-6.92(m，3H)，6.62(s，1H)，5.35(s，2H)，2.89(td，J＝10.9，3.4Hz，1H)，2.00(d，J＝11.4Hz，2H)，1.82-1.59(m，3H)，1.42(tt，J＝24.3，7.3Hz，4H)，1.31-1.17(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:369.2[M+H]+。
实施例33.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-甲酰胺(102)的制备
Figure BDA0002856771400001682
步骤1：3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001691
在室温下在氮气下经40min向丙炔酸(23.0g，3295mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液中逐滴添加(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(20.0g，132mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液。在添加后，将反应混合物加热至90℃，然后经1h逐滴添加三乙胺(40.1g，397mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液。将反应混合物在90℃下加热17h，然后冷却至室温并蒸发至干燥。将残余物用水(200mL)稀释并用1N氯化氢水溶液调整至pH＝2。将水层用乙酸乙酯(100mL×2)萃取并将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-羧酸(10.3g，55.6mmol，17％)。LCMS(ESI)m/z:186.1[M+H]+。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001692
向3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-羧酸(10.3g，55.6mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中添加三乙胺(6.73g，66.7mmol)、叔丁醇(10.3g，139.0mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(18.3g，66.7mmol)。将反应混合物在100℃下加热2h，然后冷却并浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化，得到呈白色固体的5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-羧酸乙酯(3.1g，12.1mmol，22％)。LCMS(ESI)m/z:257.2[M+H]+。
步骤3：5-氨基异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001693
向5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-羧酸乙酯(3.1g，12.1mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加三氟乙酸(15mL)。在添加后，将混合物在室温下搅拌3h，然后在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈白色固体的5-氨基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.740g，4.74mmol，41％)。(LCMS(ESI)m/z:157.1[M+H]+。
步骤4：5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001701
在室温下向5-氨基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.280g，1.79mmol)于N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.74g，5.37mmol)和1，5-二溴戊烷(1.02g，4.47mmol)。将反应混合物在80℃下加热3h，然后冷却至室温并用水(30mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(10mL×2)萃取并将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到呈白色固体的5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.300g，1.33mmol，75％)。LCMS(ESI)m/z:225.3[M+H]+。
步骤5：5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001702
在-20℃下向5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.300mg，1.33mmol)于四氢呋喃/水(v/v＝4:1，20mL)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(0.894g，3.99mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌10min，然后蒸发至干燥，得到呈白色固体的5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸(0.220g，1.12mmol，84％)。(LCMS(ESI)m/z:197.1[M+H]+。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤6：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001711
向5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸(0.220g，1.12mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺(0.214g，1.12mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(1.27g，3.36mmol)和二异丙基乙胺(0.433g，3.36mmol)。将混合物在室温下搅拌17h，然后在真空中浓缩。将粗制产物溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.0317g，0.08mmol，8％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ10.66(s，1H)，8.15(s，1H)，7.65(s，1H)，7.39(td，J＝8.0，6.3Hz，1H)，7.18-6.89(m，3H)，5.62(s，1H)，5.34(s，2H)，3.34(s，4H)，1.58(s，6H)；LCMS(ESI)m/z:370.1[M+H]+。
实施例34.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(噁唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺(86)的制备
Figure BDA0002856771400001712
步骤1：5-(羟基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001721
在氮气下经40min向丙-2-炔-1-醇(3.3g，59.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中逐滴添加(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0g，19.8mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。在添加后，将反应混合物加热至90℃，然后经1h逐滴添加三乙胺(5.9g，59.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。将反应混合物在90℃下加热17h，然后冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(60mL×2)和盐水(60mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-(羟基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.6g，9.3mmol，49％)。LCMS(ESI)m/z:172.1[M+H]+。
步骤2：5-甲酰基异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001722
向5-(羟基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.2g，7.0mmol)于乙酸乙酯(20mL)中的溶液中添加2-碘酰基苯甲酸(5.9g，21.0mmol)。在添加后，将反应混合物加热至90℃并搅拌17h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-甲酰基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.540g，3.2mmol，46％)。
步骤3：5-(噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001723
向1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲苯(0.622g，3.19mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.527g，3.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃并添加5-(噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.540g，3.19mmol)。将溶液加热至90℃并搅拌17h。将反应混合物冷却至室温，用水(15mL)稀释并用1N氯化氢水溶液调整至pH＝2。然后用乙酸乙酯(10mL×2)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的5-(噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.140mg，0.77mmol，24％)。LCMS(ESI)m/z:181.1[M+H]+。
步骤4：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(噁唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001731
向5-(噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.140g，0.77mmol)、1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺(0.147g，0.77mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.877g，2.31mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.298g，2.31mmol)。将混合物在室温下搅拌17h。将粗制反应混合物通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(噁唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.070g，0.19mmol，26％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.11(s，1H)，8.74(s，1H)，8.20(d，J＝18.7Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.69(s，1H)，7.45-7.28(m，2H)，7.20-6.95(m，3H)，5.37(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
实施例35.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(异噻唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺(81)的制备
Figure BDA0002856771400001741
步骤1：5-乙炔基异噻唑的制备
Figure BDA0002856771400001742
在0℃下向1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯(2.12g，11.0mmol)、碳酸钾(2.76g，20.0mmol)于甲醇(100mL)中的搅拌混合物中逐滴添加异噻唑-5-甲醛(1.13g，10.0mmol)于甲醇(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后倾倒至水(50mL)中并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈红棕色油状物的5-乙炔基异噻唑(0.250g，2.29mmol，23％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.44(d，J＝1.5Hz，1H)，7.36(d，J＝1.5Hz，1H)，3.80(s，1H)。
步骤2：5-(异噻唑-5-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001743
向5-乙炔基异噻唑(0.250g，2.3mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中逐滴添加2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.347g，2.3mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。在添加完成后，将混合物在室温下搅拌1h，然后加热至90℃。逐滴添加三乙胺(0.465g，4.6mmol)并将反应混合物在90℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温并用水(20mL)猝灭，并且用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈灰白色固体的5-(异噻唑-5-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.080g，0.357mmol，16％)。LCMS(ESI)m/z:225.1[M+H]+。
步骤3：5-(异噻唑-5-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001751
遵循与实施例24中相同的程序实施5-(异噻唑-5-基)异噁唑-3-羧酸的合成。获得呈灰白色固体的化合物5-(异噻唑-5-基)异噁唑-3-羧酸(40mg，0.94mmol，58％)。LCMS(ESI)m/z:197.1[M+H]+。
步骤4：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(异噻唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001752
遵循与实施例24中相同的程序实施N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(异噻唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成。获得呈白色固体的化合物N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(异噻唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.0329g，0.089mmol，45％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ.11.11(s，1H)，8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.10(d，J＝1.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.61(s，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.13(td，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.07-7.03(m，2H)，5.36(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:370.0[M+H]+。
实施例36.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐(56)的制备
Figure BDA0002856771400001761
遵循与实施例24中相同的程序实施N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐的合成。获得呈白色固体的N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐(0.0509g，0.11mmol，52％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.15(s，1H)，8.88-8.87(m，2H)，8.24(s，1H)，8.10-8.08(m，2H)，7.85(s，1H)，7.72(s，1H)，7.43-7.38(m，3H)，5.38(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:364.1.[M+H]+。
实施例37.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(噻唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺(69)的制备
Figure BDA0002856771400001762
步骤1：5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑的制备
Figure BDA0002856771400001763
将5-溴噻唑(4.0g，24.5mmol)、乙炔基三甲基硅烷(4.8g，48.96mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.96g，2.4mmol)和碘化亚铜(475mg，2.4mmol)于三乙胺(30mL)中的混合物在80℃下加热16h。将混合物浓缩并通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈浅黄色油状物的5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑(3.2g，17.7mmol，72％)。LCMS(ESI)m/z:182.1[M+H]+。
步骤2：5-乙炔基噻唑的制备
Figure BDA0002856771400001771
将5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑(4.0g，22.0mmol)、KOH(1.24g，22.0mmol)于甲醇(30mL)中的混合物在室温下搅拌1h。将混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭并用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色油状物的5-乙炔基噻唑(1.5g，13.8mmol，63％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.72(s，1H)，8.04(s，1H)，3.46(s，1H)。
步骤3：5-(噻唑-5-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001772
使用与实施例35相同的程序实现5-(噻唑-5-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的合成，得到呈浅黄色固体的5-(噻唑-5-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.800g，3.57mmol，26％)。LCMS(ESI)m/z:225.1[M+H]+。
步骤4：5-(噻唑-5-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001773
遵循与实施例24相同的程序实施5-(噻唑-5-基)异噁唑-3-羧酸的合成。获得呈灰黄色固体的化合物5-(噻唑-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.280g，1.42mmol，80％)。LCMS(ESI)m/z:197.1[M+H]+。
步骤5：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(噻唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001781
遵循与实施例24相同的程序实施N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(噻唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成。获得呈白色固体的化合物N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(噻唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.0581g，0.157mmol，39％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.08(s，1H)，9.36(s，1H)，8.64(s，1H)，8.22(s，1H)，7.69(s，1H)，7.44(s，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.13(td，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.07-7.04(m，2H)，5.36(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:370.0[M+H]+。
实施例38.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(嘧啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(90)和5-乙酰基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(91)的制备
Figure BDA0002856771400001782
步骤1：5-乙酰基异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001783
遵循与实施例24中相同的程序实施5-乙酰基异噁唑-3-羧酸的合成，得到呈黄色固体的5-乙酰基异噁唑-3-羧酸(0.300g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:156.1[M+H]+。
步骤2：5-乙酰基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001791
遵循与实施例24中相同的程序实施5-乙酰基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成，得到呈白色固体的5-乙酰基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.370g，1.13mmol，58％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.17(s，1H)，8.22(s，1H)，7.70(d，J＝10.4Hz，2H)，7.40(d，J＝6.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝27.9，20.3Hz，3H)，5.37(s，2H)，2.62(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:329.0[M+H]+。
步骤3：(Z)-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001792
将5-乙酰基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.342g，0.891mmol)和N,N--二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.21g，1.78mmol)于甲苯(2.6mL)中的混合物在110℃下搅拌18h。去除挥发物并使残余物从乙醚/石油醚中重结晶，得到呈黄色固体的(Z)-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.290g，0.76mmol，83％)。LCMS(ESI)m/z:384.1[M+H]+。
步骤4：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(嘧啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002856771400001793
将(Z)-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.240g，0.62mmol)、乙酸甲脒(0.196g，1.88mmol)和碳酸钾(0.259g，1.88mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物在100℃下在密封管中加热2h。将反应混合物过滤并将滤液通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(嘧啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.060g，0.16mmol，26％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.16(s，1H)，9.39(d，J＝1.1Hz，1H)，9.08(d，J＝5.2Hz，1H)，8.38-8.09(m，2H)，7.75(d，J＝35.1Hz，2H)，7.54-7.26(m，1H)，7.11(dt，J＝18.8，9.1Hz，3H)，5.38(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:365.0[M+H]+。
实施例39.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-甲氧基环丁基)异噁唑-3-甲酰胺(115)的制备
Figure BDA0002856771400001801
步骤1：1-乙炔基环丁醇的制备
Figure BDA0002856771400001802
在0℃下向环丁酮(1.4g，20.0mmol)于四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加乙炔基溴化镁(0.5M，于四氢呋喃中，40mL)。在添加完成后，将反应混合物在0℃下再搅拌2h，然后用饱和氯化铵水溶液(40mL)猝灭并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供呈红色油状物的1-乙炔基环丁醇(1.4g，14.6mmol，73％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ2.54(s，1H)，2.46-2.42(m，2H)，2.29-2.23(m，2H)，1.88-1.80(m，2H)。
步骤2：5-(1-羟基环丁基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001811
遵循与实施例35相同的程序实施化合物5-(1-羟基环丁基)异噁唑-3-羧酸乙酯的合成，得到呈浅黄色油状物的5-(1-羟基环丁基)异噁唑-3-羧酸乙酯(3.0g，0.014mmol，24％)。LCMS(ESI)m/z:212.1[M+H]+。
步骤3：5-(1-甲氧基环丁基)异噁唑-3-羧酸
Figure BDA0002856771400001812
在室温下向氢化钠(0.208g，60％，于石油醚中，5.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的搅拌溶液中逐滴添加5-(1-羟基环丁基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.0g，4.74mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。在添加后，将混合物再搅拌1h，然后逐滴添加碘甲烷(0.673g，4.74mmol)。将反应混合物在室温下再搅拌2h，用水(20mL)猝灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈浅黄色固体的5-(1-甲氧基环丁基)异噁唑-3-羧酸(0.200g，1.01mmol，21％)。LCMS(ESI)m/z:198.1[M+H]+。
步骤4：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-甲氧基环丁基)异噁唑-3-甲酰胺
Figure BDA0002856771400001813
遵循与实施例24相同的程序实施N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-甲氧基环丁基)异噁唑-3-甲酰胺的合成。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈无色油状物的N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(1-甲氧基环丁基)异噁唑-3-甲酰胺(72.7mg，0.196mmol，65％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ.10.96(s，1H)，8.18(s，1H)，7.67(s，1H)，7.39(dd，J＝14.0，7.5Hz，1H)，7.14-7.10(m，1H)，7.07-7.03(m，3H)，5.35(s，2H)，3.03(s，3H)，2.45-2.34(m，4H)，1.86-1.84(m，1H)，1.70-1.65(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:371.1[M+H]+。
实施例40.N-[1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺(30)的制备
Figure BDA0002856771400001821
步骤1：1-[(3-氟苯基)甲基]-4-硝基-吡唑的制备
Figure BDA0002856771400001822
向4-硝基-1H-吡唑(0.100g，0.884mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.864g，2.65mmol)和1-(溴甲基)-3-氟-苯(0.109mL，0.884mmol)。将混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到无色残余物。将粗制产物1-[(3-氟苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(0.196g，884mmol)不进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:222.1[M+H]+。
步骤2：1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400001831
在氮气下向1-[(3-氟苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(0.196g，0.884mmol)于乙醇(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加氯化铵(155mL，4.42mmol)和铁粉(0.247g，4.42mmol)。将混合物在50℃下加热4h。将反应混合物在减压下浓缩以去除乙醇(2mL)。将残余物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈棕色油状物的残余物。将粗制产物1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-胺(0.169g，0.884mmol)不进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:192.1[M+H]+。
步骤3：N-[1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001832
在15℃下向5-(2-呋喃基)异噁唑-3-羧酸(0.100g，0.558mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.254g，0.670mmol)、1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-胺(0.117g，0.614mmol)和二异丙基乙胺(292mL，1.67mmol)。将混合物在15℃下搅拌2h。将残余物通过制备型-HPLC(YMC-ActusTriart C18 100×30mm×5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B％：40％-60％，12min)纯化，得到呈淡黄色固体的N-[1-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺(0.126g，0.36mmol，64％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.60(br.s，1H)，8.08(s，1H)，7.61(br.d，J＝11.0Hz，2H)，7.38-7.28(m，1H)，7.12-6.81(m，5H)，6.58(br.s，1H)，5.30(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:353.1[M+H]+。
实施例41.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(108)的制备
Figure BDA0002856771400001841
步骤1：3-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶的制备
Figure BDA0002856771400001842
遵循与实施例37相同的程序实施化合物3-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶的合成。获得呈红棕色油状物的化合物3-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(5.0g，25.9mmol，94％)。LCMS(ESI)m/z:194.1[M+H]+。
步骤2：2-乙炔基-3-氟吡啶的制备
Figure BDA0002856771400001843
遵循与实施例37相同的程序实施化合物2-乙炔基-3-氟吡啶的合成。获得呈深棕色油状物的化合物2-乙炔基-3-氟吡啶(2.0g，16.5mmol，64％)。
步骤3：5-(3-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001851
遵循与实施例35相同的程序实施化合物5-(3-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的合成。获得呈黄绿色固体的化合物5-(3-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.2g，3.57mmol，39％)。LCMS(ESI)m/z:237.1[M+H]+。
步骤4：5-(3-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001852
遵循与实施例24相同的程序实施5-(3-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸的合成。获得呈灰色固体的化合物5-(3-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸(0.400g，1.92mmol，76％)。LCMS(ESI)m/z:209.1[M+H]+。
步骤5：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001853
遵循与实施例24相同的程序实施N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的合成。获得呈白色固体的化合物N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(3-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.151g，0.395mmol，82％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ.11.12(s，1H)，8.65(d，J＝4.5Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.03(t，J＝10.0Hz，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.40-7.38(m，2H)，7.13(td，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.08-7.04(m，2H)，5.37(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:382.0[M+H]+。
实施例42.N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(氧杂环丁烷-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(139)的制备
Figure BDA0002856771400001861
步骤1：2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-甲醛的制备
Figure BDA0002856771400001862
在氮气下向(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)甲醇(11g，75.3mmol)于乙酸乙酯(150mL)中的溶液中添加2-碘酰基苯甲酸(25.3g，90.3mmol)。将反应混合物加热至95℃并搅拌17h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈无色油状物的2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-甲醛(2.8g，19.4mmol，26％)。制备三个相同批料(各自来自2.8g起始材料)并将其合并，得到总共8.4g 2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-甲醛。
步骤2：5-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷的制备
Figure BDA0002856771400001863
向2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-甲醛(6.1g，42.4mmol)于甲醇(60mL)和乙醚(30mL)中的溶液中添加(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲基酯(16.2g，84.7mmol)和碳酸钾(23.4g，169mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌17h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用石油醚(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈无色油状物的粗制的5-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷(4.0g，28.6mmol，68％)。LCMS(ESI)m/z:141.1[M+H]+。
步骤3：5-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001871
在氮气氛下经40min向5-乙炔基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷(4.0g，28.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中逐滴添加(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(4.3g，28.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液。在添加后，将反应混合物加热至90℃并经1h逐滴添加三乙胺(8.6g，85.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。将反应混合物在90℃下加热17h并冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(10mL×2)和盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到呈黄色固体的5-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.6g，6.27mmol，22％)。LCMS(ESI)m/z:256.1[M+H]+。
步骤4：5-(1，3-二羟基丙-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001872
向5-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.5g，5.88mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加1N盐酸(10mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。用固体碳酸氢钠将反应混合物的pH调整至pH＝8并将水层用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的5-(1，3-二羟基丙-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.94g，4.37mmol，78％)。LCMS(ESI)m/z:216.1[M+H]+。
步骤5：5-(氧杂环丁烷-3-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001881
向5-(1，3-二羟基丙-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.6g，2.79mmol)于甲苯(20mL)中的溶液中添加氰基亚甲基三丁基膦(1.0g，4.18mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌17h。将反应混合物冷却至室温，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过制备型-TLC(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-(氧杂环丁烷-3-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.120g，0.61mmol，22％)。LCMS(ESI)m/z:198.1[M+H]+。
步骤6：5-(氧杂环丁烷-3-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001882
在0℃下向5-(氧杂环丁烷-3-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.120g，0.61mmol)于四氢呋喃/水(v/v＝2/1，12mL)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(77mg，1.83mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物用冰-水猝灭，然后用1N氯化氢水溶液调整至pH＝3。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的5-(氧杂环丁烷-3-基)异噁唑-3-羧酸(0.085g，0.5mmol，83％)。LCMS(ESI)m/z:170.1[M+H]+。
步骤7：N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(氧杂环丁烷-3-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001891
向5-(氧杂环丁烷-3-基)异噁唑-3-羧酸(80mg，0.47mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺(90mg，0.47mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(536mg，1.41mmol)和二异丙基乙胺(0.182g，1.41mmol)。将混合物在25℃下搅拌3h。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(氧杂环丁烷-3-基)异噁唑-3-甲酰胺(57.8mg，0.17mmol，36％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ10.98(s，1H)，8.20(s，1H)，7.68(s，1H)，7.39(dd，J＝14.0，7.9Hz，1H)，7.21-6.93(m，4H)，5.95(s，1H)，5.67(s，1H)，5.36(s，2H)，4.31(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:343.1[M+H]+。
实施例43.N-{1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺(193)的制备
Figure BDA0002856771400001892
步骤1：1-[(3-氟苯基)甲基]-4-硝基-1H-吡唑的制备
Figure BDA0002856771400001893
在25℃下向4-硝基-1H-吡唑(0.500g，4.42mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(918mg，4.86mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(11mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.16g，6.63mmol)并将反应物在25℃下搅拌24h，然后通过添加水(10mL)来猝灭并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，40g二氧化硅，0-30％于己烷中的乙酸乙酯，20min梯度)纯化，得到呈黄色油状物的1-[(3-氟苯基)甲基]-4-硝基-1H-吡唑(0.98g，4.40mmol，99％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.12(d，J＝3.8Hz，2H)，7.49-7.32(m，1H)，7.17-6.89(m，3H)，5.33(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:222.1[M+H]+。
步骤2：1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400001901
在70℃下向1-[(3-氟苯基)甲基]-4-硝基-1H-吡唑(1.90g，8.58mmol)和氯化铵(1.83g，34.3mmol)于甲醇(40mL)和水(8.2mL)中的溶液中一次性添加铁(1.91g，34.3mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌16h，此后将反应物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)稀释。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并通过
Figure BDA0002856771400001902
垫过滤。用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤滤垫。将滤液浓缩并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈粗制红色固体的1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-胺(1.40g，7.32mmol，85％)。粗制材料不进一步纯化即使用。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ7.42-7.22(m，1H)，7.18-6.87(m，5H)，5.15(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:192.2[M+H]+。
步骤3：N-{1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001911
在25℃下向1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-胺(57.1mg，0.299mmol)、4，5，6，7-四氢-1，2-苯并噁唑-3-羧酸(50.0mg，0.299mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(113mg，0.299mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(130μL，0.748mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h，然后用水(1mL)猝灭。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱20min)纯化，得到呈黄色固体的N-{1-[(3-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-基}-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并噁唑-3-甲酰胺(60.3mg，0.177mmol，60％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ10.95(s，1H)，8.18(d，J＝0.7Hz，1H)，7.66(d，J＝0.7Hz，1H)，7.39(td，J＝8.0，6.1Hz，1H)，7.21-6.94(m，3H)，5.33(s，2H)，2.74(q，J＝5.9Hz，4H)，1.81-1.56(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:341.2[M+H]+。
实施例44. 5-乙炔基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(154)的制备
Figure BDA0002856771400001912
步骤1：5-乙炔基异噁唑-3-羧酸钾的制备
Figure BDA0002856771400001921
向5-甲酰基异噁唑-3-羧酸乙酯(2.0g，11.8mmol)于甲醇(40mL)中的冰冷溶液中添加碳酸钾(3.27g，23.7mmol)和1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯(2.5g，13.0mmol)。将混合物升温至23℃并搅拌2h。将水(4mL)添加至混合物中并搅拌2h。将反应混合物浓缩并在真空中干燥，提供呈黄色固体的5-乙炔基异噁唑-3-羧酸钾(4.0g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:138.1[M+H]+。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：5-乙炔基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001922
向5-乙炔基异噁唑-3-羧酸钾酯(4.00g，11.8mmol)、1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(2.69g，11.8mmol)和2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(4.5g，11.8mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的冰冷溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(6.3mL，35.5mmol)。将混合物在23℃下搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并用盐酸(0.5N，100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到呈白黄色固体的5-乙炔基-N-(1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(313mg，1.01mmol，9％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.08(s，1H)，8.19(s，1H)，7.68(s，1H)，7.39(d，J＝6.2Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.13(d，J＝1.9Hz，1H)，7.05(t，J＝9.4Hz，2H)，5.37(d，J＝14.7Hz，3H)；LCMS(ESI)m/z:311.0[M+H]+。
实施例45.N-(1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺(125)的制备
Figure BDA0002856771400001931
步骤1：(2-甲氧基苯基)甲醇的制备
Figure BDA0002856771400001932
在0℃下向2-甲氧基苯甲醛(1.55g，11.3mmol)于甲醇(8mL)中的冷却溶液中逐滴添加硼氢化钠(0.854g，22.6mmol)于水中的溶液。将反应混合物在冷却浴中再搅拌1h，此后去除冷却浴。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物冷却至0℃并用1M氯化氢水溶液小心地调整至pH＝3。将混合物在冷却浴中再搅拌30min。用1M氢氧化钠水溶液将酸性混合物中和至pH＝6-7并搅拌1h。将有机物浓缩并用乙酸乙酯(25mL×5)萃取残留水层。将合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，用0％至25％于己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈无色油状物的(2-甲氧基苯基)甲醇(1.16g，8.25mmol，73％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ7.36(ddt，J＝7.5，1.8，0.9Hz，1H)，7.27-7.15(m，1H)，6.98-6.87(m，2H)，4.96(t，J＝5.7Hz，1H)，4.48(d，J＝5.6Hz，2H)，3.76(s，3H)。
步骤2：1-(氯甲基)-2-甲氧基苯的制备
Figure BDA0002856771400001941
在0℃下向(2-甲氧基苯基)甲醇(1.15g，8.32mmol)和三乙胺(1.24g，12.3mmol，1.7mL)于二氯甲烷(16mL)中的溶液中逐滴添加三甲基氯硅烷(0.939g，8.65mmol)。将反应混合物在冷却浴中再搅拌30min，此后将冷却浴去除并在室温下搅拌18h。将反应混合物用水(10mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈橙色油状物的粗制的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯(1.36g，粗品)。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤3：1-(2-甲氧基苄基)-4-硝基-1H-吡唑的制备
Figure BDA0002856771400001942
向4-硝基-1H-吡唑(1.19g，10.6mmol)和新粉碎的无水碳酸钾(4.40g，31.9mmol)于无水丙酮(13mL)中的悬浮液中添加粗制的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯(1.84g，11.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h，之后在50℃下加热30min。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。将粗制产物通过柱色谱(ISCO，24g二氧化硅，0-25％于己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到1-(2-甲氧基苄基)-4-硝基-1H-吡唑(0.97g，4.15mmol，39％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ8.86(d，J＝0.7Hz，1H)，8.25(d，J＝0.8Hz，1H)，7.34(td，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(td，J＝7.4，1.1Hz，1H)，5.35(s，2H)，3.81(s，3H)。
步骤4：1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400001951
在70℃下向1-(2-甲氧基苄基)-4-硝基-1H-吡唑(0.97g，4.15mmol)和氯化铵(1.10g，20.7mmol)于甲醇(8mL)和水(2mL)中的溶液中一次性添加铁(1.15g，20.7mmol)。将反应混合物加热至70℃保持16h。将反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物通过
Figure BDA0002856771400001953
垫过滤并将滤饼用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈粗制红色油状物的1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-胺(0.595g，2.92mmol，70％)。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ7.35-7.17(m，1H)，7.01(td，J＝4.0，1.0Hz，2H)，6.92(d，J＝0.9Hz，1H)，6.87(td，J＝7.4，1.1Hz，1H)，6.77(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.81(s，3H)。
步骤5：N-(1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001952
向5-苯基异噁唑-3-羧酸(0.075，0.396mmol)、1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-胺(0.088g，0.435mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.190g，0.593mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.152g，1.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h，然后在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯(5mL)溶解，用饱和碳酸氢钠(2mL×2)洗涤，并在真空中浓缩。将粗制产物通过柱色谱(ISCO，24g二氧化硅，0-40％于己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到呈灰白色固体的N-(1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-苯基异噁唑-3-甲酰胺(29.8mg，0.0792mmol，20％)。1HNMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.00(s，1H)，8.06(d，J＝0.7Hz，1H)，8.01-7.92(m，2H)，7.67(d，J＝0.7Hz，1H)，7.62-7.53(m，3H)，7.45(s，1H)，7.31(ddd，J＝8.2，5.1，4.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(dd，J＝4.3，0.8Hz，2H)，5.27(s，2H)，3.84(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:375.3[M+H]+。
实施例46.N-(1-苄基吡唑-4-基)-5-噻唑-5-基-异噁唑-3-甲酰胺(37)的制备
Figure BDA0002856771400001961
步骤1：5-噻唑-5-基异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001962
将5-三丁基甲锡烷基异噁唑-3-羧酸乙酯(1.00g，2.32mmol)、5-溴噻唑(0.763g，4.65mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(0)(0.059g，0.116mmol)于甲苯(10mL)中的混合物用氮气(3×)吹扫，然后将混合物在100℃下在氮气下加热12h。将混合物冷却至15℃，然后倾倒至冰-水(10mL)中。用乙酸乙酯(15mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗制产物。将粗制产物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化，得到呈黄色固体的5-噻唑-5-基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.060mg，0.268mmol，12％)。LCMS(ESI)m/z:225.0[M+H]+。
步骤2：5-噻唑-5-基异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400001971
向5-噻唑-5-基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.06g，0.268mmol)于四氢呋喃(1mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(2M，0.268mL)。将混合物在15℃下搅拌1h。将混合物用水(1mL)稀释并用氯化氢溶液(2M，1mL)调整至pH＝5。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色固体的粗制的5-噻唑-5-基异噁唑-3-羧酸(0.05g，0.255mmol)，其不另外纯化即使用。
步骤3：N-(1-苄基吡唑-4-基)-5-噻唑-5-基-异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400001972
向5-噻唑-5-基异噁唑-3-羧酸(0.05g，0.255mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的搅拌溶液中添加丙基膦酸酐(0.227mL，0.382mmol，50％wt)、三乙胺(0.071mL，0.510mmol)和1-苄基吡唑-4-胺(0.044g，0.255mmol)。将混合物在15℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，得到残余物。将粗制残余物通过制备型-HPLC(YMC-Actus Triart C18 150×30 5um柱；24-54％于10mM乙酸铵水溶液中的乙腈，10min梯度)纯化，得到呈淡黄色固体的N-(1-苄基吡唑-4-基)-5-噻唑-5-基-异噁唑-3-甲酰胺(0.024g，0.068mmol，27％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.05(s，1H)，9.36(s，1H)，8.64(s，1H)，8.17(s，1H)，7.67(s，1H)，7.43(s，1H)，7.38-7.21(m，5H)，5.33(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:352.1[M+H]+。
实施例47. 5-(2-氟苯基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(114)的制备
Figure BDA0002856771400001981
步骤1：4-(三氟甲基)烟酸的制备
Figure BDA0002856771400001982
向4-(三氟甲基)烟腈(5.0g，29.0mmol)于水(30mL)中的溶液中缓慢添加浓硫酸(30mL)。将反应混合物加热至110℃并搅拌12h。将混合物冷却，然后添加碳酸钠水溶液以将pH调整至3～5。用二氯甲烷(200mL×2)萃取水相。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的4-(三氟甲基)烟酸(2.0g，粗品，36％)。该材料不另外纯化即用于步骤中。
步骤2：(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure BDA0002856771400001983
向4-(三氟甲基)烟酸(2.0g，10.5mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加硼烷-四氢呋喃(31mL，31.4mmol，1M)。将反应混合物在20℃下搅拌12h，然后用1N氯化氢水溶液猝灭。将粗制混合物加热至90℃并搅拌1h。将固体过滤并添加氢氧化钠水溶液以将pH值调整至8～10。将水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩，提供呈黄色固体的4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(0.87g，47％)。LCMS(ESI)m/z:178.1[M+H]+。
步骤3：3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶的制备
Figure BDA0002856771400001991
将(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(0.72g，4.07mmol)、4-硝基-1H-吡唑(0.46g，4.07mmol)、三苯基膦(4.3g，16.3mmol)和四氢呋喃(30mL)的混合物在20℃下搅拌20min。将偶氮二羧酸二丙酯(3.3g，16.3mmol)缓慢添加至反应物中，然后将反应物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至2/1)纯化，提供呈黄色油状物的3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(0.700g，2.6mmol，64％)。LCMS(ESI)m/z:273.1[M+H]+。
步骤4：1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400001992
在氮气下向3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(0.300g，1.10mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加炭载钯(10重量％，0.030g)。将反应混合物用氢气吹扫并在20℃下搅拌30min。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，得到呈红色油状物的1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(0.228g，9.35mmol，85％)(其不进一步纯化即用于下一步骤中)；LCMS(ESI)m/z:243.2[M+H]+。
步骤5：5-(2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400001993
在氮气下将(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(2.0g，13.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物缓慢添加至1-乙炔基-2-氟苯(3.97g，33.1mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中。将混合物加热至90℃，然后缓慢添加三乙胺(4.02g，39.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。将反应混合物在90℃下加热16h，然后在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到呈红色固体的5-(2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯(2.0g，8.45mmol，64％)。(LCMS(ESI)m/z:236.1[M+H]+。
步骤6：5-(2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002001
在0℃下向5-(2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.500g，2.13mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中缓慢添加于水(4mL)中的氢氧化锂水合物(0.0894g，2.13mmol)。然后将反应物在10℃下搅拌20min，然后添加1N氯化氢水溶液以将pH调整至2～3。在减压下去除挥发物，得到呈黄色固体的粗制的5-(2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸(0.280g，1.36mmol，64％)(其不进一步纯化即用于下一步骤中)；LCMS(ESI)m/z:208.1[M+H]+。
步骤7：5-(2-氟苯基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002002
在20℃下向5-(2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸(0.150g，0.724mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加草酰氯(2mL)。将混合物在室温下搅拌0.5h，然后在减压下去除溶剂。将所得固体溶解于二氯甲烷(2mL)中并逐滴添加至1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(0.228g，0.942mmol)和三乙胺(220mg，2.172mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物中。将反应混合物再搅拌0.5h，然后通过制备型-TLC(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈白色固体的5-(2-氟苯基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.0630g，0.145mmol，20％)。(1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.10(s，1H)，8.81(s，1H)，8.29-8.35(m，2H)，8.02-8.04(m，1H)，7.75-7.80(m，2H)，7.64-7.65(m，1H)，7.42-7.52(m，2H)，7.27(s，1H)，5.61(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:432.0[M+H]+。
实施例48.N-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺(194)的制备
Figure BDA0002856771400002011
步骤1：3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶的制备
Figure BDA0002856771400002012
在0℃下向[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇(0.870g，4.91mmol)、4-硝基-1H-吡唑(0.555g，4.91mmol)和三苯基膦(1.93g，7.36mmol)于四氢呋喃(12.2mL)中的溶液中添加偶氮二羧酸二丙酯(1.4mL，7.36mmol)。经16h将反应混合物升温至室温。将挥发物在减压下浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，24g二氧化硅，用70％乙酸乙酯/己烷洗脱20min)纯化，得到呈黄色固体的3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(0.90g，3.3mmol，67％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.86(d，J＝5.1Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.23-8.11(m，2H)，7.64(d，J＝5.1Hz，1H)，5.56(s，2H)，4.98(h，J＝6.3Hz，1H)，1.28(d，J＝6.2Hz，4H)；LCMS(ESI)m/z:273.1[M+H]+。
步骤2：1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002021
在70℃下向3-[(4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡啶(1.80g，6.61mmol)和氯化铵(1.41g，26.4mmol)于甲醇(26mL)和水(6.6mL)中的溶液中一次性添加铁(1.47g，26.4mmol)。将反应混合物加热至70℃保持16h。将反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物通过
Figure BDA0002856771400002023
垫过滤并将滤饼用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈粗制红色固体的1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺(1.50g，6.19mmol，94％)。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ8.91(s，1H)，8.78(d，J＝5.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.78(d，J＝5.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.03(d，J＝3.7Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.03(d，J＝19.7Hz，2H)。
步骤3：N-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002022
在25℃下向1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺(72.4mg，0.299mmol)、4，5，6，7-四氢-1，2-苯并噁唑-3-羧酸(50.0mg，0.299mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(113mg，0.299mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(130μL，0.748mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水(1mL)猝灭。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱20min)纯化，得到呈黄色固体的N-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并噁唑-3-甲酰胺(55.4mg，0.142mmol，47％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ11.00(s，1H)，8.84-8.73(m，1H)，8.34(s，1H)，8.24(s，1H)，7.79(d，J＝5.1Hz，1H)，7.71(d，J＝0.7Hz，1H)，5.58(s，2H)，2.75(q，J＝6.1Hz，4H)，1.72(dd，J＝12.7，7.6Hz，4H)；LCMS(ESI)m/z:392.3[M+H]+。
实施例49. 5-(吡啶-2-基)-N-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(197)的制备
Figure BDA0002856771400002031
步骤1：3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶的制备
Figure BDA0002856771400002032
在0℃下向[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇(0.870g，4.91mmol)、4-硝基-1H-吡唑(0.555g，4.91mmol)和三苯基膦(1.93g，7.36mmol)于四氢呋喃(12.2mL)中的溶液中添加偶氮二羧酸二丙酯(1.4mL，7.36mmol)。经16h将反应混合物升温至室温。将挥发物在减压下浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，24g二氧化硅，用70％乙酸乙酯/己烷洗脱20min)纯化，得到呈黄色固体的3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(0.90g，3.3mmol，67％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.86(d，J＝5.1Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.23-8.11(m，2H)，7.64(d，J＝5.1Hz，1H)，5.56(s，2H)，4.98(h，J＝6.3Hz，1H)，1.28(d，J＝6.2Hz，4H)；LCMS(ESI)m/z:273.1[M+H]+。
步骤2：1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002041
在70℃下向3-[(4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡啶(1.80g，6.61mmol)和氯化铵(1.41g，26.4mmol)于甲醇(26mL)和水(6.6mL)中的溶液中一次性添加铁(1.47g，26.4mmol)。将反应混合物加热至70℃保持16h。将反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物通过
Figure BDA0002856771400002043
垫过滤并将滤饼用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈粗制红色固体的1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺(1.50g，6.19mmol，94％)。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ8.91(s，1H)，8.78(d，J＝5.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.78(d，J＝5.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.03(d，J＝3.7Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.03(d，J＝19.7Hz，2H)。
步骤3：5-(吡啶-2-基)-N-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002042
在25℃下向5-(吡啶-2-基)-1，2-噁唑-3-羧酸(50mg，0.263mmol)、1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺(63.6mg，0.263mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(99.9mg，0.263mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(1.1mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基乙胺(91.5μL，0.526mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水(1mL)猝灭。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱20min)纯化，得到呈淡黄色固体的5-(吡啶-2-基)-N-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺(53.0mg，0.128mmol，49％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.85-8.73(m，2H)，8.60(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(s，1H)，7.91(dtd，J＝17.1，8.0，1.5Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.58(d，J＝5.1Hz，1H)，7.50-7.36(m，2H)，5.57(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:415.3[M+H]+。
实施例50. 5-(呋喃-2-基)-N-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(198)的制备
Figure BDA0002856771400002051
步骤1：3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶的制备
Figure BDA0002856771400002052
在0℃下向[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇(0.870g，4.91mmol)、4-硝基-1H-吡唑(0.555g，4.91mmol)和三苯基膦(1.93g，7.36mmol)于四氢呋喃(12.2mL)中的溶液中添加偶氮二羧酸二丙酯(1.4mL，7.36mmol)。经16h将反应混合物升温至室温。将挥发物在减压下浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，24g二氧化硅，用70％乙酸乙酯/己烷洗脱20min)纯化，得到呈黄色固体的3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(0.90g，3.3mmol，67％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.86(d，J＝5.1Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.23-8.11(m，2H)，7.64(d，J＝5.1Hz，1H)，5.56(s，2H)，4.98(h，J＝6.3Hz，1H)，1.28(d，J＝6.2Hz，4H)；LCMS(ESI)m/z:273.1[M+H]+。
步骤2：1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002061
在70℃下向3-[(4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡啶(1.80g，6.61mmol)和氯化铵(1.41g，26.4mmol)于甲醇(26.0mL)和水(6.61mL)中的溶液中一次性添加铁(1.47g，26.4mmol)。将反应混合物加热至70℃保持16h。将反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物通过
Figure BDA0002856771400002063
垫过滤并将滤饼用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈红色粗制固体的1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺(1.50g，6.19mmol，94％)。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ8.91(s，1H)，8.78(d，J＝5.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.78(d，J＝5.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.03(d，J＝3.7Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.03(d，J＝19.7Hz，2H)。
步骤3：5-(呋喃-2-基)-N-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002062
在25℃下向5-(呋喃-2-基)-1，2-噁唑-3-羧酸(0.05g，0.279mmol)、1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺(67.5mg，0.279mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(106mg，0.279mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(1.1mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基乙胺(97.1μL，0.558mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水(1mL)猝灭。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱20min)纯化，得到呈黄色固体的5-(呋喃-2-基)-N-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺(48.5mg，0.120mmol，50％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.77(d，J＝5.1Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.40(s，1H)，8.15(s，1H)，7.68(d，J＝0.7Hz，1H)，7.63-7.46(m，2H)，7.01(dd，J＝3.5，0.7Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.59(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，5.56(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:404.2[M+H]+。
实施例51. 5-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(199)的制备
Figure BDA0002856771400002071
步骤1：3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶的制备
Figure BDA0002856771400002072
在0℃下向[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲醇(0.870g，4.91mmol)、4-硝基-1H-吡唑(0.555g，4.91mmol)和三苯基膦(1.93g，7.36mmol)于四氢呋喃(12.2mL)中的溶液中添加偶氮二羧酸二丙酯(1.4mL，7.36mmol)。经16h将反应混合物升温至室温。将挥发物在减压下浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，24g二氧化硅，用70％乙酸乙酯/己烷洗脱20min)纯化，得到呈黄色固体的3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(0.90g，3.3mmol，67％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.86(d，J＝5.1Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.23-8.11(m，2H)，7.64(d，J＝5.1Hz，1H)，5.56(s，2H)，4.98(h，J＝6.3Hz，1H)，1.28(d，J＝6.2Hz，4H)；LCMS(ESI)m/z:273.1[M+H]+。
步骤2：1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002081
在70℃下向3-[(4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)吡啶(1.80g，6.61mmol)和氯化铵(1.41g，26.4mmol)于甲醇(26.0mL)和水(6.61mL)中的热溶液中一次性添加铁(1.47g，26.4mmol)。将反应混合物加热至70℃保持16h。将反应混合物冷却至室温并用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物通过
Figure BDA0002856771400002083
垫过滤并将滤饼用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水层。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈红色粗制固体的1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺(1.50g，6.19mmol，94％)。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ8.91(s，1H)，8.78(d，J＝5.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.78(d，J＝5.1Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.03(d，J＝3.7Hz，1H)，5.41(s，2H)，4.03(d，J＝19.7Hz，2H)。
步骤3：5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002082
在25℃下向5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，2-噁唑-3-羧酸(0.05g，0.214mmol)、1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺(51.9mg，0.214mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(81.5mg，0.214mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(0.9mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基乙胺(74.6μL，0.429mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水(1mL)猝灭。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，用0-80％乙酸乙酯/己烷洗脱20min)纯化，得到呈白色固体的5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)-1，2-噁唑-3-甲酰胺(48.5mg，0.106mmol，55％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.77(d，J＝5.1Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.40(s，1H)，8.15(s，1H)，7.68(d，J＝0.7Hz，1H)，7.58(d，J＝5.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.99-6.85(m，2H)，6.08(s，2H)，5.56(s，2H)。LCMS(ESI)m/z:458.3[M+H]+。
实施例52. 5-(嘧啶-4-基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(200)的制备
Figure BDA0002856771400002091
步骤1：(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure BDA0002856771400002092
在-78℃下在氮气下向3-溴-4-(三氟甲基)吡啶(2.26g，10.0mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加正丁基锂(4.8mL，12mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30min，然后添加N,N-二甲基甲酰胺(1.1g，15mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌10min，然后在-78℃下依序添加硼氢化钠(0.756g，20mmol)和甲醇(5mL)并将反应物升温至25℃并且搅拌1h。在完成后，添加氯化铵水溶液以猝灭反应并将混合物用乙酸乙酯(80mL×3)稀释。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝2/1至1/1)纯化，得到呈无色油状物的(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(1.23g，6.95mmol，69％)。LCMS(ESI)m/z:178.1[M+H]+。
步骤2：(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002101
在0℃下在氮气下向乙基(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(1.23g，6.9mmol)和三乙胺(2.1g，20.8mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(1.59g，13.9mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。反应混合物直接用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:256.0[M+H]+。
步骤3：3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶的制备
Figure BDA0002856771400002102
在25℃下在氮气下向4-硝基-1H-吡唑(1.57g，13.9mmol)和碳酸铯(6.78g，20.8mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中添加(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基甲磺酸乙酯(于四氢呋喃中的粗制溶液，6.9mmol)。将混合物在80℃下加热1h。在完成后，添加乙酸乙酯(100mL)以稀释混合物，然后用水(50mL×2)洗涤混合物。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到呈白色固体的3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(0.870g，3.2mmol，46％)。LCMS(ESI)m/z:273.1[M+H]+。
步骤4：1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002111
在25℃下在氢气球下向3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(436mg，1.6mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加10％活性炭载钯(0.170g，1.6mmol)。将混合物在25℃下搅拌1h。在完成后，将反应混合物通过
Figure BDA0002856771400002113
过滤并用甲醇洗涤。将滤液浓缩，得到呈红色油状物的1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(384mg，1.6mmol，100％)。LCMS(ESI)m/z:243.1[M+H]+。
步骤5：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002112
在0℃下在氮气下向1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(384mg，1.6mmol)、5-乙酰基异噁唑-3-羧酸(272mg，1.75mmol)和三乙胺(1.62g，16mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中缓慢添加丙基膦酸酐(0.5M，于乙酸乙酯中，5.1g，8.0mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。在完成后，添加水(30mL)并将混合物用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过制备型-TLC(二氯甲烷/于甲醇中的氨(7N)＝40/1)纯化，得到呈白色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(180mg，0.47mmol，30％)。LCMS(ESI)m/z:380.1[M+H]+。
步骤6：(E)-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002121
在氮气下向N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(1，3，4-噻二唑-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.180g，0.47mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.283g，2.37mmol)。将混合物在110℃下搅拌1h，然后冷却并在真空中浓缩。将粗制残余物用二乙醚(10mL×2)研磨并在真空中干燥，得到呈橙色固体的(E)-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.170g，0.39mmol，83％)。LCMS(ESI)m/z:435.1[M+H]+。
步骤7：5-(嘧啶-4-基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002122
将(E)-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(136mg，0.31mmol)、甲酰胺乙酸酯(65mg，0.62mmol)和碳酸钾(87mg，0.62mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物在100℃下在密封管中加热2h。将混合物冷却，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释并用盐水(30mL×3)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过制备型-HPLC(溶解于最少量的N,N-二甲基甲酰胺中并加载于Boston C18 21×250mm 10μm柱上。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-(嘧啶-4-基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(49mg，0.12mmol，38％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.18(s，1H)，9.38(d，J＝1.2Hz，1H)，9.07(d，J＝5.2Hz，1H)，8.80(d，J＝4.8Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.28(s，1H)，8.16(dd，J1＝1.2Hz，J2＝4.8Hz，1H)，7.77-7.79(m，2H)，7.74(s，1H)，5.60(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:379.0[M+H]+。
实施例53. 5-(哌啶-1-基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(182)的制备
Figure BDA0002856771400002131
步骤1：3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002132
在氮气氛下经40min向丙炔酸(8.0g，114.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中逐滴添加(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(6.9g，45.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。在添加后，将反应混合物加热至90℃并经1h逐滴添加三乙胺(13.8g，137mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。将反应混合物在90℃下加热17h，然后冷却至室温。将反应混合物蒸发至干燥，用水(30mL)稀释并用1N氯化氢水溶液调整至pH＝2。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(30mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-羧酸(3.2g，17.3mmol，38％)。LCMS(ESI)m/z:186.1[M+H]+。
步骤2：5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002133
向3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-羧酸(2.7g，14.6mmol)于甲苯(40mL)中的溶液中添加三乙胺(1.8g，17.5mmol)、叔丁醇(2.7g，36.5mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(4.8g，17.5mmol)。将反应混合物在100℃下加热2h并浓缩至干燥。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝8/1)纯化，得到呈白色固体的5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.8g，7.0mmol，49％)。LCMS(ESI)m/z:257.2[M+H]+。
步骤3：5-氨基异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002141
向5-(叔丁氧基羰基氨基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.5g，1.95mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中添加三氟乙酸(6mL)。将反应混合物在25℃下搅拌3h，然后在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的5-氨基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.170g，1.08mmol，57％)。LCMS(ESI)m/z:157.1[M+H]+。
步骤4：5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002142
向5-氨基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.170g，1.1mmol)于二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.07g，3.3mmol)和1，5-二溴戊烷(0.630g，2.75mmol)。将反应混合物在80℃下加热3h，然后冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化，得到呈白色固体的5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.100g，0.44mmol，38％)。LCMS(ESI)m/z:225.2[M+H]+。
步骤5：5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002143
在-20℃下向5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.100g，0.44mmol)于四氢呋喃/水(v/v＝2/1，9mL)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(56mg，1.32mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌10min，然后蒸发至干燥，得到呈黄色固体的5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸(75mg，0.38mmol，86％)。LCMS(ESI)m/z:197.1[M+H]+。
步骤6：5-(哌啶-1-基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002151
在0℃下向5-(哌啶-1-基)异噁唑-3-羧酸(55mg，0.28mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(68mg，0.28mmol)和三乙胺(0.283g，2.8mmol)和丙基膦酸酐(0.445g，1.4mmol)。将混合物在25℃下搅拌17h。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的(哌啶-1-基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(7.5mg，0.02mmol，6％)。1HNMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ10.72(s，1H)，8.80(d，J＝5.0Hz，1H)，8.32(d，J＝12.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.79(d，J＝5.1Hz，1H)，7.70(d，J＝4.6Hz，1H)，5.63(d，J＝6.5Hz，1H)，5.58(s，2H)，3.35-3.31(m，4H)，1.58(s，6H)；LCMS(ESI)m/z:421.0[M+H]+。
实施例54. 5-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(166)的制备
Figure BDA0002856771400002161
步骤1：4-(三氟甲基)烟酸的制备
Figure BDA0002856771400002162
向4-(三氟甲基)烟腈(5.0g，29.1mmol)于水(15mL)中的混合物中缓慢添加浓硫酸(15mL)。将反应混合物在110℃下加热12h，然后冷却并用四氢呋喃(50mL×2)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，提供呈白色固体的4-(三氟甲基)烟酸(5.2g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:192.1[M+H]+。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure BDA0002856771400002163
向4-(三氟甲基)烟酸(5.2g，27.2mmol)于四氢呋喃(150mL)中的溶液中添加硼烷四氢呋喃溶液(82mL，1M，82mmol)。将反应混合物搅拌16h，然后添加3N氢氧化钠。将混合物加热至60℃并搅拌1h。将两相混合物分离并将有机层浓缩，提供呈黄色粗制油状物的(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(3.3g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:178.1[M+H]+。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶的制备
Figure BDA0002856771400002171
将(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(3.2g，18.1mmol)、4-硝基-1H-吡唑(2.05g，18.1mmol)和三苯基膦(10.4g，39.8mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物在20℃下搅拌0.5h。缓慢添加偶氮二羧酸二丙酯(8.04g，39.8mmol)并且将反应混合物在20℃下搅拌4h。在减压下去除挥发物并将粗制材料通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈黄色固体的3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(1.24g，4.56mmol，25％)。LCMS(ESI)m/z:273.1[M+H]+。
步骤4：1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002172
在氮气下向3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(1.24g，4.56mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中添加炭载钯(0.248g，10重量％Pd)。在氢气球下将反应混合物在20℃下搅拌0.5h。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，得到呈红色固体的1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(1.1g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:243.1[M+H]+。
步骤5：5-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002173
在20℃下向5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸(100mg，0.653mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加草酰氯(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。在真空中去除挥发物并将残余物溶解于二氯甲烷(2mL)中并且逐滴添加至1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(158mg，0.653mmol)和三乙胺(198mg，1.96mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌0.5h并溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，提供呈白色固体的5-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(8.8mg，0.023mmol，4％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.02(s，1H)，8.81(d，J＝5.5Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.27(s，1H)，7.79(d，J＝5.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.02(s，1H)，5.87(s，1H)，5.60(s，2H)，5.48(s，1H)，2.12(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:378.1[M+H]+。
实施例55. 5-苯基-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(160)的制备
Figure BDA0002856771400002181
步骤1：1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002182
在氮气下向3-((4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶(300mg，1.03mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加炭载钯(90mg，10重量％Pd)。在氢气球下将反应混合物在20℃下搅拌0.5h。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，得到呈红色油状物的1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(250mg，粗品)。LCMS(ESI)m/z:243.1[M+H]+。
步骤2：5-苯基-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002191
在20℃下向5-苯基异噁唑-3-羧酸(117mg，0.620mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加草酰氯(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。在真空中去除挥发物。将粗制残余物溶解于二氯甲烷(2mL)中并逐滴添加至1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(0.150g，0.620mmol)和三乙胺(0.188g，1.86mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌0.5h中并通过制备型-HPLC(将粗制样品溶解于N,N-二甲基甲酰胺中并加载至Boston C18 21×250mm 10μm柱上。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，提供呈白色固体的5-苯基-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(65.5mg，0.158mmol，25％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.09(s，1H)，8.81(d，J＝5.0Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.29(s，1H)，7.98(dd，J＝7.6，1.6Hz，2H)，7.80(d，J＝5.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.59–7.56(m，3H)，7.47(s，1H)，5.61(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:414.1[M+H]+。
实施例56. 5-异丙基-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(161)的制备
Figure BDA0002856771400002192
步骤1：5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002193
在氮气下向5-溴异噁唑-3-羧酸乙酯(0.5g，2.28mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(461mg，2.74mmol)和磷酸钾(968mg，4.568mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加四磷酸钯(257mg，0.223mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌2h。将有机层用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(100mL)洗涤。将有机层在真空中浓缩。将粗制材料通过制备型-TLC(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(350mg，1.93mmol，85％)。LCMS(ESI)m/z:182.1[M+H]+。
步骤2：5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002201
在0℃下向5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.350g，1.93mmol)于四氢呋喃(4.0mL)中的溶液中添加于水(2mL)中的氢氧化锂水合物(81mg，1.93mmol)。将残余物在0℃下搅拌15min。用1N盐酸水溶液将水层调整至pH＝3-5。在真空中去除挥发物，得到呈黄色固体的5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸(0.240g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:154.1[M+H]+。
步骤3：5-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002202
在20℃下向5-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-3-羧酸(76mg，0.496mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加草酰氯(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。在真空中去除挥发物。将粗制固体溶解于二氯甲烷(2mL)中并逐滴添加至1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(120mg，0.496mmol)和三乙胺(150mg，1.488mmol)于二氯甲烷(3.0mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌0.5h。将混合物直接通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到呈白色固体的5-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(110mg，0.292mmol，59％)。LCMS(ESI)m/z:378.1[M+H]+。
步骤4：5-异丙基-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002211
在氮气下向5-(丙-1-烯-2-基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(110mg，0.292mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％炭载钯(33mg，10％)。在氢气球下将反应混合物在20℃下搅拌25min。在真空中去除挥发物并将残余物通过制备型-HPLC(将粗制样品溶解于N,N-二甲基甲酰胺中并加载至Boston C18 21×250mm 10μm柱上。流动相为乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-异丙基-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(51.2mg，0.135mmol，46％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ10.95(s，1H)，8.81(d，J＝5.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.25(s，1H)，7.79(d，J＝5.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，6.65(d，J＝1.0Hz，1H)，5.60(s，2H)，3.20-3.15(m，1H)，1.29(d，J＝7.0Hz，6H)；LCMS(ESI)m/z:380.1[M+H]+。
实施例57.N-(1-(3,4-二氯苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(17)的制备
Figure BDA0002856771400002221
步骤1：1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-4-硝基-吡唑和1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-4-硝基-吡唑的制备
Figure BDA0002856771400002222
将5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(1.00g，7.87mmol)、1，2-二氯-4-(氯甲基)苯(1.6mL，11.8mmol)和碳酸铯(2.56g，7.87mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物用氮气(3×)吹扫，然后将混合物在18℃下在氮气下搅拌16h。将反应混合物用水(20mL)洗涤，然后用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝40/1)纯化，得到呈浅黄色固体的1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-4-硝基-吡唑(1.6g，粗品)和1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-4-硝基-吡唑(0.8g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:285.9[M+H]+。
步骤2：1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-胺和1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002231
将1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-4-硝基-吡唑(0.800g，2.80mmol)、1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-4-硝基-吡唑(0.400g，1.40mmol)、铁粉(0.781g，14.0mmol)和氯化铵(0.489mL，14.0mmol)于乙醇(8mL)和水(2mL)中的混合物用氮气(3×)吹扫，然后将混合物在50℃下在氮气下加热2h。将反应混合物过滤并用二氯甲烷(10mL×2)萃取滤液。将合并的有机层用盐水(5mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-胺(0.5g，粗品)和1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-吡唑-4-胺(1g，粗品)的混合物。LCMS(ESI)m/z:256.0[M+H]+。
步骤3：N-(1-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺和N-(1-(3，4-二氯苄基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002232
将1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-胺(0.107g，0.419mmol)、1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-吡唑-4-胺(0.214g，0.837mmol)、5-(2-呋喃基)异噁唑-3-羧酸(0.150g，838mmol)、二异丙基乙胺(438mL，2.51mmol)和N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.381g，1.00mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物用氮气(3×)吹扫，然后将混合物在18℃下在氮气下搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)洗涤，然后用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝7/3，然后通过制备型-HPLC(柱：Agela Durashell C18 150×25 5u；流动相：[水(0.04％氨)-乙腈]；B％：35％-85％，12min)纯化，首先产生呈棕色固体的N-[1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-3-甲基-吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺(0.177g，0.409mmol，49％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.22(s，1H)，8.07(s，1H)，7.61(d，J＝1.2Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝3.6Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.59(dd，J＝1.6，3.5Hz，1H)，5.19(s，2H)，2.33(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:417.2[M+H]+，并且其次产生呈白色固体的N-[1-[(3，4-二氯苯基)甲基]-5-甲基-吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺(0.040g，0.0957mmol，11％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.07(s，1H)，7.83(s，1H)，7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝3.2Hz，1H)，6.96(dd，J＝1.6，8.3Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.59(dd，J＝2.0，3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，2.21(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:417.0[M+H]+。
实施例58.N-[1-[[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺(36)的制备
Figure BDA0002856771400002241
步骤1：1-[[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-硝基-吡唑的制备
Figure BDA0002856771400002242
向4-硝基-1H-吡唑(0.150g，1.33mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.864g，2.65mmol)和2-(溴甲基)-4-氟-1-(三氟甲基)苯(0.358g，1.39mmol)。将混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈红色固体的1-[[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-硝基-吡唑(0.380g，粗品)，其不进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)mz:290.0[M+H]+。
步骤2：1-[[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002251
将1-[[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-硝基-吡唑(0.380g，1.31mmol)、铁粉(0.367g，6.57mmol)、氯化铵(0.230mL g，6.57mmol)于乙醇(20mL)和水(5mL)中的混合物用氮气(3×)吹扫。将反应混合物在50℃下在氮气氛下升温4h，然后在减压下浓缩并用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈红色残余物的1-[[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-胺(0.300g，1.16mmol，88％)，其不进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:260.1[M+H]+。
步骤3：N-[1-[[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002252
在15℃下向5-(2-呋喃基)异噁唑-3-羧酸(0.150g，0.837mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.381g，1.00mmol)、二异丙基乙胺(0.438mL，2.51mmol)和1-[[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-胺(0.239g，0.921mmol)。将混合物在15℃下搅拌2h。将残余物通过制备型-HPLC(YMC-Actus Triart C18 150×30 5u；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B％：50％-70％，10min)纯化，得到呈淡黄色固体的N-[1-[[5-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺(0.083g，0.20mmol，24％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.61(s，1H)，8.12(s，1H)，7.74-7.67(m，2H)，7.60(d，J＝1.1Hz，1H)，7.11-7.04(m，1H)，6.99(d，J＝3.5Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.65(dd，J＝1.9，9.4Hz，1H)，6.58(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)，5.53(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:421.1[M+H]+。
实施例59.N-(1-(2-氯-5-氟苄基)-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(28)的制备
Figure BDA0002856771400002261
步骤1：1-[(2-氯-5-氟-苯基)甲基]-4-硝基-吡唑的制备
Figure BDA0002856771400002262
将4-硝基-1H-吡唑(0.2g，1.77mmol)、2-(溴甲基)-1-氯-4-氟-苯(0.395g，1.77mmol)和碳酸铯(1.73g，5.31mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物用氮气(3×)吹扫，然后将混合物在18℃下在氮气下搅拌16h。将反应混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色固体的1-[(2-氯-5-氟-苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(0.407g，1.59mmol，90％)。该材料不另外纯化直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.20(s，1H)，8.142(s，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.09-7.07(m，1H)，6.98-6.95(m，1H)，5.42(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:256.0[M+H]+。
步骤2：1-[(2-氯-5-氟-苯基)甲基]吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002271
将1-[(2-氯-5-氟-苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(0.407g，1.59mmol)、铁粉(0.444g，7.96mmol)和氯化铵(0.278mL，7.96mmol)于乙醇(4mL)和水(1mL)中的混合物用氮气(3×)吹扫，然后将混合物在50℃下在氮气下加热2h。将反应混合物过滤并用二氯甲烷(10mL×2)萃取滤液。将合并的有机层用盐水(5mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈深棕色油状物的1-[(2-氯-5-氟-苯基)甲基]吡唑-4-胺(0.279g，1.24mmol，78％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.35-7.31(m，1H)，7.25(s，1H)，7.09(s，1H)，6.95-6.93(m，1H)，6.58-6.55(m，1H)，5.27(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:226.4[M+H]+。
步骤3：N-[1-[(2-氯-5-氟-苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002272
将1-[(2-氯-5-氟-苯基)甲基]吡唑-4-胺(0.101g，0.447mmol)、5-(2-呋喃基)异噁唑-3-羧酸(0.080g，447mmol)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.203g，0.536mmol)和二异丙基乙胺(0.233mL，1.34mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物用氮气(3×)吹扫，然后将混合物在18℃下在氮气下搅拌2h。将残余物通过制备型-HPLC(Waters Xbridge C18 150×25mm×5um柱；37–67％于10mM乙酸铵水溶液中的乙腈，11min梯度)纯化，得到呈淡黄色固体的N-[1-[(2-氯-5-氟-苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺(0.075g，0.192mmol，43％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.58(s，1H)，8.14(s，1H)，7.67(s，1H)，7.60(s，1H)，7.37(dd，J＝5.2，8.8Hz，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.93(s，1H)，6.69(dd，J＝3.2，8.9Hz，1H)，6.58(dd，J＝1.6，3.2Hz，1H)，5.41(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:387.0[M+H]+。
实施例60. 5-(2-呋喃基)-N-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]异噁唑-3-甲酰胺(20)的制备
Figure BDA0002856771400002281
步骤1：4-硝基-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑的制备
Figure BDA0002856771400002282
向4-硝基-1H-吡唑(0.3g，2.65mmol)、1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(0.404mL，2.65mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(2.59g，7.96mmol)，然后将混合物在20℃下搅拌12h。将混合物倾倒至水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取并将合并的有机层在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的4-硝基-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑(0.5g，1.84mmol，69％)。LCMS(ESI)m/z:272.3[M+H]+。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002283
向4-硝基-1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑(0.5g，1.84mmol)于乙醇(20mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(0.515g，9.22mmol)和氯化铵(0.129mL，3.69mmol)并将混合物在50℃下加热2h。将混合物过滤并将滤液用二氯甲烷(20mL×3)萃取并且将合并的有机层在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-胺(0.3g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:242.4[M+H]+。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：5-(2-呋喃基)-N-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002291
向5-(2-呋喃基)异噁唑-3-羧酸(0.090g，0.502mol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.286g，0.754mmol)、二异丙基乙胺(0.263mL，1.51mmol)和1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-胺(0.133g，0.553mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌2h。将粗制残余物通过制备型-HPLC(YMC-Actus Triart C18 100×30mm×5um；40-60％于10mM乙酸铵水溶液中的乙腈，12min梯度)纯化，得到呈淡黄色固体的5-(2-呋喃基)-N-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]异噁唑-3-甲酰胺(0.030g，0.073mmol，14％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.50(br.s，1H)，8.07(s，1H)，7.62(s，1H)，7.59-7.55(m，2H)，7.52-7.43(m，2H)，7.42-7.38(m，1H)，6.98(d，J＝3.3Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.57(dd，J＝1.5，3.3Hz，1H)，5.35(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:403.0[M+H]+。
实施例61. 5-(呋喃-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(14)的制备
Figure BDA0002856771400002301
步骤1：4-硝基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑的制备
Figure BDA0002856771400002302
将4-硝基-1H-吡唑(0.3g，2.65mmol)、1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(0.403mL，2.65mmol)和碳酸铯(2.59g，7.95mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混合物用氮气(3×)吹扫，然后将混合物在18℃下在氮气下搅拌16h。将反应混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色固体的4-硝基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑(0.748g，2.43mmol，92％)。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.13(s，1H)，8.09(s，1H)，7.77-7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62-7.58(t，J＝7.6，1H)，7.54-7.50(t，J＝7.6，1H)，7.31-7.29(t，J＝7.6，1H)，5.54(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:272.1[M+H]+。
步骤2：1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002303
将4-硝基-1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑(0.374g，1.38mmol)、铁粉(0.385g，6.90mmol)和氯化铵(241mL，6.90mmol)于乙醇(4mL)和水(1mL)中的混合物用氮气(3×)吹扫，然后将混合物在50℃下在氮气下加热2h。将反应混合物过滤并用二氯甲烷(10mL×2)萃取滤液。将合并的有机层用盐水(5mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-胺(0.192g，0.798mmol，56％)。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.67-7.65(t，J＝7.6，1H)，7.48-7.44(t，J＝7.6，1H)，7.39-7.35(t，J＝7.6，1H)，7.28(s，1H)，7.03(s，1H)，6.95-6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，5.54(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:242.3[M+H]+。
步骤3：5-(2-呋喃基)-N-[1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002311
将1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-胺(0.108g，0.447mmol)、5-(2-呋喃基)异噁唑-3-羧酸(0.080g，447mmol)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.203g，0.536mmol)和二异丙基乙胺(0.233mL，1.34mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物用氮气(3×)吹扫。在氮气下将反应混合物在18℃下搅拌1h。将残余物通过制备型-HPLC(Agela Durashell C18 150×25 5um柱；45-95％于0.04％氢氧化铵中的乙腈，12min梯度)纯化，得到呈淡黄色固体的5-(2-呋喃基)-N-[1-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吡唑-4-基]异噁唑-3-甲酰胺(0.088g，0.217mmol，49％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.55(br.s，1H)，8.07(s，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.60(s，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.44-7.36(m，1H)，7.05-6.96(m，2H)，6.92(s，1H)，6.58(dd，J＝2.0，3.4Hz，1H)，5.54(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:403.1[M+H]+。
实施例62.N-[1-[(4-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺(18)的制备
Figure BDA0002856771400002321
步骤1：1-[(4-氟苯基)甲基]-4-硝基-吡唑的制备
Figure BDA0002856771400002322
向4-硝基-1H-吡唑(0.300g，2.65mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.59g，7.95mmol)和1-(氯甲基)-4-氟-苯(317mL，2.65mmol)。将混合物在15℃下搅拌15h。使反应混合物在乙酸乙酯(40mL)与水(40mL)之间分配。将有机相分离，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈棕色油状物的1-[(4-氟苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(0.586g，2.65mmol)，其直接用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:222.0[M+H]+。
步骤2：1-[(4-氟苯基)甲基]吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002323
在氮气下向1-[(4-氟苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(0.586g，2.65mmol)于乙醇(20mL)和水(5mL)中的溶液中添加氯化铵(463mg，13.3mmol)和铁粉(0.740g，13.3mmol)。将混合物在50℃下加热4h。将反应混合物在减压下浓缩以去除乙醇。将残余物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈红色油状物的1-[(4-氟苯基)甲基]吡唑-4-胺(0.390g，粗品)，其不进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:192.3[M+H]+。
步骤3：N-[1-[(4-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002331
在15℃下向5-(2-呋喃基)异噁唑-3-羧酸(0.090g，0.50mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.229g，0.60mmol)、1-[(4-氟苯基)甲基]吡唑-4-胺(0.106g，0.55mmol)、二异丙基乙胺(263mL，1.51mmol)。将混合物在15℃下搅拌2h。将混合物通过制备型-HPLC(Waters Xbridge 150×25 5μm柱；30-65％于10mM乙酸铵水溶液中的乙腈，10min梯度)纯化，得到呈淡黄色固体的N-[1-[(4-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺(0.077g，0.21mmol，43％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.51(s，1H)，8.04(s，1H)，7.60(s，2H)，7.27-7.23(m，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，6.99(d，J＝3.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.58(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)，5.27(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:353.1[M+H]+。
实施例63.N-[1-[(2-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺(19)的制备
Figure BDA0002856771400002332
步骤1：1-[(2-氟苯基)甲基]-4-硝基-吡唑的制备
Figure BDA0002856771400002333
向4-硝基-1H-吡唑(0.30g，2.65mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.59g，7.96mmol)和1-(溴甲基)-2-氟-苯(0.319mL，2.65mmol)。将混合物在15℃下搅拌15h。将反应混合物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈棕色油状物的1-[(2-氟苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(0.586g，2.65mmol)。LCMS(ESI)m/z:222.0[M+H]+。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：1-[(2-氟苯基)甲基]吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002341
在氮气下向1-[(2-氟苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(0.586g，2.65mmol)于水(5mL)和乙醇(20mL)中的溶液中添加氯化铵(0.463mL，13.3mmol)和铁粉(0.740g，13.25mmol)。将混合物在50℃下加热4h。将反应混合物在减压下浓缩以去除乙醇。将残余物用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水20mL洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈棕色油状物的1-[(2-氟苯基)甲基]吡唑-4-胺(0.400g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:192.4[M+H]+。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：N-[1-[(2-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002342
在15℃下向5-(2-呋喃基)异噁唑-3-羧酸(0.090g，0.50mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.229g，0.60mmol)、1-[(2-氟苯基)甲基]吡唑-4-胺(0.106g，0.56mmol)和二异丙基乙胺(0.263mL，1.51mmol)。将混合物在15℃下搅拌2h。将混合物通过制备型-HPLC(Waters Xbridge 150×25 5μm柱；35-65％于10mM乙酸铵水溶液中的乙腈，10min梯度)纯化，得到呈淡黄色固体的N-[1-[(2-氟苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺(0.075g，0.21mmol，43％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.51(s，1H)，8.08(s，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.36-7.28(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，7.15-7.07(m，2H)，6.99(d，J＝3.5Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.58(dd，J＝1.8，3.3Hz，1H)，5.37(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:353.1M+H]+。
实施例64.N-[1-[(3-氯苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺(22)的制备
Figure BDA0002856771400002351
步骤1：1-[(3-氯苯基)甲基]-4-硝基-吡唑的制备
Figure BDA0002856771400002352
向4-硝基-1H-吡唑(0.300g，2.65mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(2.59g，7.96mmol)和1-(溴甲基)-3-氯-苯(0.347mL，2.65mmol)。然后将混合物在20℃下搅拌16h，然后添加至水(5mL)中并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的1-[(3-氯苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(0.700g，2.94mmol，粗品)。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.10(s，1H)，8.01(s，1H)，7.37-7.16(m，4H)，5.28(s，2H)。
步骤2：1-[(3-氯苯基)甲基]吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002361
向1-[(3-氯苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(0.350g，1.47mmol)于乙醇(4mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(0.411g，7.36mmol)和氯化铵(0.26mL，7.36mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3h，然后过滤并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈红色油状物的1-[(3-氯苯基)甲基]吡唑-4-胺(0.300g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:208.1[M+H]+。
步骤3：N-[1-[(3-氯苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002362
向1-[(3-氯苯基)甲基]吡唑-4-胺(0.115g，0.554mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.276mL，1.58mmol)和N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.200g，0.527mmol)以及5-(2-呋喃基)异噁唑-3-羧酸(0.094g，0.527mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物过滤并通过制备型-HPLC(柱：Agela Durashell C18 150×25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B％：40％-75％，12min梯度)纯化，得到呈白色固体的N-[1-[(3-氯苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺(0.0450g，0.122mmol，23％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.55(s，1H)，8.06(s，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.31-7.26(m，2H)，7.22(s，1H)，7.16-7.08(m，1H)，6.98(d，J＝3.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.57(m，1H)，5.27(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:369.1[M+H]+。
实施例65.N-[1-[(2-氯苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺(23)的制备
Figure BDA0002856771400002371
步骤1：1-[(2-氯苯基)甲基]-4-硝基-吡唑的制备
Figure BDA0002856771400002372
向4-硝基-1H-吡唑(0.300g，2.65mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(2.59g，7.95mmol)和1-氯-2-(氯甲基)苯(0.336mL，2.65mmol)。然后将混合物在20℃下搅拌16h，然后添加至水(5mL)中并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色油状物的1-[(2-氯苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(0.700g，2.94mmol)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.15(s，1H)，8.11(s，1H)，7.49-7.28(m，4H)，5.46(s，2H)。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：1-[(2-氯苯基)甲基]吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002373
向1-[(2-氯苯基)甲基]-4-硝基-吡唑(0.700g，2.94mmol)于乙醇(4mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中添加铁粉(0.411g，7.36mmol)和氯化铵(0.257mL，7.36mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3h，然后过滤并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈红色油状物的1-[(2-氯苯基)甲基]吡唑-4-胺(0.270g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:208.1[M+H]+。该材料不另外纯化即用于下一步骤中。
步骤3：-[1-[(2-氯苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002381
向1-[(2-氯苯基)甲基]吡唑-4-胺(0.150g，0.722mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(359mL，2.06mmol)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.261g，0.688mmol)和5-(2-呋喃基)异噁唑-3-羧酸(0.123g，0.688mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物过滤。将粗制残余物通过制备型-HPLC(Agela Durashell 150×25 5μm柱；40-70％于10mM碳酸氢铵水溶液中的乙腈，12min梯度)纯化，得到呈白色固体的N-[1-[(2-氯苯基)甲基]吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺(0.066mg，0.180mmol，26％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.53(s，1H)，8.08(s，1H)，7.64(s，1H)，7.59(d，J＝1.1Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.7，7.6Hz，1H)，7.28-7.22(m，2H)，7.06(dd，J＝1.8，7.3Hz，1H)，6.98(d，J＝3.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.58(m，1H)，5.43(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:369.0[M+H]+。
实施例66. 5-(2-呋喃基)-N-[1-(4,4,4-三氟丁基)吡唑-4-基]异噁唑-3-甲酰胺(34)
Figure BDA0002856771400002382
步骤1：4-硝基-1-(4，4，4-三氟丁基)吡唑的制备
Figure BDA0002856771400002391
在15℃下向4-硝基-1H-吡唑(0.100g，0.884mmol)和1，1，1-三氟-4-碘-丁烷(0.232g，0.973mol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.134g，0.973mmol)，然后在15℃下搅拌20h。将反应混合物用冰水(2mL)猝灭并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用水(3mL×3)和盐水(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗制残余物。将残余物通过柱色谱(ISCO，10g二氧化硅，0-25％于石油醚中的乙酸乙酯，20min梯度)纯化，得到呈无色油状物的4-硝基-1-(4，4，4-三氟丁基)吡唑(0.150g，0.672mmol，76％)。LCMS(ESI)m/z:224.0[M+H]+。
步骤2：1-(4，4，4-三氟丁基)吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002392
在氮气下向4-硝基-1-(4，4，4-三氟丁基)吡唑(0.130g，0.583mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加载于活性炭上的钯(0.020g，0.058mmol，10重量％Pd)。将悬浮液用氢气(3×)吹扫。在氢气下(15psi)将混合物在15℃下搅拌4h。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，得到呈粉红色固体的1-(4，4，4-三氟丁基)吡唑-4-胺(0.100g，0.466mmol，80％)。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:194.1[M+H]+。
步骤3：5-(2-呋喃基)-N-[1-(4，4，4-三氟丁基)吡唑-4-基]异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002393
在15℃下向1-(4，4，4-三氟丁基)吡唑-4-胺(0.090g，0.466mmol)和5-(2-呋喃基)异噁唑-3-羧酸(0.092g，0.513mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.194g，0.513mmol)和二异丙基乙胺(0.162mL，0.932mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌3h，然后通过制备型-HPLC(AgelaDurashell C18 150×25 5μm柱；20％-70％于0.04％氢氧化铵中的乙腈，12min梯度)纯化。然后通过制备型-HPLC(YMC-Actus ODS-AQ 100×30 5um柱；38％-68％于0.225％甲酸水溶液中的乙腈，12min梯度)纯化，得到呈白色固体的5-(2-呋喃基)-N-[1-(4，4，4-三氟丁基)吡唑-4-基]异噁唑-3-甲酰胺(0.035g，0.099mmol，21％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.55(s，1H)，8.06(s，1H)，7.62-7.56(m，2H)，6.99(d，J＝3.4Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.58(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)，4.20(t，J＝6.4Hz，2H)，2.22-2.03(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:355.1[M+H]+。
实施例67：N-[1-(环己基甲基)吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺(26)的制备
Figure BDA0002856771400002401
步骤1：1-(环己基甲基)-4-硝基-吡唑的制备
Figure BDA0002856771400002402
在15℃下向4-硝基-1H-吡唑(0.300g，2.65mmol)和溴甲基环己烷(0.564g，3.18mmol，0.444mL)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(0.440g，3.18mmol)，然后在15℃下搅拌16h。将反应混合物添加至冰水(2mL)中并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将合并的有机层用水(3mL×3)和盐水(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱(ISCO 10g二氧化硅，0-25％于石油醚中的乙酸乙酯，20min梯度)纯化，得到呈白色固体的1-(环己基甲基)-4-硝基-吡唑(420mg，1.97mmol，74％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.07(d，J＝6.1Hz，2H)，3.96(d，J＝7.5Hz，2H)，1.97-1.84(m，1H)，1.79-1.57(m，5H)，1.31-1.10(m，3H)，1.04-0.91(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:210.1[M+H]+。
步骤2：1-(环己基甲基)吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002411
在氮气下向1-(环己基甲基)-4-硝基-吡唑(0.200g，0.956mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加炭载钯(0.020g，0.096mmol，10重量％Pd)。将悬浮液用氢气(3×)吹扫。在氢气下(15psi)将混合物在15℃下搅拌4h。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，得到呈粉红色固体的1-(环己基甲基)吡唑-4-胺(0.160g，0.803mmol，84％)。LCMS(ESI)m/z:180.2[M+H]+。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：N-[1-(环己基甲基)吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002412
在15℃下向1-(环己基甲基)吡唑-4-胺(0.090g，0.502mmol)和5-(2-呋喃基)异噁唑-3-羧酸(0.090g，0.502mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.190g，0.502mmol)和二异丙基乙胺(0.175mL，1.00mmol)，然后在15℃下搅拌3h。将反应混合物直接通过制备型-HPLC(AgelaDurashell C18 150×25 5μm柱；40％-90％于0.04％氢氧化铵中的乙腈，12min梯度)纯化，得到呈白色固体的N-[1-(环己基甲基)吡唑-4-基]-5-(2-呋喃基)异噁唑-3-甲酰胺(0.055g，0.160mmol，32％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.50(br.s，1H)，7.99(s，1H)，7.62-7.53(m，2H)，6.99(d，J＝3.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.57(dd，J＝1.7，3.4Hz，1H)，3.93(d，J＝7.2Hz，2H)，1.89(ttd，J＝3.8，7.4，14.8Hz，1H)，1.76-1.61(m，5H)，1.30-1.10(m，3H)，1.05-0.91(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:341.2[M+H]+。
实施例68.N-(1-(3,4-二氯苄基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(3)的制备
Figure BDA0002856771400002421
步骤1：N-(1-(3，4-二氯苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002422
在0℃下向5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-羧酸(0.120g，0.669mmol)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.254g，0.670mmol)和二异丙基乙胺(0.234g，1.34mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中添加1-(3，4-二氯苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(0.199g，0.737mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌12h。将残余物通过制备型-HPLC(柱：Luna C8 100×30 5μ；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；B％：40％-65％，12min梯度)纯化，得到呈黄色固体的N-(1-(3，4-二氯苄基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(呋喃-2-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.0963g，0.222mmol，33％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.90(s，1H)，7.61(s，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.00(d，J＝3.5Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.59(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)，5.18(s，2H)，2.24(s，3H)，2.15(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:431.1[M+H]+。
实施例69. 5-(噁唑-5-基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(171)的制备
Figure BDA0002856771400002431
步骤1：5-(羟基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002432
在氮气氛下经40min向丙-2-炔-1-醇(8.4g，149.1mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中逐滴添加(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(7.5g，49.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液。在添加后，将反应混合物加热至90℃并经1h逐滴添加三乙胺(15.0g，149.1mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液。将反应混合物在90℃下加热17h并冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(60mL×2)和盐水(60mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-(羟基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(3.35g，19.6mmol，39％)。LCMS(ESI)m/z:172.1[M+H]+。
步骤2：5-甲酰基异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002433
向5-(羟基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.2g，7.0mmol)于乙酸乙酯(20mL)中的溶液中添加2-碘酰基苯甲酸(5.9g，21.0mmol)。将反应混合物在90℃下加热17h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-甲酰基异噁唑-3-羧酸乙酯(780mg，4.6mmol，71％)。
步骤3：5-(噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002441
向1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲苯(0.460g，2.36mmol)于乙腈(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.391g，2.83mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后在0℃下添加5-甲酰基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.400g，2.36mmol)。将反应混合物在90℃下加热17h，然后冷却至室温。将反应混合物用水(15mL)稀释并将水层用1N氯化氢水溶液调整至pH＝2。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈白色固体的5-(噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸(140mg，0.77mmol，33％)。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4：5-(噁唑-5-基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002442
向5-(噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.100mg，0.55mmol)、1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-胺(133mg，0.55mmol)和4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(0.182g，0.66mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加N-甲基吗啉(167mg，1.65mmol)。将混合物在25℃下搅拌4h。将反应混合物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-(噁唑-5-基)-N-(1-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(35.3mg，0.08mmol，16％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.19(d，J＝31.8Hz，1H)，8.81(d，J＝5.0Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.31(d，J＝23.9Hz，2H)，8.02(s，1H)，7.80(d，J＝5.1Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.35(s，1H)，5.61(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:405.1[M+H]+。
实施例70.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-甲基吡啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(201)的制备
Figure BDA0002856771400002451
在23℃下在氩气下向1-苄基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(257mg，1.23mmol)于1，4-二噁烷(6mL)中的溶液中缓慢添加三乙基铝(2.0M，于甲苯中，0.60mL，1.20mmol)。将混合物在23℃下搅拌30min，然后添加于1，4-二噁烷(2mL)中的5-(3-甲基吡啶-4-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(65mg，0.30mmol)。将所得反应混合物加热至100℃并搅拌3h。在冷却至室温后，将混合物用1N盐酸水溶液(25mL)猝灭并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层用0.5N盐酸水溶液(25mL×2)和盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制材料通过制备型-HPLC(柱：Sunfire制备型C18 10μm OBD 19*250mm；流动相：[水(0.05％三氟乙酸)-乙腈]；B％：60％-88％，15min)纯化，提供呈白色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-甲基吡啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(12mg，0.03mmol，11％)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.94(d，1H)，8.55(dd，11.2Hz，3H)，7.98(d，1H)，7.63(d，1H)，7.33-7.04(m，5H)，5.21(d，2H)，2.62(s，2H)，2.30(s，1H)；LCMS(ESI)m/z:360.1[M+H]+。
实施例71.(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)异噁唑-3-甲酰胺(189)的制备
Figure BDA0002856771400002461
向N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氯异噁唑-3-甲酰胺(0.1g，0.331mmol)、(R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(0.136g，0.993mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.068g，0.497mmol)。将反应混合物在90℃下加热1h，冷却至室温并在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)，纯化得到呈浅黄色固体的(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)异噁唑-3-甲酰胺(19.0mg，0.052mmol，15％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ10.64(s，1H)，8.11(s，1H)，7.63(s，1H)，7.35-7.22(m，5H)，5.41(s，1H)，5.31(s，2H)，4.09-4.08(m，1H)，3.52–3.36(m，4H)，3.26(s，3H)，2.09-2.03(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:368.2[M+H]+。
实施例72. 4-(3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)异噁唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(185)的制备
Figure BDA0002856771400002462
步骤1：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(哌嗪-1-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002471
向N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氯异噁唑-3-甲酰胺(0.3g，0.993mmol)和哌嗪(256mg，2.98mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.205g，1.44mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌1h。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)，纯化得到呈白色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(哌嗪-1-基)异噁唑-3-甲酰胺(130mg，0.369mmol，37％)。LCMS(ESI)m/z:353.1[M+H]+。
步骤2：4-(3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)异噁唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002856771400002472
向N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(哌嗪-1-基)异噁唑-3-甲酰胺(60mg，0.17mmol)和三乙胺(34mg，0.34mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(37mg，0.17mmol)。将反应混合物加热至60℃并搅拌1h。在真空中去除挥发物。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)，纯化得到呈白色固体的4-(3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)异噁唑-5-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(51.5mg，0.114mmol，66％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ10.69(s，1H)，8.10(s，1H)，7.63(s，1H)，7.35–7.22(m，5H)，5.71(s，1H)，5.31(s，2H)，3.44(d，J＝5.5Hz，4H)，3.35(d，J＝5.5Hz，4H)，1.42(s，9H)；LCMS(ESI)m/z:453.3[M+H]+。
实施例73.(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)异噁唑-3-甲酰胺(188)的制备
Figure BDA0002856771400002481
向N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-氯异噁唑-3-甲酰胺(0.1g，0.331mmol)和(R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(113mg，0.828mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中添加碳酸钾(68mg，0.497mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌1h。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并通过制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱。流动相为乙腈/10mM乙酸铵水溶液)纯化，得到呈浅黄色固体的(R)-N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)异噁唑-3-甲酰胺(21.1mg，0.057mmol，17％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ10.64(s，1H)，8.11(s，1H)，7.63(s，1H)，7.35-7.22(m，5H)，5.41(s，1H)，5.31(s，2H)，4.09-4.08(m，1H)，3.52–3.36(m，4H)，3.26(s，3H)，2.08-2.03(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:368.0[M+H]+。
实施例74. 1-苄基-N-[5-(2-呋喃基)异噁唑-3-基]吡唑-4-甲酰胺(49)的制备
Figure BDA0002856771400002482
步骤1：3-(2-呋喃基)-3-氧代-丙腈的制备
Figure BDA0002856771400002491
在20℃下向乙腈(7.51mL，1423mmol)和氢化钠(8.56g，214mmol，60％，于矿物油中)于四氢呋喃(100mL)中的搅拌溶液中逐滴添加呋喃-2-羧酸乙酯(10.0g，71.4mmol)。将反应混合物加热至80℃保持1h。将混合物冷却至0℃并添加水(40mL)直至不产生气泡，然后用4M氯化氢水溶液中和至pH＝7。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(ISCO，40g二氧化硅，0-30％于石油醚中的乙酸乙酯，20min梯度)纯化，得到呈黄色固体的3-(2-呋喃基)-3-氧代-丙腈(7.5g，55.5mmol，78％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.68(d，J＝1.1Hz，1H)，7.40(d，J＝3.5Hz，1H)，6.66(dd，J＝1.7，3.7Hz，1H)，3.99(s，2H)。
步骤2：5-(2-呋喃基)异噁唑-3-胺的制备
Figure BDA0002856771400002492
向3-(2-呋喃基)-3-氧代-丙腈(4.00g，29.6mmol)于乙醇(60mL)和水(40mL)中的溶液中添加氢氧化氨(2.26g，32.6mmol)和氢氧化钠(1.42g，35.5mmol)。将反应混合物在90℃下加热16h。将混合物冷却至20℃并将浓氯化氢(4mL)添加至以上溶液中，并且将混合物在90℃下加热2h。用1M氢氧化锂水合物将混合物碱化至pH＝8，用二氯甲烷(20mL×4)萃取。将有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，40g二氧化硅，40-55％于石油醚中的乙酸乙酯，20min梯度)纯化，得到呈黄色固体的5-(2-呋喃基)异噁唑-3-胺(1g，6.10mmol，21％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.75-7.67(m，1H)，6.87(d，J＝3.4Hz，1H)，6.61(dd，J＝1.8，3.4Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.32-4.90(m，2H)。
步骤3. 1-苄基吡唑-4-羧酸甲酯的制备
Figure BDA0002856771400002501
将1H-吡唑-4-羧酸甲酯(1.10g，8.72mmol)、苄基溴(1.55mL，13.1mmol)和碳酸铯(8.53g，26.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用二氯甲烷(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，0-30％于石油醚中的乙酸乙酯，15min梯度)纯化，得到呈白色固体的1-苄基吡唑-4-羧酸甲酯(1.0g，4.62mmol，53％)。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ7.86(s，1H)，7.77(s，1H)，7.31-7.25(m，2H)，7.18-7.16(m，2H)，5.22(s，2H)，3.72(ds，1H)，6.13(s，3H)。
步骤4.甲基1-苄基吡唑-4-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002502
向1-苄基吡唑-4-羧酸甲酯(1.00g，4.62mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加氢氧化钠(2M，4.6mL)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。用2M氯化氢水溶液将反应混合物调整至pH＝3并将水相用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈白色固体的1-苄基吡唑-4-羧酸(0.600g，2.97mmol，64％)。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5：1-苄基-N-[5-(2-呋喃基)异噁唑-3-基]吡唑-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002503
在0℃下向1-苄基吡唑-4-羧酸(0.242g，1.20mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中逐滴添加草酰氯(0.26mL，3.00mmol)，之后添加1滴无水N,N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在20℃下搅拌30min。将反应混合物在真空中浓缩，溶解于二氯甲烷(1mL)中并缓慢添加至5-(2-呋喃基)异噁唑-3-胺(150mg，0.999mmol)和吡啶(158mg，2.00mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中。将反应混合物在15℃下搅拌5h，然后过滤并通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，40-60％于石油醚中的乙酸乙酯，20min梯度)纯化，得到呈白色固体的1-苄基-N-[5-(2-呋喃基)异噁唑-3-基]吡唑-4-甲酰胺(0.100g，0.298mmol，30％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ11.22(s，1H)，8.56(s，1H)，8.16(s，1H)，7.96(d，J＝1.2Hz，1H)，7.45-7.26(m，5H)，7.23-7.15(m，2H)，6.74(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)，5.40(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:335.1[M+H]+。
实施例75.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-异丙基异噁唑-5-甲酰胺(158)的制备
Figure BDA0002856771400002511
步骤1：3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002512
在氮气下将(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.36g，22.3mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液缓慢添加至丙炔酸(3.9g，55.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中。将反应混合物加热至90℃并将三乙胺(6.76g，66.9mmol)缓慢添加至混合物中。然后将溶液在90℃下加热12h。在减压下去除挥发物并用乙酸乙酯(40mL)萃取粗制残余物。将水层用1N盐酸水溶液调整至pH＝3-5，然后用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将二氯甲烷层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈棕色油状物的3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-羧酸(4.5g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:186.1[M+H]+。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002521
在20℃下向3-(乙氧基羰基)异噁唑-5-羧酸(0.6g，3.24mmol)于二异丙基乙胺(1.26g，9.72mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(1.86g，4.91mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌30min，然后添加1-苄基-1H-吡唑-4-胺(0.561g，3.24mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌12h。在真空中去除挥发物。将粗制产物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到呈白色固体的5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.300g，0.882mmol，27％)。LCMS(ESI)m/z:341.1[M+H]+。
步骤3：5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002522
在0℃下在氮气下向5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.200g，0.588mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(1mL，2.94mmol)。将反应混合物用氯化铵水溶液(10mL)猝灭并用二氯甲烷(100mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基氨基甲酰基)异噁唑-3-羧酸乙酯(72.7mg，0.223mmol，25％)。LCMS(ESI)m/z:327.2[M+H]+。
步骤4：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002531
向(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(40mg，0.123mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加甲基磺酸(0.5mL)。将反应混合物回流2h。在真空中去除挥发物。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-5-甲酰胺(22.2mg，0.072mmol，58％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.07(s，1H)，8.16(s，1H)，7.65(s，1H)，7.50(s，1H)，7.36-7.23(m，5H)，5.88(s，1H)，5.52(s，1H)，5.33(s，2H)，2.11(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:309.1[M+H]+。
步骤5：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002532
在氮气下向N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-5-甲酰胺(80mg，0.26mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加炭载钯(8mg，10重量％Pd)。在氢气球下将反应混合物在20C下搅拌1h。在真空中去除挥发物。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-(丙-1-烯-2-基)异噁唑-5-甲酰胺(14.5mg，0.047mmol，18％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.00(s，1H)，8.15(s，1H)，7.64(s，1H)，7.36-7.23(m，5H)，7.14(s，1H)，5.33(s，2H)，3.11-3.06(m，1H)，1.26(d，J＝7.0Hz，6H)；LCMS(ESI)m/z:311.2[M+H]+。
实施例76：N-(1-苄基吡唑-4-基)-3-(2-呋喃基)异噁唑-5-甲酰胺(11)的制备
Figure BDA0002856771400002541
步骤1：1-苄基-4-硝基-吡唑的制备
Figure BDA0002856771400002542
在0℃下向4-硝基-1H-吡唑(2.00g，17.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.778g，19.0mmol，60重量％纯度，于矿物油中)。将反应混合物在15℃下搅拌1h，然后冷却至0℃并添加苄基溴(3.03g，17.7mmol，2.1mL)。将反应混合物升温至15℃并搅拌15h。将反应混合物添加至冰水(5mL)中并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层用水(10mL×2)洗涤，然后用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，20g二氧化硅，0-30％于石油醚中的乙酸乙酯，20min梯度)纯化，得到呈白色固体的1-苄基-4-硝基-吡唑(2.80g，13.8mmol，78％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.10(s，1H)，8.04(s，1H)，7.45-7.39(m，3H)，7.32-7.28(m，2H)，5.31(s，2H)，LCMS(ESI)m/z:204.1[M+H]+。
步骤2：1-苄基吡唑-4-胺的制备
Figure BDA0002856771400002551
在氮气下向1-苄基-4-硝基-吡唑(1.50g，7.38mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加载于活性炭上的钯(10重量％Pd，0.500g)。将悬浮液抽真空并用氢气吹扫若干次。在氢气下将混合物在15℃下搅拌16h。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩，得到呈粉红色固体的1-苄基吡唑-4-胺(1.10g，6.35mmol，86％)。LCMS(ESI)m/z:174.1[M+H]+。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：N-(1-苄基吡唑-4-基)-3-(2-呋喃基)异噁唑-5-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002552
在15℃下向1-苄基吡唑-4-胺(0.120g，0.693mmol)和3-(呋喃-2-基)异噁唑-5-羧酸(0.157g，0.831mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.315g，0.831mmol)和二异丙基乙胺(0.179mg，1.39mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌3h。在反应完成后，将反应混合物通过制备型-HPLC(Agela Venusil XBP C18 150×25 5um柱；50-75％于10mM 0.04％氢氧化铵中的乙腈，10min梯度)纯化，得到呈白色固体的N-(1-苄基吡唑-4-基)-3-(2-呋喃基)异噁唑-5-甲酰胺(0.070g，0.209mmol，36％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.55(br.s，1H)，8.04(s，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.40-7.32(m，3H)，7.30-7.26(m，2H)，7.00(d，J＝3.4Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.59(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)，5.32(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:335.1[M+H]+。
实施例77.(5-(5-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(243)的制备
Figure BDA0002856771400002561
步骤1：5-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶的制备
Figure BDA0002856771400002562
将2-溴-5-氟吡啶(4.9g，27.8mmol)、乙炔基三甲基硅烷(3.27g，33.4mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2.03g，2.78mmol)和碘化亚铜(1.06g，5.57mmol)于三乙胺(100mL)中的混合物在90℃下加热2h。将混合物用盐水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取并通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(1.5g，7.7mmol，28％)。LCMS(ESI)m/z:194.2[M+Na]+。
步骤2：2-乙炔基-5-氟吡啶的制备
Figure BDA0002856771400002563
将5-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(3.5g，18.1mmol)和氢氧化钾(1.02g，18.1mmol)于甲醇(100mL)中的混合物在20℃下搅拌5h。将混合物用盐水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取并通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到呈黄色油状物的2-乙炔基-5-氟吡啶(1.75g，14.5mmol，80％)。LCMS(ESI)m/z:122.0[M+H]+。
步骤3：5-(5-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002571
在23℃下向2-乙炔基-5-氟吡啶(1.5g，12.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(2.81g，18.6mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后添加三乙胺(1.88g，18.6mmol)。将混合物在90℃下加热16h。将混合物用盐水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取并通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到呈灰色油状物的5-(5-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(300mg，1.27mmol，10％)。LCMS(ESI)m/z:237.1[M+H]+。
步骤4：5-(5-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002572
将5-(5-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.2g，0.85mmol)和氢氧化锂(1.7mL，3.39mmol，水溶液2M)于乙醇(1.7mL)中的混合物在20℃下搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯萃取并在真空中浓缩，得到呈灰色固体的粗制的5-(5-氟吡啶-2--基)异噁唑-3-羧酸(1.3g，0.63mmol，73％)。LCMS(ESI)m/z:209.1[M+H]+。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5：(5-(5-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0002856771400002573
在0℃下向5-(5-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸(0.1g，0.48mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.001g，0.01mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加草酰氯(0.106g，1.44mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌1h。将反应混合物在真空中浓缩。将粗制残余物用二氯甲烷(5mL)和吡啶(0.19g，2.4mmol)稀释，之后添加3-苯基氮杂环丁烷(0.122g，0.72mmol)。将反应混合物搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取并用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的(5-(5-氟吡啶-2-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(0.033g，0.1mmol，21％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ8.77(d，J＝2.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，7.97(td，J＝8.7，2.9Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.41-7.35(m，3H)，7.28(t，J＝7.2Hz，1H)，4.92(t，J＝9.2Hz，1H)，4.57-4.46(m，2H)，4.10(dd，J＝10.0，6.5Hz，1H)，4.06-3.98(m，1H)。LCMS(ESI)m/z:324.1[M+H]+。
实施例78.(5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(255)的制备
Figure BDA0002856771400002581
步骤1：5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002582
向反应小瓶中装入3-溴-6-甲氧基哒嗪(58.7mg，0.311mmol)、氟化铯(85.9mg，0.566mmol)、Pd-PEPPSI-IPent催化剂(17.8mg，0.023mmol)、粉碎的3A分子筛(100mg)和5-(三丁基甲锡烷基)-1，2-噁唑-3-羧酸乙酯(0.122g，0.283mmol)。将小瓶密封，吹扫，并置于氩气氛下，然后添加1，4-二噁烷(1.5mL)。将反应混合物加热至80℃并搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，过滤，并在真空中浓缩。将粗制材料通过柱色谱(ISCO，4g二氧化硅，用0％至30％于具有2％三乙胺的己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈黄色固体的5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(46.9mg，0.190mmol，67％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ8.29(d，J＝9.3Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.47(d，J＝9.2Hz，1H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，4.13(s，3H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002591
在25℃下向5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1，2-噁唑-3-羧酸乙酯(66.5mg，0.266mmol)于乙醇/THF/水(1:4:8，3.25mL)中的溶液中一次性添加氢氧化锂一水合物(55.8mg，1.33mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌18h。将反应物在冰浴中冷却并用1N氯化氢水溶液(1.5mL)猝灭。用水将反应混合物的体积加倍，并在真空中浓缩挥发物。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取残留水层。将合并的有机物用盐水(5mL)洗涤并在真空中浓缩。获得呈浅黄色固体的粗制5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)异噁唑-3-羧酸(53.0mg，0.239mmol，90％)。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ8.26(d，J＝9.2Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.46(d，J＝9.3Hz，1H)，4.12(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:222.1[M+H]+。
步骤3：(5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0002856771400002601
在25℃下向5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-1，2-噁唑-3-羧酸(25mg，0.113mmol)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.192g，0.508mmol)和二异丙基乙胺(58.4mg，0.452mmol)于N,N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷(1/5，1.2mL)中的悬浮液中添加3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐(28.6mg，0.169mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。将反应物倾倒至乙酸乙酯(20mL)和水(2mL)中。去除水相并将有机层在真空中浓缩。将粗制油状物通过柱色谱(ISCO，4g二氧化硅，用0％至50％于己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈白色固体的(5-(6-甲氧基哒嗪-3-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(12.1mg，0.036mmol，32％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ8.27(dd，J＝9.3，1.0Hz，1H)，7.53(d，J＝0.9Hz，1H)，7.51-7.35(m，5H)，7.35-7.21(m，1H)，4.93(t，J＝9.2Hz，1H)，4.52(td，J＝11.2，9.9，7.5Hz，2H)，4.12(s，3H)，4.10-3.93(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:337.2[M+H]+。
实施例79.(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)(5-(吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)甲酮(259)的制备
Figure BDA0002856771400002602
步骤1：5-(吡嗪-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002611
向反应小瓶中装入2-溴吡嗪(50mg,0.314mmol)、氯化锂(13mg,0.314mmol)、Pd-PEPPSI-IPent催化剂(19.8mg,0.025mmol)和甲苯(2mL)。将小瓶密封，吹扫，并置于氩气氛下并且添加5-(三丁基甲锡烷基)-1,2-噁唑-3-羧酸乙酯(148mg,0.345mmol)。将反应混合物在微波反应器中在130℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温，过滤，并在真空中浓缩。将粗制材料通过柱色谱(ISCO，4g二氧化硅，用0％至40％于己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到5-(吡嗪-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.035g,0.126mmol,40％)。
步骤2：5-(吡嗪-2-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002612
向5-(吡嗪-2-基)-1,2-噁唑-3-羧酸乙酯(35.9mg,0.126mmol)于乙醇(0.050mL)和THF(0.50mL)中的溶液中一次性添加氢氧化锂一水合物(34.1mg,0.815mmol)，之后添加水(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应物在冰浴中冷却，用水(2mL)稀释，并用1M氯化氢水溶液(0.90mL)猝灭。在真空中去除所有挥发物，将残留水层用乙酸乙酯5×(2mL)萃取，并将合并的有机物在真空中浓缩，得到呈黄色固体的5-(吡嗪-2-基)-1,2-噁唑-3-羧酸(26.1mg,0.130mmol,84％)。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(300MHz,二甲亚砜-d6)δ9.33(d,J＝1.5Hz,1H),8.83(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.80(d,J＝2.5Hz,1H),7.62(s,1H)；LCMS(ESI)m/z:192.1[M+H]+。
步骤3：(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)(5-(吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)甲酮的制备
Figure BDA0002856771400002621
向5-(吡嗪-2-基)-1，2-噁唑-3-羧酸(25.0mg，0.130mmol)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(73.5mg，0.194mmol)和二异丙基乙胺(50.2mg，0.389mmol)于N,N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷(1/5，1.2mL)中的悬浮液中添加3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐(24.2mg，0.143mmol)。将反应混合物在室温下搅拌8h。将反应物倾倒至乙酸乙酯(20mL)中，用水(2mL)、1M氢氧化钠水溶液(2mL×2)、盐水(2mL)洗涤并在真空中浓缩。将粗制产物通过柱色谱(ISCO，4g二氧化硅，用0％至50％于己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈灰白色固体的(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)(5-(吡嗪-2-基)异噁唑-3-基)甲酮(9.0mg，0.0299mmol，23％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ9.34(d，J＝1.5Hz，1H)，8.84(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)，8.80(d，J＝2.5Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.49-7.24(m，5H)，4.93(t，J＝9.2Hz，1H)，4.60-4.46(m，2H)，4.14-3.95(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:307.1[M+H]+。
实施例80.(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)(5-(嘧啶-4-基)异噁唑-3-基)甲酮(257)的制备
Figure BDA0002856771400002622
步骤1：1-(3-(3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)异噁唑-5-基)乙-1-酮的制备
Figure BDA0002856771400002631
向5-乙酰基-1，2-噁唑-3-羧酸(50mg，0.322mmol)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(170mg，0.448mmol)和二异丙基乙胺(124mg，0.965mmol)于N,N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷(1/5，1.2mL)中的悬浮液中一次性添加3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐(65.4mg，0.386mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24h。将反应物倾倒至乙酸乙酯(20mL)和水(2mL)中。去除水相并将有机层在真空中浓缩。将粗制材料通过柱色谱(ISCO，4g二氧化硅，用0％至50％于己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到1-(3-(3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)异噁唑-5-基)乙-1-酮(20mg，0.0739mmol，23％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ7.65(s，1H)，7.45-7.34(m，4H)，7.32-7.25(m，1H)，4.95-4.82(m，1H)，4.56-4.43(m，2H)，4.17-3.93(m，2H)，2.60(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:271.0[M+H]+。
步骤2：(E)-3-(二甲基氨基)-1-(3-(3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)异噁唑-5-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002856771400002632
将1-(3-(3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)异噁唑-5-基)乙-1-酮(0.026g，0.0961mmol)、N-二甲氧基甲基-N,N-二甲胺(0.028mL，0.192mmol于甲苯(1mL)中的溶液在110℃下加热24h。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。获得呈橙色油状物的粗制(E)-3-(二甲基氨基)-1-(3-(3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)异噁唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(31mg，粗品)。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ7.85(d，J＝12.1Hz，1H)，7.45-7.36(m，4H)，7.35(s，2H)，7.31-7.22(m，2H)，5.80(d，J＝12.1Hz，1H)，4.88(t，J＝9.2Hz，1H)，4.55-4.41(m，2H)，4.12-3.94(m，2H)，3.20(s，3H)，2.96(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:326.2[M+H]+。
步骤3：(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)(5-(嘧啶-4-基)异噁唑-3-基)甲酮的制备
Figure BDA0002856771400002641
将(E)-3-(二甲基氨基)-1-(3-(3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)异噁唑-5-基)丙-2-烯-1-酮(30.5mg，0.0952mmol)、乙酸甲脒(30mg，0.285mmol)、碳酸钾(39mg，0.285mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物在100℃下加热8h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物悬浮于热庚烷/乙酸乙酯(1/1，2-3mL)中并在室温下静置24h。将黄色晶体过滤，得到(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)(5-(嘧啶-4-基)异噁唑-3-基)甲酮(10mg，0.031mmol，33％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ9.38(d，J＝1.4Hz，1H)，9.07(d，J＝5.3Hz，1H)，8.16(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.50-7.32(m，4H)，7.32-7.21(m，1H)，4.92(t，J＝9.2Hz，1H)，4.59-4.46(m，2H)，4.15-3.93(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:307.2[M+H]+。
实施例81.(3-苄基氮杂环丁烷-1-基)(5-(嘧啶-4-基)异噁唑-3-基)甲酮(258)的制备
Figure BDA0002856771400002651
步骤1：1-[3-(3-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，2-噁唑-5-基]乙-1-酮的制备
Figure BDA0002856771400002652
向5-乙酰基-1，2-噁唑-3-羧酸(0.100g，0.644mmol)、3-苄基氮杂环丁烷盐酸盐(0.141g，0.772mmol)、1H-1，2，3-苯并三唑-1-醇(0.182g，1.34mmol)和(3N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.184g，0.965mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的悬浮液中添加二异丙基乙胺(0.124g，0.965mmol)。将反应混合物搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(2mL)洗涤并在真空中浓缩。将粗制产物通过柱色谱(ISCO，4g二氧化硅，用0％至50％于己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到1-[3-(3-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，2-噁唑-5-基]乙-1-酮(36.1mg，0.126mmol，20％)1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ7.59(s，1H)，7.32-7.20(m，5H)，4.49(t，J＝8.6Hz，1H)，4.20-4.08(m，2H)，3.81(dd，J＝10.0，5.0Hz，1H)，3.01-2.91(m，1H)，2.95(s，2H)，2.59(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:285.2[M+H]+。
步骤2：(E)-1-(3-(3-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)异噁唑-5-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure BDA0002856771400002661
将1-[3-(3-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-1，2-噁唑-5-基]乙-1-酮(0.032g，0.112mmol)、N-二甲氧基甲基-N,N-二甲胺(0.030mL，0.224mmol)于甲苯(1mL)中的溶液在110℃下加热24h。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。获得呈红色油状物的粗制的(E)-1-(3-(3-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)异噁唑-5-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(30mg，0.0886mmol)。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：(3-苄基氮杂环丁烷-1-基)(5-(嘧啶-4-基)异噁唑-3-基)甲酮的制备
Figure BDA0002856771400002662
将(E)-1-(3-(3-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)异噁唑-5-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(29mg，0.0854mmol)、乙酸甲脒(26.6mg，0.256mmol)、碳酸钾(35.3mg，0.256mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的混合物在100℃下加热8h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(10mL)稀释，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，4g二氧化硅，用0％至50％于己烷中的乙酸乙酯洗脱)纯化，得到呈灰白色固体的(3-苄基氮杂环丁烷-1-基)(5-(嘧啶-4-基)异噁唑-3-基)甲酮(15mg，0.0468mmol，55％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ9.37(d，J＝1.4Hz，1H)，9.06(d，J＝5.2Hz，1H)，8.14(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.39-7.15(m，5H)，4.52(t，J＝8.6Hz，1H)，4.27-4.09(m，2H)，3.83(dd，J＝10.2，4.9Hz，1H)，3.03-2.93(m，2H)，2.96(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:321.1[M+H]+。
实施例82.N-甲基-4-(3-(3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)异噁唑-5-基)苯甲酰胺(231)的制备
Figure BDA0002856771400002671
遵循与实施例24中相同的程序实施N-甲基-4-(3-(3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)异噁唑-5-基)苯甲酰胺的合成。获得呈白色固体的化合物N-甲基-4-(3-(3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)异噁唑-5-基)苯甲酰胺(25.9mg，0.07mmol，22％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ8.61(d，J＝9.0Hz，4.0Hz，1H)，8.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.99(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.44-7.27(m，5H)，4.92(t，J＝9.0Hz，1H)，4.55-4.48(m，2H)，4.12-4.08(m，1H)，4.04-3.98(m，1H)，2.81(d，J＝4.5Hz，3H)；LCMS(ESI)m/z:362.2[M+H]+。
实施例83. 5-(3,4-二甲氧基苯基)异噁唑-3-基)(3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(236)的制备
Figure BDA0002856771400002672
步骤1：5-(3，4-二甲氧基苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002681
遵循与实施例24相同的程序实施5-(3，4-二甲氧基苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯的合成。获得呈黄色固体的化合物5-(3，4-二甲氧基苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯(230mg，0.83mmol，46％)。LCMS(ESI)m/z:277/1[M+H]+。
步骤2：5-(3，4-二甲氧基苯基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002682
遵循与实施例24相同的程序实施5-(3，4-二甲氧基苯基)异噁唑-3-羧酸的合成。获得呈白色固体的化合物5-(3，4-二甲氧基苯基)异噁唑-3-羧酸(90mg，0.36mmol，43％)。LCMS(ESI)m/z:250.2[M+H]+。
步骤3：(5-(3，4-二甲氧基苯基)异噁唑-3-基)(3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0002856771400002683
遵循与实施例24相同的程序实施(5-(3，4-二甲氧基苯基)异噁唑-3-基)(3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮的合成。获得呈白色固体的化合物(5-(3，4-二甲氧基苯基)异噁唑-3-基)(3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(60.6mg，0.16mmol，44％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ7.53-7.50(m，2H)，7.44-7.40(m，1H)，7.34-7.26(m，3H)，7.13-7.09(m，2H)，4.90(t，J＝9.0Hz，1H)，4.52-4.47(m，2H)，4.12-4.03(m，2H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:383.0[M+H]+。
实施例84.(5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(235)的制备
Figure BDA0002856771400002691
步骤1：6-溴-2-甲基-2H-吲唑的制备
Figure BDA0002856771400002692
在0℃下向6-溴-1H-吲唑(6.48g，32.9mmol)于无水四氢呋喃(80mL)中的溶液中添加氢化钠(60％，于矿物油中，1.39g，34.5mmol)。将反应混合物升温至室温保持2h，然后添加碘甲烷(18.68g，131.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈黄色油状物的6-溴-2-甲基-2H-吲唑(3.4g，16.11mmol，49％)。LCMS(ESI)m/z:211.1[M+H]+。
步骤2：5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002693
在室温下在氮气下向6-溴-2-甲基-2H-吲唑(0.600g，2.84mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加5-(三丁基甲锡烷基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.35g，3.13mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.199g，0.29mmol)。将反应混合物在90℃下加热16h。将反应混合物冷却至室温并用水(100mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到呈黄色固体的5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(620mg，2.29mmol，81％)。LCMS(ESI)m/z:272.1[M+H]+。
步骤3：乙基5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002701
在室温下向5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)异噁唑-3-羧酸酯(0.570g，2.10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加于水(5mL)中的氢氧化锂水合物(0.441g，10.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用2N氯化氢水溶液将水层调整至pH＝3-4。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，提供呈黄色固体的5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)异噁唑-3-羧酸(0.220g，0.91mmol，43％)。LCMS(ESI)m/z:244.1[M+H]+。
步骤4：5(5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0002856771400002702
在0℃下向5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)异噁唑-3-羧酸(0.120g，0.90mmol)于无水二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加N,N’-二甲基甲酰胺(7mg，0.09mmol)和草酰氯(0.229g，1.80mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，然后在真空中去除挥发物。将残余物溶解于无水四氢呋喃(6mL)中并添加至3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐(263mg，1.08mmol)于无水四氢呋喃(6mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用水(100mL)稀释并用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈黄色固体的5(5-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(60mg，0.17mmol，19％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ8.34(s，1H)，8.15(s，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.44(d，J＝7.4Hz，2H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.29(t，J＝7.2Hz，1H)，4.94(t，J＝9.2Hz，1H)，4.52(dt，J＝9.6，7.9Hz，2H)，4.16-4.09(m，4H)，4.07-3.97(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:359.2[M+H]+。
实施例85.(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(232)
Figure BDA0002856771400002711
步骤1：6-溴-1-甲基-1H-吲唑的制备
Figure BDA0002856771400002712
在0℃下向6-溴-1H-吲唑(6.48g，32.9mmol)于无水四氢呋喃(80mL)中的溶液中添加氢化钠(60％，于矿物油中，1.39g，34.5mmol)。将反应混合物升温至室温保持2h，然后添加碘甲烷(18.68g，132mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈黄色油状物的6-溴-1-甲基-1H-吲唑(3.2g，15.2mmol，46％)。LCMS(ESI)m/z:211.1[M+H]+。
步骤2：5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002721
遵循与实施例84相同的程序实施5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的合成。获得呈产物的化合物5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)异噁唑-3-羧酸酯(0.680g，2.51mmol，88％产率)。LCMS(ESI)m/z:272.1[M+H]+。
步骤3：5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002722
遵循与实施例84相同的程序实施5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)异噁唑-3-羧酸的合成。获得呈黄色固体的化合物5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)异噁唑-3-羧酸(0.300g，1.23mmol，49％)。LCMS(ESI)m/z:244.1[M+H]+。
步骤4：乙基(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0002856771400002723
遵循与实施例84相同的程序实施乙基(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮的合成。获得化合物呈黄色固体的乙基(5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(0.100g，0.28mmol，45％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ8.44(s，1H)，8.24(s，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.73-7.47(m，1H)，7.44(d，J＝7.1Hz，3H)，7.39(t，J＝7.6Hz，2H)，7.29(t，J＝7.2Hz，1H)，4.93(t，J＝9.2Hz，1H)，4.52(dt，J＝9.7，7.8Hz，2H)，4.22(s，3H)，4.10(dd，J＝9.9，6.4Hz，1H)，4.05-3.97(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:359.2[M+H]+。
实施例86.(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)(5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)甲酮(233)的制备
Figure BDA0002856771400002731
在20℃下向5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸(0.150g，0.79mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加草酰氯(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h，然后在真空中去除挥发物。将残余物溶解于二氯甲烷(2mL)中并逐滴添加至3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐(0.137g，1.03mmol)和三乙胺(0.239g，2.37mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物中。将反应混合物再搅拌0.5h并在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)(5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)甲酮(72.8mg，0.237mmol，30％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ8.76(s，1H)，8.03-8.08(m，2H)，7.55-7.57(m，1H)，7.37-7.44(m，5H)，7.28-7.30(m，1H)，4.90-4.92(m，1H)，4.48-4.54(m，2H)，4.09-4.12(m，1H)，4.02(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:306.1[M+H]+。
实施例87. 3-苯基氮杂环丁烷-1-基)(5-(吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲酮三氟乙酸盐(234)的制备
Figure BDA0002856771400002741
遵循与实施例24相同的程序实施(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)(5-(吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲酮三氟乙酸盐的合成。获得呈白色固体的化合物(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)(5-(吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲酮三氟乙酸盐(29.4mg，0.07mmol，33％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ9.20(d，J＝2.0Hz，1H)，8.75-8.73(m，1H)，8.39(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.60(s，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.38-7.37(m，2H)，7.30-7.27(m，1H)，4.92(d，J＝9.0Hz，1H)，4.55-4.48(m，2H)，4.12-4.03(m，1H)，4.02-3.99(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:306.1[M+H]+。
实施例88.(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)(5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-基)甲酮三氟乙酸盐(229)的制备
Figure BDA0002856771400002742
遵循与实施例24相同的程序实施(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)(5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-基)甲酮三氟乙酸盐的合成。获得呈白色固体的化合物(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)(5-(吡啶-4-基)异噁唑-3-基)甲酮三氟乙酸盐(8.0mg，0.02mmol，10％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ8.82-8.80(m，2H)，7.98-7.97(m，2H)，7.75(s，1H)，7.44-7.37(m，4H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，4.92(t，J＝9.0Hz，1H)，4.56-4.48(m，2H)，4.12-4.05(m，1H)，4.04-4.00(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:306.1[M+H]+。
实施例89.(5-(5-氯吡啶-2-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(241)的制备
Figure BDA0002856771400002751
步骤1：5-氯-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶的制备
Figure BDA0002856771400002752
将2-溴-5-氯吡啶(3.5g，18.2mmol)、乙炔基三甲基硅烷(2.14g，21.9mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.33g，1.82mmol)和碘化铜(I)(0.68g，3.65mmol)于三乙胺(50mL)中的混合物在90℃下加热2h。将混合物用盐水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-氯-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(1.4g，6.7mmol，37％)。LCMS(ESI)m/z:210.1[M+H]+。
步骤2：5-氯-2-乙炔基吡啶的制备
Figure BDA0002856771400002753
将5-氯-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(1.4g，6.7mmol)和氢氧化钾(0.38g，6.7mmol)于甲醇(50mL)中的混合物在20℃下搅拌5h。将反应混合物用盐水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-氯-2-乙炔基吡啶(0.75g，5.5mmol，82％)。LCMS(ESI)m/z:138.0[M+H]+。
步骤3：5-(5-氯吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002761
遵循与实施例89相同的程序实施5-(5-氯吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的合成。获得呈灰色油状物的化合物5-(5-氯吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(290mg，1.15mmol，21％)。LCMS(ESI)m/z:253.1[M+H]+。
步骤4：5-(5-氯吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002762
将5-(5-氯吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.29g，1.15mmol)和氢氧化锂水溶液(2.3mL，4.6mmol，2M)于乙醇(2.3mL)中的混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取并真空中浓缩，得到呈灰色固体的1-(5-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.200g，0.89mmol，78％)。LCMS(ESI)m/z:225.1[M+H]+。
步骤5：(5-(5-氯吡啶-2-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0002856771400002763
将3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐(143mg，1.07mmol)、5-(5-氯吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸(200mg，0.89mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(407mg，1.07mmol)和三乙胺(270mg，2.67mmol)于无水N,N’-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL×2)萃取并用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈灰色固体的(5-(5-氯吡啶-2-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(28mg，0.08mmol，9％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ8.82(d，J＝2.4Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，8.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.2Hz，3H)，7.38(t，J＝7.6Hz，2H)，7.28(t，J＝7.2Hz，1H)，4.91(t，J＝9.1Hz，1H)，4.51(dt，J＝9.6，7.8Hz，2H)，4.10(dd，J＝9.9，6.5Hz，1H)，4.01(dt，J＝15.2，7.6Hz，1H)；LCMS(ESI)m/z:340.0[M+H]+。
实施例90.(5-(5-甲氧基吡啶-2-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(242)的制备
Figure BDA0002856771400002771
步骤1：5-甲氧基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶的制备
Figure BDA0002856771400002772
遵循与实施例89相同的程序实施5-甲氧基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶的合成。获得呈无色油状物的化合物5-甲氧基-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(1.6g，7.8mmol，30％)。LCMS(ESI)m/z:206.2[M+H]+。
步骤2：2-乙炔基-5-甲氧基吡啶的制备
Figure BDA0002856771400002781
遵循与实施例89相同的程序实施2-乙炔基-5-甲氧基吡啶的合成。获得呈无色油状物的化合物2-乙炔基-5-甲氧基吡啶(0.8g，6.0mmol，77％)。LCMS(ESI)m/z:134.2[M+H]+。
步骤3：5-(5-甲氧基吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002782
遵循与实施例89相同的程序实施5-(5-甲氧基吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的合成。获得呈灰色固体的化合物5-(5-甲氧基吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.330g，1.33mmol，22％)。LCMS(ESI)m/z:249.1[M+H]+。
步骤4：5-(5-甲氧基吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002783
遵循与实施例89相同的程序实施5-(5-甲氧基吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸的合成。获得呈灰色固体的化合物(5-(5-甲氧基吡啶-2-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(0.200g，0.90mmol，68％)。LCMS(ESI)m/z:221.1[M+H]+。
步骤5：((5-(5-甲氧基吡啶-2-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0002856771400002791
遵循与实施例89相同的程序实施((5-(5-甲氧基吡啶-2-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮的合成。获得呈灰色固体的化合物(5-(5-甲氧基吡啶-2-基)异噁唑-3-基)(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(32.8mg，0.1mmol，8％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ8.46(d，J＝2.9Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.8，2.9Hz，1H)，7.47-7.35(m，4H)，7.28(t，J＝7.3Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.91(t，J＝9.2Hz，1H)，4.59-4.44(m，2H)，4.17-4.05(m，1H)，4.00(td，J＝8.7，4.3Hz，1H)，3.91(d，J＝11.6Hz，3H)；LCMS(ESI)m/z:336.1[M+H]+。
实施例91.(5-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基)(3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(239)的制备
Figure BDA0002856771400002792
步骤1：5-乙炔基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯的制备
Figure BDA0002856771400002793
向(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基乙炔基)三甲基硅烷(10.0g，45.8mmol)于甲醇(80mL)和四氢呋喃(80mL)中的溶液中添加碳酸钾(12.6g，91.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色油状物的5-乙炔基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(5.8g，39.7mmol，88％)。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002801
在氮气下经40min向5-乙炔基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(5.8g，39.7mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(60.0mL)中的溶液中逐滴添加(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(5.9g，39.7mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。在添加后，将反应混合物加热至90℃并经1h逐滴添加三乙胺(12.0g，119mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。将反应混合物在该温度下搅拌17h并冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(60mL×2)和盐水(60mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到呈黄色固体的5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(3.7g，14.1mmol，36％)。LCMS(ESI)m/z:262.1[M+H]+。
步骤3：5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002802
在室温下向5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(220.0mg，0.84mmol)于四氢呋喃/水(v/v＝4/1，20mL)中的溶液中添加氢氧化钠(80.6mg，2.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17h，然后在真空中去除挥发物。将残余物用水(10mL)稀释并用1N氯化氢水溶液调整至pH＝2。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，得到呈黄色固体的5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸(120mg，0.51mmol，67％)。LCMS(ESI)m/z:234.1[M+H]+。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4：(5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基)(3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0002856771400002811
在0℃下向5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.120g，0.51mmol)于二氯甲烷(6mL)中的溶液中添加草酰氯(0.129g，1.02mmol)和N,N’-二甲基甲酰胺(0.01mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后蒸发至干燥。将残余物溶解于二氯甲烷(8mL)中并在0℃下添加至于二氯甲烷(10mL)中的3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷(92.1mg，0.61mmol)和吡啶(0.181g，2.29mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型-HPLC(BostonC18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的(5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基)(3-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(33.8mg，0.09mmol，18％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ7.60-7.46(m，2H)，7.45-7.37(m，1H)，7.35-7.24(m，3H)，7.15-7.04(m，2H)，6.13(s，2H)，4.94-4.80(m，1H)，4.49(dd，J＝17.3，9.1Hz，2H)，4.14-3.98(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:367.0[M+H]+。
实施例92.(5-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基)(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(204)的制备
Figure BDA0002856771400002821
步骤1：4-苯基氮杂环丁烷-2-酮的制备
Figure BDA0002856771400002822
向3-氨基-3-苯基-丙酸(2.00g，12.1mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中添加2-氯-1-甲基-吡啶-1-鎓碘化物(3.40g，13.3mmol)和三乙胺(2.70g，26.6mmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌18h。将混合物冷却至25℃并过滤。将滤液在真空中浓缩。将粗制产物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/2)纯化，得到呈白色固体的4-苯基氮杂环丁烷-2-酮(0.900g，6.12mmol，50％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.47-7.33(m，5H)，6.12(br.s，1H)，4.76(dd，J＝2.6，5.3Hz，1H)，3.48(ddd，J＝2.4，5.3，14.8Hz，1H)，2.92(dd，J＝1.6，14.9Hz，1H)
步骤2：2-苯基氮杂环丁烷的制备
Figure BDA0002856771400002823
向氢化铝锂(0.361g，9.52mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加4-苯基氮杂环丁烷-2-酮(0.400g，2.72mmol)。将反应混合物加热至80℃并搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃并用饱和氯化铵水溶液(1mL)猝灭。然后将混合物过滤。将滤饼用二氯甲烷/甲醇(＝10/1，10mL)洗涤并将滤液在真空中浓缩。获得呈无色油状物的化合物2-苯基氮杂环丁烷(190mg，粗品)和3-氨基-3-苯基-丙-1-醇(190mg，1.26mmol，46％)的混合物。
步骤3：(5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基)(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-羟基-1-苯基丙基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400002831
向5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.231g，0.992mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.376g，0.992mmol)、二异丙基乙胺(0.256g，1.98mmol)和3-氨基-3-苯基-丙-1-醇(0.150g，0.992mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5h。将反应混合物直接通过制备型-HPLC(Waters Xbridge 150×25 5μm柱；37-67％于10mM碳酸氢铵水溶液中的乙腈，12min梯度)纯化，得到呈黄色固体的(5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基)(2-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(53mg，0.141mmol，14％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.31-7.34(m，3H)，7.24-7.27(m，2.6vH)，7.16-7.24(m，2H)，6.82-6.84(m，1H)，6.71(s1H)，6.5(s，1H)，5.96(d，J＝1.2，2H)，5.86-5.88(m，1H)，5.3-5.5(m，1H)，4.59-4.68(m，1H)，4.25-4.32(m，1H)，2.78-2.85(m，1H)，2.10-2.28(m，1H)；LCMS(ESI m/z:349.1[M+H]+。
实施例93.[5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[2-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮(220)的制备
Figure BDA0002856771400002832
步骤1：4-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮的制备
Figure BDA0002856771400002841
在0℃下向N-(氯代亚甲基)氨磺酰氯(1.16g，8.19mmol)于甲苯(5mL)中的搅拌溶液中逐滴添加于甲苯(5mL)中的1-氟-3-乙烯基苯(1.00g，8.19mmol)。然后将混合物在30℃下搅拌16h。将反应混合物倾倒至硫酸钠(0.4g)和碳酸钠(1.6g)于水(15mL)中的溶液中，然后在15℃下搅拌30min。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制产物通过柱(ISCO，20g二氧化硅，30-60％于石油醚中的乙酸乙酯，20min梯度)纯化，得到呈淡黄色固体的4-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮(0.300g，1.82mmol，22％)。
步骤2：2-(3-氟苯基)氮杂环丁烷的制备
Figure BDA0002856771400002842
在0℃下向氢化铝锂(0.207g，5.45mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中逐份添加4-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-2-酮(0.300g，1.82mmol)。然后将混合物在80℃下加热1h。将反应混合物依序用水、10％氢氧化钠和水(1:2:1，总共0.4mL)猝灭。将反应混合物经无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，得到呈无色油状物的2-(2-氟苯基)氮杂环丁烷(0.070g，0.463mmol，25％)。
步骤3：[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[2-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮的制备
Figure BDA0002856771400002843
向5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.090g，0.386mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的搅拌溶液中添加N,N,N,’N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.176g，0.463mmol)、二异丙基乙胺(150mg，1.16mmol)和2-(3-氟苯基)氮杂环丁烷(0.070g，0.463mmol)。然后将混合物在15℃下搅拌1h并直接通过制备型-HPLC(Waters X bridge 150×25 5μm柱；35-60％于10mM碳酸氢铵水溶液中的乙腈，11min梯度)纯化，得到呈棕色固体的[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[2-(3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮(49mg，0.133mmol，31％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.44-7.30(m，1.8H)，7.26-6.95(m，4.2H)，6.95-6.85(m，1H)，6.83-6.67(m，1H)，6.12-6.02(m，2H)，5.98(dd，J＝5.6，9.2Hz，0.4H)，5.59(dd，J＝6.0，8.8Hz，0.6H)，4.81-4.64(m，1.4H)，4.44-4.29(m，0.6H)，3.03-2.84(m，1H)，2.37-2.15(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:367.0[M+H]+。
实施例94.[5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[2-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮(223)的制备
Figure BDA0002856771400002851
遵循用于实施例93的程序实施[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[2-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮的合成。获得呈白色固体的化合物[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[2-(4-氟苯基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮(39mg，0.104mmol，24％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)7.41(dd，J＝5.6，8.4Hz，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.07(t，J＝8.4Hz，1H)，7.00(t，J＝8.8Hz，1H)，6.90(t，J＝1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.61(s，1H)，6.05(s，1H)，6.02(s，1H)，5.94(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)，5.56(dd，J＝6.0，8.8Hz，1)，4.84-4.55(m，1H)，4.45-4.26(m，1H)，3.00-2.77(m，1H)，2.38-2.14(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:367.1[M+H]+。
实施例95. 5-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(265)的制备
Figure BDA0002856771400002861
在25℃下向5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.050g，0.214mmol)和1-苯基哌嗪(42mg，0.257mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌混合物中一次性添加N,N,N,’N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(81mg，0.214mmol)和二异丙基乙胺(0.055g，0.429mmol)。将混合物在25℃下搅拌15h。在真空下去除溶剂。将残余物通过制备型-HPLC(Luna C18 100×30 5μm柱；流动相：45-65％于0.1％三氟乙酸水溶液中的乙腈，12min梯度)纯化，得到呈白色固体的(5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(64mg，0.262mmol，79％)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.43(dd，J＝1.7，8.0Hz，1H)，7.35(d，J＝1.5Hz，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.00-6.95(m，3H)，6.86(t，J＝7.3Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.06(s，2H)，3.88-3.83(m，4H)，3.28-3.17(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:378.2[M+H]+。
实施例96.(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(212)的制备
Figure BDA0002856771400002871
遵循用于实施例95的程序实施(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮的合成。获得呈淡黄色固体的化合物(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(51mg，0.168mmol，40％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.82(dd，J＝1.8，7.5Hz，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.43-7.35(m，4H)，7.33-7.28(m，1H)，6.99(s，1H)，5.04(t，J＝9.9Hz，1H)，4.77-4.58(m，2H)，4.30(dd，J＝6.1，10.1Hz，1H)，4.06-3.86(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:305.1[M+H]+。
实施例97.[5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(217)的制备
Figure BDA0002856771400002872
步骤1：[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮的制备
Figure BDA0002856771400002873
向5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.100g，0.429mmol)和3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐(87mg，0.515mmol)于二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中添加丙基膦酸酐(0.409g，0.643mmol，50重量％，于乙酸乙酯中)和三乙胺(0.130g，1.29mmol)。将混合物在20℃下搅拌15h。将反应混合物用水(5mL)猝灭并用二氯甲烷(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型-HPLC(YMC-Actus Triart C18 100×30mm×5μm柱；60-80％于10mM碳酸氢铵水溶液中的乙腈，12min梯度)纯化，得到呈白色固体的[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(19mg，0.053mmol，12％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ7.53(d，J＝1.3Hz，1H)，7.49(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.45-7.35(m，4H)，7.31-7.25(m，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，6.13(s，2H)，4.89(t，J＝9.2Hz，1H)，4.55-4.43(m，2H)，4.12-3.94(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:349.1[M+H]+。
实施例98.[5-(2-呋喃基)异噁唑-3-基]-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(207)的制备
Figure BDA0002856771400002881
向5-(2-呋喃基)异噁唑-3-羧酸(140mg，0.78mmol)和N,N,N,’N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(356mg，0.94mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(303mg，2.34mmol)和3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐(146mg，0.86mmol)。将混合物在15℃下搅拌2h。将混合物通过制备型-HPLC(Waters X bridge 150×255μM柱；35-70％于10mM乙酸铵水溶液中的乙腈，10min梯度)纯化，得到呈棕色固体的[5-(2-呋喃基)异噁唑-3-基]-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(0.086g，0.29mmol，37％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.59(s，1H)，7.41-7.35(m，4H)，7.31(br.d，J＝7.0Hz，1H)，6.95(d，J＝3.5Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.56(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)，5.02(t，J＝9.6Hz，1H)，4.68-4.61(m，2H)，4.32-4.26(m，1H)，4.01-3.92(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:295.0[M+H]+。
实施例99. 3-(3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑(252)的制备
Figure BDA0002856771400002891
在25℃下向3-苯基氮杂环丁烷盐酸盐(50.7mg，0.299mmol)、4，5，6，7-四氢-1，2-苯并噁唑-3-羧酸(50.0mg，0.299mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.113g，0.299mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(130μL，0.748mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水(1mL)猝灭。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱20min)纯化，得到呈透明油状物的3-(3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并噁唑(34.3mg，0.121mmol，40％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ7.45-7.20(m，5H)，4.91(t，J＝8.7Hz，1H)，4.53-4.41(m，2H)，4.07-3.91(m，2H)，2.71(t，J＝6.1Hz，4H)，1.71(tt，J＝12.7，5.5Hz，4H)；LCMS(ESI)m/z:283.3[M+H]+。
实施例100. 3-(3-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑(253)的制备
Figure BDA0002856771400002892
在25℃下向3-苄基氮杂环丁烷盐酸盐(54.9mg，0.299mmol)、4，5，6，7-四氢-1，2-苯并噁唑-3-羧酸(50.0mg，0.299mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(113mg，0.299mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(130μL，0.748mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水(1mL)猝灭。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱20min)纯化，得到呈白色固体的3-(3-苄基氮杂环丁烷-1-羰基)-4，5，6，7-四氢-1，2-苯并噁唑(33.3mg，0.112mmol，37％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ7.36-7.15(m，5H)，4.51(t，J＝8.4Hz，1H)，4.23-4.02(m，2H)，3.75(dd，J＝9.9，4.9Hz，1H)，3.05-2.87(m，3H)，2.68(q，J＝6.3Hz，4H)，1.69(dt，J＝14.1，4.8Hz，4H)。LCMS(ESI)m/z:297.2[M+H]+。
实施例101. 5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-(3-苄基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(216)的制备
Figure BDA0002856771400002901
遵循针对实施例95所报告的程序实施5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-(3-苄基氮杂环丁烷-1-基)甲酮的合成。获得呈黄色固体的化合物[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-(3-苄基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(32mg，0.085mmol，20％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.36-7.29(m，3H)，7.26-7.21(m，2H)，7.18(d，J＝7.1Hz，2H)，6.91(d，J＝7.9Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.05(s，2H)，4.71-4.61(m，1H)，4.39-4.23(m，2H)，3.96(dd，J＝4.4，10.8Hz，1H)，3.11-3.07(m，1H)，3.05-2.92(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:363.1[M+H]+。
实施例102. 3-苄基氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(211)的制备
Figure BDA0002856771400002902
遵循针对实施例95所报告的程序实施3-苄基氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮的合成。获得呈淡黄色固体的化合物(3-苄基氮杂环丁烷-1-基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(77mg，0.241mmol，46％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.79(dd，J＝2.0，7.7Hz，2H)，7.52-7.42(m，3H)，7.36-7.28(m，2H)，7.27-7.15(m，3H)，6.95(s，1H)，4.73-4.62(m，1H)，4.38-4.23(m，2H)，3.96(dd，J＝4.8，10.5Hz，1H)，3.11-2.92(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:319.1[M+H]+。
实施例103.(3-苄基氮杂环丁烷-1-基)-[5-(2-呋喃基)异噁唑-3-基]甲酮(205)的制备
Figure BDA0002856771400002911
向5-(2-呋喃基)异噁唑-3-羧酸(0.100g，0.56mmol)和N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.254g，0.67mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.216g，1.67mmol)和3-苄基氮杂环丁烷盐酸盐(0.113g，0.61mmol)。将混合物在15℃下搅拌1h，然后直接通过制备型-HPLC(Waters X bridge 150×255μM柱；35-75％于10mM乙酸铵水溶液中的乙腈，10min梯度)纯化，得到呈黄色固体的(3-苄基氮杂环丁烷-1-基)-[5-(2-呋喃基)异噁唑-3-基]甲酮(0.062g，0.20mmol，36％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.57(s，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，2H)，7.26-7.22(m，1H)，7.18(d，J＝7.2Hz，2H)，6.94(d，J＝3.4Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.56(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，4.68-4.62(m，1H)，4.33-4.26(m，2H)，3.95(dd，J＝4.7，10.8Hz，1H)，3.05-2.97(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:309.0[M+H]+。
实施例104.[5-(2-呋喃基)异噁唑-3-基]-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(206)的制备
Figure BDA0002856771400002912
向5-(2-呋喃基)异噁唑-3-羧酸(0.120g，0.67mmol)和N,N,N,’N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.305g，0.80mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(260mg，2.01mmol)和3-苯氧基氮杂环丁烷盐酸盐(137mg，0.74mmol)。将混合物在15℃下搅拌2h。将混合物通过制备型-HPLC(Waters X bridge150×25 5um柱；35-65％于10mM乙酸铵水溶液中的乙腈，11min梯度)纯化，得到呈淡黄色固体的[5-(2-呋喃基)异噁唑-3-基]-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(52mg，0.17mmol，25％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.58(s，1H)，7.32(t，J＝7.9Hz，2H)，7.05-7.00(m，1H)，6.95(d，J＝3.5Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.79(d，J＝7.9Hz，2H)，6.56(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)，5.08-4.97(m，2H)，4.66-4.58(m，2H)，4.30(dd，J＝4.2，11.2Hz，1H)；LCMS(ESI)m/z:311.1[M+H]+。
实施例105.6-羟基-6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(226)和[5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-(6-羟基-6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)甲酮(YUMAX-3015)和(6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-烯-2-基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(225)的制备
Figure BDA0002856771400002921
步骤1：6-羟基-6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002856771400002922
在0℃下在氮气下向6-氧代-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.43g，2.04mmol)于四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中逐滴添加苯基溴化镁(3M，0.746mL)。将混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物通过添加水(30mL)猝灭并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈白色固体的粗制的6-羟基-6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.500g，1.73mmol，85％)。该材料直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.45-7.33(m，4H)，7.32-7.24(m，1H)，4.07(s，2H)，3.80(s，2H)，2.79-2.72(m，2H)，2.55(m，2H)，2.18-2.00(m，1H)，1.42(s，9H)；LCMS(ESI)m/z:234.1[M-56+H]+。
步骤2：6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇和6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-烯的制备
Figure BDA0002856771400002931
在0℃下用三氟乙酸(6.15g，53.9mmol)逐滴处理6-羟基-6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.400g，1.38mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液。然后将反应混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩并将粗制残余物直接通过制备型-HPLC(Phenomenex Gemini C18 250×50 10μm柱；12-40％于10mM碳酸氢铵水溶液中的乙腈，20min梯度)纯化，得到呈白色固体的(6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇(0.120g，粗品)。该材料直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.41-7.31(m，4H)，7.28(m，1H)，5.47(br.s，1H)，3.84(br.s，2H)，3.56(br.s，2H)，3.35(br.s，1H)，2.73(br.d，J＝12.8Hz，2H)，2.59-2.48(br.d，J＝12.8Hz，2H)；LCMS(ESI)m/z:190.1[M+H]+，并且得到呈白色固体的6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-烯(0.200g，粗品)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.43-7.20(m，5H)，6.41(s，1H)，5.35-5.07(m，1H)，4.14(br.s，1H)，3.94(br.d，J＝16.5Hz，3H)，2.98(br.s，2H)；LCMS(ESI)m/z:172.1[M+H]+。
步骤3：(6-羟基-6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮的制备
Figure BDA0002856771400002941
在0℃下向5-苯基异噁唑-3-羧酸(60mg，0.317mmol)、6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇(60mg，0.317mmol)和三乙胺(96mg，0.951mmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加于乙酸乙酯中的丙基膦酸酐(0.303g，0.476mmol，50％，于乙酸乙酯中)。将反应混合物在20℃下搅拌15h。将反应混合物用水(10mL)猝灭，然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制产物通过制备型-HPLC(WatersXbridge 150×25 5μm柱；30-70％于10mM碳酸氢铵水溶液中的乙腈，11min梯度)纯化，得到呈淡黄色固体的(6-羟基-6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(29mg，0.080mmol，25％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.79(dt，J＝2.1，8.0Hz，2H)，7.54-7.38(m，7H)，7.36-7.29(m，1H)，6.94(d，J＝1.1Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.50(s，1H)，4.39(s，1H)，4.11(s，1H)，2.94-2.82(m，2H)，2.74-2.60(m，2H)，2.00(d，J＝4.0Hz，1H)；LCMS(ESI)m/z:361.1[M+H]+。
步骤4：(6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-烯-2-基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮的制备
Figure BDA0002856771400002942
在0℃下向5-苯基异噁唑-3-羧酸(0.062g，0.330mmol)、6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-醇三氟乙酸(20mg，0.066mmol)、6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-烯三氟乙酸(80mg，0.280mmol)和三乙胺(0.100g，0.989mmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加丙基膦酸酐(0.504g，0.791mmol，50％，于乙酸乙酯中)。将反应混合物在15℃下搅拌15h。将反应混合物用水(10mL)猝灭，然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，在真空中浓缩。将粗制产物通过制备型-HPLC(YMC-Actus Triart C18 150×30 5μm柱；65-90％于10mM碳酸氢铵水溶液中的乙腈，10min梯度)纯化，得到呈棕色固体的(6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-烯-2-基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(10mg，0.026mmol，40％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.82-7.77(m，2H)，7.51-7.44(m，3H)，7.39-7.26(m，5H)，6.96(s，1H)，6.42(s，1H)，4.86-4.71(m，2H)，4.49-4.35(m，2H)，3.04(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:343.1[M+H]+。
实施例106.(6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(227)的制备
Figure BDA0002856771400002951
步骤1：6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚烷的制备
Figure BDA0002856771400002952
在30℃下在氢气下(15psi)将6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-烯(540mg，1.68mmol)和炭载钯(50mg，10重量％Pd)于甲醇(20mL)中的溶液搅拌12h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色固体的6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚烷(0.520g，1.61mmol，96％)。LCMS(ESI)m/z:174.3[M+H]+。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：(6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮的制备
Figure BDA0002856771400002953
遵循针对实施例105的制备所报告的程序实施(6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮的合成。获得呈棕色固体的化合物(6-苯基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(10mg，0.028mmol，4％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.77-7.64(m，2H)，7.47-7.32(m，3H)，7.24(m，1H)，7.19(s，1H)，7.17-7.09(m，3H)，6.88(d，J＝3.8Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.46(s，1H)，4.29(s，1H)，4.07(s，1H)，3.51-3.29(m，1H)，2.70-2.50(m，2H)，2.40-2.14(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:345.0[M+H]+。
实施例107. 4-苯基哌啶-1-基)(5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)甲酮(318)的制备
Figure BDA0002856771400002961
在20℃下向5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-羧酸(150mg，0.79mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加草酰氯(2mL)。将混合物在室温下搅拌0.5h。在真空中去除溶剂并将固体溶解于二氯甲烷(2mL)中并且逐滴添加至4-苯基哌啶(166mg，1.03mmol)、三乙胺(239mg，2.37mmol)于二氯甲烷(5mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌0.5h。将混合物通过制备型-HPLC纯化，提供呈白色固体的4-苯基哌啶-1-基)(5-(吡啶-2-基)异噁唑-3-基)甲酮(0.104g，0.316mmol，40％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ8.76(s，1H)，8.02-8.04(m，2H)，7.55-7.57(m，1H)，7.20-7.36(m，6H)，4.65-4.67(m，1H)，4.04-4.06(m，1H)，3.26-3.31(m，1H)，2.85-2.97(m，2H)，1.90-1.92(m，1H)，1.81-1.83(m，1H)，1.62-1.68(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:334.1[M+H]+。
实施例108.(4-苯基哌啶-1-基)(5-(吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲酮三氟乙酸盐(315)的制备
Figure BDA0002856771400002971
步骤1：5-(吡啶-3-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002972
遵循与实施例24相同的程序实施5-(吡啶-3-基)异噁唑-3-羧酸乙酯的合成。获得呈黄色固体的化合物5-(吡啶-3-基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.360g，1.65mmol，43％)。LCMS(ESI)m/z:219.1[M+H]+。
步骤2：5-(吡啶-3-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002973
遵循与实施例24相同的程序实施5-(吡啶-3-基)异噁唑-3-羧酸的合成。获得呈白色固体的化合物5-(吡啶-3-基)异噁唑-3-羧酸(0.180g，0.94mmol，57％)。LCMS(ESI)m/z:191.2[M+H]+。
步骤3：(4-苯基哌啶-1-基)(5-(吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲酮三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0002856771400002974
遵循与实施例24相同的程序实施(4-苯基哌啶-1-基)(5-(吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲酮三氟乙酸盐的合成。获得呈白色固体的化合物(4-苯基哌啶-1-基)(5-(吡啶-3-基)异噁唑-3-基)甲酮三氟乙酸盐(0.080g，0.18mmol，58％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ9.19(d，J＝2.0Hz，1H)，8.76-8.74(m，1H)，8.39-8.37(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.50(s，1H)，7.33-7.20(m，5H)，4.68-4.65(m，1H)，4.12-4.10(m，1H)，3.32-3.27(m，1H)，2.98-2.85(m，2H)，1.93-1.82(m，2H)，1.69-1.59(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:334.1[M+H]+。
实施例109. 4-(3-(4-苯基哌啶-1-羰基)异噁唑-5-基)苄腈(316)的制备
Figure BDA0002856771400002981
步骤1：5-(4-氰基苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400002982
将5-溴异噁唑-3-羧酸乙酯(0.300g，1.37mmol)、4-氰基苯基硼酸(201mg，1.37mmol)、1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(224mg，0.27mmol)和磷酸钾(580mg，2.74mmol)于1，4-二噁烷(15mL)和水(4mL)中的混合物在氮气下加热至80℃保持16h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈灰色固体的5-(4-氰基苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯(240mg，0.99mmol，67％)。LCMS(ESI)m/z:243.1[M+H]+。
步骤2：5-(4-氰基苯基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400002991
遵循与实施例24相同的程序实施5-(4-氰基苯基)异噁唑-3-羧酸的合成。获得呈灰色固体的化合物5-(4-氰基苯基)异噁唑-3-羧酸(0.120g，0.56mmol，56％)。LCMS(ESI)m/z:215.1[M+H]+。
步骤3：4-(3-(4-苯基哌啶-1-羰基)异噁唑-5-基)苄腈的制备
Figure BDA0002856771400002992
遵循与实施例24相同的程序实施4-(3-(4-苯基哌啶-1-羰基)异噁唑-5-基)苄腈的合成。获得呈白色固体的化合物4-(3-(4-苯基哌啶-1-羰基)异噁唑-5-基)苄腈(0.051g，0.14mmol，51％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ8.13(d，J＝8.0Hz，2H)，8.05(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.32-7.28(m，4H)，7.22-7.19(m，1H)，4.65(d，J＝13.0Hz，1H)，4.08(d，J＝13.0Hz，1H)，3.32-3.26(m，1H)，2.97-2.88(m，2H)，1.92(d，J＝8.0Hz，1H)，1.83(d，J＝8.0Hz，1H)，1.65-1.60(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:358.2[M+H]+。
实施例110. 2-(3-(4-苯基哌啶-1-羰基)异噁唑-5-基)苄腈(326)的制备
Figure BDA0002856771400003001
步骤1：5-(2-氰基苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400003002
将2-碘苄腈(0.600g，2.62mmol)、5-(三丁基甲锡烷基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.69g，3.93mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.184g，0.26mmol)于1，4-二噁烷(40mL)中的混合物在氮气下加热至90℃保持3h。将混合物在减压下浓缩，并将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-(2-氰基苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.191g，0.79mmol，30％)。LCMS(ESI)m/z:243.1[M+H]+。
步骤2：5-(2-氰基苯基)异噁唑-3-羧酸)的制备
Figure BDA0002856771400003003
遵循与实施例24相同的程序实施5-(2-氰基苯基)异噁唑-3-羧酸的合成。获得呈黄色固体的化合物5-(2-氰基苯基)异噁唑-3-羧酸(0.123g，0.57mmol，72％)。LCMS(ESI)m/z:215.1[M+H]+。
步骤3：2-(3-(4-苯基哌啶-1-羰基)异噁唑-5-基)苄腈的制备
Figure BDA0002856771400003011
遵循与实施例24相同的程序实施2-(3-(4-苯基哌啶-1-羰基)异噁唑-5-基)苄腈的合成。获得呈白色固体的化合物2-(3-(4-苯基哌啶-1-羰基)异噁唑-5-基)苄腈(0.019g，0.05mmol，18％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ8.14-8.09(m，2H)，7.92(t，J＝7.5Hz，1H)，7.76(t，J＝7.5Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.33-7.27(m，4H)，7.22-7.19(m，1H)，4.68-4.65(m，1H)，4.14-4.11(m，1H)，3.33-3.28(m，1H)，2.99-2.86(m，2H)，1.93-1.82(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:358.1[M+H]+。
实施例111. 5-苯基异噁唑-3-基)(4-苯基哌啶-1-基)甲酮(314)的制备
Figure BDA0002856771400003012
遵循与实施例24相同的程序实施(5-苯基异噁唑-3-基)(4-苯基哌啶-1-基)甲酮的合成。获得呈白色固体的化合物(5-苯基异噁唑-3-基)(4-苯基哌啶-1-基)甲酮(67.5mg，0.20mmol，26％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ7.94(dd，J＝8.0，1.5Hz，2H)，7.63-7.44(m，3H)，7.36-7.25(m，5H)，7.21(t，J＝7.0Hz，1H)，4.66(d，J＝13.0Hz，1H)，4.10(d，J＝13.5Hz，1H)，3.27(dd，J＝18.5，7.5Hz，1H)，3.00-2.79(m，2H)，1.91(d，J＝13.0Hz，1H)，1.83(d，J＝12.5Hz，1H)，1.73-1.50(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:333.1[M+H]+。
实施例112. 3-氟-4-(3-(4-苯基哌啶-1-羰基)异噁唑-5-基)苄腈(325)的制备
Figure BDA0002856771400003021
步骤1：3-氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄腈的制备
Figure BDA0002856771400003022
在氮气下向4-溴-3-氟苄腈(4.0g，20.1mmol)和三乙胺(5mL)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加乙炔基三甲基硅烷(2.17g，22.1mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.460g，0.40mmol)和碘化铜(I)(84mg，0.44mmol)。然后将混合物在20℃下搅拌3h。在减压下去除溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，然后用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制产物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化，得到呈白色固体的3-氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄腈(3.0g，13.9mmol，69％)；LCMS(ESI)m/z:218.1[M+H]+。
步骤2：4-乙炔基-3-氟苄腈的制备
Figure BDA0002856771400003023
在20℃下向3-氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄腈(3.0g，13.8mmol)于四氢呋喃(25mL)中的溶液中添加于四氢呋喃(27mL，1M)中的四丁基氟化铵。将溶液混合物在20℃下搅拌0.5h。在减压下去除挥发物。将残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，然后用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制产物通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化，得到呈黄色固体的4-乙炔基-3-氟苄腈(0.88g，6.07mmol，44％)。
步骤3：5-(4-氰基-2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400003031
在20℃下在氮气下向(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(0.366g，2.43mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中缓慢添加4-乙炔基-3-氟苄腈(0.88g，6.07mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。将溶液混合物加热至90℃，然后缓慢添加于N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)中的三乙胺(0.737g，7.29mmol)。将反应混合物在90℃下加热2h。将反应物用二氯甲烷(100mL)稀释，然后用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制产物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-(4-氰基-2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.36g，1.39mmol，57％)。LCMS(ESI)m/z:261.1[M+H]+。
步骤4：5-(4-氰基-2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400003032
向5-(4-氰基-2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸乙酯(0.2g，0.769mmol)于四氢呋喃/水的1/1混合物(3mL)中的溶液中添加氢氧化锂水合物(32mg，0.769mmol)。将反应混合物在10℃下搅拌0.5h。在真空中去除挥发物并将水层用1N氯化氢水溶液调整至pH＝3`5。然后将水去除，得到呈白色固体的5-(4-氰基-2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸(0.130g，0.561mmol，73％)。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z:233.1[M+H]+。
步骤5：3-氟-4-(3-(4-苯基哌啶-1-羰基)异噁唑-5-基)苄腈的制备
Figure BDA0002856771400003041
在20℃下向5-(4-氰基-2-氟苯基)异噁唑-3-羧酸(0.120g，0.577mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加草酰氯(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。在真空中去除溶剂并将所得固体溶解于二氯甲烷(5mL)中并且逐滴添加至4-苯基哌啶(0.108g，0.672mmol)和三乙胺(0.157g，1.55mmol)于二氯甲烷(3mL)中的混合物中。然后将混合物再搅拌0.5h。将反应物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，提供呈浅黄色固体的3-氟-4-(3-(4-苯基哌啶-1-羰基)异噁唑-5-基)苄腈(0.128g，0.340mmol，59％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ8.16-8.21(m，2H)，7.91-7.93(m，1H)，7.27-7.35(m，5H)，7.19-7.22(m，1H)，4.64-4.67(m，1H)，4.02-4.05(m，1H)，3.27-3.29(m，1H)，2.87-2.97(m，2H)，1.90-1.92(m，1H)，1.80-1.83(m，1H)，1.62-1.68(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:376.1[M+H]+。
实施例113. 5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-(4-苯基-1-哌啶基)甲酮(275)的制备
Figure BDA0002856771400003042
向5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.080g，0.343mmol)和N,N,N,’N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.130g，0.343mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙胺(0.089g，0.686mmol)和4-苯基哌啶(0.055g，0.343mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h并直接通过制备型-HPLC(Luna C18 150×25 5μm；47-77％于10mM碳酸氢铵水溶液中的乙腈，12min梯度)纯化，得到呈黄色固体的[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-(4-苯基-1-哌啶基)甲酮(64mg，0.171mmol，50％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.35(br.t，J＝8.3Hz，3H)，7.29(s，1H)，7.27-7.22(m，3H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.08(s，2H)，4.93(br.d，J＝13.2Hz，1H)，4.66(br.d，J＝13.7Hz，1H)，3.35-3.22(m，1H)，2.98-2.81(m，2H)，2.09-1.93(m，2H)，1.89-1.75(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:377.1[M+H]+。
实施例114. 5-苯基异噁唑-3-基)-[4-[2-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]甲酮(289)的制备
Figure BDA0002856771400003051
向5-苯基异噁唑-3-羧酸(0.100g，0.529mmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中添加4-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶(0.155g，0.582mmol)、三乙胺(0.160g，1.59mmol)和丙基膦酸酐(0.505g，0.793mmol，50％，于乙酸乙酯中)。将混合物在25℃下搅拌15h。将反应混合物用水(10mL)猝灭并用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型-HPLC(YMC-Actus Triart C18 100×30mm×5μm柱；60-90％于10mM碳酸氢铵水溶液中的乙腈，12min梯度)纯化，提供呈淡黄色固体的(5-苯基异噁唑-3-基)-[4-[2-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]甲酮(0.135g，0.336mmol，64％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.82(dd，J＝1.8，7.5Hz，2H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.57-7.43(m，5H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.95(br.d，J＝13.6Hz，1H)，4.69(br.d，J＝13.6Hz，1H)，3.35-3.21(m，2H)，2.92(dt，J＝2.9，13.0Hz，1H)，2.02-1.75(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:401.1[M+H]+。
实施例115.[5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[4-[2-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]甲酮(302)的制备
Figure BDA0002856771400003061
遵循与实施例114相同的程序实施5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[4-[2-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]甲酮的合成。获得呈白色固体的化合物[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[4-[2-(三氟甲基)苯基]-1-哌啶基]甲酮(0.072g，0.162mmol，38％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ7.72-7.60(m，3H)，7.51-7.45(m，2H)，7.45-7.39(m，1H)，7.18(s，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，6.14(s，2H)，4.67(br.d，J＝13.1Hz，1H)，4.16(br.d，J＝13.6Hz，1H)，3.32-3.24(m，1H)，3.17(br.t，J＝10.9Hz，1H)，2.94(dt，J＝2.9，12.6Hz，1H)，1.89-1.66(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:445.1[M+H]+。
实施例116. 5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[4-(2-氯-5-氟-苯基)-1-哌啶基]甲酮(308)的制备
Figure BDA0002856771400003062
步骤1：4-(2-氯-5-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002856771400003071
向密封管中依序添加1-氯-4-氟-2-碘-苯(1g，3.90mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.21g，3.90mmol)、碳酸钾(1.62g，11.7mmol)、[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.318g，0.390mmol)和1，4-二噁烷(10mL)以及水(1mL)。然后将混合物用氮气脱气30秒并加热至100℃保持16h。将反应混合物冷却至室温并通过柱色谱(ISCO，20g二氧化硅，0-5％于石油醚中的乙酸乙酯，20min梯度)纯化，得到呈无色胶状物的4-(2-氯-5-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.860g，2.76mmol，71％)。LCMS(ESI)m/z:256.3[M+H-56]+。
步骤2：4-(2-氯-5-氟-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(3-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002856771400003072
在氮气下向4-(2-氯-5-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.700g，2.25mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加炭载钯(10重量％Pd，0.05g)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气(3×)吹扫。然后在氢气(15psi)下将混合物在15℃下搅拌40h。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。将粗制产物通过制备型-HPLC(Waters X bridge 150×25 5μm柱；51-71％于10mM碳酸氢铵水溶液中的乙腈，11min梯度)纯化，首先得到呈白色固体的4-(2-氯-5-氟-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.050g，0.159mmol，7％)。LCMS(ESI)m/z:257.9[M+H-56]+并且其次得到呈白色固体的4-(3-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.160g，0.573mmol，25％)。
步骤3：4-(2-氯-5-氟-苯基)哌啶的制备
Figure BDA0002856771400003081
向4-(2-氯-5-氟-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.044g，0.140mmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1h，然后浓缩，得到呈黄色胶状物的4-(2-氯-5-氟-苯基)哌啶(0.050g，粗品，三氟乙酸盐)。LCMS(ESI)m/z:214.4[M+H]+。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4：[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[4-(2-氯-5-氟-苯基)-1-哌啶基]甲酮的制备
Figure BDA0002856771400003082
向5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸(32mg，0.137mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加N,N,N,’N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(62mg，0.165mmol)、二异丙基乙胺(89mg，0.687mmol)和4-(2-氯-5-氟-苯基)哌啶三氟乙酸盐(45mg，0.137mmol)。然后将混合物在20℃下搅拌1h。将混合物直接通过制备型-HPLC(Waters X bridge 150×25 5μm柱；46-66％于10mM碳酸氢铵水溶液中的乙腈，11min梯度)纯化，得到呈黄色固体的[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[4-(2-氯-5-氟-苯基)-1-哌啶基]甲酮(31mg，0.071mmol，52％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.37-7.30(m，2H)，7.25(s，1H)，6.97(dd，J＝2.0，9.6Hz，1H)，6.94-6.85(m，2H)，6.70(s，1H)，6.06(s，2H)，4.94(br.d，J＝13.2Hz，1H)，4.70(d，J＝13.4Hz，1H)，3.41-3.22(m，2H)，2.94(t，J＝11.2Hz，1H)，2.11-1.91(m，2H)，1.78-1.59(m，2H)；LCMS(ESI m/z:429.0[M+H]+。
实施例117. 4-(2-氯-5-氟-苯基)-1-哌啶基]-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(310)的制备
Figure BDA0002856771400003091
步骤1：4-(2-氯-5-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002856771400003092
向密封管中依序添加1-氯-4-氟-2-碘-苯(1.0g，3.90mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.21g，3.90mmol)、碳酸钾(1.62g，11.7mmol)、[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.318g，0.390mmol)和1，4-二噁烷(10mL)以及水(1mL)。然后将混合物用氮气脱气30秒并加热至100℃保持16h。将反应混合物在真空中浓缩。将粗制产物通过柱色谱(ISCO，20g二氧化硅，0-5％于石油醚中的乙酸乙酯，20min梯度)纯化，得到呈无色胶状物的4-(2-氯-5-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.860g，2.76mmol，71％)。LCMS(ESI)m/z:256.3[M+H-56]+。
步骤2：4-(2-氯-5-氟-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(3-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002856771400003101
在氮气下向4-(2-氯-5-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.300g，0.962mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加炭载钯(0.05g，0.962mmol，10重量％Pd)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气(3×)吹扫。在氢气(15psi)下将反应混合物在15℃下搅拌16h。将混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。获得呈黄色胶状物的4-(2-氯-5-氟-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(3-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物(0.280g，粗品，1:1)。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤3：4-(2-氯-5-氟-苯基)哌啶和4-(3-氟苯基)哌啶的制备
Figure BDA0002856771400003102
向4-(2-氯-5-氟-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(3-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.280g，0.892mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物中添加三氟乙酸(1mL)。然后将混合物在20℃下搅拌2h。将混合物在真空中浓缩，得到呈黄色胶状物的4-(2-氯-5-氟-苯基)哌啶(三氟乙酸)和4-(3-氟苯基)哌啶的混合物(总共300mg，粗品，三氟乙酸，1:1)。该材料不进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4：[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[4-(2-氯-5-氟-苯基)-1-哌啶基]甲酮的制备
Figure BDA0002856771400003103
向5-苯基异噁唑-3-羧酸(0.120g，0.634mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中添加[4-(2-氯-5-氟-苯基)哌啶和4-(3-氟苯基)哌啶(0.250mg，0.763mmol，三氟乙酸盐，混合物，1:1)]，之后添加N,N,N,’N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.289g，0.761mmol)和二异丙基乙胺(0.410g，3.17mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h并直接通过制备型-HPLC(Waters X bridge 150×25 5μm柱；46-70％于10mM碳酸氢铵水溶液中的乙腈，11min梯度)纯化，得到呈棕色固体的[4-(2-氯-5-氟-苯基)-1-哌啶基]-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(49mg，0.125mmol，20％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.88-7.76(m，2H)，7.55-7.44(m，3H)，7.39-7.31(m，1H)，6.98(dd，J＝2.4，9.6Hz，1H)，6.93-6.86(m，1H)，6.85(d，J＝1.2Hz，1H)，4.95(br.d，J＝13.2Hz，1H)，6.70(d，J＝13.6Hz，1H)，3.42-3.22(m，2H)，2.94(td，J＝2.4，13.2Hz，1H)，2.10-1.93(m，2H)，1.81-1.63(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:385.0[M+H]+。
实施例118.N-甲基-2-[3-(4-苯基哌啶-1-羰基)异噁唑-5-基]苯甲酰胺(301)的制备
Figure BDA0002856771400003111
步骤1：2-溴-N-甲基-苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400003112
向2-溴苯甲酸(2.00g，9.95mmol)和甲胺(2M，25mL)于二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中添加丙基膦酸酐(9.50g，14.9mmol，50％，于乙酸乙酯中)和三乙胺(3.02g，29.9mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌15h。将反应混合物用水(80mL)猝灭并用二氯甲烷(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。获得呈棕色固体的粗制的2-溴-N-甲基-苯甲酰胺(1.20g，5.61mmol，56％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.3，7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.07(br.s，1H)，2.93(d，J＝4.9Hz，3H)；LCMS(ESI)m/z:214.0[M+H]+。该材料不另外纯化直接用于下一步骤中。
步骤2：5-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400003121
将5-三丁基甲锡烷基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.60g，1.39mmol)、2-溴-N-甲基-苯甲酰胺(0.358g，1.67mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(0)(0.036g，0.070mmol)于甲苯(5mL)中的溶液脱气，然后在氮气下加热至100℃保持15h。将反应混合物在真空中浓缩。将粗制产物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1)纯化，得到呈深棕色油状物的5-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]异噁唑-3-羧酸乙酯(0.090g，0.328mmol，24％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.81(d，J＝7.3Hz，1H)，7.65-7.41(m，3H)，6.94(s，1H)，5.94-5.74(m，1H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，2.99(d，J＝4.9Hz，3H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(ESI)m/z:275.0[M+H]+。
步骤3：5-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400003122
向5-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]异噁唑-3-羧酸乙酯(90mg，0.328mmol)于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(24mg，0.984mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩并将残余物溶解于水(3mL)中。将水相用甲基叔丁基醚(3mL×4)萃取并将水相用1N氯化氢水溶液调整至pH＝3。用二氯甲烷(3mL×4)萃取水相。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。获得呈黄色油状物的化合物5-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]异噁唑-3-羧酸(0.080g，0.325mmol，99％)。该材料直接用于步骤中。LCMS(ESI)m/z:246.9[M+H]+。
步骤4：N-甲基-2-[3-(4-苯基哌啶-1-羰基)异噁唑-5-基]苯甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400003131
向5-[2-(甲基氨基甲酰基)苯基]异噁唑-3-羧酸(40mg，0.163mmol)和4-苯基哌啶(26mg，0.163mmol)于二氯甲烷(1mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(49mg，0.487mmol)和丙基膦酸酐(124mg，0.195mmol，50％，于乙酸乙酯中)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩并将残余物通过制备型-HPLC(Waters Xbridge 150×25 5μm柱；25-60％于10mM碳酸氢铵水溶液中的乙腈，11min梯度)纯化，得到呈棕色固体的N-甲基-2-[3-(4-苯基哌啶-1-羰基)异噁唑-5-基]苯甲酰胺(46mg，0.118mmol，73％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.84(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60-7.48(m，3H)，7.37-7.29(m，2H)，7.26-7.19(m，3H)，6.82(s，1H)，5.89(br.d，J＝4.4Hz，1H)，4.89(td，J＝1.8，13.1Hz，1H)，4.57-4.49(m，1H)，3.30-3.20(m，1H)，3.00(d，J＝4.9Hz，3H)，2.95-2.79(m，2H)，2.05-1.90(m，2H)，1.86-1.72(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:390.2[M+H]+。
实施例119.N-甲基-4-[3-(4-苯基哌啶-1-羰基)异噁唑-5-基]苯甲酰胺(304)的制备
Figure BDA0002856771400003141
遵循与实施例97相同的程序实施N-甲基-4-[3-(4-苯基哌啶-1-羰基)异噁唑-5-基]苯甲酰胺的合成。获得呈白色固体的化合物N-甲基-4-[3-(4-苯基哌啶-1-羰基)异噁唑-5-基]苯甲酰胺(0.075g，0.193mmol，53％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.97-7.83(m，4H)，7.38-7.32(m，2H)，7.28-7.22(m，3H)，6.90(s，1H)，6.36(br.d，J＝4.5Hz，1H)，4.93(td，J＝1.9，13.3Hz，1H)，4.72-4.58(m，1H)，3.37-3.24(m，1H)，3.07(d，J＝4.9Hz，3H)，2.99-2.90(m，1H)，2.90-2.82(m，1H)，2.15-1.94(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:390.2[M+H]+。
实施例120. 5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[4-(3-氟苯基)-1-哌啶基]甲酮(309)的制备
Figure BDA0002856771400003142
步骤1：4-(2-氯-5-氟-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯和4-(3-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002856771400003143
向4-(3-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.160g，0.573mmol)于二氯甲烷(4mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(1mL)。将混合物在15℃下搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到呈黄色胶状物的4-(3-氟苯基)哌啶三氟乙酸盐(0.240g，粗品)。LCMS(ESI)m/z:179.9[M+H]+。
步骤2：[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[4-(2-氯-5-氟-苯基)-1-哌啶基]甲酮的制备
Figure BDA0002856771400003151
向5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.065g，0.279mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加N,N,N,’N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.127g，0.334mmol)、二异丙基乙胺(0.180g，1.39mmol)和4-(3-氟苯基)哌啶(0.050g，0.279mmol)。将混合物在15℃下搅拌1h，然后直接通过制备型-HPLC(Waters Xbridge 150×25 5μM柱；41-76％于10mM碳酸氢铵水溶液中的乙腈，11min梯度)纯化，得到呈淡黄色固体的[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[4-(3-氟苯基)-1-哌啶基]甲酮(0.075g，0.191mmol，69％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.35(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.25(d，J＝2.0Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97-6.88(m，3H)，6.69(s，1H)，6.06(s，2H)，4.97-4.86(m，1H)，4.70-4.61(m，1H)，3.26(td，J＝2.4，13.2Hz，1H)，2.97-2.80(m，2H)，2.06-1.90(m，2H)，1.84-1.67(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:395.1[M+H]+。
实施例121.[4-(3-氟苯基)-1-哌啶基]-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(307)的制备
Figure BDA0002856771400003152
根据针对实施例120的制备所报告的合成程序来合成[4-(3-氟苯基)-1-哌啶基]-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮。获得呈黄色固体的化合物[4-(3-氟苯基)-1-哌啶基]-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(66mg，0.186mmol，64％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.85-7.65(m，2H)，7.52-7.36(m，3H)，7.32-7.18(m，1H)，6.97(br.d，J＝7.6Hz，1H)，6.92-6.82(m，2H)，6.80(s，1H)，4.87(br.d，J＝13.2Hz，1H)，4.63(br.d，J＝13.6Hz，1H)，3.22(td，J＝2.4，13.2Hz，1H)，2.94-2.68(m，2H)，2.06-1.84(m，2H)，1.82-1.64(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:351.2[M+H]+。
实施例122. 4-{1-[5-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,3-噁唑-2-羰基]哌啶-4-基}苄腈(291)的制备
Figure BDA0002856771400003161
在23℃下向4-(哌啶-4-基)苄腈(0.06g，0.4mmol)、5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.1g，0.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中搅拌溶液中添加N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.06g，0.4mmol)和二异丙基乙胺(0.05g，0.5mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌12h，然后通过柱色谱(ISCO，二氧化硅，0-100％乙酸乙酯)纯化，得到呈橙色固体的4-{1-[5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噁唑-2-羰基]哌啶-4-基}苄腈(0.096g，0.24mmol，60％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.35(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.31-7.14(m，4H)，7.08-6.88(m，3H)，6.70(s，1H)，6.38(s，0H)，6.07(s，2H)，4.92(d，J＝13.1Hz，1H)，4.65(d，J＝13.6Hz，1H)，3.26(t，J＝11.7Hz，1H)，2.97-2.77(m，1H)，1.95(d，J＝16.4Hz，2H)，1.78(t，J＝12.6Hz，1H)；LCMS(ESI)m/z:402.1[M+H]+。
实施例123. 1-[5-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,3-噁唑-2-羰基]-4-(3,4-二氟苯基)哌啶(292)的制备
Figure BDA0002856771400003162
在23℃下向4-(3，4-二氟苯基)哌啶盐酸盐(0.02g，0.09mmol)、5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.02g，0.09mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中添加N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.1g，0.09mmol)和二异丙基乙胺(0.1g，0.09mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌12h，然后通过柱色谱(ISCO，4g二氧化硅，0-100％乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的1-[5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，3-噁唑-2-羰基]-4-(3，4-二氟苯基)哌啶(0.02g，0.mmol，53％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.57(d，J＝5.1Hz，2H)，7.40-7.22(m，2H)，7.18(d，J＝5.7Hz，2H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.07(d，J＝0.7Hz，2H)，5.32(s，0H)，4.94(d，J＝13.5Hz，1H)，4.72(d，J＝14.0Hz，1H)，4.14(d，J＝7.1Hz，1H)，3.28(t，J＝12.0Hz，1H)，2.90(q，J＝13.0Hz，2H)，2.09-1.92(m，2H)，1.81(td，J＝12.4，5.9Hz，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，1H)；LCMS(ESI)m/z:413.4[M+H]+。
实施例124. 4-[5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羰基]-1-苯基-哌嗪-2-酮(280)的制备
Figure BDA0002856771400003171
在30℃下向5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸(40mg，0.172mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加N,N,N,’N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.078g，0.206mmol)、二异丙基乙胺(0.067g，0.515mmol)和1-苯基哌嗪-2-酮(0.033g，0.189mmol)。然后将混合物在30℃下搅拌1h。将混合物通过制备型-HPLC(Waters X bridge 150×25 5μm柱；25-55％于10mM碳酸氢铵水溶液中的乙腈，12min梯度)纯化，得到呈棕色固体的4-[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羰基]-1-苯基-哌嗪-2-酮(26mg，0.067mmol，39％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.44(t，J＝7.2Hz，2H)，7.38-7.28(m，4H)，7.26(t，J＝1.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝18.0Hz，1H)，6.07(s，2H)，4.85(s，1H)，4.61(s，1H)，4.43(t，J＝4.2Hz，1H)，4.17(t，J＝4.2Hz，1H)，3.91-3.66(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:392.1[M+H]+。
实施例125. 1-[5-(2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,2-噁唑-3-羰基]-4-甲基-4-苯基哌啶(290)的制备
Figure BDA0002856771400003181
在23℃下向4-甲基-4-苯基哌啶盐酸盐(0.25g，1.2mmol)、5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.17g，1.1mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.37g，0.98mmol)和二异丙基乙胺(0.29g，2.26mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌12h并直接通过柱色谱(ISCO，二氧化硅12g，0-100％乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的1-[5-(2H-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，2-噁唑-3-羰基]-4-甲基-4-苯基哌啶(0.047g，0.12mmol，11％)。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ7.42-7.21(m，6H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(d，J＝1.9Hz，1H)，6.06(s，1H)，6.06(d，J＝3.1Hz，0H)，3.97(d，J＝13.3Hz，2H)，3.73-3.59(m，1H)，2.25(s，2H)，1.84(s，3H)，1.33(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:391.2[M+H]+。
实施例126. 5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[4-(2-氯-5-氟-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲酮(306)的制备
Figure BDA0002856771400003182
遵循与实施例120相同的程序实施[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[4-(2-氯-5-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲酮的合成。获得呈黄色固体的化合物[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[4-(2-氯-5-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲酮(0.095g，0.222mmol，57％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.42-7.31(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.07-6.85(m，3H)，6.74(d，J＝12.8Hz，1H)，6.06(s，2H)，5.87-5.65(m，1H)，4.70-4.35(m，2H)，4.10(t，J＝5.4Hz，1H)，4.03(t，J＝5.2Hz，1H)，2.73-2.47(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:427.1[M+H]+。
实施例127. 4-(2-氯-5-氟-苯基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(305)的制备
Figure BDA0002856771400003191
使用与实施例120相同的程序实施4-(2-氯-5-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮的合成。获得呈黄色固体的化合物4-(2-氯-5-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(0.084g，0.219mmol，41％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.98-7.70(m，2H)，7.62-7.38(m，3H)，7.36-7.30(m，1H)，7.05-6.80(m，3H)，5.95-5.60(m，1H)，4.60(d，J＝2.8Hz，1H)，4.43(d，J＝2.8Hz，1H)，4.11(t，J＝5.6Hz，1H)，4.04(t，J＝5.6Hz，1H)，2.75-2.46(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:383.1[M+H]+。
实施例128.[5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-(4-苯氧基-1-哌啶基)甲酮(298)的制备
Figure BDA0002856771400003192
根据针对实施例95的制备所报告的合成程序来合成[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-(4-苯氧基-1-哌啶基)甲酮。获得呈棕色固体的化合物[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-(4-苯氧基-1-哌啶基)甲酮(0.059g，0.150mmol，35％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.42(dd，J＝1.7，8.0Hz，1H)，7.33(d，J＝1.5Hz，1H)，7.26(t，J＝8.0Hz，2H)，7.01-6.90(m，4H)，6.85(s，1H)，6.04(s，2H)，4.75-4.65(m，1H)，4.02-3.89(m，2H)，3.86-3.77(m，1H)，3.71(ddd，J＝3.9，7.2，13.7Hz，1H)，2.05(tdd，J＝4.4，8.5，12.9Hz，2H)，1.92-1.78(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:393.1[M+H]+。
实施例129.(4-苯氧基-1-哌啶基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(288)的制备
Figure BDA0002856771400003201
遵循与实施例95相同的程序实施(4-苯氧基-1-哌啶基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮的合成。获得呈淡黄色固体的化合物(4-苯氧基-1-哌啶基)-(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(0.100g，0.287mmol，54％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.88-7.75(m，2H)，7.54-7.45(m，3H)，7.35-7.28(m，2H)，7.02-6.92(m，3H)，6.83(s，1H)，4.65(br.s，1H)，4.10-3.81(m，4H)，2.11-1.89(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:349.1[M+H]+。
实施例130.(5-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基)(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲酮(271)的制备
Figure BDA0002856771400003202
在23℃下向1-(3-甲氧基苯基)哌嗪(0.20g，0.75mmol)、5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.157g，0.831mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.7mL)中的搅拌溶液中添加N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.37g，0.98mmol)和二异丙基乙胺(0.29g，2.26mmol)。将反应混合物在23℃下搅拌12h并通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，0-100％乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的(5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基)(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)甲酮(0.268g，0.658mmol，87％)。1H NMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ7.54-7.42(m，2H)，7.23-7.05(m，3H)，6.61-6.36(m，3H)，6.14(s，2H)，3.85-3.68(m，7H)，3.34-3.13(m，4H)。3.30(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:408.4[M+H]+。
实施例131.(4-(2-氯-5-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮(297)的制备
Figure BDA0002856771400003211
向(5-苯基异噁唑-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮(0.25g，0.851mmol)和1-氯-4-氟-2-碘苯(0.327g，1.28mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.832g，2.55mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.078g，0.085mmol)和BINAP(0.053g，0.085mmol)。将反应混合物用氮气吹扫3min并在115℃下在密封管中搅拌15h。将混合物用水(10mL)猝灭并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗制产物通过柱色谱(ISCO，10g二氧化硅，8-10％于石油醚中的乙酸乙酯，15min梯度)，然后通过制备型-HPLC(YMC-Actus ODS-AQ 100×30 5μm柱；45-85％于0.05％盐酸水溶液中的乙腈，12min梯度)纯化，得到呈白色固体的(4-(2-氯-5-氟苯基)哌嗪-1-基)(5-苯基异噁唑-3-基)甲酮盐酸盐(0.172g，0.404mmol，47％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.89-7.80(m，2H)，7.57-7.46(m，3H)，7.40-7.31(m，1H)，6.89(s，1H)，6.82-6.71(m，2H)，4.20-4.10(m，2H)，4.08-3.97(m，2H)，3.18-3.13(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:386.0[M+H]+。
实施例132. 5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[4-(2-氯-5-氟-苯基)哌嗪-1-基]甲酮(299)的制备
Figure BDA0002856771400003221
遵循与实施例131相同的程序实施[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[4-(2-氯-5-氟-苯基)哌嗪-1-基]甲酮的合成。获得呈淡黄色固体的化合物[5-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基]-[4-(2-氯-5-氟-苯基)哌嗪-1-基]甲酮(0.065g，0.147mmol，33％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.39-7.30(m，2H)，7.25(d，J＝1.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.81-6.68(m，3H)，6.06(s，2H)，4.18-4.06(m，2H)，4.05-3.97(m，2H)，3.14(td，J＝5.0，10.4Hz，4H)；LCMS(ESI)m/z:430.0[M+H]+。
实施例133. 5-苯基异噁唑-3-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(266)的制备
Figure BDA0002856771400003222
向5-苯基异噁唑-3-羧酸(0.150g，0.793mmol)和N,N,N,’N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.301g，0.793mmol)于N,N’-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙胺(0.205g，1.59mmol)和1-苯基哌嗪(0.129g，0.793mmol)。将混合物在25℃下搅拌2h，然后直接通过制备型-HPLC(Luna C18 100×30 5μm柱；53-83％于10mM碳酸氢铵水溶液中的乙腈，10min梯度)纯化，得到呈白色固体的((5-苯基异噁唑-3-基)(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(0.198g，0.589mmol，74％)。1H NMR(400MHz，二甲亚砜-d6)δ7.94(dd，J＝1.5，7.7Hz，2H)，7.60-7.52(m，3H)，7.33(s，1H)，7.27-7.20(m，2H)，6.97(d，J＝7.9Hz，2H)，6.82(t，J＝7.2Hz，1H)，3.81(td，J＝4.9，15.1Hz，4H)，3.26-3.15(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:334.2[M+H]+。
实施例134.(5-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基)(2-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(270)的制备
Figure BDA0002856771400003231
在15℃下向3-甲基-1-苯基哌嗪(0.050g，0.280mmol)、5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.157g，0.831mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(0.315g，0.831mmol)和二异丙基乙胺(0.242g，1.39mmol)。将反应混合物在15℃下搅拌12h并通过柱色谱(ISCO，12g二氧化硅，0-100％乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色油状物的(5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)异噁唑-3-基)(2-甲基-4-苯基哌嗪-1-基)甲酮(0.105g，0.268mmol，95％)。1HNMR(300MHz，二甲亚砜-d6)δ7.55-7.43(m，2H)，7.29-7.05(m，2H)，6.97-6.88(m，2H)，6.78(t，J＝6.7Hz，1H)，6.14(d，J＝1.4Hz，2H)，5.76(s，1H)，4.41(d，J＝12.7Hz，1H)，4.25(d，J＝12.7Hz，1H)，4.18-3.87(m，2H)，3.42(d，J＝14.7Hz，1H)，3.04(d，J＝11.6Hz，1H)，2.40(d，J＝18.9Hz，1H)，0.91(dd，J＝10.9，6.4Hz，2H)；LCMS(ESI)m/z:392.4[M+H]+。
实施例135.N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(噁唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺(149)的制备
Figure BDA0002856771400003241
步骤1：5-(羟基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400003242
在氮气氛下经40min向丙-2-炔-1-醇(3.3g，59.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中逐滴添加于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的(Z)-2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯(3.0g，19.8mmol)。在添加后，将反应混合物加热至90℃并经1h逐滴添加三乙胺(6.0g，59.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。将反应混合物在该温度下搅拌17h，然后冷却至室温。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(20mL×3)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-(羟基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.4g，8.19mmol，41％)。LCMS(ESI)m/z:172.1[M+H]+。
步骤2：5-甲酰基异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
Figure BDA0002856771400003243
向5-(羟基甲基)异噁唑-3-羧酸乙酯(1.4g，8.18mmol)于乙酸乙酯(30mL)中的溶液中添加2-碘酰基苯甲酸(6.9g，24.5mmol)。将反应混合物在90℃下加热17h，然后冷却至室温。将反应混合物过滤并将滤液在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝6/1)纯化，得到呈黄色油状物的5-甲酰基异噁唑-3-羧酸乙酯(1.1g，6.5mmol，80％)。
步骤3：5-(噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸的制备
Figure BDA0002856771400003251
向1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲苯(0.460g，2.36mmol)于乙腈(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(0.391g，2.83mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后在0℃下添加5-甲酰基异噁唑-3-羧酸乙酯(0.400g，2.36mmol)。将反应混合物加热至90℃并搅拌17h。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并将水层用1N氯化氢水溶液调整至pH＝3。然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。获得呈白色固体的粗制的5-(噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.160g，0.89mmol，38％)。该材料不进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤4：N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(噁唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0002856771400003252
向5-(噁唑-5-基)异噁唑-3-羧酸(0.140g，0.77mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(16mL)中的溶液中添加1-苄基-1H-吡唑-4-胺(0.133g，0.77mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(0.878g，2.31mmol)和二异丙基乙胺(0.298g，2.31mmol)。将混合物在25℃下搅拌17h。将粗制样品溶解于最小量的N,N-二甲基甲酰胺中并经由制备型-HPLC(Boston C18 21×250mm 10μm柱；乙腈/0.01％三氟乙酸水溶液)纯化，得到呈白色固体的N-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-(噁唑-5-基)异噁唑-3-甲酰胺(20.4mg，0.06mmol，8％)。1H NMR(500MHz，二甲亚砜-d6)δ11.09(s，1H)，8.73(s，1H)，8.17(s，1H)，8.02(s，1H)，7.67(s，1H)，7.30(ddd，J＝29.6，18.3，7.0Hz，6H)，5.34(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:336.1[M+H]+。
实施例136.本发明化合物的表征数据
通过类似于上述方法的方法合成以下化合物。
化合物1：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(br.s.，1H)，7.61(s，1H)，7.00(d，J＝3.1Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.63-6.55(m，1H)，3.75(s，3H)，2.20(d，J＝5.3Hz，6H)；LCMS(ESI)m/z:287.1[M+H]+。
化合物2：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝1.1Hz，1H)，7.37-7.29(m，3H)，7.13(d，J＝6.9Hz，2H)，7.00(d，J＝3.5Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.59(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)，5.25(s，2H)，2.24(s，3H)，2.14(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:363.2[M+H]+。
化合物9：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98-7.88(m，2H)，7.63-7.51(m，3H)，7.48-7.33(m，2H)，7.23-7.08(m，3H)，4.77(s，1H)，4.74(s，1H)，3.11(s，1.5H)，2.96(s，1.5H)；LCMS(ESI)m/z:311.0[M+H]+。
化合物10：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.54(br s，1H)，8.02(s，1H)，7.63-7.54(m，2H)，7.00(d，J＝3.5Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.59(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，3.93(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:259.0[M+H]+。
化合物12：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.69-8.53(m，2H)，7.87(s，1H)，7.60(s，1H)，6.99(d，J＝3.4Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.63-6.53(m，1H)，1.66(s，9H)；LCMS(ESI)m/z:345.1[M+H]+。
化合物13：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.72(br s，1H)，10.96(s，1H)，7.99(d，J＝1.1Hz，2H)，7.70(br s，1H)，7.27(d，J＝3.5Hz，1H)，7.14(s，1H)，6.76(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)；LCMS(ESI)m/z:245.0[M+H]+。
化合物15：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.53(br.s，1H)，8.05(s，1H)，7.70-7.53(m，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝3.6Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.64-6.60(m，1H)，5.27(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:369.0[M+H]+。
化合物16：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.55(br s，1H)，8.10(s，1H)，7.62(br d，J＝9.2Hz，3H)，7.35(br d，J＝8.0Hz，2H)，7.00(d，J＝3.2Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.58(br d，J＝1.2Hz，1H)，5.37(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:403.1[M+H]+。
化合物21：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.07(s，1H)，7.83(s，1H)，7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(d，J＝3.2Hz，1H)，6.96(dd，J＝1.6，8.3Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.59(dd，J＝2.0，3.3Hz，1H)，5.26(s，2H)，2.21(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:417.0[M+H]+。
化合物24：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.48(s，1H)，7.86(s，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.32-7.20(m，3H)，7.13(d，J＝7.1Hz，2H)，6.98(d，J＝3.5Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.57(dd，J＝1.9，3.4Hz，1H)，4.33(t，J＝7.5Hz，2H)，3.18(t，J＝7.5Hz，2H)；LCMS(ESI)m/z:349.1[M+H]+。
化合物25：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.47(s，2H)，7.95-7.87(m，2H)，7.59-7.49(m，3H)，7.23(s，1H)；LCMS(ESI)m/z:255.1[M+H]+。
化合物27：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，8.01(s，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.33-7.24(m，2H)，7.20(s，1H)，6.77(br d，J＝1.3Hz，1H)，6.13(s，1H)，3.86(s，2H)，3.66(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:417.0[M+H]+。
化合物29：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，8.23(s，1H)，8.00(d，J＝1.2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28(d，J＝3.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.77(dd，J＝1.7，3.4Hz，1H)，5.36(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:403.0[M+H]+。
化合物31：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.57(s，1H)，8.04(s，1H)，7.63-7.55(m，2H)，6.99(d，J＝3.3Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.58(dd，J＝1.7，3.4Hz，1H)，4.01-3.95(m，4H)，3.37(dt，J＝1.8，11.7Hz，2H)，2.18(ttt，J＝3.8，7.5，11.4Hz，1H)，1.55-1.49(m，2H)，1.44-1.33(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:343.1[M+H]+。
化合物32：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，0.1H)，7.97(s，0.9H)，7.72(s，0.75H)，7.62(s，0.25H)，7.46-7.25(m，5.4H)，7.24-7.04(m，3.6H)，6.85-6.70(m，3H)，5.32-5.13(m，2H)，5.12-4.90(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:493.1[M+H]+。
化合物33：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝8.65(s，1H)，8.59(s，1H)，7.80(s，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.46(t，J＝7.9Hz，2H)，7.32-7.27(m，1H)，6.99(d，J＝3.5Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.58(dd，J＝1.7，3.4Hz，1H)；LCMS(ESI)m/z:321.0[M+H]+。
化合物35：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.63(s，1H)，8.61(s，1H)，7.89(s，1H)，7.86-7.80(m，2H)，7.56-7.47(m，3H)，7.05(s，1H)，1.68(s，9H)；LCMS(ESI)m/z:255.1[M+H]+。
化合物39：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.73(s，2H)，8.33(s，1H)，8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，7.99-7.96(m，2H)，7.77-7.73(m，2H)，7.61-7.54(m，3H)，7.47(s，1H)，5.52(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:346.1[M+H]+。
化合物40：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，8.58(s，1H)，8.25(s，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.85(t，J＝7.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.58-7.57(m，3H)，7.48-7.37(m，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，5.48(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:346.1[M+H]+。
化合物41：1H NMR(400MHz，DMSO--d6)δ10.99(s，1H)，8.12(s，1H)，7.98(dd，J＝7.6，2.0Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.61-7.52(m，3H)，7.46(s，1H)，3.97(d，J＝7.0Hz，2H)，1.28-1.16(m，1H)，0.57-0.44(m，2H)，0.40-0.29(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:309.1[M+H]+。
化合物42：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，8.26(s，1H)，7.97(dd，J＝7.5Hz，J＝2.0Hz，2H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)，7.72(s，1H)，7.61-7.52(m，3H)，7.46(s，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，5.47(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:370.1[M+H]+。
化合物43：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，8.27(s，1H)，7.97(d，J＝6.0Hz，2H)，7.86(d，J＝3.0Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.58-7.57(m，3H)，7.47(s，1H)，7.25(d，J＝3.5Hz，1H)，5.66(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:376.1[M+H]+。
化合物44：LCMS(ESI)m/z:346.1[M+H]+。
化合物45：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，9.35(d，J＝1.5Hz，1H)，8.84(dd，J＝2.5，1.5Hz，1H)，8.81(d，J＝1.5Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.70(s，1H)，7.69(s，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.13(td，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.08-7.04(m，2H)，5.37(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:365.1[M+H]+。
化合物46：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，9.04(d，J＝4.0Hz，2H)，8.23(s，1H)，7.70(s，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.55(s，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.15-7.12(m，1H)，7.07-7.04(m，2H)，5.37(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:365.1[M+H]+。
化合物47：LCMS(ESI)m/z:485.1[M+H]+。
化合物48：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(br s，1H)，8.45(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.66(s，1H)，7.41(s，1H)，7.38-7.26(m，3H)，7.23(d，J＝7.1Hz，2H)，5.33(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:312.0[M+H]+。
化合物50：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.66(s，1H)，7.60-7.56(m，3H)，7.47(s，1H)，4.14-4.07(m，2H)，3.78-3.74(m，1H)，3.66-3.61(m，2H)，3.47-3.44(m，1H)，2.74-2.67(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，1.63-1.58(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:339.1[M+H]+。
化合物51：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98-7.96(m，2H)，7.71(s，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.45(s，1H)，7.36-7.26(m，5H)，5.64(q，J＝7.1Hz，1H)，1.81(d，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(ESI)m/z:359.2[M+H]+。
化合物52：LCMS(ESI)m/z:346.1[M+H]+。
化合物53：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，8.23(s，1H)，7.97(dd，J＝7.5，2.0Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.62-7.52(m，3H)，7.46(s，1H)，7.43-7.34(m，1H)，7.20-7.09(m，1H)，7.06(t，J＝9.0Hz，2H)，5.37(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:363.0[M+H]+。
化合物54：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.77(s，1H)，8.23(s，1H)，8.02-8.10(m，2H)，7.72(s，1H)，7.56-7.58(m，1H)，7.51(s，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.05-7.14(m，3H)，5.37(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:364.1[M+H]+。
化合物55：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，9.21(s，1H)，8.75-8.74(m，1H)，8.41-8.39(m，1H)，8.23(s，1H)，7.71(s，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.42-7.38(m，1H)，7.16-7.04(m，3H)，5.37(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:364.1[M+H]+。
化合物57：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.77(s，1H)，8.25(s，1H)，8.04-8.10(m，2H)，7.72(s，1H)，7.56-7.57(m，1H)，7.50(s，1H)，7.38-7.40(m，2H)，7.31(s，1H)，7.21-7.22(m，1H)，5.37(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:364.1[M+H]+。
化合物59：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，8.59(s，1H)，8.18(s，1H)，7.96(d，J＝1.3Hz，1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.22-7.18(m，2H)，6.74(dd，J＝1.7，3.4Hz，1H)，5.43(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:403.0[M+H]+。
化合物61：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，8.77(d，J＝4.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.16-7.95(m，2H)，7.70(s，1H)，7.57(ddd，J＝7.5，4.8，1.1Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.43(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.34(d，J＝1.3Hz，1H)，7.17-6.99(m，1H)，5.34(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:382.1[M+H]+。
化合物63：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.00(d，J＝1.5Hz，1H)，8.34-8.18(m，2H)，7.97(dd，J＝7.7，1.7Hz，2H)，7.74(s，1H)，7.58(q，J＝5.3Hz，3H)，7.47(s，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，5.58(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:371.1[M+H]+。
化合物64：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，8.07(s，1H)，7.98-7.95(m，2H)，7.75(s，1H)，7.60-7.55(m，3H)，7.43(s，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.02(d，J＝7.6Hz，2H)，1.92(s，6H)；LCMS(ESI)m/z:373.1[M+H]+。
化合物65：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.07(s，1H)，7.78-7.77(m，3H)，7.47-7.46(m，3H)，7.31-7.26(m，3H)，7.22-7.21(m，2H)，7.04(s，1H)，5.62(s，1H)，5.54(s，1H)，3.25(s，1H)，2.99(s，2H)，2.91(s，6H)，2.60(s，1H)；LCMS(ESI)m/z:416.1[M+H]+。
化合物66：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.05(s，1H)，7.97-7.95(m，2H)，7.58-7.55(m，3H)，7.44(s，1H)，7.37-7.26(m，5H)，5.24(s，2H)，2.16(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:359.2[M+H]+。
化合物68：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，8.40(s，1H)，7.98(dd，J＝7.6，1.9Hz，2H)，7.63-7.55(m，3H)，7.52(s，1H)，7.42-7.32(m，5H)，5.47(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:370.1[M+H]+。
化合物70：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ.11.02(s，1H)，8.19(s，1H)，7.97-7.97(m，2H)，7.73(s，1H)，7.59-7.55(m，3H)，7.44(s，1H)，7.38-7.33(m，4H)，7.30-7.27(m，1H)，5.59-5.57(m，1H)，2.67-2.65(m，1H)，2.36-2.29(m，3H)，2.05(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:419.1[M+H]+。
化合物71：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ.11.03(s，1H)，8.20(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97-7.95(m，2H)，7.74(s，1H)，7.59-7.55(m，3H)，7.44(s，1H)，7.39-7.34(m，4H)，7.32-7.29(m，1H)，5.63-5.60(m，1H)，7.75-2.43(m，7H)；LCMS(ESI)m/z:435.1[M+H]+。
化合物72：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.66(d，J＝34.9Hz，2H)，7.38(dd，J＝12.2，4.1Hz，2H)，7.22-6.86(m，3H)，5.37(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
化合物73：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.13(s，1H)，7.82(dd，J＝7.4，2.2Hz，2H)，7.68(s，1H)，7.54-7.46(m，3H)，7.36(d，J＝4.4Hz，4H)，7.33(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，7.01(s，1H)，5.41(dd，J＝9.0，5.9Hz，1H)，3.60(dd，J＝13.9，9.0Hz，1H)，3.24(dd，J＝13.9，5.9Hz，1H)，2.03(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:405.0[M+H]+。
化合物74：LCMS(ESI)m/z:431.0[M+H]+。
化合物75：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，8.20(s，1H)，7.97(dd，J＝2.0Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.59-7.55(m，3H)，7.45(s，1H)，7.38-7.37(m，4H)，7.34-7.31(m，1H)，5.64-5.61(m，1H)，3.13-3.07(m，1H)，3.02(s，3H)，2.91-2.78(m，2H)，2.55-2.52(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:451.1[M+H]+。
化合物76：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，7.10-7.99(m，9H)，6.43-6.73(m，1H)，5.47-5.60(m，2H)，3.34-3.50(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:445.0[M+H]+。
化合物77：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，8.78(s，1H)，8.29(s，1H)，8.03-8.09(m，2H)，7.79-7.89(m，2H)，7.38-7.56(m，3H)，6.65(s，1H)，5.58(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:432.1[M+H]+。
化合物78：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.02(d，J＝9.1Hz，1H)，8.29(d，J＝25.1Hz，1H)，8.01-7.93(m，2H)，7.76(d，J＝11.6Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.50-7.30(m，6H)，6.01-5.84(m，1H)，4.13-3.77(m，H)，3.54(m，1H)，2.61(d，J＝21.4Hz，3H)；LCMS(ESI)m/z:421.1[M+H]+。
化合物79：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.13(s，1H)，7.82(dd，J＝6.5，3.0Hz，2H)，7.57-7.44(m，3H)，7.42-7.28(m，5H)，7.09(s，1H)，4.24(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:347.1[M+H]+。
化合物80：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，8.35(s，1H)，7.96(dd，J＝7.7，1.8Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.60-7.54(m，3H)，7.47-7.43(m，3H)，7.34(dt，J＝24.8，7.1Hz，3H)，6.10(dd，J＝9.8，3.8Hz，1H)，4.53(dd，J＝14.8，9.9Hz，1H)，3.94(dd，J＝14.9，3.7Hz，1H)，2.73(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:437.0[M+H]+。
化合物82：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.32(s，1H)，8.02-7.90(m，2H)，7.61-7.53(m，3H)，7.47(s，1H)，7.43-7.30(m，5H)，5.44(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:413.0[M+H]+。
化合物84：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，8.27(s，1H)，7.86-7.89(m，1H)，7.76(s，1H)，7.37-7.41(m，1H)，7.03(s，1H)，6.62-6.64(m，1H)，5.87(s，1H)，5.57(s，2H)，5.48(s，1H)，2.12(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:395.0[M+H]+。
化合物87：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.04(d，J＝4.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.69(s，1H)，7.47-7.30(m，2H)，7.19-6.93(m，3H)，5.37(s，2H)，2.81(d，J＝4.6Hz，3H)；LCMS(ESI)m/z:344.1[M+H]+
化合物88：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.32(s，1H)，8.03-7.97(m，3H)，7.75(s，1H)，7.60-7.54(m，3H)，7.47(s，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.11-7.08(m，1H)，5.57(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:388.1[M+H]+。
化合物89：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，8.22-8.19(m，2H)，8.02(dd，J＝6.6，1.9Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.47(s，1H)，7.42-7.37(m，1H)，7.17-6.97(m，3H)，6.48(t，J＝6.9Hz，1H)，5.36(s，2H)，3.59(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:394.1[M+H]+。
化合物92：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，8.80(s，1H)，8.20(s，1H)，8.04-7.95(m，2H)，7.75(d，J＝14.5Hz，2H)，7.51(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.36(pd，J＝7.4，1.7Hz，2H)，7.28(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.3，2.0Hz，1H)，6.07-5.96(m，1H)，5.46(s，2H)，5.11(dt，J＝14.5，6.9Hz，4H)；LCMS(ESI)m/z:475.1[M+H]+。
化合物93：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，8.46(s，1H)，8.22(s，1H)，8.08(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.67(dd，J＝7.2，0.8Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，7.41-7.28(m，4H)，7.02(dd，J＝7.3，1.9Hz，1H)，5.47(s，2H)，5.45-5.37(m，1H)，5.05(t，J＝6.3Hz，2H)，4.78(t，J＝7.0Hz，2H)；LCMS(ESI)m/z:475.1[M+H]+。
化合物94：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，8.70(s，1H)，8.21(s，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝7.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.67(s，1H)，7.61-7.59(m，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.02-7.00(m，1H)，6.20-6.17(m，1H)，5.46(s，2H)，5.09-5.03(m，4H)；LCMS(ESI)m/:475.0[M+H]+。
化合物95：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.80(s，1H)，8.18(s，1H)，8.00(t，J＝7.8Hz，2H)，7.72(d，J＝2.0Hz，2H)，7.36(t，J＝7.3Hz，2H)，7.32-7.19(m，4H)，6.05-5.97(m，1H)，5.35(s，2H)，5.11(dt，J＝14.6，7.0Hz，4H)；LCMS(ESI)m/z:441.1[M+H]+。
化合物96：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，8.46(s，1H)，8.21(s，1H)，8.08(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.67(dd，J＝7.1，0.8Hz，1H)，7.39-7.28(m，5H)，7.26(d，J＝7.0Hz，2H)，5.45-5.38(m，1H)，5.36(s，2H)，5.05(t，J＝6.3Hz，2H)，4.78(t，J＝7.1Hz，2H)；LCMS(ESI)m/z:441.1[M+H]+。
化合物97：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.69(s，1H)，8.19(s，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70-7.59(m，3H)，7.38-7.25(m，5H)，6.21-6.15(m，1H)，5.35(s，2H)，5.09-5.03(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:441.1[M+H]+。
化合物98：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，8.30(s，1H)，7.98(dd，J＝8.52.0Hz，2H)，7.84-7.82(m，1H)，7.73(s，1H)，7.60-7.55(m，4H)，7.47-7.44(m，2H)，5.44(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:388.1[M+H]+。
化合物99:1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.21(s，1H)，9.21(s，1H)，8.56-8.58(d，J＝8Hz，1H)，8.30-8.31(d，J＝4Hz，2H)，7.87-7.90(m，1H)，7.72-7.79(m，2H)，7.39-7.42(m，1H)，6.64-6.66(d，J＝8Hz，1H)，5.58(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:457.0[M+H]+。
化合物100：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ.10.93(s，1H)，8.19(s，1H)，7.67(s，1H)，7.39(dd，J＝14.0，3.5Hz，1H)，7.14-7.11(m，1H)，7.07-7.03(m，2H)，6.78(s，1H)，6.25(s，1H)，5.35(s，2H)，2.50-2.45(m，2H)，2.35-2.29(m，2H)，1.88-1.85(m，1H)，1.74-1.70(m，1H；LCMS(ESI)m/z:357.1[M+H]+。
化合物103：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，8.23(s，1H)，8.17-8.10(m，2H)，7.95-7.93(m，1H)，7.92-7.55(m，4H)，7.43-7.38(m，1H)，7.16-7.05(m，3H)，5.38(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:388.0[M+H]+。
化合物107：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ.11.18(s，1H)，8.66-8.65(m，1H)，8.30(s，1H)，8.04(td，J＝10.0，1.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.5，5.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.42(d，J＝2.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.66(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，5.58(s，2H)；
化合物109：1H NMR(300MHz，DMF-d7)δ11.02(s，1H)，8.18(s，1H)，8.00-7.93(m，2H)，7.67(d，J＝0.7Hz，1H)，7.61-7.54(m，3H)，7.45(s，1H)，7.38-7.25(m，2H)，7.23-7.13(m，2H)，5.32(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:375.3[M+H]+。
化合物111：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，8.17(s，1H)，8.00-7.93(m，2H)，7.68(d，J＝0.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝5.2，2.0Hz，3H)，7.45(s，1H)，7.43-7.32(m，1H)，7.27-7.15(m，3H)，5.40(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:363.3[M+H]+。
化合物112：1H NMR(300MHz，DMF-d7)δ11.02(s，1H)，8.18(s，1H)，8.00-7.93(m，2H)，7.67(d，J＝0.7Hz，1H)，7.61-7.54(m，3H)，7.45(s，1H)，7.38-7.25(m，2H)，7.23-7.13(m，2H)，5.32(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:363.2[M+H]+。
化合物116：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ.10.96(s，1H)，8.20(s，1H)，7.67(s，1H)，7.39(dd，J＝14.0，7.5Hz，1H)，7.13(td，J＝8.5，2.0Hz，1H)，7.07-7.04(m，2H)，6.91(s，1H)，5.35(s，2H)，4.84(d，J＝6.0Hz，2H)，4.55(d，J＝6.0Hz，2H)，1.72(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:357.2[M+H]+。
化合物120：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ.10.96(s，1H)，8.14(s，1H)，7.65(s，1H)，7.36-7.23(m，5H)，7.03(s，1H)，5.32(s，2H)，3.02(s，3H)，2.45-2.35(m，4H)，1.88-1.82(m，1H)，1.70-1.64(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:353.2[M+H]+。
化合物121：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ.10.09(s，1H)，8.14(s，1H)，7.64(s，1H)，7.36-7.23(m，5H)，6.90(s，1H)，5.32(s，2H)，4.83(d，J＝6.0Hz，2H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，1.72(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:339.1[M+H]+。
化合物122：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ.11.09(s，1H)，8.65(d，J＝4.5Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.03(td，J＝10.0，1.0Hz，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.68(s，1H)，7.39(d，J＝2.5Hz，1H)，7.36-7.24(m，5H)，5.34(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:364.1[M+H]+。
化合物123：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，8.20(s，1H)，7.96-7.97(m，1H)，7.69-7.73(m，2H)，7.55-7.56(m，3H)，7.25-7.37(m，5H)，5.35(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:345.1[M+H]+。
化合物126：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ.11.10(s，1H)，8.76(d，J＝1.5Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.09(d，J＝1.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.61(s，1H)，7.36-7.23(m，5H)，5.33(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:352.0[M+H]+。
化合物128：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，8.17-8.16(m，3H)，8.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.68(d，J＝1.0Hz，2H)，7.36-7.23(m，5H)，5.33(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:370.1[M+H]+。
化合物129：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，8.76-8.77(m，1H)，8.20(s，1H)，8.10-8.12(m，1H)，7.99-8.03(m，1H)，7.68-7.69(m，2H)，7.56-7.59(m，1H)，7.25-7.37(m，5H)，5.35(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:346.1[M+H]+。
化合物130：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，8.19(s，1H)，7.98-7.99(m，1H)，7.58-7.68(m，3H)，7.46-7.48(m，2H)，7.25-7.42(m，5H)，5.35(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:363.1[M+H]+。
化合物131：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)，9.32(s，1H)，8.67(s，1H)，8.19(s，1H)，7.80(s，1H)，7.68(s，1H)，7.24-7.37(m，5H)，5.34(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:352.0[M+H]+。
化合物132：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，8.26(s，1H)，8.06-7.90(m，2H)，7.79(dt，J＝6.5，2.1Hz，1H)，7.71(s，2H)，7.61-7.52(m，5H)，7.46(s，1H)，5.42(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:370.3[M+H]+。
化合物144：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，8.17(d，J＝0.7Hz，1H)，7.92-7.84(m，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.68(d，J＝0.7Hz，1H)，7.63(td，J＝8.0，5.9Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.45-7.21(m，6H)，5.34(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:363.2[M+H]+。
化合物145：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(dd，J＝2.2，15.8Hz，1H)，7.32-7.23(m，1H)，7.19(s，1H)，7.17-7.09(m，1H)，7.06-6.97(m，1H)，6.92-6.82(m，1H)，6.75(s，0.6H)，6.53(s，0.3H)，6.05-5.97(m，2H)，5.77(m，0.4H)，4.25-4.07(m，0.6H)，3.98-3.86(m，1H)，3.83-3.74(m，3H)，2.44-2.30(m，1H)，2.24-2.13(m，2H)，2.06-1.89(m，1H)；LCMS(ESI)m/z[M+H]+:394.1
化合物148：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，9.39(d，J＝1.0Hz，1H)，9.08(d，J＝5.0Hz，1H)，8.18-8.16(m，2H)，7.77(s，1H)，7.69(s，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.25(d，J＝7.0Hz，2H)，5.34(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:347.1[M+H]+。
化合物153：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，8.16(s，1H)，7.65(s，1H)，7.50(s，1H)，7.36-7.23(m，5H)，5.88(s，1H)，5.52(s，1H)，5.33(s，2H)，2.11(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:309.1[M+H]+。
化合物167：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，7.91(s，1H)，7.57(s，1H)，6.63(d，J＝0.9Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.17(p，J＝7.1Hz，1H)，1.57-1.41(m，6H)，1.30(dd，J＝10.9，7.2Hz，13H)；LCMS(ESI)m/z:343.3[M+H]+。
化合物176：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.35(s，1H)，8.64-8.49(m，1H)，7.64(dt，J＝8.9，1.3Hz，1H)，7.22(ddd，J＝8.9，6.7，1.1Hz，1H)，6.96(d，J＝0.9Hz，1H)，6.91-6.68(m，2H)，3.26-3.06(m，1H)，1.29(dd，J＝6.9，1.3Hz，6H)；LCMS(ESI)m/z:271.1[M+H]+。
化合物202：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.86-8.70(m，3H)，8.56(s，1H)，8.41(s，1H)，8.16(s，1H)，7.77-7.65(m，3H)，7.59(d，J＝5.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，5.57(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:415.5[M+H]+。
化合物208：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.39-7.30(m，3H)，7.26(s，1H)，7.04(t，J＝7.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86-6.77(m，3H)，6.07(s，2H)，5.12-4.97(m，2H)，4.70-4.58(m，2H)，4.31(dd，J＝3.7，11.2Hz，1H)；LCMS(ESI)m/z:365.1[M+H]+。
化合物209：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.85(dd，J＝2.0，7.5Hz，2H)，7.60-7.47(m，3H)，7.32-7.28(m，2H)，7.00(s，1H)，6.85(t，J＝7.3Hz，1H)，6.54(d，J＝7.8Hz，2H)，4.83(s，2H)，4.44(s，2H)，4.19-4.04(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:346.1[M+H]+。
化合物210：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.57(d，J＝0.9Hz，1H)，7.20(m，2H)，6.94(d，J＝3.5Hz，1H)，6.87-6.77(m，2H)，6.60-6.51(m，3H)，5.01-4.90(m，1H)，4.60(m，1H)，4.45-4.33(m，2H)，4.09(br s，1H)，4.05-3.96(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:310.1[M+H]+。
化合物213：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，J＝2.0，7.7Hz，2H)，7.54-7.44(m，3H)，7.32(t，J＝8.1Hz，2H)，7.03(t，J＝7.5Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.80(d，J＝7.9Hz，2H)，5.12-4.99(m，2H)，4.70-4.58(m，2H)，4.31(dd，J＝3.7，11.6Hz，1H)；LCMS(ESI)m/z:321.1[M+H]+。
化合物214：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(dd，J＝2.1，7.4Hz，2H)，7.57-7.46(m，3H)，7.26-7.20(m，2H)，6.97(s，1H)，6.82(t，J＝7.4Hz，1H)，6.58(d，J＝7.7Hz，2H)，5.06-4.94(m，1H)，4.62(dd，J＝6.3，10.7Hz，1H)，4.47-4.37(m，2H)，4.12(br s，1H)，4.03(dd，J＝4.6，11.7Hz，1H)；LCMS(ESI)m/z:320.2[M+H]+。
化合物215：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(dd，J＝2.0，7.3Hz，2H)，7.61-7.48(m，3H)，7.38(s，1H)，7.09(t，J＝7.8Hz，2H)，6.67(d，J＝7.9Hz，2H)，6.55(t，J＝7.3Hz，1H)，5.80(br t，J＝6.2Hz，1H)，4.41-4.24(m，2H)，4.05(s，2H)，3.99-3.85(m，2H)，3.40(brd，J＝6.2Hz，2H)；LCMS(ESI)m/z:382.1[M+H]+。
化合物218：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(d，J＝1.6Hz，0.7H)，7.52-7.46(m，1.2H)，7.46-7.40(m，0.8H)，7.39-7.33(m，1H)，7.31-7.24(m，0.3H)，7.26-7.24(m，1H)7.24-7.19(m，1H)，7.19-7.11(m，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，0.7H)，7.02(d，J＝8.0Hz，0.3H)，6.13-6.10(m，2H)，6.05(dd，J＝5.2，9.2Hz，0.3H)，5.66(dd，J＝6.0，8.8Hz，0.7H)，4.64-4.50(m，1.5H)，4.30-4.14(m，0.5H)，3.00-2.92(m，0.3H)，2.90-2.78(m，0.7H)，2.23-2.05(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:367.1[M+H]+。
化合物219：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.46-7.28(m，4H)，7.26-7.16(m，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，0.7H)，6.87-6.87(m，1H)，6.75(s，0.2H)，6.28(dd，J＝4.8，8.8Hz，0.2H)，6.06(s，1.4H)，6.01(s，0.6H)，5.85(dd，J＝6.0，8.8Hz，0.7H)，4.67(t，J＝7.6Hz，1.4H)，4.42-4.20(m，0.6H)，3.11-2.90(m，1H)，2.27-2.07(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:383.0[M+H]+。
化合物221：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，7.26-7.18(m，3H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85-6.78(m，2H)，6.57(d，J＝7.7Hz，2H)，6.05(s，2H)，5.04-4.94(m，1H)，4.61(dd，J＝6.4，10.8Hz，1H)，4.47-4.36(m，2H)，4.02(dd，J＝4.4，12.1Hz，2H)；LCMS(ESI)m/z:364.1[M+H]+。
化合物222：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52(d，J＝1.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.8，8.2Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.17(t，J＝7.9Hz，2H)，7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(t，J＝7.4Hz，1H)，6.44(d，J＝7.7Hz，2H)，6.13(s，2H)，4.65(s，2H)，4.29(s，2H)，3.98(s，4H)；LCMS(ESI)m/z:390.2[M+H]+。
化合物224：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.36(m，4H)，7.34-7.28(m，2H)，7.22(dd，J＝1.5，7.3Hz，1H)，6.90(dd，J＝3.5，8.2Hz，1H)，6.78(d，J＝1.1Hz，1H)，6.05(d，J＝2.6Hz，2H)，4.76(s，1H)，4.48(s，1H)，4.37(s，1H)，4.09(s，1H)，2.92-2.81(m，2H)，2.75-2.61(m，2H)，2.19(br s，1H)；LCMS(ESI)m/z:405.1[M+H]+。
化合物228：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.47-7.40(m，1H)，7.34(br d，J＝3.4Hz，1H)，7.32-7.26(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，7.19-7.13(m，1H)，6.96(dd，J＝3.2，8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝3.5Hz，1H)，6.05(d，J＝2.0Hz，2H)，4.74(s，1H)，4.50(s，1H)，4.34(s，1H)，4.11(s，1H)，3.52-3.42(m，1H)，2.67(br t，J＝8.9Hz，2H)，2.49-2.28(m，1H)，2.49-2.28(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:389.0[M+H]+。
化合物230：LCMS(ESI)m/z:376.1[M+H]+。
化合物237：LCMS(ESI)m/z:348.1[M+H]+。
化合物238：LCMS(ESI)m/z:362.0[M+H]+。
化合物240：LCMS(ESI)m/z:348.1[M+H]+。
化合物244：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝1.8Hz，1H)，7.26(d，J＝3.5Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.76(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，5.57(tt，J＝6.2，3.2Hz，1H)，5.38(tt，J＝6.1，3.1Hz，1H)，4.79(dddd，J＝21.5，11.5，5.9，1.9Hz，1H)，4.61-4.34(m，2H)，4.23-4.02(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:237.2[M+H]+。
化合物245：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03-7.95(m，1H)，7.24(d，J＝3.5Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.78-6.70(m，1H)，4.28(s，2H)，3.92(s，2H)，1.87-1.69(m，5H)，1.69-1.48(m，5H)；LCMS(ESI)m/z:273.2[M+H]+。
化合物246：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.98(d，J＝1.8Hz，1H)，7.24(d，J＝3.5Hz，1H)，7.02(d，J＝0.9Hz，1H)，6.81-6.66(m，1H)，4.41(s，2H)，4.04(s，2H)，2.17(t，J＝7.6Hz，5H)，1.78(p，J＝7.7Hz，2H)；LCMS(ESI)m/z:259.2[M+H]+。
化合物247：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25(d，J＝3.5Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.76(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H)，4.70(d，J＝1.1Hz，4H)，4.62(s，2H)，4.25(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:261.2[M+H]+。
化合物248：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.43-7.20(m，5H)，5.66(s，1H)，4.80(dd，J＝9.8，8.2Hz，1H)，4.45(t，J＝8.9Hz，1H)，4.35(dd，J＝9.7，6.1Hz，1H)，4.07-3.87(m，2H)，3.69(dd，J＝5.9，3.8Hz，4H)，3.29-3.35(4H，在水峰下)；LCMS(ESI)m/z:336.2[M+Na]+。
化合物249：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.33(m，5H)，7.32-7.23(m，1H)，5.61(s，1H)，4.79(dd，J＝9.9，8.1Hz，1H)，4.44(t，J＝8.8Hz，1H)，4.35(dd，J＝9.4，6.2Hz，1H)，4.07-3.88(m，2H)，3.60-3.48(m，2H)，3.40(ddd，J＝11.5，7.8，3.3Hz，9H)，3.16(ddd，J＝12.9，8.9，3.5Hz，2H)，1.97-1.78(m，2H)，1.49(dtd，J＝12.9，8.7，4.0Hz，2H)；LCMS(ESI)m/z:364.3[M+Na]+。
化合物250：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.32(m，4H)，7.32-7.23(m，1H)，6.56(d，J＝0.9Hz，1H)，4.89-4.76(m，1H)，4.53-4.33(m，2H)，4.08-3.89(m，2H)，3.22-3.06(m，1H)，1.27(d，J＝6.9Hz，6H)；LCMS(ESI)m/z:271.2[M+H]+。
化合物251：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.10(m，5H)，6.51(d，J＝0.9Hz，1H)，4.51-4.36(m，1H)，4.16-4.01(m，2H)，3.76(dd，J＝10.1，4.8Hz，1H)，3.12(pd，J＝7.0，0.9Hz，1H)，2.93(s，3H)，1.25(d，J＝6.9Hz，6H)；LCMS(ESI)m/z:285.2[M+H]+。
化合物254：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.81(d，J＝2.3Hz，1H)，8.24-8.01(m，2H)，7.39(d，J＝1.2Hz，1H)，7.37-7.11(m，6H)，4.51(t，J＝8.4Hz，1H)，4.25-4.06(m，2H)，3.81(dd，J＝9.9，4.9Hz，1H)，2.95(d，J＝6.2Hz，3H)；LCMS(ESI)m/z:354.3[M+H]+。
化合物256：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.25(d，J＝9.3Hz，1H)，7.56-7.39(m，2H)，7.37-7.11(m，5H)，4.53(t，J＝8.6Hz，1H)，4.12(s，5H)，3.83(dd，J＝9.8，5.0Hz，1H)，2.95(d，J＝6.1Hz，3H)；LCMS(ESI)m/z:351.2[M+H]+。
化合物260：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(s，1H)，7.48-7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.18-7.15(m，4H)，7.12(s，1H)，7.08-7.06(d，J＝8.8Hz，1H)，6.11(s，2H)，4.80-4.79(m，2H)，3.87-3.80(m，2H)，2.89-2.83(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:349.1[M+H]+。
化合物261：H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50-7.15(m，2H)，7.115-7.06(m，2H)，7.05-6.90(m，2H)，6.82-6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60-6.20(m，1H)，5.96(s，2H)，3.96-3.93(t，J＝6.4Hz，2H)，2.81-2.78(t，J＝6.4Hz，2H)，2.04-1.93(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:349.1[M+H]+。
化合物262：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(brs，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.24(s，1H)，7.15-7.04(m，2H)，6.95(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，6.89(brs，1H)，6.14(s，2H)，4.40-4.25(m，2H)，4.03(t，J＝5.2Hz，2H)；LCMS(ESI)m/z:351.1[M+H]+。
化合物263：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49-7.40(m，2H)，7.14(m，3H)，7.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02-6.95(m，1H)，6.12(s，2H)，3.87-3.80(m，2H)，2.79(t，J＝6.6Hz，2H)，2.02-1.94(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:367.1[M+H]+。
化合物264：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41-7.39(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)，7.09-7.07(m，1H)，7.04-7.01(m，2H)，6.98-6.93(m，1H)，6.09(s，2H)，3.90-3.65(m，2H)，2.84-2.80(t，J＝6.8Hz，2H)，2.00-1.97(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:367.0[M+H]+。
化合物267：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.55-7.43(m，2H)，7.29-7.05(m，2H)，6.97-6.88(m，2H)，6.78(t，J＝6.7Hz，1H)，6.14(d，J＝1.4Hz，2H)，5.76(s，1H)，4.41(d，J＝12.7Hz，0H)，4.25(d，J＝12.7Hz，1H)，4.18-3.87(m，2H)，3.42(d，J＝14.7Hz，1H)，3.04(d，J＝11.6Hz，1H)，2.40(d，J＝18.9Hz，1H)，0.91(dd，J＝10.9，6.4Hz，2H)；LCMS(ESI)m/z:402.4[M+H]+。
化合物268：1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.82(br d，J＝3.5Hz，2H)，7.51(br s，3H)，7.08(d，J＝14.8Hz，1H)，6.97-6.85(m，2H)，5.29(s，1H)，5.05(s，1H)，4.44(br t，J＝5.2Hz，1H)，4.29-4.11(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:295.1[M+H]+。
化合物269：1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.34(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.07(d，J＝13.9Hz，1H)，6.95-6.88(m，2H)，6.79(s，0.5H)，6.71(s，0.5H)，6.06(d，J＝2.4Hz，2H)，5.26(s，1H)，5.04(s，1H)，4.42(t，J＝5.2Hz，1H)，4.28-4.10(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:339.1[M+H]+。
化合物272：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41-8.29(m，1H)，7.37-7.26(m，2H)，7.22-7.15(m，1H)，7.12-7.07(m，1H)，6.90-6.79(m，0.6H)，6.75-6.70(m，0.6H)，6.61-6.53(m，0.3H)，6.05-5.97(m，2H)，5.84(br d，J＝7.3Hz，0.3H)，5.37(dd，J＝3.3，8.4Hz，0.5H)，4.27-4.10(m，1H)，3.90(br dd，J＝6.7，15.8Hz，1H)，2.44-2.30(m，1H)，2.22-1.88(m，3H)；LCMS(ESI)m/z[M+H]+:382.1。
化合物273：1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.78(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51-7.39(m，4H)，7.36(br d，J＝6.6Hz，2H)，6.65(s，1H)，4.87-4.74(m，2H)，4.67(t，J＝8.9Hz，1H)，4.23(t，J＝8.0Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.99(d，J＝15.4Hz，1H)，2.60(s，3H)；LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝389.1。
化合物274：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.44(m，2H)，7.28-7.20(m，3H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，2H)，6.83(t，J＝7.3Hz，1H)，3.87-3.77(m，10H)，3.22(br d，J＝19.8Hz，4H)；LCMS(ESI)m/z:394.2[M+H]+。
化合物276：1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ8.75(br s，2H)，7.33(br d，J＝4.0Hz，3H)，7.24(br s，1H)，6.92(br d，J＝7.7Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.06(s，2H)，4.16-3.73(m，6H)，3.51(br s，2H)；LCMS(ESI)m/z:407.0[M+H]+。
化合物277：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(d，J＝1.76Hz，1H)7.47(dd，J＝8.16，1.76Hz，1H)7.18(s，1H)7.04-7.16(m，4H)6.97-7.03(m，1H)6.13(s，2H)3.81(dt，J＝17.03，4.82Hz，4H)3.07(dt，J＝18.41，5.02Hz，4H)；LCMS(ESI)m/z:396.2[M+H]+。
化合物278：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.76-7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52-7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33-7.27(m，2H)，6.99-6.94(m，4H)，4.16-4.13(m，2H)，4.05(s，3H)，4..02-3.99(m，2H)，3.33-3.27(m，4H)，2.61(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:402.1[M+H]+。
化合物279：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝6.4Hz，1H)，7.06-6.98(m，2H)，6.97-6.89(m，3H)，6.74(s，1H)，6.08(s，2H)，4.12(t，J＝4.8Hz，2H)，4.00(t，J＝4.2Hz，2H)，3.21(td，J＝5.2，14.8Hz，4H)；LCMS(ESI)m/z:396.2[M+H]+。
化合物281：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.42(m，5H)，7.36-7.30(m，1H)，7.24(s，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.06(s，2H)，4.04-3.51(m，8H)；LCMS(ESI)m/z:406.2[M+H]+。
化合物282：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.19(m，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76-6.67(m，2H)，6.66-6.55(m，2H)，6.06(s，2H)，4.11(t，J＝5.2Hz，2H)，3.97(t，J＝5.2Hz，2H)，3.29(td，J＝5.2，15.2Hz，4H)；LCMS(ESI)m/z:396.1[M+H]+。
化合物283：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.77(m，2H)，7.56-7.46(m，3H)，7.04-6.97(m，2H)，6.96-6.90(m，2H)，6.87(s，1H)，4.20-4.07(m，2H)，4.04-3.94(m，2H)，3.20(td，J＝5.1，13.3Hz，4H)；LCMS(ESI)m/z:352.1[M+H]+。
化合物284：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.79(m，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.12-7.04(m，2H)，7.03-6.94(m，2H)，6.87(s，1H)，4.19-4.09(m，2H)，4.06-3.97(m，2H)，3.19(td，J＝5.2，10.6Hz，4H)；LCMS(ESI)m/z:352.1[M+H]+。
化合物285：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.58(d，J＝0.8Hz，1H)，7.38-7.29(m，4H)，7.29-7.25(m，1H)，6.96(d，J＝3.2Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.71(br d，J＝7.6Hz，1H)，6.61-6.50(m，1H)，4.06-3.93(m，1H)，3.53(s，2H)，2.86(br d，J＝12Hz，2H)，2.19(br t，J＝11.2Hz，2H)，2.05-1.97(m，2H)，1.68-1.56(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:352.1[M+H]+。
化合物286：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.56(d，J＝0.8Hz，1H)，7.26-7.20(m，2H)，6.97-6.91(m，3H)，6.88-6.81(m，1H)，6.73(br d，J＝8.0Hz，1H)，6.54(dd，J＝2.0，2.9Hz，1H)，4.21-4.03(m，1H)，3.66(br d，J＝12.8Hz，2H)，3.00-2.82(m，2H)，2.13(br d，J＝10.0Hz，2H)，1.71(dq，J＝4.0，11.6Hz，2H)；LCMS(ESI)m/z:338.1[M+H]+。
化合物287：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.59(d，J＝1.1Hz，1H)，6.97(d，J＝3.3Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.71(br d，J＝7.5Hz，1H)，6.57(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)，4.23-3.97(m，4H)，2.92(br t，J＝11.8Hz，2H)，2.03(br d，J＝12.8Hz，3H)，1.48(s，9H)；LCMS(ESI)m/z:306.1[M-55]+。
化合物293：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.57(s，2H)，7.35(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.31-7.16(m，3H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.07(s，2H)，4.94(d，J＝13.3Hz，1H)，4.72(d，J＝13.3Hz，1H)，3.36-3.20(m，1H)，3.01-2.81(m，2H)，2.01(s，2H)，1.91-1.68(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:378.1[M+H]+。
化合物294：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86-7.79(m，2H)，7.55-7.46(m，3H)，7.27-7.18(m，1H)，6.88(s，1H)，6.71(dd，J＝2.0，8.2Hz，1H)，6.67-6.56(m，2H)，4.24-4.07(m，2H)，4.07-3.85(m，2H)，3.31(td，J＝5.2，14.2Hz，4H)；LCMS(ESI)m/z:352.1[M+H]+。
化合物295：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.76(m，2H)，7.54-7.42(m，3H)，6.97(s，1H)，4.19-4.01(m，1H)，3.98-3.87(m，1H)，3.86-3.75(m，1H)，3.74-3.59(m，1H)，3.55-3.26(m，4H)，2.10-1.83(m，4H)，1.47(d，J＝6.2Hz，9H)；LCMS(ESI)m/z:342.1[M-55]+。
化合物296：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(dd，J＝2.2，7.5Hz，2H)，7.56-7.46(m，5H)，7.40(t，J＝7.7Hz，2H)，7.34-7.28(m，1H)，6.84(s，1H)，4.79-4.68(m，1H)，4.48(br d，J＝13.6Hz，1H)，3.72(dt，J＝2.6，13.2Hz，1H)，3.47-3.32(m，1H)，2.25-2.12(m，2H)，1.98-1.84(m，2H)，1.67(br s，1H)；LCMS(ESI)m/z:347.1[M-H]-。
化合物300：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.51(d，J＝7.3Hz，2H)，7.40(t，J＝7.5Hz，2H)，7.36-7.28(m，2H)，7.25(d，J＝1.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.06(s，2H)，4.72(td，J＝2.1，13.1Hz，1H)，4.46(td，J＝2.0，13.6Hz，1H)，3.71(dt，J＝2.5，13.1Hz，1H)，3.38(dt，J＝2.8，13.0Hz，1H)，2.24-2.10(m，2H)，1.97-1.84(m，2H)，1.66(brs，1H)；LCMS(ESI)m/z:391.0[M-H]-。
化合物303：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.90(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.86(d，J＝7.7Hz，1H)，7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38-7.29(m，2H)，7.27-7.20(m，3H)，6.86(s，1H)，6.52(br s，1H)，4.91(br d，J＝13.2Hz，1H)，4.58(br d，J＝13.7Hz，1H)，3.34-3.21(m，1H)，3.06(d，J＝4.9Hz，3H)，2.97-2.80(m，2H)，2.08-1.92(m，2H)，1.87-1.74(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:390.2[M+H]+。
化合物311：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.61(s，1H)，9.38(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝7.5，2.0Hz，2H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.66-7.53(m，4H)，7.52-7.45(m，2H)，7.35-7.21(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:359.0[M+H]+。
化合物312：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.28(s，1H)，8.11(d，J＝5.6Hz，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.63-7.53(m，5H)，7.50(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45-7.42(m，2H)，7.23(t，J＝7.4Hz，1H)，7.18-7.12(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:358.1[M+H]+。
化合物317：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ.8.46(s，1H)，8.25(d，J＝8.5Hz，1H)，8.01(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.33-7.27(m，4H)，7.22-7.19(m，1H)，4.65(d，J＝13.0Hz，1H)，4.09(d，J＝14.0Hz，1H)，3.32-3.28(m，1H)，2.95-2.88(m，2H)，1.92(d，J＝13.5Hz，1H)，1.83(d，J＝12.5Hz，1H)，1.65-1.61(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:358.2[M+H]+。
化合物319：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.61(t，J＝4.0Hz，1H)，8.05-7.99(m，4H)，7.48-7.43(m，3H)，7.38-7.35(m，2H)，7.30-7.27(m，1H)，6.26-6.16(m，1H)，4.35-4.34(m，2H)，3.93-3.82(m，2H)，2.82-2.81(m，2H)，2.62(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:388.1[M+H]+。
化合物320：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.91(dd，J＝7.5Hz，1.5Hz，1H)，7.56-7.52(m，1H)，7.33-7.12(m，7H)，7.07(s，1H)，4.67-4.64(m，1H)，4.11-4.08(m，1H)，3.97(s，3H)，3.34-3.25(m，1H)，2.96-2.84(m，2H)，1.92-1.81(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:363.1[M+H]+。
化合物322：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.73(s，1H)，8.33(s，1H)，7.95(dd，J＝8.0，1.5Hz，2H)，7.89-7.80(m，1H)，7.62-7.52(m，3H)，7.32(s，1H)，4.70(d，J＝13.0Hz，1H)，4.19(d，J＝13.5Hz，1H)，3.38-3.25(m，1H)，3.14(t，J＝12.0Hz，1H)，2.97(td，J＝13.0，2.5Hz，1H)，1.95(dd，J＝39.0，12.5Hz，2H)，1.75(qt，J＝12.5，4.0Hz，2H)；LCMS(ESI)m/z:334.1[M+H]+。
化合物323：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.94(m，2H)，7.56-7.57(m，3H)，7.40-7.42(m，4H)，7.32(s，2H)，4.43-4.46(m，1H)，3.90-3.93(m，1H)，3.48-3.51(m，1H)，3.14-3.20(m，1H)，2.93(s，3H)，1.86-2.15(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:385.2[M+Na]+。
化合物324：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.11-7.13(m，1H)，6.86(s，1H)，6.68-6.71(m，1H)，5.82(s，1H)，5.45(s，1H)，4.23-4.26(m，1H)，3.79-3.82(m，1H)，3.47-3.48(m，1H)，3.24-3.25(m，1H)，2.67-2.70(m，2H)，2.09(s，3H)，1.76-1.85(m，4H)，1.66-1.70(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:357.1[M+H]+。
化合物327：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45(br.s.，1H)，7.39-7.19(m，4H)，7.18-6.68(m，4H)，6.16-6.01(m，2H)，5.55-5.25(m，1H)，4.09-3.72(m，2H)，2.43-2.30(m，1H)，2.07-1.70(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:363.2[M+H]+。
化合物328：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54(d，J＝1.6Hz，1H)，7.50(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.33-7.30(m，3H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，8.14(s，2H)，5.15(s，2H)，4.90(s，2H)；LCMS(ESI)m/z:335.1[M+H]+。
化合物329：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.45(m，2H)，7.36-7.31(m，4H)，7.28-7.22(m，2H)，7.09(dd，J＝6.0，8.2Hz，1H)，6.13(d，J＝4.0Hz，2H)，4.22(m，0.5H)，4.07-3.96(m，1H)，3.84-3.74(m，1H)，3.69-3.60(m，0.5H)，3.60-3.42(m，2H)，2.37-2.25(m，1H)，2.13-1.99(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:363.2[M+H]+。
化合物330：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(ddd，J＝2.0，7.6，9.3Hz，2H)，7.61-7.49(m，3H)，7.38-7.30(m，5H)，7.28-7.21(m，1H)，4.24(dd，J＝7.5，10.5Hz，0.5H)，4.11-3.98(m，1H)，3.86-3.75(m，1H)，3.69-3.54(m，1H)，3.53-3.41(m，1.5H)，2.38-2.25(m，1H)，2.13-1.99(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:319.2[M+H]+。
化合物331：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.57(d，J＝7.6Hz，0.5H)，7.51(d，J＝7.6Hz，0.5H)，7.44-7.20(m，4H)，7.15-7.12(m，1H)，7.10-7.02(m，1H)，6.96-6.91(m，0.3H)，6.90(d，J＝8.0Hz，0.4H)，6.82(d，J＝8.0Hz，0.4H)，6.72(s，0.5H)，6.46(s，0.5H)，6.03(s，1H)，6.00(s，1H)，5.94-5.92(m，0.5H)，5.48-5.45(m，0.5H)，4.26(t，J＝7.2Hz，1H)，4.06-3.93(m，1H)，2.55-2.43(m，1H)，2.22-2.11(m，1H)，2.04-1.87(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:413.0[M+H]+。
化合物332：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.08(d，J＝6.8Hz，1H)，7.99(d，J＝1.1Hz，1H)，7.25(d，J＝3.5Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.76(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)，4.49-4.34(m，1H)，3.59-3.47(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，3.32-3.16(m，2H)，2.17-2.02(m，1H)，1.96-1.85(m，1H)，1.40(s，9H)；LCMS(ESI)m/z:292.1[M+H]+。
化合物333：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(ddd，J＝2.0，7.4，12.0Hz，1H)，7.74-7.67(m，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.35(dd，J＝4.2，7.3Hz，4H)，7.31(d，J＝3.1Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，4.24(dd，J＝7.7，10.6Hz，0.5H)，4.11-3.99(m，1H)，3.86-3.78(m，1H)，3.72-3.63(m，0.5H)，3.62-3.41(m，2H)，2.38-2.27(m，1H)，2.14-2.01(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:353.1[M+H]+。
化合物334：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99-7.88(m，2H)，7.60-7.47(m，3H)，7.44-7.30(m，3H)，7.16(dt，J＝6.8，8.8Hz，2H)，4.23(dd，J＝7.5，10.6Hz，0.5H)，4.11-3.94(m，1H)，3.87-3.72(m，1H)，3.66-3.59(m，0.5H)，3.59-3.48(m，1H)，3.48-3.39(m，1H)，2.37-2.21(m，1H)，2.13-1.94(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:337.1[M+H]+。
化合物335：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，J＝2.0，7.7Hz，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.53-7.39(m，3H)，7.27-7.27(m，2H)，7.26-7.14(m，1H)，7.12-6.98(m，1H)，6.93(s，0.5H)，6.70(s，0.5H)，6.06(br d，J＝7.0Hz，0.5H)，5.59(dd，J＝4.2，8.1Hz，0.5H)，4.34-4.09(m，1H)，4.05-3.82(m，1H)，2.53-2.35(m，1H)，2.14-1.89(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:337.1[M+H]+。
化合物336：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.22(br d，J＝6.8Hz，3H)，8.00(d，J＝1.1Hz，1H)，7.26(d，J＝3.3Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.76(dd，J＝1.8，3.5Hz，1H)，4.65-4.50(m，1H)，3.47-3.35(m，2H)，3.27-3.15(m，2H)，2.24-2.13(m，1H)，2.07-1.93(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:248.0[M+H]+。
化合物337：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.57(s，1H)，7.33(d，J＝3.9Hz，4H)，7.26(br s，1H)，7.12(br d，J＝7.0Hz，1H)，6.95(d，J＝3.1Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.55(br d，J＝1.8Hz，1H)，4.68-4.59(m，1H)，3.69-3.59(m，2H)，2.91-2.84(m，1H)，2.68(d，J＝4.4Hz，2H)，2.40-2.31(m，2H)，1.81-1.72(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:338.1[M+H]+。
化合物338：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.55(br d，J＝3.5Hz，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.24(br d，J＝6.1Hz，3H)，6.92(dd，J＝3.1，8.3Hz，1H)，6.84(d，J＝5.7Hz，1H)，6.53(br s，1H)，4.41(dd，J＝7.9，11.4Hz，0.5H)，4.19(br dd，J＝7.7，12.1Hz，1H)，4.01-3.91(m，1H)，3.82(t，J＝10.7Hz，0.5H)，3.76-3.68(m，0.5H)，3.67-3.61(m，0.5H)，3.52-3.40(m，1H)，2.37(br d，J＝17.5Hz，1H)，2.17-2.04(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:309.1[M+H]+。
化合物339：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(dt，J＝1.8，7.2Hz，2H)，7.54-7.46(m，3H)，7.37-7.29(m，1H)，7.07(br t，J＝6.7Hz，1H)，7.03-6.91(m，3H)，4.50(dd，J＝7.5，11.5Hz，0.5H)，4.33-4.18(m，1H)，4.08-3.97(m，1H)，3.88(br t，J＝10.6Hz，0.5H)，3.81-3.61(m，1H)，3.56-3.42(m，1H)，2.52-2.34(m，1H)，2.23-2.03(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:337.1[M+H]+。
化合物340：1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝7.92-7.85(m，2H)，7.59-7.48(m，3H)，7.09(d，J＝4.0Hz，1H)，4.06(t，J＝6.9Hz，1H)，4.00(s，1H)，3.79(t，J＝7.2Hz，1H)，3.72(s，1H)，3.51-3.33(m，4H)，2.18-2.07(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:298.1[M+H]+。
化合物341：1H NMR(400MHz，MeOD)δ＝7.92-7.85(m，2H)，7.59-7.48(m，3H)，7.09(d，J＝4.0Hz，1H)，4.06(t，J＝6.9Hz，1H)，4.00(s，1H)，3.79(t，J＝7.2Hz，1H)，3.72(s，1H)，3.51-3.33(m，4H)，2.18-2.07(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:374.2[M+H]+。
化合物342：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85-7.75(m，2H)，7.52-7.43(m，3H)，6.94(d，J＝8.2Hz，1H)，4.06-3.96(m，1H)，3.95-3.81(m，1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.70-3.58(m，1H)，2.75-2.56(m，2H)，2.56-2.46(m，2H)，2.38-2.32(m，3H)，2.13-1.76(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:312.2[M+H]+。
化合物343：1H NMR(400MHz，CDCl-d)δ7.59(s，1H)，7.29(br s，1H)，7.25(br s，1H)，7.06-6.95(m，2H)，6.88(s，1H)，6.75(br t，J＝7.3Hz，1H)，6.65-6.52(m，3H)，4.83(brs，1H)，3.68(dd，J＝6.1，9.8Hz，1H)，3.59-3.49(m，1H)，3.46-3.29(m，2H)，2.48-2.36(m，1H)，2.14(br d，J＝5.1Hz，1H)；LCMS(ESI)m/z:324.1[M+H]+。
化合物344：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.80(dd，J＝2.1，7.5Hz，2H)，7.56-7.45(m，3H)，6.95(s，1H)，4.73(s，2H)，4.34(s，2H)，4.13(s，4H)，1.46(s，9H)；LCMS(ESI)m/z:370.1[M+H]+。
化合物345：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.86-7.76(m，2H)，7.56-7.42(m，3H)，6.94(s，1H)，4.71(s，2H)，4.33(s，2H)，3.85(s，4H)；LCMS(ESI)m/z:270.1[M+H]+。
化合物346：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.92(br t，J＝6.6Hz，1H)，7.86-7.69(m，3H)，7.40-7.29(m，4H)，7.28-7.20(m，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，1H)，4.39(dd，J＝7.6，11.4Hz，0.5H)，4.25-4.10(m，1H)，4.03-3.89(m，1H)，3.83(t，J＝10.6Hz，0.5H)，3.76-3.66(m，0.5H)，3.63-3.46(m，1.5H)，2.47-2.33(m，1H)，2.24-2.05(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:387.1[M+H]+。
化合物347：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.95-8.99(m，1H)7.38-7.31(m，4H)，7.30-7.26(m，2H)4.17-4.16(m，0.5H)，4.04-4.03(m，0.5H)，3.96-3.77(m，0.5H)，3.61-3.59(m，1H)，3.58-3.47(m，1H)，3.47-3.43(m，1.5H)，2.80-2.78(m，3H)，2.32-2.31(m，1H)，2.07-1.99(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:300.1[M+H]+。
化合物348：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(br d，J＝9.7Hz，1H)，8.04(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.36-7.31(m，5H)，7.25(td，J＝4.4，8.7Hz，1H)，4.18(dd，J＝7.6，10.5Hz，0.5H)，4.08-3.92(m，1H)，3.85-3.71(m，1H)，3.67-3.53(m，1H)，3.51-3.41(m，1.5H)，2.36-2.25(m，1H)，2.13-1.99(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:286.0[M+H]+。
化合物349：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.13(m，5H)，6.53(dd，J＝1.7，0.9Hz，1H)，4.15(dd，J＝10.6，7.2Hz，1H)，4.07-3.84(m，1H)，3.84-3.65(m，1H)，3.65-3.37(m，3H)，3.20-3.01(m，1H)，2.27(s，1H)，2.04(t，J＝10.7Hz，1H)，1.27(dd，J＝6.9，6.1Hz，6H)；LCMS(ESI)m/z:285.2[M+H]+。
化合物350：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.28(m，1H)，7.18(q，J＝7.4，6.9Hz，2H)，7.08(ddd，J＝9.1，7.6，2.5Hz，1H)，6.53(t，J＝1.2Hz，1H)，4.01-3.89(m，1H)，3.82-3.66(m，1H)，3.65-3.38(m，2H)，3.13(dq，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.38-2.21(m，1H)，2.12-1.96(m，1H)，1.27(dd，J＝6.9，5.4Hz，6H)；LCMS(ESI)m/z:303.2[M+H]+。
化合物351：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(tt，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.12-7.96(m，2H)，7.58-7.48(m，1H)，7.44-7.16(m，6H)，4.22(dd，J＝10.6，7.4Hz，1H)，4.11-3.89(m，1H)，3.81(td，J＝10.1，6.7Hz，1H)，3.73-3.39(m，3H)，2.18-2.00(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:320.3[M+H]+。
化合物352：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(tt，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.09-7.96(m，2H)，7.55(dddd，J＝6.8，5.0，3.5，1.9Hz，1H)，7.46-7.29(m，2H)，7.21(ddt，J＝10.9，8.7，4.8Hz，2H)，7.08(s，1H)，4.23(dd，J＝10.5，7.4Hz，1H)，4.14-3.93(m，1H)，3.80(td，J＝10.2，6.8Hz，1H)，3.72-3.39(m，3H)，2.33(s，1H)，2.10(s，1H)；LCMS(ESI)m/z:338.3[M+H]+。
化合物353：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51-7.32(m，2H)，7.17-6.94(m，2H)，6.24-6.00(m，3H)，5.80-5.24(m，1H)，4.01-3.60(m，2H)，2.31(br.s.，1H)，2.21-2.10(m，3H)，2.02(d，J＝8.4Hz，3H)；LCMS(ESI)m/z:368.2[M+H]+。
化合物354：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51-7.41(m，1H)，7.38-7.19(m，4H)，7.18-7.03(m，2H)，7.02-6.68(m，1H)，6.21-6.01(m，3H)，5.58-5.19(m，1H)，4.10-3.74(m，2H)，2.46-2.29(m，1H)，2.03-1.76(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:363.1[M+H]+。
化合物355：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.25(m，2H)，7.24-6.98(m，4H)，6.97-6.67(m，2H)，6.20-6.02(m，2H)，5.55-5.07(m，1H)，4.11-3.67(m，2H)，2.45-2.16(m，3H)，2.01-1.76(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:377.2[M+H]+。
化合物356：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.25(m，2H)，7.22-6.85(m，5H)，6.83-6.64(m，1H)，6.16-6.04(m，2H)，5.50-5.16(m，1H)，4.06-3.78(m，2H)，3.77-3.59(m，3H)，2.34(d，J＝12.3Hz，1H)，1.93(d，J＝6.2Hz，3H)；LCMS(ESI)m/z:393.2[M+H]+。
化合物357：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(br.s.，1H)，7.25-7.11(m，1H)，7.02-6.82(m，1H)，6.73(br.s.，1H)，6.26-6.03(m，1H)，5.75-5.32(m，1H)，3.99-3.74(m，2H)，2.33(br.s.，1H)，2.24-2.11(m，3H)，2.04(d，J＝6.6Hz，3H)；LCMS(ESI)m/z:314.1[M+H]+。
化合物358：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49-7.41(m，1H)，7.37-7.19(m，5H)，7.18-6.67(m，3H)，6.18-5.99(m，2H)，5.59-5.18(m，1H)，4.05-3.71(m，2H)，2.46-2.29(m，1H)，2.06-1.73(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:363.2[M+H]+。
化合物359：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43(br.s.，1H)，7.31-7.12(m，2H)，7.09-6.94(m，2H)，6.92-6.63(m，3H)，6.08(d，J＝7.9Hz，2H)，5.45-5.19(m，1H)，4.01-3.57(m，5H)，2.31(br.s.，1H)，2.01-1.75(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:393.2[M+H]+。
化合物360：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.44(br.s.，1H)，7.28(br.s.，1H)，7.19(d，J＝7.5Hz，1H)，7.11-6.96(m，2H)，6.94-6.63(m，3H)，6.10(d，J＝8.4Hz，2H)，5.49-5.18(m，1H)，4.03-3.59(m，5H)，2.35(d，J＝12.3Hz，1H)，1.95(br.s.，3H)；LCMS(ESI)m/z:393.2[M+H]+。
化合物361：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.49(d，J＝6.2Hz，1H)，8.45-8.39(m，1H)，7.42(s，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.24(d，J＝5.7Hz，1H)，7.19(d，J＝1.8Hz，0.2H)，6.96(d，J＝7.9Hz，0.6H)，6.91(s，0.9H)，6.72(s，0.3H)，6.09-5.95(m，2H)，5.80-5.72(m，0.4H)，5.33-5.25(m，0.6H)，4.25-4.05(m，1H)，4.00-3.84(m，1H)，2.51(dd，J＝7.9，12.3Hz，1H)，2.12-1.83(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:364.1[M+H]+。
化合物362：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝2.1Hz，1H)，8.45(dd，J＝1.6，4.7Hz，1H)，8.36(dt，J＝2.0，4.6Hz，1H)，7.70-7.64(m，0.6H)，7.55(d，J＝7.9Hz，0.4H)，7.52-7.44(m，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.31-7.25(m，0.4H)，7.21(s，0.6H)，7.09(d，J＝8.2Hz，0.6H)，7.03(d，J＝8.2Hz，0.2H)，6.96(s，0.2H)，6.15-6.07(m，2H)，5.60(s，1H)，5.24(dd，J＝4.4，7.9Hz，1H)，4.05(s，1H)，3.94(s，1H)，2.40(dd，J＝7.5，12.3Hz，1H)，1.95(t，J＝6.7Hz，2H)；LCMS(ESI)m/z:364.2[M+H]+。
化合物363：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.49(d，J＝6.2Hz，1H)，8.45-8.39(m，1H)，7.42(s，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.24(d，J＝5.7Hz，1H)，7.19(d，J＝1.8Hz，0.2H)，6.96(d，J＝7.9Hz，0.6H)，6.91(s，0.9H)，6.72(s，0.3H)，6.09-5.95(m，2H)，5.80-5.72(m，0.4H)，5.33-5.25(m，0.6H)，4.25-4.05(m，1H)，4.00-3.84(m，1H)，2.51(dd，J＝7.9，12.3Hz，1H)，2.12-1.83(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:364.2[M+H]+。
化合物364：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.43(dd，J＝1.6，8.0Hz，0.5H)，7.34(d，J＝1.5Hz，0.5H)，7.26-7.19(m，1H)，7.18-7.10(m，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，0.5H)，7.01-6.79(m，4H)，6.42(s，0.5H)，6.03(d，J＝14.8Hz，2H)，5.77(dd，J＝2.7，7.6Hz，0.5H)，5.56(dd，J＝3.5，8.1Hz，0.5H)，4.23-4.14(m，0.5H)，4.05-3.76(m，4.5H)，2.43-2.28(m，1H)，2.07-1.80(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:393.2[M+H]+。
化合物365：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.43(dd，J＝1.5，8.2Hz，0.6H)，7.34(d，J＝1.3Hz，0.5H)，7.27-7.21(m，1H)，7.18-7.11(m，1H)，6.96(d，J＝7.9Hz，0.6H)，6.91-6.87(m，1H)，6.86-6.77(m，1.7H)，6.71-6.64(m，1H)，6.59(s，0.5H)，6.44(s，0.5H)，6.03(d，J＝13.2Hz，2H)，5.57-5.52(m，0.5H)，5.28(dd，J＝4.2，7.7Hz，0.6H)，4.19-3.86(m，2H)，3.78(s，1.5H)，3.68(s，1.5H)，2.49-2.38(m，1H)，2.07-1.90(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:393.1[M+H]+。
化合物366：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.46(m，1.3H)，7.39-7.32(m，1H)，7.31-7.26(m，0.7H)，7.24-7.18(m，2H)，7.18-7.12(m，1H)，7.11-7.05(m，1.5H)，7.04-6.98(m，0.8H)，6.15-6.06(m，2H)，5.78(d，J＝6.2Hz，0.4H)，5.37(dd，J＝4.2，8.2Hz，0.7H)，4.09-3.70(m，2H)，2.43-2.32(m，1H)，1.94(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:381.1[M+H]+。
化合物367：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.43(d，J＝8.4Hz，0.7H)，7.37-7.31(m，1H)，7.27(d，J＝7.1Hz，1H)，7.19-7.17(m，0.4H)，7.10(d，J＝7.5Hz，0.7H)，6.91(s，3.6H)，6.57(s，0.4H)，6.04(d，J＝12.8Hz，2H)，5.66(d，J＝7.5Hz，0.5H)，5.30(dd，J＝4.4，7.5Hz，0.6H)，4.21-3.85(m，2H)，2.51-2.41(m，1H)，2.06-1.90(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:381.1[M+H]+。
化合物368：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.43(dd，J＝1.5，8.2Hz，0.6H)，7.36-7.23(m，2H)，7.17(s，0.4H)，7.14-7.02(m，2H)，7.00-6.88(m，2H)，6.52(s，0.6H)，6.04(d，J＝12.3Hz，2H)，5.61(d，J＝4.9Hz，0.6H)，5.29(dd，J＝4.4，7.9Hz，0.7H)，4.19-4.15(m，0.5H)，4.08-4.01(m，0.7H)，3.95-3.87(m，1H)，2.45(d，J＝7.1Hz，1H)，2.05-1.88(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:381.0[M+H]+。
化合物369：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.45-7.39(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.05(s，2H)，4.70-4.62(m，0.4H)，4.38-4.29(m，0.7H)，3.91-3.63(m，2H)，2.18-1.67(m，4H)，1.33(d，J＝6.2Hz，2H)，1.20(d，J＝6.6Hz，1H)；LCMS(ESI)m/z:301.1[M+H]+。
化合物370：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.45-7.39(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.05(s，2H)，4.70-4.62(m，0.4H)，4.38-4.29(m，0.7H)，3.91-3.63(m，2H)，2.18-1.67(m，4H)，1.33-1.20(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:301.1[M+H]+。
化合物371：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.41(dd，J＝1.3，7.9Hz，1H)，7.32(d，J＝1.3Hz，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.05(s，2H)，3.89(t，J＝6.8Hz，2H)，2.09-1.96(m，6H)，0.63(d，J＝1.8Hz，2H)；LCMS(ESI)m/z:313.1[M+H]+。
化合物372：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.44(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，7.35(d，J＝1.3Hz，1H)，7.00-6.94(m，2H)，6.05(s，2H)，5.73-5.64(m，0.4H)，5.10-4.99(m，0.8H)，4.02-3.60(m，2H)，2.39-2.00(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:355.1[M+H]+。
化合物373：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.44(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，7.35(d，J＝1.3Hz，1H)，7.01-6.91(m，2H)，6.06(s，2H)，5.73-5.64(m，0.4H)，5.11-5.02(m，0.8H)，3.96-3.63(m，2H)，2.40-2.04(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:355.1[M+H]+。
化合物374：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.45(m，1H)，7.39-7.29(m，1H)，7.24(br.s.，0.5H)，7.20-7.09(m，1.5H)，7.08-6.96(m，1.2H)，6.94-6.86(m，1.4H)，6.79(d，J＝7.5Hz，0.7H)，5.53(d，J＝6.6Hz，0.4H)，5.20(br.s.，0.5H)，4.00(br.s.，0.7H)，3.92-3.79(m，6H)，3.73(br.s.，2.3H)，3.65(br.s.，1H)，2.41-2.25(m，1H)，2.11-1.71(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:409.2[M+H]+。
化合物375：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47(d，J＝11.7Hz，2H)，7.35-7.27(m，0.7H)，7.26-7.16(m，1.5H)，7.14-6.96(m，1.7H)，6.94-6.74(m，2.2H)，5.45(d，J＝4.7Hz，0.4H)，5.23(br.s.，0.5H)，4.04-3.88(m，1H)，3.88-3.73(m，5H)，3.66(br.s.，1H)，2.42-2.28(m，1H)，2.02-1.76(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:379.2[M+H]+。
化合物376：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15-6.96(m，3H)，6.93-6.84(m，1H)，6.83-6.74(m，1H)，6.66(br.s.，1H)，5.52-5.39(m，1H)，5.22(br.s.，1H)，4.04-3.87(m，1H)，3.87-3.71(m，5H)，3.66(br.s.，1H)，2.42-2.29(m，1H)，2.01-1.76(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:379.2[M+H]+。
化合物377：δ1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.91(d，J＝5.5Hz，1H)，7.75(br.s.，1H)，7.52(d，J＝20.0Hz，3H)，7.26-7.14(m，2H)，7.01(d，J＝7.4Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.84-6.73(m，1H)，5.44(br.s.，0.5H)，5.23(br.s.，0.5H)，4.05-3.85(m，2H)，3.84-3.72(m，2H)，3.65(br.s.，1H)，2.35(d，J＝16.4Hz，1H)，1.95(d，J＝5.9Hz，3H)；LCMS(ESI)m/z:349.2[M+H]+。
化合物378：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(t，J＝9.0Hz，1H)，7.99-7.79(m，1H)，7.71-7.54(m，1H)，7.40(br.s.，1H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08-6.95(m，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.77(d，J＝7.9Hz，1H)，5.47(d，J＝6.6Hz，0.4H)，5.20(br.s.，0.6H)，4.00(br.s.，1H)，3.73(br.s.，3H)，3.63(br.s.，1H)，2.32(dd，J＝8.6，18.7Hz，1H)，1.99-1.71(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:385.1[M+H]+。
化合物379：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91(d，J＝7.5Hz，0.5H)，7.78(d，J＝7.5Hz，0.5H)，7.57-7.45(m，1H)，7.29-6.98(m，4H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝7.9Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.44(d，J＝6.6Hz，0.5H)，5.19(br.s.，0.5H)，4.11-3.54(m，8H)，2.41-2.26(m，1H)，1.99-1.71(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:397.2[M+H]+。
化合物380：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59-7.42(m，2H)，7.28(s，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.00(d，J＝7.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，5.42(br.s.，0.5H)，5.23(br.s.，0.5H)，4.07-3.58(m，5H)，2.33(br.s.，1H)，1.95(d，J＝5.7Hz，3H)；LCMS(ESI)m/z:433.2[M+H]+。
化合物381：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，8.04-7.81(m，3H)，7.42(s，1H)，7.20(d，J＝7.9Hz，1H)，7.00(br.s.，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.77(d，J＝7.1Hz，1H)，5.42(br.s.，0.5H)，5.24(br.s.，0.5H)，4.07-3.56(m，5H)，2.35(d，J＝19.0Hz，1H)，2.02-1.78(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:417.2[M+H]+。
化合物382：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82-7.67(m，1H)，7.63-7.52(m，1H)，7.39-7.25(m，1H)，7.23-7.11(m，2H)，6.99(d，J＝7.1Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，6.78(d，J＝9.3Hz，1H)，5.43(br.s.，0.5H)，5.22(br.s.，0.5H)，4.02-3.59(m，8H)，2.41-2.27(m，1H)，1.95(br.s.，3H)；LCMS(ESI)m/z:397.2[M+H]+。
化合物383：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(br.s.，1H)，7.42-7.12(m，3H)，7.01(d，J＝7.9Hz，1H)，6.94-6.72(m，2H)，5.46(br.s.，0.5H)，5.23(br.s.，0.5H)，4.05-3.57(m，8H)，2.33(br.s.，1H)，2.04-1.75(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:397.2[M+H]+。
化合物384：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.24-7.18(m，1H)，7.16-7.01(m，3H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，6.41-6.33(s，0.6H)，5.89(s，0.4H)，5.45-5.41(m，0.5H)，5.22-5.13(m，0.5H)，4.06-3.97(m，0.7H)，3.92-3.85(m，0.7H)，3.78-3.72(m，0.8H)，2.62(d，J＝7.1Hz，1H)，2.43-2.38(m，1H)，2.37-2.26(m，1.3H)，1.95-1.75(m，3.5H)，1.02-0.94(m，0.6H)，0.78-0.70(m.，0.6H)，0.49(d，J＝6.6Hz，1H)，0.41-0.35(m，1H)，0.16(d，J＝5.3Hz，1H)，0.01(d，J＝4.9Hz，1H)；LCMS(ESI)m/z:297.2[M+H]+。
化合物385：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(dd，J＝1.8，7.7Hz，1H)，7.77(dd，J＝2.9，6.7Hz，1H)，7.60-7.52(m，2H)，7.49(dd，J＝1.8，5.0Hz，1H)，7.37-7.29(m，2H)，7.28-7.20(m，2H)，7.17-7.05(m，1H)，6.98(s，1H)，5.56(d，J＝5.5Hz，0.4H)，5.24(dd，J＝4.0，7.9Hz，0.6H)，4.09-3.99(m，1H)，3.96-3.72(m，1H)，2.45-2.30(m，1H)，1.98-1.73(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:319.2[M+H]+。
化合物386：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ7.88(dd，J＝2.0，7.7Hz，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.57-7.43(m，3H)，7.37-7.21(m，3H)，7.16-7.06(m，1H)，7.03(s，1H)，6.58(s，1H)，5.68-5.58(m，0.5H)，5.33(dd，J＝4.3，7.8Hz，0.5H)，4.27-4.13(m，0.5H)，4.06(td，J＝7.2，11.4Hz，0.5H)，3.98-3.82(m，1H)，2.57-2.35(m，1H)，2.16-1.85(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:319.2[M+H]+。
化合物387：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.55(s，2H)，7.53-7.47(m，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.29-7.19(m，2H)，7.16-7.07(m，1H)，7.00(s，1H)，5.59-5.54(m，0.4H)，5.25(dd，J＝4.0，7.9Hz，0.6H)，4.11-3.98(m，0.6H)，3.96-3.81(m，1H)，3.81-3.72(m，0.4H)，2.44-2.29(m，1H)，1.97-1.74(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:319.2[M+H]+。
化合物388：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56-7.19(m，6H)，7.09(d，J＝7.9Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.17-6.06(m，2H)，5.60-5.50(m，0.3H)，5.25-5.15(m，0.7H)，4.12-3.99(m，1H)，3.97-3.70(m，1H)，2.37(dd，J＝7.7，12.1Hz，1H)，1.91(d，J＝6.6Hz，3H)；LCMS(ESI)m/z:441.1[M+H]+。
化合物389：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.56-7.40(m，3H)，7.38(d，J＝1.3Hz，1H)，7.27-7.18(m，2H)，7.12-6.91(m，2H)，6.18-6.05(m，2H)，5.55(s，0.4H)，5.18(d，J＝3.1Hz，0.6H)，4.01(s，1H)，3.90(d，J＝11.0Hz，1H)，2.44-2.28(m，1H)，1.91(br.s.，3H)；LCMS(ESI)m/z:441.1[M+H]+。
化合物390：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52(br.s.，2H)，7.40-6.90(m，6H)，6.22-6.02(m，2H)，5.90-5.73(m，0.4H)，5.40(d，J＝4.0Hz，0.6H)，4.15(d，J＝4.0Hz，1H)，3.95(d，J＝7.5Hz，1H)，2.44-2.33(m，1H)，2.03-1.62(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:441.1[M+H]+。
化合物391：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ9.15-9.02(m，1H)，7.84-7.75(m，1.3H)，7.70(d，J＝3.3Hz，0.6H)，7.40(dd，J＝1.7，8.0Hz，0.7H)，7.33-7.24(m，1H)，7.18(d，J＝1.8Hz，0.3H)，6.94(d，J＝8.2Hz，0.6H)，6.90-6.86(m，1H)，6.74(s，0.3H)，6.05-5.99(m，2H)，5.94(dd，J＝2.5，8.0Hz，0.3H)，5.47(dd，J＝4.9，8.4Hz，0.6H)，4.26-4.12(m，1.3H)，4.03-3.86(m，0.7H)，2.65-2.49(m，1H)，2.22-1.93(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:365.2[M+H]+。
化合物392：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84-7.73(m，2H)，7.22-7.16(m，1.5H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，6.87(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75-6.69(m，1.5H)，5.46(m，0.5H)，5.30-5.24(m，0.5H)，4.21-4.12(m，0.5H)，4.07-3.99(m，0.5H)，3.88(t，J＝7.1Hz，1H)，3.75(s，1.5H)，3.59(s，1.5H)，2.48-2.35(m，1H)，2.08-1.84(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:467.2[M+H]+。
化合物393：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.51(m，1H)，7.46-7.37(m，1H)，7.24-7.18(m，1.4H)，7.14(d，J＝8.4Hz，0.4H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H)，6.92-6.87(m，1.59H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，6.53(s，0.5H)，5.77-5.70(m，0.5H)，5.36(dd，J＝4.1，7.5Hz，0.5H)，4.30-4.12(m，1H)，3.94(br d，J＝8.2Hz，1H)，3.84-3.70(m，3H)，2.49-2.32(m，1H)，2.17-1.93(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:429.2[M+H]+。
化合物394：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，0.4H)，8.22-8.18(m，0.3H)，8.05(s，1H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.3，8.4Hz，0.5H)，7.45(dd，J＝1.3，8.4Hz，0.5H)，7.38(s，0.5H)，7.16(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03-6.96(m，1H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，5.52-5.48(m，0.5H)，5.21-5.16(m，0.5H)，3.99(d，J＝15.2Hz，3H)，3.70(s，2H)，3.81-3.70(s，3H)，3.3(s，2H)，2.45(m，1H)，2.39-2.23(m，1H)，1.89-1.80(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:417.3[M+H]+。
化合物395：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.64(m，2H)，7.50-7.42(m，3H)，7.38-7.24(m，1H)，7.12-6.97(m，1.6H)，6.82(s，0.4H)，6.12-6.07(m，2H)，5.60(br d，J＝6.2Hz，0.3H)，5.33-5.24(m，0.7H)，4.08-3.78(m，2H)，2.43(br dd，J＝7.4，12.5Hz，1H)，2.01-1.77(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:388.2[M+H]+。
化合物396：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.75-7.42(m，5H)，7.30(br s，1H)，7.15-6.98(m，1.5H)，6.82(br s，0.5H)，6.15-6.06(m，2H)，5.57(br s，0.3H)，5.27(br s，0.7H)，4.13-3.77(m，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.03-1.79(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:388.1[M+H]+。
化合物397：1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ＝7.63(br d，J＝6.8Hz，1H)，7.51-7.28(m，5H)，7.24(s，1H)，6.92(br d，J＝7.9Hz，1H)，6.76(d，J＝1.5Hz，1H)，6.06(d，J＝1.5Hz，2H)，5.84(br s，1H)，4.63-4.33(m，2H)，4.00(br d，J＝7.5Hz，2H)，3.74(br t，J＝11.8Hz，1H)，3.47(br s，1H)，3.15(br s，0.6H)，1.58(d，J＝1.5Hz，0.4H)；LCMS(ESI)m/z:379.2[M+H]+。
化合物398：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.78(br d，J＝7.7Hz，1H)，7.72-7.54(m，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.38-7.26(m，1H)，7.10-6.95(m，2H)，6.83(s，1H)，6.12-6.05(m，2H)，5.78(br d，J＝6.0Hz，0.3H)，5.38(br t，J＝6.7Hz，0.7H)，4.14-3.79(m，2H)，2.57-2.50(m，1H)，2.07-1.77(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:388.2[M+H]+。
化合物399：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，J＝1.4Hz，0.5H)，7.54(dd，J＝1.6，8.2Hz，0.5H)，7.48(d，J＝1.4Hz，0.5H)，7.40(dd，J＝1.6，8.2Hz，0.5H)，7.34-7.23(m，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H)，6.38(s，0.5H)，5.69-5.63(m，0.5H)，5.27(dd，J＝4.0，7.7Hz，0.5H)，4.09(s，1H)，3.85(br d，J＝7.3Hz，1H)，3.74-3.59(m，3H)，3.17(d，J＝6.5Hz，6H)，2.38-2.23(m，1H)，2.08-1.83(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:433.2[M+H]+。
化合物400：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.89(d，J＝10.9Hz，1H)，8.43(d，J＝1.4Hz，0.5H)，8.27(s，0.3H)，8.09-8.03(m，0.5H)，8.00-7.96(m，0.5H)，7.95-7.87(m，1H)，7.43(s，0.5H)，7.20(d，J＝8.7Hz，1H)，7.07(s，0.3H)，7.02(d，J＝8.7Hz，0.7H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，5.51(dd，J＝2.4，7.2Hz，0.4H)，5.22(dd，J＝4.0，7.8Hz，0.5H)，4.09-4.01(m，0.5H)，3.96-3.88(m，0.5H)，3.86-3.79(m，0.5H)，3.76-3.61(m，3H)，2.33(br dd，J＝7.8，12.3Hz，1H)，1.98-1.76(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:390.2[M+H]+。
化合物401：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝11.3Hz，1H)，7.98(s，0.5H)，7.83(m，1H)，7.78-7.72(m，1H)，7.60(m，0.5H)，7.13(br d，J＝8.4Hz，1H)，6.98-6.89(m，1.4H)，6.80(br d，J＝8.5Hz，1H)，6.69(br d，J＝8.5Hz，1H)，6.54(s，0.4H)，5.66(m，0.5H)，5.28(m，0.5H)，4.22-4.07(m，1H)，3.93-3.82(m，1H)，3.76-3.58(m，3H)，2.42-2.22(m，1H)，2.09-1.83(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:390.0[M+H]+。
化合物402：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16-7.80(m，3H)，7.79-7.64(m，1H)，7.43-7.07(m，5H)，6.99(s，1H)，5.50(br d，J＝6.0Hz，0.4H)，5.29(br dd，J＝4.4，7.5Hz，0.6H)，4.13-3.80(m，2H)，2.46-2.34(m，1H)，2.03-1.81(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:344.2[M+H]+。
化合物403：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，8.24(br d，J＝8.2Hz，1H)，8.06(br d，J＝7.5Hz，1H)，8.00-7.88(m，1H)，7.82-7.66(m，1H)，7.42(s，1H)，7.38-7.20(m，3H)，7.18-7.02(m，1H)，5.53(br d，J＝7.1Hz，0.4H)，5.28(br dd，J＝3.7，7.7Hz，0.6H)，4.07-3.88(m，1H)，3.84(br s，1H)，2.47-2.34(m，1H)，2.02-1.79(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:344.2[M+H]+。
化合物404：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(br d，J＝7.9Hz，1H)，8.04-7.87(m，3H)，7.45(s，1H)，7.36-7.19(m，3H)，7.16-7.01(m，2H)，5.50(br d，J＝7.5Hz，0.4H)，5.27(br s，0.6H)，4.06-3.77(m，2H)，2.46-2.34(m，1H)，2.04-1.80(m，3H)。LCMS(ESI)m/z:344.2[M+H]+。
化合物405：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝9.13(br s，0.5H)，8.95(br s，0.5H)，8.76-8.63(m，1H)，8.29(br d，J＝7.5Hz，1H)，8.12(br d，J＝7.1Hz，1H)，7.63-7.46(m，1H)，7.41-7.20(m，4H)，7.16-6.98(m，1H)，5.52(br d，J＝6.0Hz，0.4H)，5.28(br s，0.6H)，4.08-3.90(m，1H)，3.84(br s，1H)，2.47-2.33(m，1H)，2.01-1.77(m，3H)。LCMS(ESI)m/z:320.2[M+H]+。
化合物406：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.37(m，3H)，7.33(br d，J＝1.6Hz，2H)，7.27-7.21(m，2H)，7.16-7.11(m，0.3H)，6.96-6.85(m，1H)，6.81(s，0.6H)，6.57(s，0.3H)，6.10-6.00(m，2H)，5.88-5.83(m，0.3H)，5.65(d，J＝4.4Hz，1.3H)，5.58-5.53(m，0.3H)，5.41-5.34(m，1H)，4.42(dd，J＝6.7，8.8Hz，1H)，4.16-4.11(m，0.3H)，4.06(m，0.7H)；LCMS(ESI)m/z:365.1[M+H]+。
化合物407：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(t，J＝1.6Hz，1H)，7.46(td，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.17-7.16(m，1H)，7.09-7.07(m，1H)，6.13(s，2H)，4.04(t，J＝8.0Hz，0.35H)，3.90-3.86(m，0.65H)，3.78-3.72(m，0.65H)，3.68-3.56(m，1.35H)，2.05-1.97(m，1.4H)，1.93-1.79(m，2H)，1.74-1.68(m，0.7H)，1.08-1.02(m，0.65H)，0.94-0.90(m，0.35H)，0.63-0.58(m，0.65H)，0.48-0.45(m，0.65H)，0.40-0.21(m，2H)，0.11-0.07(m，0.35H)，-0.20-0.26(m，0.35H)；LCMS(ESI)m/z:327.2[M+H]+。
化合物408：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.79-8.63(m，1H)，8.07-7.83(m，2H)，7.59-7.43(m，1H)，7.38-7.19(m，4H)，7.18-7.05(m，1H)，6.89(s，1H)，5.52(br d，J＝6.4Hz，0.4H)，5.28(br dd，J＝4.1，7.2Hz，0.6H)，4.09-3.78(m，2H)，2.47-2.33(m，1H)，2.04-1.78(m，3H)。LCMS(ESI)m/z:320.2[M+H]+。
化合物409：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81-8.67(m，2H)，7.86(br d，J＝5.5Hz，1H)，7.69(br d，J＝4.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.39-7.19(m，4H)，7.16-7.05(m，1H)，5.50(brd，J＝7.5Hz，0.4H)，5.27(br dd，J＝3.7，7.5Hz，0.6H)，4.08-3.76(m，2H)，2.47-2.36(m，1H)，2.01-1.77(m，3H)。LCMS(ESI)m/z:320.2[M+H]+。
化合物410：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，0.5H)，8.57(br s，0.5H)，8.19(brd，J＝7.1Hz，0.6H)，8.02(br d，J＝7.7Hz，0.4H)，7.39-7.07(m，5H)，7.01-6.88(m，1H)，6.83(s，1H)，5.53(br d，J＝6.4Hz，0.4H)，5.27(br dd，J＝4.1，7.4Hz，0.6H)，4.07-3.89(m，4H)，3.82(br d，J＝6.2Hz，1H)，2.46-2.34(m，1H)，2.01-1.79(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:350.2[M+H]+。
化合物411：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28-7.20(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，6.86-6.79(m，1H)，6.72(m，0.6H)，6.67(m，0.4H)，6.00-5.96(m，2H)，5.91(m，0.3H)，5.76(m，0.6H)，5.56(s，0.3H)，5.33(m，0.6H)，4.16-4.08(m，1H)，3.98(br s，1H)，3.89-3.82(m，3H)，3.81-3.66(m，1H)，2.27-2.15(m，2H)，2.07-1.95(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:384.1[M+H]+。
化合物412：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.20(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，6.86-6.79(m，1H)，6.74-6.68(m，1H)，6.23(m，0.6H)，6.07-6.02(m，0.6H)，5.99-5.96(m，2H)，5.43(dd，J＝2.9，7.6Hz，0.6H)，4.20-3.68(m，2H)，2.30-1.98(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:431.9，433.9[M+H]+。
化合物413：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.32(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，6.96-6.90(m，1H)，6.82-6.76(m，1H)，6.10-6.04(m，2H)，4.96-4.78(m，0.2H)，4.35(m，0.7H)，4.34-3.78(m，3H)，3.78-3.80(1H)，3.43-3.38(m，1H)，2.33-2.34(m，1H)，2.09-1.91(m，4.6H)，1.58-1.33(m，5H)；LCMS(ESI)m/z:371.2[M+H]+。
化合物414：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.68-7.52(m，0.5H)，7.49-7.39(m，1H)，7.36-6.95(m，7H)，6.63-6.54(m，0.5H)，6.16-6.04(m，2H)，5.52-5.37(m，0.3H)，5.32-5.15(m，0.7H)，5.03-4.83(m，1H)，4.38(br s，1H)，4.20-3.97(m，0.8H)，3.92-3.79(m，0.8H)，3.76-3.68(m，0.2H)，3.59(br s，0.2H)，2.66(br d，J＝1.8Hz，0.3H)，2.43-2.31(m，0.7H)，2.09-1.75(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:379.2[M+H]+。
化合物415：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48-8.34(m，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，0.6H)，7.83(br d，J＝8.8Hz，0.4H)，7.61-7.45(m，1H)，7.35-7.01(m，4H)，6.81(s，1H)，5.73(br d，J＝7.9Hz，0.4H)，5.41(br dd，J＝5.0，7.6Hz，0.6H)，4.09-3.78(m，5H)，2.46-2.36(m，1H)，2.06-1.75(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:368.0[M+H]+；LCMS(ESI)m/z:368.0[M+H]+。
化合物416：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.47-8.34(m，1H)，7.97(br d，J＝8.6Hz，1H)，7.80(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.60-7.46(m，1H)，7.39-7.19(m，3H)，7.16-7.04(m，1H)，6.73(s，1H)，5.52(br d，J＝7.1Hz，0.5H)，5.30-5.21(m，0.5H)，4.06-3.97(m，1H)，3.95-3.87(m，3H)，3.82(br s，1H)，2.46-2.34(m，1H)，2.00-1.79(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:350.0[M+H]+。
化合物417：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(d，J＝2.0Hz，0.6H)，7.47(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.4Hz，0.6H)，7.42(d，J＝2.0Hz，0.3H)，7.39(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，0.3H)，7.28(d，J＝2.0Hz，0.5H)，7.20(s，0.6H)，7.19(d，J＝2.0Hz，0.3H)，7.08(d，J＝8.4Hz，0.6H)，7.04(d，J＝8.0Hz，0.3H)，7.00(s，0.4H)，6.12-6.10(m，2H)，6.09(d，J＝2.0Hz，0.6H)，5.94(d，J＝2.0Hz，0.4H)，5.80-5.70(m，0.4H)，5.35-5.32(m，0.6H)，4.01-3.95(m，0.6H)，3.91-3.92(m，3H)，3.72(s，1H)，3.68-3.61(m，0.4H)，2.33-2.26(m，1H)，2.05-1.82(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:367.0[M+H]+。
化合物418：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(d，J＝2.0Hz，0.6H)，7.47(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，0.6H)，7.39(d，J＝1.6Hz，0.3H)，7.35(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，0.3H)，7.19(s，0.6H)，7.08(d，J＝8.0Hz，0.7H)，7.02(d，J＝8.0Hz，0.3H)，6.99(s，0.3H)，6.18-6.08(m，2H)，5.65(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.8Hz，0.3H)，5.28(dd，J1＝8.0Hz，J2＝4.4Hz，0.7H)，4.06-3.95(m，1.4H)，3.83-3.74(m，0.7H)，2.43-2.32(m，1H)，2.10-1.91(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:365.0[M+H]+。
化合物419：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(s，0.5H)，7.68-7.57(m，1.4H)，7.40(brd，J＝8.4Hz，0.8H)，7.36-7.27(m，3H)，7.26-7.20(m，1.5H)，7.15(m，0.5H)，6.94(s，0.5H)，6.71(s，0.2H)，5.78(m，0.3H)，5.59(m，1.3H)，5.49(m，0.2H)，5.36-5.27(m，1H)，4.38-4.31(m，1H)，4.09-4.03(m，0.4H)，4.01-3.92(m，3.5H)，2.59-2.44(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:389.2[M+H]+。
化合物420：1H NMR，(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.49-6.95(m，8.7H)，6.56(br s，0.3H)，6.15-6.05(m，2H)，5.48(br s，1H)，5.41-5.26(m，1H)，4.37-3.90(m，2H)，2.76(brs，1H)，2.28-2.04(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:381.2[M+H]+。
化合物421：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)7.65-7.44(m，2H)，7.33-7.23(m，3H)，7.21-6.98(m，3.8H)，6.70(s，0.2H)，6.14-6.06(m，2H)，5.43(dd，J＝5.3，8.4Hz，0.3H)，5.18-5.05(m，1.7H)，4.43-4.28(m，1H)，4.16-3.99(m，1H)，3.73(dd，J＝5.7，11.2Hz，0.7H)，3.56(dd，J＝4.7，12.5Hz，0.3H)，2.67-2.54(m，1H)，1.92-1.69(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:379.1[M+H]+。
化合物422：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53-7.44(m，1H)，7.35-7.12(m，5H)，7.11-6.99(m，2H)，6.65(s，1H)，6.16-6.06(m，2H)，5.44(t，J＝7.5Hz，1H)，5.23-5.09(m，1H)，4.41-4.30(m，1H)，4.02(dd，J＝3.6，11.8Hz，1H)，3.89-3.75(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.02-1.81(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:379.1[M+H]+。
化合物423：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.03(d，J＝0.8Hz，0.5H)，7.99(d，J＝0.8Hz，0.3H)，7.52(d，J＝1.6Hz，0.5H)，7.49(d，J＝1.6Hz，0.3H)，7.46(dd，J1＝5.6Hz，J2＝1.6Hz，0.6H)，7.41(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，0.3H)，7.22(s，0.6H)，7.15(d，J＝0.8Hz，0.5H)，7.12(s，0.4H)，7.10(s，0.3H)，7.08(s，0.3H)，7.06(m，0.4H)，7.04(s，0.2H)，6.13-6.11(m，2H)，5.71(dd，J1＝7.6Hz，J2＝2.0Hz，0.35H)，5.30(dd，J1＝8.0Hz，J2＝3.2Hz，0.6H)，4.00-3.85(m，1.3H)，3.79-3.73(m，0.4H)，3.69-3.62(m，0.4H)，2.40-2.27(m，1H)，2.12-1.96(m，2.7H)，1.90-1.77(m，0.4H)。LCMS(ESI)m/z:354.1[M+H]+。
化合物424：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.45(m，1H)，7.46(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.19-7.17(m，1H)，7.09-7.07(m，1H)，6.13(s，2H)，4.41-4.14(m，1H)，3.74-3.53(m，2H)，2.80-2.66(m，2H)，2.15-2.02(3H)，1.90-1.59(m，7H)，1.51-1.44(m，2H)，1.36-1.24(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:384.2[M+H]+。
化合物425：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，0.4H)，7.96(s，0.3H)，7.62(dd，J＝1.0，7.8Hz，0.5H)，7.54(d，J＝7.3Hz，0.3H)，7.51-7.45(m，1H)，7.31(d，J＝1.8Hz，0.4H)，7.26(dd，J＝1.8，8.2Hz，0.4H)，7.21(s，0.4H)，7.10-6.99(m，2H)，6.98-6.92(m，0.8H)，6.56(d，J＝7.5Hz，0.4H)，6.15-6.05(m，2H)，6.04(d，J＝5.7Hz，0.4H)，4.28(d，J＝17.2Hz，3H)，4.18(dt，J＝4.0，7.4Hz，0.5H)，4.02-3.90(m，1H)，3.81-3.73(m，0.5H)，2.55(br d，J＝11.5Hz，1H)，2.06-1.79(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:417.2[M+H]+。
化合物426：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41-8.26(m，1H)，7.37-7.17(m，2H)，6.97-6.86(m，1H)，6.75(s，0.3H)，6.42(d，J＝1.5Hz，0.6H)，6.24(d，J＝1.5Hz，0.3H)，6.09-6.03(m，2.3H)，5.56(dd，J＝4.0，6.7Hz，1H)，4.23-4.03(m，2H)，3.92-3.82(m，1H)，2.41-2.26(m，2H)，2.16-2.03(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:354.2[M+H]+。
化合物427：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52-6.96(m，8H)，6.82(br s，1H)，6.11(br s，2H)，5.76(br s，0.3H)，5.56-5.34(m，1.7H)，4.36-4.00(m，2H)，2.87-2.59(m，1H)，2.38-2.18(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:381.2[M+H]+。
化合物428：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.89-7.72(m，1H)，7.43(s，1H)，7.38-7.21(m，3H)，7.18-7.01(m，1H)，6.92(s，1H)，6.76-6.65(m，1H)，6.49(br d，J＝6.8Hz，1H)，5.48(br d，J＝7.3Hz，0.4H)，5.28(br dd，J＝4.0，7.5Hz，0.6H)，4.06-3.80(m，2H)，3.53-3.42(m，3H)，2.46-2.35(m，1H)，2.02-1.79(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:350.0[M+H]+。
化合物429：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(br s，0.6H)，8.29(br s，0.4H)，7.86(br d，J＝9.3Hz，0.6H)，7.69(br d，J＝8.2Hz，0.4H)，7.36-7.19(m，4H)，7.18-7.05(m，1H)，6.96(s，0.6H)，6.63(s，0.4H)，6.56-6.44(m，1H)，5.54(br d，J＝6.4Hz，0.4H)，5.26(br dd，J＝4.2，7.3Hz，0.6H)，4.04-3.76(m，2H)，3.56-3.46(m，3H)，2.47-2.31(m，1H)，2.01-1.78(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:350.2[M+H]+。
化合物430：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.51(d，J＝2.0Hz，0.6H)7.48，(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，0.6H)，7.37(d，J＝1.6Hz，0.4H)，7.33(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，0.4H)，7.20(s，0.6H)，7.09(d，J＝8.0Hz，0.6H)，7.05-6.98(m，1H)，6.96-6.87(m，1.4H)，6.82(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，0.3H)，6.70(td，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，0.6H)，6.63(td，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，0.4H)，6.17-6.05(m，2H)，5.65(dd，J1＝8.0Hz，J2＝2.0Hz，0.4H)，5.35(dd，J1＝8.0Hz，J2＝3.2Hz，0.6H)，4.08-4.02(m，0.6H)，3.88-3.67(m，4.4H)，2.33-2.21(m，1H)，1.96-1.66(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:411.2[M+H]+。
化合物431：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，J＝5.1Hz，1H)，8.68(d，J＝4.9Hz，1H)，7.52-7.43(m，1H)，7.39-7.25(m，2H)，7.15(m，0.5H)，7.06-7.08(d，J＝8.2Hz，0.5H)，7.02-6.95(m，0.5H)，6.97(s，0.4H)，6.09(d，J＝11.9Hz，2H)，5.62(dd，J＝2.4，8.2Hz，0.4H)，5.22(dd，J＝4.4，8.2Hz，0.5H)，4.04-3.92(m，1H)，3.83-3.66(m，1H)，2.45-2.32(m，1H)，2.13-1.69(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:365.2[M+H]+。
化合物432：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.73-8.61(m，1H)，8.43(d，J＝13.7Hz，1H)，8.24(s，0.5H)，8.07(s，0.5H)，7.43-7.32(m，1H)，7.28(br s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.19-7.09(m，2H)，6.76(s，1H)，5.82-5.76(m，0.5H)，5.41(dd，J＝4.0，7.6Hz，0.5H)，4.33-4.15(m，1H)，4.04-3.89(m，1H)，2.56-2.34(m，1H)，2.18-1.95(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:360.2[M+H]+。
化合物433：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41-9.27(m，1H)，8.34(dd，J＝1.5，8.5Hz，0.6H)，8.18(dd，J＝1.5，8.5Hz，0.4H)，7.99-7.83(m，1H)，7.62(s，1H)，7.39-7.19(m，4H)，7.16-7.06(m，1H)，5.54(dd，J＝2.4，7.5Hz，0.4H)，5.26(dd，J＝4.2，7.8Hz，0.6H)，4.11-4.03(m，0.5H)，3.93(td，J＝7.2，10.9Hz，0.5H)，3.87-3.70(m，1H)，2.45-2.34(m，1H)，2.03-1.71(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:321.2[M+H]+。
化合物434：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.45(m，2H)，7.36-7.29(m，1H)，7.28-7.20(m，3H)，7.19-7.06(m，3H)，6.13(s，2H)，4.66(br s，0.4H)，4.35(br s，0.6H)，3.72-3.53(m，2H)，3.15(dd，J＝3.0，12.9Hz，0.6H)，2.88(dd，J＝4.3，13.1Hz，0.4H)，2.76-2.58(m，1H)，2.05-1.61(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:377.1[M+H]+。
化合物435：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23-9.08(m，1H)，8.60-8.45(m，1H)，8.26(d，J＝8.4Hz，0.6H)，8.09(d，J＝8.2Hz，0.4H)，7.57(s，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.29-7.17(m，3H)，7.14-7.07(m，1H)，5.50(dd，J＝2.6，7.5Hz，0.4H)，5.24(dd，J＝4.3，7.8Hz，0.6H)，4.04(td，J＝6.4，10.9Hz，1H)，3.95-3.74(m，1H)，2.47-2.32(m，1H)，1.99-1.75(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:345.1[M+H]+。
化合物436：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00-7.90(m，2H)，7.62-7.50(m，3H)，7.37-7.29(m，2H)，7.28-7.21(m，2H)，7.19-7.09(m，2H)，4.68(br s，0.4H)，4.37(br s，0.6H)，3.74-3.55(m，2H)，3.16(dd，J＝3.2，12.9Hz，0.6H)，2.89(dd，J＝4.6，12.8Hz，0.4H)，2.77-2.60(m，1H)，2.08-1.67(m，4H)；LCMS(ESI)m/z:333.1[M+H]+。
化合物437：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10-7.98(m，1H)，7.32-7.26(m，0.5H)，7.20(d，J＝1.3Hz，0.5H)，7.16-7.09(m，1.4H)，7.07-6.95(m，1H)，6.89-6.78(m，1H)，6.72(s，0.5H)，6.38(s，0.3H)，6.00(d，J＝10.8Hz，2H)，5.96(d，J＝2.6Hz，0.2H)，5.68(dd，J＝4.2，7.9Hz，0.5H)，4.27-4.15(m，1H)，4.07-3.99(m，0.4H)，3.90-3.77(m，3.3H)，2.42-2.29(m，1H)，2.21-2.12(m，1H)，2.03-1.90(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:394.0[M+H]+。
化合物438：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝8.8Hz，0.6H)，7.82(d，J＝8.8Hz，0.4H)，7.77(d，J＝9.2Hz，0.6H)，7.58(d，J＝9.2Hz，0.4H)，7.50-7.46(m，0.6H)，7.41-7.37(m，0.4H)，7.34-7.27(m，2.5H)，7.26-7.08(m，3.5H)，5.73(d，J＝8.0Hz，0.4H)，5.30(dd，J1＝8.0Hz，J2＝4.8Hz，0.6H)，4.33-4.27(m，0.6H)，4.15-4.09(m，0.6H)，3.99-3.90(m，0.4H)，3.87-3.79(m，0.4H)，2.40-2.33(m，0.6H)，2.03-1.77(m，3.4H)；LCMS(ESI)m/z:393.0[M+H]+。
化合物439：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.62-8.18(m，1H)，7.54-7.37(m，2H)，7.25-7.17(m，0.7H)，7.13-6.97(m，1.3H)，6.17-6.07(m，2H)，5.74-5.66(m，0.3H)，5.37(dd，J＝4.8，8.0Hz，0.6H)，4.03-3.86(m，1.3H)，3.81-3.68(m，0.6H)，2.43-2.26(m，1H)，2.20-1.89(m，5.2H)，1.79(s，0.8H)；LCMS(ESI)m/z:368.0[M+H]+。
化合物440：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16-9.09(m，1H)，8.68-8.58(m，1H)，7.33-7.26(m，1H)，7.23-7.10(m，2H)，6.92-6.80(m，1H)，6.76-6.66(m，1H)，6.06-5.94(m，2H)，5.84(br d，J＝8.6Hz，0.3H)，5.30(dd，J＝3.3，8.4Hz，0.6H)，4.29-4.12(m，1H)，3.96-3.86(m，1H)，2.53-2.37(m，1H)，2.22-1.93(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:365.2[M+H]+。
化合物441：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，0.5H)，9.56(s，0.5H)，8.69-8.58(m，1H)，8.18(dd，J＝1.4，9.4Hz，1H)，8.08-7.94(m，1H)，7.54(s，1H)，7.37-7.30(m，1H)，7.29-7.21(m，3H)，7.17-7.08(m，1H)，5.59(br d，J＝6.8Hz，0.4H)，5.26(dd，J＝4.2，7.7Hz，0.6H)，4.11-4.03(m，1H)，3.98-3.71(m，1H)，2.46-2.31(m，1H)，1.97-1.75(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:360.0[M+H]+。
化合物442：1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.35-7.29(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，6.93-6.86(m，1H)，6.80(s，1H)，6.74(s，1H)，6.07-5.96(m，2H)，5.83(s，0.4H)，5.45(br d，J＝6.4Hz，0.6H)，4.21-4.00(m，1H)，3.91-3.77(m，1H)，2.43-2.33(m，3H)，2.32-2.16(m，3H)，2.14-1.95(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:368.1[M+H]+。
化合物443：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(dd，J＝1.8，12.1Hz，0.6H)，7.75-7.64(m，1H)，7.57(br d，J＝9.0Hz，0.4H)，7.37-7.20(m，5H)，7.16-7.05(m，1H)，6.95(s，1H)，5.57(br d，J＝6.2Hz，0.4H)，5.24(dd，J＝4.0，7.9Hz，0.6H)，4.17(qd，J＝7.0，14.1Hz，2H)，4.07-3.69(m，2H)，2.45-2.30(m，1H)，1.97-1.73(m，3H)，1.42-1.31(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:381.0[M+H]+。
化合物444：1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44-7.39(m，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.20-7.10(m，1.5H)，6.92(s，0.5H)，6.58(s，1H)，5.81(br d，J＝6.6Hz，0.5H)，5.45-5.37(m，0.5H)，4.33-4.11(m，1H)，4.04-3.87(m，1H)，3.46(d，J＝19.2Hz，3H)，2.56-2.34(m，1H)，2.14-1.95(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:390.2[M+H]+。
化合物445：1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ9.23(s，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37-7.24(m，2H)，7.03-6.85(m，2H)，6.79(s，1H)，6.70(d，J＝9Hz，2H)，4.19(dd，J＝2Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.81(dd，J＝9Hz，1H)，3.35-3.23(m，1H)，2.43-2.33(m，2H)，2.19-1.98(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:364.0[M+H]+。
化合物446：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(dd，J＝8.4，2.1Hz，0.7H)，7.22(dd，J＝8.0，2.0Hz，0.3H)，7.20(d，J＝1.6Hz，0.7H)，7.13(d，J＝1.2Hz，0.3H)，6.97(d，J＝1.2Hz，0.7H)，6.92-6.85(m，1.3H)，6.78(d，J＝1.2Hz，0.7H)，6.72(s，0.7H)，6.65(d，J＝1.2Hz，0.3H)，6.54(s，0.3H)，6.04(s，1.7H)，6.03(s，0.3H)，5.77(dd，J＝8.0，3.6Hz，0.3H)，5.31(dd，J＝7.6，5.2Hz，0.7H)，2.62-2.51(m，0.8H)，2.36-2.25(m，2H)，2.12-2.00(m，1.2H)；LCMS(ESI)m/z:367.0[M+H]+。
化合物447：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44-8.33(m，1H)，7.84-7.71(m，1H)，7.28(m，0.5H)，7.21-7.15(m，0.4H)，7.09(d，J＝1.3Hz，1H)，7.04-6.92(m，1H)，6.90-6.79(m，1H)，6.73(s，0.5H)，6.53(s，0.4H)，6.14-6.07(m，0.3H)，6.00(d，J＝11.9Hz，2H)，5.72(dd，J＝4.4，7.7Hz，0.56H)，4.32-4.19(m，1H)，4.12-4.04(m，0.4H)，3.90-3.82(m，0.4H)，2.55-2.39(m，1H)，2.18(m，0.6H)，2.08-1.92(m，2.6H)；LCMS(ESI)m/z:441.9[M+H]+。
化合物448：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(dd，J＝1.5，4.9Hz，0.6H)，8.61(br d，J＝3.5Hz，0.4H)，7.95-7.88(m，0.85H)，7.30-7.25(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，7.11(s，0.23H)，6.90-6.78(m，1H)，6.74-6.62(m，1H)，6.17(br d，J＝7.5Hz，0.3H)，6.05-5.96(m，2H)，5.64-5.57(m，0.7H)，4.31-4.22(m，1.4H)，4.09-4.03(m，0.3H)，3.94-3.85(m，0.3H)，2.63-2.46(m，1H)，2.32-2.20(m，1H)，2.12-1.96(m，2H)；LCMS(ESI)m/z:389.0[M+H]+。
化合物449：1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.01(s，0.4H)7.89(d，J＝8.60Hz，0.4H)7.79(s，0.4H)7.58(d，J＝8.38Hz，0.9H)7.20-7.44(m，2.9H)6.93-7.11(m，2.4H)5.59(dd，J＝7.39，4.52Hz，0.5H)5.39(dd，J＝7.83，4.30Hz，0.5H)4.20-4.29(m，0.5H)4.06-4.15(m，0.5H)3.98-4.10(m，1H)2.40-2.58(m，1H)1.90-2.13(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:371.0[M+H]+。
化合物450：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.07-8.99(m，2H)，8.68(d，J＝1.8Hz，1H)，8.53-8.39(m，1H)，8.31-8.17(m，1H)，7.69(s，1H)，7.39-7.20(m，4H)，7.12(br d，J＝7.9Hz，1H)，5.58(br d，J＝6.6Hz，0.4H)，5.27(dd，J＝3.9，7.9Hz，0.6H)，4.13-4.03(m，1H)，4.00-3.73(m，1H)，2.47-2.34(m，1H)，2.01-1.74(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:371.0[M+H]+。
化合物451：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，J＝2.0Hz，0.6H)，7.97-7.89(m，1H)，7.77(dd，J＝2.5，9.6Hz，0.4H)，7.36-7.29(m，1H)，7.28-7.20(m，3H)，7.18-7.06(m，1.7H)，6.80(s，0.3H)，6.52-6.39(m，1H)，5.57(br d，J＝6.2Hz，0.4H)，5.23(dd，J＝4.1，7.8Hz，0.6H)，4.05-3.95(m，1H)，3.92-3.69(m，1H)，2.44-2.31(m，1H)，1.97-1.72(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:336.1[M+H]+。
化合物452：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，7.22-7.17(m，1H)，7.11(s，0.3H)，7.04(t，J＝8.5Hz，0.6H)，6.91-6.80(m，1.4H)，6.75(s，0.6H)，6.64-6.48(m，2.3H)，6.01(d，J＝11.7Hz，2H)，5.90(m，0.4H)，5.46(m，0.6H)，4.23-4.05(m，1H)，3.97-3.84(m，1H)，3.72(d，J＝19.8Hz，3H)，2.40-2.28(m，1H)，2.08-1.87(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:410.9[M+H]+。
化合物453：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(dd，J＝1.5，8.2Hz，0.6H)，7.18(d，J＝1.3Hz，0.6H)，7.16-7.07(m，1H)，7.04-6.93(m，1H)，6.88-6.79(m，1H)，6.72-6.60(m，2H)，6.52-6.42(m，1H)，6.06(s，0.3H)，6.02-5.98(m，2H)，5.73(t，J＝7.2Hz，0.3H)，5.59(t，J＝7.7Hz，0.6H)，4.27-4.19(m，0.7H)，4.06-3.92(m，1H)，3.85(s，2H)，3.79-3.71(m，1.6H)，2.41-2.27(m，1H)，2.16-1.89(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:411.2[M+H]+。
化合物454：1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.09(d，J＝8.38Hz，0.5H)7.90(s，0.5H)7.78(d，J＝8.16Hz，0.5H)7.67-7.69(m，0.5H)7.50-7.59(m，1.6H)7.29-7.44(m，2.5H)7.21-7.29(m，0.5H)7.02-7.12(m，2H)6.96(s，0.5H)6.52(d，J＝1.98Hz，0.5H)6.45(d，J＝1.76Hz，0.5H)5.64(dd，J＝7.61，4.74Hz，0.5H)5.39-5.45(m，0.5H)4.23-4.32(m，0.5H)4.09-4.19(m，0.5H)3.91-4.04(m，2.5H)3.87(s，1.5H)2.40-2.62(m，1H)1.89-2.15(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:373.0[M+H]+。
化合物455：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(s，0.8H)，8.19(s，0.2H)，7.55(d，J＝7.6Hz，0.8H)，7.51(d，J＝8.4Hz，0.2H)，7.36-7.25(m，4H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，0.8H)，6.88(d，J＝8.0Hz，0.2H)，6.06(s，1.6H)，6.04(s，0.4H)，6.21(br d，J＝8.4Hz，0.2H)，5.00(br d，J＝6.0Hz，0.8H)，4.12-3.85(m，2H)，2.66-2.62(m，1H)，2.32-2.20(m，1H)，2.14-2.05(m，1H)，2.01-1.92(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:406.2[M+H]+。
化合物456：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(m，0.5H)，8.01(m，0.5H)，7.95(s，0.4H)，7.76(s，0.4H)，7.60(m，0.52H)，7.49(m，0.4H)，7.35-7.29(m，1H)，7.27(m，1.2H)，7.23(m，0.2H)，7.14-7.08(m，1H)，7.05-6.97(m，1.32H)，5.80-5.69(m，0.5H)，5.42(dd，J＝4.2，7.5Hz，0.5H)，4.32(m，0.6H)，4.23-4.13(m，0.6H)，4.05-3.94(m，1H)，2.51-2.36(m，1H)，2.16-1.91(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:318.2[M+H]+。
化合物457：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34-8.23(m，1H)，7.36(m，0.5H)，7.31-7.27(m，1H)，7.22-7.15(m，2H)，7.12-7.07(m，1H)，6.90-6.81(m，1H)，6.74(s，0.5H)，6.56(s，0.3H)，6.08(m，0.4H)，6.04-5.96(m，2H)，5.61(m，.0.6H)，4.24(t，J＝6.6Hz，1.4H)，4.05(m，0.3H)，3.93-3.83(m，0.3H)，2.54-2.36(m，1H)，2.29-2.18(m，1H)，2.11-1.96(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:381.9[M+H]+。
化合物458：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.17-9.04(m，2H)，7.80(s，0.6H)，7.74-7.64(m，1.3H)，7.46(d，J＝8.4Hz，0.6H)，7.38-7.30(m，1H)，6.99-6.90(m，1H)，5.97(m，0.3H)，5.32(m，0.6H)，4.32-4.17(m，1.3H)，4.07-3.99(m，3H)，3.98-3.90(m，0.4H)，2.60-2.52(m，3H)，2.53-2.43(m，1H)，2.14-2.01(m，2H)，1.99-1.82(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:389.2[M+H]+。
化合物459：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13-8.03(m，1H)，7.34-7.19(m，2H)，7.08-6.93(m，1H)，6.91-6.81(m，1H)，6.77-6.69(m，1H)，6.09(m，0.3H)，6.06-5.98(m，2H)，5.49(dd，J＝5.1，8.2Hz，0.7H)，4.28-4.14(m，1H)，3.99-3.85(m，1H)，2.56-2.39(m，1H)，2.11-1.83(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:460.1[M+H]+。
化合物460：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.43-8.38(m，1H)，8.35-8.25(m，1H)，7.31(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，7.23-7.17(m，1H)，7.13-6.96(m，1H)，6.91-6.81(m，1H)，6.78-6.65(m，1H)，6.10(m，0.3H)，6.04-5.94(m，2H)，5.52(m，0.6H)，4.28-4.11(m，1H)，3.99-3.85(m，1H)，2.46(m，1H)，2.10-1.89(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:381.9[M+H]+。
化合物461：1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.74-7.64(m，1H)，7.57-7.45(m，1H)，7.36-7.28(m，3H)，7.25-7.20(m，1H)，7.13(d，J＝1.6Hz，0.3H)，6.90(d，J＝8.1Hz，0.7H)，6.86-6.75(m，1H)，6.14(dd，J＝1.9，7.5Hz，0.4H)，6.08-5.98(m，2H)，5.57(dd，J＝3.2，7.9Hz，0.6H)，4.42-4.31(m，0.7H)，4.26-4.05(m，1H)，3.87(td，J＝8.4，12.1Hz，0.3H)，2.54-2.26(m，3H)，2.22-2.03(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:404.4[M+H]+。
化合物462：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ.05-8.96(m，1H)，7.74(s，1H)，7.67-7.58(m，1H)，7.46(br d，J＝8.6Hz，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，6.91-6.80(m，1H)，6.03(m，0.3H)，5.49(m，0.6H)，4.29-4.11(m，1H)，4.03-3.91(m，4H)，2.54-2.48(m，3H)，2.47-2.36(m，1H)，2.35-2.18(m，2H)，2.11-1.99(m，1H)；LCMS(ESI)m/z:389.4[M+H]+。
化合物463：1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ7.37-7.29(m，2H)，7.27-7.18(m，2H)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H)，5.74(br d，J＝6.4Hz，0.5H)，5.46(s，0.5H)，5.37(dd，J＝3.5，8.1Hz，0.5H)，5.09(s，0.5H)，4.20-4.03(m，1H)，3.95-3.86(m，1H)，3.86-3.80(m，2H)，3.74(t，J＝4.7Hz，2H)，3.40-3.33(m，2H)，3.24-3.10(m，2H)，2.48-2.28(m，1H)，2.11-1.88(m，3H)；LCMS(ESI)m/z:328.1[M+H]+。
化合物464：1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δ8.53(s，1H)，7.66(dd，J＝0.8，8.3Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.40-7.34(m，3H)，7.27-7.23(m，2H)，7.02(dd，J＝1.3，8.2Hz，1H)，5.03(d，J＝16.3Hz，1H)，4.96(dd，J＝6.1，8.9Hz，1H)，4.54(t，J＝8.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝6.0，8.8Hz，1H)，4.13(s，0.5H)，4.09(s，0.5H)，4.04(s，3H)，2.58(s，3H)；LCMS(ESI)m/z:389.2[M+H]+。
实施例137.硬脂酰基-CoA脱饱和酶(SCD)是本发明化合物的靶标
A.材料和方法：化合物谱分析方法
表达作为唯一脱饱和酶的SCD1或SCD5的菌株，人SCD1和SCD5基因用于使用降低的生长作为SCD抑制的替代物来评价SCD1/SCD5的抑制。这些酵母菌株从缺失酵母OLE1基因的菌株中携带的质粒表达人SCD1或SCD5。
使用相同的基本方案进行所有化合物剖析实验。使用标准技术在缺乏尿嘧啶且含有酵母氮碱的补充有2％(w/v)葡萄糖的完全合成培养基(SD-Ura)中培养酵母。将起子培养物接种于含0.01％tween以及0.2mM棕榈油酸和油酸的3mL SD-Ura培养基中。将培养物在30℃振荡器孵育箱(225rpm)孵育过夜。将饱和的晨间培养物离心，在缺乏TWEEN-20和脂肪酸的SD-Ura培养基中洗涤，然后在同样缺乏TWEEN-20和脂肪酸的新鲜SD-Ura培养基中以1:20稀释。使细胞在30℃下在振荡下生长6h至约0.4-0.8的OD600(光密度)。
将化合物储备液(10mM于100％DMSO中)排列至384圆孔v形底聚丙烯板中，并根据所示稀释因子进行稀释。在两个单独的步骤中进行化合物施用。首先，使用MULTIDROPTMCombi试剂分配器将15μL SD-Ura分配至384孔透明测定板中。然后使用配备有384销工具的自动化工作站(Perkin Elmer JANUSTM)将稀释的化合物贮备板施加至测定板，该工具含有递送100nL化合物的有槽销。将上述培养物离心，并用缺乏TWEEN-20或油酸和棕榈油酸的培养基洗涤。然后将培养物以0.02的2倍浓缩OD600(最终OD600为0.0.01)再悬浮于SD-Ura中。然后将15μL稀释的培养物分配至销定的测定板中，以实现30μL的1×OD600培养物(0.01)和33.3μM的最高药物浓度。
在酵母递送后，将测定板在加湿条件下在30℃下孵育40h。通过使用微板读取器(Perkin Elmer EnVisionTM)读取每个孔的OD600来监测酵母生长。如下分析数据。通过减去背景并将值转换为该菌株的未处理条件的百分比[(EXP-0.035)/(DMSO-0.035)×100％]来处理原始数据。
B.结果
使用上述方法，测试本发明化合物对SCD1和SCD5的抑制。结果示于表2中。
表2.本发明化合物对SCD1和SCD5的抑制
Figure BDA0002856771400003791
Figure BDA0002856771400003801
Figure BDA0002856771400003811
Figure BDA0002856771400003821
Figure BDA0002856771400003831
Figure BDA0002856771400003841
Figure BDA0002856771400003851
其他实施方案
尽管已参考目前被认为是优选的实施例描述了本发明，但是应当理解，本发明不限于所公开的实施例。相反，本发明意图覆盖包括在所附权利要求的精神和范围内的各种修改和等同布置。
所有出版物、专利和专利申请均通过引用全文并入本文中，其程度如同具体地且单独地指明将每个单独的出版物、专利或专利申请以引用方式全文并入一般。在以引用方式并入本文的文献中发现本申请中的术语被不同地定义时，本文提供的定义将用作该术语的定义。
其他实施方案在权利要求范围内。

Claims (294)

1.一种化合物，其具有式I的结构：
Figure FDA0002856771390000011
其中
R1是H、卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基，
R2是H或任选取代的C1-C6烷基，或
R1和R2连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基、任选取代的C2-C9亚杂环基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基；
L1是任选取代的C1-C6亚烷基或任选取代的C1-C6亚杂烷基；并且
R3是任选取代的C2-C9杂芳基，
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R3是具有式Ia的结构的杂芳基：
Figure FDA0002856771390000021
其中
X1、X2、X3和X4中的每一个独立地为O、NR4或CR5，
其中
每个R4独立地为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基，
每个R5独立地为H、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基，并且
如果X1、X2、X3或X4中的一个是O，则所述相邻原子是N或CR5；并且
X5是N或C，其中X1、X2、X3、X4或X5中的1个、2个或3个是O或N。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0002856771390000022
Figure FDA0002856771390000023
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0002856771390000024
Figure FDA0002856771390000031
5.如权利要求4所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0002856771390000032
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地为H、CN或任选取代的C1-C6烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中每个R5独立地为H、CN、
Figure FDA0002856771390000033
其中
j是0、1、2、3、4或5；并且
每个R6独立地为卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中每个R6独立地为F、Cl、Br、I、CN、
Figure FDA0002856771390000034
9.如权利要求7或8所述的化合物，其中j是0、1、2或3。
10.如权利要求9所述的化合物，其中j是2。
11.如权利要求7至10中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地为H、CN、
Figure FDA0002856771390000035
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R4是H。
13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R4是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
14.如权利要求10所述的化合物，其中R4是任选取代的C1-C6杂烷基。
15.如权利要求11所述的化合物，其中R4是
Figure FDA0002856771390000041
16.如权利要求13所述的化合物，其中R4是任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R4是
Figure FDA0002856771390000042
18.如权利要求13所述的化合物，其中R4是任选取代的C1-C6烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R4是
Figure FDA0002856771390000043
Figure FDA0002856771390000044
20.如权利要求18所述的化合物，其中R4是
Figure FDA0002856771390000045
Figure FDA0002856771390000051
其中
k1是0、1、2、3、4或5；
k2是0、1、2、3或4；
k3是0、1、2或3；
W是O或S；
m是1或2；并且
每个R7独立地为卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
21.如权利要求20所述的化合物，其中m是2。
22.如权利要求20所述的化合物，其中m是1。
23.如权利要求20至22中任一项所述的化合物，其中每个R7独立地为卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
24.如权利要求20至23中任一项所述的化合物，其中每个R7独立地为F、Cl、Br、I、CN、-CF3、
Figure FDA0002856771390000052
Figure FDA0002856771390000053
25.如权利要求20至24中任一项所述的化合物，其中k1是0。
26.如权利要求20至24中任一项所述的化合物，其中k1是1。
27.如权利要求26所述的化合物，其中R4是
Figure FDA0002856771390000061
Figure FDA0002856771390000062
28.如权利要求20至24中任一项所述的化合物，其中k1是2。
29.如权利要求28所述的化合物，其中R4是
Figure FDA0002856771390000063
Figure FDA0002856771390000064
30.如权利要求20至24中任一项所述的化合物，其中k2是0。
31.如权利要求20至24中任一项所述的化合物，其中k2是1。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R4是
Figure FDA0002856771390000065
Figure FDA0002856771390000066
33.如权利要求20至24中任一项所述的化合物，其中k3是0。
34.如权利要求20至24中任一项所述的化合物，其中k3是1。
35.如权利要求34所述的化合物，其中R4是
Figure FDA0002856771390000071
Figure FDA0002856771390000072
36.如权利要求35所述的化合物，其中W是S。
37.如权利要求20至36中任一项所述的化合物，其中R4是
Figure FDA0002856771390000073
38.如权利要求15所述的化合物，其中R4是
Figure FDA0002856771390000074
Figure FDA0002856771390000075
其中m是1或2。
39.如权利要求38所述的化合物，其中R4是
Figure FDA0002856771390000081
Figure FDA0002856771390000082
40.如权利要求15所述的化合物，其中R4是
Figure FDA0002856771390000083
其中
k1是0、1、2、3、4或5；
每个R7独立地为卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；
Ra是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且
Rb是任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
41.如权利要求40所述的化合物，其中每个R7独立地为卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
42.如权利要求40或41所述的化合物，其中每个R7独立地为F、Cl、Br、I、CN、-CF3、
Figure FDA0002856771390000084
43.如权利要求40至42中任一项所述的化合物，其中k1是0。
44.如权利要求40至42中任一项所述的化合物，其中k1是1。
45.如权利要求44所述的化合物，其中R4是
Figure FDA0002856771390000085
Figure FDA0002856771390000091
46.如权利要求40至42中任一项所述的化合物，其中k1是2。
47.如权利要求46所述的化合物，其中R4是
Figure FDA0002856771390000092
Figure FDA0002856771390000093
48.如权利要求40至47中任一项所述的化合物，其中Ra是H或–CH3。
49.如权利要求40至48中任一项所述的化合物，其中Rb是任选取代的C1-C6烷基。
50.如权利要求49所述的化合物，其中Rb是
Figure FDA0002856771390000094
其中
b是1或2；并且
Rc是任选取代的氨基、任选取代的巯基、任选取代的砜或任选取代的亚砜。
51.如权利要求50所述的化合物，其中Rc是
Figure FDA0002856771390000095
Figure FDA0002856771390000101
其中
Rd、Re和Rf中的每一个独立地为H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6烷基。
52.如权利要求40至51中任一项所述的化合物，其中R4是
Figure FDA0002856771390000102
53.如权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中R2是H或任选取代的C1-C6烷基。
54.如权利要求1至53中任一项所述的化合物，其中R2是H、
Figure FDA0002856771390000103
55.如权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中R2是H。
56.如权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中R1是H、卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
57.如权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中R1是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
58.如权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R1是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C1-C6烯基。
59.如权利要求1至58中任一项所述的化合物，其中R1是H、F、Cl、Br、I、CN、
Figure FDA0002856771390000111
Figure FDA0002856771390000112
60.如权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的C3-C10碳环基。
61.如权利要求60所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000113
Figure FDA0002856771390000114
其中
c1是0、1、2、3、4或5；
c2是0、1、2、3或4；
c3是0、1、2、3、4、5或6；
c4是0、1、2、3、4或5；并且
每个R8独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
62.如权利要求61所述的化合物，其中c1是0。
63.如权利要求61所述的化合物，其中c2是0。
64.如权利要求61所述的化合物，其中c3是0。
65.如权利要求61所述的化合物，其中c4是0。
66.如权利要求56或57所述的化合物，其中R1是任选取代的C2-C9杂环基。
67.如权利要求66所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000121
Figure FDA0002856771390000122
其中
d1是0、1、2或3；
d2是0、1、2或3；
d3是0、1、2、3或4；
d4是0、1、2、3、4或5；
d5是0、1、2、3或4；
每个R9独立地为卤基、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且
R10是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
68.如权利要求67所述的化合物，其中d1是0。
69.如权利要求67所述的化合物，其中d2是0。
70.如权利要求67所述的化合物，其中d3是0。
71.如权利要求67所述的化合物，其中d4是0。
72.如权利要求67所述的化合物，其中d5是0。
73.如权利要求67所述的化合物，其中d3是1。
74.如权利要求73所述的化合物，其中R9是羟基或任选取代的C1-C6杂烷基。
75.如权利要求74所述的化合物，其中R9是羟基、
Figure FDA0002856771390000131
Figure FDA0002856771390000132
76.如权利要求67至75中任一项所述的化合物，其中R10是H、
Figure FDA0002856771390000133
77.如权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的C6-C10芳基。
78.如权利要求77所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000141
其中
e是0、1、2、3、4或5；并且
每个R11独立地为卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
79.如权利要求78所述的化合物，其中e是0。
80.如权利要求78所述的化合物，其中e是1。
81.如权利要求80所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000142
Figure FDA0002856771390000143
82.如权利要求78所述的化合物，其中e是2。
83.如权利要求82所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000144
Figure FDA0002856771390000145
84.如权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的C2-C9杂芳基。
85.如权利要求84所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000146
其中
X是O、S或NRN1，其中RN1是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；
Y1、Y2和Y3中的每一个独立地为N或CRC1，其中RC1是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且
R12是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
86.如权利要求85所述的化合物，其中X是S。
87.如权利要求85所述的化合物，其中X是O。
88.如权利要求85至87中任一项所述的化合物，其中Y1是N。
89.如权利要求85至87中任一项所述的化合物，其中Y1是CRC1。
90.如权利要求85至89中任一项所述的化合物，其中Y2是N。
91.如权利要求85至89中任一项所述的化合物，其中Y2是CRC1。
92.如权利要求85至91中任一项所述的化合物，其中Y3是N。
93.如权利要求85至91中任一项所述的化合物，其中Y3是CRC1。
94.如权利要求85至93中任一项所述的化合物，其中RC1是H、
Figure FDA0002856771390000151
95.如权利要求85至94中任一项所述的化合物，其中R12是H、
Figure FDA0002856771390000152
96.如权利要求84所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000161
Figure FDA0002856771390000162
其中
f1是0、1、2、3或4；
f2是0、1、2或3；并且
每个R13独立地为卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
97.如权利要求96所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000163
Figure FDA0002856771390000164
98.如权利要求97所述的化合物，其中f1是0。
99.如权利要求97所述的化合物，其中f1是1。
100.如权利要求99所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000165
Figure FDA0002856771390000166
Figure FDA0002856771390000171
101.如权利要求97所述的化合物，其中f2是0。
102.如权利要求84所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000172
Figure FDA0002856771390000173
其中
g是0、1、2、3或4；
RN2是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且
每个R14是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
103.如权利要求102所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000174
104.如权利要求102或103所述的化合物，其中g是0。
105.如权利要求84所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000175
Figure FDA0002856771390000181
其中
i是0、1、2或3；
W1和W2中的每一个独立地为N或CRC2，其中RC2是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；
RN3是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂芳基；并且
每个R15独立地为卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
106.如权利要求105所述的化合物，其中i是0。
107.如权利要求105或106所述的化合物，其中W1是N。
108.如权利要求105或106所述的化合物，其中W1是CRC2。
109.如权利要求105至108中任一项所述的化合物，其中W2是N。
110.如权利要求105至108中任一项所述的化合物，其中W2是CRC2。
111.如权利要求105至110中任一项所述的化合物，其中RN3是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C2-C9杂环基。
112.如权利要求111所述的化合物，其中RN3是
Figure FDA0002856771390000191
113.如权利要求1至112中任一项所述的化合物，其中R1是F、Cl、Br、I、CN、NO2、NH2、
Figure FDA0002856771390000192
Figure FDA0002856771390000193
Figure FDA0002856771390000201
114.如权利要求1至52中任一项所述的化合物，其中R1和R2连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基、任选取代的C2-C9亚杂环基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基。
115.如权利要求114所述的化合物，其中R1和R2连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基。
116.如权利要求115所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib的结构：
Figure FDA0002856771390000202
或其药学上可接受的盐。
117.如权利要求1至116中任一项所述的化合物，其中L1是任选取代的C1-C6亚杂烷基。
118.如权利要求1至117中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure FDA0002856771390000211
119.如权利要求1至118中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure FDA0002856771390000212
120.一种化合物，其具有式II的结构，
Figure FDA0002856771390000213
其中
R1是H、卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；并且R2是H或任选取代的C1-C6烷基；或R1和R2连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基、任选取代的C2-C9亚杂环基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基；
L1是任选取代的C1-C6亚烷基或任选取代的C1-C6亚杂烷基；并且
R3是任选取代的C2-C9杂环基，
或其药学上可接受的盐。
121.如权利要求120所述的化合物，其中R3是具有式IIa的结构的杂环基：
Figure FDA0002856771390000221
其中
n是0、1、2、3、4、5或6；并且
每个R17是
Figure FDA0002856771390000222
其中
每个L2独立地为缺失、O、S、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基；并且
每个R18独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
122.如权利要求121所述的化合物，其中每个L2独立地为缺失、O、S、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
123.如权利要求121或122所述的化合物，其中每个R18独立地为卤基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
124.如权利要求121至123中任一项所述的化合物，其中每个R18独立地为卤基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
125.如权利要求121至124中任一项所述的化合物，其中每个R18独立地为F、Cl、Br、I或
Figure FDA0002856771390000231
其中
r是0、1、2、3、4或5；并且
每个R19独立地为卤基、CN、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
126.如权利要求121至125中任一项所述的化合物，其中q是0、1、2或3。
127.如权利要求121至126中任一项所述的化合物，其中q是1。
128.如权利要求121至127中任一项所述的化合物，其中L2是缺失的。
129.如权利要求121至127中任一项所述的化合物，其中L2是O。
130.如权利要求121至127中任一项所述的化合物，其中L2是
Figure FDA0002856771390000232
其中RN4是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
131.如权利要求130所述的化合物，其中RN4是H或–CH3。
132.如权利要求121至127中任一项所述的化合物，其中L2是
Figure FDA0002856771390000233
133.如权利要求121至132中任一项所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0002856771390000234
134.如权利要求126至133中任一项所述的化合物，其中R17是
Figure FDA0002856771390000241
135.如权利要求120所述的化合物，其中R3是具有式IIb的结构的杂环基：
Figure FDA0002856771390000242
其中
Rg和Rh连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基或任选取代的C2-C9亚杂环基。
136.如权利要求135所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0002856771390000243
Figure FDA0002856771390000244
其中
n是1、2、3或4；
s是0、1、2、3、4、5、6或7；
Z是O、S、
Figure FDA0002856771390000251
或NRN5，其中RN5是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；并且R21a和R21b中的每一个独立地为H、卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；并且
每个R20独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
137.如权利要求136所述的化合物，其中每个R20独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
138.如权利要求136或137所述的化合物，其中RN5是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
139.如权利要求135至138中任一项所述的化合物，其中n是1。
140.如权利要求135至138中任一项所述的化合物，其中n是2。
141.如权利要求135至140中任一项所述的化合物，其中s是0。
142.如权利要求135至140中任一项所述的化合物，其中s是1。
143.如权利要求135至140中任一项所述的化合物，其中s是2。
144.如权利要求135至143中任一项所述的化合物，其中Z是O。
145.如权利要求135至143中任一项所述的化合物，其中Z是NRN5。
146.如权利要求135至143中任一项所述的化合物，其中Z是
Figure FDA0002856771390000261
147.如权利要求135至146中任一项所述的化合物，其中R21a和R21b中的每一个独立地为H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
148.如权利要求147所述的化合物，其中R21a是H并且R21b是H。
149.如权利要求135至148中任一项所述的化合物，其中R20是
Figure FDA0002856771390000262
其中
e是0、1、2、3、4或5；并且
每个R22独立地为卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
150.如权利要求149所述的化合物，其中e是0。
151.如权利要求149所述的化合物，其中e是1。
152.如权利要求151所述的化合物，其中R20是
Figure FDA0002856771390000271
Figure FDA0002856771390000272
153.如权利要求149所述的化合物，其中e是2。
154.如权利要求153所述的化合物，其中R20是
Figure FDA0002856771390000273
Figure FDA0002856771390000274
155.如权利要求135至154中任一项所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0002856771390000275
156.如权利要求135至155中任一项所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0002856771390000276
157.如权利要求120所述的化合物，其中R3是具有式IIc、式IId或式IIe的结构的杂环基：
Figure FDA0002856771390000281
其中
s1是0、1、2、3、4、5或6；
s2是0、1、2、3或4；并且
每个R23是
Figure FDA0002856771390000282
其中
每个L2独立地为缺失、O、S、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基；并且
每个R18独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
158.如权利要求157所述的化合物，其中每个L2独立地为缺失、O、S、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
159.如权利要求157或158所述的化合物，其中每个R18独立地为卤基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
160.如权利要求157至159中任一项所述的化合物，其中每个R18独立地为卤基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
161.如权利要求157至160中任一项所述的化合物，其中每个R18独立地为F、Cl、Br、I、
Figure FDA0002856771390000291
Figure FDA0002856771390000292
其中
r1是0、1、2、3、4或5；
r2是0、1、2、3或4；并且
每个R19独立地为卤基、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
162.如权利要求157至161中任一项所述的化合物，其中L2是缺失的。
163.如权利要求157至161中任一项所述的化合物，其中L2是O。
164.如权利要求157至161中任一项所述的化合物，其中L2是
Figure FDA0002856771390000293
其中RN4是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
165.如权利要求164所述的化合物，其中RN4是H或–CH3。
166.如权利要求157至161中任一项所述的化合物，其中L2是
Figure FDA0002856771390000294
167.如权利要求157至166中任一项所述的化合物，其中s1是0或1。
168.如权利要求157至166中任一项所述的化合物，其中s2是0或1。
169.如权利要求157至168中任一项所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0002856771390000301
170.如权利要求157至169中任一项所述的化合物，其中R23是
Figure FDA0002856771390000302
171.如权利要求120所述的化合物，其中R3是具有式IIf的结构的杂环基：
Figure FDA0002856771390000303
Figure FDA0002856771390000311
其中
Rg和Rh连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基或任选取代的C2-C9亚杂环基。
172.如权利要求171所述的化合物，其中Rg和Rh连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚杂环基。
173.如权利要求172所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0002856771390000312
Figure FDA0002856771390000313
其中
n是1、2、3、4或5；
t1是0、1、2、3、4、5、6或7；
t2是0、1、2、3或4；
Z1是O、S或NRN5，其中RN5是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且
每个R20独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
174.如权利要求173所述的化合物，其中每个R20独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
175.如权利要求173或174所述的化合物，其中RN5是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
176.如权利要求173至175中任一项所述的化合物，其中n是2。
177.如权利要求173至175中任一项所述的化合物，其中n是3。
178.如权利要求173至177中任一项所述的化合物，其中t1是0。
179.如权利要求173至177中任一项所述的化合物，其中t1是1。
180.如权利要求173至177中任一项所述的化合物，其中t2是1。
181.如权利要求173至180中任一项所述的化合物，其中Z1是O。
182.如权利要求173至180中任一项所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0002856771390000321
183.如权利要求120所述的化合物，其中R3是具有式IIg或式IIh的结构的杂环基：
Figure FDA0002856771390000322
Figure FDA0002856771390000331
其中
u1是0、1、2、3、4或5；
u2是0、1、2、3或4；
Z2是O、S或NR24，
其中
R24是H、卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；并且
每个R23是
Figure FDA0002856771390000332
其中
每个L2独立地为缺失、O、S、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基；并且
每个R18独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
184.如权利要求183所述的化合物，其中每个L2独立地为缺失、O、S、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
185.如权利要求183或184所述的化合物，其中每个R18独立地为卤基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
186.如权利要求183至185中任一项所述的化合物，其中Z2是O或NR24。
187.如权利要求183至186中任一项所述的化合物，其中u1是0或1。
188.如权利要求183至186中任一项所述的化合物，其中u2是0或1。
189.如权利要求187或188所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0002856771390000341
Figure FDA0002856771390000342
190.如权利要求183至189中任一项所述的化合物，其中R24是
Figure FDA0002856771390000343
其中
r1是0、1、2、3、4或5；
r2是0、1、2、3或4；并且
每个R19独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
191.如权利要求183至190中任一项所述的化合物，其中R24是
Figure FDA0002856771390000344
Figure FDA0002856771390000351
192.如权利要求120所述的化合物，其中R3是具有式Iii、式IIj或式IIk的结构的杂环基：
Figure FDA0002856771390000352
其中
v1是0、1、2、3、4、5或6；
v2是0、1、2、3或4；并且
每个R25是
Figure FDA0002856771390000353
其中
每个L2独立地为缺失、O、S、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基或任选取代的C2-C9杂环基；并且
每个R18独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
193.如权利要求192所述的化合物，其中每个L2独立地为缺失、O、S、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
194.如权利要求192或193所述的化合物，其中每个R18独立地为卤基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
195.如权利要求192至194中任一项所述的化合物，其中每个R18独立地为卤基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
196.如权利要求192至195中任一项所述的化合物，其中每个R18是F、Cl、Br、I、
Figure FDA0002856771390000361
Figure FDA0002856771390000362
其中
r1是0、1、2、3、4或5；
r2是0、1、2、3或4；并且
每个R19独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
197.如权利要求192至196中任一项所述的化合物，其中v1是0或1。
198.如权利要求192至196中任一项所述的化合物，其中v2是0或1。
199.如权利要求192至198中任一项所述的化合物，其中L2是缺失的。
200.如权利要求192至198中任一项所述的化合物，其中L2是O。
201.如权利要求192至198中任一项所述的化合物，其中L2是
Figure FDA0002856771390000371
其中RN4是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
202.如权利要求201所述的化合物，其中RN4是H或–CH3。
203.如权利要求192至198中任一项所述的化合物，其中L2是
Figure FDA0002856771390000372
204.如权利要求192至203中任一项所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0002856771390000373
205.如权利要求157至204中任一项所述的化合物，其中R25是
Figure FDA0002856771390000374
206.如权利要求120所述的化合物，其中R3是具有式IIm的结构的杂环基：
Figure FDA0002856771390000381
其中
Rg和Rh连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基或任选取代的C2-C9亚杂环基。
207.如权利要求206所述的化合物，其中Rg和Rh连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚杂环基。
208.如权利要求207所述的化合物，其中R3是
Figure FDA0002856771390000382
其中
n是1、2、3、4或5；
t1是0、1、2、3、4、5、6或7；
Z1是O、S或NRN5，其中RN5是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且
每个R20独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
209.如权利要求208所述的化合物，其中每个R20独立地为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
210.如权利要求208或209所述的化合物，其中RN5是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
211.如权利要求208至210中任一项所述的化合物，其中n是2。
212.如权利要求208至210中任一项所述的化合物，其中n是3。
213.如权利要求208至212中任一项所述的化合物，其中t1是0。
214.如权利要求208至212中任一项所述的化合物，其中t1是1。
215.如权利要求208至212中任一项所述的化合物，其中t1是2。
216.如权利要求208至215中任一项所述的化合物，其中Z1是O。
217.如权利要求120至216中任一项所述的化合物，其中R2是H或任选取代的C1-C6烷基。
218.如权利要求120至217中任一项所述的化合物，其中R2是H或–CH3。
219.如权利要求120至218中任一项所述的化合物，其中R2是H。
220.如权利要求120至219中任一项所述的化合物，其中R1是H、卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的氨基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C1-C6杂烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
221.如权利要求120至220中任一项所述的化合物，其中R1是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烯基、任选取代的C3-C10碳环基、任选取代的C2-C9杂环基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
222.如权利要求120至221中任一项所述的化合物，其中R1是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C1-C6烯基。
223.如权利要求120至222中任一项所述的化合物，其中R1是H、F、Cl、Br、I、CN、
Figure FDA0002856771390000401
Figure FDA0002856771390000402
224.如权利要求120至221中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的C3-C10碳环基。
225.如权利要求224所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000403
Figure FDA0002856771390000404
其中
c1是0、1、2、3、4或5；
c2是0、1、2、3或4；
c3是0、1、2、3、4、5或6；
c4是0、1、2、3、4或5；并且
每个R8独立地为卤基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
226.如权利要求225所述的化合物，其中c1是0。
227.如权利要求225所述的化合物，其中c2是0。
228.如权利要求225所述的化合物，其中c3是0。
229.如权利要求225所述的化合物，其中c4是0。
230.如权利要求120至221中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的C2-C9杂环基。
231.如权利要求230所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000411
Figure FDA0002856771390000412
其中
d1是0、1、2或3；
d2是0、1、2或3；
d3是0、1、2、3或4；
d4是0、1、2、3、4或5；
d5是0、1、2、3或4；
每个R9独立地为卤基、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且
R10是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
232.如权利要求231所述的化合物，其中d1是0。
233.如权利要求231所述的化合物，其中d2是0。
234.如权利要求231所述的化合物，其中d3是0。
235.如权利要求231所述的化合物，其中d4是0。
236.如权利要求231所述的化合物，其中d5是0。
237.如权利要求231所述的化合物，其中d3是1。
238.如权利要求237所述的化合物，其中R9是羟基或任选取代的C1-C6杂烷基。
239.如权利要求238所述的化合物，其中R9是羟基、
Figure FDA0002856771390000421
Figure FDA0002856771390000422
240.如权利要求231至239中任一项所述的化合物，其中R10是H、
Figure FDA0002856771390000431
241.如权利要求120至221中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的C6-C10芳基。
242.如权利要求241所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000432
其中
e是0、1、2、3、4或5；并且
每个R11独立地为卤基、CN、NO2、羟基、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
243.如权利要求242所述的化合物，其中e是0。
244.如权利要求242所述的化合物，其中e是1。
245.如权利要求244所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000433
Figure FDA0002856771390000434
246.如权利要求242所述的化合物，其中e是2。
247.如权利要求246所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000435
Figure FDA0002856771390000436
248.如权利要求120至221中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的C2-C9杂芳基。
249.如权利要求248所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000441
或
Figure FDA0002856771390000442
其中
X是O、S或NRN1，其中RN1是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；
Y1、Y2和Y3中的每一个独立地为N或CRC1，其中RC1是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且
R12是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
250.如权利要求249所述的化合物，其中X是S。
251.如权利要求249所述的化合物，其中X是O。
252.如权利要求249至251中任一项所述的化合物，其中Y1是N。
253.如权利要求249至251中任一项所述的化合物，其中Y1是CRC1。
254.如权利要求249至253中任一项所述的化合物，其中Y2是N。
255.如权利要求249至253中任一项所述的化合物，其中Y2是CRC1。
256.如权利要求249至255中任一项所述的化合物，其中Y3是N。
257.如权利要求249至255中任一项所述的化合物，其中Y3是CRC1。
258.如权利要求249至257中任一项所述的化合物，其中RC1是H、
Figure FDA0002856771390000451
259.如权利要求249至257中任一项所述的化合物，其中R12是H、
Figure FDA0002856771390000452
260.如权利要求248所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000453
Figure FDA0002856771390000454
其中
f1是0、1、2、3或4；
f2是0、1、2或3；并且
每个R13独立地为卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
261.如权利要求260所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000455
Figure FDA0002856771390000461
262.如权利要求261所述的化合物，其中f1是0。
263.如权利要求261所述的化合物，其中f1是1。
264.如权利要求263所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000462
Figure FDA0002856771390000463
265.如权利要求261所述的化合物，其中f2是0。
266.如权利要求248所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000464
Figure FDA0002856771390000465
其中
g是0、1、2、3或4；
RN2是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；并且
每个R263是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
267.如权利要求266所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000471
268.如权利要求266或267所述的化合物，其中g是0。
269.如权利要求248所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002856771390000472
Figure FDA0002856771390000473
其中
i是0、1、2或3；
W1和W2中的每一个独立地为N或CRC2，其中RC2是H、卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基；
RN3是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C3-C259碳环基、任选取代的C2-C9杂环基或任选取代的C2-C9杂芳基；并且
每个R15独立地为卤基、CN、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6杂烷基。
270.如权利要求269所述的化合物，其中i是0。
271.如权利要求269或270所述的化合物，其中W1是N。
272.如权利要求269或270所述的化合物，其中W1是CRC2。
273.如权利要求269至272中任一项所述的化合物，其中W2是N。
274.如权利要求269至272中任一项所述的化合物，其中W2是CRC2。
275.如权利要求269至274中任一项所述的化合物，其中RN3是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C2-C9杂环基。
276.如权利要求275所述的化合物，其中RN3是
Figure FDA0002856771390000481
277.如权利要求120至276中任一项所述的化合物，其中R1和R2连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基、任选取代的C2-C9亚杂环基、任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基。
278.如权利要求277所述的化合物，其中R1和R2连同各自所连接的原子一起组合以形成任选取代的C3-C10亚碳环基。
279.如权利要求278所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib的结构：
Figure FDA0002856771390000482
或其药学上可接受的盐。
280.如权利要求120至279中任一项所述的化合物，其中L1是任选取代的C1-C6亚杂烷基。
281.如权利要求120至280中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure FDA0002856771390000491
282.如权利要求120至281中任一项所述的化合物，其中L1是
Figure FDA0002856771390000492
283.如权利要求282所述的化合物，其中L1是
Figure FDA0002856771390000493
284.一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有表1中化合物1-464中的任一种的结构。
285.一种药物组合物，其包含权利要求1至284中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
286.一种治疗有需要的受试者的神经病症的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1至284中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求285所述的药物组合物。
287.一种抑制与蛋白质相关的细胞中毒性的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1至284中任一项所述的化合物或权利要求285所述的药物组合物。
288.如权利要求287所述的方法，其中所述毒性是α-突触核蛋白相关毒性。
289.如权利要求287所述的方法，其中所述毒性是ApoE4相关毒性。
290.如权利要求287至289中任一项所述的方法，其中所述细胞是哺乳动物神经细胞。
291.一种治疗有需要的受试者的硬脂酰基-CoA脱饱和酶(SCD)相关病症的方法，所述方法包括施用有效量如权利要求1至284中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求285所述的药物组合物。
292.如权利要求291所述的方法，其中所述SCD-相关病症是SCD5-相关病症。
293.一种抑制SCD5的方法，所述方法包括使细胞与有效量的权利要求1至284中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求285所述的药物组合物接触。
294.一种抑制SCD1的方法，所述方法包括使细胞与有效量的权利要求1至284中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求285所述的药物组合物接触。
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