CN110099898B - 化合物及其用途 - Google Patents

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B.潘迪亚
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Abstract

本发明的特征在于适用于治疗神经病症的化合物。本发明化合物可单独或与其他药学活性剂组合用于治疗或预防神经病症。

Description

化合物及其用途
背景技术
对于引起疾病的分子扰动的不完全理解以及有限的稳健模型系统的库使得无法获得针对常见的和进行性的神经病症如帕金森氏病(PD)和阿尔茨海默氏病(AD)的成功的疾病改善疗法。在发现可阻止这些病症进展的剂的许多方向上都取得了进步。然而，目前对大多数(并非所有)这些疾病的疗法提供极少的缓解。因此，需要开发可以改变神经变性疾病的进程的疗法。更一般地说，需要用于治疗神经变性疾病以改善被此类疾病困扰的那些人的生活质量的更佳方法和组合物。
发明内容
本公开提供一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有式I的结构：
其中B不存在或具有以下结构：
虚线表示任选的双键；
Het为–C(O)NH-或任选取代的C2-C9杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；
o为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
p、p’、r和r’独立地为0或1；
X1和X2各自独立地为N或CR6；
L1为-O-、-SO2-、NR2、任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C1-C6亚烯基、任选取代的C1-C6亚杂烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂环；
L2不存在、为-O-、-SO2-、NR2或-CR2R3-；
R1为氢、氨基、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C3-C7环烷基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂环或任选取代的C2-C9杂环C1-C6烷基；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或与其所连接的碳组合形成羰基或任选取代的C3-C7环烷基；
各R4独立地为卤素、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、或两个R4与其所连接的碳组合形成羰基或任选取代的C3-C7环烷基；
R5为任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C9杂环、任选取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂环C1-C6烷基或任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基；并且
各R6独立地为氢、卤素、羟基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，B不存在。
在一些实施方案中，B具有式Ib的结构：
在一些实施方案中，X1为N且X2为CR6。在一些实施方案中，o为0、1或2。在一些实施方案中，R4为卤素(例如，氟)、任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基)或两个R4与其所连接的碳组合形成羰基。在一些实施方案中，R6为氢。在一些实施方案中，R6为卤素(例如，氟)。在一些实施方案中，R6为任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，虚线表示双键。在一些实施方案中，虚线都表示单键。在一些实施方案中，p为1且r为1。在一些实施方案中，p为1且r为0。在一些实施方案中，p为0且r为0。在一些实施方案中，B具有以下结构：
在一些实施方案中，X1为CR6且X2为N。在一些实施方案中，o为0、1或2。在一些实施方案中，R4为卤素(例如，氟)、任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基)或两个R4与其所连接的碳组合形成羰基。在一些实施方案中，R6为氢。在一些实施方案中，R6为卤素(例如，氟)。在一些实施方案中，R6为任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，虚线表示双键。在一些实施方案中，虚线表示单键。在一些实施方案中，p为1且r为1。在一些实施方案中，p为1且r为0。在一些实施方案中，p为0且r为0。在一些实施方案中，B具有以下结构：
在一些实施方案中，X1为N且X2为N。在一些实施方案中，o为0、1或2。在一些实施方案中，R4为卤素(例如，氟)、任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基)或两个R4与其所连接的碳组合形成羰基。在一些实施方案中，虚线表示双键。在一些实施方案中，虚线表示单键。在一些实施方案中，p为1且r为1。在一些实施方案中，p为1且r为0。在一些实施方案中，p为0且r为0。在一些实施方案中，p为1且r为2。在一些实施方案中，B具有以下结构：
在一些实施方案中，X1为CR6且X2为CR6。在一些实施方案中，o为0、1或2。在一些实施方案中，R4为卤素(例如，氟)、任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基)或两个R4与其所连接的碳组合形成羰基。在一些实施方案中，虚线表示双键。在一些实施方案中，虚线表示单键。在一些实施方案中，p为1且r为1。在一些实施方案中，p为1且r为0。在一些实施方案中，p为0且r为0。在一些实施方案中，B具有以下结构：
在一些实施方案中，B具有式Ic的结构：
在一些实施方案中，X1为N且X2为N。在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，p、p’、r和r’为0。在一些实施方案中，p和r各自为1且p’和r’为0。在一些实施方案中，B具有以下结构：
在一些实施方案中，B具有式Id的结构：
在一些实施方案中，X1为N且X2为N。在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，B具有以下结构：
在一些实施方案中，B具有式Ie的结构：
在一些实施方案中，X1为N且X2为N。在一些实施方案中，o为0。在一些实施方案中，B具有以下结构：
在一些实施方案中，B具有式If的结构：
在任何上述化合物的一些实施方案中，Het为–C(O)NH-或：
其中X3为O或S。
在一些实施方案中，Het为–C(O)NH-。
在一些实施方案中，Het为
在一些实施方案中，Het为
在一些实施方案中，Het为
在一些实施方案中，Het为
在一些实施方案中，L2不存在。在一些实施方案中，L2为–NR2-(例如，-NH-)。在一些实施方案中，L2为–O-。在一些实施方案中，L2为–SO2-。在一些实施方案中，L2为–CR2R3-。在一些实施方案中，R2和R3与其所连接的碳组合形成羰基。在一些实施方案中，R2和R3与其所连接的碳组合形成任选取代的C3-C7环烷基(例如，异丙基)。在一些实施方案中，R2和R3都为氢。在一些实施方案中，R2为氢且R3为任选取代的C1-C6亚烷基(例如，亚甲基)。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，L1为–NR2-(例如-NH-或–N(Et)-)。在一些实施方案中，L1为–O-。在一些实施方案中，L1为–SO2-。在一些实施方案中，L1为任选取代的C1-C6亚烷基(例如亚甲基或羟基-亚甲基)。在一些实施方案中，L1为任选取代的C1-C6亚杂烷基(例如，-NH-CH2-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-O-、 )。在一些实施方案中，L1为任选取代的C2-C9杂环(例如，)。
在一些实施方案中，R1为氰基、任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、五氟-乙基、2-氯-乙基、1-氯-3-羟基-异丙基、2-甲氧基-乙基或六氟-异丙基)。在一些实施方案中，R1为任选取代的C6-C10芳基(例如，苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、3-异丙基-苯基、4-异丙基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、4-甲氧基-苯基、4-二氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氟-4-氯-苯基、3-氟-4-氯-苯基、2-溴-4-甲氧基-苯基、2-三氟甲基-5-氟-苯基、2-三氟甲基-5-氯-苯基、 )。在一些实施方案中，R1为任选取代的C6-C10芳基C1-C6烷基(例如，萘基甲基)。在一些实施方案中，R1为任选取代的C3-C7环烷基(例如，环丙基、环己基、6-甲氧基-环己基、1-氰基-环丙基、双环[1.1.1]戊烷、1-甲基-环丙基、1-乙基-环丙基、1-氟-环丙基、1-甲氧基-环丙基、1-羟基-环丙基、2,2-二甲基-环丙基、2,2-二氟-环丙基、环丁基、)。在一些实施方案中，R1为任选取代的C3-C7环烷基C1-C6烷基(环丙基甲基)。在一些实施方案中，R1为任选取代的C2-C9杂芳基(例如， )。
在一些实施方案中，R1为任选取代的C2-C9杂环(例如， )。在一些实施方案中，R1为任选取代的C2-C9杂环C1-C6烷基(例如，/>)。
在一些实施方案中，R5为任选取代的C6-C10芳基(例如，苯基、3,4-二甲氧基-苯基、3-甲氧基-4-乙氧基-苯基、3,5-二甲氧基-苯基、3-甲氧基-4-环丙氧基-苯基、3-甲氧基-4-三氟甲氧基-苯基、3-异丙氧基-4-甲氧基-苯基、 )。在一些实施方案中，R5为任选取代的C2-C9杂芳基(例如，
/>
)。在一些实施方案中，R5为任选取代的吲唑。在一些实施方案中，R5为任选取代的C2-C9杂环(例如，含氮的杂环，如 )。在一些实施方案中，R5为任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基(例如，)。
在一些实施方案中，R5为双环杂环。例如，双环杂环如吲唑。在一些实施方案中，R5为具有以下结构的吲唑：
其中R5a为氢或任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基)且R5b为任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基或异丙基)、任选取代的C2-C9杂环基(例如，氧杂环丁烷)或任选取代的C3-C7环烷基(例如，异丙基)。
在一些实施方案中，B具有以下结构：
在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，m为0，n为1，L1为–O-，且L2为–C(O)-。在一些实施方案中，m为0，n为0，且L2为–C(O)-。在一些实施方案中，m为0，n为1，L1为且L2为–C(O)-。在一些实施方案中，m为1，n为1，L1为/>且L2为–C(O)-。
在一些实施方案中，R5为具有以下结构的吲唑：
其中R5a为氢或任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基)且R5b为任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基或异丙基)、任选取代的C2-C9杂环基(例如，氧杂环丁烷)或任选取代的C3-C7环烷基(例如，异丙基)；B具有以下结构：
R1为任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；并且
m为0，n为1，L1为–O-，且L2为–C(O)-，m为0，n为0，且L2为–C(O)-，m为0，n为1，L1为且L2为–C(O)-，或m为1，n为1，L1为/>且L2为–C(O)-。
在一些实施方案中，m为0，n为1，L1为–O-，L2为–C(O)-，且R1为任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基或叔丁基)。
在一些实施方案中，m为0，n为0，L2为–C(O)-，且R1为任选取代的C6-C10芳基。
在一些实施方案中，m为0，n为1，L1为L2为–C(O)-，且R1为任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
在一些实施方案中，m为1，n为1，L1为L2为–C(O)-，且R1为任选取代的C6-C10芳基。
在一些实施方案中，化合物具有式Ig的结构：
其中Het为任选取代的噁二唑；
o为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
X2为N或CR6；
R1为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C3-C7环烷基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂环或任选取代的C2-C9杂环C1-C6烷基；
各R4独立地为卤素、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、或两个R4与其所连接的碳组合形成羰基或任选取代的C3-C7环烷基；
R5为任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C9杂环、任选取代的C6-C10芳基C1-C6烷基、任选取代的C2-C9杂环C1-C6烷基或任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基；并且
各R6独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，Het为
在一些实施方案中，Het为
在一些实施方案中，X2为N或CH。在一些实施方案中，X2为N。在一些实施方案中，X2为CH。
在一些实施方案中，R1为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或任选取代的C6-C10芳基。
在一些实施方案中，R5为任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基(例如，双环杂芳基，如吲唑)。在一些实施方案中，R5具有以下结构：
其中R5a为氢或任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基)且R5b为任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基或异丙基)、任选取代的C2-C9杂环基(例如，氧杂环丁烷)或任选取代的C3-C7环烷基(例如，异丙基)。在一些实施方案中，R5a为氢。
在一些实施方案中，Het为o为0；X2为N或CH；R1为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基(例如，C1-C6烷氧基或C1-C6烷基氨基)或任选取代的C6-C10芳基；且R5具有以下结构：
其中R5b为任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基或异丙基)、任选取代的C2-C9杂环基(例如，氧杂环丁烷)或任选取代的C3-C7环烷基(例如，异丙基)。
在一些实施方案中，化合物具有式I的结构：
其中Het为任选取代的任选取代的C2-C9杂芳基；
m为0或1；
n为0、1或2；
o为0、1、2、3、4、5、6、7或8；
X1和X2各自独立地为N或CR6；
L1为任选取代的C1-C6亚烷基、任选取代的C1-C6亚烯基、任选取代的C1-C6亚杂烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环；
R1为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环；
R2和R3各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基或与其所连接的碳组合形成羰基；
各R4独立地为卤素、羟基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6杂烷基或两个R4与其所连接的碳组合形成羰基；
R5为任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；并且
各R6独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。
在任何上述化合物的一些实施方案中，R2和R3与其所连接的碳组合形成羰基。在任何上述化合物的一些实施方案中，R2和R3都为氢。
在任何上述化合物的一些实施方案中，Het为：
其中X3为O或S。
在一些实施方案中，所述化合物具有式II或IIa的结构：
在任何上述化合物的一些实施方案中，X3为O。在任何上述化合物的一些实施方案中，X3为S。
在任何上述化合物的一些实施方案中，X1为N且X2为CR6。在任何上述化合物的一些实施方案中，X1为N且X2为N。在任何上述化合物的一些实施方案中，X1为CR6且X2为N。在任何上述化合物的一些实施方案中，R6为氢。
在任何上述化合物的一些实施方案中，R5为任选取代的C6-C10芳基。例如，在一些实施方案中，R5为用1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代的C6-C10芳基：C1-C6烷基(例如，甲基)、卤素(例如，氟、氯或溴)、C1-C6烷氧基(例如，甲氧基或乙氧基)、腈或两个取代基组合以形成5或6元杂环(例如，2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯)。在任何上述化合物的一些实施方案中，R5为苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、3,4-二甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、3,4-二氟-苯基、3,4-二氯-苯基、3-甲氧基-4-乙氧基-苯基、3-氯-4-乙氧基-苯基、3-氟-4-乙氧基-苯基、3-溴-4-乙氧基-苯基、3-氰基-4-乙氧基-苯基或2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯。
在一些实施方案中，化合物具有式III或IIIa的结构：
其中p为1、2、3、4或5；
各R7独立地为卤素、腈、OR8或任选取代的C1-C6烷基；并且
各R8独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，化合物具有式IV或IVa的结构：
在一些实施方案中，各R7为OR8。在一些实施方案中，各R8为任选取代的C1-C6烷基(例如，甲基或乙基)。
在任何上述化合物的一些实施方案中，R5为任选取代的C2-C9杂芳基(例如，双环杂芳基)。在任何上述化合物的一些实施方案中，R5为：
在任何上述化合物的一些实施方案中，R5为：
在任何上述化合物的一些实施方案中，R1为任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。在一些实施方案中，R1为任选取代的C6-C10芳基。例如，苯基或C6-C10芳基被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基(例如，甲基或异丙基)、C1-C6烷氧基(例如，甲氧基)或卤素(例如，氯)。在任何上述化合物的一些实施方案中，R1为2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基-苯基、苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、3,4-甲基-苯基、4-异丙基-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基或4-氯-苯基。在任何上述化合物的一些实施方案中，R1为双环C6-C10芳基(例如，萘)。在任何上述化合物的一些实施方案中，R1为C3-C7环烷基(例如，环己基)。在任何上述化合物的一些实施方案中，R1为任选取代的C2-C9杂芳基或任选取代的C2-C9杂环。例如，在一些实施方案中，R1为：
在任何上述化合物的一些实施方案中，化合物具有式V或Va的结构：
其中q为1、2、3、4或5；且
R9为卤素或任选取代的C1-C6烷基。
在任何上述化合物的一些实施方案中，化合物具有式VI或VIa的结构：
在任何上述化合物的一些实施方案中，n为1。在任何上述化合物的一些实施方案中，n为0。
在任何上述化合物的一些实施方案中，L1为任选取代的C1-C6烷基。例如，L1具有以下结构：
在任何上述化合物的一些实施方案中，L1为任选取代的C1-C6亚烷基(例如，亚乙基)。
在任何上述化合物的一些实施方案中，L1为任选取代的C2-C9亚杂环基或任选取代的C2-C9亚杂芳基。例如，
在一些实施方案中，L1为
在任何上述化合物的一些实施方案中，L1为任选取代的C1-C6亚杂烷基。例如，在一些实施方案中，L1为：
在任何上述化合物的一些实施方案中，L1为-NH-(CR10R11)r-，其中r为1、2、3、4、5或6，并且各R10和R11独立地为氢或任选取代的C1-C6烷基。例如，在一些实施方案中，L1为-NH-CH2-、–NH-CR10R11-，其中R10和R11各自为甲基或–NH-CHR11-，其中R11为甲基。
在任何上述化合物的一些实施方案中，m为1。在任何上述化合物的一些实施方案中，m为0。
另一方面，本公开提供一种化合物或其药学上可接受的盐，其具有表1的化合物1-966中任一种的结构。在一些实施方案中，化合物是表1的化合物1-264、266-271、274-276、278-299、302-318、320-329、331-340、344-354、358、362-364、367、369、371-378、385、388-392、396、397、399-401、403、406-411、414、418-420、422、425-432、434-436、438、440-444、446、450-454、456、458、460、461、464、466、470、472-474、476、477或481-746中的任一种。在一些实施方案中，化合物是表1的化合物1-347、349、350或354-746中的任一种。在一些实施方案中，化合物是表1的化合物1-387、389、393-405、407-430、432-439、441-449、452、454-457、459-472、475、477-480、482-487或489-746中的任一种，在一些实施方案中，化合物是表1的化合物1-483或491-746中的任一种。在一些实施方案中，化合物是化合物747-966中的任一种。在一些实施方案中，化合物是化合物27、40、96、128、140、168、184、204、226、244、265、268、269、284、286 291、294、302、305、306、308、317、319、343、344、345、346、349、355-357或359-364中的任一种。在一些实施方案中，化合物是化合物244、265、269、319、345、349、355-357、361或364中的任一种。在一些实施方案中，化合物是化合物750、767、775-778、780、784、785、789-792、795、799、812、813、817、828、838、839、842-844、846、848、850、851、853、854、861、862、865、874-881、884-888、890-898、902、903、907、910、916、928、932、934、953、957、960、964或965中的任一种。
表1.本发明的化合物
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表2.本发明的化合物
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另一方面，本公开提供药物组合物，其包含任何上述化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本公开提供一种治疗有需要的受试者的神经病症的方法，所述方法包括施用有效量的任何上述化合物或其药学上可接受的盐或任何上述药物组合物。
另一方面，本公开提供一种抑制细胞(例如，哺乳动物神经细胞)中与蛋白质有关的的毒性(例如，与蛋白质错误折叠和/或聚集有关的毒性，如与蛋白质如α-突触核蛋白或ApoE4的错误折叠有关的蛋白质聚集)的方法，所述方法包括施用有效量的任何上述化合物或其药学上可接受的盐，或使所述细胞与有效量的任何上述化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，所述毒性是α-突触核蛋白相关毒性。在一些实施方案中，所述毒性是ApoE4相关毒性。
非限制性示例性神经病症包括但不限于亚历山大氏病、阿尔珀病、AD、肌萎缩性侧索硬化、共济失调毛细血管扩张、卡纳万氏病、科克因综合征、皮层基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、亨廷顿病、肯尼迪氏病、克腊伯氏病、路易体痴呆、马-约病、多发性硬化症、PD、佩-梅二氏病、皮克氏病、原发性脊髓侧索硬化、雷弗素姆氏病(Ref sum's disease)、桑德霍夫病、弥漫性轴周性脑炎、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨、额颞叶痴呆、血管性痴呆、唐氏综合征和格-巴综合征。
另一方面，本公开提供一种治疗有需要的受试者的硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)相关病症的方法，所述方法包括施用有效量的任何上述化合物或其药学上可接受的盐，或使所述细胞与有效量的任何上述化合物或其药学上可接受的盐接触。
非限制性示例性SCD相关病症包括但不限于代谢病症((例如，糖尿病(例如，I型糖尿病和II型糖尿病)、高血糖、代谢综合征、肥胖症、脂质病症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和高血压)、癌症、心血管疾病、脑血管疾病、肾疾病、肝疾病、皮肤病症(例如，痤疮(例如，寻常痤疮))、中枢神经系统(CNS)病症、痴呆、多发性硬化症、精神分裂症、轻度认知损伤、阿尔茨海默氏病、大脑淀粉样血管病和与唐氏综合征相关的痴呆。
化学术语
应理解，本文所用的术语仅用于描述具体实施方案，而不旨在限制。
如本文所用的术语“酰基”表示经由如本文所定义的羰基连接于母体分子基团上的氢或如本文所定义的烷基，并且由以下所例示：甲酰基(即，羧基醛基团)、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基和丁酰基。示例性未被取代的酰基包含1至6、1至11或1至21个碳。
如本文所用的术语“烷基”是指1至20个碳原子(例如，1至16个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子)的支链或直链单价饱和脂肪烃基团。亚烷基是二价烷基。
如本文所用的术语“烯基”单独或与其他基团组合时是指具有碳-碳双键且具有2至20个碳原子(例如，2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个或2个碳原子)的直链或支链烃基。
如本文所用的术语“炔基”单独或与其他基团组合时是指具有碳-碳三键且具有2至20个碳原子(例如，2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个或2个碳原子)的直链或支链烃基。
如本文所用的术语“氨基”表示–N(RN1)2，其中各RN1独立地为H、OH、NO2、N(RN2)2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、N-保护基、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、环烷基、酰基(例如，乙酰基、三氟乙酰基或本文所述的其他基团)，其中这些所列举的RN1基团各自可任选地被取代；或者两个RN1组合以形成亚烷基或亚杂烷基，且其中各RN2独立地为H、烷基或芳基。本发明的氨基可为未被取代的氨基(即–NH2)或被取代的氨基(即–N(RN1)2)。
如本文所用的术语“芳基”是指具有至少一个芳族环的6至12个碳原子的芳族单或多碳环基团。此类基团的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、茚满基和1H-茚基。
如本文所用的术语“芳基烷基”表示被芳基取代的烷基。示例性未被取代的芳基烷基为7至30个碳(例如，7至16或7至20个碳，如C1-6烷基C6-10芳基、C1-10烷基C6-10芳基或C1-20烷基C6-10芳基)，如苄基和苯乙基。在一些实施方案中，烷基和芳基各自可进一步被1、2、3或4个如本文针对个别基团所定义的取代基取代。
如本文所用的术语“叠氮基”表示–N3基团。
如本文所用的术语“氰基”表示–CN基团。
如本文所用的术语“碳环基”是指非芳族C3-12单环、双环或三环结构，其中这些环是由碳原子形成。碳环基结构包括环烷基和不饱和碳环基。
如本文所用的术语“环烷基”是指3至10个(优选3至6个)碳原子的饱和、非芳族、单价单碳环或多碳环基团。此术语进一步由以下基团例示：如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基和金刚烷基。
如本文所用的术语“卤素”意指氟(fluoro)、氯(chloro)、溴(bromo)或碘(iodo)基团。
如本文所用的术语“杂烷基”是指其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫取代的如本文所定义的烷基。在一些实施方案中，杂烷基可进一步被1、2、3或4个如本文针对烷基所述的取代基取代。如本文所用，杂烷基的实例是“烷氧基”，其指的是烷基-O-(例如，甲氧基和乙氧基)。亚杂烷基是二价杂烷基。
如本文所用的术语“杂烯基”是指其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫取代的如本文所定义的烯基。在一些实施方案中，杂烯基可进一步被1、2、3或4个如本文针对烯基所述的取代基取代。杂烯基的实例是“烯氧基”，如本文所用，其指的是烯基-O-。亚杂烯基是二价杂烯基。
如本文所用的术语“杂炔基”是指其中一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫取代的如本文所定义的炔基。在一些实施方案中，杂炔基可进一步被1、2、3或4个如本文针对炔基所述的取代基取代。杂炔基的实例是“炔氧基”，如本文所用，其指的是炔基-O-。亚杂炔基是二价杂炔基。
如本文所用的术语“杂芳基”是指5至12个原子的芳族单环或多环基团，其具有至少一个芳族环，该芳族环含有1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且其余环原子是C。杂芳基的一个或两个环碳原子可被羰基取代。杂芳基的实例是吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑基、噁唑基和噻唑基。
如本文所用的术语“杂芳基烷基”表示被杂芳基取代的烷基。示例性未被取代的杂芳基烷基为7至30个碳(例如，7至16或7至20个碳，如C1-6烷基C2-9杂芳基、C1-10烷基C2-9杂芳基或C1-20烷基C2-9杂芳基)。在一些实施方案中，烷基和杂芳基各自可进一步被1、2、3或4个如本文针对个别基团所定义的取代基取代。
如本文所用的术语“杂环基”表示具有3至12个原子的单环或多环基团，其具有至少一个含有1、2、3或4个选自N、O或S的环杂原子的环，其中环都不是芳族的。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和1,3-二噁烷基。
如本文所用的术语“杂环基烷基”表示被杂环基取代的烷基。示例性未被取代的杂环烷基为7至30个碳(例如，7至16或7至20个碳，如C1-6烷基C2-9杂环基、C1-10烷基C2-9杂环基或C1-20烷基C2-9杂环基)。在一些实施方案中，烷基和杂环基各自可进一步被1、2、3或4个如本文针对个别基团所定义的取代基取代。
如本文所用的术语“羟基”表示–OH基团。
如本文所用的术语“N-保护基”表示在合成期间用于保护氨基免于进行不必要的反应的那些基团。常用的N-保护基公开于Greene,“Protective Groups in OrganicSynthesis,”第3版(John Wiley&Sons,New York,1999)中。N-保护基包括酰基、芳酰基或氨甲酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基；及手性助剂，如保护或未保护的D、L或D,L-氨基酸，如丙氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；含磺酰基的基团，如苯磺酰基和对甲苯磺酰基；氨基甲酸酯形成基团，如苄氧羰基、对氯苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、对溴苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、3,5-二甲氧基苄氧羰基、2,4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄氧羰基、二苯甲氧基羰基、叔丁氧羰基、二异丙基甲氧羰基、异丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧羰基、环己氧羰基和苯基硫代羰基；芳基烷基，如苄基、三苯甲基和苄氧基甲基；及甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基。优选的N-保护基是alloc、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
如本文所用的术语“硝基”表示–NO2基团。
如本文所用的术语“硫醇”表示–SH基团。
烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基(例如，环烷基)、芳基、杂芳基和杂环基可为被取代或未被取代的。除非另有规定，否则当被取代时，一般将存在1至4个取代基。取代基包括例如：芳基(例如，被取代和未被取代的苯基)、碳环基(例如，被取代和未被取代的环烷基)、卤素(例如，氟)、羟基、杂烷基(例如，被取代和未被取代的甲氧基、乙氧基或硫代烷氧基)、杂芳基、杂环基、氨基(例如，NH2或单烷基或二烷基氨基)、叠氮基、氰基、硝基或硫醇。芳基、碳环基(例如，环烷基)、杂芳基和杂环基也可被烷基取代(未被取代和被取代的，如芳基烷基(例如，被取代和未被取代的苄基))。
本发明化合物可具有一个或多个不对称碳原子，且可以如下形式存在：光学纯对映异构体、对映异构体如外消旋体的混合物、光学纯的非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。例如，可以通过拆分外消旋体、通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得光学活性形式。也就是说，某些所公开的化合物可以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅在其空间排列方面不同的化合物。对映异构体是一对立体异构体，其镜像是非重叠的，最常见的原因是其含有充当手性中心的不对称取代的碳原子。“对映异构体”意指一对分子中的一个，其互为镜像且不能重叠。非对映异构体是不像镜像那样相关的立体异构体，最常见的原因是它们含有两个或更多个不对称取代的碳原子，并且代表一个或多个手性碳原子周围的取代基的构型。化合物的对映异构体可例如通过使用一种或多种公知的技术和方法(例如手性色谱法和基于其的分离方法)从外消旋体中分离对映异构体来制备。用于从外消旋混合物中分离本文所述的化合物的对映异构体的适当技术和/或方法可容易由本领域技术人员确定。“外消旋体”或“外消旋混合物”意指含有两个对映异构体的化合物，其中此类混合物不显示出光学活性；即，其不能使偏振光的平面旋转。“几何异构体”意指在取代基原子的取向与碳-碳双键、环烷基环或桥接双环系统的关系方面不同的异构体。在碳-碳双键两侧的原子(除H以外)可呈E(取代基在碳-碳双键的对侧上)或Z(取代基在同一侧上取向)构型。“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“顺式”和“反式”指示相对于核心分子的构型。某些所公开的化合物可以阻转异构形式存在。阻转异构体是由于围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中待旋转的位阻张力障壁足够高以致使构象异构体分离。本发明化合物可通过异构体特异性合成或从异构体混合物中拆分而制备成单一异构体。常规的拆分技术包括使用光学活性酸(继之以分级结晶和游离碱再生)形成异构体对的各异构体的游离碱的盐；使用光学活性胺(继之以分级结晶和游离酸再生)形成异构体对的各异构体的酸式盐；使用光学纯的酸、胺或醇(继之以色谱分离和手性助剂的除去)形成异构体对的各异构体的酯或酰胺；或使用各种公知的色谱法拆分起始材料或最终产物的异构体混合物。当所公开的化合物的立体化学是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％。当单个对映异构体是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的立体异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％光学纯的。当单个非对映异构体是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的非对映异构体是至少60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、99重量％或99.9重量％纯的。光学纯度百分比是对映异构体重量在对映异构体重量加上其光学异构体重量中的比率。非对映异构体重量纯度是一种非对映异构体重量在所有非对映异构体重量中的比率。当所公开的化合物的立体化学是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体是至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％摩尔分数纯的。当单个对映异构体是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的立体异构体是至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％摩尔分数纯的。当单个非对映异构体是由结构命名或描绘时，所命名或描绘的非对映异构体是至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％摩尔分数纯的。摩尔分数纯度百分比是对映异构体摩尔数在对映异构体摩尔数加上其光学异构体摩尔数中的比率。类似地，摩尔分数纯度百分比是非对映异构体摩尔数在非对映异构体摩尔数加上其异构体摩尔数中的比率。当所公开的化合物通过不指示立体化学的结构命名或描绘且该化合物具有至少一个手性中心时，应理解该名称或结构包括无相应光学异构体的化合物的对映异构体、化合物的外消旋混合物或者相对于其相应的光学异构体富含一种对映异构体的混合物。当所公开的化合物通过不指示立体化学的结构命名或描绘且具有两个或更多个手性中心时，应理解该名称或结构包括无其他非对映异构体的非对映异构体、无其他非对映异构体对的许多非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构体对的混合物、其中相对于其他非对映异构体富含一种非对映异构体的非对映异构体的混合物或其中相对于其他非对映异构体富含一种或多种非对映异构体的非对映异构体的混合物。本发明包括所有这些形式。
定义
在本发明方法的实践中，经由本领域中已知的任何常规和可接受的方法单独或组合施用“有效量”的任何本发明化合物或任何本发明化合物或其药学上可接受的盐的组合。
如本文所用的术语“药物组合物”表示含有用药学上可接受的赋形剂配制的本文所述的化合物的组合物，并且是在政府管理机构的批准下作为用于治疗哺乳动物的疾病的治疗方案的一部分制造或销售。药物组合物可被配制成例如用于以单位剂型(例如，片剂、胶囊、囊片、明胶胶囊或糖浆剂)口服施用；用于局部施用(例如，作为霜剂、凝胶、洗剂或膏剂)；用于静脉内施用(例如，作为不含微粒栓子并且在适于静脉内使用的溶剂系统中的无菌溶液)；或以任何其他药学上可接受的制剂。
如本文所用的“药学上可接受的赋形剂”是指除本文所述的化合物以外(例如，能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)并在患者中具有实质上无毒和非炎特性的任何成分。赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(着色)、润肤剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助滑剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂和水合水。示例性赋形剂包括但不限于：丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二元)、硬脂酸钙、交联羧甲基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、蛋氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶凝淀粉、对羟苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉羟基乙酸钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意指式(I)化合物的任何药学上可接受的盐。例如，本文所述的任何化合物的药学上可接受的盐包括在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触而无不当的毒性、刺激、过敏反应且与合理的利益/风险比率相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中公知的。例如，药学上可接受的盐描述于：Berge等人,J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977及Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(编者P.H.Stahl和C.G.Wermuth),Wiley-VCH,2008中。盐可在本文所述的化合物的最终分离和纯化期间原位制备或通过使游离碱基团与合适的有机酸反应而单独制备。
本发明化合物可具有电离基团，从而能制备成药学上可接受的盐。这些盐可以是包括无机酸或有机酸的酸加成盐，或在本发明化合物的酸性形式的情况下，可从无机碱或有机碱制备所述盐。化合物经常被制备成或用作药学上可接受的盐，被制备成药学上可接受的酸或碱的加成物。合适的药学上可接受的酸和碱及用于制备合适的盐的方法是本领域中公知的。盐可从包括无机及有机酸和碱的药学上可接受的无毒酸和碱制备。
代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。代表性碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙和镁，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺。
如本文所用，术语“硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)相关病症”是指与SCD蛋白相关和/或至少部分由SCD蛋白介导的不希望有的生理病状、病症或疾病。在一些情况下，SCD相关病症与过度的SCD水平和/或活性有关。SCD将双键引入饱和脂肪酸如棕榈酰基-CoA和硬脂酰基-CoA的C9-C10位置，这两种饱和脂肪酸分别转化为棕榈油酰基-CoA和油酰基-CoA。一种SCD基因(即SCD1)已在人中被表征，其存在两个同工型，即SCD1和SCD5。SCD相关病症可与SCD1和/或SCD5相关和/或至少部分由SCD1和/或SCD5介导。示例性SCD相关病症包括SCD相关病症，包括但不限于代谢病症((例如，糖尿病(例如，I型糖尿病和II型糖尿病)、高血糖、代谢综合征、肥胖症、脂质病症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和高血压)、癌症、心血管疾病、脑血管疾病、肾疾病、肝疾病、皮肤病症(例如，痤疮(例如，寻常痤疮))、中枢神经系统(CNS)病症、痴呆、多发性硬化症、精神分裂症、轻度认知损伤、阿尔茨海默氏病、大脑淀粉样血管病和与唐氏综合征相关的痴呆。另外的SCD相关病症在本文中描述或是本领域中已知的。
如本文所用，术语“受试者”是指例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的可施用根据本发明的组合物的任何生物。典型的受试者包括任何动物(例如，哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人)。受试者可以寻求或需要治疗、要求治疗、正在接受治疗、未来将要接受治疗，或为因特定的疾病或病状而在受过训练的专业人员护理下的人或动物。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”意指治疗性治疗和预防性或防治性措施，其中目标是预防或减缓(减轻)不希望有的生理病状、病症或疾病，或获得有益的或希望的临床结果。有益的或希望的临床结果包括但不限于：症状的减轻；病状、病症或疾病程度的降低；病状、病症或疾病状态的稳定(即不恶化)；病状、病症或疾病发作的延迟或进展延缓；病状、病症或疾病状态的改善或缓解(部分或全部)，不论是可检测还是不可检测的；至少一个可测量的身体参数的改善，不一定可由患者觉察；或病状、病症或疾病的增强或改善。治疗包括引起临床上显著的响应，而没有过度的副作用水平。治疗还包括与未接受治疗所预期的存活相比，延长存活。
附图说明
图1A和1B是示出了通过经由与载脂蛋白E4(ApoE4)阿尔茨海默氏病酵母模型中的毒性拯救相同的机制而出现的1,2,4-噁二唑进行生长抑制的图。(图1A)化合物7(代表性1,2,4-噁二唑)是在ApoE4(上部)和对照(下部)非诱导条件下以12点剂量(x轴)绘出。Y轴示出了原始OD600。化合物7在ApoE4模型中显示出钟形剂量响应曲线(DRC)。挽救在仅超过最大功效(Emax)的浓度下降低。在对照条件(下图)下，生长在此相同浓度下降低。(图1B)在34种测试的1,2,4-噁二唑中相关的Emax(在ApoE4中挽救)与生长抑制(在对照条件下)之间的关系。ApoE4的最大挽救剂量(EC100)示于y轴上且在对照条件下的最小抑制剂量(IC100)示于x轴上。此相关性表明生长抑制是由挽救ApoE4毒性的相同中靶活性引起。
图2A和2B是示出了外源油酸逆转由靶向Ole1/SCD的1,2,4-噁二唑造成的生长抑制和模型挽救的图。通过在微板读数器中读取OD600来测量生长并且针对溶剂对照DMSO样品进行归一化。(图2A)通过靶向Ole1/SCD的1,2,4-噁二唑引起的菌株GM yap1flr1的生长抑制(24h)受到0.5mM外源油酸/棕榈油酸的逆转，其不影响由其他化合物引起的生长抑制(黑点表示所测试的其他支架)。绘制了在33nM至33μM剂量范围中的最大生长抑制。(图2B)由1,2,4-噁二唑引起的酵母α-突触核蛋白(“aSyn”)模型的挽救(40h)受到0.5mM外源油酸/棕榈油酸的逆转，其不影响其他支架引起的挽救。绘制了在33nM至33μM剂量范围中的最大模型挽救。
图3A和3B是示出了酵母OLE1中的点突变赋予对由1,2,4-噁二唑引起的生长抑制和α-突触核蛋白模型挽救的抗性的图。通过在微板读数器中读取OD600来测量生长。(图3A)使缺失OLE1的染色体拷贝并且表达来自基于pRS316的质粒的OLE1(野生型)、ole1P123T或ole1E188Q突变体的酵母细胞在完全合成培养基(CSM)-葡萄糖培养基中在1,2,4-噁二唑化合物95的所指示剂量下生长24h。相对于用溶剂对照二甲亚砜(DMSO)处理的样品对生长进行归一化，设为“1”。(图3B)使缺失OLE1的染色体拷贝并且表达来自基于pRS316的质粒的OLE1(野生型)、ole1P123T或ole1E188Q突变体的酵母细胞在CSM-半乳糖培养基(诱导α-突触核蛋白的表达)中在1,2,4-噁二唑化合物95的所指示剂量下生长40h。相对于用溶剂对照DMSO处理的样品对生长进行归一化，其中挽救被设为“1”。
图4是示出了ole1Δ缺失突变体对1,2,4-噁二唑而不是其他化合物的生长抑制效应有抗性的图。示出了酵母提取物-胨-葡萄糖(YPD)培养基中ole1Δ缺失菌株的24小时生长(表示为原始OD600)，其中药物是以所指示浓度添加。
图5是示出了通过缺失MGA2造成OLE1表达减少从而挽救ApoE4酵母模型生长的图。表达ApoE4的酵母细胞缺失MGA2基因并且评价其随时间的生长(与其等基因的MGA2野生型对应物相比)。通过OD600评价生长。如所指示，将0.08或0.32mM的油酸和棕榈油酸(各自)添加到0.01％tween(最终)中的生长培养基中。
图6是示出了商用Scd抑制剂在酵母中靶向人SCD1/SCD5的一系列图。用四种商用Scd抑制剂以所指示浓度处理仅在酵母OLE1或人SCD1或SCD5上存活的酵母。数据表示为DMSO处理条件的百分比。所有四种化合物都有效降低表达SCD1的酵母和表达SCD5的酵母而不是表达Ole1的菌株的生长。此生长抑制受到油酸/棕榈油酸竞争的逆转，类似于图2A和2B中所示的结果。
图7是示出了1,2,4-噁二唑靶向人SCD1和SCD5的一系列图。用五种代表性1,2,4-噁二唑和放线菌酮毒性对照以log10x轴上所指示的浓度处理表达酵母OLE1或人SCD1或SCD5的三个“SCD”菌株。y轴指示DMSO处理条件的百分比。所有1,2,4-噁二唑化合物均有效抑制表达Ole1的酵母并且示出了SCD1或SCD5酵母菌株的可变生长抑制。这些数据证实，1,2,4-噁二唑靶向人类蛋白质并且使Scd抑制与神经变性疾病模型的挽救相关联。大约一半的所有测试的(250种)1,2,4-噁二唑以受到油酸/棕榈油酸处理逆转的方式抑制SCD1或SCD5。环己酰胺，即一种翻译抑制剂(左上图)，以相同效力抑制所有三个菌株的生长，表明生长抑制的差异是由于靶向人类蛋白质。
图8A-8D是示出了用1,2,4-噁二唑化合物95处理酵母细胞抑制脂质去饱和作用的图。用所指示剂量的1,2,4-噁二唑化合物95处理指数式生长的野生型酵母细胞持续所指示时间，之后细胞溶解，脂质提取，并且通过总LC-MS/MS图谱来分析。1.5h和8h之后最丰富的饱和脂质磷脂酰胆碱26:0的相对丰度(总细胞脂质信号的百分率)分别示于图8A和8B中。在1.5h和8h药物处理之后，具有2个或更多个不饱和度的最丰富脂质磷脂酰胆碱16:1；18:1的相对丰度分别示于图8C和8D中。数据显示，在用化合物95处理8h之后饱和脂质磷脂酰胆碱26:0的丰度有>300倍增加，而不饱和脂质磷脂酰胆碱16:118:1的丰度有>12倍减小，表明化合物95阻断细胞脂肪酸去饱和酶活性(Ole1是酵母唯一的脂肪酸去饱和酶)。
图9示出了通过抗性突变体的基因组测序所鉴定的OLE1突变，其赋予对1,2,4-噁二唑的生长抑制的抗性。将细胞铺板于含有10μM 1,2,4-噁二唑化合物155的培养基上，并分离显现的抗性集落，并且从突变体和亲代药物敏感性对照菌株制备基因组DNA。将基因组DNA序列与参照酿酒酵母比对，并且鉴定1,2,4-噁二唑抗性突变体中的独特突变。示出了突变的位置、其所编码的氨基酸变化及化合物155的抗性倍数(最小抑制浓度的升高)。
具体实施方式
本发明的特征在于适用于治疗神经病症的化合物，例如通过抑制细胞如神经细胞中的α-突触核蛋白的毒性。本文所述的示例性化合物包括具有根据式I或式Ia的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物具有表1的化合物1-746中任一种的结构。
本文描述了其他实施方案以及用于合成或生产这些化合物的示例性方法。
药学用途
本文所述的化合物适用于本发明方法中，并且虽然不受理论约束，但据信经由其抑制由细胞中的蛋白质聚集(例如α-突触核蛋白聚集)引起的毒性的能力发挥合乎需要的作用。
本发明的另一方面涉及治疗和/或预防有需要的受试者的神经病症如神经变性疾病的方法。神经变性疾病的病理特征为在受影响患者的脑组织中存在包涵体。
在某些实施方案中，可通过本发明方法治疗和/或预防的神经病症包括但不限于亚历山大氏病、阿尔珀病、AD、肌萎缩性侧索硬化、共济失调毛细血管扩张、卡纳万氏病、科克因综合征、皮层基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、亨廷顿病、肯尼迪氏病、克腊伯氏病、路易体痴呆、马-约病、多发性硬化症、PD、佩-梅二氏病、皮克氏病、原发性脊髓侧索硬化、雷弗素姆氏病(Ref sum's disease)、桑德霍夫病、弥漫性轴周性脑炎、Steele-Richardson-Olszewski病、脊髓痨和格-巴综合征。
本文所述的化合物适用作包括SCD1和/或SCD5在内的硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)的抑制剂。SCD抑制剂在本领域中已知适用于治疗和/或预防SCD相关病症的方法中。SCD相关病症描述于例如美国专利号8,148,378及国际专利申请公布号WO 2011/047481、WO2010/112520、WO 2010/045374、WO 2010/028761；WO 2009150196和WO 2009/106991中。因此，本发明的另一方面涉及治疗和/或预防有需要的受试者的SCD相关病症的方法。
SCD相关病症包括代谢病症(例如，胰岛素抗性、糖尿病(例如I型糖尿病、II型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、妊娠期糖尿病及糖尿病并发症(例如，糖尿病性周围神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性大血管病、糖尿病的血管并发症和糖尿病性动脉硬化))、高血糖、代谢综合征、高胰岛素血症、葡萄糖耐受不良、葡萄糖耐量降低、体重失调(例如，肥胖症(例如，腹部肥胖)、超重、恶病质、身体质量指数和厌食症)、脂质病症(例如，异常脂质水平(例如，脂质水平升高，例如在血浆中)、血脂异常(例如，糖尿病性血脂异常)、混合型血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、低α脂蛋白血症、高β脂蛋白血症、动脉粥样硬化、高胆固醇血症(例如，家族性高胆固醇血症)、低HDL、高LDL、与肝脏中的脂质积聚有关的疾病、家族性组织细胞性网状细胞增多、脂蛋白脂肪酶缺乏症、多不饱和脂肪酸(PUFA)病症、脂肪酸去饱和指数(例如，18:1/18:0脂肪酸的比率或其他脂肪酸)和异常脂类代谢病症)、异常血浆脂蛋白病症、胰腺β-细胞再生病症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、高血压和微量蛋白尿、瘦素相关疾病、高瘦素血症、食欲障碍、必需脂肪酸缺乏和与药物疗法相关的不良体重增加)。
另外的SCD相关病症包括癌症，包括实体肿瘤或血液恶性肿瘤(例如，食道癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肾癌、肝癌、甲状腺癌、胆囊癌、前列腺癌、白血病(例如，淋巴瘤及骨髓瘤)、ENT相关癌症、脑癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、子宫癌、乳腺癌、皮肤癌和前列腺癌)、瘤形成、恶性肿瘤、转移、肿瘤(良性或恶性)、癌发生和肝癌。
其他SCD相关病症包括心血管疾病(例如，心脏疾病、动脉粥样硬化、高血压、脂血症、血脂异常、血压升高、微量蛋白尿、高尿酸血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉硬化、冠状动脉病、心肌梗塞、糖尿病的血管并发症及糖尿病性动脉硬化)、炎症、鼻窦炎、哮喘、胰腺炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、肝炎(例如，性接触肝炎)、睑板腺炎、囊性纤维化、经前综合征、骨质疏松症、血栓形成、心血管风险、重量减轻、心绞痛、高血压、局部缺血、心脏局部缺血、再灌注损伤、血管成形再狭窄、不育症、肝脏疾病(例如，脂肪肝、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏纤维化和丙肝相关脂肪变性)、肾病(例如，肾小管间质纤维化、肾脂质积聚、肾小球硬化和蛋白尿)、骨关节炎(例如，膝盖骨关节炎)、胃食道疾病、睡眠呼吸暂停、肾病性骨营养不良的继发性甲状旁腺功能亢进症、外周血管疾病、脑血管疾病(例如，中风、缺血性中风和短暂性缺血性发作(TlA)和缺血性视网膜病)、雄激素过多症、恶性综合征、锥体外系症状、高尿酸血症、凝固性过高、X综合征、白内障、多囊卵巢综合征、呼吸异常、睡眠呼吸紊乱、下背痛、痛风、胆石病、肌病、脂质肌病(例如，肉碱棕榈酰转移酶缺乏症(CPT I或CPT II))、自身免疫疾病(例如，狼疮、宿主抗移植物排斥和器官移植排斥)、哮喘、炎症性肠病、肾病、视网膜病、红细胞生成性原卟啉症、铁过载失调及遗传性血色病。
另外的其他SCD相关病症包括中枢神经系统(CNS)病症、痴呆、精神分裂症、轻度认知损伤、阿尔茨海默氏病、大脑淀粉样血管病、与唐氏综合征相关的痴呆、其他神经变性疾病、精神病症、眼睛疾病、免疫病症、多发性硬化症、神经病及抑郁症。
另外的SCD相关病症包括皮肤病症(例如，痤疮(例如，寻常痤疮)、牛皮癣、多毛症、红斑痤疮、皮脂溢皮肤、油性皮肤(也就是皮脂溢)、皮下脂溢性皮炎、过度皮脂溢、湿疹、瘢痕疙瘩、皮肤老化、与从粘膜的产生或分泌有关的疾病、皱纹、缺乏足够皮肤紧实度、缺乏足够皮肤水合作用、皮脂分泌不足、油性头发、皮肤发光、皮肤油腻感、头发油腻感及由脂质失调引起的其他皮肤病状)。
SCD相关病症还可包括是病毒疾病或感染或与病毒疾病或感染有关的疾病或病状。
在一些实施方案中，SCD相关病症是痤疮(例如，寻常痤疮)。在一些实施方案中，SCD相关病症是糖尿病(例如，II型糖尿病，包括不能有效控制血糖的糖尿病)。在一些实施方案中，SCD相关病症是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)。在一些实施方案中，SCD相关病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施方案中，SCD相关病症是癌症。在一些实施方案中，SCD相关病症是肥胖症。在一些实施方案中，SCD相关病症是代谢综合征(例如，血脂异常、肥胖症、胰岛素抗性、高血压、微量蛋白尿、高尿酸血症和凝固性过高)、X综合征、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐量降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重失调(例如，肥胖症、超重、恶病质和厌食症)、重量减轻、身体质量指数、瘦素相关疾病或皮肤病症(例如，湿疹、痤疮、牛皮癣和瘢痕疙瘩)。在一些实施方案中，SCD相关病症是糖尿病、代谢综合征、胰岛素抗性、肥胖症、心血管病症、CNS病症、精神分裂症或阿尔茨海默氏病。
组合制剂及其用途
本发明化合物可与一种或多种治疗剂组合。具体说来，治疗剂可为治疗或预防性地治疗本文所述的任何神经病症的那些。
组合疗法
本发明化合物可单独或与治疗神经病症或与此相关症状的其他剂组合或与治疗、预防和/或降低任何神经病症风险的其他治疗类型组合使用。在组合治疗中，一种或多种治疗性化合物的剂量可相对于单独施用时的标准剂量减少。例如，剂量可凭经验由药物组合和排列来确定或可通过等辐射分析(例如，Black等人,Neurology 65:S3-S6,2005)推断。在此情况下，化合物的剂量当组合时将提供治疗效果。
药物组合物
本发明化合物优选被配制到药物组合物中以便以适于体内施用的生物相容形式向人受试者施用。因此，另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含与合适的稀释剂、载体或赋形剂混合的本发明化合物。
本发明化合物可以以游离碱形式，盐、溶剂化物的形式和前药的形式使用。所有形式均在本发明的范围内。根据本发明方法，可如本领域技术人员所了解，取决于所选施用途径，以多种形式向患者施用所述化合物或其盐、溶剂化物或前药。本发明化合物可例如通过口服、胃肠外、颊、舌下、鼻、直肠、贴剂、泵或经皮施用来施用，并且相应地配制药物组合物。胃肠外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经上皮、鼻、肺内、鞘内、直肠和局部施用模式。胃肠外施用可通过连续输注在所选时间段内进行。
本发明化合物可例如与惰性稀释剂或可同化的食用载体一起口服施用，或者可将其包封在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者可将其压制成片剂，或者可将其直接掺入到膳食的食物中。对于口服治疗施用来说，本发明化合物可与赋形剂掺合，并以可摄取的片剂、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂和糯米纸囊剂形式使用。
本发明化合物也可胃肠外施用。本发明化合物的溶液可通过在水中与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合来制备。还可在有或没有乙醇的情况下在甘油、液体聚乙二醇、DMSO及其混合物中和在油中制备分散体。在普通的储存和使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物的生长。用于选择和制备合适的制剂的常规工序和成分描述于以下中：例如Remington’s Pharmaceutical Sciences(2003,第20版)和The United StatesPharmacopeia:The National Formulary(USP 24NF19),于1999年出版。
适于可注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体和无菌粉末以用于无菌可注射溶液或分散体的临时制备。在所有情况下，所述剂型必须是无菌的，并且必须达到可通过注射器容易施用的流动程度。
经鼻施用的组合物宜被配制成气溶胶、滴剂、凝胶和粉末。气溶胶制剂通常包括活性物质在生理上可接受的水性或非水溶剂中的溶液或细混悬液，且常常以单剂量或多剂量的量以无菌形式存在于密封容器中，所述容器可采取药筒或再填充的形式与雾化装置一起使用。或者，密封容器可以是单一的分配装置，如单剂量鼻吸入器或配有计量阀的气溶胶分配器，其可在使用之后被丢弃。如果剂型包括气溶胶分配器，那么它将包含推进剂，所述推进剂可以是压缩气体如压缩空气或有机推进剂如氯氟烃。气溶胶剂型也可采取泵-雾化器的形式。适于经颊或舌下施用的组合物包括片剂、糖锭和软锭剂，其中将活性成分与载体如糖、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶和甘油一起配制。用于直肠施用的组合物宜呈含有常规栓剂基料如可可脂的栓剂形式。
本发明化合物可单独或与如本文所示的药学上可接受的载体组合向动物(例如人)施用，所述化合物的比例是由化合物的溶解性和化学性质、所选施用途径及标准药学实践来决定。
剂量
本发明化合物和/或包含本发明化合物的组合物的剂量可根据以下许多因素而变化：如化合物的药效特性；施用模式；受药者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；治疗频率和并行治疗的类型(如果有的话)；以及化合物在待治疗的动物中的清除率。本领域技术人员可基于以上因素确定适当的剂量。本发明化合物可根据临床响应最初以可调整的合适剂量来施用。一般说来，当向人以例如介于0.05mg与3000mg(以固体形式测量)之间的日剂量施用本发明化合物时，可获得令人满意的结果。剂量范围包括例如介于10-1000mg(例如，50-800mg)之间。在一些实施方案中，施用50、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg的化合物。优选剂量范围包括例如介于0.05-15mg/kg之间或介于0.5-15mg/kg之间。
或者，剂量可使用患者的体重来计算。例如，向患者施用的化合物或其药物组合物的剂量可在0.1-50mg/kg(例如，0.25-25mg/kg)范围内。在示例性非限制性实施方案中，剂量可在0.5-5.0mg/kg范围内(例如，0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5或5.0mg/kg)或5.0-20mg/kg范围内(例如，5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20mg/kg)。
实施例
本发明化合物的合成可根据如下所示的一般方案1-10中的一种或多种来合成。在以下一般方案中列举的变量是如针对式I、II、III和IV所定义。
一般方案1
适当被取代的羧酸I可与适当被取代的哌啶II偶联以提供酯III。其可在多种条件下水解以提供羧酸中间体IV。其可与被取代的N-羟基酰亚胺V缩合以得到所需的1,2,4-噁二唑化合物VI。
一般方案2
适当被取代的羧酸VII可与适当受保护的(其中PG为N-保护基)和被取代的哌啶羧酸VIII偶联以提供中间体IX。其可使用多种条件去保护以提供游离胺中间体X。可使用金属催化或在热条件下将此化合物与卤化杂环如XI偶联以得到所需的1,2,4-噁二唑(X3＝O)或1,2,4-噻二唑(X3＝S)化合物XII。
一般方案3
适当被取代的羧酸I可与适当被取代的哌啶XIII偶联以提供所需杂环化合物XIV。
一般方案4
适当被取代的酰基卤XV(其中X为卤素原子，例如氯)可与适当被取代的哌啶XIII偶联以提供所需杂环化合物XIV。
一般方案5
适当被取代的烷基中间体XVI(其中X为良好的离去基团，例如卤素原子或三氟甲磺酸酯)可与适当被取代的哌啶XIII经历亲核置换以提供所需杂环化合物XIV。
一般方案6
适当被取代的羧酸IV可与适当被取代的酮XVII(其中X为离去基团，例如溴)偶联以提供中间化合物XVII。此化合物可与乙酸铵缩合以提供噁唑IXX。
一般方案7
适当受保护和被取代的硫代酰胺XX可与适当被取代的酮XVII(其中X为离去基团，最常为溴)偶联以提供受保护的(其中PG为胺保护基，如叔丁氧羰基)噻唑化合物XXI。此化合物可在适当条件下去保护以得到中间体哌啶XXII。其可与适当被取代的羧酸IV偶联以提供噻唑XXIII。
一般方案8
适当受保护和被取代的酯III可用肼处理以提供酰肼化合物XXIV。此化合物可与适当被取代的乙亚氨酸酯XXV偶联以提供1,3,4-噁二唑XXVI。
一般方案9
适当被取代的羧酸IV可与适当被取代的哌啶化合物XXVII偶联以得到化合物XXVIII。此化合物可转化为相应的羟基酰亚胺化合物XXIX。可将其用适当被取代的酰基卤(最常为酰基氯，其中X＝Cl)XXX处理以提供1,2,4-噁二唑XXXI。
一般方案10
适当被取代的噁二唑酮XXXII可转化为适当被取代的化合物XXXIII。此化合物可与适当受保护的哌嗪化合物XXXIV(其中PG为N-保护基，例如叔丁氧羰基)偶联以得到化合物XXXV。此化合物可在适当条件下去保护以得到哌嗪化合物XXXVI。其可与羧酸IV偶联以提供1,2,4-噁二唑XXXVII。
实验工序
本发明化合物可根据以下工序合成。
在以下实施例中，当通过制备型HPLC进行纯化时，使用Gilson281半制备型HPLC系统，使用在实验部分中描述的多种固定相和流动相。例如，(柱：Waters X bridge150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM NH4OAc)-乙腈]；B％：36％-66％，12min)表示使用以下纯化条件：
流动相：A：10mM于H2O中的NH4OAc；B：乙腈
柱：Waters Xbridge 150x2.5mm尺寸，5μm粒度
流率：25mL/min
监测波长：220&254nm
梯度：
时间/分钟 B％
0.0 36
12.0 66
12.2 100
14.0 100
14.2 36
16.0 36
实施例1.制备1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮
步骤1：制备1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸
将2-亚甲基丁二酸(2.0g，1.27mL，15.37mmol)和3,4-二甲基苯胺(1.86g，15.37mmol)在水(20mL)中的混合物在120℃(回流)下搅拌16h。将混合物冷却至25℃并过滤。用冷水(5mL)洗涤滤饼以得到呈黄色固体状的1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(3.0g，12.9mmol，84％)。该物质不经进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.35(m,2H),7.13-7.11(d,1H),4.01-3.93(m,2H),3.34-3.30(m,1H),2.75-2.67(m,2H),2.22(s,3H)2.19(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M-H]-＝232.1。
步骤2：制备1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯
向1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(1.0g，4.29mmol)和哌啶-4-甲酸甲酯(737mg，5.15mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(1.63g，4.29mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(1.11g，8.58mmol，1.50mL)。在15℃下搅拌16h之后，向混合物中添加水(20mL)并且用乙酸乙酯(20mL x 4)萃取混合物。将有机层用水(10mL)、饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，通过用1/1至0/1的石油醚/乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，得到呈红色油状的1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.90g，5.30mmol，定量)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝359.3。
步骤3：制备1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸
向1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯(400mg，1.12mmol)于四氢呋喃(4mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠水溶液(2M，1.68mL)。将混合物在40℃下搅拌2h，然后用浓盐酸酸化混合物直至pH为1。将混合物用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，然后将有机层用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体状的1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(300mg，871μmol，78％)，其不经进一步纯化而直接使用。
步骤4：制备1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮
向1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(253mg，734μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(279mg，734μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(285mg，2.20mmol，384μL)。在25℃下搅拌混合物5min，然后添加N-羟基苯甲脒(100mg，734μmol)。将混合物温热至25℃，搅拌16h，然后将混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将有机层合并，并用水(5mL x 2)和饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，将该粗产物溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后在120℃下加热3h。不经过任何额外处理，将混合物通过制备型HPLC(Waters X bridge 150x25 5μm柱；36-66％于10mM乙酸铵水溶液中的乙腈，12min梯度)纯化以得到呈白色固体状的1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮(73mg，164μmol，22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-8.09(m,2H),7.55-7.49(m,3H),7.39(s,1H),7.30(s,1H),7.15-7.13(d,1H),4.54-4.53(m,1H),4.31-4.27(m,1H),3.98-3.90(m.,2H),3.60-3.56(m,1H),3.42-3.36(m,2H).3.15-2.95(m,2H),2.86-2.79(m,1H),2.29-2.26(m,8H),2.03-1.97(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝445.3。
实施例2：制备1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮
步骤1：制备N-羟基-4-甲基苯甲脒
向4-甲基苄腈(1.0g，8.54mmol，1.02mL)于乙醇(10mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(1.19g，17.1mmol)和三乙胺(1.73g，17.1mmol，2.37mL)。将混合物在75℃下加热16h，然后在减压下浓缩反应混合物以得到残余物，将该残余物用水(5mL)稀释，然后用二氯甲烷(8mL x 10)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(8mL x 5)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈淡绿色固体状的N-羟基-4-甲基苯甲脒(900mg，5.99mmol，70％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d＝7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.18(d,J＝7.9Hz,2H),2.33(s,3H)。
步骤2：制备甲基1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮
向1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯(229mg，666μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(253mg，666μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(258mg，2.00mmol，349μL)。在25℃下搅拌混合物5min，然后添加N-羟基-4-甲基苯甲脒(100mg，666μmol)。16h之后，用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取反应混合物。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(5mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物，将该残余物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-乙腈]；B％：40％-70％，12min)纯化以得到呈白色固体状的1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮(38mg，81μmol，12％，98.4％纯度)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d＝7.89(d,J＝7.1Hz,2H),7.29(s,1H),7.22(t,J＝7.9Hz,3H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),4.50-4.38(m,1H),4.20(t,J＝8.4Hz,1H),3.95-3.79(m,2H),3.49(td,J＝8.5,16.9Hz,1H),3.36-3.20(m,2H),3.12-2.97(m,1H),2.89(td,J＝8.7,17.1Hz,1H),2.79-2.69(m,1H),2.35(s,3H),2.18(d,J＝13.0Hz,7H),2.00-1.82(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝459.3。
实施例3：制备1-(3,4-二甲基苯基)-4-[4-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮
步骤1：制备N-羟基-3-甲基苯甲脒。
向3-甲基苄腈(1.0g，8.54mmol，1.02mL)于乙醇(10mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(1.19g，17.1mmol)和三乙胺(1.73g，17.1mmol，2.37mL)。将混合物在75℃下加热16h，然后在减压下浓缩以得到残余物，随后用二氯甲烷稀释该残余物。将有机相用饱和氯化钠水溶液(5mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈粗固体状的N-羟基-3-甲基-苯甲脒(1.05g，固体)，其不经进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.42-7.31(m,2H),7.24-7.12(m,2H),4.93-4.71(s,1H),3.67-3.58(m,1H),2.97(q,J＝7.3Hz,1H),2.30(s,3H),1.32-1.23(m,1H),1.18-1.11(m,1H)。
步骤2：制备1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮
向1-[1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸(229mg，666μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(253mg，666μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(258mg，2.00mmol，349μL)。在25℃下搅拌混合物5min，然后添加N-羟基-3-甲基-苯甲脒(100mg，666μmol)。16h之后，将反应混合物用水(1mL)稀释并用乙酸乙酯(5mL x 3)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(5mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗残余物，通过制备型HPLC(Waters X bridge 150x25 5μm柱，41％-71％于10mM乙酸铵水溶液中的乙腈，12min梯度)纯化该粗残余物以得到呈黄色固体状的1-(3,4-二甲基苯基)-4-[4-[3-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮(118mg，266μmol，38％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.93-7.83(m,1H),7.40–7.30(m,3H),7.16-7.07(m,1H),4.58-4.45(m,1H),4.29–4.25(m 1H),4.00-3.90(m,2H),3.59–3.55(m,1H),3.43-3.24(m,2H),3.19-3.01(m,1H),3.01-2.89(m,1H),2.87-2.74(m,1H),2.43(s,3H),2.27–2.22(m,8H),2.07-1.90(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝459.3。
实施例4.6-(5-(1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-乙基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
步骤1：制备3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲腈
在氮气下向6-溴-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(3.0g,13.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(1.24g，10.5mmol，668μL)和四(三苯基膦)钯(0)(760mg，658μmol)。然后在80℃下搅拌混合物16h，冷却至室温，并用乙酸乙酯(60mL x4)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。浓缩合并的有机层至干燥以得到粗产物。通过在乙酸乙酯中研磨来进一步纯化粗产物并且不经进一步纯化用于下一步。获得呈白色固体状的3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲腈(3.40g)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝175.0。
步骤2：制备4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲腈
在0℃下向3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲腈(3.30g，19.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(35mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(758mg，19mmol，60％于矿物油中的分散体)和碘乙烷(3.84g，25mmol，1.97mL)。将混合物温热至20℃。3h之后，将混合物冷却至0℃，通过添加水(50mL)来淬灭，并用乙酸乙酯(60mL x 4)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至5:1)纯化该粗产物以得到呈白色固体状的4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲腈(1.30g，6.43mmol，34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.17(d,J＝1.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,1H),4.62(s,2H),3.93(q,J＝7.2Hz,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z＝203.1[M+H]+。
步骤3：制备4-乙基-N-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲脒
向4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲腈(1.20g，5.93mmol)于乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(825mg，11.9mmol)、三乙胺(1.20g，11.9mmol，1.64mL)和水(2mL)，然后在75℃下加热混合物。5h之后，将混合物冷却至20℃并添加水(20mL)。将混合物用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，然后将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体状的4-乙基-N-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲脒(1.20g，5.10mmol，86％)，其不经进一步纯化直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.35(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),5.87(s,2H),4.66(s,2H),3.96(q,J＝7.0Hz,2H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤4：制备(E)-1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)-N-((4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)(肟基)甲基)哌啶-4-甲酰胺
向4-乙基-N-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲脒(150mg，638μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(220mg，638μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(242mg，638μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(247mg，1.91mmol，334μL)。在20℃下16h之后，用水(10mL)淬灭反应混合物。将混合物用乙酸乙酯(20mL x 4)萃取，然后用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状的(E)-1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)-N-((4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)(肟基)甲基)哌啶-4-甲酰胺(450mg)。该物质不经进一步纯化直接使用。LCMS(ESI)m/z＝562.3[M+H]+。
步骤5：制备6-(5-(1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-乙基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮
将(E)-1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)-N-((4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)(肟基)甲基)哌啶-4-甲酰胺(450mg，801μmol)在120℃下于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中加热3h。将混合物冷却并通过制备型HPLC(柱：Luna C8100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-65％，12min)直接纯化以得到呈白色固体状的6-(5-(1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-乙基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(142mg，255μmol，32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.60(m,2H),7.29(s,1H),7.22-7.19(m,1H),7.03(dd,J＝8.3,16.9Hz,2H),4.60(s,2H),4.56-4.40(m,1H),4.21(d,J＝7.3Hz,1H),4.00(d,J＝6.5Hz,2H),3.96-3.78(m,2H),3.49(五重峰,J＝8.3Hz,1H),3.37-3.19(m,2H),3.09-2.82(m,2H),2.81-2.69(m,1H),2.18(d,J＝12.8Hz,8H),1.98-1.82(m,2H),1.26(t,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+＝544.2。
实施例5：吗啉代(1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲酮
步骤1：制备4-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(300mg，1.31mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加吗啉(136mg，1.57mmol，138μL)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(496mg，1.31mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(338mg，2.62mmol，457μL)。将混合物在20℃下搅拌16h，然后用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL x 4)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状的4-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg)。该物质不经进一步纯化直接使用。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.72-3.51(m,5H),3.45(br.s.,1H),3.18-3.05(m,1H),2.93-2.86(m,3H),2.81(s,3H),2.75-2.71(m,2H),2.59-2.48(m,1H),1.39(s,9H)。
步骤2：制备吗啉代(哌啶-4-基)甲酮
向4-(吗啉-4-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，2.35mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加4N于甲醇(15mL)中的盐酸。将混合物在20℃下搅拌16h，然后在减压下浓缩以得到呈无色油状的吗啉代(4-哌啶基)甲酮(300mg)，其不经进一步纯化直接使用。LCMS(ESI)[M+H]+＝199.1。
步骤3：制备3-苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向N-羟基苄脒(2.0g，14.69mmol)于二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.46g，16mmol，2.44mL)和1,1’-羰基二咪唑(3.57g，22mmol)。在110℃下搅拌混合物16h，然后冷却并用水(10mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(50mL x 4)萃取，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化该粗产物以得到呈黄色固体状的3-苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(1.30g，8.02mmol，55％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.83-7.75(m,2H),7.66-7.52(m,3H)；LCMS(ESI)m/z＝163.2[M+H]+。
步骤4：制备5-氯-3-苯基-1,2,4-噁二唑
向配备有氯化钙管的3-苯基-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(500mg，3.08mmol)的搅拌溶液中添加N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。逐滴添加磷酰氯(10mL)，并且在110℃下加热所得混合物16h。将反应混合物冷却至20℃并倾入冰水(100mL)上，并且搅拌所得混合物30min。将混合物用二氯甲烷(20mL x 5)萃取，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化该粗产物以得到呈黄色油状的5-氯-3-苯基-1,2,4-噁二唑(180mg，997μmol，32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-7.98(m,2H),7.57-7.46(m,3H)。
步骤5：制备吗啉代(1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲酮
向吗啉代(哌啶-4-基)甲酮(180mg，908μmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)中的搅拌溶液中添加5-氯-3-苯基-1,2,4-噁二唑(163mg，908μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(234mg，1.82mmol，317μL)。将混合物在120℃下搅拌16h，然后冷却并通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：20％-50％，12min)直接纯化以得到呈黄色固体状的吗啉代(1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)甲酮(130mg，380μmol，42％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00-7.94(m,2H),7.55-7.45(m,3H),4.26(d,J＝13.3Hz,2H),3.74-3.59(m,8H),3.32-3.26(m,2H),3.08-2.98(m,1H),1.92-1.75ppm(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+＝343.2。
实施例6：(1-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮
步骤1：制备4-(哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
在0℃下向1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(300mg，1.31mmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(496mg，1.31mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(338mg，2.62mmol，457μL)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中添加哌啶(133mg，1.57mmol，155μL)。在25℃下搅拌混合物2h。将残余物倾入水(5mL)中。用乙酸乙酯(10mL x3)萃取水相。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈黄色油状的4-(哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg)。该物质不经进一步纯化直接使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(dd,J＝6.4,9.9Hz,1H),3.55(br.s.,2H),3.44(br.s.,2H),3.29-3.15(m,2H),2.68-2.57(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.77-1.62(m,8H),1.56(br.s.,4H),1.46(s,9H)；LCMS(ESI)m/z＝297.3[M+H]+。
步骤2：制备哌啶-1-基(哌啶-4-基)甲酮。
在0℃下向4-(哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.69mmol)于甲醇(5mL)中的混合物中添加4M盐酸甲醇溶液(10mL)。在25℃下搅拌混合物2h。在真空中浓缩混合物以得到呈黄色油状的哌啶-1-基(哌啶-4-基)甲酮(300mg)，其不经进一步纯化直接用于下一步。LCMS(ESI)[M+H]+＝197.3。
步骤3：制备3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
在15℃下制备N-羟基-3,4-二甲氧基苯甲脒(1.0g，5.10mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(853mg，5.61mmol，845μL)和1,1’-羰基二咪唑(1.24g，7.65mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物。将混合物温热至110℃保持12h。将混合物冷却至15℃，然后倾入水(5mL)中。将水相用二氯甲烷(10mL x 5)萃取，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈黄色固体状的3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(800mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.52(m,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),3.91(d,J＝6.1Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z＝223.2[M+H]+。
步骤4：制备5-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑。
将3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(500mg，2.25mmol)添加到磷酰氯(13.2g，86.1mmol，8mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物中。混合物配有氯化钙管并且在100℃下加热16h，此时将混合物冷却并在45℃下在真空中浓缩。将残余物倾入冰水(w/w＝10/1)(11mL)中并搅拌10min。将混合物用二氯甲烷(10mL x 5)萃取，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(2mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝5:1至1:1梯度)纯化残余物以得到呈黄色固体状的5-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(200mg，0.83mmol，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(d,J＝2.4Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z＝241.1[M+H]+。
步骤5：制备(1-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮。
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在0℃下向5-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(200mg，831μmol)和三乙胺(252mg，2.49mmol，345μL)于二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-1-基(哌啶-4-基)甲酮(163mg，831μmol)。将混合物温热至15℃并搅拌2h，然后在真空中浓缩以得到粗产物。通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：20％-55％，12min)纯化残余物以得到呈黄色固体状的(1-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮(36mg，89.7μmol，11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(s,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),4.28(d,J＝13.2Hz,2H),3.95(d,J＝8.8Hz,6H),3.65-3.41(m,4H),3.30-3.15(m,2H),2.85-2.69(m,1H),2.01-1.89(m,2H),1.88-1.79(m,2H),1.68(d,J＝4.9Hz,2H),1.61(br.s.,1H)；LCMS(ESI)m/z＝[M+H]+:401.2。
实施例7：N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(5.0g，16.4mmol)于四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠水溶液(2M，16.4mL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后通过添加浓盐酸酸化直至pH为1。用二氯甲烷(80mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的粗产物1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(3.25g，11.2mmol，68％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(d,J＝7.5Hz,2H),7.59-7.42(m,3H),4.39-4.20(m,3H),3.92(d,J＝14.1Hz,1H),3.24(t,J＝11.5Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.62(s,1H),2.08-1.89(m,2H),1.81-1.53(m,2H)。
步骤2：制备N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
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向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(2.0g，6.89mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌溶液中添加N-羟基-3,4-二甲氧基苯甲脒(1.62g，8.27mmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(2.67g，20.67mmol，3.61mL)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(2.62g，6.89mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h，接着在120℃下温热2h。将反应混合物通过添加水(40mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝20:1至1:2)纯化该粗产物以得到黄色固体。将黄色固体用乙酸乙酯(30mL)洗涤，然后将混合物过滤，并且在真空中干燥滤饼以得到呈白色固体状的N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(1.29g，2.86mmol，42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.84(m,2H),7.80(s,1H),7.58-7.44(m,3H),7.41-7.35(m,1H),7.28-7.26(m,2H),6.92(d,J＝8.9Hz,1H),4.58-4.47(m,1H),4.32(d,J＝3.9Hz,2H),3.99-3.88(m,7H),3.37-3.06(m,3H),2.28-2.13(m,2H),2.07-1.89(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+＝451.3。
实施例8：(4-(3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)(4-异丙基苯基)甲酮。
步骤1：制备1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯。
向4-异丙基苯甲酸(250mg，1.52mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-4-甲酸甲酯(261mg，1.82mmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(576mg，1.52mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(392mg，3.04mmol，530μL)。在20℃下搅拌混合物16h。将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL x 4)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状的粗产物1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(900mg)。LCMS(ESI)m/z:290.3[M+H]+。
步骤2：制备1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-4-甲酸。
向1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(900mg，3.11mmol)于四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠水溶液(2M,3.11mL)。在20℃下搅拌混合物16h。通过逐滴添加浓盐酸将混合物酸化至pH为1。用二氯甲烷(20mL x 4)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的粗产物1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-4-甲酸(400mg)。LCMS(ESI)[M+H]+＝276.2。
步骤3：制备3-氟-N-羟基苯甲脒。
向3-氟苄腈(1.0g，8.26mmol，884μL)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(1.15g，16.5mmol)、三乙胺(2.09g，20.7mmol，2.86mL)和水(1mL)。然后在75℃下加热混合物16h。冷却至20℃之后，将水(10mL)添加至溶液中。用乙酸乙酯(20mL x 5)萃取混合物。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈绿色固体状的3-氟-N-羟基苯甲脒(2.0g)，其不经进一步纯化直接用于下一步。LCMS(ESI)m/z:155.1[M+H]+。
步骤4：制备(E)-N-((3-氟苯基)(肟基)甲基)-1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺。
向1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-4-甲酸(400mg，1.45mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加3-氟-N-羟基苯甲脒(223mg，1.45mmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(550mg，1.45mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(563mg，4.36mmol，761μL)。在20℃下搅拌混合物16h。将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL x 4)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状的(E)-N-((3-氟苯基)(肟基)甲基)-1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺(350mg)。LCMS(ESI)m/z:412.3[M+H]+。
步骤5：制备(4-(3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)(4-异丙基苯基)甲酮。
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将(E)-N-((3-氟苯基)(肟基)甲基)-1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-4-甲酰胺(350mg，851μmol)添加到N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并且在120℃下搅拌混合物16h。将反应混合物冷却并且通过直接注入和制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：50％-80％，12min)纯化以得到呈黄色油状的(4-(3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)(4-异丙基苯基)甲酮(82mg，210μmol，25％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92(d,J＝7.8Hz,1H),7.79(d,J＝9.7Hz,1H),7.57(d,J＝5.6Hz,1H),7.42-7.28(m,5H),4.69-4.50(m,1H),3.89(br.s.,1H),3.53-3.42(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.32-3.28(m,1H),2.99(td,J＝6.9,13.8Hz,1H),2.43-2.09(m,2H),2.07-1.83(m,2H),1.30(s,3H),1.29(s,3H)；LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝394.2。
实施例9：N-(2-氧代-2-(4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯。
向2-苯甲酰氨基乙酸(3.0g，16.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-4-甲酸甲酯(2.88g，20.09mmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(6.35g，16.7mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(6.49g，50.2mmol，8.77mL)。在20℃下搅拌混合物3h，然后通过添加水(40mL)来淬灭。用乙酸乙酯(80mL x 4)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝5:1至1:1)纯化该粗产物以得到呈黄色油状的1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(7.0g，23.0mmol，定量)。LCMS(ESI)m/z＝305.1[M+H]+。
步骤2：制备1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(7.0g，23.0mmol)于四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠水溶液(2M，23mL)。然后在20℃下搅拌混合物16h。接着使用浓盐酸将混合物酸化至pH为1，然后用二氯甲烷(80mL x 4)萃取。将有机相合并，用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(4.20g，14.47mmol，63％)。该物质不经进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.93-7.85(m,2H),7.59-7.54(m,1H),7.52-7.46(m,2H),4.42-4.33(m,1H),4.29(s,2H),4.01-3.87(m,1H),3.30-3.20(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.63-2.52(m,1H),2.06-1.92(m,2H),1.80-1.55(m,2H)。
步骤3：制备N-(2-氧代-2-(4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(200mg，689μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中添加N-羟基苄脒(112mg，826μmol)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(261mg，689μmol)和N,N-二异丙基乙胺(267mg，2.07mmol，360.96μL)。然后将反应混合物在20℃下搅拌2h，通过添加水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL x4)萃取。将有机萃取物合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以提供粗残余物。向残余物中添加N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，并且将所得混合物在120℃下搅拌2h，在真空中浓缩，并通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-60％，12min)纯化以得到呈白色固体状的N-(2-氧代-2-(4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺(74mg，189μmol，27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.08(m,2H),7.88(d,J＝7.2Hz,2H),7.55-7.46(m,6H),7.36(br.s.,1H),4.51(d,J＝13.7Hz,1H),4.33(d,J＝3.8Hz,2H),3.94(d,J＝13.3Hz,1H),3.42-3.32(m,2H),3.20(t,J＝10.5Hz,1H),2.28(br.s.,2H),2.11-1.96(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝391.1。
实施例10：N-(2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备N-(2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
在15℃下向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(120mg，413μmol)和N-羟基-4-甲氧基苯甲脒(82mg，496μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙胺(106mg，827μmol，144μL)和(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)，然后搅拌混合物15h。将混合物加热至110℃并搅拌5h。冷却之后，通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-65％，12min)直接纯化混合物以得到呈黄色固体状的N-(2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(87mg，205μmol，50％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(d,J＝7.5Hz,2H),7.60-7.51(m,1H),7.51-7.38(m,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),4.46(d,J＝13.2Hz,1H),4.38-4.21(m,2H),4.04(d,J＝13.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.47-3.34(m,2H),3.07(t,J＝11.9Hz,1H),2.31-2.15(m,2H),2.05-1.80(m,2H)；LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝421.1。
实施例11
步骤1：制备N-羟基-3-甲氧基苯甲脒。
向3-甲氧基苄腈(2.0g，15.0mmol，1.83mL)于乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(2.09g，30.0mmol)、三乙胺(3.04g，30.0mmol，4.16mL)和水(2mL)。然后在75℃下加热混合物5h。冷却至20℃之后，将水(20mL)添加到溶液中。用二氯甲烷(40mL x 4)萃取混合物。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。在真空中浓缩合并的有机相以得到呈白色固体状的N-羟基-3-甲氧基苯甲脒(2.60g)。该物质不经进一步纯化直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.37-7.24(m,3H),7.10-6.88(m,1H),5.84(br.s.,2H),3.82(s,3H)。
步骤2：制备N-(2-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(120mg，413μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中添加N-羟基-3-甲氧基苯甲脒(82mg，496μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(160mg，1.24mmol，216μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，接着在120℃下加热2h。将反应混合物冷却并通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：35％-60％，12min)直接纯化以得到呈黄色固体状的N-(2-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(83mg，198μmol，48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.85(m,2H),7.72-7.68(m,1H),7.62(dd,J＝1.5,2.5Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.08(ddd,J＝0.9,2.6,8.3Hz,1H),4.52(d,J＝13.6Hz,1H),4.33(d,J＝4.0Hz,2H),3.95(br.s.,1H),3.91(s,3H),3.42-3.32(m,2H),3.25-3.13(m,1H),2.33-2.22(m,2H),2.11-1.94(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝421.2。
实施例12：N-(2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
步骤1：制备N-羟基-2-甲氧基苯甲脒。
向2-甲氧基苄腈(2.0g，15.0mmol，1.83mL)于乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(2.09g，30.0mmol)、三乙胺(3.04g，30.0mmol，4.16mL)和水(2mL)，然后加热混合物至70℃保持15h。将混合物冷却并用水(20mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL x 3)萃取，并且将合并的有机相用水(20mL)、饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈淡绿色固体状的N-羟基-2-甲氧基苯甲脒(2.80g)，将其直接用于下一步。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.47-7.30(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(t,J＝7.5Hz,1H),3.86(s,3H)。
步骤2：制备N-(2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(120mg，413μmol)和N-羟基-2-甲氧基苯甲脒(68mg，413μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(106mg，826μmol，144μL)和(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)，并且在15℃下搅拌混合物15h。然后将混合物加热至110℃并搅拌5h。冷却之后，通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x305μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：25％-60％，12min)直接纯化混合物以得到呈黄色固体状的N-(2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(90mg，212μmol，51％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96(d,J＝7.5Hz,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,2H),7.61-7.41(m,4H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),4.47(d,J＝13.2Hz,1H),4.37-4.23(m,2H),4.12-4.00(m,1H),3.93(s,3H),3.50-3.35(m,2H),3.08(t,J＝11.5Hz,1H),2.33-2.15(m,2H),2.12-1.79(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝421.1。
实施例13：N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-甲基-苯甲酰胺。
步骤1：制备N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-4-甲基苯甲酰胺。
向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(150mg，518μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(196mg，518μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(201mg，1.56mmol，271μL)和2-[(4-甲基苯甲酰基)氨基]乙酸(105mg，544μmol)。在20℃下搅拌混合物5h。通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x30mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-60％，12min)纯化粗产物以得到N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-4-甲基苯甲酰胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.77(d,J＝7.5Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),4.47(d,J＝12.8Hz,1H),4.29(m,J＝6.0Hz,2H),4.05(d,J＝14.1Hz,1H),3.89(s,6H),3.50-3.34(m,3H),3.06(t,J＝12.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.32-2.13(t,2H),2.07-1.79(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝465.3。
实施例14：N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基苯甲酰胺。
制备N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基苯甲酰胺
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向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(200mg，691μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(268mg，2.07mmol，362μL)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(262mg，691μmol)和2-[(3-甲基苯甲酰基)氨基]乙酸(133mg，691μmol)。在20℃下搅拌混合物16h。通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-60％，12min)纯化粗产物以得到呈白色固体状的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-3-甲基-苯甲酰胺(157mg，338μmol，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.48(t,J＝5.5Hz,1H),7.72-7.63(m,2H),7.58(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.34(d,J＝4.9Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.32(br d,J＝13.0Hz,1H),4.15(dd,J＝2.3,5.4Hz,2H),3.96(d,J＝13.7Hz,1H),3.87-3.77(m,6H),3.51-3.39(m,1H),3.24(s,1H),2.90(t,J＝11.6Hz,1H),2.35(s,3H),2.20-2.04(m,2H),1.89-1.75(m,1H),1.72-1.54(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝465.3。
实施例15：N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,4-二甲基苯甲酰胺
制备N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,4-二甲基苯甲酰胺
向1-[2-[(3,4-二甲基苯甲酰基)氨基]乙酰基]哌啶-4-甲酸(200mg，628μmol)和N-羟基-3,4-二甲氧基-苯甲脒(184mg，942μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.50mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(238mg，628μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(243mg，1.88mmol，329μL)。在20℃下搅拌混合物16h。将反应混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(10mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。添加N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后加热混合物至120℃并且再搅拌4h。将混合物冷却至25℃，然后添加水(5mL)，并且用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(10mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-65％，12min)纯化此残余物以得到呈黄色固体状的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-3,4-二甲基-苯甲酰胺(209mg，436μmol，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.40(s,1H),7.66(s,1H),7.59(br d,J＝7.9Hz,2H),7.46(s,1H),7.21(br d,J＝7.7Hz,1H),7.11(br d,J＝8.4Hz,1H),4.32(br d,J＝12.6Hz,1H),4.14(br s,2H),3.96(br d,J＝13.5Hz,1H),3.89-3.72(m,6H),3.43(br t,J＝10.8Hz,1H),3.28-3.17(m,1H),2.90(br t,J＝11.5Hz,1H),2.26(s,6H),2.20-2.10(m,2H),1.80(br d,J＝10.4Hz,1H),1.64(br d,J＝10.1Hz,1H)。(ESI)m/z:[M+H]+＝479.3。
实施例16：N-(2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,4-二甲基苯甲酰胺
步骤1：制备2-(3,4-二甲基苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯。
向3,4-二甲基苯甲酸(2.0g，13.3mmol)和2-氨基乙酸叔丁酯(1.92g，14.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(3.44g，26.6mmol，4.65mL)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(5.06g，13.3mmol)。在15℃下搅拌3h之后，将混合物用水(30mL)处理，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，并且将合并的有机相用水(20mL)、1N盐酸(30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈淡棕色油状的2-(3,4-二甲基苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯(4.0g)，其不经进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝1.9,7.9Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),4.08-4.04(m,2H),2.23(s,6H),1.44(s,9H)。
步骤2：制备2-(3,4-二甲基苯甲酰氨基)乙酸
将2-(3,4-二甲基苯甲酰氨基)乙酸叔丁酯(4.0g，15.2mmol)于TFA(20mL)和二氯甲烷(20mL)中的溶液在15℃下搅拌20h。将混合物浓缩，并将残余物用水(10mL)处理并用二氯甲烷/甲醇(20/1，20mL x 3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状的2-(3,4-二甲基苯甲酰氨基)乙酸(3.20g)，其不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤3：制备1-(2-(3,4-二甲基苯甲酰氨基)乙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯。
在0℃下向2-(3,4-二甲基苯甲酰氨基)乙酸(3.20g，15.4mmol)和哌啶-4-甲酸甲酯(2.65g，18.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(3.99g，30.9mmol，5.39mL)和(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(5.86g，15.4mmol)，然后将混合物缓慢温热至15℃并搅拌15h。在0℃下将混合物用水(30mL)处理，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用水(20mL)、1N盐酸(30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)、饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，并且经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。通过色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯10:1至1:2)纯化得到呈白色固体状的1-(2-(3,4-二甲基苯甲酰氨基)乙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(3.50g，10.5mmol，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(m,1H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),4.39(d,J＝13.2Hz,1H),4.24(d,J＝3.5Hz,2H),3.78(d,J＝13.7Hz,1H),3.71(s,3H),3.17(t,J＝11.0Hz,1H),3.02-2.91(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.30(s,6H),1.98(m,2H),1.80-1.64(m,2H)。
步骤4：制备1-(2-(3,4-二甲基苯甲酰氨基)乙酰基)哌啶-4-甲酸。
向1-(2-(3,4-二甲基苯甲酰氨基)乙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(3.50g，10.5mmol)于四氢呋喃(20mL)和甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠水溶液(2M,7.90mL)，并且在15℃下搅拌混合物5h。浓缩混合物以除去四氢呋喃和甲醇，然后在0℃下由1N盐酸将残余物酸化为pH＝2-3。随后将混合物用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna C18 250x50mm 10μm；流动相：[水(0.1％TFA)-乙腈]；B％：10％-40％，20min)纯化以得到呈白色固体状的1-(2-(3,4-二甲基苯甲酰氨基)乙酰基)哌啶-4-甲酸(1.80g，5.65mmol，54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),7.67(s,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,1H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),4.21(d,J＝12.7Hz,1H),4.12(d,J＝4.9Hz,2H),3.85(d,J＝13.8Hz,1H),3.14(t,J＝11.7Hz,1H),2.79(t,J＝11.5Hz,1H),2.28(s,6H),1.86(m,2H),1.63-1.32(m,2H)。
步骤5：制备N-(2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,4-二甲基苯甲酰胺。
在15℃下向1-(2-(3,4-二甲基苯甲酰氨基)乙酰基)哌啶-4-甲酸(150mg，471μmol)和N-羟基-4-甲氧基苯甲脒(93mg，565μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(121mg，942μmol，164μL)和(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(178mg，471μmol)。15h之后，将混合物加热至110℃并搅拌5h。将混合物冷却并通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-70％，12min)直接纯化以得到呈淡黄色固体状的N-(2-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,4-二甲基苯甲酰胺(110mg，244μmol，52％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98(d,J＝9.3Hz,2H),7.66(s,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),7.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(d,J＝9.3Hz,2H),4.46(d,J＝13.2Hz,1H),4.34-4.23(m,2H),4.04(d,J＝13.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.47-3.36(m,2H),3.07(t,J＝11.0Hz,1H),2.42-2.26(s,6H),2.21(d,J＝17.6Hz,2H),2.04-1.82(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝449.2。
实施例17：N-(2-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,4-二甲基苯甲酰胺。
步骤1：制备N-(2-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,4-二甲基苯甲酰胺。
向1-(2-(3,4-二甲基苯甲酰氨基)乙酰基)哌啶-4-甲酸(150mg，471μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中添加N-羟基-3-甲氧基苯甲脒(93mg，565μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(178mg，471μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(182mg，1.41mmol，246μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，接着在120℃下加热2h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-70％，12min)直接纯化以得到呈白色固体状的N-(2-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,4-二甲基苯甲酰胺(119mg，263μmol，56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.47(m,4H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.98(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),4.48-4.37(m,1H),4.22(d,J＝3.9Hz,2H),3.88-3.82(m,1H),3.81(s,3H),3.31-3.22(m,2H),3.13-3.04(m,1H),2.24(s,6H),2.22-2.12(m,2H),2.00-1.87(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝449.3。
实施例18：4-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮
步骤1：制备4-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮。
向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(150mg，518μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(196mg，518μmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(201mg，1.56mmol，271μL)和5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-甲酸(111mg，544μmol)。在20℃下搅拌混合物16h。将混合物过滤，并通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-60％，12min)直接纯化滤液以得到呈白色固体状的4-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮(86mg，181μmol，35％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.69-7.56(m,4H),7.38(br t,J＝7.2Hz,2H),7.22-7.16(m,1H),7.08(br d,J＝8.4Hz,1H),4.56-4.42(m,1H),4.19-4.04(m,3H),3.89(s,6H),3.86-3.81(m,1H),3.50-3.37(m,2H),3.14-3.00(m,1H),2.94-2.78(m,2H),2.31-2.16(m,2H),2.01-1.81(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝477.3。
实施例19：4-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-(3,4-二甲基苯基)吡咯烷-2-酮。
步骤1：制备4-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-(3,4-二甲基苯基)吡咯烷-2-酮。
向1-[1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸(200mg，581μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(220mg，581μmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(225mg，1.74mmol，304μL)和N-羟基-3,4-二甲氧基-苯甲脒(125mg，639μmol)。在20℃下搅拌混合物12h。将反应混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(10mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，然后在120℃下加热5h。将混合物冷却至25℃，然后用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(10mL x2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：35％-65％，12min)纯化该残余物以得到呈粉红色固体状的4-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-(3,4-二甲基苯基)吡咯烷-2-酮(7mg，15μmol，3％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.66(br d,J＝8.2Hz,1H),7.58(s,1H),7.36(s,1H),7.27(br d,J＝8.2Hz,1H),7.16-7.04(m,2H),4.49(br d,J＝8.4Hz,1H),4.18-3.98(m,3H),3.93-3.77(m,7H),3.48-3.36(m,2H),3.12-2.97(m,1H),2.92-2.78(m,2H),2.32-2.14(m,8H),2.01-1.79(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝505.4。
实施例20：1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮。
步骤1：制备N-羟基-4-甲氧基苯甲脒。
向4-甲氧基苄腈(2.0g，15.02mmol)于乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(2.09g，30.0mmol)和三乙胺(3.04g，30.0mmol,4.16mL)和水(2mL)，然后加热混合物至70℃保持15h。将混合物用水(20mL)处理并用二氯甲烷(30mL x 3)萃取。将合并的有机相用水(20mL)、饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体状的粗N-羟基-4-甲氧基苯甲脒(2.50g)，将其直接用于下一步。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.61-7.48(m,2H),6.98-6.85(m,2H),3.81(s,3H)。
步骤2：制备1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮。
向1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(250mg，726μmol)和N-羟基-4-甲氧基苯甲脒(120mg，726μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(187mg，1.45mmol，253μL)和(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(275mg，726μmol)，在15℃下15h之后，将混合物加热至110℃并搅拌5h。将反应混合物冷却并通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：36％-66％，12min)直接纯化以得到呈淡黄色固体状的1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮(101mg，213μmol，29％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98(d,J＝7.5Hz,2H),7.36(s,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),4.47(m.,1H),4.19-3.96(m,3H),3.86(s,3H),3.84-3.78(m,1H),3.42(m,2H),3.16-2.98(m,1H),2.93-2.74(m,2H),2.37-2.10(m,8H),2.02-1.78(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝475.3。
实施例21：1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮。
步骤1：制备1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮。
向1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(200mg，581μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中添加N-羟基-3-甲氧基苯甲脒(96mg，581μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(220mg，581μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(225mg，1.74mmol，304μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在120℃下加热2h。将反应混合物通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-60％，12min)直接纯化以得到呈黄色固体状的1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮(80mg，168μmol，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.67(m,1H),7.62(s,1H),7.45-7.37(m,2H),7.30(d,J＝2.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.11-7.06(m,1H),4.61-4.47(m,1H),4.30(dd,J＝7.3,9.5Hz,1H),3.91(s,5H),3.64-3.54(m,1H),3.46-3.30(m,2H),3.21-3.05(m,1H),3.03-2.92(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.28(d,J＝13.1Hz,8H),2.10-1.90(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝475.3。
实施例22：N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-N-甲基苯甲酰胺。
步骤1：制备N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-N-甲基苯甲酰胺。
向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(150mg，518μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(196mg，518μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(201mg，1.56mmol，271μL)和2-[苯甲酰基(甲基)氨基]乙酸(105mg，544μmol)。将混合物在20℃下搅拌5h，然后冷却并通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-60％，12min)直接纯化以得到呈白色固体状的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺(133mg，282μmol，54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.59(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.49-7.32(m,5H),7.27(br d,J＝6.8Hz,1H),7.16-7.08(m,1H),4.44-4.24(m,2H),4.21-4.03(m,1H),4.02-3.88(m,1H),3.88-3.74(m,6H),3.56(br d,J＝13.7Hz,1H),3.48-3.33(m,1H),3.11-2.77(m,5H),2.20-1.99(m,2H),1.86(br t,J＝12.6Hz,1H),1.74-1.48(m,2H),1.43-1.26(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝465.3。
实施例23：N-(2-(4-(3-(3,4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备3,4-二氯-N-羟基苯甲脒。
向3,4-二氯苄腈(1.0g，5.81mmol)于乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(807mg，11.6mmol)、三乙胺(1.18g，11.6mmol，1.61mL)和水(2mL)。在75℃下加热混合物5h，然后冷却至20℃。将水(20mL)添加到溶液中。用二氯甲烷(40mL x 4)萃取混合物。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体状的3,4-二氯-N-羟基苯甲脒(1.20g)。该物质不经进一步纯化直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.69-7.58(m,2H),5.95(s,2H)。
步骤2：制备N-(2-(4-(3-(3,4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(200mg，688.92μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中添加3,4-二氯-N-羟基苯甲脒(169mg，826μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(261mg，688.92μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(267mg，2.07mmol，360μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在120℃下加热2h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-70％，12min)直接纯化以得到呈白色固体状的N-(2-(4-(3-(3,4-二氯苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(92mg，201μmol，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.09(m,1H),7.85(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.78(d,J＝7.1Hz,2H),7.39(s,4H),7.25(br.s.,1H),4.43(d,J＝13.7Hz,1H),4.24(d,J＝3.5Hz,2H),3.84(d,J＝14.1Hz,1H),3.33-3.22(m,2H),3.14-3.03(m,1H),2.23-2.13(m,2H),1.99-1.86(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝459.1。
实施例24：N-(2-(4-(3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备3,4-二氟-N-羟基苯甲脒。
向3,4-二氟苄腈(1.0g，7.19mmol)于乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(999mg，14.4mmol)、三乙胺(1.46g，14.4mmol，1.99mL)和水(2mL)。在75℃下加热混合物2h。冷却至20℃之后，将水(20mL)添加到溶液中。用二氯甲烷(30mL x 4)萃取混合物。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体状的3,4-二氟-N-羟基苯甲脒(1.24g)。该物质不经进一步纯化直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),7.68(ddd,J＝2.0,8.0,12.2Hz,1H),7.55(br.s.,1H),7.50-7.39(m,1H),5.92(br.s.,2H)。
步骤2：制备N-(2-(4-(3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(120mg，413μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中添加3,4-二氟-N-羟基苯甲脒(85mg，496μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(160mg，1.24mmol，216μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在120℃下加热2h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：35％-60％，12min)直接纯化以得到呈白色固体状的N-(2-(4-(3-(3,4-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(50mg，118μmol，28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.1Hz,4H),7.44(d,J＝7.1Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),4.43(d,J＝13.7Hz,1H),4.23(d,J＝4.0Hz,2H),3.84(d,J＝13.7Hz,1H),3.32-3.21(m,2H),3.13-3.03(m,1H),2.23-2.12(m,2H),1.99-1.84(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝427.2。
实施例25：2-氯-N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。
向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(2.0g，6.91mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中添加2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸(1.21g，6.91mmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(2.62g，6.91mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(2.68g，20.7mmol，3.62mL)。在15℃下搅拌混合物2h。将反应混合物通过添加水(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(60mL x 4)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗残余物。通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝5:1至1:1)纯化得到呈棕色固体状的(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.60g，5.82mmol，84％)，其不经进一步纯化直接使用。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝447.2。
步骤2：制备2-氨基-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮。
向(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.50g，5.60mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加甲醇盐酸溶液(4M,30mL)。在20℃下搅拌混合物1h。浓缩反应混合物以得到粗产物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：20％-50％，12min)纯化一部分粗产物(0.1g)以得到供分析用的2-氨基-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮(32mg)。将所获得的呈棕色固体状的剩余粗2-氨基-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮(1.90g，5.49mmol，98％)直接使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.67(m,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.54(d,J＝12.2Hz,1H),3.98(d,J＝7.2Hz,6H),3.84(d,J＝12.0Hz,1H),3.54(s,2H),3.34-3.21(m,2H),3.08(d,J＝12.3Hz,1H),2.21(d,J＝13.1Hz,2H),1.98(d,J＝9.4Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝347.1。
步骤3：制备2-氯-N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向2-氨基-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮(185mg，537μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中添加2-氯苯甲酸(70mg，447μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(169mg，447μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(231mg，1.79mmol，312μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：26％-56％，12min)直接纯化以得到呈粉红色固体状的2-氯-N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(124mg，256μmol，57％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(ddd,J＝1.9,6.3,7.9Hz,2H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.49-7.33(m,4H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(d,J＝13.6Hz,1H),4.36(d,J＝4.0Hz,2H),3.99(d,J＝7.8Hz,6H),3.92(d,J＝13.8Hz,1H),3.41-3.30(m,2H),3.16(t,J＝10.9Hz,1H),2.33-2.21(m,2H),2.11-1.94(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝485.2。
实施例26：3-氯-N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备3-氯-N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向2-氨基-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮(185mg，537μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中添加3-氯苯甲酸(70mg，447μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(169mg，447μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(231mg，1.79mmol，312μL)。在20℃下搅拌混合物2h。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：26％-56％，12min)直接纯化反应混合物以得到呈白色固体状的3-氯-N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(126mg，261μmol，58％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.86(m,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,2H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.45-7.39(m,1H),7.34(br.s.,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),4.53(d,J＝14.3Hz,1H),4.31(d,J＝3.9Hz,2H),3.98(d,J＝7.4Hz,6H),3.96-3.87(m,1H),3.41-3.30(m,2H),3.18(t,J＝10.9Hz,1H),2.33-2.22(m,2H),2.10-1.94(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝485.3。
实施例27：4-氯-N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备4-氯-N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向2-氨基-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮(185mg，536.5μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中添加4-氯苯甲酸(70mg，447μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(169mg，447μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(231mg，1.79mmol，312μL)。在20℃下搅拌混合物2h。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-60％，12min)直接纯化反应混合物以得到呈白色固体状的4-氯-N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(144mg，294μmol，66％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.59(d,J＝1.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.33(br.s.,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(d,J＝14.2Hz,1H),4.31(d,J＝3.9Hz,2H),3.98(d,J＝7.3Hz,6H),3.92(d,J＝13.7Hz,1H),3.41-3.30(m,2H),3.17(t,J＝10.7Hz,1H),2.34-2.21(m,2H),2.10-1.94(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝485.2。
实施例28：N-(1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺。
步骤1：制备N-(1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺。
向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(150mg，518μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(196mg，518μmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(201mg，1.56mmol，271μL)和2-苯甲酰氨基丙酸(105mg，544μmol)。将混合物在20℃下搅拌7h，然后通过制备型HPLC(柱：LunaC8 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈；B％：35％-60％，12min]直接纯化粗产物以得到呈白色固体状的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺(52mg，112μmol，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.63(br dd,J＝7.3,16.1Hz,1H),7.88(br d,J＝7.3Hz,2H),7.66-7.34(m,5H),7.11(brd,J＝7.9Hz,1H),4.97(br d,J＝6.0Hz,1H),4.45-4.22(m,1H),4.08-3.94(m,1H),3.82(s,6H),3.42(br t,J＝10.7Hz,1H),3.29-3.21(m,1H),3.00-2.80(m,1H),2.09(br d,J＝11.9Hz,2H),1.87-1.56(m,1H),1.29(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝465.3。
实施例29：N-(1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺。
步骤1：制备N-(1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺。
向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(150mg，518μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(196mg，518μmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(201mg，1.56mmol，271μL)和2-苯甲酰氨基-2-甲基-丙酸(112mg，544μmol)。在20℃下搅拌混合物5h。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：27％-57％，12min)直接纯化粗产物以得到呈浅黄色固体状的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1,1-二甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺(47mg，99μmol，19％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.88-7.81(m,2H),7.62(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.57-7.51(m,2H),7.49-7.42(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.61-4.45(m,2H),3.88(d,J＝5.1Hz,6H),3.13(s,3H),2.08(br s,2H),1.90-1.74(m,2H),1.60(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝477.1。
实施例30：2-(苄基氨基)-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮。
步骤1：制备2-(苄基氨基)-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮。
向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(150mg，518μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.50mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(196mg，518μmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(201mg，1.56mmol，271μL)和2-(苄基氨基)乙酸(89mg，544μmol)。将混合物在20℃下搅拌16h并过滤，并且通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-60％，12min)直接纯化粗滤液以得到呈黄色固体状的2-(苄基氨基)-1-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]乙酮(48mg，110μmol，21％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.65(dd,J＝1.8,8.2Hz,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),7.40-7.30(m,4H),7.28-7.22(m,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.45(br d,J＝13.7Hz,1H),3.94-3.83(m,7H),3.78(s,2H),3.57-3.44(m,2H),3.40-3.33(m,1H),3.27-3.20(m,1H),3.01(t,J＝11.2Hz,1H),2.17(dd,J＝2.8,13.3Hz,2H),1.93-1.73(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝437.3。
实施例31：2-(苄氧基)-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮。
步骤1：制备2-(苄氧基)-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮。
向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(150mg，518μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(196mg，518μmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(201mg，1.56mmol，271μL)和2-苄氧基乙酸(90mg，544μmol，77μL)。在20℃下搅拌混合物5h。通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：32％-62％，12min)直接纯化粗产物以得到呈白色固体状的2-苄氧基-1-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]乙酮(68mg，157μmol，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.60(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),7.40-7.35(m,4H),7.34-7.26(m,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),4.54(s,2H),4.33(br d,J＝13.2Hz,1H),4.25(br d,J＝7.8Hz,2H),3.93-3.78(m,7H),3.43(tt,J＝3.9,11.0Hz,1H),3.22(br t,J＝11.7Hz,1H),2.90(br t,J＝11.7Hz,1H),2.17-2.04(m,2H),1.88-1.59(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝438.3。
实施例32：N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]乙基]苯甲酰胺
步骤1：制备(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(750mg，2.59mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(844mg，2.59mmol)和N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(871mg，3.89mmol)。在50℃下搅拌混合物16h。将反应混合物冷却，然后用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.30g)，其不经进一步纯化直接使用。LCMS(ESI)m/z＝433.3[M+H]+。
步骤2：制备2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙胺
将N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.31mmol)于盐酸/乙酸乙酯(4M，25mL)中的溶液在25℃下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩以得到2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]乙胺(750mg)，其不经进一步纯化直接使用。LCMS(ESI)m/z＝333.1[M+H]+。
步骤3：制备N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
在0℃下向2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]乙胺(200mg，602μmol)和苯甲酰氯(109mg，782μmol，90μL)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中添加三乙胺(182mg，1.81mmol，250μL)。将混合物在20℃下搅拌5h，然后通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：35％-50％，12min)直接纯化以得到呈白色固体状的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]乙基]苯甲酰胺(25mg，56μmol，9％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.86-7.79(m,2H),7.66(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.55-7.43(m,3H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),3.89(s,6H),3.58(t,J＝6.8Hz,2H),3.16-3.09(m,2H),2.67(t,J＝6.8Hz,2H),2.37-2.29(m,2H),2.18(br d,J＝11.2Hz,2H),2.07-1.91(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝437.3。
实施例33：(E)-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-4-苯基丁-2-烯-1,4-二酮
步骤1：制备(E)-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-4-苯基丁-2-烯-1,4-二酮
向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(250mg，864μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(327mg，864μmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(335mg，2.59mmol，452μL)和(E)-4-氧代-4-苯基-丁-2-烯酸(152mg，864μmol)。将混合物在20℃下搅拌5h，然后通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-70％，12min)直接纯化粗混合物以得到呈黄色固体状的(E)-1-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-4-苯基-丁-2-烯-1,4-二酮(118mg，251μmol，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.03(br d,J＝7.3Hz,2H),7.75(d,J＝15.4Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.61-7.53(m,3H),7.51-7.43(m,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.41(br d,J＝13.2Hz,1H),4.11-3.99(m,1H),3.88-3.77(m,6H),3.54-3.34(m,2H),3.02(br t,J＝11.2Hz,1H),2.15(br d,J＝13.0Hz,2H),1.88-1.67(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝448.2。
实施例34：1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)乙酮。
步骤1：制备三氟甲磺酸2,2,2-三氟-1-苯乙酯。
在0℃下向2,2,2-三氟-1-苯基乙醇(100mg，568μmol，76μL)于二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(121mg，1.14mmol，132μL)和三氟甲磺酸酐(288mg，1.02mmol，168μL)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，然后用二氯甲烷(5mL)和水(5mL)稀释，并且分离各相。将水相用二氯甲烷(15mL x 2)萃取，然后将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈棕色油状的三氟甲磺酸2,2,2-三氟-1-苯乙酯(380mg)。该物质不经进一步纯化直接使用。
步骤2：制备1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)乙酮
向2-氨基-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮(120mg，346μmol)于二氯甲烷(2.5mL)中的搅拌溶液中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟-1-苯乙酯(213mg，692.88μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(179mg，1.39mmol，242μL)。在40℃下搅拌混合物16h。在真空中浓缩反应混合物以得到粗产物，通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-70％，12min)纯化该粗产物以得到呈黄色固体状的1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-((2,2,2-三氟-1-苯基乙基)氨基)乙酮(52mg，101μmol，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63-7.56(m,1H),7.51-7.37(m,6H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),4.30(br.s.,1H),3.84(s,6H),3.71(d,J＝10.2Hz,1H),3.44-3.36(m,2H),3.18-3.07(m,1H),2.99(d,J＝5.5Hz,1H),2.87(br.s.,1H),2.08(d,J＝12.5Hz,2H),1.75-1.56(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝505.3。
实施例35：N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
步骤1：制备4-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(500mg，2.51mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(931mg，3.01mmol)、氟化铯(762mg，5.02mmol，185μL)于二噁烷(3.5mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后添加4-二叔丁基磷烷基-N,N-二甲基-苯胺；二氯钯(88mg，125.50μmol，88μL，0.05eq)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌混合物2h。将混合物冷却至25℃并在40℃下在真空中浓缩。将残余物倾入水(15mL)中，用二氯甲烷(20mL x 3)萃取水相。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到粗产物。通过色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯(20/1至2/1)纯化粗产物以得到呈黄色油状的4-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，750.92μmol，30％)。LCMS(ESI)m/z:368.3[M+Na]+。
步骤2：制备4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将4-(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(260mg，751μmol)、(3,4-二甲氧基苯基)硼酸(163mg，901μmol)和碳酸钠(103mg，976μmol)于水(400μL)和二甲氧基乙烷(1.2mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后添加四(三苯基膦)钯(0)(17mg，15μmol)。在氮气气氛下，在100℃下搅拌混合物6h。将混合物冷却至25℃并在40℃下在真空中浓缩。将残余物倾入水(5mL)中，并用二氯甲烷(10mL x 3)萃取水相。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到粗产物。通过制备型TLC(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化粗残余物以得到呈黄色油状的4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(122mg，303μmol，40％)。LCMS(ESI)m/z:404.1[M+H]+。
步骤3：制备4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气下向4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，248μmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加披钯(0)碳(10％，150mg)。在真空中将悬浮液脱气并用氢气吹扫三次。在20℃下，在氢气(15psi)下搅拌混合物48h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(79mg)，其不经进一步纯化用于下一步。LCMS(ESI)m/z:406.2[M+H]+。
步骤4：制备3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噻二唑
在20℃下搅拌4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(79mg，195μmol)于盐酸/乙酸乙酯(4M，15mL)中的溶液3h。在真空中浓缩反应混合物以得到3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噻二唑(65mg)，其不经进一步纯化用于下一步。
步骤5：制备N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噻二唑(65mg，214μmol)和2-苯甲酰氨基乙酸(46mg，257μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(81mg，214μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(69mg，536μmol，93μL)。2h之后，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：26％-56％，12min)直接纯化反应混合物以得到呈黄色固体状的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噻二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺(10mg，22μmol，10％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.92-7.82(m,4H),7.59-7.52(m,1H),7.51-7.44(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(d,J＝12.9Hz,1H),4.41-4.24(m,2H),4.11(br d,J＝14.9Hz,1H),3.98-3.84(m,6H),3.63-3.52(m,1H),3.39(br t,J＝11.7Hz,1H),2.99(br t,J＝11.6Hz,1H),2.35-2.20(m,2H),2.03-1.74(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝467.2。
实施例36：N-(2-(4-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
步骤1：制备(Z)-4-(N'-羟基脒基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，9.51mmol)、盐酸羟胺(1.32g，19.0mmol)和三乙胺(1.92g，19.0mmol，2.64mL)于乙醇(20mL)和水(2mL)中的混合物在75℃下加热16h。将反应混合物冷却，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到4-[(Z)-N'-羟基脒基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.90g)，其不经进一步纯化直接使用。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝4.15(br d,J＝13.3Hz,2H),2.78(br s,2H),2.27(tt,J＝3.6,12.1Hz,1H),1.84-1.70(m,2H),1.62(dq,J＝4.3,12.6Hz,2H),1.53-1.39(m,9H)。
步骤2：制备4-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[(Z)-N'-羟基脒基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(750mg，3.08mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(1.17g，3.08mmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(1.19g，9.24mmol，1.61mL)和3,4-二甲氧基苯甲酸(561mg，3.08mmol)。在20℃下搅拌混合物16h。将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将四氢呋喃(500μL)和氟化四丁基铵/四氢呋喃(1M，4.62mL)添加到残余物中，并且在50℃下加热所得混合物16h。通过色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化残余物以得到呈白色固体状的4-[5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(970mg，2.49mmol，81％)。LCMS(ESI)m/z:412.3[M+Na]+＝334.2。
步骤3：制备5-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
将4-[5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(750mg，1.93mmol)于盐酸/乙酸乙酯(4M，30mL)中的溶液在20℃下搅拌0.5h。在减压下浓缩反应混合物以得到5-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(683mg)，其不经进一步纯化直接使用。
步骤4：制备N-(2-(4-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
向5-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(180mg，622μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加2-苯甲酰氨基乙酸(111mg，622μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(235mg，622μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(241mg，1.87mmol，325μL)。在20℃下搅拌混合物16h。通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-60％，12min)纯化粗产物以得到呈白色固体状的N-[2-[4-[5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺(169mg，376μmol，60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.55(brt,J＝5.4Hz,1H),7.87(br d,J＝7.5Hz,2H),7.70(br d,J＝8.4Hz,1H),7.57-7.41(m,4H),7.17(br d,J＝8.4Hz,1H),4.34(br d,J＝12.3Hz,1H),4.16(br d,J＝4.2Hz,2H),3.97(brd,J＝13.0Hz,1H),3.90-3.74(m,6H),3.27-3.09(m,2H),2.88(br t,J＝11.6Hz,1H),2.03(br t,J＝11.8Hz,2H),1.75(br d,J＝10.4Hz,1H),1.59(br d,J＝9.9Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝451.2。
实施例37：N-(2-(4-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噁唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备2-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮。
向1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮(1.0g，5.55mmol)于二氯甲烷(6mL)和甲醇(3mL)中的搅拌溶液中添加三溴化苄基三甲基铵(2.16g，5.55mmol)。16h之后，将混合物用二氯甲烷(80mL)和水(40mL)稀释，分离有机层，并用二氯甲烷(80mL x 2)萃取水相。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈棕色固体状的2-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮(1.20g，4.63mmol，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.57(d,J＝2.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.43(s,2H),3.98(d,J＝8.4Hz,6H)。
步骤2：制备1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙酯。
在氮气下向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(200mg，689μmol)于乙腈(6mL)中的搅拌溶液中添加2-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮(214mg，826μmol)和三乙胺(209mg，2.07mmol，286μL)。在20℃下搅拌混合物2h。在真空中浓缩反应混合物以得到呈黄色固体状的1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙酯(233mg，497μmol，72％)。该物质不经进一步纯化直接使用。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝469.3。
步骤3：制备N-(2-(4-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噁唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
在氮气下向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙酯(180mg，384μmol)于乙酸(8mL)中的搅拌溶液中添加乙酸铵(148mg，1.92mmol)，然后在100℃下加热混合物16h。在真空中浓缩反应混合物以得到粗产物，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-55％，12min)纯化该粗产物以得到呈粉红色固体状的N-(2-(4-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噁唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(55mg，120μmol，31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.84(m,2H),7.80(s,1H),7.58-7.44(m,3H),7.41-7.35(m,1H),7.28-7.26(m,2H),6.92(d,J＝8.9Hz,1H),4.58-4.47(m,1H),4.32(d,J＝3.9Hz,2H),3.99-3.88(m,7H),3.37-3.06(m,3H),2.28-2.13(m,2H),2.07-1.89(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝450.3。
实施例38：N-(2-(4-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备4-硫代氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向4-氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.38mmol)于二甲氧基乙烷(16mL)和二氯甲烷(8mL)的混合物中的搅拌溶液中添加2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷丁烷-2,4-二硫化物(885mg，2.19mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h，然后在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中并用饱和碳酸钾水溶液(10mL x 2)洗涤。将有机层分离，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以得到呈黄色固体状的4-硫代氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g)。该物质不经进一步纯化直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(br.s.,1H),9.17(br.s.,1H),4.14-3.98(m,2H),3.91-3.79(m,1H),2.80-2.66(m,2H),1.74-1.55(m,4H),1.46(s,9H)。
步骤2：制备4-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向4-硫代氨基甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，818.5μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加2-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮(212mg，818.50μmol)和碳酸钾(124mg，900μmol)。在110℃下搅拌混合物16h。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的4-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，742μmol，91％)。该物质不经进一步纯化直接使用。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝405.3。
步骤3：制备4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)噻唑。
向4-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，742μmol)于甲醇(3mL)中的搅拌溶液中添加甲醇盐酸溶液(4M,10mL)。在20℃下搅拌混合物1h。在减压下浓缩反应混合物以提供呈黄色固体状的4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)噻唑(260mg)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝305.1。
步骤4：制备N-(2-(4-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(哌啶-4-基)噻唑(203mg，670μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中添加2-苯甲酰氨基乙酸(100mg，558μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(211mg，558μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(288mg，2.23mmol，389μL)。在20℃下搅拌混合物16h。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-60％，12min)直接纯化反应混合物以得到呈黄色固体状的N-(2-(4-(4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(111mg，239μmol，43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.85(m,2H),7.57-7.42(m,5H),7.39(br.s.,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),4.70(d,J＝13.6Hz,1H),4.40-4.26(m,2H),3.97(d,J＝19.7Hz,7H),3.43-3.26(m,2H),3.05-2.95(m,1H),2.37-2.23(m,2H),1.98-1.83(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝466.3。
实施例39：N-(2-(4-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：3,4-二甲氧基苯甲亚氨酸乙酯。
在0℃下向3,4-二甲氧基苄腈(2.0g，12.3mmol)于无水乙醇(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加乙酰氯(7.70g，98.1mmol，7.0mL)，添加完成之后，将混合物温热至15℃并搅拌30h。将反应在真空中浓缩，然后添加于乙醇(50mL)中的饱和盐酸。5h之后，在真空中浓缩混合物以得到呈淡黄色固体状的粗3,4-二甲氧基苯羧亚氨酸乙酯(2.50g)，将其直接用于下一步。
步骤2：1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯。
在0℃下向2-苯甲酰氨基乙酸(3.0g，16.7mmol)和哌啶-4-甲酸甲酯(3.60g，25.1mmol)于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(4.33g，33.5mmol，5.9mL)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(7.0g，18.4mmol)，然后将混合物温热至15℃并搅拌15h。将混合物倾入冰水(100mL)中，然后用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用1N盐酸(30mL x 2)、饱和碳酸钠水溶液(30mL)和饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈棕色油状的粗1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(5.30g)，将其直接用于下一步。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87(d,J＝7.1Hz,2H),7.58-7.51(m,1H),7.49-7.40(m,2H),4.39-4.29(m,1H),4.28-4.17(m,2H),3.96-3.84(m,1H),3.68(s,3H),3.28-3.17(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.69–2.62(m,1H),2.00-1.88(m,2H),1.78-1.51(m,2H)。
步骤3：N-(2-(4-(肼羰基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
将1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(500mg，1.64mmol)和水合肼(328mg，6.56mmol，318μL)于甲醇(3mL)中的溶液加热至80℃保持15h。将混合物在真空中浓缩以得到粗残余物，用叔丁基甲醚(10mL)洗涤该粗残余物以获得呈淡黄色固体状的N-[2-[4-(肼羰基)-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺(500mg)，其不经进一步纯化直接使用。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.54(t,J＝5.6Hz,1H),7.94-7.82(m,2H),7.60-7.43(m,3H),4.41-4.29(m,1H),4.13(d,J＝5.6Hz,2H),3.93(d,J＝12.9Hz,1H),3.05(t,J＝11.9Hz,1H),2.68-2.57(m,1H),2.34(tdd,J＝3.9,7.5,11.2Hz,1H),1.73-1.34(m,4H)。
步骤4：N-(2-(4-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
将N-[2-[4-(肼羰基)-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺(200mg，657μmol)和3,4-二甲氧基苯羧亚氨酸乙酯(151mg，723μmol)于乙醇(4mL)中的溶液加热至80℃保持15h。浓缩混合物以得到粗产物，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：20％-35％，12min)纯化该粗产物以得到呈白色固体状的N-[2-[4-[5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺(23mg，48μmol，7％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92-7.82(m,2H),7.62(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.59-7.52(m,2H),7.51-7.44(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),4.49(d,J＝13.2Hz,1H),4.38-4.24(m,2H),4.06(d,J＝13.7Hz,1H),3.97-3.80(m,6H),3.48-3.34(m,2H),3.06(t,J＝11.2Hz,1H),2.33-2.15(m,2H),2.06-1.94(m,1H),1.92-1.75(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝451.2。
实施例40：N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲腈。
在氮气下向6-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑(400mg，1.78mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(209mg，1.78mmol，112μL)和四(三苯基膦)钯(0)(205mg，178μmol，0.10eq)。将混合物在100℃下加热16h，然后冷却至20℃，添加水(10mL)，并用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取所得混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。将有机相过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将石油醚(40mL)添加到粗产物中，然后将混合物过滤，并在真空中干燥滤饼以得到呈白色固体状的1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲腈(250mg，1.46mmol，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.71(m,2H),7.34(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),4.07(s,3H),2.61(s,3H)。
步骤2：制备(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲脒。
向1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲腈(100mg，584μmol)于乙醇(2mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(81mg，1.17mmol)、三乙胺(118mg，1.17mmol，161μL)和水(200μL)。在75℃下加热混合物2h。冷却至20℃之后，将水(5mL)添加到溶液中。用二氯甲烷(30mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体状的(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲脒(140mg)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝205.1。
步骤3：制备N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(120mg，413μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲脒(101mg，496μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(160mg，1.24mmol，216μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在120℃下加热2h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-65％，12min)直接纯化以得到呈黄色固体状的N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(46mg，101μmol，25％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.81-7.73(m,3H),7.66(dd,J＝0.6,8.4Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.42-7.35(m,2H),7.26(br.s.,1H),4.46(d,J＝14.1Hz,1H),4.24(d,J＝3.9Hz,2H),4.01(s,3H),3.86(d,J＝13.7Hz,1H),3.29(ddd,J＝3.6,10.5,14.2Hz,2H),3.13-3.04(m,1H),2.53(s,3H),2.26-2.15(m,2H),2.04-1.89(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝459.3。
实施例41：N-(2-(4-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备4-氟-N-羟基苯甲脒。
向4-氟苄腈(1.0g，8.26mmol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(1.15g，16.5mmol)、三乙胺(1.67g，16.52mmol，2.29mL)和水(1mL)。在75℃下加热混合物2h。冷却至20℃之后，将水(20mL)添加到溶液中。用二氯甲烷(40mL x 4)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体状的4-氟-N-羟基苯甲脒(1.0g，6.49mmol，79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),7.85-7.64(m,2H),7.21(t,J＝8.9Hz,2H),5.84(br.s.,2H)。
步骤2：制备N-(2-(4-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(120mg，413μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中添加4-氟-N-羟基苯甲脒(76mg，496μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(160mg，1.24mmol，216μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在120℃下加热2h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Luna C18 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(0.225％FA)-乙腈]；B％：35％-65％，12min)直接纯化以得到呈白色固体状的N-(2-(4-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(56mg，135μmol，33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.07(m,2H),7.90-7.86(m,2H),7.58-7.52(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.35(br.s.,1H),7.23-7.16(m,2H),4.56-4.47(m,1H),4.33(d,J＝3.9Hz,2H),3.93(d,J＝13.9Hz,1H),3.41-3.31(m,2H),3.23-3.13(m,1H),2.33-2.21(m,2H),2.02(ddq,J＝4.1,10.5,14.2Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝409.2。
实施例42：N-(2-(4-(3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备N-(2-(4-(3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(120mg，413μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中添加3-氟-N-羟基苯甲脒(76mg，496μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(160mg，1.24mmol，216μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在120℃下加热2h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100*30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：35％-60％，12min)直接纯化以得到呈黄色固体状的N-(2-(4-(3-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(59mg，145μmol，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.76(m,3H),7.71(d,J＝9.3Hz,1H),7.49-7.35(m,4H),7.26(br.s.,1H),7.15(s,1H),4.43(d,J＝13.7Hz,1H),4.24(d,J＝3.5Hz,2H),3.84(d,J＝14.1Hz,1H),3.33-3.22(m,2H),3.14-3.04(m,1H),2.26-2.13(m,2H),2.00-1.85ppm(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝409.2。
实施例43：N-(2-(4-(3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备2-氟-N-羟基苯甲脒。
向2-氟苄腈(1.0g，8.26mmol，877μL)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(1.15g，16.5mmol)、三乙胺(1.67g，16.5mmol，2.29mL)和水(1mL)。在75℃下加热混合物2h。冷却至20℃之后，添加水(20mL)。用二氯甲烷(40mL x 4)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体状的2-氟-N-羟基苯甲脒(1.20g，7.79mmol，94％)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝155.1。
步骤2：制备N-(2-(4-(3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(150mg，516.7μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中添加2-氟-N-羟基苯甲脒(95mg，620μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(195mg，516.7μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(200mg，1.55mmol，270μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在120℃下加热2h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100*30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-60％，12min)直接纯化以得到呈黄色固体状的N-(2-(4-(3-(2-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(85mg，208.6μmol，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.81-7.75(m,2H),7.48-7.34(m,4H),7.28-7.20(m,2H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),4.42(d,J＝14.1Hz,1H),4.23(d,J＝3.9Hz,2H),3.84(d,J＝13.9Hz,1H),3.29(dt,J＝4.1,10.4Hz,2H),3.14-3.04(m,1H),2.25-2.13(m,2H),2.02-1.86(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝409.2。
实施例44：1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-苯基乙酮。
步骤1：制备1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-苯基乙酮。
向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(150mg，518μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.50mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(196mg，518μmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(201mg，1.56mmol，271μL)和2-苯基乙酸(74mg，544μmol，68μL)。在20℃下搅拌混合物16h。通过制备型HPLC(柱：Luna C8100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：35％-65％，12min)直接纯化粗产物以得到呈白色固体状的1-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-苯基-乙酮(24mg，59μmol，11％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.63(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.39-7.20(m,5H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.49(br d,J＝13.5Hz,1H),4.04(br d,J＝13.2Hz,1H),3.88(s,6H),3.82(s,2H),3.34(br d,J＝2.6Hz,1H),3.29-3.23(m,1H),3.05-2.95(m,1H),2.19-2.11(m,1H),2.06-1.98(m,1H),1.83-1.71(m,1H),1.67-1.54(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝408.3。
实施例45：1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙酮。
步骤1：制备2-(6-甲基吡嗪-2-基)丙二酸二乙酯。
向2-氯-6-甲基吡嗪(1.0g，7.78mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中添加丙二酸二乙酯(3.12g，19.5mmol，2.94mL)和碳酸钾(2.69g，19.5mmol)，然后在110℃下搅拌混合物16h。将反应混合物冷却至20℃，用水(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(60mL x3)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至10:1)纯化得到呈绿色油状的2-(6-甲基吡嗪-2-基)丙二酸二乙酯(180mg，713.5μmol，9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.44(s,1H),4.91(s,1H),4.20-4.15(q,J＝7.2Hz,4H),2.58(s,3H),1.25-1.22(t,J＝7.2Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z:253.1[M+H]+。
步骤2：制备2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙酸。
向2-(6-甲基吡嗪-2-基)丙二酸二乙酯(180mg，713.5μmol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(2M,1.96mL)并在60℃下温热混合物2h。将反应冷却至20℃，并用1M盐酸(5mL)酸化。在真空中浓缩混合物以得到呈淡黄色固体状的2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙酸(1.42g)，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3：制备1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙酮。
向2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙酸(1.05g，415μmol，纯度6％)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中添加3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(120mg，415μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(157mg，415μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(214mg，1.66mmol，289μL)。在20℃下搅拌混合物4h。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：25％-50％，12min)直接纯化反应混合物以得到呈黄色固体状的1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-(6-甲基吡嗪-2-基)乙酮(26mg，62μmol，15％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.41(s,2H),7.68(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.51(d,J＝13.4Hz,1H),4.22(d,J＝13.9Hz,1H),4.12-3.93(m,2H),3.92(s,6H),3.52-3.38(m,2H),3.12-3.02(m,1H),2.57(s,3H),2.28-2.17(m,2H),2.04-1.80(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝424.2。
实施例46：N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)乙酰胺。
步骤1：制备N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)乙酰胺。
向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(250mg，864μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(327mg，864μmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(335mg，2.59mmol，452μL)和2-乙酰氨基乙酸(106mg，907μmol)。在20℃下搅拌混合物16h。通过制备型HPLC(柱：Luna C8100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：20％-50％，12min)纯化粗产物以得到呈白色固体状的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]乙酰胺(36mg，94μmol，11％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.69(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.47(br d,J＝14.2Hz,1H),4.21-4.06(m,2H),3.98(br d,J＝13.1Hz,1H),3.92(s,6H),3.47-3.38(m,2H),3.13-3.00(m,1H),2.31-2.16(m,2H),2.05(s,3H),2.00-1.79(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝389.2。
实施例47：N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)异丁酰胺。
步骤1：制备N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)异丁酰胺。
在0℃下向2-氨基-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮(150mg，433μmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中添加异丁酰氯(55mg，520μmol，54μL)和三乙胺(131mg，1.30mmol，180μL)。将混合物温热并在20℃下搅拌1h。在真空中浓缩反应混合物以得到粗产物，通过HPLC制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：23％-53％，12min)纯化该粗产物以得到呈白色固体状的N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)异丁酰胺(85mg，204μmol，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.68(m,1H),7.58(d,J＝1.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(br.s.,1H),4.49(d,J＝13.3Hz,1H),4.12(d,J＝4.0Hz,2H),3.98(d,J＝7.3Hz,6H),3.87(d,J＝14.1Hz,1H),3.36-3.26(m,2H),3.13(t,J＝10.9Hz,1H),2.50(td,J＝6.9,13.8Hz,1H),2.23(br.s.,2H),2.06-1.92(m,2H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝417.3。
实施例48：N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)环己烷甲酰胺。
步骤1：制备N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)环己烷甲酰胺。
在0℃下向2-氨基-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮(150mg，433μmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中添加环己烷碳酰氯(76mg，520μmol，69μL)和三乙胺(131mg，1.30mmol，180μL)。将混合物温热并在20℃下搅拌1h。在真空中浓缩反应混合物以得到粗产物，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：23％-53％，12min)纯化该粗产物以得到呈白色固体状的N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)环己烷甲酰胺(78mg，171μmol，39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.68(m,1H),7.60-7.57(m,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.64-6.59(m,1H),4.53-4.45(m,1H),4.11(d,J＝4.0Hz,2H),3.98(d,J＝7.2Hz,6H),3.86(d,J＝13.3Hz,1H),3.36-3.26(m,2H),3.12(t,J＝10.7Hz,1H),2.28-2.18(m,3H),2.05-1.89(m,4H),1.82(d,J＝12.3Hz,2H),1.71(d,J＝10.9Hz,1H),1.54-1.42(m,2H),1.37-1.22(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝457.3。
实施例49：1-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-N-(2-苯基乙基)哌啶-4-甲酰胺。
步骤1：制备4-(苯乙基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酸(1.0g，4.36mmol)于二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中添加2-苯乙胺(528mg，4.36mmol，544μL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(835mg，4.36mmol)和三乙胺(44mg，436μmol，60μL)。在20℃下搅拌混合物5h。在真空中浓缩反应混合物以得到粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯10/1至1/1)纯化该粗产物以得到呈白色固体状的4-(2-苯基乙基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.41mmol，55％)。LCMS(ESI)m/z:355.2[M+Na]+。
步骤2：制备N-苯乙基哌啶-4-甲酰胺。
将4-(2-苯基乙基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.41mmol)于4N盐酸/乙酸乙酯(10mL)中的溶液在20℃下搅拌0.5h。在真空中浓缩反应混合物以得到呈白色固体状的盐酸盐形式的N-(2-苯基乙基)哌啶-4-甲酰胺(720mg)。
步骤3：制备5-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑。
将3-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(900mg，4.05mmol)添加到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和磷酰氯(24.8g，161.4mmol，15mL)的混合物中。混合物配备有氯化钙管并在100℃下加热混合物16h。将混合物冷却至0℃并在减压下浓缩。将残余物倾入冰水(20mL)中并搅拌10min，然后用二氯甲烷(10mL x 5)萃取水相。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝5/1，1/1)纯化残余物以得到呈白色固体状的5-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(104mg，432μmol，11％)。
步骤4：制备1-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-苯乙基哌啶-4-甲酰胺。
在20℃下向5-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(95mg，395μmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的搅拌溶液中添加N-(2-苯基乙基)哌啶-4-甲酰胺(110mg，474μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(102mg，790μmol，137μL)。然后将混合物加热至120℃并搅拌5h。通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：25％-65％，12min)纯化粗产物，呈白色固体状的化合物1-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-N-(2-苯基乙基)哌啶-4-甲酰胺(117mg，266μmol，67％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.57(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.25-7.18(m,3H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.22(br d,J＝13.3Hz,2H),3.90(s,6H),3.44(t,J＝7.3Hz,2H),3.27-3.17(m,2H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H),2.51-2.40(m,1H),1.92-1.67(m,4H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝437.3。
实施例50：1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮。
步骤1：制备1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲腈。
向1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酸(1.0g，4.29mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-4-甲腈(567mg，5.15mmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(1.63g，4.29mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(1.66g，12.87mmol，2.25mL)。在20℃下搅拌混合物16h。将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL x 4)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩成黄色油状物(1.6g)。通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：20％-50％，12min)纯化一部分粗产物(0.3g)以得到供分析用的1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲腈(144mg)。其余粗产物不经纯化直接使用。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.37(d,J＝2.5Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),4.08(d,J＝7.0Hz,5H),3.59-3.37(m,2H),3.16-3.03(m,1H),2.91-2.79(m,2H),2.28(d,J＝10.2Hz,6H),2.10-1.72(m,4H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝326.2。
步骤2：制备(Z)-1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)-N'-羟基哌啶-4-甲脒。
向1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲腈(1.30g，4.00mmol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(555mg，8.00mmol)、三乙胺(809mg，8.00mmol，1.11mL)和水(1mL)。在75℃下加热混合物2h。冷却至20℃之后，将水(20mL)添加到溶液中。用二氯甲烷(40mL x 4)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到棕色固体(1.4g)。通过制备型HPLC(柱：Luna C18 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(0.225％TFA)-乙腈]；B％：15％-40％，12min)纯化一部分粗产物(0.3g)以得到(Z)-1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)-N'-羟基哌啶-4-甲脒。其余的直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86-8.77(m,1H),8.15(s,1H),7.45-7.33(m,2H),7.12(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),5.36(br.s.,2H),4.47-4.32(m,1H),4.06-3.86(m,3H),3.75-3.60(m,1H),3.07(br.s.,1H),2.80-2.57(m,3H),2.36-2.24(m,1H),2.21(d,J＝11.8Hz,6H),1.83-1.67(m,2H),1.56ppm(br.s.,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝359.3。
步骤3：制备1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮。
在0℃下向(Z)-1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)-N'-羟基哌啶-4-甲脒(300mg，837μmol)于四氢呋喃(8mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基苯甲酰氯(155mg，1.00mmol，132μL)和三乙胺(254mg，2.51mmol，348μL)，然后在20℃下温热混合物。3h之后，向反应混合物中添加乙酸乙酯和水，并且分离有机相。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并在减压下浓缩。向残余物中添加四氢呋喃(8mL)和氟化四丁基铵的四氢呋喃(1M，2.51mL)溶液，并且在50℃下温热混合物16h。在真空中浓缩反应混合物以得到粗产物，通过制备型HPLC(柱：Luna C18 100*30 5μm；流动相：[水(0.225％TFA)-乙腈]；B％：45％-75％，12min)纯化该粗产物以得到呈白色固体状的外消旋1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮(106mg，0.23mmol，28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-7.99(m,2H),7.41-7.33(m,3H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(t,J＝13.2Hz,1H),4.30(dd,J＝7.4,9.5Hz,1H),4.04-3.88(m,2H),3.60(五重峰,J＝8.5Hz,1H),3.42-3.31(m,1H),3.25-3.14(m,1H),3.11-2.94(m,2H),2.88-2.78(m,1H),2.47(s,3H),2.32-2.12(m,8H),2.03-1.86(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝459.3。
实施例51：1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮。
步骤1：制备1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮
在0℃下向(Z)-1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)-N'-羟基哌啶-4-甲脒(280mg，781μmol)于四氢呋喃(8mL)中的搅拌溶液中添加3-甲基苯甲酰氯(144mg，937μmol，123μL)和三乙胺(237mg，2.34mmol，324μL)，在20℃下搅拌混合物3h。向反应混合物中添加乙酸乙酯和水，并且分离有机相。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，接着经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发。向残余物中添加四氢呋喃(8mL)和氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(1M，2.34mL)。将混合物温热至50℃并搅拌16h。将反应混合物冷却并在真空中浓缩以得到粗产物，通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-75％，12min)纯化该粗产物以得到呈白色固体状的外消旋1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮(156mg，0.34mmol，44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99-7.91(m,2H),7.43(d,J＝1.0Hz,3H),7.32-7.29(m,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),4.60(t,J＝14.1Hz,1H),4.30(dd,J＝7.3,9.6Hz,1H),4.04-3.88(m,2H),3.65-3.54(m,1H),3.37(d,J＝7.0Hz,1H),3.21(d,J＝3.5Hz,1H),3.11-2.94(m,2H),2.88-2.78(m,1H),2.48(s,3H),2.32-2.13(m,8H),1.93(d,J＝12.2Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝459.3。
实施例52：(4-(5-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)(4-异丙基苯基)甲酮。
步骤1：制备1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-4-甲腈。
向4-异丙基苯甲酸(1.0g，6.09mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-4-甲腈(805mg，7.31mmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(2.31g，6.09mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(2.36g，18.27mmol，3.19mL)。在20℃下搅拌混合物16h。将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(40mL x 4)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到黄色油状物(1.8g)。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：25％-55％，12min)纯化一部分粗产物(0.2g)以得到1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-4-甲腈(115mg)作为供分析用的样品。直接使用其余的粗产物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.37(s,4H),4.16-3.40(m,4H),3.15-3.07(m,1H),3.02-2.93(m,1H),2.10-1.76(m,4H),1.31-1.26(m,6H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝257.2。
步骤2：制备N-羟基-1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-4-甲脒。
向1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-4-甲腈(1.60g，6.24mmol)于乙醇(15mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(867mg，12.5mmol)、三乙胺(1.26g，12.48mmol，1.73mL)和水(1.50mL)。在75℃下加热混合物2h。冷却至20℃之后，将水(20mL)添加到溶液中。用二氯甲烷(40mL x 4)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥，然后过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体状的N-羟基-1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-4-甲脒(1.60g，5.53mmol，89％)，其不经进一步纯化直接使用。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.40-7.33(m,4H),4.78-4.58(m,1H),3.94-3.73(m,1H),3.22(d,J＝7.3Hz,2H),3.02-2.95(m,1H),2.50-2.35(m,1H),1.96-1.67(m,4H),1.31-1.27(m,6H)。
步骤3：制备(4-(5-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)(4-异丙基苯基)甲酮。
在0℃下向N-羟基-1-(4-异丙基苯甲酰基)哌啶-4-甲脒(200mg，691μmol)于四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中添加3-氟苯甲酰氯(131mg，829μmol，99μL)和三乙胺(209mg，2.07mmol，287μL)。将混合物在20℃下温热然后搅拌16h。向反应混合物中添加乙酸乙酯和水，并且分离有机相。将有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，接着经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。向获得的残余物中添加四氢呋喃(5mL)和氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(1M，2.07mL)，然后在50℃下温热混合物16h。在真空中浓缩反应混合物以得到粗产物，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：50％-80％，12min)纯化该粗产物以得到呈黄色油状的(4-(5-(3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-基)(4-异丙基苯基)甲酮(76mg，193.5μmol，28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),7.45(dt,J＝5.6,8.0Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.26-7.20(m,2H),7.18(s,1H),4.76-3.64(m,2H),3.20-2.97(m,3H),2.86(td,J＝6.9,13.8Hz,1H),2.18-1.74(m,4H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝394.2。
实施例53：(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)(哌啶-1-基)甲酮。
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步骤1：制备4-乙氧基-3-甲氧基苄腈。
在0℃下向4-羟基-3-甲氧基苄腈(5.0g，33.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的搅拌溶液中添加碘乙烷(6.27g，40.2mmol，3.22mL)和碳酸钾(9.27g，67.0mmol)，然后将反应物温热并在40℃下搅拌16h。将反应混合物通过添加水(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体状的4-乙氧基-3-甲氧基苄腈(5.80g，32.7mmol，98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.16(m,1H),7.00(d,J＝1.9Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.07(q,J＝6.9Hz,2H),3.82(s,3H),1.45-1.39(m,3H)。
步骤2：制备(Z)-4-乙氧基-N'-羟基-3-甲氧基苯甲脒。
向4-乙氧基-3-甲氧基苄腈(5.80g，32.7mmol)于乙醇(50mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(4.55g，65.5mmol)、三乙胺(6.62g，65.46mmol，9.07mL)和水(5mL)。在75℃下加热混合物2h。冷却至20℃之后，在真空下蒸发溶剂，并且将水(20mL)添加至溶液中。用二氯甲烷(60mL x 3)萃取混合物。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体状的(Z)-4-乙氧基-N'-羟基-3-甲氧基苯甲脒(5.96g，28.4mmol，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(br.s.,1H),7.28-7.14(m,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),5.73(s,2H),4.00(q,J＝6.9Hz,2H),3.75(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：制备4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向(Z)-4-乙氧基-N'-羟基-3-甲氧基苯甲脒(1.0g，4.76mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中添加1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(1.09g，4.76mmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(1.81g，4.76mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(1.85g，14.28mmol，2.49mL)。将混合物在20℃下搅拌16h，接着在120℃下加热2h。将反应混合物冷却，然后通过添加水(40mL)淬灭，接着用乙酸乙酯(80mL x 4)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状的4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.56g)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝404.3。
步骤4：制备3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑。
向4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.48mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加4M盐酸甲醇溶液(20mL)。在20℃下搅拌混合物16h。将反应混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体状的粗3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(900mg)，其不经进一步纯化直接使用。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝304.1
步骤5：制备(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)(哌啶-1-基)甲酮
在0℃下向3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(200mg，659μmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-1-碳酰氯(116mg，791μmol，98μL)和三乙胺(200mg，1.98mmol，274μL)。在20℃下搅拌混合物1h。在真空中浓缩反应混合物以得到粗产物，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-70％，12min)纯化该粗产物以得到呈黄色固体状的(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)(哌啶-1-基)甲酮(65mg，158μmol，24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71-7.66(m,1H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),4.19(q,J＝6.9Hz,2H),3.98(s,3H),3.75(d,J＝13.6Hz,2H),3.29-3.13(m,5H),3.04-2.94(m,2H),2.17(dd,J＝3.1,13.3Hz,2H),2.05-1.93(m,2H),1.60(d,J＝8.4Hz,6H),1.53(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝415.3。
实施例54：(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)(哌啶-1-基)甲酮。
步骤1：制备(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)(哌啶-1-基)甲酮。
在0℃下向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(100mg，346μmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-1-碳酰氯(61mg，415μmol，51μL)和三乙胺(104mg，1.04mmol，143μL)。在20℃下搅拌混合物1h。在真空中浓缩反应混合物以得到粗产物，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：35％-65％，12min)纯化该粗产物以得到呈白色固体状的(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)(哌啶-1-基)甲酮(81mg，202μmol，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.68(m,1H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.98(d,J＝8.4Hz,6H),3.76(d,J＝13.4Hz,2H),3.29-3.14(m,5H),3.04-2.95(m,2H),2.17(dd,J＝13.3,3.4Hz,2H),2.05-1.94(m,2H),1.60ppm(d,J＝8.5Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝401.3。
实施例55：1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-(异喹啉-1-基氨基)乙酮。
步骤1：制备1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-(异喹啉-1-基氨基)乙酮。
在氮气下向2-氨基-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮(150mg，433μmol)于甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加1-氯异喹啉(70mg，433μmol)、碳酸铯(423mg，1.30mmol)、(±)-2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘(26mg，43μmol，0.10eq)和乙酸钯(II)(9mg，43μmol，0.10eq)。在100℃下搅拌混合物16h。将反应混合物经由硅藻土过滤并且在真空中浓缩滤液以得到粗产物，通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100*30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-70％，12min)纯化该粗产物以得到呈白色固体状的1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-(异喹啉-1-基氨基)乙酮(57mg，119μmol，27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-7.96(m,2H),7.75-7.50(m,5H),7.03-6.95(m,2H),6.66(br.s.,1H),4.60(d,J＝13.7Hz,1H),4.45(br.s.,2H),4.08(d,J＝12.5Hz,1H),3.98(d,J＝7.9Hz,6H),3.46-3.30(m,2H),3.24-3.13(m,1H),2.28(br.s.,2H),2.13-1.97(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝474.3。
实施例56：N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备5-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑。
在25℃下在氯化钙管下向N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和磷酰氯(8.25g，53.8mmol，5mL)的混合物中添加3-(3,4-二甲氧基苯基)-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮(300mg，1.35mmol)。将混合物加热至100℃并搅拌16h。将混合物冷却至25℃并小心地在真空中浓缩。将残余物倾入冰水(20mL)中并搅拌10min。用二氯甲烷(10mL x 5)萃取水相。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1/1)纯化残余物以得到呈白色固体状的5-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(99mg，414μmol，31％)。LCMS(ESI)m/z:241.1[M+H]+。
步骤2：制备4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
向5-氯-3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(90mg，374μmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(83mg，448.80μmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(1.50mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(96mg，748μmol，130μL)。在120℃下搅拌混合物2h。将混合物冷却至25℃并在40℃下在真空中浓缩。将残余物倾入水(10mL)中，然后用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取水相。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(900mg)，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3：制备3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑。
在20℃下搅拌4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(146mg，374μmol)于盐酸/乙酸乙酯(4M，10mL)中的溶液2h。在真空中浓缩反应混合物以得到3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-哌嗪-1-基-1,2,4-噁二唑盐酸盐(900mg)，其不经进一步纯化直接使用。
步骤4：制备N-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
在20℃下向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-哌嗪-1-基-1,2,4-噁二唑盐酸盐(667mg，306μmol)和2-苯甲酰氨基乙酸(137mg，765μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(174mg，459μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(118mg，918.51μmol，160μL)。在20℃下搅拌混合物5h。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：25％-60％，12min)直接纯化反应混合物以得到呈黄色固体状的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺(55mg，121μmol，39％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.59(br t,J＝5.6Hz,1H),7.93-7.83(m,2H),7.60-7.44(m,4H),7.39(d,J＝1.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),4.20(d,J＝5.6Hz,2H),3.81(d,J＝1.1Hz,6H),3.73-3.58(m,8H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝452.2。
实施例57：(1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮。
步骤1：制备4-(哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(1.0g，4.36mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中添加哌啶(445mg，5.23mmol，518μL)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(1.99g，5.23mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(1.69g，13.1mmol，2.29mL)。在20℃下搅拌混合物3h。将反应混合物通过添加水(20mL)来淬灭，然后用乙酸乙酯(40mL x 4)萃取混合物，接着将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状的4-(哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.90g)。该物质不经进一步纯化直接使用。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝297.2
步骤2：制备哌啶-1-基(哌啶-4-基)甲酮。
向4-(哌啶-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.69mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加4N甲醇盐酸溶液(15mL)。在20℃下搅拌混合物16h。在减压下浓缩反应混合物以提供呈无色油状的哌啶-1-基(哌啶-4-基)甲酮(400mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.51-3.36(m,4H),3.28-3.18(m,2H),2.90(s,4H),1.82-1.68(m,4H),1.64-1.37(m,6H)。
步骤3：制备3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。
向4-乙氧基-N-羟基-3-甲氧基苯甲脒(800mg，3.81mmol)于二噁烷(8mL)中的搅拌溶液中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(638mg，4.19mmol，631μL)和1,1’-羰基二咪唑(926mg，5.72mmol)。在110℃下搅拌混合物16h。将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用二氯甲烷(50mL x 4)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化得到呈黄色油状的3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(1.20g，定量)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝237.1。
步骤4：制备5-氯-3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑。
3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(500mg，2.12mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的搅拌混合物配备有氯化钙管并且向其中逐滴添加磷酰氯(10mL)。在110℃下加热混合物16h。将反应混合物冷却至20℃，然后倾入冰水(100mL)上，并搅拌30min。将混合物用二氯甲烷(20mL x 5)萃取，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈棕色固体状的5-氯-3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(360mg，1.41mmol，67％)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝255.1
步骤5：制备(1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮。
向哌啶-1-基(哌啶-4-基)甲酮(100mg，509μmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(4mL)中的搅拌溶液中添加5-氯-3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(194mg，764μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(131mg，1.02mmol，177μL)。在120℃下搅拌混合物16h。通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100*30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：35％-65％，12min)直接纯化反应混合物以得到呈黄色固体状的(1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)(哌啶-1-基)甲酮(61mg，147.6μmol，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.47(m,1H),7.42(d,J＝1.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),4.24-4.16(m,2H),4.08(q,J＝6.9Hz,2H),3.87(s,3H),3.50(br.s.,2H),3.40(br.s.,2H),3.19-3.09(m,2H),2.69(tt,J＝3.8,10.7Hz,1H),1.94-1.71(m,4H),1.63-1.48(m,6H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝415.3。
实施例58：N-(2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,4-二甲基苯甲酰胺。
步骤1：N-(2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,4-二甲基苯甲酰胺。
在15℃下向1-(2-(3,4-二甲基苯甲酰氨基)乙酰基)哌啶-4-甲酸(150mg，471μmol)和N-羟基-2-甲氧基苯甲脒(78mg，471μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(121mg，942μmol，164μL)和(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(178mg，471μmol)。将混合物搅拌15h，然后加热混合物至110℃并搅拌5h。将混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：37％-67％，12min)纯化以获得呈黄色固体状的N-(2-(4-(3-(2-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-3,4-二甲基苯甲酰胺(110mg，244μmol，52％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.96(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),4.47(d,J＝12.8Hz,1H),4.35-4.23(m,2H),4.04(d,J＝13.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.49-3.35(m,2H),3.07(t,J＝11.0Hz,1H),2.32(s,6H),2.27-2.10(m,2H),2.06-1.83(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝449.3。
实施例59：N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺，对映异构体1和实施例60：N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺，对映异构体2
步骤1：制备N-[(R)-2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺和N-[(S)-2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺。
向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(150mg，518μmol)和2-苯甲酰氨基丙酸(105mg，544μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(196mg，518μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(201mg，1.56mmol，271μL)。在20℃下搅拌混合物5h。通过制备型HPLC(柱：Luna C18150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：35％-65％，12min)纯化粗产物以得到外消旋-N-(1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺，接着通过SFC分离(柱：AD(250x30mm,5μm)；流动相：[Neu-IPA]；B％：42％-42％，min)纯化该产物以得到呈白色固体状的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺，对映异构体1(63mg，134.93μmol，26％)和呈白色固体状的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺，对映异构体2(56mg，120μmol，23％。
N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺，对映异构体1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.63(br dd,J＝7.3,16.1Hz,1H),7.88(br d,J＝7.5Hz,2H),7.62-7.41(m,5H),7.11(br d,J＝8.2Hz,1H),4.97(br d,J＝6.4Hz,1H),4.43-4.24(m,1H),4.10-3.95(m,1H),3.82(s,6H),3.42(br t,J＝10.8Hz,1H),3.30-3.21(m,1H),2.99-2.83(m,1H),2.09(br d,J＝11.9Hz,2H),1.83-1.60(m,2H),1.30(br s,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝465.3。ee＝100％。
N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]苯甲酰胺，对映异构体2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.65(br dd,J＝7.6,16.1Hz,1H),7.98-7.86(m,2H),7.70-7.41(m,5H),7.13(br d,J＝8.2Hz,1H),5.00(br d,J＝5.5Hz,1H),4.49-4.24(m,1H),4.12-3.96(m,1H),3.85(s,6H),3.45(br t,J＝10.7Hz,1H),3.27(br s,1H),3.05-2.83(m,1H),2.12(br d,J＝12.5Hz,2H),1.89-1.61(m,2H),1.32(br s,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝465.3。ee＝99.6
实施例61：(2-甲基-4-(2-氧代-4-(4-(3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)甲基鎓，对映异构体1和实施例62：(2-甲基-4-(2-氧代-4-(4-(3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)甲基鎓，对映异构体2
步骤1：制备(2-甲基-4-(2-氧代-4-(4-(3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)甲基鎓，对映异构体1和(2-甲基-4-(2-氧代-4-(4-(3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)甲基鎓，对映异构体2
在0℃下向N-羟基-4-甲基苯甲脒(300mg，2.0mmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(834mg，2.20mmol)和1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(688mg，2.00mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(516mg，4.00mmol，698μL)。然后将反应温热至25℃。17h之后，将反应温热至90℃。3h之后，将混合物冷却，用水(10mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗残余物，通过制备型HPLC(柱：Phenomenex luna(2)C18 250x50 10μm；流动相：[水(0.1％TFA)-乙腈]；B％：40％-70％，20min)纯化该粗残余物以得到外消旋1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮(600mg，1.31mmol，65％)。将其通过SFC(柱：AS(250x30mm，5μm)；流动相：[CO2碱-甲醇]；B％：40％-40％)纯化以得到呈白色固体状的(2-甲基-4-(2-氧代-4-(4-(3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)甲基鎓，对映异构体1(193mg，421μmol，21％)和呈白色固体状的(2-甲基-4-(2-氧代-4-(4-(3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)甲基鎓，对映异构体2(199mg，433μmol，22％)。
(2-甲基-4-(2-氧代-4-(4-(3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)甲基鎓，对映异构体1：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.91(br d,J＝6.9Hz,2H),7.43(br s,1H),7.38(brd,J＝8.0Hz,3H),7.12(br d,J＝6.3Hz,1H),4.35(br s,1H),4.09-3.98(m,2H),3.92(td,J＝5.0,10.0Hz,1H),3.80-3.63(m,1H),3.45(br t,J＝10.8Hz,1H),3.36(br s,1H),3.00-2.90(m,1H),2.82-2.65(m,2H),2.39(s,3H),2.27-2.10(m,8H),1.91-1.61(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝459.3；ee＝98.6
(2-甲基-4-(2-氧代-4-(4-(3-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-1-基)苯基)甲基鎓，对映异构体2：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.91(br d,J＝6.9Hz,2H),7.43(br s,1H),7.38(brd,J＝8.0Hz,3H),7.12(br d,J＝6.4Hz,1H),4.35(br s,1H),4.11-3.97(m,2H),3.92(td,J＝5.0,9.9Hz,1H),3.81-3.68(m,1H),3.53-3.37(m,1H),3.36(br s,1H),3.02-2.90(m,1H),2.82-2.65(m,2H),2.39(s,3H),2.25-2.09(m,8H),1.89-1.62(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝459.3；ee＝99％。
实施例63：1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体1和实施例64:1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体2
步骤1：制备1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体1和1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体2
向1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(350mg，1.02mmol)和N-羟基-4-甲氧基苯甲脒(168mg，1.02mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(262mg，2.03mmol，354μL)和(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(385mg，1.02mmol)，然后在15℃下搅拌混合物15h。接着将混合物加热至110℃并搅拌5h。将混合物冷却并通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：37％-67％，12min)纯化以得到呈白色固体状的外消旋1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮(0.2g)。将其通过SFC分离:(柱：OJ(250x30mm，10μm)；流动相：[CO2碱-乙醇]；B％：45％-45％)纯化以得到呈白色固体状的((1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体1(84mg，177μmol，17％)和呈黄色固体状的1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体2(96mg，198μmol，19％)。
1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体1：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98(dd,J＝2.2,8.8Hz,2H),7.36(s,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝7.1Hz,2H),4.53-4.43(m,1H),4.18-3.99(m,3H),3.95-3.73(m,4H),3.49-3.36(m,2H),3.14-3.01(m,1H),2.93-2.77(m,2H),2.47-2.04(m,8H),2.01-1.80(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝475.3；ee＝100％。
1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体2：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.98(dd,J＝2.4,9.0Hz,2H),7.36(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝7.1Hz,2H),4.48(d,J＝7.5Hz,1H),4.16-4.00(m,3H),3.92-3.74(m,4H),3.49-3.37(m,2H),3.13-3.03(m,1H),2.91-2.80(m,2H),2.34-2.11(m,8H),1.98-1.83(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝475.3；ee＝100％。
实施例65：(4S)-4-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮
步骤1：(4R)-4-苄基-3-[(3S)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基]噁唑烷-2-酮
在0℃下向5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-甲酸(20.0g，97.5mmol)于氯仿(100mL)中的搅拌溶液中添加(4R)-4-苄基噁唑烷-2-酮(20.72g，117mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(20.74g，108.2mmol)和DMAP(6.43g，52.6mmol)。添加之后，搅拌混合物15min，然后温热并在20℃下搅拌18h。通过色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至1:9)纯化残余物以得到各自呈白色固体状的(4R)-4-苄基-3-[(3S)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基]噁唑烷-2-酮(10.0g，27.4mmol，28％)和(4R)-4-苄基-3-[(3R)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基]噁唑烷-2-酮(10.0g，27mmol，28％)。LCMS(ESI)m/z:365.1[M+H]+。
步骤2：(3S)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-甲酸
在0℃下向氢氧化锂一水合物(2.63g，62.8mmol)于水(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加过氧化氢(15.5g，456.6mmol，13.2mL)。搅拌混合物30min。然后向混合物中添加四氢呋喃(80mL)、水(30mL)、接着逐滴添加3-[(3S)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮(10.0g，28.5mmol)于四氢呋喃(80mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1h，在0℃下通过添加硫酸钠水溶液(10mL)来淬灭，并且通过添加碳酸钠水溶液变成碱性(pH 11)。将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，使用1M HCI酸化至pH为2，并且再次用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体状的(3S)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-甲酸(4.80g，23.39mmol，82％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57(dd,J＝0.9,8.6Hz,2H),7.40-7.34(m,2H),7.20-7.15(m,1H),4.18-4.13(m,1H),4.10-4.04(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.03-2.86(m,2H)。
步骤3：1-[(3S)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯
将(3S)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-甲酸(4.50g，21.93mmol)、哌啶-4-甲酸甲酯(3.77g，26.32mmol)、于乙酸乙酯中的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(27.91g，43.86mmol，26.08mL，50％纯度)、三乙胺(44.38g，438.60mmol，60mL)于二氯甲烷(60mL)中的混合物脱气，用氮气吹扫3次，然后在氮气气氛下在20℃下搅拌混合物16h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩并通过色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化以得到呈白色固体状的1-[(3S)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯(4.70g，14.2mmol，65％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.56(d,J＝7.7Hz,2H),7.35(t,J＝7.5Hz,2H),7.16-7.11(m,1H),4.47-4.34(m,1H),4.24(dd,J＝7.3,9.5Hz,1H),3.91-3.81(m,2H),3.69(s,3H),3.52(五重峰,J＝8.5Hz,1H),3.24-3.12(m,1H),2.98-2.87(m,2H),2.80-2.73(m,1H),2.64-2.52(m,1H),1.97(br dd,J＝4.3,8.3Hz,2H),1.73-1.63(m,2H)。
步骤4：1-[(3S)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸。
向1-[(3S)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯(3.00g，9.08mmol)于四氢呋喃(60mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.5M，21.79mL)的水溶液。然后在0℃下搅拌混合物2h。使用1M HCI将混合物酸化至pH为4-5，然后用二氯甲烷(60mL；30mLx 2)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液40mL；20mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体状的1-[(3S)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸(2.70g，8.53mmol，94％)。
步骤5：(4S)-4-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮
将N'-羟基-3,4-二甲氧基-苯甲脒(1.04g，5.32mmol)、1-[(3S)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸(1.40g，4.43mmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(2.18g，5.76mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(1.72g，13.29mmol，2.32mL)于N,N-二甲基甲酰胺(8.00mL)中的混合物在20℃下搅拌15h并在110℃下搅拌1h。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩以得到残余物，通过制备型HPLC[柱：Phenomenex lunaC18 250x50mm x 10μm；流动相：水/碳酸铵(10mM)/乙腈]；B％：30％-60％，30min纯化该残余物。分离出呈淡黄色固体状的所需化合物(4S)-4-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮(608mg，1.28mmol，29％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68(br d,J＝8.2Hz,1H),7.61-7.53(m,3H),7.40-7.33(m,2H),7.18-7.12(m,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.61-4.46(m,1H),4.30(dd,J＝7.2,9.6Hz,1H),4.01-3.92(m,8H),3.57(五重峰,J＝8.4Hz,1H),3.43-3.26(m,2H),3.14-2.91(m,2H),2.86-2.80(m,1H),2.23(br t,J＝13.1Hz,2H),2.02-1.93(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝477.3。
实施例66[(4R)-4-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮]
步骤1：制备(4R)-4-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮。
在25℃下向1-[(3R)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸(115mg，363.52μmol)和N'-羟基-3,4-二甲氧基-苯甲脒(71mg，363.52μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(500μL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(137mg，363.52μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(93mg，727μmol，126μL)。接着将混合物在25℃下搅拌2h，并在110℃下2h。将混合物在减压下浓缩，并且通过色谱法(柱：WatersXbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：水/碳酸铵(10mM)/乙腈]；B％：25％-60％，12min纯化所得粗产物以得到呈黄色固体状的(4R)-4-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮(32mg，67.45μmol，19％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.68(br d,J＝8.2Hz,1H),7.61-7.55(t,3H),7.37(t,J＝7.8Hz,2H),7.19-7.14(t,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.60-4.46(m,1H),4.31(dd,J＝7.2,9.6Hz,1H),3.98-3.94(m,7H),3.98-3.92(m,1H),3.58(五重峰,J＝8.5Hz,1H),3.43-3.26(m,2H),3.16-2.91(m,2H),2.88-2.79(m,1H),2.24(br t,J＝13.3Hz,2H),2.06-1.88(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝477.3。
实施例67：4-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-(3,4-二甲基苯基)吡咯烷-2-酮，对映异构体1和实施例68：4-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-(3,4-二甲基苯基)吡咯烷-2-酮，对映异构体2
步骤1：制备4-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-(3,4-二甲基苯基)吡咯烷-2-酮
向1-[1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸(351mg，1.02mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.50mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(386mg，1.02mmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(395mg，3.06mmol，534μL)和N-羟基-3,4-二甲氧基-苯甲脒(200mg，1.02mmol)。在20℃下搅拌混合物12h。接着将反应混合物用水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。将N,N-二甲基甲酰胺(2mL)添加到残余物中并在120℃下加热所得混合物5h。将混合物冷却至25℃，通过添加水(5mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25μm；流动相：水/碳酸铵(10mM)/乙腈]；B％：33％-63％，12min)纯化该残余物以得到外消旋4-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-(3,4-二甲基苯基)吡咯烷-2-酮。将其通过手性-SFC(柱：AS(250x30mm，10μm)；流动相：[CO2碱-甲醇]；B％：40％-40％，min)分离以首先得到呈白色固体状的4-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-(3,4-二甲基苯基)吡咯烷-2-酮，对映异构体1(51mg，102μmol，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.61(br d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.43(br s,1H),7.38(br d,J＝7.5Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),4.37(br s,1H),4.08-3.99(m,2H),3.96-3.88(m,1H),3.85(s,6H),3.79-3.67(m,1H),3.45(br t,J＝10.8Hz,1H),3.32-3.28(m,1H),3.02-2.87(m,1H),2.82-2.70(m,2H),2.24-2.18(m,6H),2.18-2.10(m,2H),1.91-1.61(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝505.4，其次得到也呈白色固体状的4-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-(3,4-二甲基苯基)吡咯烷-2-酮，对映异构体2(48mg，95μmol，9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.61(br d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.43(br s,1H),7.41-7.35(m,1H),7.17-7.10(m,2H),4.37(br s,1H),4.09-3.99(m,2H),3.98-3.89(m,1H),3.85(s,6H),3.78-3.68(m,1H),3.50-3.39(m,1H),3.35(br s,1H),3.00-2.88(m,1H),2.81-2.70(m,2H),2.26-2.19(m,6H),2.17-2.09(m,2H),1.88-1.63(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝505.4
实施例69 1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体1和实施例70 1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体2
步骤1：制备1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸
向1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯(470mg，1.31mmol)于四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(2M，1.31mL)。在20℃下搅拌混合物16h。用浓盐酸酸化混合物直至pH＝1。用二氯甲烷(20mL x 4)萃取混合物。将有机层合并，并用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并且浓缩以得到呈棕色固体状的1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(300mg)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝345.2。
步骤2：制备1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体1和1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体2
向1-(1-(3,4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(300mg，871μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中添加N-羟基-3-甲氧基-苯甲脒(173mg，1.05mmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(330mg，871μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(337mg，2.61mmol，456μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在120℃下搅拌2h。将反应混合物冷却，在减压下浓缩并通过制备型HPLC(柱：Luna C8 100*305μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：45％-65％，12min)直接纯化以得到(外消旋)-1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，通过手性-SFC(柱：AD(250mm*30mm,5mm)；流动相：[碱-异丙醇]：B％：42％-42％，min)纯化该物质以首先得到呈白色固体状的1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体1(75mg，158.7μmol，18％，ee 100％)，然后得到呈黄色固体状的1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体2(75mg，160μmol，18％，ee 99.7％)。
1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.57(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.31(d,J＝12.3Hz,2H),7.22-7.19(m,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.00(d,J＝1.8Hz,1H),4.53-4.37(m,1H),4.21(dd,J＝7.3,9.6Hz,1H),3.95-3.77(m,5H),3.49(td,J＝8.6,16.9Hz,1H),3.36-3.20(m,2H),3.12-2.96(m,1H),2.89(td,J＝8.3,16.9Hz,1H),2.79-2.70(m,1H),2.18(d,J＝13.1Hz,8H),1.99-1.83(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝475.1。
1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.57(m,1H),7.53(s,1H),7.36-7.27(m,2H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),4.53-4.37(m,1H),4.21(dd,J＝7.3,9.5Hz,1H),3.96-3.77(m,5H),3.55-3.44(m,1H),3.37-3.19(m,2H),3.12-2.82(m,2H),2.76(d,J＝9.4Hz,1H),2.18(d,J＝13.1Hz,8H),1.92(br.s.,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝475.1。
实施例71(1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮)，对映异构体1和实施例72(1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮)，对映异构体2
通过SFC分离(柱：AD(250x30mm，5μm)；流动相：[CO2碱-异丙醇]；B％：50％-50％，min)纯化外消旋1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮(80mg)以首先得到呈白色固体状的1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体1(26mg，59μmol，7％)，其次得到呈白色固体状的1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体2(23mg，52μmol，6％)。
1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06-8.00(m,2H),7.41-7.33(m,3H),7.32-7.29(m,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),4.66-4.54(m,1H),4.30(dd,J＝7.4,9.5Hz,1H),4.05-3.88(m,2H),3.65-3.55(m,1H),3.43-3.30(m,1H),3.20(d,J＝3.4Hz,1H),3.12-2.94(m,2H),2.85(d,J＝9.7Hz,1H),2.47(s,3H),2.32-2.14(m,8H),1.94(br.s.,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝459.3。
1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(对甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体2。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-7.90(m,2H),7.32-7.24(m,3H),7.22-7.19(m,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),4.58-4.43(m,1H),4.20(s,1H),3.94-3.79(m,2H),3.50(五重峰,J＝8.5Hz,1H),3.28(br.s.,1H),3.10(d,J＝3.9Hz,1H),3.02-2.84(m,2H),2.78-2.68(m,1H),2.38(s,3H),2.23-2.03(m,8H),1.83(d,J＝10.8Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝459.3
实施例73 1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体1和实施例74 1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体2
通过SFC分离(柱：OJ(250mmX30mm，5mm)；流动相：[CO2碱-乙醇]；B％：30％-30％，min)纯化外消旋1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮(120mg)以首先得到呈粉红色固体状的1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体1(39mg，86.7μmol，11％)，其次得到呈粉红色固体状的1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体2(36mg，77.9μmol，10％)。
1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体1：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(br.s.,2H),7.39(d,J＝15.0Hz,3H),7.29(br.s.,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),4.58(t,J＝13.9Hz,1H),4.28(t,J＝8.6Hz,1H),4.01-3.87(m,2H),3.62-3.53(m,1H),3.35(br.s.,1H),3.19(br.s.,1H),3.08-2.93(m,2H),2.86-2.76(m,1H),2.45(s,3H),2.32-2.11(m,8H),1.90(d,J＝13.7Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝459.3。
1-(3,4-二甲基苯基)-4-(4-(5-(间甲苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羰基)吡咯烷-2-酮，对映异构体2：
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.00-7.90(m,2H),7.53-7.45(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.19-7.13(m,1H),4.53(dd,J＝3.5,13.2Hz,1H),4.19-4.03(m,3H),3.90-3.80(m,1H),3.49-3.39(m,1H),3.30-3.20(m,1H),3.12-3.00(m,1H),2.94-2.82(m,2H),2.47(s,3H),2.35-2.11(m,8H),1.99-1.77(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝459.3。
实施例75：(2-氨基-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮)。
步骤1：制备(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯。
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向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(2.0g，6.91mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中添加2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸(1.21g，6.91mmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(2.62g，6.91mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(2.68g，20.7mmol，3.62mL)。在15℃下搅拌混合物2h。将反应混合物通过添加水(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(60mL x 4)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗物质，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝5:1至1:1)纯化该粗物质以得到呈棕色固体状的(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.60g，5.82mmol，84％)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝447.2。
步骤2：制备2-氨基-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮
向(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.50g，5.60mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加甲醇盐酸溶液(30mL)。在20℃下搅拌混合物1h，然后浓缩以得到2-氨基-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮(1.90g，5.49mmol，97.95％)，其是以棕色固体形式分离并且不经进一步纯化用于下一步。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：20％-50％，12min)纯化少量(0.1g)粗产物以得到供分析用的纯样品：2-氨基-1-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮(32mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73-7.67(m,1H),7.58(d,J＝1.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.54(d,J＝12.2Hz,1H),3.98(d,J＝7.2Hz,6H),3.84(d,J＝12.0Hz,1H),3.54(s,2H),3.34-3.21(m,2H),3.08(d,J＝12.3Hz,1H),2.21(d,J＝13.1Hz,2H),1.98(d,J＝9.4Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝347.1。
实施例76：(5-羟基-2,2-二甲基-7-(2-氧代-2-(4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙氧基)色满-4-酮)。
步骤1：制备4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(Z)-N'-羟基苯甲脒(214mg，1.57mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(300mg，1.31mmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(496mg，1.31mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(507mg，3.93mmol，686μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在120℃下加热2h。将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。用石油醚(30mL x 2)萃取粗产物。将合并的有机萃取物在减压下浓缩以得到呈黄色油状的4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(310mg，941μmol，72％)。此产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：制备3-苯基-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑
向4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(310mg，941μmol)于乙酸乙酯(2mL)中的搅拌溶液中添加盐酸于乙酸乙酯(20mL)中的无水溶液。在20℃下搅拌混合物1h。将反应混合物在减压下浓缩以提供呈黄色固体状的粗3-苯基-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(233mg)，其不经进一步纯化用于下一步。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝230.2。
步骤3：制备5-羟基-2,2-二甲基-7-(2-氧代-2-(4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙氧基)色满-4-酮
向2-((5-羟基-2,2-二甲基-4-氧代色满-7-基)氧基)乙酸(150mg，563μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加3-苯基-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(142mg，620μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(213mg，563μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(291mg，2.25mmol，393μL)。在20℃下搅拌混合物2h。在减压下浓缩反应混合物并且通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：45％-75％，12min)纯化所得残余物以得到呈白色固体状的5-羟基-2,2-二甲基-7-(2-氧代-2-(4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙氧基)色满-4-酮(120mg，250.6μmol，44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.00(s,1H),8.12-8.07(m,2H),7.56-7.48(m,3H),6.07(d,J＝2.4Hz,1H),6.04(d,J＝2.3Hz,1H),4.74(s,2H),4.46(d,J＝13.8Hz,1H),3.98(d,J＝13.1Hz,1H),3.42-3.28(m,2H),3.13(t,J＝11.1Hz,1H),2.71(s,2H),2.23(br.s.,2H),2.07-1.92(m,2H),1.49-1.46(m,6H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝478.2。
实施例77(7-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-5-羟基-2,2-二甲基色满-4-酮)。
步骤1：制备7-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-5-羟基-2,2-二甲基色满-4-酮。
向2-((5-羟基-2,2-二甲基-4-氧代色满-7-基)氧基)乙酸(150mg，563μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(195mg，676μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(213mg，563μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(291mg，2.25mmol，393μL)。在20℃下搅拌混合物2h。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-70％，12min)纯化所得残余物以得到呈白色固体状的7-(2-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-5-羟基-2,2-二甲基色满-4-酮(133mg，245.66μmol，44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.00(s,1H),7.71(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.58(d,J＝1.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.06(d,J＝2.4Hz,1H),6.03(d,J＝2.4Hz,1H),4.74(s,2H),4.47(d,J＝14.2Hz,1H),4.01-3.94(m,7H),3.41-3.26(m,2H),3.11(t,J＝11.0Hz,1H),2.71(s,2H),2.22(br.s.,2H),2.06-1.93(m,2H),1.47(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝538.3。
实施例78：(N-(2-氧代-2-(4-(3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备(Z)-N'-羟基甲基吡啶脒。
向甲基吡啶腈(3.0g，28.8mmol，2.78mL)于乙醇(30mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(4.01g，57.6mmol)、三乙胺(5.83g，57.6mmol，8.0mL)和水(5mL)。然后在75℃下加热混合物5h。接着浓缩混合物以得到残余物。将固体残余物用水(30mL)研磨，过滤并在减压下干燥以得到呈白色固体状的(Z)-N'-羟基甲基吡啶脒(2.0g，14.6mmol，51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.57(d,J＝4.5Hz,1H),7.92-7.75(m,2H),7.47-7.35(m,1H),5.85(br.s.,2H)。
步骤2：制备N-(2-氧代-2-(4-(3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(120mg，413μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-N'-羟基甲基吡啶脒(56mg，413μmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(160mg，1.24mmol，216μL)和(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在120℃下加热2h。将反应混合物冷却，在减压下浓缩并且通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：20％-55％，12min)纯化所得残余物以得到呈黄色固体状的N-(2-氧代-2-(4-(3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺(75mg，192μmol，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(td,J＝0.8,4.0Hz,1H),8.18-8.12(m,1H),7.93-7.84(m,3H),7.58-7.43(m,4H),7.35(br.s.,1H),4.53(d,J＝13.6Hz,1H),4.32(t,J＝3.5Hz,2H),3.93(d,J＝14.1Hz,1H),3.45-3.31(m,2H),3.21-3.10(m,1H),2.37-2.24(m,2H),2.15-1.98(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝392.2。
实施例79：N-(2-氧代-2-(4-(3-(喹啉-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
步骤1：制备(Z)-N'-羟基喹啉-2-甲脒。
向喹啉-2-甲腈(900mg，5.84mmol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(811mg，11.7mmol)、三乙胺(1.18g，11.7mmol，1.6mL)和水(1mL)。然后在75℃下加热混合物5h。将反应混合物冷却并过滤，并且在真空中干燥滤饼以得到呈淡黄色固体状的(Z)-N'-羟基喹啉-2-甲脒(1.0g，5.34mmol，91％)。该物质不经进一步纯化直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.34(d,J＝8.7Hz,1H),8.10-7.93(m,3H),7.80(s,1H),7.67-7.59(m,1H),6.02(br.s.,2H)。
步骤2：制备N-(2-氧代-2-(4-(3-(喹啉-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(120mg，413μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-N'-羟基喹啉-2-甲脒(77mg，413μmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(160mg，1.24mmol，216μL)和(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)。首先将混合物在20℃下搅拌2h，然后在120℃下加热2h。将反应混合物冷却，并通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-60％，12min)直接纯化以得到呈黄色固体状的N-(2-氧代-2-(4-(3-(喹啉-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺(66mg，150μmol，36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(dd,J＝2.1,8.5Hz,2H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.86-7.77(m,3H),7.72(dt,J＝1.3,7.7Hz,1H),7.61-7.53(m,1H),7.49-7.34(m,3H),7.27(br.s.,1H),4.50(d,J＝13.8Hz,1H),4.24(d,J＝3.6Hz,2H),3.87(d,J＝13.8Hz,1H),3.42-3.22(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.31-2.16(m,2H),2.10-1.91(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝442.2。
实施例80：4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-(2-苯基环丙基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1：(2-异氰酸根合环丙基)苯。
在氮气下向2-苯基环丙烷甲酸(1.0g，6.17mmol)于甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加二苯基磷酰基叠氮化物(2.04g，7.40mmol，1.60mL)和三乙胺(935mg，9.25mmol，1.28mL)。在120℃下搅拌混合物2h。将反应混合物冷却，然后在真空中浓缩以得到呈黄色油状的(2-异氰酸根合环丙基)苯(2.0g)，其不经纯化直接使用。
步骤2：制备1-((2-苯基环丙基)氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯。
向哌啶-4-甲酸甲酯(800mg，5.59mmol)于甲苯(10mL)中的搅拌溶液中添加(2-异氰酸根合环丙基)苯(2.0g，12.58mmol，2.25eq)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(722mg，5.59mmol，975μL)。16h之后，用水(10mL)淬灭反应混合物。将混合物用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，然后将合并的有机相用饱和化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到残余物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至2:1)纯化该残余物以得到呈黄色油状的1-((2-苯基环丙基)氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(820mg，2.71mmol，48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.19(m,1H),7.17(s,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,3H),4.75(br.s.,1H),3.79(d,J＝13.3Hz,2H),3.63(s,3H),2.89-2.73(m,3H),2.47-2.33(m,1H),2.02-1.78(m,3H),1.61(dd,J＝2.1,13.1Hz,2H),1.16-1.11(m,1H),1.08-1.03(m,1H)。
步骤3：制备1-((2-苯基环丙基)氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸。
向1-((2-苯基环丙基)氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(770mg，2.55mmol)于四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(1M,5.10mL)。2h之后，用1M盐酸(8mL)酸化反应。用二氯甲烷(40mL x 3)萃取混合物。将有机相合并，并且用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的1-((2-苯基环丙基)氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸(660mg，2.29mmol，90％)，其不经进一步纯化直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),7.33-7.01(m,5H),6.78(d,J＝2.5Hz,1H),3.85(d,J＝13.3Hz,2H),2.81-2.66(m,3H),2.40(br.s.,1H),1.95-1.69(m,3H),1.39(d,J＝12.0Hz,2H),1.21-1.13(m,1H),1.10-1.04(m,1H)。
步骤4：制备4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-(2-苯基环丙基)哌啶-1-甲酰胺。
向1-((2-苯基环丙基)氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸(100mg，347μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-4-乙氧基-N'-羟基-3-甲氧基苯甲脒(72mg，347μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(131mg，347μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(134mg，1.04mmol，181μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在120℃下加热2h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-75％，12min)纯化以得到呈黄色固体状的4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-(2-苯基环丙基)哌啶-1-甲酰胺(81mg，173μmol，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.66(m,1H),7.58(d,J＝1.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.27(s,1H),7.23-7.17(m,3H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),4.91(s,1H),4.19(q,J＝7.0Hz,2H),3.98(s,5H),3.25-3.16(m,1H),3.13-3.03(m,2H),2.91-2.85(m,1H),2.18(dd,J＝3.5,13.4Hz,2H),2.07(ddd,J＝3.3,6.2,9.5Hz,1H),2.03-1.91(m,2H),1.53(t,J＝7.0Hz,3H),1.28-1.22(m,1H),1.17(td,J＝5.0,9.7Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝463.2。
实施例81：N-(2-苯基环丙基)-4-(3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺。
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步骤1：制备N-(2-苯基环丙基)-4-(3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺。
向1-((2-苯基环丙基)氨基甲酰基)哌啶-4-甲酸(130mg，451μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-N'-羟基甲基吡啶脒(74mg，541μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(170mg，451μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(174mg，1.35mmol，236μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在110℃下加热2h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-60％，12min)纯化以得到呈黄色固体状的N-(2-苯基环丙基)-4-(3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(47mg，121.6μmol，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(d,J＝4.0Hz,1H),8.12-7.97(m,2H),7.65-7.55(m,1H),7.30-7.19(m,2H),7.18-7.05(m,3H),6.87(br.s.,1H),3.96(d,J＝13.2Hz,2H),2.93(t,J＝11.7Hz,2H),2.71(d,J＝3.1Hz,1H),2.06(d,J＝11.5Hz,2H),1.89(br.s.,1H),1.68(d,J＝11.9Hz,3H),1.20-1.04(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝390.1。
实施例82：N-(2-苯基环丙基)-4-(3-(喹啉-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺
步骤1：制备N-(2-苯基环丙基)-4-(3-(喹啉-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺。
向1-[(2-苯基环丙基)氨基甲酰基]哌啶-4-甲酸(130mg，451μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-N'-羟基喹啉-2-甲脒(101mg，541μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(170mg，451μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(174mg，1.35mmol，236μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在120℃下加热2h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-70％，12min)纯化以得到呈黄色固体状的N-(2-苯基环丙基)-4-(3-(喹啉-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺(34mg，77μmol，17％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.22-8.07(m,3H),7.88(br.s.,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.18-7.06(m,3H),6.89(br.s.,1H),3.99(d,J＝13.7Hz,2H),3.45-3.37(m,1H),2.94(t,J＝11.7Hz,2H),2.72(d,J＝3.5Hz,1H),2.10(d,J＝11.0Hz,2H),1.89(br.s.,1H),1.72(d,J＝11.5Hz,2H),1.18(td,J＝4.6,9.3Hz,1H),1.11-1.05(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝440.1。
实施例83：4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-苯乙基哌啶-1-甲酰胺。
步骤1：制备4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-苯乙基哌啶-1-甲酰胺。
向(2-异氰酸根合乙基)苯(72mg，494μmol，68μL)于甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(150mg，494μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(63mg，494μmol，86μL)。然后在20℃下搅拌混合物16h。在真空中浓缩反应混合物以得到粗产物，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：35％-60％，12min)纯化该粗产物以得到呈白色固体状的4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-N-苯乙基哌啶-1-甲酰胺(58mg，130μmol，26％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.49(d,J＝1.9Hz,1H),7.28-7.22(m,2H),7.18-7.12(m,3H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.40(br.s.,1H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.86-3.80(m,2H),3.48-3.41(m,2H),3.14-3.05(m,1H),2.97-2.88(m,2H),2.78(t,J＝6.8Hz,2H),2.04(dd,J＝3.2,13.1Hz,2H),1.89-1.77(m,2H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝451.3。
实施例84：4-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮，实施例85：(R)-4-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮，和实施例86：(S)-4-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮。
步骤1：制备4-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮，(S)-4-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮,和(R)-4-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮
向5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-甲酸(200mg，975μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的搅拌溶液中添加3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(295mg，975μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(369mg，975μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(377mg，2.92mmol，510μL)。在20℃下搅拌混合物1h。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-70％，12min)纯化反应混合物以得到外消旋4-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮(151mg，31％)。此外消旋混合物的一部分(140mg)经历SFC分离(柱：OJ(250x30mm,5μm)；流动相：[CO2碱-异丙醇]；B％：45％-45％，min])以得到呈白色固体状的(R)-4-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮(64mg，132μmol，14％，99.7％纯度)，然后得到也呈白色固体状的(S)-4-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮(65mg，133.9μmol，14％，99.58％纯度)。
4-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.62-7.56(m,1H),7.48(s,1H),7.39(t,J＝6.7Hz,2H),7.19-7.09(m,2H),4.38(d,J＝13.8Hz,1H),4.14-3.93(m,5H),3.85(s,3H),3.80-3.71(m,1H),3.51-3.40(m,1H),3.30(br.s.,1H),3.00-2.89(m,1H),2.83-2.73(m,2H),2.22-2.09(m,2H),1.90-1.64(m,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝491.2。
(R)-4-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝7.9Hz,2H),7.62-7.56(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.39(t,J＝6.7Hz,2H),7.19-7.09(m,2H),4.38(d,J＝13.4Hz,1H),4.13-3.95(m,5H),3.85(s,3H),3.80-3.71(m,1H),3.44(d,J＝10.0Hz,2H),2.94(br.s.,1H),2.81-2.74(m,2H),2.16(t,J＝13.6Hz,2H),1.91-1.64(m,2H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝491.1。
(S)-4-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝6.6Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.41-7.33(m,2H),7.17-7.07(m,2H),4.37(d,J＝12.8Hz,1H),4.12-3.92(m,5H),3.83(s,3H),3.78-3.69(m,1H),3.43(t,J＝10.6Hz,1H),3.28(br.s.,1H),2.92(t,J＝13.0Hz,1H),2.81-2.70(m,2H),2.14(t,J＝13.5Hz,2H),1.88-1.78(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:C27H30N4O5[M+H]+＝491.1
或者，实施例85：(4R)-4-[4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮可以如下对映体选择性方式制备：
步骤1：制备(4R)-4-[4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮。
在25℃下向1-[(3R)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸(100mg，316μmol)和4-乙氧基-N'-羟基-3-甲氧基-苯甲脒(66mg，316μmol)于DMF(1.50mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(119mg，316μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(81mg，632μmol，110μL)。12h之后，将混合物加热并在110℃下搅拌1h。将混合物冷却，然后通过制备型HPLC(Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：25％-65％，12min)纯化以得到呈粉红色固体状的(4R)-4-[4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮(59mg,122μmol，39％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.66(br d,J＝8.2Hz,1H),7.61-7.54(m,3H),7.37(m,J＝7.9Hz,2H),7.19-7.14(m,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.59-4.46(m,1H),4.31(dd,J＝7.3,9.7Hz,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),3.99-3.90(m,5H),3.58(五重峰,J＝8.4Hz,1H),3.43-3.26(m,2H),3.16-2.92(m,2H),2.88-2.79(m,1H),2.24(br t,J＝12.9Hz,2H),2.05-1.89(m,2H),1.50(t,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝491.3。
实施例87：N-(2-(4-(3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备3-氯-4-乙氧基苄腈。
在0℃下向3-氯-4-羟基苄腈(2.0g，13.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中添加碘乙烷(2.44g，15.6mmol，1.25mL)和碳酸钾(3.60g，26.1mmol)。将反应温热至40℃。16h之后，将反应混合物通过添加水(30mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈黄色固体状的粗3-氯-4-乙氧基苄腈(2.50g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝1.9Hz,1H),7.45(dd,J＝2.0,8.7Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),4.10(q,J＝7.0Hz,2H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：制备(Z)-3-氯-4-乙氧基-N'-羟基苯甲脒。
向3-氯-4-乙氧基苄腈(2.40g，13.2mmol)于乙醇(30mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(1.84g，26.4mmol)、三乙胺(2.67g，26.4mmol，3.66mL)和水(3mL)。在80℃下加热混合物2h。将反应混合物过滤，并且在真空中干燥滤饼以得到呈棕色油状的(Z)-3-氯-4-乙氧基-N'-羟基苯甲脒(700mg，3.62mmol，69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),5.83(s,2H),4.14(q,J＝6.9Hz,2H),1.45-1.30(m,3H)。
步骤3：制备N-(2-(4-(3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(120mg，413μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-3-氯-4-乙氧基-N'-羟基苯甲脒(97mg，455μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(160mg，1.24mmol，216μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在120℃下加热2h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：45％-80％，12min)纯化以得到呈黄色固体状的N-(2-(4-(3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(104mg，223μmol，54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.91-7.86(m,2H),7.58-7.44(m,3H),7.35(br.s.,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),4.51(d,J＝13.7Hz,1H),4.33(d,J＝3.9Hz,2H),4.21(q,J＝7.0Hz,2H),3.93(d,J＝13.9Hz,1H),3.41-3.29(m,2H),3.18(t,J＝10.8Hz,1H),2.33-2.20(m,2H),2.09-1.93(m,2H),1.53(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝469.3。
实施例88：N-(2-(4-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
步骤1：制备1H-吲唑-6-甲腈
向6-溴-1H-吲唑(1.0g，5.08mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(595mg，5.08mmol，322μL)和四(三苯基膦)钯(0)(586mg，508μmol)，并且将混合物用氮气脱气三次。在氮气下，在100℃下加热混合物4h。将反应冷却至20℃，添加水(15mL)，并用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取反应混合物。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将其用石油醚(30mL)和二氯甲烷(5mL)研磨，并过滤混合物。在真空中干燥滤饼以得到呈黄色固体状的1H-吲唑-6-甲腈(880mg)，其不经进一步纯化直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.65(br.s.,1H),8.33-8.12(m,2H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.88-7.80(m,1H)。
步骤2：制备(Z)-N'-羟基-1H-吲唑-6-甲脒。
向1H-吲唑-6-甲腈(800mg，5.59mmol)于乙醇(1mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(776mg，11.18mmol)、三乙胺(1.13g，11.18mmol，1.55mL)和水(100μL)。在80℃下加热混合物2h。将反应混合物冷却，在减压下浓缩，然后用水(5mL)稀释。将所形成的固体过滤并且在减压下干燥滤饼以得到呈黄色固体状的(Z)-N'-羟基-1H-吲唑-6-甲脒(500mg，2.84mmol，51％)，其不经进一步纯化直接使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.22-13.10(m,1H),9.68(br.s.,1H),8.04(s,1H),7.78(s,1H),7.70-7.66(m,1H),7.47-7.42(m,1H),5.87(br.s.,2H)。
步骤3：制备N-(2-(4-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(120mg，413μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-N'-羟基-1H-吲唑-6-甲脒(94mg，537μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(160mg，1.24mmol，216μL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在110℃下加热1h。将反应混合物通过制备型HPLC(柱：Luna C18 100*30 5μm；流动相：[水(0.225％TFA)-乙腈]；B％：30％-55％，12min)直接纯化以得到呈棕色固体状的N-(2-(4-(3-(1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(21mg，44μmol，11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34(br s,1H),8.55(t,J＝5.6Hz,1H),8.18-8.16(m,1H),7.94-7.89(m,1H),7.88-7.83(m,2H),7.72(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),7.54-7.41(m,3H),4.36-4.27(m,1H),4.16(d,J＝5.7Hz,2H),3.97(br d,J＝14.1Hz,1H),3.59(br s,1H),3.47(s,1H),3.34-3.24(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.20-2.08(m,2H),1.89-1.77(m,1H),1.66(br d,J＝11.5Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝431.1。
实施例89：4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮，实施例90：4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮，对映异构体1和实施例91：(R)-4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮，对映异构体2。
步骤1：制备1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲腈。
在氮气下向6-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑(480mg，2.13mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(250mg，2.13mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(246mg，213μmol)，然后加热混合物至100℃。16h之后，将反应冷却至20℃，添加水(10mL)，并用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取反应混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩以得到粗产物。将残余物用石油醚(30mL)研磨，然后过滤并在真空中干燥滤饼以得到呈黄色固体状的1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲腈(300mg，1.75mmol，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.71(m,2H),7.38-7.31(m,1H),4.08(s,3H),2.61(s,3H)。
步骤2：制备(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲脒。
向1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲腈(300mg，1.75mmol)于乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(243mg，3.50mmol)、三乙胺(354mg，3.50mmol，485μL)和水(500μL)。将混合物在80℃下加热5h，然后冷却并过滤，并且在真空中干燥滤饼以得到呈白色固体状的(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲脒(290mg，1.42mmol，81％)，其不经进一步纯化直接使用。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),7.86(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),5.90(s,2H),3.97(s,3H),2.47(s,3H)。
步骤3：制备1-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯。
向5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸(500mg，2.44mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-4-甲酸甲酯(349mg，2.44mmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(925mg，2.44mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(946mg，7.32mmol，1.28mL)。在20℃下搅拌混合物2h。将反应混合物通过添加水(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝20:1至1:1)纯化得到呈黄色油状的1-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯(940mg)。
步骤4：制备1-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸
向1-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯(900mg，2.72mmol)于四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(2M,2.72mL)。2h之后，用1M盐酸(6mL)将反应混合物酸化至pH为1。用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取混合物。将有机萃取物合并，并用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的1-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(600mg，1.90mmol，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37-12.17(m,1H),7.66(dd,J＝5.8,7.2Hz,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,2H),7.19-7.09(m,1H),4.28-4.19(m,1H),4.04(s,1H),3.93(br.s.,2H),3.76-3.66(m,1H),3.18(br.s.,1H),2.86-2.67(m,4H),1.87(t,J＝13.2Hz,2H),1.61-1.35(m,2H)。
步骤5：制备4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮，4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮，对映异构体1和4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮，对映异构体2。
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向1-(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(150mg，474μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加N'-羟基-1,3-二甲基-吲唑-6-甲脒(96mg，474μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(179mg，474μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(183mg，1.42mmol，248μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在120℃下加热1h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-55％，12min)纯化以得到呈白色固体状的外消旋4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮(85mg)。保留一部分(25mg，53μmol，11％，99.83％纯度)用于分析。通过SFC(柱：OJ(250x30mm，5μm)；流动相：[CO2碱-甲醇]；B％：45％-45％，min)纯化剩余物(60mg)以得到呈棕色固体状的4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮，对映异构体1(27mg，56μmol，12％)，然后得到呈白色固体状的4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮，对映异构体2(26mg，55μmol，12％)。
4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.07(m,1H),7.83(s,1H),7.78-7.72(m,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(t,J＝7.9Hz,2H),7.18(s,1H),4.65-4.50(m,1H),4.34(t,J＝7.3Hz,1H),4.09(d,J＝3.3Hz,3H),4.05-3.92(m,2H),3.60(五重峰,J＝8.4Hz,1H),3.46-3.32(m,2H),2.98(d,J＝6.7Hz,2H),2.91-2.81(m,1H),2.61(s,3H),2.35-2.22(m,2H),2.02(d,J＝6.1Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝485.2。
4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮，对映异构体1：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝4.1Hz,1H),7.86(br d,J＝8.5Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,2H),7.41(t,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.18(m,1H),4.67-4.52(m,1H),4.36(br t,J＝7.0Hz,1H),4.11(d,J＝3.4Hz,3H),4.07-3.94(m,2H),3.62(五重峰,J＝8.5Hz,1H),3.49-3.35(m,2H),3.22-2.96(m,2H),2.93-2.81(m,1H),2.63(s,3H),2.37-2.25(m,2H),2.11-1.97(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝485.3。
4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮，对映异构体2：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝3.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(t,J＝8.0Hz,2H),7.24-7.18(m,1H),4.66-4.53(m,1H),4.36(br t,J＝7.3Hz,1H),4.11(d,J＝3.5Hz,3H),4.07-3.94(m,2H),3.62(五重峰,J＝8.5Hz,1H),3.48-3.36(m,2H),3.21-2.96(m,2H),2.93-2.81(m,1H),2.63(s,3H),2.36-2.26(m,2H),2.06(br d,J＝13.4Hz,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝485.3。
实施例90和91可遵循以下代表性工序，使用适当的对映异构体纯的起始材料以对映异构体特异性方式合成：
制备(4R)-4-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮。
在25℃下向1-[(3R)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸(115mg，363.52μmol)和N'-羟基-1,3-二甲基-吲唑-6-甲脒(74mg，364μmol)于DMF(1.50mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(137mg，364μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(93mg，727μmol，126μL)。3h之后，将混合物温热至110℃。1h之后，将混合物通过色谱法(Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：25％-60％，12min)纯化以得到呈粉红色固体状的(4R)-4-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮(64mg，133μmol，37％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.09(d,J＝4.0Hz,1H),7.84-7.80(d,1H),7.75-7.71(d,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,2H),7.20-7.14(t,1H),4.62-4.49(m,1H),4.36-4.29(m,1H),4.07(d,J＝3.3Hz,3H),4.04-3.89(m,2H),3.58(五重峰,J＝8.4Hz,1H),3.45-3.30(m,2H),3.18-2.92(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.59(s,3H),2.27(br t,J＝13.2Hz,2H),2.09-1.91(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝485.3。
实施例92：(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)(3-苯基异噁唑-5-基)甲酮。
步骤1：制备3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑。
向4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.98mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的搅拌溶液中添加4M盐酸/乙酸乙酯(20mL)。在20℃下搅拌混合物0.5h。将反应混合物过滤并且在真空中干燥滤饼以得到呈白色固体状的3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(450mg，1.48mmol，75％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(dd,J＝1.6,8.3Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),4.24-4.13(m,2H),3.98(s,3H),3.56(br s,2H),3.39(br s,1H),3.33-3.15(m,2H),2.51(br s,2H),2.48-2.33(m,2H),2.19-1.83(m,1H),1.53(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：制备(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)(3-苯基异噁唑-5-基)甲酮。
向3-苯基异噁唑-5-甲酸(75mg，396μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(120mg，396μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(150mg，396μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(153mg，1.19mmol，207μL)。在20℃下搅拌混合物2h。然后将反应混合物通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-70％，12min)纯化以得到呈白色固体状的(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)(3-苯基异噁唑-5-基)甲酮(41mg，87μmol，22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(br s,2H),7.70(br d,J＝7.8Hz,1H),7.60(br s,1H),7.53(br s,3H),7.14(s,1H),6.99(br d,J＝7.5Hz,1H),4.59(br s,1H),4.36(br d,J＝12.5Hz,1H),4.21(br d,J＝6.4Hz,2H),4.00(s,3H),3.55(br s,1H),3.46-3.25(m,2H),2.32(br s,2H),2.15(brs,2H),1.54(br t,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝475.2。
实施例93：N-(2-(4-(3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备3-甲基-1H-吲唑-6-甲腈。
向6-溴-3-甲基-1H-吲唑(440mg，2.08mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(244mg，2.08mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(240mg，208μmol)，然后将混合物用氮气脱气三次。在氮气下，将混合物在100℃下搅拌4h，然后冷却至20℃，添加水(10mL)，并用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取反应混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到粗产物。将石油醚(20mL)添加到粗产物中，接着过滤混合物并且在真空中干燥滤饼以得到呈棕色固体状的3-甲基-1H-吲唑-6-甲腈(220mg，1.40mmol，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29-13.09(m,1H),8.09-8.05(m,1H),7.96-7.90(m,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),2.54(s,3H)。
步骤2：制备(Z)-N'-羟基-3-甲基-1H-吲唑-6-甲脒。
向3-甲基-1H-吲唑-6-甲腈(200mg，1.27mmol)于乙醇(1mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(176mg，2.55mmol)、三乙胺(257mg，2.55mmol，352μL)和水(100μL)。在80℃下搅拌混合物2h。冷却反应混合物，然后在减压下浓缩以除去乙醇。将残余物用水(5mL)稀释，过滤并在减压下干燥滤饼以得到呈白色固体状的(Z)-N'-羟基-3-甲基-1H-吲唑-6-甲脒(150mg，789μmol，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),9.67(s,1H),7.73(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),5.86(s,2H),2.49(s,3H)。
步骤3：制备N-(2-(4-(3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(120mg，413μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-N'-羟基-3-甲基-1H-吲唑-6-甲脒(78mg，413μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(160mg，1.24mmol，216μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在110℃下加热1h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：20％-55％，12min)直接纯化以得到呈白色固体状的N-(2-(4-(3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(93mg，209μmol，51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.59-8.53(m,1H),8.08(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,3H),7.71-7.65(m,1H),7.55-7.42(m,3H),4.30(d,J＝13.2Hz,1H),4.16(d,J＝5.7Hz,2H),3.97(d,J＝14.6Hz,1H),3.49-3.43(m,1H),3.29-3.24(m,1H),2.92(t,J＝11.2Hz,1H),2.50(s,3H),2.14(t,J＝13.0Hz,2H),1.88-1.78(m,1H),1.66(d,J＝9.7Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝445.3。
实施例94：N-(2-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备1-甲基-1H-吲唑-6-甲腈。
向6-溴-1-甲基-1H-吲唑(500mg，2.37mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(278mg，2.37mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(273mg，236.90μmol)，将混合物用氮气脱气三次。在氮气下，在100℃下搅拌混合物4h，然后冷却至20℃，添加水(10mL)，并用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取反应混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将混合物用石油醚(20mL)和二氯甲烷(3mL)研磨，然后过滤并在真空中干燥以得到呈黄色固体状的1-甲基-1H-吲唑-6-甲腈(300mg，1.91mmol，81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.88-7.83(m,1H),7.82(s,1H),7.39(dd,J＝1.1,8.3Hz,1H),4.16(s,3H)。
步骤2：制备(Z)-N'-羟基-1-甲基-1H-吲唑-6-甲脒。
向1-甲基-1H-吲唑-6-甲腈(250mg，1.59mmol)于乙醇(1mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(221mg，3.18mmol)、三乙胺(321mg，3.18mmol，440μL)和水(100μL)。在80℃下加热混合物2h。在减压下浓缩反应混合物，然后将残余物用水(4mL)研磨，过滤并在减压下干燥滤饼以得到呈黄色固体状的(Z)-N'-羟基-1-甲基-1H-吲唑-6-甲脒(500mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(br.s.,2H),9.65-9.84(m,1H),7.98(d,J＝18.1Hz,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.52(m,1H),4.03ppm(s,3H)。
步骤3：制备N-(2-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(120mg，413μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-N'-羟基-1-甲基-1H-吲唑-6-甲脒(125mg，661μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(160mg，1.24mmol，216μL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在110℃下加热1h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：33％-63％，12min)纯化以得到呈黄色固体状的N-(2-(4-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(29mg，64μmol，15％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),8.06(s,1H),7.92-7.82(m,4H),7.58-7.45(m,3H),7.36(br.s.,1H),4.56(d,J＝14.2Hz,1H),4.34(d,J＝3.9Hz,2H),4.19(s,3H),4.00-3.92(m,1H),3.44-3.34(m,2H),3.19(t,J＝10.9Hz,1H),2.36-2.26(m,2H),2.14-1.98(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝445.2。
实施例95：N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备1,3-二甲基-1H-吲唑-5-甲腈。
在氮气下向5-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑(600mg，2.67mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(313mg，2.67mmol，169μL)和四(三苯基膦)钯(0)(308mg，267μmol)。将混合物在100℃下搅拌16h，然后冷却至20℃，并用水(15mL)稀释。用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取反应混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将其用石油醚(30mL)和二氯甲烷(5mL)研磨，过滤并在真空中干燥滤饼以得到呈棕色固体状的1,3-二甲基-1H-吲唑-5-甲腈(340mg，1.99mmol，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.02(s,3H),2.57(s,3H)。
步骤2：制备(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-5-甲脒。
向1,3-二甲基-1H-吲唑-5-甲腈(340mg，1.99mmol)于乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(276mg，3.97mmol)、三乙胺(401mg，3.97mmol，550μL)和水(600μL)。在80℃下搅拌混合物2h。冷却反应混合物，然后在减压下浓缩。将残余物用水(4mL)研磨，过滤并在减压下干燥滤饼以得到呈白色固体状的(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-5-甲脒(250mg，1.22mmol，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),7.99(s,1H),7.72(dd,J＝1.5,9.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),5.82(s,2H),3.92(s,3H),2.46(s,3H)。
步骤3：制备N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(120mg，413μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加N'-羟基-1,3-二甲基-吲唑-5-甲脒(84mg，413μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(160mg，1.24mmol，216μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后在110℃下加热2h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：35％-64％，12min)纯化以得到呈白色固体状的N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(54mg，118μmol，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(t,J＝5.5Hz,1H),8.34(s,1H),7.96(dd,J＝1.3,8.8Hz,1H),7.86(d,J＝7.1Hz,2H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.42(m,3H),4.31(d,J＝13.2Hz,1H),4.16(dd,J＝2.2,5.3Hz,2H),4.03-3.92(m,4H),3.49-3.40(m,1H),3.34-3.30(m,1H),2.92(t,J＝11.5Hz,1H),2.52(s,3H),2.14(t,J＝13.0Hz,2H),1.83(d,J＝10.1Hz,1H),1.71-1.62(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝459.3。
实施例96：4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮。
步骤1：制备3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲脒(180mg，881μmol)于二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(147mg，970μmol，146μL)和1,1’-羰基二咪唑(214mg，1.32mmol)。在110℃下搅拌混合物16h。在真空中浓缩反应混合物，然后通过色谱法(二氧化硅，二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化以得到呈黄色固体状的3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(220mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.97-7.93(m,1H),7.82-7.77(m,1H),7.62(d,J＝1.1Hz,1H),4.05(s,3H),2.57(s,3H)。
步骤2：制备5-氯-3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑
向一烧瓶3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(220mg，956μmol)中装入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，然后逐滴添加磷酰氯(10mL)。将混合物在110℃下加热16h，然后冷却并在减压下浓缩，倾入冰水(10mL)上，并且搅拌10min。将混合物用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈棕色固体状的5-氯-3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑(100mg)。
步骤3：制备4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向5-氯-3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑(100mg，402.1μμmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(74mg，402μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(103mg，804μmol，140μL)。在120℃下搅拌混合物16h。将反应混合物冷却，通过添加水(5mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到呈棕色固体状的4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(65mg，163μmol，41％)。
步骤4：制备3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑
向4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(65mg，163μmol)于乙酸乙酯(1mL)中的搅拌溶液中添加盐酸/乙酸乙酯(4M,5mL)。在20℃下搅拌混合物0.5h。在减压下浓缩反应混合物以得到呈白色固体状的3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑(40mg，134μmol，82％)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝299.1。
步骤5：制备4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮
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向3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑(35mg，117μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸(24mg，117μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(44mg，117μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(45mg，352μmol，61μL)。在20℃下搅拌混合物1h。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-60％，12min)直接纯化反应混合物以得到呈白色固体状的4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮(26mg，54.58μmol，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.83-7.69(m,2H),7.63(br d,J＝7.5Hz,2H),7.42(brt,J＝7.5Hz,2H),7.22(br d,J＝7.9Hz,1H),4.37(br t,J＝8.0Hz,1H),4.09(s,3H),4.03-3.96(m,1H),3.93-3.72(m,8H),3.63(br d,J＝9.7Hz,1H),3.04-2.85(m,2H),2.62(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝486.3。
实施例97：N-(2-(4-(3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
步骤1：制备4-乙氧基-3-氟苄腈
在0℃下向3-氟-4-羟基苄腈(800mg，5.83mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加碘乙烷(1.09g，7.00mmol，559μL)和碳酸钾(1.61g，11.7mmol)。在40℃下温热反应16h。将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的粗4-乙氧基-3-氟苄腈(750mg，4.54mmol，78％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.30(m,2H),6.98(t,J＝8.3Hz,1H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),1.47(tt,J＝1.2,7.0Hz,3H)。
步骤2：制备(Z)-4-乙氧基-3-氟-N'-羟基苯甲脒
向4-乙氧基-3-氟苄腈(400mg，2.42mmol)于乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(336mg，4.84mmol)、三乙胺(490mg，4.84mmol，671μL)和水(600μL)。在80℃下搅拌混合物2h。冷却反应混合物，然后在减压下浓缩。将残余物用水(5mL)研磨，过滤，并在减压下干燥滤饼以得到呈白色固体状的(Z)-4-乙氧基-3-氟-N'-羟基苯甲脒(300mg，1.51mmol，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),7.47-7.39(m,2H),7.12(t,J＝8.9Hz,1H),5.80(s,2H),4.13-4.06(m,2H),1.34-1.29(m,3H)。
步骤3：制备N-(2-(4-(3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(100mg，344μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-4-乙氧基-3-氟-N'-羟基苯甲脒(68mg，344μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(130mg，344μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(133mg，1.03mmol，180μL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在110℃下加热1h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-70％，12min)纯化以得到呈粉红色固体状的N-(2-(4-(3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(43mg，96μmol，28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝7.0Hz,2H),7.85-7.79(m,2H),7.58-7.44(m,3H),7.35(br s,1H),7.05(t,J＝8.5Hz,1H),4.51(br d,J＝13.6Hz,1H),4.33(d,J＝3.8Hz,2H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),3.93(br d,J＝13.7Hz,1H),3.41-3.29(m,2H),3.23-3.13(m,1H),2.32-2.20(m,2H),2.08-1.93(m,2H),1.51(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝453.1。
实施例98：[4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
步骤1：制备2-苯基-4H-噁唑-5-酮
将2-苯甲酰氨基乙酸(1.0g，5.58mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(953mg，6.14mmol，1.08mL)于二氯甲烷(25mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，接着在氮气气氛下，在20℃下搅拌混合物6h。在真空中浓缩混合物以得到粗产物。粗产物2-苯基-4H-噁唑-5-酮(1.20g)不经进一步纯化直接使用。
步骤2：2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
将2-苯基-4H-噁唑-5-酮(1.0g，6.21mmol)、氰基甲酸乙酯(676mg，6.83mmol，669μL)和三丁基膦(753mg，3.72mmol，918μL)于二氯甲烷(3mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，接着在氮气气氛下，在20℃下搅拌混合物6h。将反应混合物通过添加水(3mL)淬灭，然后用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化该残余物以呈白色固体状的2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(480mg，2.22mmol，36％)。
步骤3：2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸
将2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(300mg，1.39mmol)和氢氧化钠(166mg，4.17mmol)于四氢呋喃(3mL)和水(1.50mL)中的混合物在20℃下搅拌2h。用二氯甲烷(10mL x 3)萃取反应混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸(200mg)，其不经进一步纯化直接使用。
步骤4：[4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
将2-苯基-1H-咪唑-5-甲酸(62mg，330μmol)、3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(100mg，330μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(125mg，330μmol)和二异丙基乙胺(85mg，659μmol，115μL)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，接着在氮气气氛下，在20℃下搅拌混合物2h。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-65％，12min)纯化混合物以得到呈白色固体状的[4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮(25mg，105μmol，16％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.95(br d,J＝7.7Hz,2H),7.65(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.54(s,2H),7.47-7.32(m,3H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),5.56-5.27(m,1H),4.77-4.46(m,1H),4.14(q,J＝6.8Hz,2H),3.99-3.88(m,3H),3.66-3.09(m,3H),2.24(br d,J＝9.7Hz,2H),2.07(br s,1H),1.84(br s,1H),1.47(t,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝474.3。
实施例99：N-(2-(4-(3-(3-溴-4-乙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
步骤1：制备N-(2-(4-(3-(3-溴-4-乙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(100mg，344μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-3-溴-4-乙氧基-N'-羟基苯甲脒(89mg，344μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(130mg，344μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(133mg，1.03mmol，180μL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在110℃下加热1h。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：45％-75％，12min)直接纯化反应混合物以得到呈黄色固体状的N-(2-(4-(3-(3-溴-4-乙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(43mg，83μmol，24％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝2.1Hz,1H),8.00(dd,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.91-7.85(m,2H),7.58-7.44(m,3H),7.35(br s,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),4.50(br d,J＝14.1Hz,1H),4.33(d,J＝3.9Hz,2H),4.20(q,J＝6.9Hz,2H),3.93(br d,J＝13.8Hz,1H),3.41-3.29(m,2H),3.18(br t,J＝10.6Hz,1H),2.32-2.20(m,2H),2.09-1.93(m,2H),1.53(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝513.2。
实施例100：(1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)(3-苯基哌啶-1-基)甲酮。
步骤1：制备3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
向4-乙氧基-N-羟基-3-甲氧基苯甲脒(1.0g，4.76mmol)于二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(796mg，5.24mmol，788μL)和1,1’-羰基二咪唑(1.16g，7.14mmol)。在110℃下加热混合物16h。将反应混合物冷却，用水(10mL)淬灭，然后用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用1M盐酸水溶液(5mL x 2)、然后用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，过滤并经无水硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到呈棕色固体状的3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(1.02g，4.32mmol，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.78(br s,1H),7.38-7.28(m,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),1.30(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤2：制备5-氯-3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑。
将一烧瓶3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(1.02g，4.32mmol)配备有氯化钙管，然后逐滴添加磷酰氯(12mL)和吡啶(170mg，2.16mmol，174μL)并且在110℃下加热混合物16h。将反应混合物冷却，接着在减压下浓缩以除去磷酰氯，并且将残余物添加到冰水(20mL)中并搅拌10min。将混合物用二氯甲烷(40mL x 3)萃取，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的粗5-氯-3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(910mg)。
步骤3：制备1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-甲酸甲酯。
向5-氯-3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑(600mg，2.36mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(8mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-4-甲酸甲酯(337mg，2.36mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(610mg，4.72mmol，824μL)。在120℃下搅拌混合物16h。将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取混合物，接着将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到残余物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至10:1)纯化该残余物以得到呈黄色固体状的1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-甲酸甲酯(510mg，1.41mmol，60％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.08(q,J＝7.0Hz,2H),4.00(td,J＝3.5,13.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.64(s,3H),3.31-3.24(m,2H),2.68(tt,J＝3.9,10.9Hz,1H),1.98(br dd,J＝3.2,13.5Hz,2H),1.70-1.58(m,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤4：制备1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-甲酸。
向1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-甲酸甲酯(490mg，1.36mmol)于四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(2M，2.04mL)。在20℃下搅拌混合物16h。将反应混合物在减压下浓缩以除去四氢呋喃，然后用浓盐酸酸化混合物直至pH为1。用二氯甲烷(40mL x 3)萃取混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体状的粗1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-甲酸(400mg，1.15mmol，85％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.52-7.45(m,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.15-4.05(m,4H),3.86(s,3H),3.32(br d,J＝3.1Hz,1H),3.28-3.25(m,1H),2.61(tt,J＝3.8,10.8Hz,1H),2.07-1.98(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.41(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤5：制备(1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)(3-苯基哌啶-1-基)甲酮。
向1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-甲酸(100mg，288μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(500μL)中的搅拌溶液中添加3-苯基哌啶(46mg，288μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(109mg，288μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(111mg，863.66μmol，150μL)。在20℃下搅拌混合物2h。然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：35％-60％，12min)纯化反应混合物以得到呈白色固体状的(1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)(3-苯基哌啶-1-基)甲酮(80mg，162μmol，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.40(m,1H),7.36-7.16(m,6H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.49-4.36(m,1H),4.09-3.92(m,5H),3.78(s,3H),3.28-2.92(m,4H),2.70-2.50(m,2H),1.89(brd,J＝11.7Hz,1H),1.82-1.44(m,7H),1.31(t,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝491.3。
实施例101：N-(2-(4-(3-(3-氰基-4-乙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备3-溴-4-乙氧基苄腈。
在0℃下向3-溴-4-羟基苄腈(1.0g，5.05mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加碘乙烷(945mg，6.06mmol，484μL)和碳酸钾(1.40g，10.1mmol)。在40℃下温热反应16h。通过添加水(15mL)淬灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取混合物，接着将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈黄色固体状的3-溴-4-乙氧基苄腈(1.20g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),1.49(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤2：制备(Z)-3-溴-4-乙氧基-N'-羟基苯甲脒。
向3-溴-4-乙氧基苄腈(1.15g，5.09mmol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(706mg，10.2mmol)、三乙胺(1.03g，10.2mmol，1.41mL)和水(1mL)。在80℃下加热混合物1h，然后冷却并在减压下浓缩以除去乙醇。将残余物用水(5mL)研磨并过滤，并且在减压下干燥滤饼以得到呈白色固体状的(Z)-3-溴-4-乙氧基-N'-羟基苯甲脒(1.31g，5.06mmol，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.55(br s,1H),7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.60(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),5.79(s,2H),4.12-4.05(m,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：制备(Z)-3-氰基-4-乙氧基-N'-羟基苯甲脒。
向氰化锌(226mg，1.93mmol，122μL)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-3-溴-4-乙氧基-N'-羟基苯甲脒(500mg，1.93mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(222mg，193μmol)，然后将混合物用氮气脱气三次。在氮气下，在110℃下加热混合物16h，然后冷却至20℃，添加水(10mL)，并用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取反应混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到残余物，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：13％-43％，12min)纯化该残余物以得到呈白色固体状的(Z)-3-氰基-4-乙氧基-N'-羟基苯甲脒(60mg，292μmol，15％)。
步骤4：制备N-(2-(4-(3-(3-氰基-4-乙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(70mg，241μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-3-氰基-4-乙氧基-N'-羟基苯甲脒(49mg，241μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(91mg，241μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(93mg，723μmol，126μL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在110℃下加热1h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-65％，12min)纯化以得到呈黄色固体状的N-(2-(4-(3-(3-氰基-4-乙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(20mg，43μmol，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(t,J＝5.5Hz,1H),8.26-8.17(m,2H),7.84(dd,J＝1.2,8.3Hz,2H),7.57-7.34(m,4H),4.26(q,J＝6.9Hz,3H),4.14(br d,J＝5.5Hz,2H),3.94(br d,J＝14.6Hz,1H),3.48-3.40(m,1H),3.29-3.22(m,1H),2.90(br t,J＝11.4Hz,1H),2.10(br t,J＝12.8Hz,2H),1.87-1.72(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝460.2。
实施例102：N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
步骤1：制备1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲腈
向6-溴-1,3-二甲基-1H-吲唑(1.0g，4.44mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(521mg，4.44mmol，281μL)和四(三苯基膦)钯(0)(513mg，444μmol)，然后将混合物用氮气脱气三次。在氮气下，将混合物在100℃下搅拌16h，然后冷却至20℃，添加水(10mL)，并用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取反应混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到残余物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至10:1)纯化该残余物以得到呈白色固体状的1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲腈(660mg，3.86mmol，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.66(m,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),4.03(s,3H),2.57(s,3H)。
步骤2：制备(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲脒。
向1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲腈(660mg，3.86mmol)于乙醇(8mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(536mg，7.72mmol)、三乙胺(781mg，7.72mmol，1.07mL)和水(800μL)。在80℃下加热混合物2h，然后冷却并在减压下浓缩。将残余物用水(5mL)研磨，过滤并在减压下干燥滤饼以得到呈白色固体状的(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲脒(650mg，3.18mmol，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(br.s.,1H),7.86(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(dd,J＝1.1,8.5Hz,1H),5.91(s,2H),3.97(s,3H),2.47(s,3H)。
步骤3：制备3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮。
向(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-6-甲脒(510mg，2.50mmol)于二噁烷(8mL)中的搅拌溶液中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(418mg，2.75mmol，414μL)和1,1’-羰基二咪唑(608mg，3.75mmol)。在110℃下搅拌混合物16h。将反应混合物冷却，用水(10mL)淬灭，然后用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用1M盐酸(5mL x 2)洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(430mg，1.87mmol，75％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29-12.78(m,1H),8.03(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),3.98(s,3H),2.48(br s,3H)。
步骤4：制备5-氯-3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑。
将一烧瓶3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(180mg，781.86μmol)配备有氯化钙管，然后逐滴添加吡啶(123mg，1.56mmol，126μL)和磷酰氯(5mL)。将混合物在110℃下加热16h，然后冷却并在减压下浓缩以除去磷酰氯，然后添加到冰水(20mL)中。将混合物用二氯甲烷(40mL x 3)萃取，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈棕色固体状的5-氯-3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑(250mg)。
步骤5：制备4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
向5-氯-3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑(230mg，925μmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(172mg，925μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(239mg，1.85mmol，323μL)。在120℃下加热混合物2h。将反应混合物冷却，通过添加水(5mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型TLC(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到呈粉红色固体状的4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，376μmol，41％)。
步骤6：制备3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑。
向4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，376μmol)于乙酸乙酯(1mL)中的搅拌溶液中添加盐酸/乙酸乙酯(4M，5mL)。在20℃下搅拌混合物2h。在减压下浓缩反应混合物以得到呈粉红色固体状的3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑(110mg，369μmol，98％)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝299.2。
步骤7：制备N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑(50mg，168μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加2-苯甲酰氨基乙酸(30mg，168μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(63mg，168μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(64mg，503μmol，87μL)。在20℃下搅拌混合物1h。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-60％，12min)直接纯化反应混合物以得到呈白色固体状的N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(29mg，64μmol，38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,2H),7.76-7.66(m,2H),7.55-7.41(m,3H),7.27-7.25(m,1H),4.33(d,J＝3.7Hz,2H),4.05(s,3H),3.89-3.75(m,6H),3.66(br d,J＝5.1Hz,2H),2.57(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝460.3。
实施例103：(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)(3-苯基异噁唑-5-基)甲酮。
步骤1：制备(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)(3-苯基异噁唑-5-基)甲酮。
向3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-(哌嗪-1-基)-1,2,4-噁二唑(50mg，168μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加3-苯基异噁唑-5-甲酸(31mg，168μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(63mg，168μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(64mg，502.8μmol，87μL)。在20℃下搅拌混合物1h。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：35％-75％，12min)直接纯化反应混合物以得到呈白色固体状的(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基)(3-苯基异噁唑-5-基)甲酮(26mg，56.9μmol，34％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.83(td,J＝2.8,4.1Hz,2H),7.76-7.73(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.51-7.47(m,3H),7.18(s,1H),4.05(s,3H),4.03-3.93(m,4H),3.89-3.84(m,4H),2.57(s,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝470.3。
实施例104：N-(2-(4-(3-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-甲腈。
向5-溴苯并[c][1,2,5]噻二唑(200mg，930μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(109mg，930μmol，59μL)和四(三苯基膦)钯(0)(107mg，93μmol)，将混合物用氮气脱气三次。在氮气下在110℃加热混合物16h。冷却至20℃之后，将水(5mL)添加到反应中，并且用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。将混合物用石油醚(20mL)和二氯甲烷(2mL)研磨，然后过滤混合物，并且在真空中干燥滤饼以得到呈红色固体状的苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-甲腈(100mg，620μmol，67％)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝162.0。
步骤2：制备(Z)-N'-羟基苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-甲脒。
向苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-甲腈(100mg，620μmol)于乙醇(2mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(86mg，1.24mmol)、三乙胺(125mg，1.24mmol，172μL)和水(200μL)。在80℃下加热混合物1h。冷却反应混合物，然后在减压下浓缩以除去乙醇。将残余物用水(5mL)研磨，过滤并在减压下干燥滤饼以得到呈棕色固体状的(Z)-N'-羟基苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-甲脒(70mg，360μmol，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.35(d,J＝0.9Hz,1H),8.10(dd,J＝1.5,9.3Hz,1H),8.01-7.96(m,1H),6.08(s,2H)。
步骤3：制备N-(2-(4-(3-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(80mg，276μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-N'-羟基苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-甲脒(53mg，276μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(104mg，276μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(106mg，827μmol，144μL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在110℃下加热1h。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：45％-65％，12min)直接纯化反应混合物以得到呈棕色固体状的N-(2-(4-(3-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(30mg，67μmol，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(t,J＝1.2Hz,1H),8.55(t,J＝5.7Hz,1H),8.28-8.22(m,2H),7.87-7.83(m,2H),7.54-7.42(m,3H),4.31(br d,J＝13.0Hz,1H),4.16(dd,J＝1.5,5.7Hz,2H),3.98(br d,J＝13.5Hz,1H),3.54-3.51(m,1H),3.29(br t,J＝11.5Hz,1H),2.93(br t,J＝11.2Hz,1H),2.16(br t,J＝13.2Hz,2H),1.90-1.78(m,1H),1.73-1.62(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝449.2。
实施例105：N-(2-(4-(3-(1,4-二甲基酞嗪-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯。
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向2-苯甲酰氨基乙酸(5.0g，27.9mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-4-甲酸甲酯(4.40g，30.7mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(10.6g，27.9mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(10.8g，83.7mmol，14.6mL)。在20℃下搅拌混合物2h，然后通过添加水(50mL)来淬灭。用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取混合物，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到残余物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝5:1至1:1)纯化该残余物以得到呈黄色固体状的1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(9.17g)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88-7.83(m,2H),7.55-7.49(m,1H),7.48-7.41(m,2H),4.35-4.28(m,1H),4.24(d,J＝5.3Hz,2H),3.88(d,J＝14.1Hz,1H),3.66(s,3H),3.20(d,J＝2.2Hz,1H),2.92-2.84(m,1H),2.65(tt,J＝4.0,10.8Hz,1H),1.99-1.87(m,2H),1.74-1.64(m,1H),1.62-1.51(m,1H)。
步骤2：制备1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸甲酯(9.17g，30.1mmol)于四氢呋喃(90mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(2M，30.1mL)。在20℃下搅拌混合物2h。将反应混合物在减压下浓缩，然后用浓盐酸酸化直至pH为1。用二氯甲烷(80mL x 4)萃取混合物。将有机相合并，然后用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗残余物(8.85g)。通过制备型HPLC(柱：Daiso 250*50mm，10μm；流动相：[水(0.1％TFA)-乙腈]；B％：1％-30％，20min)纯化一部分粗产物(2.5g)以提供1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(0.95g)。剩余粗产物不经纯化直接使用。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.87-7.83(m,2H),7.55-7.50(m,1H),7.48-7.42(m,2H),4.36(td,J＝3.2,13.2Hz,1H),4.25(d,J＝3.3Hz,2H),3.94-3.86(m,1H),3.22-3.14(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.46(tt,J＝3.9,11.0Hz,1H),2.00-1.87(m,2H),1.74-1.52(m,2H)。
步骤3：制备2-乙酰基-4-氯苯基三氟甲磺酸酯。
在0℃下向1-(5-氯-2-羟基-苯基)乙酮(5.0g，29.3mmol)于吡啶(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟甲磺酸酐(9.92g，35.2mmol，5.80mL)。将反应缓慢温热至15℃并搅拌15h。将反应溶液用二氯甲烷(100mL)稀释，然后在0℃下倾入1N盐酸水溶液(100mL)中并分离各相。将有机相用1N盐酸(50mL x 2)、饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗残余物。通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯100/1至30/1)纯化得到呈黄色液体状的2-乙酰基-4-氯苯基三氟甲磺酸酯(7.50g，24.8mmol，85％)。
步骤4：制备1,1'-(4-氯-1,2-亚苯基)二乙酮
向2-乙酰基-4-氯苯基三氟甲磺酸酯(3.0g，9.91mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌溶液中添加1-乙烯氧基丁烷(4.96g，49.6mmol，6.36mL)、乙酸钯(II)(111mg，495.5μmol)、3-二苯基磷烷基丙基(二苯基)磷烷(245mg，594.6μmol)和TEA(1.20g，11.9mmol，1.65mL)，然后将混合物用氮气脱气三次。在氮气下，在80℃下加热混合物16h。冷却至20℃之后，添加2M盐酸(20mL)并且在20℃下搅拌溶液2h。添加水(30mL)并且用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗残余物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至10:1)纯化该粗残余物以得到呈红色油状的1,1'-(4-氯-1,2-亚苯基)二乙酮(800mg，4.07mmol，41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.54(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.43(t,J＝1.9Hz,1H),2.52(d,J＝2.0Hz,3H),2.50(d,J＝2.0Hz,3H)。
步骤5：制备6-氯-1,4-二甲基酞嗪。
在氩气下，在0℃下经5min的时段将于乙醇(15mL)中的1,1'-(4-氯-1,2-亚苯基)二乙酮(800mg，4.07mmol)添加到于乙醇(15mL)中的水合肼(224mg，4.48mmol，217μL)中。在20℃下搅拌混合物18h。在减压下浓缩反应混合物至～15mL，然后用二氯甲烷(50mL x 3)萃取。将合并的有机相用水(20mL x 2)洗涤，然后将分离的有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈红色固体状的6-氯-1,4-二甲基酞嗪(662mg，3.44mmol，84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-7.93(m,2H),7.75(dd,J＝2.1,8.8Hz,1H),2.88(d,J＝5.1Hz,6H)。
步骤6：制备1,4-二甲基酞嗪-6-甲腈。
在氮气下向6-氯-1,4-二甲基酞嗪(640mg，3.32mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(390mg，3.32mmol，210μL)和四(三苯基膦)钯(0)(383mg，332μmol)。在110℃下加热混合物16h，然后冷却至20℃。添加水(15mL)，然后用乙酸乙酯(40mL x3)萃取反应混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物。用石油醚(30mL)和二氯甲烷(5mL)研磨，接着过滤并且在真空中干燥滤饼，得到呈棕色固体状的1,4-二甲基酞嗪-6-甲腈(400mg，2.18mmol，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(dd,J＝1.4,8.5Hz,1H),3.04(s,6H)。
步骤7：制备(Z)-N'-羟基-1,4-二甲基酞嗪-6-甲脒。
向1,4-二甲基酞嗪-6-甲腈(380mg，2.07mmol)于乙醇(1mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(288mg，4.15mmol)、三乙胺(419mg，4.15mmol，575μL)和水(100μL)。在80℃下加热混合物1h。冷却反应混合物，然后在减压下浓缩。将残余物用水(5mL)研磨，过滤并在减压下干燥滤饼以得到呈棕色固体状的(Z)-N'-羟基-1,4-二甲基酞嗪-6-甲脒(330mg，1.53mmol，74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.38(d,J＝1.3Hz,1H),8.28(dd,J＝1.7,8.7Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),6.19(s,2H),2.85(d,J＝17.0Hz,6H)。
步骤8：制备N-(2-(4-(3-(1,4-二甲基酞嗪-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(100mg，344μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加N'-羟基-1,4-二甲基-酞嗪-6-甲脒(74mg，344μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(130mg，344μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(133mg，1.03mmol，180μL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在110℃下加热1h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：25％-55％，12min)纯化以得到呈黄色固体状的N-(2-(4-(3-(1,4-二甲基酞嗪-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(37mg，77μmol，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝1.5Hz,1H),8.59(t,J＝5.6Hz,1H),8.54(dd,J＝1.5,8.6Hz,1H),8.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.90-7.86(m,2H),7.57-7.45(m,3H),4.37(br d,J＝13.2Hz,1H),4.25-4.13(m,2H),4.02(br d,J＝13.5Hz,1H),3.55(tt,J＝3.8,11.1Hz,1H),3.32-3.27(m,1H),2.96(s,3H),2.98-2.91(m,1H),2.93(s,3H),2.20(br t,J＝13.7Hz,2H),1.95-1.82(m,1H),1.77-1.65(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝471.3。
实施例106：2-(2-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)异吲哚啉-1-酮。
步骤1：制备2-(2-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)异吲哚啉-1-酮。
向3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(50mg，165μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酸(31mg，165μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(62mg，165μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(63mg，494μmol，86μL)。在20℃下搅拌混合物1h，接着将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-60％，12min)纯化以得到呈灰色固体状的2-(2-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)异吲哚啉-1-酮(41mg，86μmol，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.48(t,J＝6.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.59(d,J＝3.4Hz,2H),4.53-4.40(m,3H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),4.08(br d,J＝13.7Hz,1H),3.96(s,3H),3.43-3.24(m,2H),3.11-3.02(m,1H),2.28-2.15(m,2H),2.05-1.90(m,2H),1.51(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝477.3。
实施例107：N-[2-[4-[3-(5-乙氧基-6-甲氧基-2-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺。
步骤1：2-溴-6-碘-吡啶-3-醇。
将2-溴吡啶-3-醇(5.0g，28.7mmol)、碘(8.02g，31.6mmol，6.37mL)和碳酸钾(7.94g，57.5mmol)于水(66mL)中的混合物脱气，并用氮气吹扫3次，接着在氮气气氛下，在20℃下搅拌混合物16h。通过添加固体亚硫酸氢钠淬灭过量的碘。使用冰醋酸将溶液的pH调节至5-6，并且通过过滤收集所形成的固体并在真空中干燥以得到2-溴-6-碘-吡啶-3-醇(10.0g)，其不经进一步纯化直接使用。
步骤2：2-溴-3-乙氧基-6-碘-吡啶。
向2-溴-6-碘-吡啶-3-醇(10.0g，33.4mmol)于四氢呋喃(200mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(6.91g，50.0mmol)并且在0℃下，在冰浴中搅拌混合物10min。逐滴添加碘乙烷(6.24g，40.0mmol，3.20mL)，然后将反应混合物温热至40℃。16h之后，将反应混合物通过添加水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到2-溴-3-乙氧基-6-碘-吡啶(7.50g，22.9mmol，69％)，其不经进一步纯化直接使用。
步骤3：3-乙氧基-6-碘-2-甲氧基-吡啶。
将2-溴-3-乙氧基-6-碘-吡啶(7.0g，21.4mmol)和甲醇钠(1.73g，32.0mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物脱气，并用氮气吹扫3次，接着在氮气气氛下，在100℃下加热混合物16h。将反应混合物通过添加水(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将有机层相合并，然后用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到3-乙氧基-6-碘-2-甲氧基-吡啶(5.0g，17.9mmol)。该物质不经进一步纯化直接使用。
步骤4：5-乙氧基-6-甲氧基-吡啶-2-甲腈。
将3-乙氧基-6-碘-2-甲氧基-吡啶(2.50g，8.96mmol)和氰化铜(I)(962mg，10.75mmol，2.35mL)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物脱气，并用氮气吹扫3次，接着在氮气气氛下，在100℃下加热混合物16h。将反应混合物通过添加水(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将有机萃取物合并，用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到5-乙氧基-6-甲氧基-吡啶-2-甲腈(1.40g)。该物质不经进一步纯化直接使用。
步骤5：5-乙氧基-6-甲氧基-吡啶-2-甲腈。
将5-乙氧基-6-甲氧基-吡啶-2-甲腈(1.0g，5.61mmol)、盐酸羟胺(857mg，12.34mmol)和三乙胺(1.25g，12.34mmol，1.71mL)于乙醇(10mL)中的混合物在氮气气氛下在75℃下加热16h。将反应混合物冷却，用水(10mL)稀释并过滤。在真空中干燥滤饼以得到呈黄色固体状的5-乙氧基-N'-羟基-6-甲氧基-吡啶-2-甲脒(950mg，4.50mmol，80％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.40(d,J＝8.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),5.45(br s,2H),4.05(q,J＝6.9Hz,2H),3.98(s,3H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤6：N-[2-[4-[3-(5-乙氧基-6-甲氧基-2-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(100mg，344μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加5-乙氧基-N'-羟基-6-甲氧基-吡啶-2-甲脒(72mg，344μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(133mg，1.03mmol，180μL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在110℃下加热1h。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-60％，12min)纯化粗产物以得到呈黄色固体状的N-[2-[4-[3-(5-乙氧基-6-甲氧基-2-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺(37mg，79.9μmol，23％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.91-7.85(m,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.51-7.44(m,2H),7.36(br s,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),4.57-4.48(m,1H),4.32(d,J＝3.9Hz,2H),4.23-4.12(m,5H),4.06-3.90(m,1H),3.42-3.32(m,2H),3.20-3.11(m,1H),2.32-2.20(m,2H),2.08-1.95(m,2H),1.54(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝466.3。
实施例108：4-[4-[3-(5-乙氧基-6-甲氧基-2-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮。
步骤1：4-[4-[3-(5-乙氧基-6-甲氧基-2-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮。
向5-乙氧基-N'-羟基-6-甲氧基-吡啶-2-甲脒(66mg，316μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加1-(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(100mg，316μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(143mg，379μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(122mg，948μmol，165μL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在110℃下加热1h。将混合物冷却，并且通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-70％，12min)纯化粗产物以得到呈黄色固体状的4-[4-[3-(5-乙氧基-6-甲氧基-2-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮(47mg，96μmol，3％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.71(dd,J＝4.6,8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝1.1,8.7Hz,2H),7.43-7.38(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),4.63-4.48(m,1H),4.34(t,J＝7.9Hz,1H),4.22-4.15(m,5H),4.03-3.93(m,2H),3.60(m,1H),3.46-3.33(m,2H),3.15-2.95(m,2H),2.91-2.82(m,1H),2.27(m,2H),2.08-1.94(m,2H),1.54(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝492.3。
实施例109：N-[2-[4-[3-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺
步骤1：2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲腈。
将5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯(500mg，2.11mmol)、氰化锌(247mg，2.11mmol，133μL)和四(三苯基膦)钯(0)(243mg，211μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物脱气，并用氮气吹扫3次，接着在氮气气氛下，在100℃下加热混合物16h。将反应混合物冷却，用水(5mL)稀释，并且用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈固体状的2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲腈(300mg，1.64mmol，78％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.38(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),7.27(d,J＝1.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H)。
步骤2：2,2-二氟-N'-羟基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲脒。
将2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲腈(300mg，1.64mmol)、三乙胺(331mg，3.28mmol，454μL)和盐酸羟胺(227mg，3.28mmol)于水(500μL)和乙醇(5mL)中的混合物在70℃下加热16h。将反应混合物冷却，用水(10mL)稀释并过滤。在真空中干燥所收集的固体以得到呈固体状的2,2-二氟-N'-羟基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲脒(210mg)。
步骤3：N-[2-[4-[3-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺
将2,2-二氟-N'-羟基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲脒(74mg，344μmol)、1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(100mg，344μmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(133mg，1.03mmol，180μL)和(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(156mg，413μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在氮气气氛下在20℃下搅拌1h。在120℃下加热混合物1h，然后冷却，并通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-70％，12min)纯化以得到呈白色固体状的N-[2-[4-[3-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺(58mg，124μmol，36％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.85-7.76(m,3H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.41-7.35(m,2H),7.26(br s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.53-4.37(m,1H),4.23(d,J＝4.0Hz,2H),3.84(br d,J＝13.9Hz,1H),3.35-3.21(m,2H),3.12-3.02(m,1H),2.26-2.10(m,2H),1.98-1.85(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+:471.2。
实施例110：N-(2-(4-(3-(4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备7-溴-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪
向7-溴-4-乙基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(900mg，3.51mmol)于四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加硼烷于四氢呋喃(1M,12.28mL)中的溶液，并将混合物在20℃下搅拌1h，然后在80℃下加热2h。将反应混合物冷却，然后通过添加甲醇(15mL)来淬灭。将混合物在减压下浓缩，然后用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(60mL x 2)萃取，并且将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状的7-溴-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(750mg，3.10mmol，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86-6.80(m,2H),6.45(d,J＝8.3Hz,1H),4.19-4.13(m,2H),3.28-3.18(m,4H),1.06(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：制备4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲腈。
向7-溴-4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(80mg，330μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(38mg，330μmol)和四(三苯基膦)钯(0)(38mg，33μmol)，然后将混合物用氮气脱气三次。将混合物在氮气下在110℃下加热16h，然后冷却至20℃，并且添加水(3mL)。用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取反应混合物。将合并的有机相用饱和化钠水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空中浓缩以得到粗残余物，通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化该粗残余物以得到呈棕色固体状的4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲腈(60mg，319μmol，96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(td,J＝1.4,8.5Hz,1H),7.00-6.92(m,1H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),4.20(dt,J＝0.9,4.5Hz,2H),3.42-3.33(m,4H),1.16(dt,J＝0.9,7.2Hz,3H)。
步骤3：制备(Z)-4-乙基-N'-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲脒。
向4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲腈(60mg，319μmol)于乙醇(1mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(44mg，638μmol)、三乙胺(64mg，638μmol，88μL)和水(100μL)。在80℃下搅拌混合物5h。将反应混合物冷却，在减压下浓缩，然后用水(5mL)稀释。用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体状的粗(Z)-4-乙基-N'-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲脒(60mg，271μmol，85％)。
步骤4：制备N-(2-(4-(3-(4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(60mg，207μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-4-乙基-N'-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲脒(45mg，207μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(78mg，207μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(80mg，620μmol，108μL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在110℃下加热1h。将反应混合物通过制备型HPLC(柱：Luna C18 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(0.225％TFA)-乙腈]；B％：40％-65％，16min)直接纯化以得到呈棕色固体状的N-(2-(4-(3-(4-乙基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(17mg，35.8μmol，17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.84(m,2H),7.58-7.43(m,5H),7.35(br s,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),4.45(br d,J＝13.8Hz,1H),4.33-4.24(m,4H),3.89(br d,J＝14.1Hz,1H),3.45-3.25(m,6H),3.18(br t,J＝10.4Hz,1H),2.28-2.18(m,2H),2.07-1.92(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝476.3。
实施例111：N-(2-(4-(3-(4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备7-溴-4-乙基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮。
在0℃下向7-溴-4H-1,4-苯并噁嗪-3-酮(2.0g，8.77mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中添加碘乙烷(1.64g，10.52mmol，841μL)和碳酸钾(3.64g，26.3mmol)。在40℃下温热反应2h。将反应混合物冷却，然后通过添加水(30mL)淬灭，接着用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的7-溴-4-乙基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(2.06g，8.04mmol，92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-7.05(m,2H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),4.52(s,2H),3.89(q,J＝7.2Hz,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：制备4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲腈。
向7-溴-4-乙基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(800mg，3.12mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加氰化铜(I)(559mg，6.25mmol，1.36mL)和四(三苯基膦)钯(0)(360mg，312μmol)。将混合物用氮气脱气，然后在氮气下，在110℃下加热16h。将反应混合物冷却至20℃，然后添加水(15mL)并用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取反应混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗残余物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化该粗残余物以得到呈白色固体状的4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲腈(70mg，346μmol，11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(dd,J＝1.9,8.4Hz,1H),7.30-7.29(m,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：制备(Z)-4-乙基-N'-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲脒。
向4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲腈(70mg，346μmol)于乙醇(1mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(48mg，692μmol)、三乙胺(70mg，692μmol，95μL)和水(100μL)。在80℃下加热混合物5h。冷却反应混合物，然后在减压下浓缩。将残余物用水(5mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取反应混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体状的(Z)-4-乙基-N'-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲脒(60mg，255μmol，74％)。
步骤4：制备N-(2-(4-(3-(4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(60mg，206.7μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-4-乙基-N'-羟基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲脒(48mg，206.7μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(78mg，206.7μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(80mg，620μmol，108μL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在110℃下加热1h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：LunaC18 100x30 5μm；流动相：[水(0.1％TFA)-甲醇]；B％：38％-68％，12min)纯化以得到呈白色固体状的N-(2-(4-(3-(4-乙基-3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(6mg，13μmol，6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝7.2Hz,2H),7.77(dd,J＝1.8,8.5Hz,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.56-7.43(m,3H),7.34(br s,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.50(br d,J＝13.7Hz,1H),4.31(d,J＝3.8Hz,2H),4.04(q,J＝7.1Hz,2H),3.92(br d,J＝14.7Hz,1H),3.40-3.29(m,2H),3.17(br t,J＝10.7Hz,1H),2.31-2.19(m,2H),2.00(br t,J＝13.4Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝490.2。
实施例112：(1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)(2-苯基吗啉代)甲酮。
步骤1：制备(1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)(2-苯基吗啉代)甲酮。
向1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-甲酸(80mg，230μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加2-苯基吗啉(37mg，230μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(87mg，230μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(89mg，690.93μmol，120μL)。在20℃下搅拌混合物1h。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-70％，12min)纯化反应混合物以得到呈黄色油状的(1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)(2-苯基吗啉代)甲酮(94mg，191.6μmol，83％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.55-7.41(m,3H),7.40-7.26(m,4H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.51-4.36(m,2H),4.26-4.13(m,2H),4.12-3.98(m,4H),3.86(s,3H),3.75-3.58(m,1H),3.46-3.30(m,1H),3.28-3.17(m,2H),3.04(br s,1H),2.95-2.64(m,1H),1.93-1.68(m,4H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝493.3。
实施例113：(1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)(4-甲基-3-苯基哌嗪-1-基)甲酮。
步骤1：制备(1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)(4-甲基-3-苯基哌嗪-1-基)甲酮。
向1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-甲酸(70mg，201.5μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加1-甲基-2-苯基哌嗪二盐酸盐(50mg，201.5μmol,)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(76mg，201.5μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(78mg，604.6μmol，105μL)。在20℃下搅拌混合物1h。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：38％-68％，12min)直接纯化反应混合物以得到呈黄色固体状的(1-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)(4-甲基-3-苯基哌嗪-1-基)甲酮(60mg，117μmol，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(br d,J＝7.9Hz,1H),7.50(br s,1H),7.45-7.29(m,5H),6.91(d,J＝8.3Hz,1H),4.68-4.48(m,1H),4.35-4.11(m,4H),3.94(s,3H),3.92-3.69(m,1H),3.52-3.10(m,3H),3.09-2.60(m,4H),2.33-2.17(m,1H),2.07(brd,J＝4.9Hz,3H),2.04-1.73(m,4H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝506.4。
实施例114：N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺。
向4,6-二氯烟酸(1.0g，5.21mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的搅拌溶液中添加N,O-二甲基羟胺(1.02g，10.42mmol)、羟基苯并三唑(1.41g，10.4mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(2.0g，10.4mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(2.02g，15.6mmol，2.73mL)。在20℃下搅拌混合物48h。将反应混合物通过添加水(20mL)来淬灭，然后用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗残余物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至5:1纯化该粗残余物以得到呈黄色油状的4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(660mg，2.81mmol，54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.45(s,1H),3.51(br s,3H),3.40(br s,3H)。
步骤2：制备1-(4,6-二氯吡啶-3-基)乙酮。
在0℃下向4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(600mg，2.55mmol)于四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加溴化甲基镁(3M,2.16mL)，然后在0℃下搅拌混合物2h。在添加饱和氯化铵水溶液(20mL)之后，将混合物浓缩至～20mL，并用二氯甲烷(40mL x 3)萃取所剩残余物。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色油状的1-(4,6-二氯吡啶-3-基)乙酮(430mg，2.26mmol，89％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),7.48(s,1H),2.70(s,3H)。
步骤3：制备6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。
在20℃下搅拌于水合肼(10mL)中的1-(4,6-二氯吡啶-3-基)乙酮(430mg，2.26mmol)持续4h。将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(40mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用水(10mL x 2)、接着饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的粗6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(370mg，2.21mmol，98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.23(br s,1H),8.95(br s,1H),7.59(s,1H),2.61(br s,3H)。
步骤4：制备6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。
在0℃下向6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(330mg，1.97mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中添加碘甲烷(558mg，3.94mmol，245μL)和碳酸钾(816mg，5.91mmol)。在60℃下加热反应2h。将反应混合物冷却，然后用水(10mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗残余物，通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化该粗残余物以得到呈黄色固体状的6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(120mg，661μmol，34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),7.29-7.27(m,1H),3.98(s,3H),2.63(s,3H)。
步骤5：制备1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈。
向6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(100mg，551μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(64mg，551μmol)和四(三苯基膦)钯(0)(63mg，55μmol)，然后将混合物用氮气脱气三次。在氮气下，在110℃下搅拌混合物16h。将反应冷却至20℃，接着添加水(3mL)并且用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗残余物，通过制备型TLC(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化该粗残余物。得到呈白色固体状的1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈(50mg，290μmol，53％)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝173.1。
步骤6：制备(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲脒。
向1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈(50mg，290μmol)于乙醇(1mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(40mg，580.76μmol)、三乙胺(58mg，580.76μmol，80μL)和水(100μL)。在80℃下搅拌混合物2h。将反应混合物在减压下浓缩，然后用水(5mL)稀释。用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取反应混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体状的粗(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲脒(60mg)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝206.2。
步骤7：制备N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(35mg，120.6μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲脒(24mg，120.6μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(45mg，120.6μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(46mg，361.7μmol，63μL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在110℃下加热1h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：20％-50％，12min)纯化以得到呈黄色固体状的N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(5mg，11μmol，9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(d,J＝1.1Hz,1H),8.12(d,J＝1.0Hz,1H),7.89-7.84(m,2H),7.56-7.43(m,3H),7.34(br s,1H),4.55(br d,J＝13.7Hz,1H),4.32(d,J＝3.9Hz,2H),4.09(s,3H),3.94(br d,J＝13.8Hz,1H),3.44-3.32(m,2H),3.14(br t,J＝10.9Hz,1H),2.68(s,3H),2.37-2.24(m,2H),2.16-1.96(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝460.1。
实施例115：N-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺。
步骤1：2,6-二氟-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-3-甲酰胺。
在氮气气氛下，将2,6-二氟吡啶-3-甲酸(3.0g，18.9mmol)、N-甲氧基甲胺盐酸盐(12.9g，132.0mmol)、羟基苯并三唑(10.2g，75.4mmol)、二异丙基乙胺(3.70g，28.7mmol，5.01mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(7.20g，37.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物用水(30mL)稀释并用二氯甲烷(20mLx 3)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈固体状的2,6-二氟-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-3-甲酰胺(2.80g，13.9mmol，73％)。
步骤2：1-(2,6-二氟-3-吡啶基)乙酮。
在0℃下向2,6-二氟-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-3-甲酰胺(3.0g，14.8mmol)于四氢呋喃(60mL)中的搅拌溶液中逐滴添加溴化甲基镁(1.77g，14.84mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2h，然后在0℃下用水淬灭。将混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL x2)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(25mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。通过色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到呈白色固体状的1-(2,6-二氟-3-吡啶基)乙酮(2.20g，14.0mmol，94％)。
步骤3：3-乙氧基-6-碘-2-甲氧基-吡啶。
在室温下用异丙醇钛(IV)(10.37g，36.48mmol，10.80mL)处理1-(2,6-二氟-3-吡啶基)乙酮(1.50g，9.55mmol)于二氯甲烷(55mL)中的溶液。将所得混合物搅拌15min，然后添加水合肼(2.06g，41.16mmol，2mL)。再继续搅拌1.5h，然后添加水(5mL)，并且剧烈地搅拌所得的稠混合物20min。将反应混合物过滤，并用二氯甲烷(10mL)洗涤固体。在真空中浓缩滤液以提供呈油状的粗腙中间体。将粗肼溶于乙醇(15mL)中，并且在80℃下加热溶液24h。在20℃下将反应混合物通过添加水(10mL)淬灭，然后用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到6-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.20g)，其不经进一步纯化直接使用。
步骤4：6-氟-1,3-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶。
将6-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.20g，7.94mmol)、硫酸二甲酯(1.20g，9.53mmol，903μL)、氢氧化钠(952mg，23.82mmol)于水(30mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，接着在氮气气氛下，在70℃下搅拌混合物2h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯(50mL x2)萃取，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。通过色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化残余物以得到呈黄色固体状的6-氟-1,3-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶(400mg，2.42mmol，3％)。
步骤5：1,3-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈。
将6-氟-1,3-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶(350mg，2.12mmol)、溴化四正丁基铵(1.37g，4.24mmol)和氰化钠(727mg，14.84mmol)于二甲亚砜(10mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，接着在氮气气氛下，在150℃下加热混合物2h。将反应混合物冷却，然后用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后过滤并在减压下浓缩以得到残余物。通过色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化残余物以得到呈黄色固体状的1,3-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(150mg，871μmol，41％)。
步骤6：N'-羟基-1,3-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲脒
将1,3-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲腈(150mg，871μmol)、盐酸羟胺(121mg，1.74mmol)和三乙胺(176mg，1.74mmol，241μL)于乙醇(3mL)和水(300μL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，接着在氮气气氛下，在70℃下搅拌混合物5h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色固体状的N'-羟基-1,3-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲脒(120mg，584.7μmol，67％)。
步骤7：N-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺
将N'-羟基-1,3-二甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-甲脒(50mg，243.6μmol)、1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(84mg，292μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(110mg，292μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(94mg，730.92μmol，127μL)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，接着在氮气气氛下，在20℃下搅拌混合物1h。在120℃下搅拌混合物1h。将混合物冷却，然后经由制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：20％-50％，12min)纯化以得到呈棕色固体状的N-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺(14mg，31.71μmol，13％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17–8.15(d,J＝8.3Hz,1H),7.96–7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.90-7.86(m,2H),7.57-7.52(m,1H),7.51-7.46(m,2H),7.36(br s,1H),4.60–4.56(br d,J＝13.9Hz,1H),4.34–4.33(d,J＝4.0Hz,2H),4.20(s,3H),3.98-3.95(br d,J＝13.3Hz,1H),3.49-3.33(m,2H),3.22-3.10(m,1H),2.64(s,3H),2.38-2.26(m,2H),2.15-1.99(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝460.3。
实施例116：4-[4-[3-(1,3-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮。
使用与实施例115相似的实验工序来制备。获得呈白色固体状的4-[4-[3-(1,3-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮(4.06mg，8.36μmol，3.43％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15-8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.96-7.93(dd,J＝3.2,8.2Hz,1H),7.61-7.63(d,J＝7.7Hz,2H),7.42-7.40(t,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.17(m,1H),4.65-4.62(br t,J＝14.0Hz,1H),4.36-4.32(dd,J＝7.3,9.6Hz,1H),4.21(s,3H),4.07-3.94(m,2H),3.69-3.58(m,1H),3.50-3.37(m,2H),3.16-2.96(m,2H),2.91-2.84(m,1H),2.64(s,3H),2.33(br t,J＝13.9Hz,2H),2.13-1.97(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝486.3。
实施例117：(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)(哌啶-1-基)甲酮。
步骤1：制备4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(150mg，654μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吲唑-5-甲脒(133mg，654μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(248mg，654μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(253mg，1.96mmol，342μL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在120℃下加热1h。将反应混合物通过添加水(5mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取混合物，接着将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗残余物，通过制备型TLC(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化该粗残余物以得到呈白色固体状的4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，478μmol，73％)。
步骤2：制备3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑。
向4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，478μmol)于甲醇(3mL)中的搅拌溶液中添加甲醇盐酸溶液(4M,10mL)。在20℃下搅拌混合物0.5h。在减压下浓缩反应混合物以提供呈白色固体状的3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(140mg，471μmol，98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(br s,1H),8.33(d,J＝0.7Hz,1H),7.96(dd,J＝1.3,8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.53-3.43(m,1H),3.34(br d,J＝12.6Hz,2H),3.11-3.00(m,2H),2.52(s,3H),2.26(br d,J＝10.8Hz,2H),2.08-1.95(m,2H)。
步骤3：制备(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)(哌啶-1-基)甲酮。
在0℃下向3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(130mg，437μmol)于二氯甲烷(500μL)中的搅拌溶液中添加哌啶-1-碳酰氯(77mg，524.6μmol，65μL)和三乙胺(132mg，1.31mmol，181μL)。将混合物温热，然后在20℃下搅拌1h。在真空中浓缩反应混合物以得到粗产物，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-70％，12min)纯化该粗产物以得到呈浅黄色固体状的(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)(哌啶-1-基)甲酮(68mg，166.6μmol，38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.08(dd,J＝1.4,8.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),4.03(s,3H),3.80-3.70(m,2H),3.28-3.14(m,5H),3.05-2.93(m,2H),2.62(s,3H),2.18(br dd,J＝3.3,13.6Hz,2H),2.07-1.93(m,2H),1.60(br s,6H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝409.1。
实施例118：4-(4-(3-(5-乙氧基-4-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮。
步骤1：制备2-氯-5-乙氧基吡啶。
在0℃下向6-氯吡啶-3-醇(3.0g，23.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌溶液中添加碘乙烷(4.33g，27.8mmol，2.22mL)和碳酸钾(9.60g，69.6mmol)。将反应温热并在40℃下搅拌2h。将反应混合物通过添加水(30mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的2-氯-5-乙氧基吡啶(3.30g，20.9mmol，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝2.9Hz,1H),7.17-7.07(m,2H),3.99(q,J＝7.0Hz,2H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：制备2-氯-5-乙氧基吡啶1-氧化物。
在0℃下将过氧化氢-脲加成物(3.82g，40.61mmol)一次性添加到2-氯-5-乙氧基吡啶(3.20g，20.3mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中，逐滴添加三氟乙酸酐(7.68g，36.6mmol，5.08mL)。在20℃下搅拌混合物16h。通过添加饱和硫代硫酸钠水溶液(30mL)淬灭反应混合物。将混合物用二氯甲烷(60mL x 3)萃取，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状的2-氯-5-乙氧基吡啶1-氧化物(4.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35-8.28(m,1H),7.44(dt,J＝3.0,6.0Hz,1H),7.13-7.04(m,1H),4.13-4.00(m,2H),1.50-1.40(m,3H)。
步骤3：制备2-氯-5-乙氧基-4-硝基吡啶。
在0℃下向2-氯-5-乙氧基吡啶1-氧化物(1.80g，10.37mmol)于浓硫酸(12mL)中的搅拌溶液中添加浓硝酸(6.50mL)，在25℃下搅拌混合物1h，然后加热至110℃并搅拌16h。冷却至20℃之后，将混合物倾在冰上，然后小心地添加氢氧化钠水溶液(40wt.％)以将pH调整至14。将混合物用二氯甲烷(80mL x 3)萃取，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈黄色固体状的2-氯-5-乙氧基-4-硝基吡啶(810mg，4.00mmol，39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.64(s,1H),4.30(q,J＝6.9Hz,2H),1.51(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤4：制备2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基吡啶。
在0℃下向2-氯-5-乙氧基-4-硝基-吡啶(770mg，3.80mmol)于甲醇(8mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钾(644mg，4.18mmol)，然后将混合物温热并在20℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，然后用水(10mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(60mL x 3)萃取，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基吡啶(660mg，3.52mmol，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),6.80(s,1H),4.13(q,J＝7.0Hz,2H),3.95-3.88(m,3H),1.47(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤5：制备5-乙氧基-4-甲氧基甲基吡啶腈。
在氮气下向氰化锌(368mg，3.14mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的搅拌溶液中添加2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基吡啶(590mg，3.14mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(362mg，314μmol)。在120℃下加热混合物16h。将反应冷却至20℃，将水(20mL)添加到反应中，然后用乙酸乙酯(60mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗残余物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化该粗残余物以得到呈白色固体状的5-乙氧基-4-甲氧基甲基吡啶腈(320mg，1.80mmol，57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.18(s,1H),4.25(q,J＝6.9Hz,2H),3.96(s,3H),1.52(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤6：制备(Z)-5-乙氧基-N'-羟基-4-甲氧基甲基吡啶脒。
向5-乙氧基-4-甲氧基甲基吡啶腈(320mg，1.80mmol)于乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(250mg，3.60mmol)、三乙胺(364mg，3.60mmol，499μL)和水(0.50mL)。在80℃下搅拌混合物2h。将反应混合物在减压下浓缩，然后用水(10mL)稀释。用乙酸乙酯(60mLx 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体状的(Z)-5-乙氧基-N'-羟基-4-甲氧基甲基吡啶脒(330mg，1.56mmol，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.10(s,1H),7.39(s,1H),5.75(br s,2H),4.17-4.06(m,2H),3.84(s,3H),1.34(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤7：制备4-(4-(3-(5-乙氧基-4-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮。
/>
向1-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(90mg，285μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-5-乙氧基-N'-羟基-4-甲氧基甲基吡啶脒(60mg，285μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(107mg，285μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(110mg，854μmol，149μL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在110℃下加热1h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-55％，12min)直接纯化以得到呈黄色固体状的4-(4-(3-(5-乙氧基-4-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮(34mg，70μmol，24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.68-7.57(m,3H),7.44-7.33(m,2H),7.22-7.13(m,1H),4.63-4.50(m,1H),4.36-4.22(m,3H),4.04-3.90(m,5H),3.59(td,J＝8.6,16.7Hz,1H),3.43-3.30(m,2H),3.12-2.93(m,2H),2.88-2.79(m,1H),2.33-2.20(m,2H),2.13-1.93(m,2H),1.52(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝492.1。
实施例119：(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)((2S,5R)-5-苯基吡咯烷-2-基)甲酮。
步骤1：制备2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代-5-苯基戊酸甲酯。
在-30℃下向5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸O1-叔丁基O2-甲酯(1.0g，4.11mmol)于四氢呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加溴化苯基镁(1M，于THF中，4.93mL)。将反应混合物缓慢温热至20℃并搅拌16h。将反应混合物通过添加饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至20:1)纯化残余物以得到呈白色固体状的2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代-5-苯基戊酸甲酯(900mg，2.80mmol，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.0Hz,2H),7.60-7.53(m,1H),7.50-7.43(m,2H),5.17(br s,1H),4.40(brs,1H),3.75(s,3H),3.19-2.99(m,2H),2.37-2.26(m,1H),2.15-2.02(m,1H),1.42(s,9H)。
步骤2：制备(2S/R,5R/S)-5-苯基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲酯
在20℃下向2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代-5-苯基戊酸甲酯(800mg，2.49mmol)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(5.68g，49.8mmol，3.69mL)。16h之后，在减压下除去溶剂，然后将残余物溶于甲醇(10mL)中并冷却至0℃。缓慢添加硼氢化钠(188mg，4.98mmol)，然后将混合物温热并在20℃下搅拌16h。在真空中浓缩混合物并且将所得橙色油状物用甲醇(20mL)稀释并再次浓缩总共四次。将残余物悬浮于二氯甲烷(10mL)中，接着添加二碳酸二叔丁酯(815mg，3.74mmol，858μL)、三乙胺(377mg，3.74mmol，517μL)、4-二甲基氨基吡啶(3mg，24.90μmol)并在20℃下搅拌16h。添加饱和氯化铵水溶液(20mL)并且分离各层。将水层用二氯甲烷(50mL x 3)萃取并且将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗残余物，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：36％-66％，12min])纯化该粗残余物以得到呈白色固体状的(2S/R,5R/S)-5-苯基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲酯(230mg，753μmol，30％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(br d,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,2H),7.26-7.19(m,1H),5.00(br d,J＝3.4Hz,0.4H),4.75(br t,J＝7.0Hz,0.6H),4.50(br dd,J＝4.7,8.0Hz,0.6H),4.36(br t,J＝7.4Hz,0.4H),3.82(s,3H),2.38-2.28(m,1H),2.20(ddd,J＝6.5,7.8,12.5Hz,1H),2.12-1.91(m,2H),1.42(s,3.6H),1.15(s,5.4H)。
步骤3：制备(2S/R,5R/S)-1-(叔丁氧羰基)-5-苯基吡咯烷-2-甲酸。
向(2S/R,5R/S)-5-苯基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲酯(180mg，589μmol)于四氢呋喃(2mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(2M，589μL)。在20℃下搅拌混合物16h。通过逐滴添加浓盐酸将混合物酸化至pH为1。用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取混合物。将有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈白色固体状的(2S/R,5R/S)-1-(叔丁氧羰基)-5-苯基吡咯烷-2-甲酸(300mg)。
步骤4：制备(2S/R,5R/S)-2-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-5-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
向(2S,5R)-1-(叔丁氧羰基)-5-苯基吡咯烷-2-甲酸(270mg，927μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中添加3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑(281mg，927μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(351mg，927μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(359mg，2.78mmol，485μL)。在20℃下搅拌混合物1h。将水(15mL)添加到反应中，然后用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取反应混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈黄色油状的(2S/R,5R/S)-2-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-5-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg)。该物质不经纯化直接使用。
步骤5：制备(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)((2S/R,5R/S)-5-苯基吡咯烷-2-基)甲酮。
向(2S/R,5R/S)-2-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-5-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg，867μmol)于乙酸乙酯(5mL)中的搅拌溶液中添加4N于乙酸乙酯(20mL)中的盐酸。在20℃下搅拌混合物0.5h。在减压下浓缩反应混合物以提供粗产物。通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：45％-65％，12min)纯化粗产物以得到呈黄色固体状的(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)((2S/R,5R/S)-5-苯基吡咯烷-2-基)甲酮(78mg，161.6μmol，19％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.66(ddd,J＝2.0,3.5,8.3Hz,1H),7.61(br d,J＝2.5Hz,1H),7.48(br d,J＝7.8Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.35-7.28(m,1H),7.11-7.04(m,1H),4.53(br t,J＝12.5Hz,1H),4.24-4.05(m,5H),3.92(d,J＝1.8Hz,3H),3.49-3.38(m,2H),3.18-3.06(m,1H),2.45-2.20(m,4H),2.04-1.66(m,4H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝477.1。
实施例120：4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮。
步骤1：制备4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺。
将4,6-二氯吡啶-3-甲酸(13.5g，70.3mmol)和1,1’-羰基二咪唑(17.10g，105.5mmol)于四氢呋喃(200mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5h。添加N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(18.17g，140.62mmol，24.55mL)和N,O-二甲基盐酸羟胺(8.23g，84.4mmol)并将所得溶液在25℃下搅拌16h。将反应混合物用水(200mL)稀释，然后用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用水(50mL x 3)、然后饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状的4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(19.0g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.44(d,J＝0.6Hz,1H),3.49(br s,3H),3.38(br s,3H)。
步骤2：制备1-(4,6-二氯吡啶-3-基)乙酮。
在0℃下向4,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(16.0g，68.1mmol)于四氢呋喃(200mL)中的搅拌溶液中添加溴化甲基镁于四氢呋喃(3M,57.6mL)中的溶液，在0℃下搅拌混合物2h。在添加饱和氯化铵水溶液(100mL)之后，将混合物浓缩至～200mL，并用二氯甲烷(200mL x 3)萃取残余物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈黄色油状的1-(4,6-二氯吡啶-3-基)乙酮(8.95g，47.1mmol，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),7.46(s,1H),2.68(s,3H)。
步骤3：制备6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。
将于水合肼(60mL)中的1-(4,6-二氯吡啶-3-基)乙酮(8.40g，44.2mmol)在20℃下搅拌1h。将反应混合物用水(100mL)稀释，然后用二氯甲烷(150mL x 3)萃取混合物。将分离的有机层用水(40mL x 3)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(6.10g，36.4mmol，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.17(br s,1H),8.88(s,1H),7.53(s,1H),2.55(s,3H)。
步骤4：制备6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。
在0℃下向6-氯-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(5.90g，35.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的搅拌溶液中添加碘甲烷(9.99g，70.4mmol，4.38mL)和氢氧化钾(7.90g，140.8mmol)。在60℃下搅拌反应2h。将反应混合物冷却，然后通过添加水(100mL)来淬灭。将混合物用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗残余物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化该粗残余物以得到呈黄色固体状的6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(2.73g，15.0mmol，43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.22(s,1H),3.93(s,3H),2.58(s,3H)。
步骤5：制备1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈。
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在氮气下向6-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.70g，9.36mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(1.10g，9.36mmol，594μL)和四(三苯基膦)钯(0)(1.08g，936μmol)。在110℃下搅拌混合物16h。将反应冷却至20℃，将水(30mL)添加到反应中，然后用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取反应混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗残余物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝50:1to 1:1)纯化该粗残余物以得到呈白色固体状的1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈(1.06g，6.16mmol，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝1.0Hz,1H),7.73(d,J＝1.0Hz,1H),4.07(s,3H),2.67(s,3H)。
步骤6：制备(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲脒。
向1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲腈(1.06g，6.16mmol)于乙醇(15mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(855mg，12.3mmol)、三乙胺(1.25g，12.3mmol，1.71mL)和水(1.50mL)。在80℃下加热混合物2h。在减压下浓缩反应混合物，然后将残余物用水(5mL)研磨，过滤并在减压下干燥滤饼以得到呈白色固体状的(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲脒(1.0g，4.87mmol，79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),9.02(s,1H),7.91(s,1H),5.91(brs,2H),3.98(s,3H),2.56(s,3H)。
步骤7：制备1-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯。
向5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸(3.0g，14.6mmol)于二氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-4-甲酸甲酯(2.09g，14.6mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(9.30g，14.6mmol，8.69mL，50％纯度，于乙酸乙酯中)和三乙胺(1.48g，14.6mmol，2.03mL)。在25℃下搅拌混合物16h。将反应混合物通过添加水(20mL)稀释，然后用二氯甲烷(60mL x 3)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状的1-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯(4.02g，12.2mmol，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.7Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,2H),7.21-7.12(m,1H),4.43(m,1H),4.29(dd,J＝7.3,9.6Hz,1H),3.97-3.81(m,2H),3.72(s,3H),3.55(m,1H),3.28-3.17(m,1H),3.01-2.75(m,3H),2.62(dt,J＝6.3,10.4Hz,1H),2.08-1.94(m,2H),1.80-1.64(m,2H)。
步骤8：制备1-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸。
向1-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸甲酯(4.0g，12.11mmol)于四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水溶液(2M，12.11mL)。1h之后，将反应混合物冷却至0℃，然后用2M盐酸(6mL)酸化。用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取混合物。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的1-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(3.60g，11.38mmol，94％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.59(dd,J＝4.0,7.7Hz,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.23-7.15(m,1H),4.41-4.30(m,1H),4.15-3.96(m,3H),3.85-3.75(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.99-2.77(m,3H),2.63(m,1H),2.06-1.93(m,2H),1.74-1.53(m,2H)。
步骤9：制备4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮。
向(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-甲脒(84mg，410.9μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加1-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(130mg，410.9μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(155mg，410.9μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(159mg，1.23mmol，215μL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在110℃下加热1h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：25％-40％，12min)直接纯化以得到呈黄色固体状的4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮(78mg，155μmol，38％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(d,J＝1.0Hz,1H),8.12(br d,J＝3.9Hz,1H),7.60(br d,J＝7.8Hz,2H),7.39(br t,J＝8.0Hz,2H),7.18(br t,J＝7.4Hz,1H),4.59(br t,J＝13.8Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),4.09(d,J＝3.8Hz,3H),4.03-3.92(m,2H),3.60(m,1H),3.39(br s,2H),3.14-2.94(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.68(s,3H),2.37-2.23(m,2H),2.12-1.96(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝486.1。
实施例121：N-(2-(4-(3-(5-乙氧基-4-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
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步骤1：制备2-氯-5-乙氧基吡啶。
在0℃下向6-氯吡啶-3-醇(21.0g，162.1mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的搅拌溶液中添加碘乙烷(30.34g，194.5mmol，15.6mL)和碳酸钾(67.2g，486.3mmol)，然后将反应物温热并在40℃下搅拌2h。将反应混合物通过添加水(200mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(300mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色油状的2-氯-5-乙氧基吡啶(26.0g)。该物质不经进一步纯化直接使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝2.9Hz,1H),7.15-7.06(m,2H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：制备2-氯-5-乙氧基吡啶1-氧化物。
在0℃下将过氧化氢-脲复合物(31.04g，330mmol)一次性加入到2-氯-5-乙氧基吡啶(26.0g，165mmol)于二氯甲烷(250mL)中的溶液中，然后逐滴添加三氟乙酸酐(62.4g，297mmol，41.3 0mL)。在20℃下搅拌混合物16h。通过添加饱和硫代硫酸钠水溶液(150mL)淬灭反应混合物。将混合物用二氯甲烷(200mL x 3)萃取，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗残余物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:2)纯化该粗残余物以得到呈黄色固体状的2-氯-5-乙氧基吡啶1-氧化物(22.0g，126.7mmol，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝2.6Hz,1H),7.29(d,J＝9.0Hz,1H),6.81(dd,J＝2.6,9.1Hz,1H),3.97(q,J＝6.9Hz,2H),1.37(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3：制备2-氯-5-乙氧基-4-硝基吡啶。
在0℃下向2-氯-5-乙氧基吡啶1-氧化物(5.0g，28.8mmol)于浓硫酸(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加浓硝酸(15mL)，然后将混合物温热，在25℃下搅拌1h，接着加热至110℃保持16h。冷却至20℃之后，将混合物倾在冰上，接着小心地添加氢氧化钠水溶液(40wt.％)以将pH调整至14。将混合物用二氯甲烷(100mL x 3)萃取，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的2-氯-5-乙氧基-4-硝基吡啶(3.10g，15.3mmol，53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.64(s,1H),4.30(q,J＝7.0Hz,2H),1.50(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤4：制备2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基吡啶。
在0℃下向2-氯-5-乙氧基-4-硝基-吡啶(3.10g，15.3mmol)于甲醇(32mL)中的搅拌溶液中添加叔丁醇钾(2.60g，16.8mmol)，将混合物温热并在20℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应，然后用水(20mL)稀释。将混合物用二氯甲烷(60mL x 3)萃取，然后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基吡啶(2.68g，14.28mmol，93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88-7.81(m,1H),6.83-6.76(m,1H),4.18-4.07(m,2H),3.91(dd,J＝2.1,2.8Hz,3H),1.46(m,3H)。
步骤5：制备5-乙氧基-4-甲氧基甲基吡啶腈。
在氮气下向氰化锌(1.31g，11.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的搅拌溶液中添加2-氯-5-乙氧基-4-甲氧基吡啶(2.10g，11.2mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.29g，1.12mmol)。在110℃下加热混合物16h。将反应冷却至20℃，然后添加水(40mL)并用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取反应混合物。将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗残余物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)纯化该粗残余物以得到呈白色固体状的5-乙氧基-4-甲氧基甲基吡啶腈(1.20g，6.73mmol，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.18(s,1H),4.24(q,J＝7.0Hz,2H),3.96(s,3H),1.51(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤6：制备(Z)-5-乙氧基-N'-羟基-4-甲氧基甲基吡啶脒
向5-乙氧基-4-甲氧基甲基吡啶腈(1.20g，6.73mmol)于乙醇(15mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(935mg，13.5mmol)、三乙胺(1.36g，13.5mmol，1.87mL)和水(1.50mL)。在80℃下加热混合物2h。冷却反应混合物，然后在减压下浓缩。将残余物用水(5mL)研磨，过滤并在减压下干燥滤饼以得到呈白色固体状的(Z)-5-乙氧基-N'-羟基-4-甲氧基甲基吡啶脒(1.30g，6.15mmol，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.10(s,1H),7.38(s,1H),5.72(s,2H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.84(s,3H),1.34(t,J＝6.9Hz,3H)。
步骤7：制备N-(2-(4-(3-(5-乙氧基-4-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(150mg，516.7μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(Z)-5-乙氧基-N'-羟基-4-甲氧基甲基吡啶脒(109mg，516.7μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(195mg，516.7μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(200mg，1.55mmol，270μL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在110℃下加热1h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：25％-40％，12min)直接纯化以得到呈黄色固体状的N-(2-(4-(3-(5-乙氧基-4-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(32mg，67μmol，13％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.90-7.82(m,2H),7.64(s,1H),7.56-7.42(m,3H),7.34(br s,1H),4.52(br d,J＝13.6Hz,1H),4.34-4.21(m,4H),4.02(s,3H),3.91(br d,J＝14.1Hz,1H),3.41-3.28(m,2H),3.12(br t,J＝11.0Hz,1H),2.33-2.21(m,2H),2.13-1.95(m,2H),1.52(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝466.3。
实施例122：N-[2-[4-[3-(1,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺：
步骤1：制备3,4-二氨基苄腈。
向4-氨基-3-硝基-苄腈(2.00g，12.3mmol)于甲醇(20mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(500mg，10％纯度)，然后对烧瓶脱气并用氢气填充三次，并且在25℃下，在氢气(气球)下剧烈搅拌反应混合物。将混合物抽空并用氮气回填三次，然后经由硅藻土垫过滤，并且在真空中浓缩滤液以得到呈绿色油状的3,4-二氨基苄腈(1.47g，11.04mmol，90％)，将其直接用于下一步。
步骤2：制备2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-甲腈。
在0℃下向3,4-二氨基苄腈(1.40g，10.5mmol)于四氢呋喃(70mL)中的搅拌溶液中添加1,1’-羰基二咪唑(2.22g，13.7mmol)，然后将混合物温热至25℃并搅拌18h。将混合物用乙酸乙酯(100mL)处理，用1N HCl(20mL x 2)和饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈浅黄色固体状的2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-甲腈(1.50g)，将其直接用于下一步。
步骤3：制备1,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲腈
在25℃下向氢化钠(1.13g，28.29mmol，47.15mL，60％于矿物油中的分散体)于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌悬浮液中添加于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的2-氧代-1,3-二氢苯并咪唑-5-甲腈(1.50g，9.43mmol)。15min之后，将混合物冷却至5℃，然后逐滴添加甲基碘(4.70g，33.1mmol，2.06mL)。将反应混合物温热至25℃并搅拌1h。将混合物倾入冰水(100mL)中，过滤并将残余物溶于二氯甲烷(10mL)中。分离各相并将有机相用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈浅黄色固体状的1,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲腈(1.26g，6.73mmol，71％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.37(dd,J＝1.4,8.2Hz,1H),7.15(s,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),3.38(d,J＝3.3Hz,6H)。
步骤4：制备N'-羟基-1,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲脒。
将1,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲腈(1.25g，6.68mmol)、盐酸羟胺(928mg，13.4mmol)和三乙胺(1.35g，13.4mmol，1.85mL)于乙醇(15mL)和水(1.50mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，接着在氮气气氛下，在70℃下搅拌混合物5h。过滤所得悬浮液，然后将滤饼溶于乙酸乙酯(20mL)中，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈白色固体状的N'-羟基-1,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲脒(1.25g，5.68mmol，85％)。
步骤5：制备N-[2-[4-[3-(1,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺。
在25℃下向N'-羟基-1,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲脒(80mg，363μmol)和1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(105mg，363μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(137mg，363μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(93mg，726.5μmol，126μL)。在25℃下搅拌1h之后，将混合物温热至110℃并搅拌1h。将混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：25％-40％，12min)纯化以得到呈浅黄色固体状的N-[2-[4-[3-(1,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺(38mg，78.7μmol，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.55(t,J＝5.7Hz,1H),7.89-7.83(m,2H),7.75(dd,J＝1.5,8.2Hz,1H),7.67(d,J＝1.3Hz,1H),7.55-7.42(m,3H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),4.31(br d,J＝13.0Hz,1H),4.16(dd,J＝3.6,5.4Hz,2H),3.97(br d,J＝13.9Hz,1H),3.48-3.40(m,1H),3.37(d,J＝10.4Hz,6H),3.29-3.22(m,1H),2.91(br t,J＝11.2Hz,1H),2.13(br t,J＝12.9Hz,2H),1.89-1.58(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝475.3。
实施例123：1,3-二甲基-5-[5-[1-(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基)-4-哌啶基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯并咪唑-2-酮。
步骤1：制备1,3-二甲基-5-[5-[1-(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基)-4-哌啶基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯并咪唑-2-酮。
在25℃下向N'-羟基-1,3-二甲基-2-氧代-苯并咪唑-5-甲脒(120mg，544.9μmol)和1-(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(206mg，653.9μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(206mg，544.9μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(140mg，1.09mmol，190μL)。在25℃下搅拌2h之后，将混合物在120℃下加热1h。将混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：25％-55％，12min)纯化以得到呈黄色固体状的1,3-二甲基-5-[5-[1-(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基)-4-哌啶基]-1,2,4-噁二唑-3-基]苯并咪唑-2-酮(57mg，110.5μmol，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.75(td,J＝1.5,8.2Hz,1H),7.69-7.62(m,3H),7.38-7.32(m,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),4.35(br d,J＝12.8Hz,1H),4.07-3.91(m,3H),3.77-3.68(m,1H),3.47-3.39(m,1H),3.39-3.34(m,6H),3.34-3.32(m,1H),3.28(s,1H),2.98-2.88(m,1H),2.82-2.67(m,2H),2.14(br t,J＝13.8Hz,2H),1.90-1.63(m,2H)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝501.3。
实施例124：1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮
步骤1：制备1-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸
向1-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯(200mg，494μmol)于四氢呋喃(2mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂水溶液(2M，494μL)。将混合物在20℃下搅拌2h，然后用2N盐酸酸化混合物至pH为1。将混合物用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，然后将有机萃取物合并，并且用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到呈黄色固体状的1-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸(160mg，409.8μmol，83％)。
步骤2：制备1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮。
向N'-羟基-1,3-二甲基-吲唑-6-甲脒(78mg，384μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加1-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸(150mg，384μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(145mg，384μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(148mg，1.15mmol，201μL)。将混合物在20℃下搅拌1h，然后在110℃下加热1h。将反应混合物冷却，然后通过制备型HPLC(柱：WatersXbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-50％，12min)直接纯化以得到呈粉红色固体状的1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮(35mg，64μmol，17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝4.1Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.17(d,J＝8.7Hz,1H),6.49-6.43(m,2H),4.59-4.38(m,3H),4.08(d,J＝1.8Hz,3H),3.98-3.86(m,1H),3.84-3.77(m,6H),3.71-3.62(m,1H),3.46-3.24(m,4H),3.13-2.96(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.67(m,1H),2.60(s,3H),2.21(br s,2H),2.04-1.87(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝559.3。
实施例125：1-环己基-4-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮
步骤1：制备1-环己基-4-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮
在25℃下向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(100mg，345.6μmol)和1-环己基-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(73mg，345.6μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(131mg，345.63μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(89mg，691μmol，120μL)。然后在25℃下再搅拌混合物2h。将反应混合物在减压下浓缩以得到残余物，通过色谱法[Waters Xbridge150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-50％，12min]进一步纯化该残余物。分离出呈白色固体状的标题产物1-环己基-4-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮(97mg，201.6μmol，58％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.69(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),4.60-4.44(dd,1H),3.97(d,J＝7.9Hz,6H),3.77(br t,J＝7.0Hz,1H),3.51-3.21(m,4H),3.14-2.97(m,1H),2.77-2.61(m,2H),2.28-2.17(m,2H),2.03-1.89(m,2H),1.88-1.64(m,7H),1.48-1.32(m,4H),1.23-1.04(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝483.3。
实施例126：4-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮。
步骤1：制备1,3-二甲基吲唑-6-甲腈。
在氮气气氛下向6-溴-1,3-二甲基-吲唑(3.0g，13.33mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(1.57g，13.33mmol，846μL)和四(三苯基膦)钯(0)(1.54g，1.33mmol)。然后在110℃下搅拌混合物16h，接着冷却至20℃。将水(50mL)添加到用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取的反应混合物中。将有机萃取物合并，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝50:1至10:1进一步纯化该粗产物。分离出呈白色固体状的标题化合物1,3-二甲基吲唑-6-甲腈(1.92g，11.21mmol，84％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.67(m,2H),7.33(dd,J＝1.0,8.3Hz,1H),4.05(s,3H),2.59(s,3H)
步骤2：制备N'-羟基-1,3-二甲基-吲唑-6-甲脒。
向1,3-二甲基吲唑-6-甲腈(2.50g，14.60mmol)于乙醇(30mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(2.03g，29.20mmol)、三乙胺(2.95g，29.20mmol，4.05mL)和水(3mL)。在80℃下搅拌混合物2h，然后在减压下浓缩。将水(5ml)添加到残余物中，通过过滤收集所得固体并且不经进一步纯化用于下一步。分离出呈白色固体状的标题化合物N'-羟基-1,3-二甲基-吲唑-6-甲脒(2.86g，14.00mmol，96％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),7.85(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝1.2,8.5Hz,1H),5.89(s,2H),3.96(s,3H),2.46(s,3H)。
步骤3：制备1-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯。
向1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸(1.0g，3.58mmol)于二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中添加哌啶-4-甲酸甲酯(512mg，3.58mmol)、于乙酸乙酯中的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(2.51g，3.94mmol，2.34mL，50％纯度)、三乙胺(724mg，7.16mmol，992μL)，并且在20℃下搅拌反应混合物2h。将水(30mL)添加到用二氯甲烷(50mL x 3))萃取的混合物中。将有机萃取物合并，用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到1-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯(1.37g，3.39mmol，95％)，其是以黄色油状物分离并且不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(br d,J＝8.5Hz,1H),6.51-6.39(m,2H),4.50-4.33(m,3H),3.80(s,6H),3.75(br d,J＝5.0Hz,1H),3.70(s,3H),3.65-3.55(m,1H),3.42-3.29(m,2H),3.19-3.05(m,1H),2.94-2.71(m,2H),2.64-2.49(m,2H),1.94(br dd,J＝3.3,13.3Hz,2H),1.62(br s,2H)。
步骤4：制备1-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸。
向1-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸甲酯(1.17g，2.89mmol)于四氢呋喃(15mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂(2M于四氢呋喃中的溶液，2.89mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1h，然后使用2M盐酸水溶液酸化直至pH为1。用乙酸乙酯(80mL x 3)萃取所得混合物。将有机萃取物合并，用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到1-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸(1.0g，2.56mmol，89％)，其是以白色固体分离并且不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.09(dd,J＝2.9,8.4Hz,1H),6.52(d,J＝2.2Hz,1H),6.47(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),4.46-4.25(m,3H),3.92-3.83(m,1H),3.80(d,J＝1.3Hz,3H),3.78-3.75(m,3H),3.65-3.36(m,3H),3.25-3.11(m,1H),2.92-2.80(m,1H),2.71-2.52(m,3H),1.97-1.87(m,2H),1.68-1.42(m,2H)。
步骤5：制备1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮。
向N'-羟基-1,3-二甲基-吲唑-6-甲脒(261mg，1.28mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中的搅拌溶液中添加1-[1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-5-氧代-吡咯烷-3-羰基]哌啶-4-甲酸(500mg，1.28mmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(485mg，1.28mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(496mg，3.84mmol，670μL)。将反应混合物在20℃下搅拌1h，在110℃下搅拌1h，然后冷却至20℃。将水(10mL)添加到混合物中，用乙酸乙酯(40mL x 3)萃取该混合物。将有机萃取物合并，用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供粗产物，通过色谱法(二氯甲烷:甲醇＝1:0至10:1)进一步纯化该粗产物。分离出呈黄色固体状的标题化合物1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮(500mg，895μmol，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝5.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),7.17(d,J＝8.9Hz,1H),6.50-6.44(m,2H),4.58-4.41(m,3H),4.10(s,3H),3.97-3.88(m,1H),3.84-3.79(m,6H),3.69(br d,J＝6.7Hz,1H),3.47-3.27(m,4H),3.16(q,J＝7.5Hz,1H),2.83-2.76(m,1H),2.71-2.64(m,1H),2.62(s,3H),2.25(br s,2H),2.03-1.88(m,2H)
步骤6：制备4-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮。
将1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮(150mg，268.51μmol)、苯甲醚(58mg，537μmol，58μL)于三氟乙酸(2mL)中的混合物脱气，用氮气吹扫三次，然后在氮气气氛下在80℃下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物以得到粗产物，通过色谱法(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：15％-35％，12min)进一步纯化该粗产物。分离出呈白色固体状的标题化合物4-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮(50mg，122.8μmol，46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(brs,1H),7.86-7.80(m,1H),7.77-7.72(m,1H),5.74(br s,1H),4.55(br t,J＝14.1Hz,1H),4.08(s,3H),3.95(br d,J＝9.0Hz,1H),3.82-3.75(m,1H),3.66-3.53(m,2H),3.43-3.29(m,2H),3.15-3.02(m,1H),2.77-2.67(m,1H),2.60(s,3H),2.59-2.52(m,1H),2.33-2.18(m,2H),2.08-1.92(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝409.3。
实施例127：[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-(4-异丙基苯基)甲酮。
步骤1：制备[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-(4-异丙基苯基)甲酮。
在25℃下向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(80mg，276.50μmol)和4-异丙基苯甲酸(54mg，331.80μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(125mg，331.80μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(71mg，553μmol，96μL)。将混合物在25℃下搅拌2h，然后在减压下浓缩以提供残余物，通过色谱法(Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-70％，12min纯化该残余物。分离出呈黄色固体状的标题化合物[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-(4-异丙基苯基)甲酮(83mg，191.6μmol，69％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.71(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.40-7.36(dd,2H),7.31-7.26(t,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),4.65(br s,1H),3.97(d,J＝8.5Hz,6H),3.36-3.15(m,3H),2.95(spt,J＝6.9Hz,1H),2.33-1.62(m,4H),2.36-1.62(m,1H),1.28(d,J＝6.9Hz,6H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝436.3。
实施例128：2-[2-[4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-(羟甲基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮。
步骤1：制备2-[2-[4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-(羟甲基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮。
向3-羟基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸(120mg，542μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(153mg，452μmol，1.00eq，盐酸)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(205mg，542μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(175mg，1.36mmol，236μL)。在20℃下搅拌混合物1h，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-60％，12min)直接纯化。分离出呈白色固体状的标题化合物2-[2-[4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-(羟甲基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮(139mg，274.8μmol，61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(t,J＝6.8Hz,1H),7.68-7.44(m,5H),6.92(dd,J＝8.4,17.7Hz,1H),5.38(t,J＝4.6Hz,1H),4.84(br d,J＝17.2Hz,1H),4.48-4.35(m,2H),4.21-3.98(m,5H),3.94(d,J＝17.1Hz,3H),3.77-3.41(m,1H),3.39-3.04(m,3H),2.26-1.78(m,4H),1.50(q,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝507.3。
实施例129：2-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-(羟甲基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮。
步骤1：制备2-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-(羟甲基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮。
向3-羟基-2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸(120mg，542μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐(150mg，452μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(205mg，542μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(175mg，1.36mmol，236μL)。在20℃下搅拌反应混合物1h，然后通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x255μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：25％-55％，12min)直接纯化。分离出呈白色固体状的标题化合物2-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-(羟甲基)-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮(68mg，137μmol，30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-7.97(m,1H),7.91-7.65(m,3H),7.62-7.44(m,3H),5.40(t,J＝4.9Hz,1H),4.82(dd,J＝3.0,17.3Hz,1H),4.51-4.37(m,2H),4.16-3.99(m,6H),3.65(br s,1H),3.43-3.04(m,3H),2.58(d,J＝6.7Hz,3H),2.27-1.93(m,3.6H),1.62-1.50(m,0.4H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝501.3。
实施例130：4-[4-[3-(6-乙氧基-5-甲氧基-3-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮。
步骤1：制备4-[4-[3-(6-乙氧基-5-甲氧基-3-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮。
向(Z)-6-乙氧基-N'-羟基-5-甲氧基烟酰亚胺(100mg，474μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中的溶液中添加1-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(150mg，474μmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(183mg，1.42mmol，248μL)和(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(197mg，521.58μmol)。将混合物在25℃下搅拌12h，然后在110℃下搅拌1h。将残余物通过pre-HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-50％，12min)直接纯化以得到呈黄色固体状分离的4-[4-[3-(6-乙氧基-5-甲氧基-3-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮(96mg，194.7μmol，41％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.44(s,1H),7.64-7.57(m,3H),7.41-7.34(m,2H),7.21-7.14(m,1H),4.61-4.46(m,3H),4.37-4.28(m,1H),4.02-3.90(m,5H),3.58(td,J＝8.4,16.6Hz,1H),3.44-3.26(m,2H),3.17-2.91(m,2H),2.89-2.78(m,1H),2.31-2.17(m,2H),2.06-1.87(m,2H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝492.1。
实施例131：2-(2-(4-(3-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)异吲哚啉-1-酮。
步骤1：制备2-(2-(4-(3-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)异吲哚啉-1-酮。
向6-乙氧基-N'-羟基-5-甲氧基-吡啶-3-甲脒(104mg，496μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加1-[2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰基]哌啶-4-甲酸(150mg，496μmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(192mg，1.49mmol，259μL)和(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(206mg，545.77μmol)。将混合物在25℃下搅拌12h，然后在110℃下搅拌1h。通过pre-HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：25％-50％，12min)纯化混合物以得到呈粉红色固体状分离的2-[2-[4-[3-(6-乙氧基-5-甲氧基-3-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮(82mg，171μmol，34％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝1.5Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.50(t,J＝6.7Hz,2H),4.64-4.44(m,7H),4.11(br d,J＝13.7Hz,1H),3.98(s,3H),3.46-3.26(m,2H),3.08(br t,J＝10.9Hz,1H),2.24(br t,J＝14.0Hz,2H),2.09-1.89(m,2H),1.50(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝478.1。
实施例132：N-(2-(4-(3-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备5-溴-2-乙氧基-3-甲氧基吡啶。
将钠(465mg，20.23mmol，479μL)于乙醇(5mL)中的溶液在20℃下搅拌2h。接着将5-溴-2-氯-3-甲氧基吡啶(1.50g，6.74mmol)添加到混合物中，该混合物在100℃下搅拌12h。在减压下浓缩反应混合物。然后将水(50mL)添加到残余物中。用二氯甲烷(60mL x 3)萃取混合物。将有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供5-溴-2-乙氧基-3-甲氧基吡啶，其是以白色固体形式分离(1.70g，粗的)并且不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.2Hz,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(s,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤2：制备6-乙氧基-5-甲氧基烟腈。
向5-溴-2-乙氧基-3-甲氧基-吡啶(1.70g，7.33mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中添加氰化锌(860mg，7.33mmol，464μL)和四(三苯基膦)钯(0)(847mg，733μmol，0.10eq)，将混合物用氮气脱气三次。将所得混合物在氮气气氛下在110℃下搅拌12h，然后倾入水(30mL)中。接着用二氯甲烷(50mL x 3)萃取混合物。将有机萃取物合并，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝50:1Rf＝0.6)纯化该粗产物。分离出呈白色固体状的标题化合物6-乙氧基-5-甲氧基-吡啶-3-甲腈(820mg，4.60mmol，63％)1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),3.92-3.88(m,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤3：制备(Z)-6-乙氧基-N'-羟基-5-甲氧基烟酰亚胺。
向6-乙氧基-5-甲氧基烟腈(820mg，4.60mmol)于乙醇(20mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(639mg，9.20mmol)和三乙胺(931mg，9.20mmol，1.28mL)。将混合物在80℃下搅拌2h，冷却至室温，在减压下浓缩并倾入水(5mL)中。用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取所得混合物。将合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到呈白色固体状的(Z)-6-乙氧基-N'-羟基-5-甲氧基烟酰亚胺(1.0g，粗的)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),4.43-4.36(m,2H),3.86(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤4：制备N-(2-(4-(3-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向(Z)-6-乙氧基-N'-羟基-5-甲氧基烟酰亚胺(109mg，516.69μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(150mg，516.69μmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(200mg，1.55mmol，270μL)和(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(215mg，568μmol)。将混合物在25℃下搅拌12h，并在110℃下搅拌1h。通过色谱法(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-50％，12min)直接纯化残余物以得到呈黄色固体状的N-(2-(4-(3-(6-乙氧基-5-甲氧基吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(83mg，177.7μmol，34％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.44(d,J＝1.8Hz,1H),7.88-7.82(m,2H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),7.48-7.42(m,2H),7.32(br s,1H),4.58-4.47(m,3H),4.30(d,J＝4.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.39-3.28(m,2H),3.18-3.09(m,1H),2.30-2.19(m,2H),2.07-1.91(m,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝466.1。
实施例133：3-甲基-5-[5-[1-[2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰基]-4-哌啶基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-1H-苯并咪唑-2-酮。
步骤1：3-甲基-5-[5-[1-[2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰基]-4-哌啶基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-1H-苯并咪唑-2-酮。
N'-羟基-3-甲基-2-氧代-1H-苯并咪唑-5-甲脒(81.85mg，396.94μmol，1.20eq)、1-[2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰基]哌啶-4-甲酸(100.00mg，330.78μmol，1.00eq)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(188.16mg，496.16μmol，1.50eq)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(128.25mg，992.33μmol，173.31μL,3.00eq)于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中的混合物，然后将混合物在20℃下搅拌15h，然后将混合物在110℃下搅拌1h。通过柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-乙腈]；B％：20％-45％，12min纯化产物以获得呈粉红色固体状的化合物3-甲基-5-[5-[1-[2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰基]-4-哌啶基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-1H-苯并咪唑-2-酮(53.58mg，113.40μmol，34.28％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.60(br s,1H),7.79(t,J＝9.0Hz,2H),7.61(s,1H),7.51-7.46(m,1H),7.42-7.37(m,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),4.52(s,2H),4.45-4.37(m,3H),4.02(br d,J＝13.6Hz,1H),3.42(s,3H),3.37-3.19(m,2H),3.00(br t,J＝11.0Hz,1H),2.21-2.10(m,2H),1.99-1.85(m,2H)；LCMS(ESI)m/z[M+H]+＝473.3。
实施例134：3-甲基-5-[5-[1-(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基)-4-哌啶基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-1H-苯并咪唑-2-酮。
步骤1：制备3-甲基-5-[5-[1-(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基)-4-哌啶基]-1,2,4-噁二唑-3-基]-1H-苯并咪唑-2-酮。
根据针对制备实施例133所报告的合成工序来合成实施例134。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.82(br s,1H),7.79(br d,J＝8.2Hz,1H),7.62(br s,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.34-7.29(m,2H),7.14-7.08(m,2H),4.57-4.40(m,1H),4.26(br t,J＝7.3Hz,1H),3.97-3.84(m,2H),3.52(五重峰,J＝8.4Hz,1H),3.42(d,J＝1.6Hz,3H),3.37-3.23(m,2H),3.13-2.86(m,2H),2.83-2.76(m,1H),2.19(br t,J＝12.5Hz,2H),2.00-1.82(m,2H)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝487.3。
实施例135：N-[2-[4-[3-(3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺
步骤1：制备1-(4-溴-2-羟基-苯基)乙酮肟
在25℃下向1-(4-溴-2-羟基-苯基)乙酮(10.00g，46.50mmol)和吡啶(49.66g，627.75mmol，50.67mL)于乙醇(100mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(16.16g，232.50mmol)。将混合物加热至90℃保持4h并且倾入2M盐酸水溶液(250mL)中。接着将混合物用乙酸乙酯(100mL x 4)萃取，用饱和氯化钠水溶液(25mL x 1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到1-(4-溴-2-羟基-苯基)乙酮肟(12.49g，粗的)，其是以浅黄色固体形式分离并且不经进一步纯化用于下一步。(1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝11.47(br s,1H),8.65(br d,J＝4.3Hz,1H),7.94(br s,1H),7.31-7.28(d,1H),7.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.06(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),2.37(s,3H)
步骤2：制备[(E)-1-(4-溴-2-羟基-苯基)亚乙基氨基]乙酸酯。
在25℃下将乙酸酐(25.50mL)一次性添加到1-(4-溴-2-羟基-苯基)乙酮肟(12.49g，54.29mmol，1.00eq)中，然后在25℃下搅拌混合物30min。接着将水(100mL)添加到悬浮液(在室温下搅拌30min之后从反应混合物中沉淀的固体)中，在25℃下进一步搅拌30min。将悬浮液过滤并且用水(10mL x 3)洗涤所得固体并溶于乙酸乙酯(20mL)中。然后将有机溶液用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到呈浅白色固体状的[(E)-1-(4-溴-2-羟基-苯基)亚乙基氨基]乙酸酯(12.18g，44.8mmol，82％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝11.48(s,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.07(dd,J＝1.9,8.6Hz,1H),2.45(s,3H),2.28(s,3H)。
步骤3：制备6-溴-3-甲基-1,2-苯并噁唑
将[(E)-1-(4-溴-2-羟基-苯基)亚乙基氨基]乙酸酯(11.00g，40.4mmol)一次性添加到吡啶(100mL)中并在130℃下使所得溶液回流15h。将混合物冷却至室温并倾入2M盐酸水溶液(500mL)中。用甲基叔丁基醚(200mL x 3)萃取所得混合物。将有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(20mL x 1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝200/1至100/1)进一步纯化该粗产物。获得呈黄色固体状的所需化合物(6-溴-3-甲基-1,2-苯并噁唑)(7.50g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.05(s,1H),8.08-8.03(d,1H),8.08-8.03(,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(dd,J＝1.1,8.3Hz,1H),2.56(s,3H)。
步骤4：制备3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-甲腈。
在25℃下向6-溴-3-甲基-1,2-苯并噁唑(2.50g，11.8mmol)和氰化锌(1.38g，11.8mmol，748μL)于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的搅拌溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(1.36g，1.18mmol)，将混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后在氮气气氛下，在110℃下搅拌混合物24h。经由硅藻土垫过滤悬浮液。然后将滤液倾入水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取并且将有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL x 1)洗涤，经无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至50:1)纯化残余物以得到呈白色固体状分离的3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-甲腈(240mg，1.52mmol，13％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.89(t,J＝1.0Hz,1H),7.76(dd,J＝0.7,8.2Hz,1H),7.60-7.57(m,1H),2.63(s,3H)。
步骤5：制备N'-羟基-3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-甲脒
在25℃下向3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-甲腈(240mg，1.52mmol)于乙醇(4.00mL)和水(400μL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(210mg，3.03mmol)和三乙胺(307mg，3.03mmol，420μL)。然后将混合物在70℃下搅拌5h并在真空中浓缩以得到N'-羟基-3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-甲脒(265mg，1.39mmol，91.60％)，其是以白色固体形式分离并且不经进一步纯化用于下一步。
步骤6：制备N-[2-[4-[3-(3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺。
在25℃下向N'-羟基-3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-甲脒(85mg，447.80μmol)和1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(130mg，447.80μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(169mg，447.80μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(115mg，895.60μmol，156μL)。然后将混合物在25℃下搅拌4h，并温热至110℃持续1h。在真空中浓缩混合物并且通过色谱法(Boston Green ODS150x30mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：26％-56％，11.5min)纯化所得残余物以得到呈浅黄色固体状分离的N-[2-[4-[3-(3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺(48mg，107.82μmol，24％，99％纯度)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.28(s,1H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,2H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.55-7.42(m,3H),7.34(br s,1H),4.51(br d,J＝13.6Hz,1H),4.31(d,J＝3.9Hz,2H),3.93(br d,J＝14.0Hz,1H),3.41-3.32(m,2H),3.16(br t,J＝10.7Hz,1H),2.63(s,3H),2.33-2.22(m,2H),2.09-1.93(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+:446.2。
实施例136：4-[4-[3-(3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮。
步骤1：制备4-[4-[3-(3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮。
在25℃下向N'-羟基-3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-甲脒(78mg，410.94μmol)和1-(5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(130mg，410.94μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(155mg，410.94μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(106mg，821.88μmol，143μL)。然后将混合物在25℃下搅拌4h，并温热至110℃保持1h。将混合物在真空中浓缩，并且通过色谱法(Boston Green ODS 150x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：35％-65％，11.5min)纯化所得残余物以得到呈黄色固体状分离的4-[4-[3-(3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮(42mg，89.8μmol，22％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.28(s,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,2H),7.20-7.14(t,1H),4.61-4.48(t,1H),4.35-4.29(t,1H),4.04-3.92(dd,2H),3.59(五重峰,J＝8.4Hz,1H),3.46-3.31(m,2H),3.20-3.05(m,1H),3.03-2.92(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.63(s,3H),2.28(br t,J＝12.3Hz,2H),2.08-1.91(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝472.2。
实施例137：N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酮。
在0℃下向5-溴-3-氟甲基吡啶腈(2.0g，9.95mmol)于四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中添加3M的溴化乙基镁于四氢呋喃(4.97mL)中的溶液。然后在25℃下搅拌混合物1h，并且通过添加氢氧化铵氯化铵水溶液(20mL)来淬灭。用乙酸乙酯(2X20mL)萃取所得混合物。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发以得到粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝20:1至1:1)进一步纯化该粗产物。分离出呈黄色固体状的所需化合物(1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酮)(580mg，1.49mmol，15％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.56(s,1H),7.74(dd,J＝1.8,9.8Hz,1H),2.68(s,3H)。
步骤2制备6-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶
向1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酮(570mg，1.46mmol)于乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加甲基肼(1.68g，14.60mmol，1.91mL)，并且在80℃下加热所得混合物2h。然后将反应混合物用水(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(2X5mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发以得到粗产物，通过制备型TLC(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝3:1)进一步纯化该粗产物。分离出呈黄色固体状的标题化合物(6-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶)(280mg，1.23mmol，84％)1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.86(d,J＝1.9Hz,1H),3.99(s,3H),2.64(s,3H)。
步骤3制备1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲腈。
将6-溴-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(280mg，1.24mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(214mg，186μmol)和氰化锌(87mg，744μmol，47μL)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液在氮气下加热至100℃并在100℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩滤液以得到残余物，将残余物倾入水(3mL)中。用乙酸乙酯(3mL x 3)萃取水相。然后将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(5mL x 1)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型TLC(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物以得到呈淡黄色固体状的1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲腈(190mg，805.5μmol，65％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.72(d,J＝1.5Hz,1H),8.04(d,J＝1.5Hz,1H),4.09(s,3H),2.69(s,3H)。
步骤4：制备(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲脒。
向1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲腈(170mg，987μmol)于乙醇(2mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(137mg，1.97mmol)、三乙胺(199mg，1.97mmol，273μL)和水(200μL)。然后在80℃下搅拌反应混合物2h并且在减压下浓缩。用水(5mL)稀释残余物。过滤所得固体以得到(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲脒(160mg，779.7μmol，79％)，其是以淡黄色固体形式分离并且不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.82(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),6.07(br s,2H),4.00(s,3H),2.51(s,3H)。
步骤5：制备N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
向1-(2-苯甲酰氨基乙酰基)哌啶-4-甲酸(150mg，516.69μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.50mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(215mg，568μmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(200mg，1.55mmol，270μL)和(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲脒(106mg，516.69μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后温热至110℃保持1h。在真空中浓缩反应混合物并且通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：20％-45％，12min)纯化所得残余物以得到呈棕色固体状分离的N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(116mg，252.7μmol，49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(d,J＝1.8Hz,1H),8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.61-8.54(m,1H),7.88(br d,J＝7.1Hz,2H),7.57-7.45(m,3H),4.35(br d,J＝13.0Hz,1H),4.19(brt,J＝5.6Hz,2H),4.10(s,3H),4.01(br d,J＝13.2Hz,1H),3.53(br t,J＝10.9Hz,1H),3.58-3.48(m,1H),3.32-3.24(m,1H),2.96(br t,J＝11.8Hz,1H),2.56(s,3H),2.18(br t,J＝13.7Hz,2H),1.88(br d,J＝10.1Hz,1H),1.81-1.57(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝460.3。
实施例138：4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮。
步骤1：制备4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮。
向1-(5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羰基)哌啶-4-甲酸(150mg，474μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(1.50mL)中的搅拌溶液中添加(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(197mg，521.58μmol)、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(183mg，1.42mmol，248μL)和(Z)-N'-羟基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-甲脒(97mg，474μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h，然后温热至110℃保持1h。在真空中浓缩反应混合物并且通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：20％-50％，12min)纯化所得残余物以得到呈黄色固体状分离的4-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮(121mg，249μmol，52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.64(br s,1H),7.66(br d,J＝8.2Hz,2H),7.41-7.34(m,2H),7.17-7.11(m,1H),4.39(br d,J＝13.5Hz,1H),4.10(s,3H),4.06(br d,J＝9.0Hz,2H),4.00-3.93(m,1H),3.80-3.71(m,1H),3.52(br t,J＝10.9Hz,1H),3.40-3.34(m,1H),3.03-2.92(m,1H),2.85-2.71(m,2H),2.56(s,3H),2.19(t,J＝14.3Hz,2H),1.95-1.82(m,1H),1.80-1.70(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝486.3。
实施例139：4-[4-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]苄腈。
步骤1：制备4-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮。
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将1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-4-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮(350mg，626.53μmol)、苯甲醚(135mg，1.25mmol，135μL)于三氟乙酸(5mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次。在氮气气氛下，在80℃下搅拌反应混合物2h，然后在减压下浓缩以提供粗产物(500mg)，其是以黄色油状物形式分离并且不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：制备4-[4-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]苄腈。
将4-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]吡咯烷-2-酮(200mg，489.66μmol)、4-碘苄腈(112mg，489.66μmol)、磷酸三钾(187mg，881μmol)、碘化铜(18mg，97.93μmol)和(1S,2S)-环己烷-1,2-二胺(55mg，489.66μmol，60μL)于二噁烷(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫三次。在氮气气氛下，在110℃下搅拌混合物16h。反应冷却至20℃之后，将水(10mL)添加到用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取的混合物中。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩以得到粗产物，通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x2.5mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：15％-40％，12min)进一步纯化该粗产物。分离出呈浅黄色固体状的标题化合物(4-[4-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-羰基]-2-氧代-吡咯烷-1-基]苄腈)(17mg，34μmol，7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(br s,1H),7.87-7.72(m,4H),7.67(d,J＝8.8Hz,2H),4.63-4.47(m,1H),4.36(dd,J＝7.1,9.5Hz,1H),4.09(s,3H),4.03-3.93(m,2H),3.62(m,1H),3.48-3.32(m,2H),3.20-3.04(m,1H),3.02-2.88(m,2H),2.61(s,3H),2.30(br t,J＝14.4Hz,2H),2.10-1.96(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝510.3。
实施例140：2-[2-[4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮。
步骤1：制备2-[2-[4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮。
/>
向3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(130mg，382.56μmol，1.00eq，盐酸)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸(78mg，382.56μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(174mg，459μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(148mg，1.15mmol，200μL)。在20℃下搅拌混合物1h。在真空中浓缩反应混合物并且通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-70％，12min)纯化残余物以得到呈黄色固体状分离的2-[2-[4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮(132mg，266μmol，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(brt,J＝6.2Hz,1H),7.69-7.43(m,5H),6.93(dd,J＝8.4,15.4Hz,1H),5.55(q,J＝6.8Hz,1H),4.57-4.36(m,3H),4.29-4.11(m,3H),3.95(d,J＝13.5Hz,3H),3.42-3.19(m,2H),3.14-3.00(m,1H),2.16(br dd,J＝4.4,8.8Hz,2H),2.06-1.67(m,2H),1.54-1.47(m,6H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝491.1。
实施例141：2-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮
步骤1：制备2-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮
向2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)丙酸(79mg，389μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(130mg，389μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(177mg，467μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(150mg，1.17mmol，204μL)。在20℃下搅拌混合物1h。在真空中浓缩反应混合物并且通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge 150x25 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：40％-70％，12min)纯化残余物以得到呈白色固体状分离的2-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-1-甲基-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮(118mg，243.5μmol，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.01(m,1H),7.90-7.67(m,3H),7.60-7.44(m,3H),5.56(q,J＝6.6Hz,1H),4.58-4.40(m,3H),4.27(br t,J＝13.7Hz,1H),4.07(d,J＝9.9Hz,3H),3.45-3.24(m,2H),3.14-3.03(m,1H),2.59(d,J＝6.6Hz,3H),2.21(br d,J＝12.8Hz,2H),2.10-1.70(m,2H),1.52(br dd,J＝4.3,6.3Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝485.1。
实施例142：2-(2-(4-(3-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)异吲哚啉-1-酮
步骤1：2-(2-(4-(3-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)异吲哚啉-1-酮。
根据针对制备实施例147所报告的合成工序来合成实施例142。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.47(t,J＝6.8Hz,2H),7.10(d,J＝7.9Hz,1H),4.58(d,J＝5.7Hz,2H),4.52(s,1H),4.48-4.41(m,2H),4.19-4.12(m,5H),4.04(s,1H),3.44-3.26(m,2H),3.05(br t,J＝11.0Hz,1H),2.26-2.13(m,2H),1.96(br dd,J＝10.1,19.7Hz,2H),1.52(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+:478.1。
实施例143：N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]哌啶-1-甲酰胺
步骤1：制备N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯。
在25℃下向3-(3,4-二甲氧基苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐(1.00g，3.07mmol，1.00eq)和2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸(537mg，3.07mmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(1.16g，3.07mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10.00mL)中的搅拌溶液中添加N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(793mg，6.14mmol，1.07mL)。然后在25℃下搅拌混合物1h。将混合物倾入水(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。将有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩以得到粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至50:1至1:1)进一步纯化该粗产物。分离出呈浅黄色油状的标题化合物(N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯)(1.70g，粗的)(含有一些残余的乙酸乙酯和二甲基甲酰胺，并且不经进一步纯化而使用)。
步骤2：2-氨基-1-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]乙酮。
向N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.79mmol)于乙酸乙酯(5.00mL)中的搅拌溶液中添加4M的于乙酸乙酯(15.00mL)中的盐酸。然后在25℃下搅拌混合物1h，接着在真空中浓缩以得到2-氨基-1-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]乙酮盐酸盐(660mg，粗的)，其是以白色固体形式分离并且不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：制备N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]哌啶-1-甲酰胺。
在25℃下向2-氨基-1-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]乙酮(200mg，522μmol)和哌啶-1-碳酰氯(77mg，522μmol，65μL)于二氯甲烷(3.00mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(158mg，1.57mmol，217μL)。然后在25℃下搅拌混合物5h。将反应混合物倾入5mL水中并用二氯甲烷(5mL x 3)萃取。将合并的有机萃取物在真空中浓缩，溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并通过色谱法(Boston Green ODS 150x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：30％-70％，11.5min纯化以得到呈白色固体状分离的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]哌啶-1-甲酰胺(113mg，248μmol，48％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.68(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,1H),5.57(br s,1H),4.46(br d,J＝13.6Hz,1H),4.10(d,J＝3.5Hz,2H),3.95(d,J＝7.5Hz,6H),3.86(br d,J＝14.0Hz,1H),3.40-3.35(m,4H),3.32-3.23(m,2H),3.08(br t,J＝11.0Hz,1H),2.25-2.15(m,2H),2.03-1.88(m,2H),1.62-1.51(m,6H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝458.1。
实施例144：N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺。
步骤1：制备N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺。
在25℃下向2-氨基-1-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]乙酮盐酸盐(200mg，522μmol)和2-甲氧基苯甲酸(79mg，522μmol)于二氯甲烷(3.00mL)中的搅拌溶液中添加于乙酸乙酯中的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(661.8mg，1.04mmol，681.51μL，50％纯度)和三乙胺(158mg，1.57mmol，217μL)。然后在25℃下搅拌混合物5h。将反应混合物倾入水(5mL)中并用二氯甲烷(5mL x 3)萃取。在真空下浓缩合并的有机萃取物。将所得残余物溶于二甲亚砜(3mL)中，通过色谱法(Boston Green ODS 150*30mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：42％-72％，11.5min)纯化以得到呈白色固体状分离的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺(83mg，169.3μmol，32％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝9.01(br s,1H),8.21(dd,J＝1.8,7.9Hz,1H),7.68(dd,J＝2.2,8.3Hz,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.11-6.93(m,3H),4.51(br d,J＝13.6Hz,1H),4.36(d,J＝3.9Hz,2H),4.04(s,3H),3.95(t,J＝7.9Hz,7H),3.38-3.26(m,2H),3.13(br t,J＝11.0Hz,1H),2.28-2.17(d,2H),2.07-1.91(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝481.1。
实施例145：N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]吡啶-2-甲酰胺。
步骤1：制备N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]吡啶-2-甲酰胺。
在25℃下向2-氨基-1-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]乙酮(200mg，522μmol，1.00eq，HCl)和吡啶-2-甲酸(64mg，522μmol)于二氯甲烷(3.00mL)中的搅拌溶液中添加于乙酸乙酯中的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(661.81mg，1.04mmol，681.51μL，50％纯度，2eq)和三乙胺(158mg，1.57mmol，217μL)，然后在25℃下搅拌混合物5h。将反应混合物倾入水(5mL)中并用二氯甲烷(5mL x 3)萃取。在真空下浓缩合并的有机萃取物。将所得残余物溶于二甲亚砜(3mL)中，通过制备型HPLC(Boston Green ODS 150x30mm 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：35％-65％，11.5min)纯化以得到呈白色固体状分离的N-[2-[4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]吡啶-2-甲酰胺(85mg，182.18μmol，35％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.91(br s,1H),8.61(d,J＝3.9Hz,1H),8.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(dt,J＝1.8,7.7Hz,1H),7.68(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.46-7.40(dd,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),4.53(br d,J＝13.6Hz,1H),4.33(d,J＝4.4Hz,2H),3.95(d,J＝7.9Hz,6H),3.91(br s,1H),3.39-3.26(m,2H),3.12(br t,J＝11.0Hz,1H),2.29-2.18(t,2H),2.07-1.91(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝452.1。
实施例146：2-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮。
步骤1：2-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮。
根据针对制备实施例147所报告的合成工序来合成实施例146。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.47-7.41(m,2H),4.60-4.41(m,5H),4.16(s,3H),4.12-4.05(m,1H),3.41-3.31(m,2H),3.06-2.98(m,1H),2.62-2.57(m,3H),2.25(br t,J＝14.6Hz,2H),2.05-1.94(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+:472.3。
实施例147：2-[2-[4-[3-(5-乙氧基-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮。
步骤1：1-[2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰基]哌啶-4-甲酸甲酯。
将2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酸(3.0g，15.69mmol)、哌啶-4-甲酸甲酯(2.47g，17.26mmol)、于乙酸乙酯中的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(12.98g，20.40mmol，12.13mL，50％纯度)和三乙胺(31.76g，313.80mmol，43.51mL)于二氯甲烷(60mL)中的混合物在20℃下搅拌16h。然后将反应混合物用水(20mL)稀释并用二氯甲烷(60mL)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(30mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯＝1:2)进一步纯化该粗产物。分离出呈黄色固体状的标题化合物1-[2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰基]哌啶-4-甲酸甲酯(4.30g，13.6mmol，87％)。
步骤2：制备1-[2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰基]哌啶-4-甲酸。
将1-[2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰基]哌啶-4-甲酸甲酯(4.30g，13.59mmol)、氢氧化锂一水合物(1M，13.59mL)于四氢呋喃(50mL)中的混合物在20℃下搅拌1h，然后通过添加1M盐酸水溶液酸化至pH为3。用二氯甲烷20mL萃取混合物。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(25mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到1-[2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰基]哌啶-4-甲酸(2.50g，8.27mmol，60.85％)，其是以白色固体形式分离并且不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：2-[2-[4-[3-(5-乙氧基-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮。
将1-[2-(1-氧代异吲哚啉-2-基)乙酰基]哌啶-4-甲酸(150mg，496μmol)、5-乙氧基-N'-羟基-4-甲氧基-吡啶-2-甲脒(125mg，595μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(282mg，744μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(192mg，1.49mmol，259μL)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在20℃下搅拌5h，并在110℃下搅拌1h。然后将混合物冷却至室温并在真空下浓缩以得到残余物，通过色谱法(Boston Green ODS150x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：25％-45％，11.5min)纯化该残余物。分离出呈白色固体状的呈白色固体状的标题化合物2-[2-[4-[3-(5-乙氧基-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]异吲哚啉-1-酮(76mg，160μmol，32％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.26(s,1H),7.88-7.82(m,1H),7.62(s,1H),7.56-7.52(m,1H),7.48-7.43(m,2H),4.56(d,J＝9.3Hz,2H),4.52-4.40(m,3H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(br d,J＝13.7Hz,1H),4.00(s,3H),3.40-3.26(m,2H),3.05-2.97(m,1H),2.27-2.16(m,2H),2.07-1.93(m,2H),1.50(t,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝478.3。
实施例148：(R)-5-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-3-苯基噁唑烷-2-酮。
步骤1：制备(R)-5-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-3-苯基噁唑烷-2-酮。
向(R)-2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-甲酸(100mg，482.67μmol)于二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(111mg，579μmol)、HOBt(78mg，579μmol)、三乙胺(146mg，1.45mmol，200μL)和3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐(164mg，482.67μmol)。在25℃下搅拌反应混合物12h，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150x305μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：45％-75％，11.5min)纯化残余物以得到呈浅黄色固体状的(R)-5-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-3-苯基噁唑烷-2-酮(139mg，280μmol，58％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.59-7.55(m,3H),7.40(t,J＝7.7Hz,2H),7.17(t,J＝6.9Hz,1H),6.95(dd,J＝1.1,8.6Hz,1H),5.25(ddd,J＝3.1,6.2,9.1Hz,1H),4.81(dd,J＝6.8,8.6Hz,1H),4.58(br d,J＝14.0Hz,0.5H),4.37-4.21(m,1H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),4.07(dt,J＝2.6,9.0Hz,1.5H),3.96(d,J＝2.2Hz,3H),3.59(ddd,J＝3.3,10.3,14.0Hz,0.5H),3.41-3.17(m,2H),3.09-3.00(m,0.5H),2.34-1.95(m,4H),1.54-1.47(m,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝493.3。
实施例149：(S)-5-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-3-苯基噁唑烷-2-酮。
步骤1：制备苯基氨基甲酸苄酯。
在0℃下向苯胺(5.0g，53.69mmol，4.90mL)于四氢呋喃(100mL)中的搅拌溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(4.96g，59.06mmol，2.30mL)，接着是氯甲酸苄酯(10.07g，59.06mmol，8.39mL)。将反应混合物在0℃下搅拌0.25h，温热至25℃并在25℃下继续搅拌0.75h。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3X 50mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供苯基氨基甲酸苄酯(12.98g，53.7mmol，100％)，其是以白色固体形式分离出并不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),7.53-7.23(m,9H),6.99(t,J＝7.1Hz,1H),5.15(s,2H)。
步骤2制备(S)-5-(羟甲基)-3-苯基噁唑烷-2-酮。
在干燥氮气气氛下将苯基氨基甲酸苄酯(3.0g，13.20mmol)于无水四氢呋喃(30mL)中的溶液冷却至-78℃。将正丁基锂于四氢呋喃中的溶液(2.5M,7.92mL)缓慢添加到反应混合物中，该反应混合物在-78℃下搅拌0.75h。将(S)-丁酸环氧乙烷-2-基甲酯(2.28g，15.84mmol)于无水四氢呋喃(10mL)中的溶液缓慢添加到混合物中，该混合物在-78℃下搅拌2h，然后缓慢温至25℃。在室温下继续搅拌12h并且通过添加饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应混合物。将乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)添加到混合物中并且分离各层。用乙酸乙酯(3X30mL)进一步萃取水层。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发以得到粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)进一步纯化该粗产物。分离出呈白色固体状的标题化合物(S)-5-(羟甲基)-3-苯基噁唑烷-2-酮(1.70g，8.80mmol，67％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.57(d,J＝7.8Hz,2H),7.43-7.31(m,2H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),4.78-4.71(m,1H),4.13(t,J＝9.0Hz,1H),3.94(dd,J＝6.6,8.8Hz,1H),3.85(dd,J＝3.4,12.5Hz,1H),3.70(dd,J＝4.2,12.6Hz,1H)。
步骤3制备(S)-2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-甲酸。
向NaIO4(3.88g，18.13mmol，1.01mL)于水(30mL)中的冰冷溶液中添加(S)-5-(羟甲基)-3-苯基噁唑烷-2-酮(1.0g，5.18mmol)于乙腈(20mL)和四氯化碳(20mL)的混合物中的溶液。将固体RuCl3.H2O(58mg，259μmol)添加到反应混合物中，该反应混合物在0℃下搅拌0.5h，温热至25℃，然后在25℃下再搅拌12h。然后将悬浮液过滤并且用二氯甲烷(50mL)充分洗涤滤出的固体。在减压下浓缩滤液以提供残余物，将该残余物进一步溶于乙酸乙酯(50mL)中。用饱和碳酸钠水溶液(2X 20mL)洗涤有机溶液。丢弃有机层。将水层用浓盐酸酸化并用乙酸乙酯(3X 30mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到粗产物(850mg)粗品。通过制备型HPLC(柱：Luna C18 150x25mm 5μm；流动相：[水(0.225％FA)-乙腈]；B％：30％-50％，12min)纯化500mg此粗产物以得到150mg呈灰白色固体状的(S)-2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-甲酸。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57-7.45(m,2H),7.44-7.34(m,2H),7.24-7.10(m,1H),5.12(dd,J＝5.3,9.8Hz,1H),4.37(t,J＝9.6Hz,1H),4.19(dd,J＝5.3,9.4Hz,1H)。
步骤4：制备(S)-5-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-3-苯基噁唑烷-2-酮。
向(S)-2-氧代-3-苯基噁唑烷-5-甲酸(80mg，386μmol)于羟基苯并三唑(62mg，463μmol)中的搅拌溶液中，三乙胺(117mg，1.16mmol，160μL)和3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-5-(哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐(128mg，386μmol，盐酸)。在25℃下搅拌反应混合物12h，然后在减压下浓缩。通过制备型HPLC(柱：Boston Green ODS 150x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：43％-73％，11.5min)纯化残余物以得到呈白色固体状分离的(S)-5-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羰基)-3-苯基噁唑烷-2-酮(82mg，168.7μmol，44％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(dd,J＝3.5,8.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(t,J＝7.7Hz,2H),7.20-7.16(m,1H),5.26(dd,J＝7.5,8.3Hz,1H),4.83(dd,J＝6.4,9.0Hz,1H),4.66-4.57(m,0.5H),4.38-4.27(m,1H),4.09(d,J＝3.1Hz,4.5H),3.66-3.59(m,0.5H),3.45-3.32(m,2H),3.08(br t,J＝11.2Hz,0.5H),2.60(s,3H),2.39-2.25(m,2H),2.24-1.97(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝487.3。
实施例150：N-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺。
步骤1：制备N-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺。
向2-氨基-1-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]乙酮(130mg，366.81μmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中添加4-甲氧基吡啶-2-甲酸(56mg，366.81μmol)、于乙酸乙酯中的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(256mg，403μmol，239μL，50％纯度)和三乙胺(111mg，1.10mmol，152μL)。在20℃下搅拌混合物1h，然后在减压下浓缩。通过色谱法(柱：Luna C18 100x30 5μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：20％-60％，10min)纯化所得残余物以得到呈白色固体状的N-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-4-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺(18mg，35μmol，10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(br s,1H),8.41(d,J＝5.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.86-7.80(m,1H),7.77-7.69(m,2H),6.93(dd,J＝2.4,5.5Hz,1H),4.56(br d,J＝14.1Hz,1H),4.34(d,J＝4.4Hz,2H),4.08(s,3H),3.96(br d,J＝13.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.41-3.31(m,2H),3.14(br t,J＝11.6Hz,1H),2.60(s,3H),2.33-2.22(m,2H),2.11-1.95(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝490.2。
实施例151：N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲氧基吡啶酰胺。
根据类似于实施例154中所述的工序合成实施例151。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(br s,1H),8.27(d,J＝2.6Hz,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),8.09(s,1H),7.85-7.79(m,1H),7.77-7.68(m,1H),7.29(d,J＝2.6Hz,1H),4.55(br d,J＝13.7Hz,1H),4.33(d,J＝4.2Hz,2H),4.08(s,3H),3.96(br d,J＝13.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.40-3.30(m,2H),3.13(br t,J＝10.9Hz,1H),2.60(s,3H),2.27(br t,J＝11.8Hz,2H),2.09-1.95(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝490.2。
实施例152：N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲氧基苯甲酰胺。
根据类似于实施例154中所述的工序合成实施例152。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(br s,1H),8.22(dd,J＝1.4,7.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.87-7.80(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.51-7.43(m,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),4.55(br d,J＝13.9Hz,1H),4.38(d,J＝4.0Hz,2H),4.08(s,3H),4.05(s,3H),3.96(br d,J＝14.1Hz,1H),3.41-3.31(m,2H),3.15(br t,J＝11.4Hz,1H),2.60(s,3H),2.28(br t,J＝10.6Hz,2H),2.10-1.96(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝489.3。
实施例153：N-(2-(4-(3-(1,3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)吡啶酰胺。
根据类似于实施例154中所述的工序合成实施例153。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(br s,1H),8.63(d,J＝4.0Hz,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.89-7.80(m,2H),7.76-7.71(m,1H),7.47-7.41(m,1H),4.56(br d,J＝13.7Hz,1H),4.35(d,J＝4.4Hz,2H),4.09(s,3H),3.96(br d,J＝13.9Hz,1H),3.44-3.31(m,2H),3.15(br t,J＝10.7Hz,1H),2.60(s,3H),2.34-2.23(m,2H),2.11-1.95(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝460.2。
实施例154：N-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-6-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺。
步骤1：制备N-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯。
向3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑(1.0g，3.00mmol，1.00eq，盐酸盐)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸(525mg，3.00mmol)、于乙酸乙酯中的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(2.86g，4.50mmol，2.68mL，50％纯度)和三乙胺(1.82g，18.00mmol，2.49mL，6.00eq)。在20℃下搅拌混合物16h。然后将水(30mL)添加到用二氯甲烷(60mL x 3)萃取的反应混合物中。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝20:1至1:4)进一步纯化该粗产物。分离出呈白色固体状的标题化合物(N-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯)(1.0g，2.20mmol，73％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.86-7.80(m,1H),7.77-7.72(m,1H),5.53(br s,1H),4.50(br d,J＝12.3Hz,1H),4.09(s,3H),4.02(br d,J＝3.5Hz,2H),3.83(br d,J＝12.7Hz,1H),3.38-3.23(m,2H),3.10(br t,J＝11.6Hz,1H),2.60(s,3H),2.23(br s,2H),2.06-1.94(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤2：制备2-氨基-1-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]乙酮。
向N-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(980mg，2.16mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的搅拌溶液中添加4M的盐酸于乙酸乙酯(50mL)中的溶液。在20℃下搅拌混合物0.5h，然后在减压下浓缩以得到2-氨基-1-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]乙酮盐酸盐(940mg，粗的))，其是以白色固体形式分离并且不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.19(s,1H),7.83(d,J＝0.9Hz,2H),4.48(br d,J＝13.9Hz,1H),4.06(s,3H),4.04-3.95(m,2H),3.86(br d,J＝13.9Hz,1H),3.53-3.43(m,1H),3.38(br t,J＝11.5Hz,1H),3.13(br t,J＝11.2Hz,1H),2.58(s,3H),2.28(br t,J＝9.3Hz,2H),2.01-1.84(m,2H)。
步骤3：制备N-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-6-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺。
向2-氨基-1-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]乙酮(130mg，366.81μmol)于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的搅拌溶液中添加6-甲氧基吡啶-2-甲酸(56mg，366.81μmol)、(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)(166mg，440μmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(142mg，1.10mmol，192μL)。在20℃下搅拌混合物1h，并且在减压下浓缩。通过色谱法(柱：Luna C18 100x305μm；流动相：[水(10mM碳酸铵)-乙腈]；B％：25％-65％，10min)纯化所得残余物以得到呈白色固体状的N-[2-[4-[3-(1,3-二甲基吲唑-6-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]-6-甲氧基-吡啶-2-甲酰胺(92mg，187.6μmol，51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(br s,1H),8.10(s,1H),7.86-7.69(m,4H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),4.55(br d,J＝13.9Hz,1H),4.34(d,J＝4.2Hz,2H),4.08(s,3H),4.05(s,3H),4.01-3.92(m,1H),3.43-3.32(m,2H),3.17(br t,J＝11.1Hz,1H),2.60(s,3H),2.34-2.23(m,2H),2.12-1.97(m,2H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝490.3。
实施例155：N-(2-(4-(3-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺。
步骤1：制备4-乙氧基-3-甲氧基-苄腈。
向4-羟基-3-甲氧基-苄腈(20g，134.09mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中的0℃搅拌溶液中添加碘乙烷(25.10g，160.91mmol，12.87mL)、碳酸钾(37.07g，268.18mmol)。在40℃下搅拌反应混合物16h，然后通过添加水(300mL)来淬灭。将混合物用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，并且将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以得到4-乙氧基-3-甲氧基-苄腈(25.0g，粗的)，其是以黄色固体形式分离并且不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30-7.20(m,1H),7.07(d,J＝1.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),4.14(q,J＝7.0Hz,2H),3.88(s,3H),1.49(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：制备4-乙氧基-N'-羟基-3-甲氧基-苄脒。
向4-乙氧基-3-甲氧基-苄腈(25.0g，141.08mmol)于乙醇(200mL)中的搅拌溶液中添加盐酸羟胺(19.61g，282.17mmol)、三乙胺(28.55g，282.17mmol，39.11mL)和水(20mL)。在80℃下搅拌混合物2h，然后在减压下浓缩。将所得残余物用水(30mL)稀释并过滤以提供4-乙氧基-N'-羟基-3-甲氧基-苄脒(24.0g，114.2mmol，81％)，其是以白色固体形式分离出并且不经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(br s,1H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz,1H),5.75(br s,2H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),3.76(s,3H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3：制备4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向4-乙氧基-N'-羟基-3-甲氧基-苯甲脒(10.0g，47.57mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的搅拌溶液中添加1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酸(10.91g，47.57mmol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(18.04g，47.57mmol)和N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(18.44g，142.71mmol，24.92mL)。将混合物在20℃下搅拌16h，并在110℃下搅拌1h。然后将反应混合物冷却至室温，通过添加水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物，通过色谱法(二氧化硅，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)进一步纯化该粗产物。分离出呈黄色固体状的标题化合物4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.30g，33.0mmol，69％)。
步骤4：制备3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑。
向4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(13.30g，32.96mmol)于乙酸乙酯(300mL)中的搅拌溶液中添加4M的盐酸于甲醇(30mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2h并过滤以得到3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐(10.0g，29.4mmol，89％)，其是以白色固体形式分离并且不经进一步纯化用于下一步。
步骤5：制备N-[2-[4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺。
向2-苯甲酰氨基乙酸(1.16g，6.48mmol)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-5-(4-哌啶基)-1,2,4-噁二唑盐酸盐(2.0g，5.89mmol)、于乙酸乙酯中的2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(4.87g，7.65mmol，4.55mL，50％，于乙酸乙酯中)和三乙胺(2.38g，23.5mmol，3.26mL)。在20℃下搅拌混合物16h。然后将水(20mL)添加到用二氯甲烷(80mL x 2)萃取的混合物中。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到溶于乙酸乙酯(40mL)中的残余物。将有机溶液用1N盐酸水溶液(15mL x 2)、饱和碳酸钠(15mL x 2)、饱和氯化钠水溶液(15mL x 2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗产物。向粗产物于甲基叔丁基醚(20mL)中的溶液中添加石油醚(2mL)。将在室温下搅拌2h之后形成的沉淀物通过过滤收集，用甲基叔丁基醚(5mL x 2)洗涤，并在减压下干燥以得到呈白色固体状的N-[2-[4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基-苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1-哌啶基]-2-氧代-乙基]苯甲酰胺(1.68g，3.60mmol，61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.83(m,2H),7.66(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.58-7.42(m,4H),7.35(br s,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.50(td,J＝3.8,13.6Hz,1H),4.30(d,J＝4.0Hz,2H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),3.96(s,3H),3.94-3.87(m,1H),3.38-3.27(m,2H),3.19-3.08(m,1H),2.24(m,2H),2.07-1.91(m,2H),1.50(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z:[M+H]+＝465.2。
实施例156.本发明化合物的表征数据
以下化合物是通过类似于如上所述的那些方法的方法进行合成。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10-7.71(m,5H),7.65-7.30(m,7H),4.87(br s,2H),4.26(s,2H),3.69(br s,2H),1.23(br s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:372.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07-8.00(m,1H),7.99-7.91(m,1H),7.86(d,J＝6.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.52(m,3H),7.49(br s,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),4.92(br s,2H),4.32(s,2H),3.91(d,J＝6.2Hz,6H),3.74(br s,2H),1.28(br s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:432.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71-7.59(m,1H),7.33(br d,J＝8.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(br d,J＝8.6Hz,2H),4.76(s,2H),4.06-3.91(m,2H),3.74(s,3H),1.60-1.49(m,2H),1.34(br d,J＝2.2Hz,2H),1.16(br t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:392.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73-7.63(m,2H),7.44-7.39(m,2H),7.37-7.25(m,3H),7.21-7.15(m,1H),4.84-4.69(s,2H),4.05-3.91(m,2H),1.62-1.54(m,2H),1.43-1.36(m,2H),1.16(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:362.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.27(t,J＝7.5Hz,2H),7.22-7.16(m,2H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),4.60(s,2H),4.28(q,J＝7.2Hz,1H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),1.69(d,J＝7.2Hz,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:350.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09-8.11(m,2H),7.51-7.53(m,5H),7.25-7.40(m,3H),1.72-1.74(t,2H),1.43-1.46(t,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:263.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.06(br s,1H),7.88-7.80(m,3H),7.69(s,1H),7.53-7.44(m,3H),7.40-7.30(m,1H),7.18-7.16(d,J＝8.4Hz,1H),4.54-4.50(m,1H),4.33-4.32(d,J＝4.0Hz,2H),3.95-3.91(m,1H),3.49(s,3H),3.39-3.13(m,1H),2.30-2.23(m,2H),2.05-1.98(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:461.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.64(t,J＝1.1Hz,1H),8.11(dd,J＝1.2,9.4Hz,1H),7.96(dd,J＝1.0,9.4Hz,1H),7.87-7.81(m,2H),7.54-7.48(m,1H),7.47-7.41(m,2H),7.31(br s,1H),4.57-4.48(m,1H),4.30(d,J＝3.7Hz,2H),3.92(br d,J＝14.1Hz,1H),3.41-3.31(m,2H),3.20-3.09(m,1H),2.27(dt,J＝3.7,13.2Hz,2H),2.00(ddq,J＝4.1,10.6,14.4Hz,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:433.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63(s,1H),8.10(d,J＝9.3Hz,1H),7.95(d,J＝9.3Hz,1H),7.57(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(t,J＝7.8Hz,2H),7.18-7.12(m,1H),4.63-4.43(m,1H),4.30(br t,J＝7.9Hz,1H),4.06-3.87(m,2H),3.57(五重峰,J＝8.6Hz,1H),3.45-3.28(m,2H),3.17-2.75(m,3H),2.36-2.20(m,2H),2.07-1.89(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:459.2。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(s,1H),7.77-7.70(m,3H),7.62-7.47(m,2H),7.51-7.46(m,1H),4.64-4.42(m,5H),4.09-4.01(m,1H),4.01(s,3H),3.48-3.37(m,2H),3.06(br t,J＝11.0Hz,1H),2.53(s,3H),2.32-2.18(m,2H),2.07-1.84(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:471.3。
/>
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(s,1H),7.85(d,J＝7.0Hz,2H),7.54-7.42(m,3H),7.32(br s,1H),4.51(br d,J＝13.6Hz,1H),4.29(t,J＝4.8Hz,2H),4.26-4.17(m,5H),3.90(br d,J＝14.0Hz,1H),3.42-3.28(m,2H),3.10(br t,J＝11.0Hz,1H),2.33-2.22(m,2H),2.13-1.95(m,2H),1.52(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:467.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),7.24-7.20(m,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),4.76-4.53(m,1H),3.86-3.93(m,1H),3.94-3.96(d,J＝8.3Hz,6H),3.34-3.14(m,2H),3.34-3.11(m,1H),2.93(五重峰,J＝7.0Hz,1H),2.97-2.89(m,1H),2.34-1.88(m,4H),1.26(d,J＝7.0Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:436.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝3.1Hz,1H),8.01-7.88(m,2H),7.87-7.80(m,1H),7.78-7.71(m,1H),7.53-7.42(m,2H),4.63-4.49(m,1H),4.34(dd,J＝7.1,8.8Hz,1H),4.09(d,J＝2.6Hz,3H),4.04-3.92(m,2H),3.63(五重峰,J＝8.2Hz,1H),3.48-3.34(m,2H),3.21-2.85(m,3H),2.61(s,3H),2.30(br t,J＝14.3Hz,2H),2.11-1.94(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:510.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.69(br s,1H),8.32(dd,J＝1.5,4.2Hz,1H),8.10(s,1H),7.86-7.80(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.45-7.36(m,2H),4.54(br d,J＝13.9Hz,1H),4.37(br d,J＝3.5Hz,2H),4.09(s,3H),4.00(s,3H),3.96(br s,1H),3.41-3.31(m,2H),3.14(br t,J＝11.1Hz,1H),2.60(s,3H),2.33-2.22(m,2H),2.11-1.94(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:490.2。
/>
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(br d,J＝7.1Hz,1H),7.87-7.79(m,1H),7.78-7.63(m,3H),7.56-7.48(m,1H),7.46-7.38(m,1H),4.56(br t,J＝13.6Hz,1H),4.32-4.22(m,1H),4.17-3.96(m,5H),3.74(五重峰,J＝8.2Hz,1H),3.48-3.31(m,2H),3.20-3.04(m,1H),3.01-2.84(m,2H),2.60(s,3H),2.36-2.21(m,2H),2.10-1.93(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:510.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.87-7.78(m,4H),7.54-7.42(m,2H),7.35(br s,1H),5.00-4.91(spt,J＝6.8Hz,1H),4.52-4.50(br d,J＝13.7Hz,1H),4.35-4.27(d,J＝3.7Hz,2H),3.94-3.91(br d,J＝13.9Hz,1H),3.38-3.32(m,2H),3.18-3.12(br t,J＝11.0Hz,1H),2.35-2.21(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.63-1.62(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:473.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(br d,J＝8.2Hz,1H),7.60-7.55(m,3H),7.40(t,J＝7.7Hz,2H),7.18(t,J＝6.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.28-5.22(m,1H),4.84-4.79(m,1H),4.59(br d,J＝13.5Hz,0.5H),4.36-4.22(m,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),4.13-4.03(m,1.5H),3.97(d,J＝2.2Hz,3H),3.64-3.54(m,0.5H),3.41-3.27(m,2H),3.09-3.01(m,0.5H),2.35-2.15(m,2.5H),2.11-1.93(m,1.5H),1.51(t,J＝6.8Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:492.8。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),7.74(dd,J＝3.9,8.3Hz,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,2H),7.40(t,J＝7.7Hz,2H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),5.26(t,J＝7.7Hz,1H),4.83(dd,J＝6.6,8.8Hz,1H),4.62(d,J＝13.6Hz,0.5H),4.38-4.26(m,1H),4.13-4.05(m,4.5H),3.66-3.58(m,0.5H),3.45-3.31(m,2H),3.11-3.04(m,0.5H),2.60(s,3H),2.40-2.25(m,2H),2.24-1.96(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:487.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.17(s,1H),7.92-7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.66-7.64(brd,J＝8.2Hz,2H),7.38-7.33(dt,J＝3.7,7.8Hz,2H),7.13-7.11(m,1H),5.15-5.11(dt,J＝3.5,6.5Hz,1H),4.39-4.35(br d,J＝13.2Hz,1H),4.06-3.93(m,3H),3.78-3.70(m,1H),3.50-3.45(br t,J＝10.7Hz,1H),3.36-3.33(m,1H),2.98-2.93(m,1H),2.81-2.71(m,2H),2.20-2.13(br t,J＝14.0Hz,2H),1.89-1.65(m,2H),1.49-1.48(d,J＝6.4Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:499.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69-7.62(m,2H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.45(dt,J＝4.6,7.7Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),7.27-7.19(m,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),4.63(d,J＝2.9Hz,2H),4.55-4.39(m,3H),4.16(q,J＝6.9Hz,2H),4.02(br d,J＝13.7Hz,1H),3.95(s,3H),3.43-3.23(m,2H),3.06(br t,J＝10.9Hz,1H),2.29-2.15(m,2H),2.08-1.88(m,2H),1.50(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:495.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.85(dd,J＝5.3,8.4Hz,1H),7.65(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.57(d,J＝3.7Hz,2H),4.51-4.41(m,3H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),4.05(br d,J＝13.9Hz,1H),3.96(s,3H),3.42-3.24(m,2H),3.07(br t,J＝10.9Hz,1H),2.29-2.15(m,2H),2.07-1.89(m,2H),1.51(t,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:495.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.53(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.30(dd,J＝4.4,8.2Hz,1H),7.18-7.10(m,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.52-4.27(m,5H),4.05(q,J＝7.0Hz,2H),3.92(br d,J＝13.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.32-3.10(m,2H),2.94(br t,J＝10.8Hz,1H),2.10(br t,J＝15.0Hz,2H),1.95-1.76(m,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:495.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.58-7.49(m,2H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.10(t,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.59(d,J＝5.1Hz,2H),4.53-4.38(m,3H),4.17(q,J＝6.9Hz,2H),4.07(br d,J＝13.9Hz,1H),3.96(s,3H),3.45-3.22(m,2H),3.12-3.02(m,1H),2.22(br dd,J＝14.2,18.2Hz,2H),2.09-1.88(m,2H),1.51(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:495.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.56(dd,J＝2.3,7.2Hz,1H),8.13-8.02(m,2H),7.86-7.79(m,1H),7.77-7.71(m,1H),7.17(d,J＝8.6Hz,1H),4.64-4.47(m,1H),4.32(ddd,J＝3.3,6.6,9.5Hz,1H),4.08(d,J＝2.2Hz,3H),4.04-3.91(m,2H),3.63(五重峰,J＝8.3Hz,1H),3.46-3.32(m,2H),3.19-3.04(m,1H),3.01-2.81(m,2H),2.60(s,3H),2.54(s,3H),2.28(br t,J＝13.3Hz,2H),2.11-1.95(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:500.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(s,1H),7.98(s,1H),7.73(s,2H),7.59-7.57(brd,J＝8.2Hz,2H),7.38-7.34(t,J＝7.9Hz,2H),7.17-7.13(m,1H),4.85-4.77(m,1H),4.50-4.42(br t,J＝14.9Hz,1H),4.33-4.23(m,1H),4.01-3.89(m,2H),3.62-3.54(五重峰,J＝8.5Hz,1H),3.45-3.27(m,2H),3.22-2.90(m,2H),2.87-2.75(m,1H),2.31-2.17(m,2H),2.07-1.91(m,2H),1.67-1.66(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:499.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57-8.52(m,2H),8.27(s,1H),7.88-7.84(t,J＝7.6Hz,3H),7.62-7.60(dd,J＝1.2,8.7Hz,1H),7.55-7.43(m,3H),4.92-4.82(spt,J＝6.7Hz,1H),4.34-4.31(br d,J＝13.5Hz,1H),4.18-4.16(d,J＝5.5Hz,2H),4.00-3.96(brd,J＝13.9Hz,1H),3.50-3.43(m,1H),3.29-3.25(m,1H),2.95-2.90(br t,J＝11.2Hz,1H),2.18-2.12(br t,J＝12.3Hz,2H),1.88-1.80(q,J＝10.6Hz,1H),1.73-1.63(m,1H),1.60-1.55(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:473.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63(t,J＝1.1Hz,1H),8.11(dd,J＝1.3,9.3Hz,1H),7.96(dd,J＝1.0,9.4Hz,1H),7.88-7.83(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.50-7.43(m,2H),4.58(s,2H),4.53-4.43(m,3H),4.11(br d,J＝14.1Hz,1H),3.45-3.28(m,2H),3.12-3.01(m,1H),2.25(br t,J＝14.1Hz,2H),2.07-1.87(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:445.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(br d,J＝5.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.87-7.80(m,1H),7.78-7.71(m,1H),7.50(br s,1H),7.40(br d,J＝5.3Hz,1H),4.64-4.48(m,1H),4.29(dd,J＝6.9,9.6Hz,1H),4.08(s,3H),4.04-3.90(m,2H),3.61(五重峰,J＝8.4Hz,1H),3.40(br d,J＝10.8Hz,2H),3.21-3.04(m,1H),3.02-2.82(m,2H),2.60(s,3H),2.56(s,3H),2.29(br t,J＝14.7Hz,2H),2.11-1.96(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:500.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(br dd,J＝4.7,8.3Hz,1H),8.15(br s,1H),8.10(br s,1H),7.86-7.79(m,1H),7.78-7.71(m,1H),7.52(br d,J＝8.4Hz,1H),4.57(br t,J＝12.7Hz,1H),4.41(dd,J＝9.0,10.8Hz,1H),4.22-4.14(m,1H),4.09(s,3H),4.04(br d,J＝14.1Hz,1H),3.57(五重峰,J＝8.2Hz,1H),3.47-3.32(m,2H),3.25(br dd,J＝7.7,17.2Hz,1H),3.16-3.04(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.60(s,3H),2.36-2.21(m,5H),2.12-1.93(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:500.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.85-7.80(m,2H),7.66(br t,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.49(m,3H),7.47-7.41(m,2H),6.94(t,J＝7.9Hz,1H),5.18(br d,J＝2.6Hz,1H),4.54-4.38(m,1H),4.18(br t,J＝14.0Hz,1H),3.97-3.92(m,7H),3.89-3.83(m,1H),3.46-3.36(m,1H),3.34-3.23(m,1H),3.19-3.03(m,1H),2.23(br s,2H),2.11-1.92(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:481.3。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(br d,J＝11.0Hz,1H),7.89-7.84(m,2H),7.77(brd,J＝7.0Hz,2H),7.55-7.43(m,3H),5.23(t,J＝6.1Hz,1H),4.58-4.45(m,1H),4.28(br t,J＝14.9Hz,1H),4.02(br d,J＝5.3Hz,3H),3.93-3.82(m,2H),3.54-3.40(m,2H),3.16-3.03(m,1H),2.54(s,3H),2.34-2.18(m,2H),2.08-1.86(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:489.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86(d,J＝7.1Hz,2H),7.58-7.42(m,3H),7.35(br s,1H),7.23(d,J＝2.2Hz,2H),6.61(t,J＝2.2Hz,1H),4.50(br d,J＝13.7Hz,1H),4.31(d,J＝4.0Hz,2H),3.91(br d,J＝14.3Hz,1H),3.86(s,6H),3.39-3.29(m,2H),3.15(br t,J＝10.7Hz,1H),2.30-2.20(m,2H),2.08-1.93(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:451.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝4.9Hz,1H),7.87-7.80(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.57(br dd,J＝4.6,8.6Hz,2H),7.08(t,J＝8.6Hz,2H),4.65-4.48(m,1H),4.36-4.29(m,1H),4.09(d,J＝3.3Hz,3H),4.05-3.87(m,2H),3.60(五重峰,J＝8.3Hz,1H),3.48-3.32(m,2H),3.20-3.03(m,1H),3.01-2.82(m,2H),2.61(s,3H),2.29(br t,J＝13.7Hz,2H),2.10-1.94(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:503.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(d,J＝0.9Hz,1H),7.93(d,J＝1.1Hz,1H),7.83-7.75(m,4H),7.49-7.35(m,3H),7.27(br s,1H),4.52-4.43(m,1H),4.25(dd,J＝2.4,3.7Hz,2H),4.02(br d,J＝6.4Hz,2H),3.91-3.81(m,2H),3.34-3.24(m,2H),3.11-3.02(m,1H),2.21(dt,J＝3.4,13.2Hz,2H),2.05-1.87(m,2H),1.69(s,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:503.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.83-7.78(m,2H),7.67(br t,J＝8.6Hz,1H),7.58-7.47(m,2H),7.46-7.40(m,2H),7.16(br d,J＝6.6Hz,1H),6.97-6.90(m,1H),5.09-4.96(m,1H),4.59-4.38(m,1H),4.23-4.06(m,1H),3.99-3.91(m,6H),3.49-3.25(m,2H),3.21-3.04(m,1H),2.34-2.13(m,2H),2.10-1.90(m,2H),1.25(br d,J＝5.7Hz,1H),0.74-0.43(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:491.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(br d,J＝6.6Hz,1H),7.85-7.77(m,3H),7.75-7.67(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.45-7.40(m,2H),7.18(br s,1H),5.09-4.96(m,1H),4.59-4.43(m,1H),4.23-4.10(m,1H),4.06(br d,J＝5.3Hz,3H),3.52-3.30(m,2H),3.21-3.05(m,1H),2.58(d,J＝2.2Hz,3H),2.37-2.19(m,2H),2.13-1.97(m,1H),2.13-1.97(m,1H),1.27(br s,1H),0.63-0.43(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:499.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04(d,J＝5.7Hz,2H),7.88-7.78(m,4H),7.55-7.40(m,3H),7.33(br s,1H),4.51(br d,J＝13.7Hz,1H),4.30(d,J＝3.7Hz,2H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(br d,J＝14.1Hz,1H),3.39-3.28(m,2H),3.12(br t,J＝11.1Hz,1H),2.32-2.17(m,2H),1.99(s,8H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:545.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(s,1H),8.12(s,1H),7.76-7.71(m,2H),7.58(brd,J＝7.9Hz,2H),7.36(t,J＝7.9Hz,2H),7.15(t,J＝7.3Hz,1H),4.51-4.37(m,1H),4.28(q,J＝8.3Hz,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),4.01-3.89(m,2H),3.57(五重峰,J＝8.4Hz,1H),3.45-3.28(m,2H),3.23-3.09(m,1H),3.02-2.91(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.31-2.16(m,2H),2.00(s,8H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:571.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(s,1H),8.15(s,1H),7.86(d,J＝7.1Hz,2H),7.76(s,2H),7.56-7.42(m,3H),7.36(br s,1H),4.45(br d,J＝13.7Hz,1H),4.32(br s,2H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(br d,J＝14.1Hz,1H),3.42-3.29(m,2H),3.22(br t,J＝10.6Hz,1H),2.26(br t,J＝10.8Hz,2H),2.10-1.94(m,8H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:545.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44-8.31(m,2H),8.11(s,1H),7.87-7.81(m,1H),7.78-7.66(m,2H),7.06(br s,1H),4.64-4.52(m,1H),4.44(dd,J＝9.0,11.0Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),4.09(s,3H),4.04(br d,J＝13.0Hz,1H),3.58(五重峰,J＝8.2Hz,1H),3.48-3.32(m,2H),3.27(dd,J＝7.7,17.4Hz,1H),3.17-3.05(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.61(s,3H),2.36-2.22(m,2H),2.14-1.94(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:486.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08-8.02(m,2H),7.88-7.79(m,2H),7.58(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(t,J＝7.9Hz,2H),7.19-7.12(m,1H),4.60-4.47(m,1H),4.36-4.26(m,1H),4.20(br dd,J＝3.4,6.9Hz,2H),3.94(q,J＝9.3Hz,2H),3.58(五重峰,J＝8.4Hz,1H),3.43-3.27(m,2H),3.16-2.89(m,2H),2.88-2.79(m,1H),2.25(br t,J＝12.8Hz,2H),1.99(s,8H),1.18-1.10(m,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:571.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.09(d,J＝1.6Hz,1H),8.76(dd,J＝1.6,4.9Hz,1H),8.16(td,J＝2.0,8.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.87-7.80(m,1H),7.78-7.71(m,1H),7.46-7.37(m,2H),4.58-4.48(m,1H),4.33(d,J＝3.9Hz,2H),4.08(s,3H),3.93(br d,J＝13.8Hz,1H),3.44-3.33(m,2H),3.23-3.13(m,1H),2.60(s,3H),2.36-2.24(m,2H),2.13-1.97(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:460.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.81-8.76(m,2H),8.09(s,1H),7.86-7.80(m,1H),7.77-7.67(m,3H),7.48(br s,1H),4.58-4.48(m,1H),4.31(d,J＝3.9Hz,2H),4.08(s,3H),3.92(br d,J＝14.1Hz,1H),3.38(ddd,J＝3.4,10.6,14.0Hz,2H),3.23-3.13(m,1H),2.60(s,3H),2.36-2.24(m,2H),2.12-1.96(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:460.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.89-7.83(m,2H),7.67(dd,J＝1.9,8.3Hz,1H),7.60-7.42(m,4H),7.35(br s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),4.55-4.46(m,1H),4.31(d,J＝3.9Hz,2H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.93-3.87(m,1H),3.40-3.27(m,2H),3.20-3.09(m,1H),2.25(dt,J＝3.9,12.8Hz,2H),2.08-1.92(m,2H),1.51(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:465.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.16(br d,J＝1.8Hz,1H),8.33(d,J＝1.5Hz,1H),7.82(br d,J＝7.5Hz,1H),7.55-7.48(m,1H),7.45-7.39(m,2H),4.54(s,2H),4.49-4.41(m,3H),4.05(s,4H),3.41-3.24(m,2H),3.03(br t,J＝11.8Hz,1H),2.65(s,3H),2.22(br t,J＝15.8Hz,2H),2.07-1.86(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:472.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(s,1H),8.08(s,1H),7.74(s,2H),7.58(d,J＝7.7Hz,2H),7.36(t,J＝7.9Hz,2H),7.18-7.11(m,1H),4.53-4.40(m,1H),4.33-4.24(m,1H),4.00-3.89(m,4H),3.57(五重峰,J＝8.4Hz,1H),3.44-3.28(m,2H),3.20-3.06(m,1H),3.03-2.90(m,1H),2.86-2.77(m,1H),2.30-2.18(m,2H),2.07-1.88(m,3H),1.71(s,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:529.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50(d,J＝0.9Hz,1H),8.10(d,J＝0.7Hz,1H),7.86(d,J＝7.3Hz,2H),7.77(s,2H),7.56-7.50(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.36(br s,1H),4.47(brd,J＝13.5Hz,1H),4.31(d,J＝2.6Hz,2H),4.06(br s,1H),3.99-3.87(m,3H),3.43-3.31(m,2H),3.21(br t,J＝10.7Hz,1H),2.33-2.21(m,2H),2.11-1.94(m,2H),1.73(s,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:503.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.39(s,1H),7.99(s,1H),7.88-7.79(m,1H),7.88-7.79(m,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,2H),7.19-7.12(m,1H),4.64-4.49(m,1H),4.36-4.27(m,1H),4.07(br s,2H),4.02-3.85(m,3H),3.57(五重峰,J＝8.5Hz,1H),3.43-3.29(m,2H),3.16-2.89(m,2H),2.88-2.78(m,1H),2.34-2.19(m,2H),2.05-1.96(m,2H),1.74(d,J＝2.0Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:529.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.87-7.78(m,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(s,1H),4.64(br s,1H),4.14(s,3H),4.09-3.71(m,1H),3.37-3.27(m,1H),3.20(br s,2H),2.97-2.87(m,1H),2.28-1.96(m,4H),1.24(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:430.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(s,1H),8.01(d,J＝0.7Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),7.34-7.26(m,3H),7.21(br d,J＝7.3Hz,1H),4.66(br s,1H),4.14(s,3H),3.97-3.78(m,1H),3.36-3.12(m,3H),2.96-2.87(m,1H),2.32-1.90(m,4H),1.25(d,J＝7.1Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:430.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(br d,J＝4.9Hz,1H),7.86-7.81(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),4.64-4.51(m,1H),4.30(br s,1H),4.09(d,J＝3.5Hz,3H),3.99(br s,1H),3.91(br t,J＝8.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.59(五重峰,J＝8.2Hz,1H),3.47-3.31(m,2H),3.19-3.03(m,1H),3.00-2.79(m,2H),2.61(s,3H),2.34-2.23(m,2H),2.01(br d,J＝10.8Hz,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:515.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(s,1H),7.84(d,J＝7.1Hz,2H),7.79-7.66(m,2H),7.55-7.41(m,3H),7.22(br s,1H),4.29-4.13(m,2H),4.06(s,3H),4.04-3.96(m,2H),3.96-3.84(m,2H),3.69-3.56(m,3H),3.50(dd,J＝5.1,10.8Hz,1H),3.31-3.22(m,1H),3.20-3.11(m,1H),2.59(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:486.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.05-7.99(m,3H),7.87-7.80(m,2H),7.75(s,1H),7.52-7.44(m,3H),7.25(d,J＝4.8Hz,1H),4.67(br d,J＝11.4Hz,1H),4.16(s,3H),3.83(br d,J＝14.0Hz,1H),3.41-3.21(m,3H),2.34(br s,1H),2.22-1.97(m,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:465.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12-8.08(m,1H),7.89-7.80(m,3H),7.77-7.72(m,1H),7.56-7.42(m,3H),7.25(br d,J＝3.1Hz,1H),4.33-4.24(m,2H),4.17-3.99(m,5H),3.97-3.68(m,3H),2.68-2.38(m,5H)；LCMS(ESI)[M+H]+:445.2。
/>
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(s,1H),7.79-7.74(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.46-7.30(m,5H),4.71-4.51(m,1H),4.44(br d,J＝10.4Hz,1H),4.39-4.25(m,2H),4.15(br d,J＝11.7Hz,1H),4.07(s,3H),3.90-3.65(m,2H),3.51-3.17(m,3H),2.98-2.70(m,2H),2.59(s,3H),2.11-1.79(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:487.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(s,1H),7.79-7.73(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.47-7.30(m,5H),4.71-4.51(m,1H),4.44(br d,J＝10.4Hz,1H),4.39-4.25(m,2H),4.15(br d,J＝11.7Hz,1H),4.06(s,3H),3.90-3.66(m,2H),3.51-3.17(m,3H),2.98-2.71(m,2H),2.59(s,3H),2.11-1.79(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:487.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01(t,J＝1.0Hz,1H),7.89-7.80(m,2H),7.72(dq,J＝1.0,8.6Hz,2H),7.60-7.50(m,1H),7.50-7.43(m,2H),6.98(br s,1H),4.52(s,4H),4.49(s,2H),4.34(s,2H),4.08(d,J＝4.6Hz,2H),4.07(s,3H),2.59(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:472.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),8.00(s,1H),7.91(d,J＝0.9Hz,1H),7.59(dd,J＝8.5,12.0Hz,3H),7.43-7.32(m,2H),7.22-7.13(m,1H),6.85(td,J＝1.5,8.6Hz,1H),4.71-4.53(m,1H),4.27(ddd,J＝6.8,9.6,18.8Hz,1H),4.03(s,3H),4.00-3.91(m,2H),3.57(五重峰,J＝8.3Hz,1H),3.25-3.11(m,1H),3.04-2.90(m,1H),2.87-2.76(m,2H),2.57(dt,J＝4.1,10.9Hz,1H),2.08-1.94(m,2H),1.89-1.80(m,1H),1.89-1.79(m,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:446.1。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.93-7.70(m,4H),7.55-7.35(m,3H),7.25-7.10(m,1H),5.23-5.19(t,J＝6.0Hz,1H),4.60-4.40(m,1H),4.30-4.15(m,1H),3.90-3.75(m,2H),3.55-3.35(m,8H),3.20-2.95(m,1H),2.30-2.10(m,2H),2.10-1.95(m,1H),1.95-1.75(m,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:505.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47(s,1H),7.84(d,J＝7.3Hz,2H),7.54-7.41(m,4H),7.38(s,1H),7.26-7.22(t,2H),4.53(br d,J＝13.9Hz,1H),4.30(t,J＝3.7Hz,2H),3.91(br d,J＝13.7Hz,1H),3.38-3.27(m,2H),3.11(br t,J＝11.1Hz,1H),2.73(s,3H),2.31-2.19(t,2H),2.07-1.90(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:445.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(br d,J＝4.4Hz,1H),7.53(brd,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝9.5Hz,1H),7.36-7.28(dd,3H),7.20(m,1H),7.14-7.07(t,1H),4.59-4.43(dd,1H),4.31-4.23(m,1H),3.98-3.82(m,2H),3.52(五重峰,J＝8.4Hz,1H),3.39-3.21(m,2H),3.15-2.73(m,3H),2.68(d,J＝5.7Hz,3H),2.27-2.13(t,2H),1.99-1.81(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:471.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57(br d,J＝8.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.43-7.31(m,5H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),4.65(br d,J＝13.6Hz,1H),4.53(br d,J＝12.7Hz,1H),4.42(br d,J＝10.5Hz,1H),4.34-4.21(m,2H),4.14(q,J＝7.0Hz,3H),3.93(s,3H),3.86-3.64(m,2H),3.43(br t,J＝11.4Hz,1H),3.27-3.16(m,2H),2.91(br t,J＝11.4Hz,1H),2.81-2.67(m,2H),2.07-1.77(m,4H),1.48(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:493.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.57(br d,J＝8.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.43-7.32(m,5H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),4.66(br d,J＝13.6Hz,0.5H),4.54(br d,J＝13.6Hz,0.5H),4.42(br d,J＝10.1Hz,1H),4.34-4.22(m,2H),4.15(q,J＝7.0Hz,3H),3.93(s,3H),3.87-3.65(m,2H),3.44(br t,J＝11.6Hz,0.5H),3.27-3.17(m,2H),2.91(br t,J＝11.8Hz,0.5H),2.81-2.69(m,2H),2.06-1.78(m,4H),1.48(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:493.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01(s,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.78-7.67(m,2H),7.61-7.55(m,1H),7.52-7.46(m,2H),4.59(s,2H),4.52(s,2H),4.06(s,3H),3.83-3.73(m,8H),2.59(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:472.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.00(br d,J＝7.5Hz,1H),7.95(br s,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,2H),7.41-7.33(m,3H),7.19-7.14(m,1H),5.16(s,4H),4.58-4.47(m,1H),4.31(dd,J＝7.2,9.4Hz,1H),4.00-3.89(m,2H),3.62-3.55(m,1H),3.44-3.28(m,2H),3.18-2.92(m,2H),2.87-2.80(m,1H),2.32-2.18(m,2H),2.06-1.90(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:459.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝5.3Hz,1H),8.57(br t,J＝5.7Hz,1H),8.06-8.00(m,1H),7.96(s,1H),7.89(d,J＝7.0Hz,2H),7.58-7.52(m,1H),7.52-7.44(m,2H),7.29(d,J＝5.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),4.51(br d,J＝12.3Hz,1H),4.27-4.12(m,2H),4.06(br d,J＝13.6Hz,1H),3.84(d,J＝4.4Hz,6H),3.23(br t,J＝12.1Hz,1H),3.04(br t,J＝11.8Hz,1H),2.79(br t,J＝12.1Hz,1H),2.00(br t,J＝12.1Hz,2H),1.86-1.73(m,1H),1.70-1.56(m,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:461.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.95(dd,J＝1.2,2.8Hz,1H),7.86-7.80(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.46(dd,J＝1.1,5.1Hz,1H),7.36(dd,J＝3.1,5.1Hz,1H),7.15(br s,1H),4.53(br d,J＝13.7Hz,1H),4.29(d,J＝4.0Hz,2H),4.09(s,3H),3.93(br d,J＝14.3Hz,1H),3.42-3.32(m,2H),3.16(br t,J＝10.8Hz,1H),2.60(s,3H),2.29(br t,J＝10.9Hz,2H),2.11-1.95(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:465.2。
/>
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,1H),5.16(s,4H),4.60-4.39(m,5H),4.07(br d,J＝14.0Hz,1H),3.43-3.24(m,2H),3.07(br t,J＝11.2Hz,1H),2.21(br t,J＝13.8Hz,2H),2.03-1.88(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:445.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.85(d,J＝7.0Hz,2H),7.54-7.48(m,1H),7.48-7.42(m,2H),7.35(br d,J＝7.9Hz,2H),5.16(s,4H),4.49(brd,J＝14.0Hz,1H),4.30(d,J＝3.9Hz,2H),3.90(br d,J＝14.0Hz,1H),3.40-3.26(m,2H),3.21-3.13(m,1H),2.32-2.18(m,2H),2.07-1.91(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:433.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.51-7.45(m,3H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),4.58(s,2H),4.51(s,2H),4.15(q,J＝6.9Hz,2H),3.94(s,3H),3.79-3.68(m,8H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:478.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.70(d,J＝4.6Hz,1H),8.23(br s,1H),8.10(s,1H),7.89-7.80(m,2H),7.77-7.70(m,1H),4.55(br d,J＝14.1Hz,1H),4.32(d,J＝4.4Hz,2H),4.09(s,3H),3.93(br d,J＝13.5Hz,1H),3.41-3.32(m,2H),3.15(br t,J＝11.4Hz,1H),2.60(s,3H),2.34-2.22(m,2H),2.12-1.95(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:466.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.88-7.81(m,3H),7.78-7.72(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.35(br s,1H),4.42-4.31(m,2H),4.28-4.19(m,1H),4.10(s,3H),3.76(br d,J＝14.3Hz,1H),3.46-3.36(m,1H),3.21-3.11(m,1H),2.61(s,3H),2.58-2.45(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.61(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:473.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.49(s,1H),8.11-8.04(m,2H),7.87-7.83(m,2H),7.54-7.49(m,2H),7.47-7.42(m,2H),7.35(br s,1H),4.88(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),4.53-4.46(m,1H),4.31(d,J＝3.7Hz,2H),3.96-3.88(m,1H),3.40-3.28(m,2H),3.22-3.12(m,1H),2.26(dt,J＝3.6,13.0Hz,2H),2.09-1.93(m,2H),1.62(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:473.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(s,1H),8.06(s,1H),7.95(dd,J＝1.3,9.0Hz,1H),7.85(d,J＝7.3Hz,2H),7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.54-7.49(m,1H),7.47-7.42(m,2H),7.35(br s,1H),4.82(五重峰,J＝6.7Hz,1H),4.49(td,J＝4.0,13.7Hz,1H),4.30(d,J＝4.0Hz,2H),3.95-3.87(m,1H),3.38-3.27(m,2H),3.21-3.13(m,1H),2.25(dt,J＝3.7,12.9Hz,2H),2.07-1.95(m,2H),1.68(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:473.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.93(br s,1H),8.64(br d,J＝4.3Hz,1H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.94-7.84(m,2H),7.70(s,1H),7.49-7.41(m,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),4.56(br d,J＝13.6Hz,1H),4.36(br d,J＝4.4Hz,2H),3.97(br d,J＝14.3Hz,1H),3.50(d,J＝8.3Hz,6H),3.43-3.32(m,2H),3.16(br t,J＝11.2Hz,1H),2.27(br t,J＝12.1Hz,2H),2.11-1.91(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:476.3。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60-7.54(m,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,2H),7.19-7.10(m,1H),4.81(s,4H),4.52-4.39(m,1H),4.27(dd,J＝7.3,9.7Hz,1H),4.20(s,4H),3.95-3.84(m,2H),3.53(五重峰,J＝8.4Hz,1H),3.34-3.23(m,1H),3.15-2.87(m,3H),2.84-2.75(m,1H),2.16-2.04(m,2H),1.90-1.75(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:438.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.94(br s,1H),8.63(br s,1H),8.36-8.27(m,1H),8.19(br d,J＝7.3Hz,1H),8.08(br d,J＝7.9Hz,1H),7.90-7.81(m,1H),7.73(br d,J＝7.7Hz,1H),7.52-7.40(m,1H),4.75(br d,J＝12.1Hz,1H),4.36(br s,2H),4.10(br s,3H),4.02(br d,J＝12.6Hz,1H),3.51(br s,1H),3.36(br t,J＝11.2Hz,1H),3.08-2.94(m,1H),2.61(br s,3H),2.32(br d,J＝14.8Hz,2H),1.96(br d,J＝10.8Hz,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:476.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.10(dd,J＝0.7,2.3Hz,1H),8.77(dd,J＝1.7,4.9Hz,1H),8.17(td,J＝2.0,7.9Hz,1H),7.89(dd,J＝1.5,8.2Hz,1H),7.69(d,J＝1.3Hz,1H),7.42(ddd,J＝0.8,4.9,7.9Hz,2H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),4.53(td,J＝3.8,13.8Hz,1H),4.33(d,J＝3.9Hz,2H),3.96-3.89(m,1H),3.49(d,J＝7.6Hz,6H),3.42-3.32(m,2H),3.18(ddd,J＝3.1,10.9,13.6Hz,1H),2.29(dt,J＝3.8,13.8Hz,2H),2.12-1.95(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:476.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67-7.58(m,1H),7.55-7.46(m,3H),7.42-7.32(m,3H),6.91(br d,J＝8.4Hz,1H),4.57-4.39(m,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),4.05-3.97(m,1H),3.96-3.91(m,3H),3.90-3.61(m,3H),3.58-3.42(m,1H),3.39-3.18(m,3H),3.08-2.91(m,1H),2.34-1.82(m,6H),1.47(t,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:505.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.63(br s,1H),7.54(br s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.32-7.27(m,1H),6.93(br d,J＝8.4Hz,1H),4.67(br s,1H),4.45-4.39(m,1H),4.26(br dd,J＝8.5,12.7Hz,1H),4.15(q,J＝6.6Hz,2H),3.94(br s,3H),3.77(br d,J＝12.8Hz,1H),3.47(br t,J＝11.5Hz,0.5H),3.35-3.15(m,2H),2.97(br t,J＝12.1Hz,0.5H),2.23(br s,2H),2.12-1.87(m,2H),1.49(br t,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:507.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(br d,J＝8.6Hz,1H),7.82(br s,1H),7.77-7.70(m,1H),7.65(d,J＝7.1Hz,2H),7.51-7.38(m,3H),4.75(br s,1H),4.63-4.27(m,4H),4.08(br d,J＝4.6Hz,3H),3.70-3.59(m,2H),3.39-2.99(m,3H),2.60(s,3H),2.24(br d,J＝11.0Hz,2H),2.05-1.91(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:485.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.65(br d,J＝7.1Hz,3H),7.56(br s,1H),7.51-7.39(m,3H),6.95(br d,J＝8.2Hz,1H),4.74(br t,J＝7.1Hz,1H),4.59-4.25(m,4H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.97(br s,3H),3.68-3.57(m,2H),3.35-2.97(m,3H),2.20(br d,J＝12.1Hz,2H),2.03-1.87(m,2H),1.51(t,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:491.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80-8.74(m,2H),7.87(dd,J＝1.5,8.2Hz,1H),7.70-7.66(m,3H),7.46(br s,1H),7.07-7.02(m,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),4.51(td,J＝3.7,13.7Hz,1H),4.30(d,J＝3.7Hz,2H),3.93-3.86(m,1H),3.47(d,J＝7.1Hz,6H),3.40-3.29(m,2H),3.21-3.13(m,1H),2.27(dt,J＝3.5,13.3Hz,2H),2.09-1.94(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:476.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11-8.04(m,1H),7.84-7.76(m,1H),7.74-7.70(m,1H),7.56-7.48(m,2H),7.43-7.35(m,3H),4.62-4.46(m,1H),4.10-4.02(m,4H),4.00-3.67(m,3H),3.62-3.45(m,1H),3.41-3.20(m,3H),3.12-2.94(m,1H),2.58(s,3H),2.38-1.86(m,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:499.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22-8.17(m,1H),7.91-7.86(m,1H),7.76-7.64(m,3H),7.41-7.34(m,2H),7.18-7.11(m,1H),4.99-4.34(m,1H),4.13-3.86(m,6H),3.77-3.64(m,1H),3.49(br s,1H),2.90-2.62(m,3H),2.52-2.52(m,3H),2.38-2.03(m,4H),1.42-0.87(m,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:499.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(br s,1H),7.85(br d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.71(m,1H),7.60(br d,J＝7.0Hz,2H),7.47-7.33(m,2H),7.19(br d,J＝5.1Hz,1H),4.76-4.16(m,3H),4.09(br s,3H),4.03-3.39(m,5H),3.08-2.80(m,2H),2.61(s,3H),2.52-2.23(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:521.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(t,J＝7.8Hz,2H),7.21-7.14(m,1H),4.56-4.42(m,1H),4.33-4.23(m,3H),3.97-3.83(m,4H),3.56(五重峰,J＝8.5Hz,1H),3.37-3.27(m,1H),3.19-2.90(m,4H),2.87-2.78(m,1H),2.75(d,J＝7.1Hz,2H),2.14(br t,J＝12.5Hz,2H),1.93-1.78(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:435.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(t,J＝7.6Hz,2H),7.32(s,1H),7.22-7.13(m,1H),4.55-4.41(m,3H),4.31(br t,J＝8.3Hz,1H),3.96-3.79(m,4H),3.76(s,3H),3.56(五重峰,J＝8.5Hz,1H),3.38-3.27(m,1H),3.18-2.90(m,3H),2.89-2.74(m,3H),2.14(br t,J＝13.0Hz,2H),1.94-1.79(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:476.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.85(t,J＝7.3Hz,3H),7.78-7.73(m,1H),7.58-7.51(m,1H),7.50-7.43(m,2H),7.22(br s,1H),4.65-4.49(m,0.5H),4.44-4.18(m,3H),4.09(s,3H),4.07-4.01(m,0.5H),3.94-3.70(m,2H),3.67-3.50(m,1H),2.61(s,3H),2.47-2.31(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:495.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.88-7.80(d,J＝2,1H),7.60(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.40-4.26(m,1H),3.88-3.84(s,3H),3.80-3.64(m,2H),3.40(t,J＝9.2Hz,1H),3.25(td,J＝8.4,16.6Hz,1H),3.18-3.08(m,2H),3.03-2.78(m,3H),2.57-2.41(m,2H),2.38(s,3H),2.11-1.96(m,2H),1.85-1.67(m,2H),0.76-0.66(m,1H),0.36-0.29(m,2H),0.02(q,J＝4.8Hz,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:463.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.13(d,J＝1.8Hz,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.37(t,J＝7.9Hz,2H),7.19-7.14(m,1H),4.32(dd,J＝7.2,9.4Hz,1H),4.07(s,3H),3.95(t,J＝9.2Hz,1H),3.86-3.67(m,8H),3.63-3.54(m,1H),2.97-2.81(m,2H),2.68(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:487.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.75(br s,1H),7.64(d,J＝3.7Hz,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,2H),7.37(t,J＝7.9Hz,2H),7.20-7.13(m,1H),4.61-4.46(m,1H),4.30(br t,J＝8.4Hz,1H),4.01-3.88(m,2H),3.56(五重峰,J＝8.4Hz,1H),3.43-3.25(m,2H),3.12-2.88(m,2H),2.87-2.79(m,1H),2.23(br t,J＝12.8Hz,2H),2.01-1.86(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:448.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.54-7.43(m,3H),7.34-7.26(m,2H),7.12-7.03(m,2H),4.44(br t,J＝15.5Hz,1H),4.22(br d,J＝2.3Hz,1H),3.94-3.83(m,2H),3.55-3.45(m,1H),3.35-3.15(m,2H),3.05-2.83(m,2H),2.81-2.71(m,1H),2.15(br t,J＝13.6Hz,2H),1.95-1.78(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:501.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93-7.82(m,2H),7.69(dd,J＝1.9,8.4Hz,1H),7.61-7.42(m,4H),7.38-7.31(m,2H),4.57-4.45(m,1H),4.31(d,J＝3.8Hz,2H),3.94(s,3H),3.93-3.86(m,1H),3.85-3.78(m,1H),3.41-3.26(m,2H),3.22-3.09(m,1H),2.34-2.18(m,2H),2.10-1.92(m,2H),0.95-0.81(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:477.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝7.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.49-7.44(m,2H),7.36(br s,1H),4.72(brd,J＝13.4Hz,1H),4.40-4.27(m,2H),4.10(s,3H),4.00(br d,J＝13.9Hz,1H),3.52(tt,J＝3.7,11.0Hz,1H),3.41-3.31(m,1H),3.04(br t,J＝11.3Hz,1H),2.61(s,3H),2.35(brt,J＝15.7Hz,2H),1.95(dquin,J＝3.9,12.1Hz,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:475.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,2H),7.39(t,J＝7.8Hz,2H),7.22-7.15(m,1H),4.75(br t,J＝14.6Hz,1H),4.35(q,J＝8.1Hz,1H),4.10(d,J＝2.2Hz,3H),4.04(br s,1H),3.96(dt,J＝3.1,9.0Hz,1H),3.60(五重峰,J＝8.5Hz,1H),3.51(dt,J＝4.0,11.0Hz,1H),3.46-3.33(m,1H),3.07-2.92(m,2H),2.91-2.82(m,1H),2.61(s,3H),2.43-2.28(m,2H),2.01-1.87(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:501.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.24(s,1H),8.53(br d,J＝8.1Hz,1H),8.35(d,J＝8.1Hz,1H),8.07(br s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(t,J＝7.9Hz,2H),7.22-7.17(m,1H),4.64-4.50(m,1H),4.37-4.30(m,1H),4.05-3.94(m,2H),3.61(五重峰,J＝8.4Hz,1H),3.47-3.33(m,2H),3.09(d,J＝5.1Hz,4H),3.04-2.94(m,1H),2.91-2.82(m,1H),2.35-2.22(m,2H),2.07-1.92(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:475.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.89-7.83(m,2H),7.73-7.67(m,2H),7.57-7.50(m,1H),7.50-7.43(m,2H),7.38-7.31(m,2H),4.53(br d,J＝14.6Hz,1H),4.32(d,J＝3.3Hz,2H),3.98(s,3H),3.92(br d,J＝13.5Hz,1H),3.40-3.30(m,2H),3.19-3.09(m,1H),2.32-2.20(m,2H),2.08-1.93(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:505.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(t,J＝7.8Hz,2H),7.21-7.14(m,1H),4.49(br t,J＝14.6Hz,1H),4.30(dd,J＝7.3,9.7Hz,1H),4.21-4.13(m,2H),4.05-3.98(m,2H),3.93(br t,J＝8.7Hz,2H),3.57(五重峰,J＝8.5Hz,1H),3.39-3.27(m,1H),3.18-2.92(m,3H),2.88-2.79(m,2H),2.20-2.08(m,2H),1.88(br d,J＝12.1Hz,2H),1.35(s,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:463.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝4.4Hz,1H),7.86-7.79(m,1H),7.77-7.71(m,1H),4.87-4.78(m,2H),4.61-4.45(m,3H),4.09(d,J＝2.6Hz,3H),3.92(br d,J＝8.4Hz,1H),3.87-3.79(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.63-3.56(m,1H),3.50-3.42(m,2H),3.41-3.23(m,3H),3.15-3.00(m,1H),2.79-2.63(m,2H),2.61(s,3H),2.26(br s,2H),2.06-1.90(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:479.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35-8.25(m,2H),7.82(br d,J＝8.2Hz,1H),7.66-7.59(m,2H),7.02-6.95(m,2H),4.52-4.42(m,1H),4.35(dd,J＝8.9,11.0Hz,1H),4.18-4.08(m,1H),3.95(br d,J＝13.6Hz,1H),3.54-3.47(m,1H),3.41(d,J＝8.8Hz,6H),3.36-3.23(m,2H),3.18(dd,J＝7.8,17.2Hz,1H),3.10-2.97(m,1H),2.81-2.69(m,1H),2.22-2.15(m,2H),2.07-1.84(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:502.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.87-7.80(m,1H),7.78-7.71(m,1H),7.43-7.29(m,5H),4.63(s,2H),4.51(br d,J＝13.0Hz,1H),4.23(d,J＝2.8Hz,2H),4.08(s,3H),4.02(br d,J＝13.6Hz,1H),3.36-3.23(m,2H),3.04(br t,J＝11.8Hz,1H),2.61(s,3H),2.21(brs,2H),2.04-1.92(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:446.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.87-7.80(m,1H),7.78-7.66(m,1H),4.43(br d,J＝13.8Hz,2H),4.08(s,3H),3.36-3.26(m,1H),3.16(br t,J＝11.8Hz,2H),2.60(s,3H),2.26-2.18(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.33(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:382.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.00(s,1H),7.77-7.70(m,1H),7.67-7.62(m,1H),7.30-7.23(m,2H),7.23-7.16(m,3H),4.48(br d,J＝13.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.87(br d,J＝13.7Hz,1H),3.72(s,2H),3.22-3.12(m,2H),2.97(br t,J＝11.1Hz,1H),2.52(s,3H),2.12(br d,J＝10.8Hz,1H),1.97(br d,J＝10.8Hz,1H),1.91-1.80(m,1H),1.71-1.60(m,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:416.2。
/>
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.87-7.80(m,1H),7.77-7.70(m,1H),4.55(br s,1H),4.31(br s,1H),4.08(s,3H),3.49-3.27(m,2H),3.01(br s,1H),2.60(s,3H),2.24(br s,2H),2.01(br s,2H),1.85-1.75(m,1H),1.02(br s,2H),0.80(br dd,J＝2.8,7.6Hz,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:366.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04(s,1H),7.80-7.70(m,2H),7.53-7.45(m,5H),4.08(s,3H),3.96-3.65(m,8H),2.61(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:403.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.03(s,1H),7.81-7.67(m,2H),7.52-7.32(m,4H),4.19-4.06(m,4H),3.94-3.70(m,5H),3.55-3.35(m,2H),2.61(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:437.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.78-7.70(m,1H),4.62(br d,J＝13.1Hz,1H),4.08(s,3H),4.05(br d,J＝15.3Hz,1H),3.36-3.25(m,2H),2.97(br t,J＝11.7Hz,1H),2.60(s,3H),2.32(s,2H),2.22(br d,J＝12.2Hz,2H),2.05-1.88(m,2H),1.09(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:396.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.87-7.79(m,1H),7.77-7.69(m,1H),4.59(br d,J＝13.1Hz,1H),4.08(s,3H),4.02-3.90(m,1H),3.38-3.23(m,2H),3.00(br t,J＝11.5Hz,1H),2.60(s,3H),2.34(d,J＝6.8Hz,2H),2.23(br d,J＝13.1Hz,2H),2.06-1.89(m,2H),1.15-1.02(m,1H),0.66-0.53(m,2H),0.25-0.18(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:380.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.06(s,1H),7.90-7.77(m,2H),5.10-4.88(m,1H),4.30-4.01(m,2H),3.32-3.15(m,1H),3.02(t,J＝12.0Hz,2H),2.29-2.06(m,2H),2.04-1.87(m,2H),1.63(d,J＝6.8Hz,6H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:412.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.87-7.80(m,1H),7.78-7.69(m,1H),7.32(t,J＝7.7Hz,2H),7.05-6.94(m,3H),4.74(s,2H),4.49(br d,J＝13.3Hz,1H),4.14(br s,1H),4.08(s,3H),3.46-3.25(m,2H),3.10(br t,J＝11.4Hz,1H),2.60(s,3H),2.22(br s,2H),2.10-1.91(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:432.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.87-7.83(m,1H),7.81-7.74(m,3H),7.42(br s,1H),4.54(br d,J＝13.6Hz,1H),4.33(d,J＝3.7Hz,2H),4.10(s,3H),3.93(br d,J＝14.1Hz,1H),3.40(br t,J＝10.7Hz,2H),3.27-3.16(m,1H),2.62(s,3H),2.37-2.25(m,2H),2.14-2.00(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:484.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(s,1H),8.12-8.06(m,2H),7.86-7.81(m,2H),7.74(s,1H),7.64-7.58(m,1H),7.43(br s,1H),4.58-4.50(m,1H),4.33(d,J＝3.8Hz,2H),4.10(s,3H),3.98-3.89(m,1H),3.46-3.33(m,2H),3.28-3.15(m,1H),2.62(s,3H),2.31(dt,J＝3.3,13.3Hz,2H),2.14-1.98(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:484.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.88-7.79(m,3H),7.78-7.74(m,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(br s,1H),4.54(br d,J＝13.4Hz,1H),4.32(d,J＝3.5Hz,2H),4.10(s,3H),3.94(br d,J＝14.1Hz,1H),3.39(br t,J＝10.6Hz,2H),3.19(br t,J＝10.8Hz,1H),2.62(s,3H),2.35-2.23(m,2H),2.13-1.99(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:493.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.41-7.32(m,1H),7.17-7.07(m,3H),3.98(s,3H),3.89-3.55(m,8H),2.51(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:421.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.81-7.72(m,2H),7.66-7.55(m,3H),7.03(br s,1H),4.52(br d,J＝13.4Hz,1H),4.34(d,J＝3.9Hz,2H),4.13(s,3H),3.92(br d,J＝13.7Hz,1H),3.38(br t,J＝10.6Hz,2H),3.17(br t,J＝11.0Hz,1H),2.65(s,3H),2.30(br t,J＝13.9Hz,2H),2.14-1.99(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:527.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),7.85(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.78-7.71(m,1H),7.43-7.34(m,2H),7.25-7.19(m,1H),7.14(d,J＝7.7Hz,2H),4.43-4.25(m,2H),4.09(s,3H),3.32(tt,J＝3.9,10.7Hz,2H),3.20(br s,1H),2.61(s,3H),2.28(br dd,J＝3.3,13.4Hz,2H),2.09(br d,J＝10.8Hz,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:418.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.78-7.69(m,1H),4.20(br s,2H),4.08(s,3H),3.74(s,3H),3.29-3.19(m,1H),3.10(br t,J＝11.6Hz,2H),2.60(s,3H),2.18(br d,J＝11.0Hz,2H),2.03-1.90(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:356.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86(d,J＝7.2Hz,2H),7.67(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.34(br s,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),4.66(spt,J＝6.1Hz,1H),4.55-4.45(m,1H),4.31(d,J＝3.9Hz,2H),3.92(s,3H),3.90(br d,J＝3.7Hz,1H),3.39-3.27(m,2H),3.21-3.10(m,1H),2.24(dt,J＝3.5,12.9Hz,2H),2.08-1.92(m,2H),1.41(d,J＝6.0Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:479.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45-8.39(m,1H),8.18(br s,1H),8.09(s,1H),7.86-7.80(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.44(br t,J＝8.3Hz,1H),4.61-4.51(m,1H),4.41-4.34(m,1H),4.20(td,J＝5.9,11.3Hz,1H),4.08(s,3H),4.02(br d,J＝14.3Hz,1H),3.57(五重峰,J＝8.0Hz,1H),3.47-3.31(m,2H),3.22(dd,J＝7.6,17.3Hz,1H),3.16-3.04(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.60(s,3H),2.37-2.21(m,2H),2.12-1.92(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:504.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.85-7.80(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),4.64-4.49(m,1H),4.47-4.39(m,1H),4.20(dd,J＝7.1,11.2Hz,1H),4.08(s,3H),4.03(br s,1H),3.55(五重峰,J＝8.3Hz,1H),3.47-3.31(m,2H),3.26-3.01(m,2H),2.85-2.76(m,1H),2.60(s,3H),2.46(d,J＝2.2Hz,3H),2.26(br d,J＝14.1Hz,2H),2.12-1.91(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:500.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(s,1H),8.00(s,1H),7.79-7.70(m,2H),4.91-4.77(m,1H),4.22-4.05(m,2H),3.26-3.14(m,1H),3.03(br t,J＝11.2Hz,2H),2.22-2.08(m,2H),1.98-1.85(m,2H),1.69(d,J＝6.8Hz,6H),1.94(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:412.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(s,1H),7.70-7.60(m,2H),7.35(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),7.06-6.96(m,2H),4.07-3.96(m,4H),3.88-3.60(m,5H),3.45-3.28(m,2H),2.51(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:455.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.78-7.69(m,1H),4.09(s,3H),3.89(br d,J＝13.1Hz,2H),3.28-3.14(m,4H),2.60(s,3H),2.26(br dd,J＝2.9,13.4Hz,2H),2.17-2.05(m,2H),1.38(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:404.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.90-7.81(m,1H),7.78-7.70(m,1H),7.44(s,5H),4.82-4.37(m,1H),4.09(s,3H),3.91(br s,1H),3.40-3.30(m,1H),3.30-3.17(m,2H),2.61(s,3H),2.37-1.96(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:402.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),7.89-7.84(m,2H),7.83-7.78(m,1H),7.75-7.70(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.49-7.42(m,2H),7.33(br s,1H),4.88(m,1H),4.53(m,J＝3.7,13.5Hz,1H),4.32(d,J＝3.9Hz,2H),3.99-3.87(m,1H),3.43-3.29(m,2H),3.23-3.09(m,1H),2.61(s,3H),2.28(m,2H),2.13-1.92(m,2H),1.60(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:487.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.77-7.70(m,1H),4.35(br s,1H),4.08(s,3H),3.96(br d,J＝13.4Hz,2H),3.26-3.16(m,1H),3.08-2.99(m,2H),2.60(s,3H),2.19(br d,J＝10.3Hz,2H),2.04-1.92(m,2H),1.38(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:397.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.88-7.80(m,1H),7.74(br d,J＝7.9Hz,2H),7.68-7.60(m,1H),7.59-7.52(m,1H),7.38(dd,J＝7.5,17.2Hz,1H),4.78-4.63(m,1H),4.09(s,3H),3.58-3.46(m,1H),3.39-3.14(m,3H),2.61(s,3H),2.38-2.30(m,1H),2.16-1.86(m,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:470.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.84(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.79-7.70(m,1H),7.48-7.37(m,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.10(m,2H),4.65(br s,1H),4.09(s,3H),3.91(br s,1H),3.45-3.16(m,3H),2.61(s,3H),2.42-1.91(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:420.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.67(s,1H),8.10(s,1H),7.54(s,1H),7.38-7.33(m,2H),7.29-7.26(m,2H),4.62(br s,1H),4.10(s,1H),3.93(s,3H),3.34(tt,J＝4.0,10.8Hz,1H),3.19(br s,2H),2.94(spt,J＝6.9Hz,1H),2.18(br d,J＝4.6Hz,2H),1.98(brd,J＝9.5Hz,2H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:423.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(s,1H),7.89-7.82(m,3H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.35(br s,1H),4.59-4.49(m,1H),4.32(d,J＝3.7Hz,2H),3.94(br d,J＝13.9Hz,1H),3.58(tt,J＝3.6,6.9Hz,1H),3.44-3.30(m,2H),3.23-3.10(m,1H),2.58(s,3H),2.29(dt,J＝3.2,13.1Hz,2H),2.15-1.95(m,2H),1.28-1.17(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:485.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52(s,1H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.38-7.34(m,2H),7.28(d,J＝7.7Hz,2H),6.43(d,J＝1.8Hz,1H),4.84-4.39(m,1H),4.35-3.91(m,1H),3.85(s,3H),3.37(tt,J＝4.0,10.9Hz,1H),3.28-3.10(m,2H),2.95(spt,J＝6.9Hz,1H),2.19(br d,J＝9.9Hz,2H),2.08-1.87(m,2H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:423.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.87-7.80(m,1H),7.78-7.70(m,1H),7.43(br d,J＝5.4Hz,1H),7.40-7.28(m,3H),4.80-4.63(m,1H),4.08(s,3H),3.67-3.53(m,1H),3.41-3.12(m,3H),2.60(s,3H),2.34(br d,J＝13.1Hz,1H),2.20-1.87(m,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:436.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50(s,1H),7.85(br d,J＝7.3Hz,2H),7.66(m,2H),7.55-7.41(m,3H),7.35(br s,1H),4.78(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),4.44(br d,J＝13.2Hz,1H),4.30(m,2H),3.90(br d,J＝13.5Hz,1H),3.43-3.28(m,2H),3.22(br t,J＝11.4Hz,1H),2.72-2.56(s,3H),2.33-2.17(m,2H),2.13-1.91(m,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:487.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.79-7.67(m,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,2H),7.29(d,J＝7.8Hz,2H),4.63(br s,1H),4.10(s,3H),3.92(br s,1H),3.45-3.13(m,3H),2.96(quind,J＝6.8,13.8Hz,1H),2.62(s,3H),2.38-1.94(m,4H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:444.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.88-7.81(m,1H),7.78-7.71(m,1H),7.46-7.37(m,4H),4.60(br s,1H),4.09(s,3H),3.91(br s,1H),3.44-3.13(m,3H),2.61(s,3H),2.40-1.88(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:436.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.88-7.80(m,1H),7.78-7.69(m,2H),7.27-7.20(m,1H),7.09(br dd,J＝7.9,16.6Hz,1H),4.78-4.55(m,1H),4.09(s,3H),3.58-3.46(m,1H),3.41-3.16(m,3H),2.61(s,3H),2.43-2.26(m,1H),2.19-1.90(m,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:488.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(s,1H),7.72-7.60(m,3H),7.21(br d,J＝2.3Hz,1H),7.17(d,J＝2.2Hz,1H),7.02(dd,J＝2.4,7.9Hz,1H),4.05-3.96(m,4H),3.86-3.69(m,3H),3.65-3.55(m,2H),3.30(t,J＝5.2Hz,2H),2.51(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:489.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09-8.00(m,2H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.78-7.65(m,3H),7.56-7.50(m,1H),7.32(br s,1H),4.49-4.41(m,1H),4.25(d,J＝3.9Hz,2H),4.01(s,3H),3.89-3.81(m,1H),3.34-3.26(m,2H),3.16-3.07(m,1H),2.52(s,3H),2.22(dt,J＝3.5,13.5Hz,2H),2.04-1.90(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:527.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(s,1H),7.82-7.69(m,3H),7.69-7.57(m,2H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),4.15-4.06(m,4H),3.96-3.79(m,3H),3.71-3.61(m,2H),3.40-3.33(m,2H),2.60(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:471.1。
/>
1H NMR(400MHz,氯仿-d)8.02-7.83(m,2H),7.66(br d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.51-7.40(m,2H),6.95(d,J＝8.6Hz,1H),4.67-4.62(m,1H),4.58-4.44(m,1H),4.37-4.27(m,1H),4.01-3.93(m,2H),3.91(s,3H),3.64-3.56(m,1H),3.45-3.24(m,2H),3.19-3.02(m,1H),3.01-2.83(m,2H),2.24(br t,J＝14.4Hz,2H),2.09-1.88(m,2H),1.40(br d,J＝5.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:530.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.44-7.33(m,3H),7.27(d,J＝7.9Hz,2H),4.63(br s,1H),4.03(s,4H),3.32(br t,J＝10.7Hz,1H),3.21(brs,2H),2.97-2.90(m,1H),2.62(s,3H),2.36-1.87(m,4H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:444.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86(d,J＝7.1Hz,2H),7.75(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),7.65(d,J＝1.3Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.35(br s,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(br d,J＝13.7Hz,1H),4.31(d,J＝3.7Hz,2H),4.17-4.05(m,2H),3.92(brd,J＝14.1Hz,1H),3.85(s,2H),3.42-3.28(m,2H),3.19-3.07(m,1H),2.92(s,3H),2.33-2.19(m,2H),2.10-1.91(m,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:503.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(s,1H),8.07(dd,J＝0.9,8.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.3Hz,2H),7.56-7.51(m,1H),7.45(dd,J＝8.4,17.2Hz,3H),7.35(br s,1H),4.53(br d,J＝13.7Hz,1H),4.43-4.37(m,2H),4.32(d,J＝3.7Hz,2H),3.94(br d,J＝13.9Hz,1H),3.41-3.32(m,1H),3.36(dt,J＝4.1,10.3Hz,1H),3.17(br t,J＝10.9Hz,1H),2.63(s,3H),2.35-2.22(m,2H),2.12-1.96(m,2H),1.52(t,J＝7.3Hz,3H；LCMS(ESI)[M+H]+:473.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),4.26(br s,2H),4.09(s,3H),3.41-3.31(m,1H),2.98(br t,J＝12.0Hz,2H),2.60(s,3H),2.23(br d,J＝12.0Hz,2H),1.85(dq,J＝4.0,12.0Hz,2H),1.50(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:414.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(s,1H),7.99(dd,J＝1.2,8.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),4.31(q,J＝7.3Hz,2H),4.08(br d,J＝10.1Hz,2H),3.15-3.08(m,1H),2.94(brt,J＝11.7Hz,2H),2.55(s,3H),2.07(br dd,J＝2.9,13.2Hz,2H),1.93-1.82(m,2H),1.46-1.43(m,3H),1.41(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:412.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28-8.24(m,1H),8.14(br s,1H),8.09(d,J＝3.5Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.74-7.72(m,1H),7.51(br d,J＝8.8Hz,1H),4.56(br t,J＝13.4Hz,1H),4.40(dd,J＝9.2,11.0Hz,1H),4.21-4.12(m,1H),4.08(s,3H),4.03(br d,J＝13.6Hz,1H),3.62-3.51(m,1H),3.46-3.30(m,2H),3.25(dd,J＝7.9,17.1Hz,1H),3.15-3.01(m,1H),2.86-2.74(m,1H),2.59(s,3H),2.35-2.20(m,5H),2.12-1.91(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:500.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28-8.24(m,1H),8.14(br s,1H),8.09(d,J＝3.5Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.51(br d,J＝8.3Hz,1H),4.56(br t,J＝12.7Hz,1H),4.40-4.37(m,1H),4.21-4.13(m,1H),4.08(s,3H),4.03(br d,J＝13.2Hz,1H),3.62-3.51(m,1H),3.46-3.30(m,2H),3.25(dd,J＝7.7,17.3Hz,1H),3.15-3.01(m,1H),2.86-2.75(m,1H),2.59(s,3H),2.35-2.20(m,5H),2.11-1.91(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:500.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(s,1H),7.75(dd,J＝0.9,8.4Hz,1H),7.69-7.62(m,2H),7.22(dd,J＝2.4,8.1Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),6.97(br s,1H),4.46-4.36(m,1H),4.23(d,J＝4.0Hz,2H),4.01(s,3H),3.81(br d,J＝13.9Hz,1H),3.34-3.24(m,2H),3.13-3.04(m,1H),2.53(s,3H),2.27-2.15(m,2H),2.05-1.91(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:545.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝2.3Hz,1H),8.02-7.89(m,2H),7.87-7.82(m,1H),7.79-7.73(m,1H),7.54-7.43(m,2H),4.66-4.48(m,1H),4.35(dd,J＝6.6,9.4Hz,1H),4.10(d,J＝2.1Hz,3H),4.06-3.92(m,2H),3.64(m,1H),3.52-3.33(m,2H),3.25-3.07(m,1H),3.06-2.86(m,2H),2.62(s,3H),2.39-2.23(m,2H),2.15-1.95(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:510.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝2.3Hz,1H),8.00-7.87(m,2H),7.86-7.80(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.53-7.40(m,2H),4.62-4.47(m,1H),4.33(dd,J＝6.7,9.4Hz,1H),4.08(d,J＝2.3Hz,3H),4.03-3.90(m,2H),3.61(td,J＝8.3,16.1Hz,1H),3.51-3.31(m,2H),3.13(m,1H),3.02-2.83(m,2H),2.60(s,3H),2.38-2.20(m,2H),2.12-1.92(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:510.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.85-7.71(m,4H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),4.62-4.47(m,1H),4.35(dd,J＝6.8,9.6Hz,1H),4.08(s,3H),4.03-3.91(m,2H),3.61(m,1H),3.48-3.30(m,2H),3.22-3.05(m,1H),3.03-2.84(m,2H),2.60(s,3H),2.29(br t,J＝13.2Hz,2H),2.12-1.92(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:510.2。
/>
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.85-7.72(m,4H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),4.65-4.47(m,1H),4.35(dd,J＝6.8,9.6Hz,1H),4.08(s,3H),4.03-3.89(m,2H),3.61(m,1H),3.48-3.31(m,2H),3.22-3.05(m,1H),3.03-2.85(m,2H),2.60(s,3H),2.29(br t,J＝13.3Hz,2H),2.14-1.92(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:510.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.90-7.77(m,4H),7.57-7.45(m,3H),7.36(br s,1H),4.59-4.50(m,1H),4.33(d,J＝3.8Hz,2H),4.10(s,3H),3.95(br d,J＝14.1Hz,1H),3.38(ddd,J＝3.3,10.6,14.0Hz,2H),3.22-3.12(m,1H),3.07-3.00(m,1H),3.04(q,J＝7.6Hz,1H),2.30(dt,J＝3.3,13.0Hz,2H),2.11-1.97(m,2H),1.44(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:473.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86(br d,J＝6.8Hz,2H),7.60(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.38(d,J＝1.2Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(td,J＝3.6,13.6Hz,1H),4.31(d,J＝8.0Hz,2H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.92(d,J＝13.6Hz,1H),3.42-3.27(m,2H),3.20-3.07(m,1H),2.93(s,3H),2.34-2.17(m,2H),2.08-1.90(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:503.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.87-7.79(m,1H),7.78-7.66(m,1H),4.08(s,3H),3.79(br d,J＝13.4Hz,2H),3.74-3.64(m,4H),3.37-3.28(m,4H),3.28-3.18(m,1H),3.04(br t,J＝11.6Hz,2H),2.60(s,3H),2.20(br d,J＝10.9Hz,2H),2.09-1.95(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:411.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.87-7.80(m,1H),7.78-7.70(m,1H),7.45-7.32(m,1H),7.16-6.98(m,2H),4.76-4.60(m,1H),4.09(s,3H),3.59(br t,J＝12.8Hz,1H),3.41-3.16(m,3H),2.60(s,3H),2.34(br d,J＝11.1Hz,1H),2.24-1.87(m,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:454.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.77-7.68(m,1H),4.08(s,3H),3.75(br d,J＝13.4Hz,2H),3.30-3.15(m,5H),2.99(br t,J＝11.8Hz,2H),2.60(s,3H),2.18(br d,J＝10.9Hz,2H),2.08-1.95(m,2H),1.60(br s,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:409.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.79(br s,1H),8.55(s,1H),8.14-8.07(m,2H),7.81(br d,J＝8.4Hz,2H),7.75-7.70(m,1H),4.54(br d,J＝13.7Hz,1H),4.32(br d,J＝4.2Hz,2H),4.07(s,3H),3.93(br d,J＝13.7Hz,1H),3.41-3.30(m,2H),3.13(br t,J＝11.6Hz,1H),2.59(s,3H),2.32-2.19(m,2H),2.10-1.93(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:494.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59(br d,J＝7.7Hz,2H),7.38(br t,J＝7.4Hz,2H),7.22-7.13(m,1H),4.83(s,4H),4.49(br t,J＝15.0Hz,1H),4.33-4.27(m,1H),4.22(s,4H),3.97-3.87(m,2H),3.61-3.50(m,1H),3.31(br d,J＝8.2Hz,1H),3.16-2.90(m,3H),2.87-2.77(m,1H),2.19-2.07(m,2H),1.86(br d,J＝10.4Hz,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:438.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.59(br d,J＝7.5Hz,2H),7.38(br t,J＝7.2Hz,2H),7.22-7.13(m,1H),4.83(br s,4H),4.49(br t,J＝15.0Hz,1H),4.30(br t,J＝8.2Hz,1H),4.22(br s,4H),3.97-3.87(m,2H),3.61-3.51(m,1H),3.31(br d,J＝6.8Hz,1H),3.17-2.90(m,3H),2.87-2.77(m,1H),2.19-2.07(m,2H),1.86(br d,J＝10.6Hz,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:438.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.99(d,J＝8.1Hz,2H),7.84(dd,J＝0.9,8.4Hz,1H),7.75(dd,J＝5.0,8.1Hz,3H),7.43(br s,1H),4.60-4.50(m,1H),4.34(d,J＝3.8Hz,2H),4.10(s,3H),3.94(br d,J＝14.1Hz,1H),3.45-3.33(m,2H),3.25-3.14(m,1H),2.62(s,3H),2.37-2.25(m,2H),2.14-1.99(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:527.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29(s,1H),7.86(dd,J＝1.5,9.0Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0,2H),7.20(d,J＝7.6Hz,2H),4.54(br s,1H),4.05(s,4H),4.26-3.24(m,1H),3.15(br t,J＝11.4Hz,2H),2.90-2.81(m,1H),2.60(s,3H),2.22-1.86(m,4H),1.19(d,J＝7.0Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:444.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(s,1H),7.86-7.83(m,1H),7.79-7.76(m,1H),4.16(br s,2H),4.09(s,3H),3.10-2.91(m,3H),2.61(s,3H),2.08(br d,J＝10.6Hz,2H),1.94-1.82(m,2H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:398.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.38(s,1H),7.95(br d,J＝9.2Hz,1H),7.88(br d,J＝7.6Hz,2H),7.72(d,J＝8.9Hz,1H),7.57-7.44(m,3H),7.36(br s,1H),4.58-4.40(m,3H),4.33(br d,J＝3.5Hz,2H),3.94(br d,J＝13.6Hz,1H),3.43-3.32(m,2H),3.19(br t,J＝11.1Hz,1H),2.70(s,3H),2.33-2.23(m,2H),2.13-1.99(m,2H),1.60(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:473.2。
/>
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(s,1H),7.88(br d,J＝7.7Hz,2H),7.71(s,2H),7.57-7.51(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.36(br s,1H),4.51(br d,J＝13.8Hz,1H),4.33(brd,J＝2.3Hz,2H),4.18(s,3H),3.94(br d,J＝13.9Hz,1H),3.42-3.33(m,2H),3.21(br t,J＝10.7Hz,1H),3.13-3.07(m,2H),2.34-2.24(m,2H),2.12-2.00(m,2H),1.40(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:473.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.18(s,1H),8.11-8.00(m,2H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(br s,1H),4.90(br d,J＝13.2Hz,1H),4.43-4.22(m,2H),4.10(s,3H),3.97(d,J＝14.0Hz,1H),3.60-3.46(m,1H),3.37(t,J＝12.0Hz,1H),3.06(t,J＝11.6Hz,1H),2.61(s,3H),2.37(t,J＝11.6Hz,2H),2.05-1.86(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:500.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(br s,1H),7.53(br t,J＝6.0Hz,1H),7.30(t,J＝8.2Hz,1H),7.15(br d,J＝7.9Hz,1H),4.56-4.38(m,1H),4.28(dd,J＝7.1,9.5Hz,1H),4.01-3.86(m,2H),3.84-3.76(m,4H),3.60-3.52(m,1H),3.44(br t,J＝4.3Hz,4H),3.39-3.28(m,1H),3.20-2.90(m,3H),2.89-2.78(m,1H),2.23-2.08(m,2H),1.96-1.77(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:460.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(s,1H),7.56-7.49(m,1H),7.30(t,J＝8.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),4.56-4.41(m,1H),4.28(dd,J＝7.1,9.5Hz,1H),4.19-4.03(m,2H),3.91(br t,J＝7.9Hz,2H),3.63-3.46(m,3H),3.40-3.27(m,1H),3.21-2.90(m,5H),2.89-2.76(m,1H),2.15(br t,J＝13.2Hz,2H),1.96-1.77(m,2H),1.27(d,J＝6.4Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:488.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(br s,1H),7.53(br d,J＝6.0Hz,1H),7.30(t,J＝8.2Hz,1H),7.15(br d,J＝7.1Hz,1H),4.48(s,5H),4.28(dd,J＝7.1,9.5Hz,1H),3.91(brt,J＝7.9Hz,2H),3.56(五重峰,J＝8.3Hz,1H),3.43-3.28(m,5H),3.18-2.89(m,3H),2.87-2.77(m,1H),2.20-2.07(m,2H),1.98-1.92(m,4H),1.91-1.76(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:500.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(s,1H),7.89-7.82(m,3H),7.80-7.75(m,1H),7.55-7.49(m,1H),7.48-7.42(m,2H),7.36(br s,1H),4.57(br d,J＝13.8Hz,1H),4.31(d,J＝3.8Hz,2H),4.09(s,3H),3.92(br d,J＝13.9Hz,1H),3.37-3.28(m,1H),3.26-3.17(m,1H),3.13-3.04(m,1H),2.60(s,3H),2.26-2.15(m,2H),2.05-1.90(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:459.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.89-7.84(m,1H),7.79-7.75(m,1H),4.20(s,3H),3.81-3.73(m,4H),3.44-3.36(m,4H),3.27(br s,4H),2.71(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:410.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.42(m,2H),6.97(br s,1H),4.42(br d,J＝13.6Hz,1H),4.23(d,J＝3.9Hz,2H),4.01(s,3H),3.81(br d,J＝14.2Hz,1H),3.34-3.23(m,2H),3.09(br t,J＝11.1Hz,1H),2.53(s,3H),2.21(br t,J＝13.4Hz,2H),2.05-1.91(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:561.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17-7.97(m,1H),7.87-7.77(m,1H),7.75-7.66(m,1H),7.24(br d,J＝6.6Hz,2H),7.20-7.12(m,3H),4.89(s,1H),4.06(s,3H),3.99(br d,J＝13.5Hz,2H),3.21(br t,J＝10.8Hz,1H),3.06(br t,J＝11.5Hz,2H),2.85(br s,1H),2.58(s,3H),2.18(br d,J＝11.5Hz,2H),2.09-1.87(m,3H),1.25-1.20(m,1H),1.17-1.10(m,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:457.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),4.26(br s,2H),4.09(s,3H),3.41-3.31(m,1H),2.98(br t,J＝12.0Hz,2H),2.60(s,3H),2.23(br d,J＝12.0Hz,2H),1.85(dq,J＝4.0,12.0Hz,2H),1.50(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:414.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(d,J＝4.3Hz,1H),8.00(br d,J＝4.6Hz,1H),7.94(br t,J＝7.6Hz,1H),7.89-7.84(d,1H),7.83-7.77(d,1H),7.54-7.43(m,2H),4.61(m,1H),4.35(m,1H),4.12(d,J＝1.7Hz,3H),4.05-3.92(m,2H),3.65(m,1H),3.47-3.34(m,1H),3.31-3.19(m,1H),3.16-2.86(m,3H),2.63(s,3H),2.31-2.16(m,2H),2.09-1.89(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:510.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.96(br d,J＝10.6Hz,1H),7.90(br t,J＝9.0Hz,1H),7.52-7.41(m,2H),4.83(s,4H),4.47(br t,J＝14.4Hz,1H),4.35-4.27(m,1H),4.22(s,4H),3.99-3.84(m,2H),3.58(五重峰,J＝8.2Hz,1H),3.40-3.26(m,1H),3.19-2.82(m,4H),2.14(br t,J＝14.0Hz,2H),1.96-1.72(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:463.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(dd,J＝3.9,8.3Hz,1H),8.13(s,1H),7.50(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),4.82(s,4H),4.52-4.41(m,1H),4.36(t,J＝9.9Hz,1H),4.21(s,4H),4.13(br t,J＝7.7Hz,1H),3.93(br d,J＝13.2Hz,1H),3.51(五重峰,J＝8.1Hz,1H),3.32(brt,J＝11.2Hz,1H),3.21(br dd,J＝7.5,17.1Hz,1H),3.14-2.93(m,2H),2.77(br dd,J＝9.2,18.9Hz,1H),2.29(s,3H),2.18-2.05(m,2H),1.94-1.74(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:453.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48-7.36(m,5H),4.83(s,4H),4.74-4.45(m,1H),4.22(s,4H),3.81(br d,J＝15.4Hz,1H),3.27-3.00(m,3H),2.30-1.94(m,2H),1.87(br s,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:355.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49-7.35(m,5H),4.59(br s,1H),4.13(d,J＝8.6Hz,2H),4.01(d,J＝8.6Hz,2H),3.87(t,J＝6.8Hz,2H),3.84-3.67(m,1H),3.26-3.02(m,3H),2.25-2.11(m,3H),2.02-1.73(m,5H)；LCMS(ESI)[M+H]+:369.2。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.39-7.29(m,4H),4.52(br s,1H),4.08-3.97(m,4H),3.86(t,J＝6.8Hz,3H),3.23(tt,J＝4.0,10.8Hz,3H),2.96(td,J＝6.9,13.8Hz,1H),2.25-2.02(m,4H),1.95(五重峰,J＝7.1Hz,2H),1.81(br s,2H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:411.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38-7.31(m,2H),7.27-7.24(m,2H),4.83(s,4H),4.71-4.40(m,1H),4.22(s,4H),4.09-3.68(m,1H),3.31-3.03(m,3H),2.94(spt,J＝6.9Hz,1H),2.06(br d,J＝7.1Hz,2H),1.88(br s,2H),1.26(d,J＝7.1Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:397.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.05-7.92(m,2H),7.71-7.60(m,1H),7.50(br t,J＝7.4Hz,1H),7.28(t,J＝8.2Hz,1H),7.13(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),4.64-4.40(m,2H),4.26(dd,J＝7.1,9.3Hz,1H),4.00-3.85(m,2H),3.60-3.51(m,1H),3.41-3.20(m,2H),3.15-2.99(m,1H),2.99-2.77(m,2H),2.21(br t,J＝13.6Hz,2H),2.02-1.84(m,2H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:483.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.68-7.64(m,1H),7.52(br t,J＝6.2Hz,1H),7.30(t,J＝8.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),4.84(s,4H),4.56-4.39(m,1H),4.30-4.24(m,1H),4.22(s,4H),3.90(dt,J＝3.5,8.9Hz,2H),3.60-3.51(m,1H),3.40-3.25(m,1H),3.18-2.97(m,2H),2.97-2.88(m,1H),2.87-2.78(m,1H),2.13(t,J＝12Hz,2H),1.96-1.72(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:472.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.86-7.80(m,1H),7.55(br d,J＝8.2Hz,1H),7.37(dt,J＝2.3,8.1Hz,1H),7.17(br d,J＝8.2Hz,1H),5.68-5.61(m,1H),4.96-4.83(m,4H),4.31(br d,J＝12.6Hz,1H),4.08-4.01(m,1H),3.97(br d,J＝13.9Hz,1H),3.91(dd,J＝5.7,9.7Hz,1H),3.76-3.65(m,1H),3.44-3.34(m,1H),3.29-3.21(m,1H),2.90(br t,J＝13.8Hz,1H),2.79-2.68(m,2H),2.09(br t,J＝14.0Hz,2H),1.87-1.56(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:497.1。
/>
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(t,1H),7.79(m,2H),4.38(m,2H),4.09(s,3H),3.59(m,1H),2.61(s,3H),2.06(m,5H),1.81(d,J＝8Hz,2H),1.51(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:424。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29(s,1H),7.86(dd,J＝1.5,9.0Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),4.35(q,J＝7.3Hz,2H),4.06(br s,2H),3.11(tt,J＝3.6,10.8Hz,1H),2.93(brt,J＝11.7Hz,2H),2.60(s,3H),2.06(br dd,J＝2.7,13.1Hz,2H),1.90-1.81(m,2H),1.50(t,J＝7.3Hz,3H),1.41(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:412.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),7.84-7.78(m,1H),7.75-7.69(m,1H),4.88(m,1H),4.16(br s,2H),3.25-3.15(m,1H),3.07-2.94(m,2H),2.60(s,3H),2.20-2.10(m,2H),2.00-1.87(m,2H),1.59(d,J＝6.6Hz,6H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:426.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),8.07(s,1H),7.95-7.78(m,2H),7.49-7.36(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.19-7.10(m,2H),5.06-4.89(m,1H),4.86-4.50(m,1H),4.05-3.72(m,1H),3.46-3.32(m,1H),3.30-3.15(m,2H),2.46-1.92(m,4H),1.64(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:434.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.90-7.74(m,2H),7.49-7.27(m,4H),5.09-4.98(m,1H),4.82-4.68(m,1H),3.70-3.52(m,1H),3.44-3.10(m,3H),2.43-2.27(m,1H),2.22-1.81(m,3H),1.64(d,J＝6.4Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:450.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.84(q,J＝8.4Hz,2H),7.45(s,5H),5.06-4.90(m,1H),4.77-4.54(m,1H),4.10-3.77(m,1H),3.45-3.30(m,1H),3.30-3.07(m,2H),2.45-1.93(m,4H),1.64(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:416.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.23-10.26(m,1H),8.16(s,2H),7.72-7.63(m,1H),7.53(br t,J＝7.3Hz,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),4.66-4.44(m,1H),4.35-4.23(m,1H),4.02-3.89(m,2H),3.63-3.54(m,1H),3.44-3.26(m,2H),3.21-2.77(m,3H),2.24(br t,J＝13.5Hz,2H),2.06-1.87(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:441.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(br d,J＝10.1Hz,1H),7.52(br t,J＝8.7Hz,1H),7.30(t,J＝8.2Hz,1H),7.15(br d,J＝7.9Hz,1H),4.50(br dd,J＝14.2,18.4Hz,1H),4.34-4.18(m,1H),4.04-3.85(m,2H),3.60-3.52(m,1H),3.44-3.22(m,2H),3.16-3.00(m,1H),3.00-2.77(m,2H),2.31-2.13(m,2H),2.03-1.79(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:409.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.77(s,2H),4.94(spt,J＝6.6Hz,1H),3.70(br d,J＝5.1Hz,4H),,3.62-3.55(m,4H),1.61(d,J＝6.8Hz,6H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:413.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.03-7.94(m,1H),7.89(br dd,J＝8.2,19.2Hz,1H),7.54-7.41(m,2H),4.50(br t,J＝14.3Hz,1H),4.36-4.24(m,1H),4.02-3.87(m,2H),3.60(s,J＝8.2Hz,1H),3.46-3.24(m,2H),3.18-3.01(m,1H),3.00-2.82(m,2H),2.22(br t,J＝14.0Hz,2H),2.03-1.79(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:400.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.49-7.34(m,5H),4.61(br s,1H),3.86(br s,1H),3.31-3.10(m,3H),2.27-1.92(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:292.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.38-7.32(m,2H),7.29-7.25(m,2H),4.60(br s,1H),3.94(br s,1H),3.35-3.08(m,3H),2.94(spt,J＝6.8Hz,1H),2.15(br s,2H),1.93(br s,2H),1.26(d,J＝7.1Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:334.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.26(t,J＝8.6Hz,1H),8.14(br s,1H),7.51(br d,J＝7.9Hz,1H),4.50(br s,1H),4.38(br t,J＝10.1Hz,1H),4.13(dd,J＝7.2,11.2Hz,1H),3.98(br d,J＝13.6Hz,1H),3.57-3.48(m,1H),3.37(br t,J＝11.8Hz,1H),3.31-3.17(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.78(dd,J＝9.2,17.1Hz,1H),2.30(s,3H),2.18(br d,J＝14.0Hz,2H),1.99-1.83(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:390.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),7.86-7.82(d,J＝1.2Hz,1H),7.78-7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.34-7.27(m,5H),4.86(d,J＝14.7Hz,1H),4.52(d,J＝14.7Hz,1H),4.10(s,3H),3.63(tdd,J＝3.6,7.3,13.5Hz,1H),3.40-3.34(m,2H),3.05(d,J＝7.5Hz,2H),2.62(s,3H),2.45-2.36(m,1H),2.29-2.19(m,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:402.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.90-7.75(m,2H),4.95(spt,J＝6.6Hz,1H),4.18(br s,2H),3.72(s,3H),3.22(tt,J＝3.9,10.7Hz,1H),3.08(br t,J＝11.7Hz,2H),2.16(br d,J＝11.0Hz,2H),2.03-1.86(m,2H),1.62(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:370.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.77(s,2H),4.94(spt,J＝6.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.72(br s,4H),3.65(br s,4H),1.61(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:371.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.06(s,1H),7.83(q,J＝8.4Hz,2H),5.07-4.87(m,2H),4.20(br s,2H),3.23(tt,J＝4.0,10.8Hz,1H),3.06(br t,J＝11.6Hz,2H),2.25-2.09(m,2H),2.05-1.87(m,2H),1.64(d,J＝6.8Hz,6H),1.28(d,J＝6.0Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:398.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.93-7.77(m,2H),7.32(brt,J＝7.2Hz,2H),7.09-6.92(m,3H),5.09-4.90(m,1H),4.74(s,2H),4.49(br d,J＝13.6Hz,1H),4.13(br d,J＝13.6Hz,1H),3.57-3.25(m,2H),3.10(br t,J＝11.6Hz,1H),2.35-2.17(m,2H),2.12-1.87(m,2H),1.64(d,J＝5.6Hz,J＝6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:446.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),4.26-4.08(m,5H),3.27-3.16(m,1H),3.03(br t,J＝11.6Hz,2H),2.16(br d,J＝10.0Hz,2H),2.03-1.87(m,2H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:384.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(s,1H),7.98(s,1H),7.92-7.84(m,1H),7.83-7.75(m,1H),4.24-4.07(m,2H),3.72-3.62(m,1H),3.27-3.15(m,1H),3.09-2.93(m,2H),2.16(br d,J＝11.0Hz,2H),2.01-1.87(m,2H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:410.2。
/>
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.82(q,J＝8.5Hz,2H),4.96(spt,J＝6.7Hz,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,4H),3.22(tt,J＝3.9,10.8Hz,1H),3.07(br t,J＝11.7Hz,2H),2.22-2.11(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.62(d,J＝6.6Hz,6H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:384.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),8.12(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(dd,J＝1.0,8.5Hz,1H),7.53-7.41(m,4H),5.06(五重峰,J＝6.5Hz,1H),3.78-3.62(m,8H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:417.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),8.09(s,1H),7.91-7.81(m,2H),7.47-7.39(m,4H),5.07-4.92(m,1H),4.65(br s,1H),3.89(br s,1H),3.44-3.15(m,3H),2.40-1.94(m,4H),1.65(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:450.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),8.04(s,1H),7.77(s,2H),7.47-7.30(m,4H),5.01-4.86(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.95-3.64(m,5H),3.52-3.31(m,2H),1.61(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:451.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),7.89-7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.78-7.69(d,J＝8.4Hz,1H),4.48-4.33(m,4H),4.15-4.02(m,4H),2.61(s,3H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:370.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(s,1H),8.05(s,1H),7.87(d,J＝7.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(q,J＝7.2Hz,2H),4.30-4.12(m,2H),3.24-3.18(m,1H),3.01(t,J＝5.6Hz,2H),2.18-2.14(m,2H),1.98-1.92(m,2H),1.57(t,J＝7.2Hz,3H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:398.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(s,1H),8.04(s,1H),7.92-7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.84-7.78(d,J＝8.4Hz,1H),5.36-5.26(m,1H),4.36-4.06(m,5H),4.00-3.82(m,4H),3.29-3.18(m,1H),3.16-3.00(m,2H),2.30-2.17(m,3H),2.11-1.88(m,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:398.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.86-7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.78-7.72(d,J＝8.4Hz,1H),4.08(s,3H),3.98-3.46(m,5H),2.60(s,3H),2.50-2.35(m,2H),1.50(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:384.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),8.11(s,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(s,0.2H),7.25-7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.22-7.20(s,0.6H),7.03(s,0.2H),4.14-3.93(m,5H),3.54-3.43(m,1H),3.23(br t,J＝11.2Hz,2H),2.17(br dd,J＝2.5,13.1Hz,2H),1.93-1.82(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:454.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50(s,1H),7.97(s,1H),7.79-7.71(m,2H),4.51(q,J＝7.6Hz,2H),4.13(br d,J＝8.8Hz,2H),3.19(tt,J＝4.0,10.8Hz,1H),3.01(br t,J＝11.6Hz,2H),2.14(br dd,J＝2.8,13.2Hz,2H),2.00-1.86(m,2H),1.66(t,J＝7.6Hz,3H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H-56]+:342.2,LCMS(ESI)[M+23]+:420.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.85-7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.76-7.71(d,J＝8.4Hz,1H),4.51(br d,J＝13.0Hz,1H),4.19(d,J＝6.8Hz,2H),4.08(s,4H),3.64-3.56(m,2H),3.37-3.25(m,2H),3.03(br t,J＝11.5Hz,1H),2.60(s,3H),2.24(br d,J＝12.3Hz,2H),2.07-1.91(m,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:384.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.85-7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.77-7.72(d,J＝8.4Hz,1H),4.55(br d,J＝13.5Hz,1H),4.09(s,3H),3.91(br d,J＝14.3Hz,1H),3.46-3.25(m,4H),3.20-3.07(m,1H),2.61(s,3H),2.33-2.21(m,2H),2.11-1.95(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:408.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,2H),8.10(s,1H),7.83(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(td,J＝3.5,13.5Hz,2H),4.07(s,3H),3.32(tt,J＝4.0,11.0Hz,1H),3.25-3.15(m,2H),2.59(s,3H),2.49(q,J＝7.5Hz,2H),2.25(br dd,J＝3.0,13.6Hz,2H),2.07-1.95(m,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:404.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝1.3Hz,1H),6.59(d,J＝1.3Hz,1H),4.04(s,3H),3.45(s,3H),3.38-3.32(m,1H),3.27-3.24(m,2H),2.92(br t,J＝10.7Hz,2H),2.21-2.12(m,2H),2.08-1.96(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:378.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.88-7.86(d,J＝8Hz,1H),4.71-4.73(d,J＝8Hz,1H),4.05(s,3H),3.95-9.32(m,2H),3.49-3.53(m,1H),3.32-3.48(m,1H),2.25-2.22(m,2H),1.99-1.96(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:380.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.82(q,J＝8.5Hz,2H),5.05-4.90(m,1H),4.62(br d,J＝13.7Hz,1H),4.03(br d,J＝13.2Hz,1H),3.36-3.22(m,2H),2.95(br t,J＝11.1Hz,1H),2.31(s,2H),2.21(br d,J＝10.8Hz,2H),2.07-1.86(m,2H),1.62(d,J＝6.6Hz,6H),1.08(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:410.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06(s,1H),7.98(s,1H),7.70(s,2H),4.88(spt,J＝6.6Hz,1H),3.75(br d,J＝4.8Hz,2H),3.67(br d,J＝4.9Hz,4H),3.62(br d,J＝5.3Hz,2H),2.26(s,2H),1.55(d,J＝6.7Hz,6H),1.02(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:411.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),7.87-7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.78-7.72(d,J＝8.4Hz,1H),4.65-4.40(m,4H),4.17-4.11(m,1H),4.09(s,3H),2.61(s,3H),2.06(s,2H),1.09(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:368.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(s,1H),8.07(s,1H),7.83(q,J＝8.4Hz,2H),4.72-4.62(m,1H),4.16(br s,2H),3.25-3.16(m,1H),3.01(br t,J＝11.7Hz,2H),2.20-2.08(m,3H),2.00-1.87(m,3H),1.60(d,J＝6.6Hz,3H),1.48(s,9H),0.80(t,J＝7.4Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:426.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(s,1H),7.96(s,1H),7.77-7.70(m,2H),4.54(qd,J＝6.9,14.0Hz,1H),4.10(br s,2H),3.22-3.13(m,1H),3.02(br t,J＝11.4Hz,2H),2.17-2.04(m,3H),2.00-1.85(m,3H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H),1.48(s,9H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:426.2,LCMS(ESI)[M-55]+:370.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(s,1H),8.15(s,1H),8.04(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,0.2H),7.51(s,0.5H),7.36(s,0.3H),4.15(br s,2H),3.26-3.16(m,1H),3.01(br t,J＝12.8Hz,2H),2.15(br d,J＝10.4Hz,2H),1.99-1.87(m,2H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:420.2,LCMS(ESI)[M+23]+:442.1,LCMS(ESI)[M-100+23]+:342.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(s,1H),7.82-7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.76-7.69(d,J＝8.4Hz,1H),4.57-4.37(m,1H),4.07(s,3H),3.65-3.47(m,1H),3.04-2.87(m,1H),2.59(s,3H),2.36-2.14(m,4H),1.82(dq,J＝2.9,12.9Hz,2H),1.46(s,9H),1.29(dq,J＝3.0,12.5Hz,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:412.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(s,1H),8.39(s,1H),7.87-7.78(m,2H),7.65(s,0.2H),7.49(s,0.5H),7.34(s,0.3H),4.13(br s,2H),3.24-3.15(m,1H),3.07-2.96(m,2H),2.15(br d,J＝10.8Hz,2H),1.98-1.86(m,2H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M+23]+:442.1,LCMS(ESI)[M-100]+:320.0,LCMS(ESI)[M-55]+:364.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.99(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),4.35-4.14(m,2H),3.43-3.29(m,1H),2.97(br t,J＝12.0Hz,2H),2.22(br d,J＝11.7Hz,2H),1.85(m,2H),1.63(d,J＝6.6Hz,6H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:428.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.85-7.79(m,1H),7.77-7.70(m,1H),4.08(d,J＝1.8Hz,3H),4.06-3.92(m,2H),3.88-3.73(m,2H),3.71-3.62(m,1H),2.60(s,3H),2.56-2.35(m,2H),2.30-2.20(m,2H),1.10(d,J＝1.8Hz,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:382.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12-8.08(m,1H),7.83(dd,J＝1.1,8.6Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),4.09(s,3H),3.99-3.49(m,5H),2.60(s,3H),2.50-2.34(m,2H),1.50(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:384.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.87-7.81(m,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),4.64-4.62(m,1H),4.09(s,3H),3.77-3.74(m,1H),3.23-3.20(m,1H),2.61(s,3H),2.15(brs,2H),2.01(dt,J＝4.2,8.9Hz,2H),1.85(br d,J＝4.4Hz,2H),1.73(br s,2H),1.46(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:412.2。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.16(s,1H),7.85-7.74(m,2H),4.04(s,3H),3.27-3.06(m,2H),2.56(s,3H),2.44-2.30(m,2H),2.21(br d,J＝10.6Hz,2H),1.83(m,2H),1.70-1.51(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:312.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.06(s,1H),7.94-7.78(m,2H),4.97(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),4.59(br d,J＝13.7Hz,1H),3.95(br d,J＝13.9Hz,1H),3.39-3.21(m,2H),3.00(br t,J＝11.4Hz,1H),2.34(d,J＝6.8Hz,2H),2.28-2.13(m,2H),2.07-1.88(m,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H),1.14-1.00(m,1H),0.67-0.52(m,2H),0.21(q,J＝4.9Hz,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:394.3。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.24(s,1H),7.86(s,2H),4.08(s,3H),3.47(br t,J＝4.3Hz,1H),3.36-3.32(m,1H),2.60(s,3H),2.49-2.39(m,2H),2.12-1.98(m,4H),1.84-1.68(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:312.2。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.40(br s,1H),8.22(s,1H),7.83(s,2H),4.63-4.45(m,5H),4.05(s,3H),2.57(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:270.1。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25(s,1H),7.87(s,2H),4.15(五重峰,J＝7.2Hz,1H),4.09(s,3H),3.91-3.80(m,2H),3.63-3.50(m,2H),2.72-2.62(m,1H),2.61(s,3H),2.50(qd,J＝6.9,13.8Hz,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:284.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.87-7.79(m,2H),4.96(quind,J＝6.7,13.3Hz,1H),4.52(dq,J＝2.0,8.5Hz,2H),4.19(br t,J＝17.3Hz,2H),3.33-3.08(m,3H),2.21(br d,J＝11.5Hz,2H),2.07-1.92(m,2H),1.62(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:438.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.90-7.75(m,2H),4.95(spt,J＝6.6Hz,1H),4.18(br s,2H),3.72(s,3H),3.22(tt,J＝3.9,10.7Hz,1H),3.08(br t,J＝11.7Hz,2H),2.16(br d,J＝11.0Hz,2H),2.03-1.86(m,2H),1.62(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:370.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),8.08(s,1H),7.91-7.79(m,2H),4.99(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),4.62(br t,J＝12.5Hz,2H),4.31-4.08(m,2H),3.36-3.09(m,4H),2.23(br s,2H),2.02(br s,2H),1.65(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:488.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),8.08(s,1H),7.91-7.80(m,2H),5.81(spt,J＝6.1Hz,1H),4.99(spt,J＝6.6Hz,1H),4.34-4.07(m,2H),3.42-3.14(m,3H),2.26(br d,J＝3.5Hz,2H),2.13-1.94(m,2H),1.65(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:506.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.72(d,J＝6.0Hz,2H),8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.91-7.77(m,2H),7.32(d,J＝6.0Hz,2H),4.96(spt,J＝6.6Hz,1H),4.64(br d,J＝11.2Hz,1H),3.76(br d,J＝11.9Hz,1H),3.44-3.32(m,1H),3.26(br d,J＝10.8Hz,2H),2.32(br s,1H),2.23-1.88(m,3H),1.63(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:417.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),8.15(s,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),5.11(spt,J＝6.7Hz,1H),4.14-4.00(m,1H),3.94(br d,J＝13.5Hz,2H),3.49-3.36(m,1H),3.49-3.36(m,1H),3.13-3.08(m,2H),2.13(br dd,J＝3.3,13.2Hz,2H),1.86-1.70(m,2H),1.53(d,J＝6.4Hz,6H),0.72-0.60(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:396.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.63(m,2H),8.28(s,1H),8.16(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(dd,J＝4.9,7.7Hz,1H),5.11(spt,J＝6.6Hz,1H),4.06(br s,2H),3.59-3.46(m,1H),3.29(br t,J＝11.2Hz,2H),2.25-2.15(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:417.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60(br d,J＝4.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.05(s,1H),7.88-7.78(m,3H),7.67(br d,J＝7.7Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),4.96(td,J＝6.6,13.2Hz,1H),4.68(br d,J＝13.2Hz,1H),4.11(br d,J＝13.2Hz,1H),3.36(br t,J＝10.5Hz,2H),3.24(br t,J＝11.5Hz,1H),2.32(br d,J＝11.7Hz,1H),2.24-2.01(m,3H),1.62(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:417.1。
/>
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.13(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(q,J＝8.2Hz,4H),5.09(spt,J＝6.5Hz,1H),4.06(br s,2H),3.58-3.42(m,1H),3.27-3.11(m,2H),2.94(spt,J＝6.8Hz,1H),2.16(br dd,J＝2.9,13.0Hz,2H),1.93-1.77(m,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:458.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),8.09-8.06(m,1H),7.90-7.76(m,2H),5.52(br s,1H),4.96(dq,J＝4.2,6.5Hz,1H),4.49(br d,J＝13.2Hz,1H),4.01(br s,2H),3.82(br d,J＝13.5Hz,1H),3.39-3.22(m,2H),3.08(br t,J＝12.0Hz,1H),2.21(br s,2H),2.06-1.89(m,2H),1.63(dd,J＝2.6,6.6Hz,6H),1.46(d,J＝2.0Hz,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:349.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.49(d,J＝1.7Hz,1H),8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.91-7.82(m,2H),7.70-7.62(m,2H),4.71(br d,J＝13.4Hz,1H),4.18(s,4H),3.45-3.33(m,2H),3.25(br t,J＝11.1Hz,1H),3.02(spt,J＝6.9Hz,1H),2.34(br d,J＝10.9Hz,1H),2.23-2.11(m,3H),1.33(d,J＝7.0Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:431.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.89-7.81(m,2H),4.35(d,J＝6.8Hz,2H),4.25-4.11(m,2H),3.25-3.18(m,1H),3.09-2.97(m,2H),2.21-2.12(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.50(s,9H),1.41(br d,J＝4.9Hz,1H),0.65-0.59(m,2H),0.49-0.44(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:424.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.19(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),5.14(五重峰,J＝6.6Hz,1H),3.93(br d,J＝7.3Hz,1H),3.78(brd,J＝8.2Hz,1H),3.68-3.60(m,1H),3.52-3.44(m,1H),3.40(br d,J＝7.5Hz,1H),2.40(brs,1H),2.24(br d,J＝6.8Hz,1H),1.50(d,J＝6.4Hz,6H),1.42(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:398.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(br s,2H),7.85(d,J＝1.3Hz,1H),7.80(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),4.58(spt,J＝6.9Hz,1H),3.52(tt,J＝3.8,10.9Hz,1H),3.38-3.33(m,2H),3.07(br t,J＝11.2Hz,2H),2.27(br dd,J＝2.9,14.1Hz,2H),2.10-1.98(m,2H),1.49(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:329.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(s,1H),7.85-7.79(d,J＝8.4Hz1H),7.75-7.68(d,J＝8.4Hz 1H),7.42-7.29(m,5H),5.11(s,2H),4.68(br d,J＝5.5Hz,1H),4.07(s,3H),3.73-3.55(m,1H),3.05-2.90(m,1H),2.59(s,3H),2.36-2.16(m,4H),1.94-1.75(m,2H),1.43-1.24(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:446.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52(s,2H),8.10(s,1H),7.86-7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.76-7.72(d,J＝8.4Hz,1H),4.85(td,J＝3.7,13.6Hz,2H),4.08(s,3H),3.45-3.25(m,3H),2.60(s,3H),2.29(br dd,J＝3.3,13.6Hz,2H),2.11-1.94(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:444.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(s,1H),7.82-7.80(d,J＝8.0Hz,1H)7.73-7.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.40-5.30(m,1H),4.07(s,3H),3.89(m,1H),2.97(tt,J＝3.5,12.2Hz,1H),2.59(s,3H),2.34-2.15(m,4H),1.99(s,3H),1.86(m,2H),1.39-1.20(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:354.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.78-7.70(m,1H),5.50-5.47(br s,1H),4.09(s,3H),4.08-3.99(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.61(s,3H),2.27-2.16(m,2H),2.08-2.00(m,2H),1.99(s,3H),1.95-1.84(m,2H),1.73-1.64(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:354.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.79-7.71(m,3H),7.54-7.40(m,3H),6.10(br d,J＝7.1Hz,1H),4.26(tt,J＝4.1,7.9Hz,1H),4.09(s,3H),3.32(五重峰,J＝5.2Hz,1H),2.61(s,3H),2.35-2.23(m,2H),2.15-1.98(m,4H),1.86-1.73(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:416.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(s,1H),8.07(s,1H),7.85(q,J＝8.4Hz,2H),4.98(五重峰,J＝6.7Hz,1H),4.48-4.32(m,4H),4.16-4.02(m,1H),1.64(d,J＝6.8Hz,6H),1.50-1.45(m,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:384.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.14(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),4.41(d,J＝6.8Hz,2H),3.93(br d,J＝13.5Hz,2H),3.45-3.32(m,1H),3.04-2.95(m,2H),2.11(br dd,J＝3.2,13.8Hz,2H),1.84-1.67(m,2H),1.51(s,3H),1.39-1.26(m,1H),0.89-0.77(m,2H),0.64-0.59(m,2H),0.56-0.50(m,2H),0.44-0.38(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:422.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.80-7.71(m,3H),7.55-7.42(m,3H),5.99(br d,J＝7.8Hz,1H),4.20-4.03(m,4H),3.03(tt,J＝3.2,12.2Hz,1H),2.60(s,3H),2.41-2.28(m,4H),2.03-1.84(m,2H),1.52-1.36(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:416.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.86-7.81(m,1H),7.77-7.70(m,1H),4.08(s,3H),3.96-3.49(m,5H),2.60(s,3H),2.51-2.32(m,2H),1.50(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:384.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.83(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.76-7.72(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(t,J＝12.7Hz,2H),4.27-4.10(m,2H),4.08(s,3H),3.32-3.10(m,3H),2.60(s,3H),2.24-2.15(m,2H),2.00(br d,J＝4.9Hz,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:474.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.86-7.81(m,1H),7.77-7.71(m,1H),5.79(spt,J＝6.2Hz,1H),4.25-4.15(m,2H),4.09(s,3H),3.37-3.20(m,3H),2.61(s,3H),2.32-2.21(m,2H),2.12-1.97(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:492.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(s,1H),8.07(s,1H),7.92-7.86(m,1H),7.85-7.80(m,1H),5.01-4.91(m,1H),4.80(s,2H),3.60(s,3H),1.63(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:273.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29(s,1H),8.06(s,1H),7.93-7.86(m,1H),7.83-7.77(m,1H),4.96(spt,J＝6.8Hz,1H),4.83(dd,J＝2.8,10.7Hz,1H),4.24(br d,J＝11.7Hz,1H),3.84-3.62(m,1H),2.22-2.11(m,1H),2.09-1.91(m,2H),1.86-1.74(m,2H),1.73-1.65(m,1H),1.62(dd,J＝1.1,6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:313.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(s,1H),8.06(s,1H),7.91-7.85(m,1H),7.84-7.78(m,1H),5.29(dd,J＝5.4,7.8Hz,1H),4.97(spt,J＝6.7Hz,1H),4.27-4.14(m,1H),4.11-3.99(m,1H),2.55-2.42(m,1H),2.40-2.31(m,1H),2.28-2.04(m,2H),1.63(dd,J＝1.1,6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:299.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),8.02(s,1H),7.88-7.79(m,2H),4.80(d,J＝7.0Hz,2H),4.50(d,J＝7.0Hz,2H),4.21-4.08(m,5H),3.29-3.20(m,1H),3.21-3.09(m,2H),2.18(br d,J＝13.6Hz,2H),2.02-1.92(m,2H),1.75(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:398.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝0.9Hz,1H),8.17(d,J＝0.9Hz,1H),7.94(dd,J＝0.6,8.4Hz,1H),7.77(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.60-7.56(m,2H),7.24-6.96(t,J＝55.6Hz,1H),4.55-4.45(m,1H),4.15(s,3H),3.67-3.48(m,2H),3.29-3.08(m,2H),2.33-2.00(m,2H),1.91-1.75(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:438.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),8.02(s,1H),7.87-7.78(m,2H),4.31-3.96(m,5H),3.26-3.16(m,1H),3.03(br t,J＝11.1Hz,2H),2.15(br d,J＝11.5Hz,2H),1.92(br d,J＝9.3Hz,2H),1.56(s,3H),0.91-0.84(m,2H),0.67-0.55(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:382.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.76-7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.42-7.32(m,2H),7.25-7.08(m,3H),4.96(br d,J＝7.6Hz,1H),4.07(s,3H),3.70(br dd,J＝4.1,7.4Hz,1H),3.01(br t,J＝12.2Hz,1H),2.59(s,3H),2.40-2.25(m,4H),1.95-1.81(m,2H),1.49-1.36(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:432.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(s,1H),8.15(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.66-7.36(t,J＝59.2Hz,1H),4.62(br d,J＝13.6Hz,1H),4.04(br d,J＝13.9Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),3.01-2.90(m,1H),2.31(s,2H),2.22(br d,J＝12.7Hz,2H),2.04-1.86(m,2H),1.08(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:418。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(s,1H),8.15(s,1H),8.07-8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.37(t,J＝59.6Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.36-7.27(m,3H),4.78-4.63(m,1H),3.64-3.53(m,1H),3.40-3.13(m,3H),2.34(br dd,J＝3.3,13.6Hz,1H),2.20-1.85(m,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:458.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.97(br s,1H),7.82(br d,J＝6.4Hz,1H),7.66-7.50(m,2H),4.78-4.64(m,1H),3.87-3.34(m,5H),2.35-2.09(m,2H),2.06-1.93(m,2H),1.45-1.31(m,6H),0.95-0.75(m,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:396.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31-8.21(m,1H),8.15-8.04(m,1H),7.91-7.77(m,2H),4.99(quind,J＝6.6,13.3Hz,1H),4.69-4.39(m,4H),4.14(tt,J＝6.0,8.9Hz,1H),2.14-2.00(m,2H),1.65(d,J＝6.6Hz,6H),1.15-1.03(m,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:382.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.80(br s,1H),8.57(s,1H),8.21(s,1H),8.14(br d,J＝8.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.90-7.76(m,3H),4.97(td,J＝6.6,13.1Hz,1H),4.56(br d,J＝13.0Hz,1H),4.33(br s,2H),3.94(br d,J＝14.1Hz,1H),3.44-3.26(m,2H),3.15(br t,J＝11.5Hz,1H),2.28(br t,J＝12.5Hz,2H),2.14-1.94(m,2H),1.63(br d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:508.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.14(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.79-7.71(m,1H),7.08(d,J＝5.1Hz,1H),5.09(spt,J＝6.7Hz,1H),4.03(br d,J＝10.8Hz,2H),3.56-3.45(m,1H),3.36-3.22(m,2H),2.21(br dd,J＝3.1,13.2Hz,2H),1.96-1.78(m,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:456.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.20(br s,2H),8.14-8.08(m,1H),7.94(br d,J＝8.3Hz,1H),7.75(br d,J＝8.3Hz,1H),5.14(td,J＝6.3,12.8Hz,1H),4.36(brd,J＝12.8Hz,1H),4.02-3.74(m,3H),3.63-3.47(m,1H),3.30-3.21(m,1H),3.01(br t,J＝11.7Hz,1H),2.18(br d,J＝12.1Hz,2H),2.00-1.83(m,1H),1.78-1.61(m,1H),1.51(br d,J＝6.4Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:369.1。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.74(s,1H),8.46(s,2H),8.12(s,1H),7.91-7.80(m,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),4.10(s,3H),3.83(d,J＝12.8Hz,2H),3.12(t,J＝10.3Hz,2H),2.61(s,3H),2.37(d,J＝12.7Hz,2H),2.29-2.16(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:376.1。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝14.0Hz,2H),7.96-7.82(m,2H),5.91(t,J＝7.1Hz,1H),5.35(t,J＝6.5Hz,2H),5.17(t,J＝7.2Hz,2H),4.16(s,2H),3.02(t,J＝12.0Hz,2H),2.17(d,J＝13.4Hz,2H),2.07-1.77(m,2H),1.50(s,8H)；LCMS(ESI)[M+H]+:426。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),7.86(dd,J＝1.3,8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),4.80(s,2H),4.08(s,3H),3.60(s,3H),2.60(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:259.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(s,1H),7.87(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(dd,J＝2.6,10.5Hz,1H),4.24(br d,J＝11.8Hz,1H),4.07(s,3H),3.75-3.67(m,1H),2.60(s,3H),2.16(br d,J＝15.8Hz,1H),2.08-1.91(m,2H),1.84-1.64(m,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:299.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),7.85(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),5.29(dd,J＝5.3,7.9Hz,1H),4.24-4.15(m,1H),4.08(s,3H),4.07-4.02(m,1H),2.60(s,3H),2.54-2.43(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.26-2.06(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:285.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.40(s,1H),8.30(dd,J＝1.5,8.8Hz,1H),7.69-7.61(m,1H),4.20-4.05(m,2H),3.20(tt,J＝3.9,10.9Hz,1H),3.02(br t,J＝11.3Hz,2H),2.66(s,3H),2.15(br d,J＝10.8Hz,2H),1.98-1.88(m,2H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:385.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.86-7.78(m,1H),7.71(s,1H),7.44-7.28(m,3H),7.25-7.19(m,2H),4.70-4.57(m,1H),4.52(td,J＝7.0,13.9Hz,1H),3.51(br t,J＝13.9Hz,1H),3.28-3.19(m,2H),3.16-3.05(m,1H),2.25(br d,J＝13.4Hz,1H),2.08-1.99(m,2H),1.90-1.74(m,1H),1.53(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:467.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),4.59(spt,J＝6.9Hz,1H),4.32-3.96(m,2H),3.25-3.13(m,1H),3.05-3.00(m,2H),2.18-2.10(m,2H),1.95-1.89(m,2H),1.64-1.56(m,9H),0.92-0.86(m,2H),0.69-0.61(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:427.1。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.32(s,1H),8.10(s,1H),7.96-7.78(m,2H),4.39(d,J＝6.8Hz,2H),3.60-3.50(m,3H),3.29-3.21(m,2H),2.47(br dd,J＝3.3,14.5Hz,2H),2.29-2.10(m,2H),1.44-1.28(m,1H),0.64-0.53(m,2H),0.46(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:324.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.92-7.78(m,2H),4.61(brd,J＝14.1Hz,1H),4.36(d,J＝6.8Hz,2H),3.98(br d,J＝13.4Hz,1H),3.37-3.22(m,2H),3.05-2.90(m,1H),2.40(d,J＝4.0Hz,2H),2.23(br d,J＝13.3Hz,2H),2.06-1.86(m,2H),1.40(br d,J＝7.2Hz,1H),1.18(s,3H),0.67-0.55(m,2H),0.49-0.40(m,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:420.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.85(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.36-7.30(m,2H),7.24(m,3H),4.60-4.50(m,2H),3.98-3.94(m,1H),3.33-3.08(m,3H),2.91(td,J＝6.9,13.8Hz,1H),2.30-1.90(m,4H),1.56(d,J＝7.0Hz,6H),1.23(d,J＝7.0Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:475.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(dd,J＝1.1,8.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),4.59-4.48(m,2H),3.96(br d,J＝13.8Hz,1H),3.28-3.15(m,2H),2.87(br t,J＝11.2Hz,1H),2.24(d,J＝1.7Hz,2H),2.12(br d,J＝13.2Hz,2H),1.94-1.79(m,2H),1.52(d,J＝7.0Hz,6H),1.00(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:427.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.06(s,1H),7.87-7.80(m,2H),4.96(spt,J＝6.7Hz,1H),4.57(br d,J＝13.6Hz,1H),3.93(br d,J＝14.5Hz,1H),3.66-3.51(m,1H),3.30-3.22(m,1H),2.43-2.21(m,6H),1.62(d,J＝7.0Hz,6H),1.08(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:428.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(s,1H),8.08(s,1H),7.90-7.82(m,2H),5.02-4.95(m,1H),4.08-4.00(m,2H),3.40(br d,J＝9.8Hz,2H),2.40-2.24(m,4H),1.65(d,J＝6.7Hz,6H),1.51(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:430.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.45(s,1H),8.36-8.07(t,J＝58.8,1H),8.09-8.05(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.36-7.28(m,4H),4.05(br d,J＝4.6Hz,2H),3.54-3.41(m,1H),3.26-3.17(m,2H),2.98-2.88(m,1H),2.17(br dd,J＝3.2,13.3Hz,2H),1.91-1.80(m,2H),1.23(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:466.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),8.05(s,1H),7.84-7.77(m,2H),4.94(m,1H),3.92-3.72(m,2H),3.61-3.48(m,2H),2.40(m,2H),2.17(t,J＝3.1Hz,1H),1.62(d,J＝7.0Hz,6H),1.47(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:410.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(br s,1H),4.99(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),4.21(m,2H),3.71(br t,J＝5.5Hz,2H),2.77(br s,J＝1.6Hz,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H),1.51(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:426.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(s,1H),8.08(s,1H),7.86(m,2H),4.97(td,J＝6.6,13.2Hz,1H),4.20-4.12(m,2H),3.12-2.87(m,3H),2.08(br d,J＝11.2Hz,2H),1.95-1.79(m,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:412.2。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),8.13(s,1H),7.97-7.82(m,2H),5.08(td,J＝6.6,13.2Hz,1H),4.25-4.12(m,1H),3.92-3.80(m,2H),3.70-3.49(m,2H),2.79-2.64(m,1H),2.52(qd,J＝6.9,13.6Hz,1H),1.62(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:298.1。
/>
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(br s,2H),8.34(s,1H),8.21(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),5.14(td,J＝6.6,13.0Hz,1H),4.64-4.45(m,1H),4.41-4.28(m,4H),1.51(d,J＝6.5Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:284.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(br s,2H),8.56(s,1H),8.50-8.21(t,J＝58Hz,1H),8.47(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),3.60-3.51(m,1H),3.36(br d,J＝12.8Hz,2H),3.09(br t,J＝11.0Hz,2H),2.30(br d,J＝14.3Hz,2H),2.14-2.01(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:320.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31-8.98(m,2H),8.36(s,1H),7.94(br d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),4.08(s,3H),3.62-3.58(m,1H),3.39-3.24(m,3H),3.15-3.01(m,2H),2.52(s,3H),2.25-2.15(m,2H),2.09-1.95(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:298.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(s,1H),7.86-7.82(m,1H),7.79-7.75(m,1H),4.66(br d,J＝13.8Hz,1H),4.09(s,3H),4.04(br d,J＝15.0Hz,1H),3.26(br t,J＝11.7Hz,1H),3.18-3.08(m,1H),2.89(br t,J＝11.8Hz,1H),2.60(s,3H),2.31(s,2H),2.14(br dd,J＝3.1,13.6Hz,2H),1.99-1.80(m,2H),1.08(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:396.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),8.49-8.21(t,J＝58Hz,1H),8.48(s,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),4.05-3.80(m,2H),3.41(tt,J＝3.9,11.0Hz,1H),3.02(br t,J＝10.8Hz,2H),2.16-2.07(m,2H),1.79-1.66(m,2H),1.49(s,3H),0.83-0.78(m,2H),0.67-0.57(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:418.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(s,1H),8.10(s,1H),7.87(m,2H),4.98(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),4.67(br d,J＝13.5Hz,1H),4.06-4.00(m,1H),3.27(br t,J＝11.6Hz,1H),3.18-3.07(m,1H),2.90(br t,J＝11.4Hz,1H),2.33(d,J＝1.1Hz,2H),2.16(br dd,J＝3.1,13.2Hz,2H),2.02-1.78(m,2H),1.65(d,J＝6.8Hz,6H),1.09(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:410.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),7.85(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.78-7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),7.24-7.17(m,1H),7.14(d,J＝7.7Hz,2H),5.11(brd,J＝6.5Hz,1H),4.09(s,3H),3.95-3.83(m,1H),3.31-3.21(m,1H),2.61(s,3H),2.29-2.18(m,2H),2.11-1.92(m,4H),1.89-1.78(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:432.2。
1H NMR(400MHz,MATHANOL-d4)δ8.27(s,1H),7.98-7.83(m,2H),4.42-4.25(m,1H),4.11(s,3H),3.99(td,J＝8.6,13.6Hz,1H),3.88-3.74(m,1H),3.69(br d,J＝13.6Hz,1H),3.46-3.35(m,1H),2.72-2.56(m,5H)；LCMS(ESI)[M+H]+:334.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.84(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.73(dd,J＝0.6,8.4Hz,1H),7.42-7.30(m,5H),5.11(s,2H),4.86-4.82(m,1H),4.08(s,3H),3.86-3.82(m,1H),3.27-3.18(m,1H),2.60(s,3H),2.22-2.10(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.91-1.87(m,2H),1.81-1.69(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:446.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝0.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.82-7.77(m,1H),7.76-7.72(m,1H),4.89(spt,J＝6.7Hz,1H),4.40-3.98(m,2H),3.75-3.58(m,1H),3.51-3.36(m,1H),3.31-3.13(m,1H),2.39-2.12(m,2H),1.56(d,J＝6.6Hz,6H),1.48-1.32(m,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:448.2。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.39(s,1H),8.12(s,2H),7.85(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.26-7.14(m,1H),4.09(s,3H),3.80(d,J＝12.7Hz,2H),3.25(m,1H),3.07(d,J＝14.2Hz,2H),2.61(s,3H),2.32(s,2H),2.26-2.16(m,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:375.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.88-7.80(m,2H),4.98(td,J＝6.6,13.4Hz,1H),4.65-4.50(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.21(br d,J＝4.0Hz,1H),2.16(br d,J＝7.9Hz,2H),2.05-1.97(m,2H),1.85(br d,J＝4.4Hz,2H),1.75-1.70(m,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H),1.46(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:426.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.04(s,1H),7.79-7.76(m,1H),7.73-7.70(m,1H),4.08(s,3H),3.76-3.70(m,4H),3.65-3.59(m,4H),2.61(s,3H),1.52(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:399.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),8.06(s,1H),7.88-7.78(m,2H),5.50-5.35(m,1H),4.96(spt,J＝6.7Hz,1H),4.04(td,J＝3.9,8.2Hz,1H),3.30-3.22(m,1H),2.25-2.16(m,2H),2.03(qd,J＝4.6,9.2Hz,2H),1.98(s,3H),1.93-1.84(m,2H),1.70-1.60(m,8H)；LCMS(ESI)[M+H]+:368.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),5.52(spt,J＝6.7Hz,1H),4.20-4.10(m,2H),3.26(tt,J＝3.8,11.1Hz,1H),2.99(brt,J＝12.0Hz,2H),2.16(br d,J＝10.4Hz,2H),2.00-1.89(m,2H),1.59(d,J＝6.6Hz,6H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:413.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(s,2H),8.10(s,1H),7.83(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.73(dd,J＝0.6,8.4Hz,1H),4.74(td,J＝3.5,13.6Hz,2H),4.07(s,3H),3.32(tt,J＝4.0,11.0Hz,1H),3.20(ddd,J＝2.8,11.3,13.7Hz,2H),2.60(s,3H),2.24(br dd,J＝3.2,13.5Hz,2H),2.07-1.92(m,2H),1.73(tt,J＝5.1,8.5Hz,1H),0.97-0.86(m,2H),0.63-0.57(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:416.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.19(s,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),5.14(spt,J＝6.5Hz,1H),3.93(br d,J＝6.7Hz,1H),3.78(br d,J＝7.2Hz,1H),3.68-3.61(m,1H),3.51-3.44(m,1H),3.40(br d,J＝6.6Hz,1H),2.46-2.33(m,1H),2.24(br d,J＝7.1Hz,1H),1.50(d,J＝6.6Hz,6H),1.42(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:398.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),8.08(s,1H),7.92-7.81(m,2H),4.98(quind,J＝6.7,13.3Hz,1H),4.83(d,J＝7.1Hz,2H),4.53(d,J＝7.5Hz,2H),4.17(br s,2H),3.35-3.20(m,1H),3.13(br s,2H),2.22(br d,J＝11.1Hz,2H),2.06-1.92(m,2H),1.78(s,3H),1.65(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:426.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.86-7.81(m,1H),7.77-7.72(m,1H),4.53(dq,J＝2.2,8.4Hz,2H),4.20(br t,J＝16.1Hz,2H),4.08(s,3H),3.32-3.23(m,1H),3.22-3.10(m,2H),2.60(s,3H),2.22(br d,J＝11.9Hz,2H),2.07-1.94(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:424.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.84(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.73(dd,J＝0.7,8.4Hz,1H),4.08(s,3H),3.60(t,J＝5.9Hz,2H),3.54(q,J＝7.0Hz,2H),3.10-2.99(m,3H),2.65(t,J＝6.0Hz,2H),2.60(s,3H),2.27(dt,J＝2.3,11.3Hz,2H),2.21-2.03(m,4H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:370.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.06(s,1H),7.89-7.78(m,2H),4.97(td,J＝6.6,13.4Hz,1H),4.02-3.43(m,5H),2.52-2.32(m,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H),1.50(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:398.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(s,1H),8.10(s,1H),7.91-7.81(m,2H),7.47-7.40(m,1H),7.39-7.28(m,3H),4.98(td,J＝6.6,13.5Hz,1H),4.76(br t,J＝12.5Hz,1H),3.65-3.52(m,1H),3.36-3.10(m,3H),2.28(br dd,J＝3.5,13.6Hz,1H),2.15-1.95(m,2.5H),1.94-1.79(m,0.5H),1.65(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:450.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,2H),8.49(s,1H),8.25(s,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(dd,J＝1.1,8.6Hz,1H),5.22(spt,J＝6.4Hz,1H),3.39-3.35(m,1H),3.33-3.24(m,2H),3.14-3.00(m,2H),2.20(br d,J＝11.8Hz,2H),2.08-1.92(m,2H),1.50(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:312.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),8.12(s,1H),7.94-7.89(m,1H),7.87-7.82(m,1H),5.46(q,J＝7.2Hz,1H),4.20-4.05(m 2H),3.72(s,3H),3.21(tt,J＝3.9,10.8Hz,1H),3.02(br t,J＝11.9Hz,2H),2.15(br d,J＝10.5Hz,2H),1.98(d,J＝7.2Hz,3H),1.97-1.87(m,2H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:456.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.77(m,2H),4.95(m,1H),3.99-3.87(m,2H),3.74-3.56(m,4H),3.47-3.24(m,2H),3.07(br s,2H),1.61(d,J＝7.0Hz,6H),1.47(s,9H).LCMS(ESI)[M+H]+:439.2。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(s,1H),8.09(s,1H),7.84(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.73(dd,J＝0.7,8.4Hz,1H),5.03(m,1H),3.93(br dd,J＝7.4,11.2Hz,2H),3.75(dd,J＝3.1,11.2Hz,2H),3.65(br dd,J＝6.8,11.6Hz,2H),3.41-3.32(m,3H),3.29(m,1H),1.59(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:339.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92-7.84(m,3H),7.79(d,J＝1.1Hz,1H),7.56-7.51(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.36-7.28(m,2H),4.64-4.49(m,2H),4.32(t,J＝3.2Hz,2H),3.93(br d,J＝13.7Hz,1H),3.40-3.30(m,2H),3.14(br t,J＝11.0Hz,1H),2.33-2.21(m,2H),2.09-1.94(m,2H),1.60(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:490.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29(s,1H),8.04(dd,J＝1.2,8.3Hz,1H),7.81(dd,J＝0.6,8.2Hz,1H),4.20-4.05(m,2H),3.46(spt,J＝7.0Hz,1H),3.21(tt,J＝3.9,10.9Hz,1H),3.02(br t,J＝11.6Hz,2H),2.15(br dd,J＝3.0,13.3Hz,2H),1.92(dtd,J＝4.2,11.1,13.5Hz,2H),1.53(d,J＝7.0Hz,6H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:413.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(s,1H),8.05(dd,J＝1.1,8.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),4.20-4.05(m,2H),3.20(tt,J＝3.9,10.9Hz,1H),3.01(br t,J＝11.9Hz,2H),2.63(s,3H),2.14(br dd,J＝3.0,13.3Hz,2H),1.97-1.85(m,2H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M-55]+:329.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),8.08(s,1H),7.91-7.87(m,1H),7.86-7.81(m,1H),4.95-4.83(m,1H),4.27-4.02(m,4H),3.21(tt,J＝3.9,10.9Hz,1H),3.02(br t,J＝11.6Hz,2H),2.82-2.78(m,1H),2.16(br dd,J＝2.6,13.3Hz,2H),2.00-1.87(m,2H),1.60(d,J＝6.7Hz,3H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:428.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(s,1H),8.06(s,1H),7.88-7.78(m,2H),5.01-4.93(m,1H),3.19-2.99(m,4H),2.37-2.24(m,4H),1.63(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:330.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69(s,1H),7.45-7.41(m,1H),7.36-7.32(m,1H),4.20(br d,J＝13.5Hz,1H),3.68(s,3H),3.57(br d,J＝14.1Hz,1H),2.92-2.84(m,2H),2.58(br t,J＝11.8Hz,1H),2.20(s,3H),2.00(d,J＝3.1Hz,2H),1.83(br d,J＝13.2Hz,2H),1.62-1.50(m,2H),0.78(s,3H),0.08--0.03(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:394.2。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.11(s,J＝1.0Hz,1H),7.85(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.22(d,J＝3.6Hz,1H),6.62(d,J＝3.6Hz,1H),4.14(m,2H),4.09(s,3H),3.32(td,J＝12.9,11.9,3.1Hz,2H),2.61(s,3H),2.38-2.25(m,2H),2.25-2.10(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:381.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.78(s,2H),4.95(td,J＝6.6,13.3Hz,1H),3.93-3.57(m,8H),2.41(s,2H),1.63(d,J＝6.7Hz,6H),1.18(s,3H),0.58-0.37(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:409.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.78(d,J＝0.9Hz,2H),5.03-4.86(m,1H),3.84-3.49(m,8H),1.62(d,J＝6.7Hz,6H),1.59(s,3H),0.95-0.88(m,2H),0.72-0.64(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:411.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.79-7.75(m,2H),5.01-4.90(m,1H),3.96(td,J＝7.9,10.8Hz,2H),3.88-3.77(m,2H),3.68-3.50(m,3H),3.45(dd,J＝5.3,10.7Hz,1H),3.23-3.03(m,2H),2.19(s,2H),1.61(d,J＝6.6Hz,6H),1.06(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:437.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.04(s,1H),7.86-7.74(m,2H),5.02-4.89(m,1H),4.02(d,J＝11.5Hz,1H),3.81(d,J＝11.5Hz,1H),3.50(dt,J＝2.8,11.9Hz,2H),2.32-2.16(m,3H),1.61(dd,J＝6.7,11.7Hz,6H),1.19(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:410.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.62(d,J＝4.2Hz,1H),8.29(d,J＝0.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.87(s,2H),7.82(dt,J＝1.8,7.7Hz,1H),7.67(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(ddd,J＝1.1,4.9,7.7Hz,1H),4.99(td,J＝6.6,13.4Hz,1H),4.74(br d,J＝13.9Hz,1H),4.08(br d,J＝12.6Hz,1H),3.40-3.27(m,1H),3.26-3.10(m,2H),2.26(br d,J＝10.6Hz,1H),2.16-1.95(m,3H),1.65(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:417.1。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.27(s,1H),8.08(s,1H),7.90-7.83(m,2H),4.14(s,3H),3.59-3.50(m,3H),3.28-3.21(m,2H),2.46(br dd,J＝3.6,14.9Hz,2H),2.24-2.13(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:284.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(d,J＝0.6Hz,1H),7.96(d,J＝0.7Hz,1H),7.81-7.73(m,3H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),5.42(s,1H),5.19(s,1H),4.62(br d,J＝13.4Hz,1H),4.09(s,4H),3.36-3.27(m,2H),3.22-3.11(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.14-2.03(m,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:429.2。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25-8.12(m,1H),7.83(br s,2H),4.47(br d,J＝13.4Hz,1H),4.14-4.01(m,6H),3.63(br s,2H),3.47-3.35(m,2H),3.07-2.90(m,2H),2.83(br d,J＝5.7Hz,2H),2.59(s,3H),2.34-2.18(m,2H),2.03-1.83(m,2H),1.45(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:495.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),8.11(s,1H),7.92-7.86(m,1H),7.86-7.79(m,1H),5.17-5.02(m,1H),4.91(dd,J＝8.0,9.2Hz,0.5H),4.84-4.74(m,1H),4.67(dd,J＝4.9,9.3Hz,0.5H),4.16(br s,2H),3.21(tt,J＝3.9,10.9Hz,1H),3.02(br t,J＝11.7Hz,2H),2.22-2.09(m,2H),2.02-1.87(m,2H),1.66(dd,J＝1.6,6.8Hz,3H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:430.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),7.89(dd,J＝0.9,8.4Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),4.31(br s,1H),4.22-4.14(m,1H),4.13(s,3H),3.79-3.66(m,1H),3.48(br d,J＝14.5Hz,1H),3.27(br t,J＝10.6Hz,1H),2.65(s,3H),2.42-2.30(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.51(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:434.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.21(s,1H),7.98(m,J＝8.4Hz,1H),7.80(dd,J＝0.9,8.4Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.47-7.42(m,2H),5.18(spt,J＝6.7Hz,1H),4.00-4.2(m,2H),3.35-3.16(m,3H),2.10(br d,J＝10.8Hz,2H),1.90-1.71(m,2H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:450.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.21(s,1H),7.98(m,J＝8.6Hz,1H),7.81(dd,J＝1.0,8.5Hz,1H),7.51(dt,J＝5.7,7.9Hz,1H),7.32-7.20(m,3H),5.18(spt,J＝6.6Hz,1H),4.00-4.20(m,2H),3.36-3.16(m,3H),2.11(br d,J＝10.6Hz,2H),1.89-1.75(m,2H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:434.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.89(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),4.96(spt,J＝6.2Hz,1H),4.64-4.53(m,1H),4.19(br d,J＝11.9Hz,2H),3.20(tt,J＝3.9,10.9Hz,1H),3.11-2.99(m,2H),2.15(br dd,J＝3.1,13.2Hz,2H),1.99-1.87(m,2H),1.60(d,J＝6.8Hz,6H),1.27(d,J＝6.2Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:415.2。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.35(s,1H),8.12(s,1H),7.93-7.84(m,2H),5.13-5.02(m,1H),4.36-4.21(m,1H),3.99(td,J＝8.5,13.4Hz,1H),3.86-3.63(m,2H),3.43-3.34(m,1H),2.68-2.56(m,2H),1.60(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:348.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.03(brd,J＝10.3Hz,1H),4.95-4.84(m,1H),4.11(q,J＝5.0Hz,1H),3.98-3.78(m,1H),3.52-3.35(m,1H),2.35-2.14(m,2H),1.56(d,J＝6.6Hz,6H),1.45(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:428.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31-8.23(m,1H),8.09(s,1H),7.94-7.89(m,1H),7.86-7.80(m,1H),5.08-4.93(m,1H),4.28(br s,2H),3.69(br d,J＝5.0Hz,2H),2.85(brs,2H),1.65(dd,J＝1.3,6.7Hz,6H),1.53(d,J＝1.3Hz,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:428.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),6.40(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.22(s,1H),4.79-4.61(m,1H),3.71(s,4H),3.43(t,J＝5.6Hz,4H),1.81(brt,J＝5.2Hz,4H),1.56(d,J＝6.8Hz,6H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:385.2。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.29(s,1H),7.97-7.85(m,2H),4.80(td,J＝9.1,13.6Hz,0.7H),4.63(br d,J＝14.2Hz,0.4H),4.34-4.16(m,2.4H),4.13(s,3H),4.10-3.98(m,1.5H),3.96-3.79(m,0.6H),3.66-3.48(m,1H),3.33-3.25(m,0.4H),2.64(s,3H),2.56-2.26(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:391.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(d,J＝0.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.81-7.74(m,2H),5.03-4.87(m,1H),4.03-3.90(m,2H),3.84-3.67(m,2H),3.43-3.32(m,2H),3.13(t,J＝10.3Hz,2H),2.41(m,2H),1.61(d,J＝6.7Hz,6H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:439.2。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.85(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.21(d,J＝1.2Hz,1H),7.15-7.04(m,1H),4.45-4.32(m,2H),4.09(s,3H),3.53-3.30(m,3H),2.61(s,3H),2.43-2.28(m,2H),2.28-2.12(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:415.3。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.98(t,J＝0.7Hz,1H),7.88-7.77(m,1H),7.72(d,J＝8.8Hz 1H),7.20(d,J＝8.8,1H),4.90-4.76(m,1H),3.95(ms,2H),3.88(s,2H),3.38(t,J＝12.4Hz,2H),2.02(m,2H),1.84(m,2H),1.60(d,J＝6.7Hz,6H),1.50(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:415.3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.19(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),5.16(p,J＝6.5Hz,1H),3.71(dt,J＝13.2,3.8Hz,2H),3.39(tt,J＝10.9,3.8Hz,1H),3.13(td,J＝12.4,12.0,2.7Hz,3H),2.19(dd,J＝13.7,3.6Hz,2H),2.01(t,J＝11.9Hz,2H),1.92-1.72(m,4H),1.62(d,J＝12.6Hz,1H),1.50(d,J＝6.5Hz,6H),1.45-1.21(m,5H)；LCMS(ESI)[M+H]+:458.4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.19(d,J＝0.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),5.15(p,J＝6.5Hz,1H),3.71(d,J＝12.7Hz,3H),3.47-3.35(m,2H),3.21(s,2H),3.13(t,J＝11.4Hz,2H),2.19(dd,J＝13.9,2.4Hz,3H),1.95(d,J＝13.7Hz,2H),1.88-1.60(m,7H),1.50(d,J＝6.5Hz,6H),1.44(d,J＝2.9Hz,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:488.4。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.85-7.81(m,1H),7.76-7.72(m,1H),4.54(br d,J＝13.9Hz,1H),4.08(s,3H),3.99-3.89(m,1H),3.39-3.28(m,2H),3.10-2.99(m,1H),2.66-2.61(m,2H),2.60(s,3H),2.59-2.50(m,2H),2.31-2.17(m,2H),2.09-1.90(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:422.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),8.00(s,1H),7.83-7.72(m,4H),7.50-7.43(m,1H),7.42-7.34(m,2H),7.14(br s,1H),4.90(td,J＝6.6,13.3Hz,1H),4.51(dt,J＝6.7,14.7Hz,0.5H),4.38-4.08(m,3H),3.96(br s,0.5H),3.86-3.63(m,2H),3.61-3.41(m,1H),2.40-2.18(m,2H),1.56(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:509.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(s,1H),8.10(s,1H),7.94-7.83(m,4H),7.31-7.23(m,1H),7.15(br t,J＝8.6Hz,2H),5.07-4.93(m,1H),4.70-4.50(m,0.5H),4.45-4.16(m,3H),4.06(br d,J＝13.4Hz,0.5H),3.95-3.69(m,2H),3.67-3.49(m,1H),2.51-2.26(m,2H),1.66(br d,J＝6.5Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:527.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28-8.22(m,1H),8.13(br s,1H),7.95-7.79(m,4H),7.49(br d,J＝8.2Hz,2H),7.35-7.18(m,1H),5.02(br d,J＝6.7Hz,1H),4.62(br s,0.5H),4.46-4.18(m,3H),4.07(br s,0.5H),3.99-3.50(m,3H),2.56-2.28(m,2H),1.69(brd,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:543.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),8.00(s,1H),7.86-7.71(m,3H),7.64(brd,J＝7.6Hz,1H),7.43(br d,J＝7.7Hz,1H),7.37-7.28(m,1H),4.98-4.80(m,1H),4.50(dt,J＝6.2,14.5Hz,0.5H),4.37-4.22(m,2.5H),4.22-4.08(m,0.5H),3.96(br d,J＝13.6Hz,0.5H),3.87-3.62(m,2H),3.60-3.38(m,1H),2.42-2.18(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:543.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),8.09(br d,J＝4.6Hz,1H),8.02-7.95(m,2H),7.83-7.68(m,3H),7.52(br t,J＝7.7Hz,1H),7.38-7.21(m,1H),4.90(td,J＝6.6,13.2Hz,1H),4.60-4.41(m,0.5H),4.37-4.21(m,2.5H),4.20-4.08(m,0.5H),3.97(br d,J＝13.4Hz,0.5H),3.89-3.62(m,2H),3.61-3.42(m,1H),2.42-2.22(m,2H),1.56(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:534.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.25(s,1H),7.99(m,J＝8.4Hz,1H),7.81(dd,J＝1.2,8.5Hz,1H),5.23(spt,J＝6.6Hz,1H),3.78-3.66(m,2H),3.60-3.52(m,1H),3.52-3.43(m,1H),3.38(br t,J＝8.4Hz,1H),2.33(br s,1H),2.25-2.07(m,1H),1.50(d,J＝6.6Hz,6H),1.42(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:398.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.06(s,1H),7.88-7.79(m,2H),5.51-5.37(m,1H),4.97(td,J＝6.6,13.2Hz,1H),4.60-4.48(m,0.5H),4.30(m,0.5H),4.20-4.01(m,2.5H),3.93(m,0.5H),3.89-3.59(m,2H),3.56-3.37(m,1H),2.46-2.21(m,2H),1.63(d,J＝6.6Hz,6H),1.46(s,9H)；LCMS(ESI)[M-55]+:449.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.02(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),4.00(s,3H),3.69(br t,J＝10.3Hz,1H),2.93(tt,J＝3.7,11.8Hz,1H),2.52(s,3H),2.26-2.18(m,2H),2.10(br dd,J＝3.3,13.0Hz,2H),1.79-1.69(m,2H),1.45-1.34(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:313.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.86-7.81(m,1H),7.77-7.70(m,1H),5.55-5.39(m,1H),4.55(dt,J＝6.6,14.4Hz,0.5H),4.35-4.26(m,0.5H),4.22-4.10(m,1H),4.08(s,3H),4.07-3.90(m,2H),3.89-3.60(m,2H),3.58-3.39(m,1H),2.60(s,3H),2.43-2.25(m,2H),1.47(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:435.1。
/>
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(br s,1H),8.09(s,1H),8.02-7.82(m,4H),7.54-7.44(m,2H),5.05-4.92(m,1H),4.66-4.51(m,1H),4.36(dd,J＝6.6,9.5Hz,1H),4.06-3.93(m,2H),3.69-3.60(m,1H),3.49-3.35(m,2H),3.23-3.07(m,1H),3.02-2.90(m,2H),2.31(br t,J＝14.1Hz,2H),2.13-1.96(m,2H),1.65(dd,J＝1.2,6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:524.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(br s,1H),7.99(s,1H),7.93-7.73(m,4H),7.43-7.34(m,2H),4.89(qd,J＝6.6,13.3Hz,1H),4.55-4.41(m,1H),4.26(dd,J＝7.0,8.9Hz,1H),3.96-3.84(m,2H),3.55(td,J＝8.3,16.0Hz,1H),3.40-3.26(m,2H),3.13-2.97(m,1H),2.94-2.81(m,2H),2.22(br t,J＝14.3Hz,2H),2.03-1.89(m,2H),1.56(br d,J＝5.9Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:524.2。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.23(s,1H),8.11(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),5.12-4.98(m,1H),4.07-3.96(m,2H),3.63(br dd,J＝5.9,10.5Hz,2H),3.51(br t,J＝9.7Hz,2H),3.17(br t,J＝10.8Hz,2H),2.81-2.65(m,2H),1.61(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:339.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.25(s,1H),8.01(m,J＝8.4Hz,1H),7.82(dd,J＝1.1,8.6Hz,1H),5.20(spt,J＝6.5Hz,1H),3.86(五重峰,J＝7.6Hz,1H),3.68(dd,J＝8.2,11.7Hz,1H),3.46(dd,J＝7.5,11.7Hz,1H),3.41-3.26(m,2H),2.47-2.37(m,1H),2.29-2.15(m,1H),1.50(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:298.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.88-7.79(m,2H),7.47-7.39(m,2H),7.26-7.22(m,1H),7.16-7.10(m,1H),4.98(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),4.71(br d,J＝12.8Hz,1H),3.72(br d,J＝13.6Hz,1H),3.42-3.17(m,3H),2.33(br dd,J＝3.3,13.6Hz,1H),2.23-2.03(m,3H),1.64(d,J＝6.7Hz,5H),1.66-1.62(m,1H).；LCMS(ESI)[M+H]+:434.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.88-7.80(m,2H),7.41-7.36(m,1H),7.25(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.18(dd,J＝1.9,9.2Hz,1H),4.97(spt,J＝6.7Hz,1H),4.67(br d,J＝13.4Hz,1H),3.70(br d,J＝13.8Hz,1H),3.42-3.18(m,3H),2.33(brdd,J＝3.4,13.6Hz,1H),2.24-1.95(m,3H),1.66-1.62(m,1H),1.64(d,J＝6.7Hz,5H)；LCMS(ESI)[M+H]+:468.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.85(s,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.38-7.28(m,3H),6.40(dd,J＝1.6,8.7Hz,1H),6.23(s,1H),4.70(spt,J＝6.6Hz,1H),3.92-3.70(m,6H),3.38-3.17(m,2H),2.06-1.87(m,3H),1.82-1.73(m,1H),1.56(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:423.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),7.98(s,1H),7.80-7.71(m,2H),5.27(brd,J＝7.9Hz,1H),4.94-4.84(m,1H),3.90-3.78(m,1H),2.91(tt,J＝3.5,12.2Hz,1H),2.25-2.11(m,4H),1.93(s,3H),1.79(dq,J＝3.2,13.0Hz,2H),1.56(d,J＝6.7Hz,6H),1.24(dq,J＝3.3,12.5Hz,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:368.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.19(s,1H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),5.17-5.07(m,1H),3.43(br t,J＝4.5Hz,1H),3.25-3.16(m,1H),2.25(br dd,J＝4.6,9.2Hz,2H),1.97-1.88(m,4H),1.66-1.57(m,2H),1.50(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:326.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.89-7.81(m,2H),4.99(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),4.48(br s,1H),3.57(br s,1H),2.99(tt,J＝3.4,12.2Hz,1H),2.33-2.20(m,4H),1.85(dq,J＝3.0,13.0Hz,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H),1.48(s,9H),1.38-1.26(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:426.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(s,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),6.40(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.22(s,1H),4.79-4.61(m,1H),3.69(s,4H),3.10-2.66(m,5H),1.83(br t,J＝5.2Hz,4H),1.56(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:285.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝1.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.79(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.72(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),5.14(p,J＝6.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.69(d,J＝11.9Hz,3H),2.22(d,J＝12.9Hz,3H),1.87(q,J＝10.5,9.9Hz,2H),1.50(d,J＝6.5Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:560.2,562.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝1.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.02(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.92(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.76-7.66(m,3H),7.59(ddd,J＝7.9,6.8,1.9Hz,1H),5.15(p,J＝6.5Hz,1H),3.78(d,J＝12.8Hz,2H),3.39(d,J＝15.0Hz,1H),3.09-2.93(m,2H),2.21(dd,J＝13.4,3.5Hz,2H),1.93-1.74(m,1H),1.50(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:486.3,488.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.15(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(dd,J＝1.9,9.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.2Hz,1H),5.10(td,J＝6.6,13.2Hz,1H),4.03(br s,1H),4.20-3.86(m,1H),3.58-3.43(m,1H),3.25(br t,J＝11.2Hz,2H),2.19(br d,J＝9.9Hz,2H),1.99-1.81(m,2H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:468.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29(s,1H),8.11(d,J＝3.4Hz,1H),7.88(d,J＝5.4Hz,2H),5.07-4.90(m,1H),4.09-3.95(m,1H),3.94-3.77(m,2H),3.76-3.57(m,2H),2.55-2.31(m,2H),2.29-2.24(m,2H),1.66(d,J＝6.6Hz,6H),1.11(d,J＝1.8Hz,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:396.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(d,J＝2.9Hz,1H),7.82(br dd,J＝2.6,8.4Hz,1H),7.72(dd,J＝3.4,8.3Hz,1H),4.24-4.13(m,2H),4.07(d,J＝3.7Hz,3H),3.44-3.25(m,3H),2.59-2.57(m,3H),2.29-2.27(m,2H),2.23(d,J＝4.0Hz,3H),2.16-2.04(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:380.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.16(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(dd,J＝1.0,8.5Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),7.30-7.22(m,2H),5.11(五重峰,J＝6.6Hz,1H),4.06(br s,2H),3.57-3.45(m,1H),3.32-3.18(m,2H),2.19(br dd,J＝3.4,13.1Hz,2H),1.97-1.81(m,2H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:434.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝0.9Hz,1H),8.01(d,J＝0.9Hz,1H),7.79-7.77(m,2H),4.14(s,3H),3.74-3.68(m,4H),3.62-3.56(m,4H),1.50(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:385.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(s,J＝0.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.91-7.82(m,2H),4.98(spt,J＝6.6Hz,1H),4.64(br d,J＝13.6Hz,1H),3.98(br d,J＝13.6Hz,1H),3.32-3.20(m,1H),3.15(tt,J＝3.9,10.9Hz,1H),2.91(br t,J＝11.2Hz,1H),2.40(d,J＝4.2Hz,2H),2.16(br d,J＝11.1Hz,2H),1.99-1.80(m,2H),1.65(d,J＝6.7Hz,6H),1.18(s,3H),0.55-0.31(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:408.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝10.8Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),7.61-7.49(m,1H),7.41-7.24(m,3H),5.10(td,J＝6.6,13.1Hz,1H),3.94-3.43(m,8H),1.50(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:435.2。
/>
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.09(s,1H),7.84(d,J＝0.7Hz,2H),4.97(五重峰,J＝6.7Hz,1H),3.57(br d,J＝5.5Hz,8H),1.65(d,J＝6.6Hz,6H),1.51(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:413.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.06(s,1H),7.92(d,J＝3.1Hz,1H),7.88-7.77(m,2H),7.57(d,J＝3.3Hz,1H),5.43(br d,J＝13.7Hz,1H),4.97(spt,J＝6.7Hz,1H),4.67(br d,J＝12.6Hz,1H),3.80-3.60(m,1H),3.48-3.36(m,1H),3.34-3.18(m,1H),2.31(br s,2H),2.15(br s,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:423.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.84(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),7.77-7.71(m,1H),4.76(br s,1H),4.09(s,3H),3.81(br s,1H),3.68(s,3H),3.28-3.16(m,1H),2.61(s,3H),2.25-2.12(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.88(dt,J＝4.0,8.7Hz,2H),1.79-1.69(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:370.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(br s,1H),8.06(br s,1H),7.91-7.77(m,2H),7.65-7.55(m,2H),7.43(br d,J＝5.7Hz,1H),7.33-7.15(m,2H),5.04-4.91(m,0.8H),4.57(br s,0.4H),4.44-4.31(m,2H),4.28-4.14(m,0.5H),4.02(br s,0.5H),3.93-3.68(m,2H),3.68-3.46(m,1H),2.50-2.25(m,2H),1.63(br d,J＝6.4Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:527.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.96-7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.87-7.81(m,2H),7.80-7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.33-7.25(m,1H),5.00-4.93(m,1H),4.65-4.50(m,0.5H),4.45-4.25(m,2.6H,4.25-4.15(m,0.5h),4.08-3.98(m,0.5H),3.95-3.80(m,1.5H),3.80-3.05(m,0.5H),3.65-3.50(m,1H),2.50-2.33(m,2H),1.64-1.62(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:534.2。
/>
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.73(br d,J＝15.2Hz,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.20-8.11(m,2H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.87-7.78(m,2H),4.64(dt,J＝6.8,14.3Hz,0.5H),4.39(br t,J＝5.4Hz,2.4H),4.30-4.22(m,0.6H),4.18(s,3H),4.06(br d,J＝14.4Hz,0.6H),3.93-3.70(m,2H),3.62-3.49(m,1H),2.69(s,3H),2.50-2.29(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:530.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.48-7.39(m,2H),7.28-7.19(m,1H),4.64(dt,J＝7.3,14.2Hz,0.5H),4.48-4.32(m,2.3H),4.26(br s,0.6H),4.22(s,3H),4.06(br d,J＝8.8Hz,0.7H),3.95-3.69(m,2H),3.61-3.47(m,1H),2.73(s,3H),2.50-2.30(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:529.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(d,J＝0.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.77(d,J＝0.8Hz,2H),5.05-4.85(m,1H),4.06(s,4H),3.42(t,J＝5.6Hz,4H),1.85(t,J＝5.6Hz,4H),1.61(d,J＝6.4Hz,6H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:453.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(s,1H),8.16(s,1H),8.08-8.04(m,2H),7.87-7.78(m,3H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),4.96(五重峰,J＝6.7Hz,1H),4.52(brd,J＝13.7Hz,1H),4.31(d,J＝3.7Hz,2H),3.91(br d,J＝13.9Hz,1H),3.37(ddd,J＝3.3,10.5,13.9Hz,2H),3.25-3.11(m,1H),2.37-2.21(m,2H),2.13-1.94(m,2H),1.63(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:498.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.93-7.81(m,3H),7.79-7.72(m,1H),7.25-7.10(m,3H),4.59(dt,J＝6.7,14.9Hz,0.5H),4.43-4.30(m,2.5H),4.24(dt,J＝6.3,14.6Hz,0.5H),4.10(s,3H),4.05(br d,J＝13.9Hz,0.5H),3.95-3.70(m,2H),3.68-3.50(m,1H),2.61(s,3H),2.49-2.31(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:513.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06-7.90(m,2H),7.75-7.57(m,2H),5.76-5.60(m,1H),5.12(t,J＝6.5Hz,2H),4.95(t,J＝7.3Hz,2H),4.38(m,1H),3.74(m,1H),3.17-2.98(m,2H),2.86-2.69(m,1H),2.12(d,J＝6.8Hz,2H),2.07-1.95(m,2H),1.84-1.66(m,2H),0.93-0.80(m,1H),0.44-0.33(m,2H),0.05--0.05(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:408.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝0.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.93-7.81(m,2H),5.96-5.83(m,1H),5.33(t,J＝6.6Hz,2H),5.16(t,J＝7.3Hz,2H),4.60(br d,J＝13.4Hz,1H),3.97(br d,J＝13.9Hz,1H),3.36-3.20(m,2H),2.96(br t,J＝11.2Hz,1H),2.39(m,2H),2.22(br d,J＝13.4Hz,2H),2.05-1.85(m,2H),1.17(s,3H),0.55-0.32(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:422.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(s,1H),8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.85-7.80(m,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,1H),4.32(br d,J＝13.2Hz,2H),4.08(s,3H),3.36-3.27(m,1H),3.23-3.11(m,2H),2.72(q,J＝7.7Hz,2H),2.60(s,3H),2.34-2.25(m,2H),2.15-2.03(m,2H),1.28(t,J＝7.7Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:404.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(s,1H),8.15(d,J＝0.7Hz,1H),8.04(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.35(t,J＝59.2Hz,1H),4.19(br s,2H),3.73(s,3H),3.23(tt,J＝3.9,10.9Hz,1H),3.08(br t,J＝11.6Hz,2H),2.17(br d,J＝10.9Hz,2H),2.01-1.89(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:378.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(s,1H),8.10(s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.80-7.75(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.32-7.20(m,3H),5.92-5.74(m,1H),5.26(t,J＝6.6Hz,2H),5.09(t,J＝7.0Hz,2H),4.76-4.55(m,1H),3.61-3.44(m,1H),3.36-3.01(m,3H),2.27(m,1H),2.15-1.93(m,2H),1.93-1.77(m,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:464.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),8.14(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),5.11-5.05(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.66-3.56(m,1H),3.49(br dd,J＝9.2,13.3Hz,1H),3.32-3.15(m,2H),2.22-2.13(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.84-1.75(m,1H),1.60-1.45(m,7H),1.38(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:412.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29-8.16(m,2H),7.97-7.84(m,2H),7.46(m,5H),5.99-5.85(m,1H),5.36(t,J＝6.7Hz,2H),5.18(t,J＝7.3Hz,2H),4.86-4.54(m,1H),3.94(m,1H),3.46-3.31(m,1H),3.25(br s,2H),2.39-1.82(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:430.1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(d,J＝1.1Hz,1H),8.19(s,0H),7.93(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),5.16(h,J＝6.6Hz,1H),3.65(dt,J＝11.7,3.3Hz,3H),3.43-3.27(m,1H),3.02(td,J＝12.6,2.7Hz,3H),2.95(d,J＝6.6Hz,2H),2.23(dd,J＝13.6,3.7Hz,2H),2.12(dq,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.97-1.78(m,2H),1.50(d,J＝6.6Hz,6H),1.05(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:432.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(dd,J＝1.1,7.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),4.68(spt,J＝7.0Hz,1H),4.14(m,2H),3.56(s,2H),3.19(tt,J＝4.0,10.9Hz,1H),3.01(br t,J＝11.6Hz,2H),2.14(br dd,J＝2.8,13.3Hz,2H),1.98-1.84(m,2H),1.54(d,J＝7.1Hz,6H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:427.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.86-7.81(m,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),4.42(dd,J＝7.2,9.2Hz,1H),4.16(dd,J＝5.3,9.3Hz,1H),4.08(s,3H),3.09-2.89(m,3H),2.87-2.76(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.60(s,3H),2.45(d,J＝7.9Hz,2H),2.37(dd,J＝5.7,17.6Hz,1H),2.31-2.13(m,4H),2.11-1.98(m,2H)
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(d,J＝0.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.77(m,2H),4.95(m,1H),3.99(m,2H),3.84(dd,J＝6.3,9.8Hz,1H),3.80-3.71(m,4H),3.39(m,2H),3.17(q,J＝10.4Hz,2H),2.53-2.34(m,2H),1.61(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:397.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(d,J＝0.9Hz,1H),8.04(s,1H),7.81-7.73(m,2H),4.95(m,1H),4.07-3.93(m,3H),3.84(dd,J＝6.6,8.9Hz,1H),3.45-3.36(m,2H),3.30(dd,J＝9.2,10.8Hz,1H),3.16(t,J＝11.0Hz,1H),2.57-2.32(m,2H),2.26-2.15(m,2H),1.61(d,J＝6.6Hz,6H),1.12-1.04(m,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:437.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),8.04(s,1H),7.77(s,2H),5.00-4.88(m,1H),4.07(s,4H),3.71(s,3H),3.47(t,J＝4.8Hz,4H),1.86(t,J＝5.6Hz,4H),1.61(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:411.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s.1H),8.05(s,1H),7.76(s,2H),5.01-4.90(m,1H),4.15-4.04(m,4H),3.61(t,J＝5.2Hz,2H),3.45(t,J＝5.6Hz,2H),2.13(s,3H),1.89(dt,J＝16.6,4.4Hz,4H),1.61(d,J＝6.4Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:395.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.83(s,1H),7.71(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),4.73(spt,J＝6.9Hz,1H),4.25-4.00(m,2H),3.18(tt,J＝3.9,10.9Hz,1H),3.00(br t,J＝11.7Hz,2H),2.91-2.85(m,2H),2.60(dd,J＝5.8,8.3Hz,2H),2.13(br dd,J＝2.8,13.1Hz,2H),1.96-1.85(m,2H),1.58(d,J＝7.1Hz,6H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M-55]+:385.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.06(s,1H),8.03(d,J＝2.2Hz,1H),7.92-7.77(m,2H),4.97(spt,J＝6.7Hz,1H),4.63(br d,J＝7.3Hz,2H),3.47(br s,1H),3.38(tt,J＝4.2,10.5Hz,1H),3.24(br s,1H),2.29(br s,2H),2.19-2.07(m,2H),1.63(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:423.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.90-7.79(m,2H),7.48(dd,J＝1.0,5.0Hz,1H),7.34(dd,J＝1.0,3.6Hz,1H),7.08(dd,J＝3.7,4.9Hz,1H),4.98(td,J＝6.6,13.2Hz,1H),4.47(br d,J＝12.8Hz,2H),3.45-3.27(m,3H),2.28(br dd,J＝3.4,13.6Hz,2H),2.15-2.01(m,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:422.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.89-7.79(m,2H),7.18(d,J＝5.7Hz,1H),6.99(d,J＝5.7Hz,1H),4.97(td,J＝6.6,13.4Hz,1H),4.66(br d,J＝12.8Hz,1H),3.80(br d,J＝13.5Hz,1H),3.43-3.16(m,3H),2.40-2.17(m,2H),2.17-1.93(m,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:456.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝0.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.93-7.87(m,1H),7.86-7.81(m,1H),5.89(五重峰,J＝7.0Hz,1H),5.33(t,J＝6.6Hz,2H),5.15(t,J＝7.3Hz,2H),4.32-3.96(m,2H),3.20(m,1H),3.08-2.96(m,2H),2.15(br d,J＝12.5Hz,2H),1.99-1.83(m,2H),1.59(br s,1H),1.57(s,3H),0.93-0.83(m,2H),0.72-0.59(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:424.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.92-7.81(m,3H),7.79-7.72(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.51-7.43(m,2H),7.26-7.17(m,1H),4.65-4.50(m,0.5H),4.44-4.32(m,2.5H),4.25(dt,J＝5.7,14.8Hz,0.5H),4.09(s,3H),4.04(br d,J＝4.9Hz,0.5H),3.96-3.69(m,2H),3.68-3.50(m,1H),2.61(s,3H),2.50-2.23(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:495.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.90-7.81(m,3H),7.78-7.73(m,1H),7.58-7.51(m,1H),7.50-7.43(m,2H),7.30-7.19(m,1H),4.65-4.49(m,0.5H),4.45-4.31(m,2.5H),4.25(dt,J＝5.6,14.8Hz,0.5H),4.09(s,3H),4.08-4.00(m,0.5H),3.98-3.70(m,2H),3.66-3.51(m,1H),2.61(s,3H),2.50-2.31(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:495.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),8.10(s,1H),7.91-7.83(m,2H),6.77-6.62(m,1H),5.00(td,J＝6.6,13.2Hz,1H),4.58(dt,J＝6.8,14.5Hz,0.5H),4.34(br d,J＝13.9Hz,0.5H),4.28-4.14(m,2.5H),4.00(br d,J＝13.6Hz,0.5H),3.94-3.45(m,3H),2.36(br d,J＝16.4Hz,2H),1.66(d,J＝6.7Hz,6H),1.57-1.49(m,1H),1.06-0.99(m,2H),0.82(td,J＝3.6,7.4Hz,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:473.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.09(s,1H),7.87-7.79(m,2H),7.48-7.43(m,1H),7.42-7.30(m,3H),4.97(td,J＝6.8,13.2Hz,1H),4.13-4.00(m,1H),3.97-3.84(m,1H),3.72(br s,2H),3.66-3.57(m,1H),3.56-3.41(m,2H),3.38(br d,J＝7.1Hz,1H),1.64(br d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:451.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(s,1H),7.83-7.78(m,1H),7.74-7.69(m,1H),4.19(td,J＝3.8,13.6Hz,2H),4.06(s,3H),3.40-3.23(m,3H),2.94-2.84(m,1H),2.58(s,3H),2.27(br dd,J＝3.3,13.7Hz,2H),2.15-2.02(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:408.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.19(s,1H),7.95(m,J＝8.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.37(m,5H),5.15(spt,J＝6.6Hz,1H),3.66(br s,4H),3.58-3.50(m,4H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:417.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),8.11(s,1H),7.91-7.86(m,1H),7.85-7.81(m,1H),5.16-5.03(m,1H),4.91(dd,J＝7.9,9.3Hz,0.5H),4.82-4.76(m,1H),4.67(dd,J＝4.9,9.4Hz,0.5H),4.61(br s,1H),4.04(br d,J＝13.7Hz,1H),3.36-3.24(m,2H),2.97(brt,J＝12.1Hz,1H),2.32(s,2H),2.27-2.17(m,2H),2.05-1.89(m,2H),1.66(dd,J＝1.6,6.8Hz,3H),1.09(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:428.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),8.07(s,1H),7.90-7.81(m,2H),4.98(spt,J＝6.6Hz,1H),4.48-3.98(m,2H),3.81-3.68(m,1H),3.61-3.47(m,1H),3.32(br t,J＝10.1Hz,1H),2.42-2.20(m,2H),1.64(d,J＝6.7Hz,6H),1.59(s,3H),0.96-0.90(m,2H),0.72-0.65(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:446.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),8.11(s,1H),7.92-7.86(m,1H),7.85-7.79(m,1H),5.16-5.03(m,1H),4.90(dd,J＝8.0,9.4Hz,0.5H),4.82-4.76(m,1H),4.67(dd,J＝4.9,9.4Hz,0.5H),4.60(br d,J＝13.6Hz,1H),3.97(br d,J＝13.4Hz,1H),3.34-3.24(m,2H),2.98(br t,J＝11.9Hz,1H),2.40(d,J＝3.2Hz,2H),2.22(br d,J＝13.1Hz,2H),1.96(五重峰,J＝11.9Hz,2H),1.66(dd,J＝1.5,6.8Hz,3H),1.18(s,3H),0.50-0.44(m,2H),0.44-0.38(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:426.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.89-7.78(m,3H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),4.98(td,J＝6.7,13.4Hz,1H),4.67(br d,J＝13.1Hz,1H),4.16(br d,J＝13.4Hz,1H),3.45-3.33(m,2H),3.26(br t,J＝10.8Hz,1H),2.33(brd,J＝10.9Hz,1H),2.24-2.07(m,3H),1.64(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:451.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.56(dd,J＝1.2,4.6Hz,1H),8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.91-7.75(m,3H),7.33(dd,J＝4.6,8.2Hz,1H),4.98(td,J＝6.6,13.3Hz,1H),4.78-4.63(m,1H),3.53(td,J＝3.8,13.6Hz,1H),3.42-3.19(m,3H),2.35(br dd,J＝3.9,13.6Hz,1H),2.25-2.03(m,2H),2.25-2.03(m,1H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H)；M+H]+:451.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.71(d,J＝4.6Hz,1H),8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.89-7.79(m,2H),7.68(d,J＝4.9Hz,1H),4.98(td,J＝6.6,13.4Hz,1H),4.68(br d,J＝13.5Hz,1H),4.57(br d,J＝13.9Hz,1H),3.53-3.44(m,1H),3.44-3.35(m,1H),3.32-3.17(m,1H),2.38-2.21(m,2H),2.21-2.07(m,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:423.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.89-7.80(m,2H),7.68(s,1H),5.41(br d,J＝12.3Hz,1H),4.97(td,J＝6.6,13.4Hz,1H),4.60(br d,J＝11.5Hz,1H),3.75-3.62(m,1H),3.49-3.35(m,1H),3.33-3.19(m,1H),2.30(br s,2H),2.14(br s,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,5H),1.66-1.61(m,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:457.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(s,1H),8.05(dd,J＝1.1,8.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),4.16(br s,2H),3.20(tt,J＝3.9,10.8Hz,1H),3.09-2.97(m,2H),2.62(s,3H),2.14(br d,J＝11.4Hz,2H),1.98-1.84(m,2H),1.56(s,3H),0.91-0.85(m,2H),0.67-0.61(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:383.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(s,1H),8.05(dd,J＝1.1,8.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),4.58(br d,J＝13.7Hz,1H),3.96(br d,J＝13.5Hz,1H),3.34-3.22(m,2H),2.97(br t,J＝11.2Hz,1H),2.63(s,3H),2.39(s,2H),2.21(br d,J＝13.2Hz,2H),2.03-1.85(m,2H),1.16(s,3H),0.48-0.38(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:381.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.88-7.81(m,1H),7.79-7.70(m,1H),4.94(t,J＝7.0Hz,2H),4.52(br d,J＝13.7Hz,1H),4.43(t,J＝5.6Hz,2H),4.09(s,3H),3.98(br d,J＝13.6Hz,1H),3.50-3.39(m,1H),3.33(br s,2H),3.00(br s,1H),2.83(d,J＝7.7Hz,2H),2.61(s,3H),2.25(br t,J＝14.4Hz,2H),2.09-1.89(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:396.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(d,J＝0.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.78(d,J＝0.9Hz,2H),4.95(spt,J＝6.6Hz,1H),4.56(q,J＝8.4Hz,2H),3.78(br s,4H),3.74-3.68(m,4H),1.63(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:439.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),8.39(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.22(s,1H),4.75-4.64(m,1H),4.13-4.05(m,1H),3.71(s,4H),3.55-3.30(m,4H),1.93-1.72(m,4H),1.56(d,J＝6.8Hz,6H),0.75-0.62(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:369.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(d,J＝0.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.78(d,J＝1.0Hz,2H),4.95(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),4.17(s,2H),3.84-3.68(m,8H),3.51-3.42(m,1H),3.46(s,2H),1.63(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:485.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.18(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),5.09(spt,J＝6.6Hz,1H),3.16-3.05(m,2H),2.24(br d,J＝11.4Hz,2H),2.10(br d,J＝10.0Hz,2H),1.76-1.65(m,2H),1.54(br dd,J＝2.8,12.6Hz,2H),1.49(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:326.1。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.19(dd,J＝14.6,1.0Hz,2H),7.95-7.80(m,2H),5.89(p,J＝7.1Hz,1H),5.33(t,J＝6.9,6.2Hz,2H),5.16(t,J＝7.2Hz,2H),4.51(q,J＝6.7Hz,2H),3.83(s,1H),3.37(d,J＝10.6Hz,1H),3.32(s,1H),3.19-3.05(m,1H),2.80(s,1H),2.25(s,1H),1.64(d,J＝7.0Hz,1H),1.57-1.42(m,1H),1.38(dd,J＝8.8,6.1Hz,3H),1.25(s,1H),1.06(s,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:398.3。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.26-8.14(m,2H),7.96-7.80(m,4H),7.59-7.40(m,3H),7.33(s,1H),5.88(q,J＝6.8Hz,1H),5.33(t,J＝6.5Hz,2H),5.16(t,J＝7.3Hz,2H),4.54(d,J＝14.0Hz,1H),4.32(d,J＝4.0Hz,2H),3.93(d,J＝13.8Hz,1H),3.43-3.28(m,2H),3.15(t,J＝12.1Hz,1H),2.02(dd,J＝14.6,10.7Hz,2H),1.47(s,1H),1.25(s,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:487.3。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.27-8.14(m,2H),8.01-7.81(m,4H),7.55-7.40(m,2H),5.90(s,1H),5.33(t,J＝6.5Hz,2H),5.16(t,J＝7.2Hz,2H),4.57(t,J＝15.7Hz,1H),4.34(dd,J＝9.5,6.6Hz,1H),3.95(t,J＝8.1Hz,2H),3.62(p,J＝8.2Hz,1H),3.40(d,J＝8.2Hz,1H),3.37(s,1H),3.21-2.87(m,3H),2.28(d,J＝13.1Hz,2H),2.06(s,1H),1.25(s,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:538.3。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.27-8.14(m,2H),8.01-7.81(m,4H),7.55-7.40(m,2H),5.89(s,1H),5.33(t,J＝6.5Hz,2H),5.17(t,J＝7.1Hz,2H),4.57(s,1H),4.34(dd,J＝9.5,6.6Hz,1H),3.96(t,J＝8.5Hz,2H),3.68-3.56(m,1H),3.39(s,1H),3.12(s,1H),3.06-2.89(m,2H),2.29(s,1H),2.06(s,1H),1.25(s,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:538.3。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(s,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.83(dd,J＝0.7,8.4Hz,1H),7.79-7.71(m,3H),7.42-7.29(m,1H),4.58(dt,J＝6.5,14.7Hz,0.5H),4.44-4.30(m,2.5H),4.29-4.16(m,0.5H),4.08(s,3H),4.06-3.99(m,0.5H),3.96-3.69(m,2H),3.67-3.50(m,1H),2.60(s,3H),2.49-2.29(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:520.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.03(s,1H),7.76(dd,J＝1.1,8.4Hz,1H),7.70-7.64(m,1H),7.57-7.46(m,2H),7.36(dt,J＝5.6,7.9Hz,1H),7.21-7.11(m,2H),4.57-4.42(m,0.5H),4.34-4.22(m,2.6H),4.21-4.10(m,0.6H),4.01(s,3H),3.99-3.90(m,0.5H),3.87-3.62(m,2H),3.60-3.42(m,1H),2.53(s,3H),2.41-2.22(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:513.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),7.91-7.85(m,2H),7.81-7.76(m,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.23(br d,J＝19.8Hz,1H),4.60(dt,J＝6.4,14.7Hz,0.5H),4.44-4.32(m,2.5H),4.25(dt,J＝5.3,14.7Hz,0.5H),4.13(s,3H),4.06(br d,J＝13.4Hz,0.5H),3.97-3.71(m,2H),3.69-3.52(m,1H),2.65(s,3H),2.48-2.33(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:529.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(br d,J＝5.3Hz,1H),8.11(s,1H),8.07(br d,J＝7.9Hz,1H),7.87-7.80(m,2H),7.76(dd,J＝0.7,8.4Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.35-7.26(m,1H),4.58(dt,J＝6.3,14.9Hz,0.5H),4.44-4.30(m,2.5H),4.24(dt,J＝5.6,15.1Hz,0.5H),4.09(s,3H),4.04(br d,J＝14.5Hz,0.5H),3.96-3.84(m,1.5H),3.82-3.70(m,0.5H),3.70-3.49(m,1H),2.61(s,3H),2.47-2.31(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:520.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(s,1H),8.11(s,1H),7.95-7.79(m,2H),5.00(spt,J＝6.6Hz,1H),4.42-4.24(m,4H),4.01(tt,J＝6.1,8.8Hz,1H),1.66(d,J＝6.6Hz,6H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M-55]+:328.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(s,1H),8.11(s,1H),7.88(m,2H),4.99(spt,J＝6.7Hz,1H),4.59-4.49(m,2H),4.48-4.41(m,1H),4.39-4.32(m,1H),4.04(tt,J＝6.0,8.8Hz,1H),2.14-2.02(m,2H),1.66(d,J＝6.6Hz,6H),1.10(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:382.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),8.11(s,1H),7.91-7.86(m,1H),7.85-7.80(m,1H),5.16-5.03(m,1H),4.90(t,J＝8.6Hz,0.5H),4.82-4.74(m,1H),4.67(dd,J＝5.0,9.4Hz,0.5H),4.34-3.93(br s,2H),3.21(tt,J＝3.9,10.8Hz,1H),3.11-2.97(m,2H),2.16(br d,J＝12.0Hz,2H),1.94(br d,J＝9.7Hz,2H),1.66(dd,J＝1.5,6.9Hz,3H),1.58(s,3H),0.95-0.84(m,2H),0.69-0.60(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:428.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.19(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(br d,J＝4.5Hz,1H),5.14(spt,J＝6.5Hz,1H),4.65-4.43(m,1H),3.20-3.12(m,1H),2.58(d,J＝4.5Hz,3H),2.21(br d,J＝11.4Hz,2H),2.04(br dd,J＝3.1,12.5Hz,2H),1.82-1.71(m,2H),1.57-1.44(m,8H)；LCMS(ESI)[M+H]+:384.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.83(dd,J＝1.0,8.4Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),4.80-4.54(m,2H),4.08(s,3H),3.06-2.96(m,1H),2.82(d,J＝4.8Hz,3H),2.60(s,3H),2.34-2.16(m,4H),1.94-1.82(m,2H),1.60-1.46(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:370.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),4.72-4.65(m,1H),4.25-4.00(m,2H),3.56(s,2H),3.24-3.15(m,1H),3.03(br t,J＝11.1Hz,2H),2.14(br d,J＝11.9Hz,2H),1.92(br d,J＝9.5Hz,2H),1.57(s,3H),1.54(d,J＝7.0Hz,6H),0.92-0.87(m,2H),0.68-0.63(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:425.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),4.72-4.65(m,1H),4.62(br d,J＝14.1Hz,1H),4.03(br d,J＝14.1Hz,1H),3.56(s,2H),3.34-3.22(m,2H),2.95(br t,J＝11.5Hz,1H),2.32(s,2H),2.20(br d,J＝11.5Hz,2H),2.03-1.84(m,2H),1.54(d,J＝6.8Hz,6H),1.08(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:425.2。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,1H),7.49-7.35(m,4H),4.70-4.63(m,2H),3.60-3.53(m,1H),3.44-3.39(m,1H),3.52-3.37(m,1H),3.32-3.22(m,2H),2.35(br d,J＝11.9Hz,1H),2.17(br d,J＝13.0Hz,1H),2.10-1.96(m,2H),1.95-1.81(m,1H),1.55(d,J＝7.1Hz,6H).LCMS(ESI)[M+H]+:465.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(s,1H),7.70-7.61(m,2H),3.99(s,3H),3.67-3.49(m,8H),2.51(s,3H),1.51(s,3H),0.88-0.79(m,2H),0.64-0.56(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:397.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.81-7.73(m,2H),4.95(m,1H),4.30(m,2H),3.49(q,J＝7.1Hz,2H),3.32(d,J＝6.0Hz,2H),3.15(dt,J＝2.3,12.8Hz,2H),1.96-1.80(m,3H),1.61(d,J＝6.6Hz,6H),1.46-1.29(m,2H),1.21(t,J＝6.9Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:370.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.90-7.78(m,3H),7.28(s,1H),5.09-4.91(m,2H),4.65(br d,J＝13.2Hz,1H),3.70-3.58(m,1H),3.47-3.36(m,1H),3.34-3.23(m,1H),2.30(br d,J＝3.5Hz,2H),2.23-2.05(m,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:407.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.08(s,1H),7.91-7.79(m,2H),4.98(td,J＝6.6,13.3Hz,1H),4.74-4.49(m,1H),4.25-4.03(m,1H),3.53-3.29(m,3H),3.23-2.97(m,2H),2.77(s,3H),2.48(br dd,J＝7.6,17.0Hz,1H),2.38-2.21(m,2H),2.11-1.92(m,2H),1.65(d,J＝6.6Hz,6H),1.43(s,3H),1.17(d,J＝5.0Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:465.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.17(s,1H),7.94-7.89(m,1H),7.88-7.83(m,1H),5.90(五重峰,J＝7.0Hz,1H),5.34(t,J＝6.6Hz,2H),5.16(t,J＝7.3Hz,2H),4.63(br d,J＝13.4Hz,1H),4.05(br d,J＝13.4Hz,1H),3.37-3.23(m,2H),2.96(br t,J＝11.2Hz,1H),2.32(s,2H),2.22(br d,J＝12.8Hz,2H),2.03-1.88(m,2H),1.09(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:424.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.17(s,1H),7.94-7.88(m,1H),7.88-7.82(m,1H),5.90(五重峰,J＝7.0Hz,1H),5.34(t,J＝6.5Hz,2H),5.16(t,J＝7.3Hz,2H),4.39-3.91(m,3H),3.23(tt,J＝3.9,10.9Hz,1H),3.07(ddd,J＝2.9,11.2,13.8Hz,2H),2.25-2.08(m,2H),2.03-1.85(m,2H),0.76-0.66(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:410.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(br d,J＝2.9Hz,2H),7.86-7.78(m,2H),5.93-5.84(m,1H),5.33(m,2H),5.19-5.11(m,2H),3.85-3.67(m,8H),2.33(d,J＝2.4Hz,2H),1.09(d,J＝2.4Hz,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:425.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝7.1Hz,2H),7.84-7.78(m,2H),5.88(五重峰,J＝7.1Hz,1H),5.32(t,J＝6.6Hz,2H),5.14(t,J＝7.3Hz,2H),3.74-3.56(m,8H),1.58(s,3H),0.93-0.88(t,J＝6.4Hz,2H),0.70-0.65(t,J＝6.4Hz,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:425.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(s,1H),8.21-8.14(m,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),5.94(m,1H),5.37(t,J＝6.6Hz,2H),5.18(t,J＝7.3Hz,2H),4.26(m,2H),3.38(m,1H),3.00(m,2H),2.25(m,2H),1.87(m,2H),1.52(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:442.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),8.07(s,1H),7.89-7.80(m,2H),5.02-4.93(m,1H),4.10(br s,2H),3.75(s,3H),3.42(br t,J＝10.6Hz,2H),2.41-2.23(m,4H),1.63(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:388.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.90-7.83(m,2H),5.03-4.96(m,1H),4.56(br d,J＝13.4Hz,1H),3.89(br d,J＝13.9Hz,1H),3.62(br t,J＝11.4Hz,1H),3.29(br t,J＝11.2Hz,1H),2.48-2.24(m,6H),1.65(d,J＝6.6Hz,6H),1.20(s,3H),0.52-0.40(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:426.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(s,1H),7.99(s,1H),7.80-7.73(m,2H),4.95-4.84(m,1H),4.19-3.78(m,3H),3.39-3.24(m,2H),2.34-2.11(m,4H),1.55(d,J＝6.7Hz,6H),0.67-0.61(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:414.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(s,1H),8.08(s,1H),7.89-7.82(m,2H),4.98(spt,J＝6.6Hz,1H),4.22-3.89(m,2H),3.46-3.32(m,2H),2.40-2.23(m,4H),1.65(d,J＝6.6Hz,6H),1.59(s,3H),1.05-0.86(m,2H),0.71-0.65(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:428.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),4.72-4.65(m,1H),4.59(br d,J＝13.5Hz,1H),3.96(br d,J＝13.7Hz,1H),3.56(s,2H),3.33-3.23(m,2H),2.97(br t,J＝11.4Hz,1H),2.39(d,J＝4.4Hz,2H),2.21(br d,J＝13.2Hz,2H),2.01-1.87(m,2H),1.54(d,J＝7.1Hz,6H),1.17(s,3H),0.48-0.38(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:423.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77(dd,J＝1.0,7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),4.68(spt,J＝7.0Hz,1H),4.30-4.00(m,2H),3.73(s,3H),3.55(s,2H),3.22(tt,J＝4.0,10.8Hz,1H),3.08(br t,J＝11.7Hz,2H),2.16(br d,J＝10.8Hz,2H),2.03-1.84(m,2H),1.54(d,J＝7.1Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:385.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(s,1H),8.10(s,1H),7.87(m,2H),5.06-4.92(m,1H),4.37-3.97(m,2H),3.14-2.90(m,3H),2.09(br d,J＝10.8Hz,2H),1.88(br d,J＝9.9Hz,2H),1.65(d,J＝6.6Hz,6H),1.58(s,3H),0.97-0.83(m,2H),0.70-0.59(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:410.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(s,J＝0.6Hz,1H),8.10(s,1H),7.92-7.82(m,2H),4.98(spt,J＝6.7Hz,1H),4.22(br s,2H),3.74(s,3H),3.16-2.97(m,3H),2.11(m,J＝11.7Hz,2H),1.99-1.82(m,2H),1.65(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:370.1.
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.09(s,1H),7.84(m,2H),4.97(spt,J＝6.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.69-3.44(m,8H),1.64(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:371.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),8.03-7.82(m,3H),7.78-7.73(m,1H),7.53-7.43(m,2H),4.65(m 0.4H),4.48(m,0.5H),4.41-4.24(m,2H),4.10(br d,J＝2.4Hz,3H),4.00(t,J＝9.0Hz,1H),3.95-3.75(m,2H),3.73-3.45(m,2H),3.07-2.89(m,2H),2.62(s,3H),2.49-2.32(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:546.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.85(s,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),6.40(dd,J＝1.6,8.7Hz,1H),6.23(s,1H),4.83-4.60(m,1H),3.73(s,4H),3.69-3.44(m,4H),2.30(s,2H),1.85(br dd,J＝5.4,8.8Hz,4H),1.57(d,J＝6.6Hz,6H),1.08(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:383.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.38(s,1H),8.14-8.04(m,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(br s,1H),5.85(t,J＝6.9Hz,1H),5.28(t,J＝6.5Hz,2H),5.09(t,J＝7.3Hz,2H),4.15(d,J＝2.4Hz,2H),3.64(t,J＝5.4Hz,2H),2.70(m,2H),1.44(s,9H)LCMS(ESI)[M+H]+:440.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.08(s,1H),7.89-7.81(m,2H),5.04-4.93(m,1H),3.84-3.73(m,1H),3.03(tt,J＝3.7,11.9Hz,1H),2.33-2.26(m,2H),2.24-2.15(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.64(d,J＝6.7Hz,6H),1.55-1.44(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:327.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.17(s,1H),7.94-7.88(m,1H),7.87-7.81(m,1H),5.90(五重峰,J＝7.0Hz,1H),5.34(t,J＝6.5Hz,2H),5.16(t,J＝7.3Hz,2H),4.31-4.08(m,2H),3.74(s,3H),3.23(tt,J＝3.9,10.9Hz,1H),3.09(br t,J＝11.5Hz,2H),2.18(br dd,J＝2.8,13.3Hz,2H),2.02-1.89(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:384.1。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝4.5Hz,2H),7.81-7.81(m,2H),5.87(五重峰,J＝7.0Hz,1H),5.32(t,J＝6.5Hz,2H),5.14(t,J＝7.3Hz,2H),3.76(s,3H),3.72(m,4H),3.65(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:385.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12(s,1H),8.03(s,1H),7.81-7.73(m,2H),4.95(m,1H),4.33(m,2H),3.57(d,J＝6.2Hz,2H),3.16(dt,J＝2.8,13.0Hz,2H),1.90(br d,J＝12.6Hz,2H),1.84-1.73(m,1H),1.61(d,J＝6.6Hz,6H),1.45-1.33(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:342.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(s,1H),7.84-7.79(m,1H),7.75-7.71(m,1H),4.50(br dd,J＝10.0,13.3Hz,1H),4.37(t,J＝8.5Hz,1H),4.19(t,J＝9.3Hz,1H),4.07(s,3H),3.92(br d,J＝13.5Hz,1H),3.79(dd,J＝5.6,8.5Hz,1H),3.67(br dd,J＝5.7,9.5Hz,1H),3.31(br t,J＝10.9Hz,2H),3.06-2.96(m,2H),2.80-2.62(m,2H),2.59(s,3H),2.29-2.18(m,2H),2.05-1.91(m,2H),1.85(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:437.5。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(s,1H),8.28(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),4.16(br s,2H),3.48(td,J＝7.0,14.0Hz,1H),3.28-3.13(m,1H),3.02(br t,J＝11.6Hz,2H),2.15(br d,J＝10.4Hz,2H),2.03-1.86(m,2H),1.54(d,J＝7.0Hz,6H),1.49(s,9H).；LCMS(ESI)[M+H]+:413.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.20(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝1.2,8.5Hz,1H),4.46-4.29(m,1H),3.98(br d,J＝13.2Hz,2H),3.48-3.35(m,1H),2.99(br s,2H),2.10(br dd,J＝3.1,13.2Hz,2H),1.80-1.64(m,2H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H),1.47-1.36(m,10H),0.64-0.55(m,1H),0.44(qd,J＝4.8,9.5Hz,1H),0.38-0.30(m,1H),0.25(qd,J＝4.9,9.6Hz,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:438.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(s,1H),8.07(s,1H),7.88-7.84(d,J＝12Hz,1H),7.83-7.79(d,J＝12Hz,1H),5.15-5.01(m,1H),4.16-4.13(m,2H),3.64-3.62(m,1H),3.45-3.34(m,1H),3.21-3.18(m,1H),2.98-3.02(m,2H),2.39-2.36(m,1H),2.24-2.09(m,3H),1.99-1.86(m,3H),1.63(d,J＝6.6Hz,3H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:442.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝6.1Hz,2H),7.84-7.78(m,2H),5.88(五重峰,J＝7.1Hz,1H),5.33(t,J＝6.6Hz,2H),5.14(t,J＝7.3Hz,2H),4.16-4.10(m,1H),3.79-3.56(m,8H),0.78-0.67(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:411.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),8.21(s,1H),7.98-7.83(m,2H),5.91(m,J＝7.0Hz,1H),5.40-5.30(m,2H),5.24-5.11(m,2H),4.29-4.06(m,2H),3.06(tt,J＝3.7,11.2Hz,1H),2.97(br t,J＝11.9Hz,2H),2.16-2.01(m,2H),1.97-1.79(m,2H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M-55]+:370.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝8.4Hz,2H),8.00-7.94(m,1H),7.92-7.83(m,1H),5.90-5.75(m,1H),5.16(s,2H),4.25-4.10(m,2H),3.29-2.96(m,3H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),2.18(br d,J＝11.1Hz,2H),2.05-1.85(m,2H),1.51(s,9H)；LCMS(ESI)[M-100+H]+:341.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(s,1H),8.08(s,1H),7.91-7.88(m,1H),7.85-7.81(m,1H),5.61(br s,1H),4.92(dd,J＝4.3,14.4Hz,1H),4.63(dd,J＝8.5,14.4Hz,1H),4.17(m,2H),3.39-3.16(m,3H),3.14-2.95(m,3H),2.31-2.07(m,4H),2.02-1.89(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:367.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(s,1H),8.28(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),4.19(br s,2H),3.74(s,3H),3.48(td,J＝6.9,14.0Hz,1H),3.29-3.18(m,1H),3.09(br t,J＝12.5Hz,2H),2.17(br d,J＝13.6Hz,2H),2.02-1.88(m,2H),1.55(s,3H),1.54(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:371.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.06(s,1H),7.89-7.80(m,2H),5.04-4.93(m,2H),4.65(br s,1H),3.18-3.09(m,1H),2.82(d,J＝4.9Hz,3H),2.23-1.97(m,6H),1.77(br d,J＝11.1Hz,2H),1.63(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:384.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),8.01-7.83(m,3H),7.79-7.73(m,1H),7.52-7.43(m,2H),4.64(dt,J＝6.5,14.2Hz,1H),4.47(br d,J＝13.3Hz,1H),4.41-4.25(m,2H),4.10(br d,J＝2.8Hz,3H),3.99(t,J＝9.0Hz,1H),3.94-3.75(m,2H),3.71-3.43(m,2H),3.05-2.87(m,2H),2.61(s,3H),2.48-2.30(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:546.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),5.55-5.48(m,1H),5.24-5.21(m,2H),5.15-5.11(m,2H),4.22-4.05(m,2H),3.19(tt,J＝3.8,11.0Hz,1H),3.00(br t,J＝11.8Hz,2H),2.14(br d,J＝10.6Hz,2H),1.98-1.85(m,2H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M-55]+:387.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(s,1H),8.08(s,1H),7.93-7.87(m,1H),7.86-7.79(m,1H),5.43-5.33(m,1H),4.34-4.12(m,5H),4.05(q,J＝7.3Hz,1H),3.21(br t,J＝10.9Hz,1H),3.02(br t,J＝11.7Hz,2H),2.55(q,J＝6.7Hz,2H),2.16(br d,J＝13.0Hz,2H),2.01-1.86(m,2H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:440.5。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(s,1H),8.07(s,1H),7.88-7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.82-7.77(d,J＝8.4Hz,1H),5.35-5.23(m,1H),4.18-4.16(m,2H),4.05-3.96(m,2H),3.25-3.14(m,2H),3.03(br t,J＝11.9Hz,2H),2.93(dd,J＝6.1,16.0Hz,1H),2.16(br d,J＝10.8Hz,2H),2.01-1.89(m,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,3H),1.50(s,9H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:484.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(s,1H),8.14(s,1H),7.93-7.87(m,1H),7.86-7.80(m,1H),5.54-5.42(m,1H),4.60-4.52(m,2H),4.51-4.43(m,2H),4.22-4.07(m,2H),3.20(tt,J＝3.9,10.9Hz,1H),3.01(br t,J＝12.0Hz,2H),2.15(br dd,J＝2.6,13.2Hz,2H),2.00-1.83(m,2H),1.49(d,J＝2.6Hz,18H)；LCMS(ESI)[M-100+H]+:425.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.93-7.85(m,1H),7.07(dd,J＝11.5,18.0Hz,1H),6.09(d,J＝18.1Hz,1H),5.63-5.46(m,1H),5.05-4.85(m,1H),4.16(br s,2H),3.21(ddd,J＝4.2,6.9,10.8Hz,1H),3.02(br t,J＝11.6Hz,2H),2.16(br d,J＝11.1Hz,2H),2.00-1.88(m,2H),1.63(d,J＝6.7Hz,6H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:438.5。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),8.06(s,1H),7.90-7.80(m,2H),4.98(spt,J＝6.6Hz,1H),4.05(br d,J＝2.9Hz,1H),3.19-3.03(m,1H),2.32-2.21(m,2H),1.98(qd,J＝4.5,13.7Hz,2H),1.91-1.77(m,4H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H),1.43(d,J＝3.4Hz,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:327.1
/>
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(s,1H),8.07(s,1H),7.80-7.76(m,1H),7.75-7.72(m,1H),5.36-5.26(m,1H),4.32-4.08(m,5H),4.06-3.99(m,1H),3.24-3.14(m,1H),3.03(br t,J＝11.8Hz,2H),2.69-2.58(m,1H),2.54-2.44(m,1H),2.15(br d,J＝11.4Hz,2H),1.99-1.87(m,2H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:440.5。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(d,J＝0.7Hz,1H),8.10(s,1H),7.82-7.77(m,1H),7.76-7.71(m,1H),5.35(m,1H),4.55-4.45(m,4H),4.21-4.04(m,2H),3.25-3.12(m,1H),3.02(br t,J＝11.7Hz,2H),2.14(br dd,J＝2.9,13.2Hz,2H),2.00-1.83(m,2H),1.48(d,J＝1.5Hz,18H)；LCMS(ESI)[M+23]+:547.2,LCMS(ESI)[M-100+H]+:425.2,LCMS(ESI)[M-100-55+H]+:369.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(s,1H),8.07(s,1H),7.79(m,2H),5.04-4.88(m,1H),3.85(m,8H),2.28(s,3H),1.64(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:395.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.98-7.90(m,2H),7.46-7.36(m,2H),4.22-4.05(m,4H),3.94(q,J＝7.9Hz,1H),3.80-3.73(m,1H),3.48(五重峰,J＝7.8Hz,1H),3.17(m,1H),2.99(br t,J＝11.4Hz,2H),2.41(m,1H),2.18-1.99(m,3H),1.97-1.83(m,2H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M-100+H]+:300.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝3.4Hz,2H),7.85-7.78(m,2H),5.88(五重峰,J＝7.1Hz,1H),5.33(t,J＝6.6Hz,2H),5.14(t,J＝7.3Hz,2H),3.83-3.62(m,8H),2.35(d,J＝6.7Hz,2H),1.12-1.02(m,1H),0.65-0.58(m,2H),0.25-0.18(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:409.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(s,1H),8.13(s,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.34(t,J＝59.6Hz,1H),3.70(m,4H),3.62-3.57(m,4H),1.50(s,9H)；LCMS(ESI)[M-55]+:365.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.20(s,1H),8.04(d,J＝0.7Hz,1H),7.91-7.86(m,1H),7.84-7.80(m,1H),4.85(dd,J＝6.5,7.5Hz,2H),4.76(d,J＝7.5Hz,2H),4.62(t,J＝6.1Hz,2H),4.26-4.05(m,2H),3.72-3.60(m,1H),3.21(tt,J＝3.9,11.0Hz,1H),3.02(br t,J＝11.6Hz,1H),3.08-2.96(m,1H),2.16(br dd,J＝2.4,13.6Hz,2H),2.01-1.87(m,2H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:440.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(s,1H),5.22-5.09(m,1H),5.02(t,J＝7.1Hz,2H),4.70(t,J＝7.3Hz,2H),4.21-4.08(m,2H),3.17(tt,J＝3.8,10.9Hz,1H),3.06-2.94(m,4H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H),2.12(br d,J＝11.0Hz,2H),1.97-1.83(m,2H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:455.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(s,1H),8.24(s,1H),8.00-7.89(m,2H),5.93(五重峰,J＝6.9Hz,1H),5.35(t,J＝6.5Hz,2H),5.20(t,J＝7.2Hz,2H),4.53-4.04(m,2H),3.69-3.38(m,2H),3.35-3.22(m,1H),2.41-2.14(m,2H),1.53(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:462.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(d,J＝4.4Hz,2H),7.85-7.78(m,2H),5.88(五重峰,J＝7.1Hz,1H),5.33(t,J＝6.6Hz,2H),5.14(t,J＝7.3Hz,2H),3.75-3.67(m,4H),3.63-3.57(m,4H),1.50(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:427.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(s,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(br d,J＝8.1Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),4.14(br s,2H),3.18(tt,J＝3.8,10.9Hz,1H),3.01(br t,J＝11.6Hz,2H),2.13(br d,J＝10.9Hz,2H),1.98-1.82(m,2H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M-55]+:352.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.84(q,J＝8.4Hz,1H),7.90-7.80(m,1H),4.98(td,J＝6.7,13.4Hz,1H),4.86(t,J＝6.8Hz,1H),3.93(br t,J＝12.8Hz,2H),3.59-3.41(m,2H),3.34-3.22(m,1H),3.20-3.03(m,2H),2.38-2.28(m,1H),2.36-1.92(m,7H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:434.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.90-7.79(m,2H),4.98(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),3.68(br d,J＝13.4Hz,2H),3.50(t,J＝6.6Hz,2H),3.19(tt,J＝4.0,11.1Hz,1H),2.99-2.82(m,2H),2.26-2.13(m,2H),2.06-1.94(m,2H),1.91-1.82(m,2H),1.80-1.74(m,2H),1.64(d,J＝6.7Hz,6H),1.46(s,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:437.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.78(s,2H),4.96(td,J＝6.6,13.3Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),3.79-3.61(m,8H),1.63(d,J＝6.7Hz,6H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:385.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.78(s,2H),4.95(td,J＝6.6,13.3Hz,1H),3.92-3.68(m,8H),3.18(s,2H),2.31(s,6H),1.63(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:398.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.45(s,1H),8.28(dd,J＝1.4,8.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.7Hz,1H),4.60(br d,J＝13.3Hz,1H),3.97(br d,J＝13.6Hz,1H),3.48(td,J＝6.9,14.0Hz,1H),3.37-3.22(m,2H),2.97(br t,J＝11.1Hz,1H),2.40(d,J＝4.0Hz,2H),2.22(br d,J＝12.6Hz,2H),2.04-1.86(m,2H),1.55(s,6H),1.18(s,3H),0.49-0.40(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:409.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.20(s,1H),8.24(s,1H),8.09(m,J＝8.2Hz,1H),7.85(br d,J＝8.2Hz,1H),4.58(br d,J＝14.1Hz,1H),4.03(br d,J＝13.7Hz,1H),3.28(br d,J＝11.7Hz,3H),2.98(br t,J＝11.8Hz,1H),2.32(s,2H),2.21(br d,J＝12.6Hz,2H),2.05-1.80(m,2H),1.37(m,2H),1.18(m,J＝4.0Hz,2H),1.09(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:436.20。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.43-7.35(m,2H),6.89(dd,J＝2.5,8.3Hz,1H),5.32-5.26(m,1H),5.02(t,J＝6.8Hz,2H),4.79(dd,J＝5.3,7.2Hz,2H),4.13(br d,J＝9.9Hz,2H),3.17(tt,J＝3.9,10.9Hz,1H),3.00(br t,J＝11.8Hz,2H),2.12(br dd,J＝2.8,13.3Hz,2H),1.94-1.83(m,2H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M-55]+:346.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.79(s,2H),5.01-4.90(m,1H),4.24(br s,2H),3.12-3.04(m,1H),2.99-2.88(m,2H),2.15-2.06(m,2H),1.89-1.80(m,2H),1.61(d,J＝6.6Hz,6H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:411.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.79(s,1H),8.54(s,1H),7.79(m,2H),4.60(m,J＝13.0Hz,1H),4.04(m,J＝13.5Hz,1H),3.47(s,1H),3.39-3.22(m,2H),3.00(t,J＝11.7Hz,1H),2.33(m,2H),2.22(m,J＝13.5Hz,2H),2.07-1.82(m,2H),1.44(m,2H),1.32(m,2H),1.09(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:436.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),8.21(s,1H),8.01-7.82(m,2H),5.91(五重峰,J＝7.0Hz,1H),5.33(t,J＝6.6Hz,2H),5.19(t,J＝7.2Hz,2H),4.27(m,1H),4.16-3.98(m,2H),3.18-2.93(m,3H),2.08(m,2H),1.90(m,2H),0.78-0.65(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:410.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(s,1H),8.21(s,1H),7.98-7.86(m,2H),5.97-5.81(m,1H),5.33(t,J＝6.6Hz,2H),5.18(t,J＝7.2Hz,2H),4.21(m,2H),3.74(s,3H),3.20-2.92(m,3H),2.11(m,J＝11.8Hz,2H),1.96-1.79(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:384.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(s,1H),7.97(s,1H),7.73-7.66(m,2H),4.94-4.78(m,1H),4.19(br s,2H),3.66(s,3H),3.09-2.86(m,3H),2.06(br d,J＝10.9Hz,2H),1.87-1.71(m,2H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:369.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54(s,1H),8.08(s,1H),7.91-7.71(m,2H),6.65(brs,1H),5.15(s,2H),4.25-4.07(m,2H),3.22(br t,J＝10.8Hz,1H),3.12-2.97(m,2H),2.83(d,J＝4.9Hz,3H),2.17(br d,J＝11.1Hz,2H),2.04-1.87(m,2H),1.51(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:441.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),7.94(s,1H),7.73-7.62(m,2H),7.37-7.25(m,5H),4.84-4.64(m,2H),3.87-3.67(m,1H),3.16-2.88(m,3H),2.12-1.74(m,4H),1.47(br d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:415.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.56(br s,1H),8.02(s,1H),7.77-7.72(m,1H),7.68-7.63(m,1H),4.38(br d,J＝13.4Hz,1H),4.20-4.07(m,2H),4.01(s,3H),3.85(br d,J＝14.4Hz,1H),3.66(br s,2H),3.30-3.10(m,3H),2.93(br t,J＝10.5Hz,1H),2.84-2.73(m,2H),2.52(s,3H),2.21-2.08(m,2H),1.96-1.81(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:395.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.35(s,1H),8.21(s,1H),7.98-7.90(m,1H),7.89-7.81(m,1H),5.99-5.86(m,1H),5.35(t,J＝6.6Hz,2H),5.24-5.12(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:219.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.08(s,1H),7.82(m,2H),5.08-4.88(m,1H),3.55(m,8H),1.63(d,J＝6.6Hz,6H),1.57(s,3H),0.96-0.85(m,2H),0.68-0.60(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:411.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(d,J＝0.9Hz,1H),8.18(s,1H),7.94-7.90(m,1H),7.87-7.84(m,1H),5.92(五重峰,J＝7.1Hz,1H),5.35(t,J＝6.7Hz,2H),5.17(t,J＝7.4Hz,2H),4.61(br s,1H),3.76(br s,1H),3.26-3.16(m,1H),2.21-2.10(m,2H),2.06-1.96(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.77-1.66(m,2H),1.46(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:440.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.06(s,1H),7.88-7.80(m,2H),4.97(五重峰,J＝6.6Hz,1H),3.99-3.90(m,4H),3.22(tt,J＝3.9,10.9Hz,1H),3.01-2.92(m,2H),2.16(br dd,J＝3.2,13.4Hz,2H),2.05-1.95(m,4H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H),1.53(s,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:423.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.37(s,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.50-7.39(m,5H),6.28-6.15(m,1H),5.08(d,J＝6.8Hz,4H),4.07(brs,2H),3.32-3.15(m,3H),2.11(br d,J＝11.5Hz,2H),1.89-1.74(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:430.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.84(q,J＝8.4Hz,2H),4.97(td,J＝6.5,13.4Hz,1H),4.54(br d,J＝12.7Hz,1H),4.22(br d,J＝13.8Hz,1H),3.31(brt,J＝10.5Hz,2H),3.25-3.10(m,2H),3.01(br t,J＝11.0Hz,1H),2.33(s,6H),2.23(br d,J＝13.6Hz,2H),2.07-1.89(m,2H),1.64(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:397.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(s,1H),8.06(s,1H),7.89-7.78(m,2H),5.66(dd,J＝1.7,9.5Hz,1H),4.97(td,J＝6.6,13.3Hz,1H),3.80-3.67(m,3H),3.63-3.45(m,3H),3.23(tt,J＝4.1,10.9Hz,1H),3.07-2.90(m,2H),2.22(br t,J＝10.7Hz,2H),2.13-1.91(m,2H),1.90-1.73(m,4H),1.63(d,J＝6.6Hz,6H),1.43(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:453.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.15(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),5.11(td,J＝6.7,13.1Hz,1H),4.26(br d,J＝13.9Hz,2H),3.62-3.47(m,1H),3.39-3.26(m,2H),2.29-2.20(m,2H),1.89(q,J＝10.4Hz,2H),1.62-1.56(m,2H),1.53(m,8H)；LCMS(ESI)[M+H]+:405.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.78(d,J＝0.7Hz,2H),4.95(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),4.21-4.05(m,1H),3.80-3.52(m,8H),1.62(d,J＝6.6Hz,6H),0.79-0.67(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:397.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝4.5Hz,2H),7.91-7.85(m,1H),7.81-7.77(m,1H),5.53-5.42(m,1H),4.93-4.83(m,2H),4.66-4.56(m,2H),4.08(br s,2H),3.14(tt,J＝3.8,10.9Hz,1H),2.95(br t,J＝11.6Hz,2H),2.14-2.03(m,2H),1.93-1.80(m,2H),1.42(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:418.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.05(s,1H),7.87-7.76(m,2H),4.96(td,J＝6.6,13.2Hz,1H),4.76(br d,J＝13.3Hz,1H),4.03(br d,J＝13.6Hz,1H),3.30-3.13(m,2H),2.85(br t,J＝11.7Hz,1H),2.51-2.35(m,2H),2.28-2.10(m,2H),2.02-1.84(m,2H),1.61(d,J＝6.6Hz,6H),1.19(s,2H),1.20-1.17(m,1H),0.50-0.38(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:407.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(dd,J＝1.0,4.7Hz,1H),8.29(s,1H),8.09(s,1H),7.86(s,2H),7.78(dd,J＝1.0,8.2Hz,1H),7.32(dd,J＝4.6,8.2Hz,1H),4.99(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),4.78-4.71(m,1H),3.55-3.46(m,1H),3.30-3.14(m,3H),2.28(br dd,J＝3.5,13.6Hz,1H),2.14-2.02(m,3H),1.65(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:451.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.41(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(dd,J＝1.2,8.5Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.44(br t,J＝6.7Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),6.29(五重峰,J＝6.9Hz,1H),5.04(d,J＝7.1Hz,4H),4.53(br d,J＝13.2Hz,1H),3.49(brd,J＝13.7Hz,1H),3.31-3.23(m,2H),3.15-3.06(m,1H),2.16(br d,J＝11.5Hz,1H),2.02(br d,J＝12.1Hz,1H),1.82-1.65(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:448.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.42(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(br d,J＝6.8Hz,1H),7.49-7.36(m,3H),6.34-6.23(m,1H),5.04(d,J＝6.8Hz,4H),4.54(br d,J＝12.1Hz,1H),3.37(br d,J＝2.4Hz,1H),3.32-3.16(m,2H),3.16-3.05(m,1H),2.20-2.09(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.85-1.72(m,2H),1.72-1.61(m,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:464.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.37(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝5.3Hz,1H),7.10(d,J＝5.3Hz,1H),6.21(m,1H),5.08(d,J＝6.8Hz,4H),4.15-3.95(m,2H),3.35-3.23(m,3H),2.14(br dd,J＝3.2,13.3Hz,2H),1.89-1.75(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:470.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(s,1H),7.90-7.81(m,1H),7.79-7.67(m,1H),4.91(td,J＝6.6,13.3Hz,1H),4.16(br s,2H),4.09(q,J＝5.9Hz,2H),3.28-3.18(m,3H),3.11(t,J＝6.3Hz,1H),3.02(br t,J＝11.7Hz,2H),2.16(br d,J＝11.5Hz,2H),2.02-1.87(m,2H),1.60(d,J＝6.6Hz,6H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:456.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(s,1H),8.17(s,1H),7.94-7.89(m,1H),7.88-7.82(m,1H),5.96-5.85(m,1H),5.33(t,J＝6.5Hz,2H),5.17(t,J＝7.3Hz,2H),4.47-4.32(m,4H),4.14-4.04(m,1H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:398.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.46(d,J＝0.9Hz,1H),8.18-8.11(m,1H),7.72(m,2H),5.79-5.71(m,1H),5.25-5.16(m,4H),3.72-3.67(m,4H),3.62-3.56(m,4H),1.50(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:427.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.14(s,1H),7.81(s,2H),4.90(五重峰,J＝6.7Hz,1H),4.15(br s,2H),3.88-3.75(m,2H),3.40(s,3H),3.29(t,J＝7.1Hz,2H),3.24-3.14(m,1H),3.02(br t,J＝11.1Hz,2H),2.15(br d,J＝13.3Hz,2H),2.01-1.88(m,2H),1.63-1.57(m,6H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:470.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),8.15(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),5.11(td,J＝6.6,13.2Hz,1H),4.56-4.37(m,2H),3.97-3.85(m,1H),3.75(q,J＝7.4Hz,1H),3.53-3.41(m,1H),3.24-3.11(m,2H),2.72-2.63(m,1H),2.16(brs,2H),1.91-1.71(m,4H),1.64-1.56(m,1H),1.53(d,J＝6.6Hz,6H),1.42(s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:424.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.06(s,1H),7.90-7.78(m,2H),4.97(td,J＝6.7,13.3Hz,1H),4.06(td,J＝3.8,13.4Hz,2H),3.36-3.22(m,3H),2.42(s,3H),2.29(brdd,J＝3.4,13.7Hz,2H),2.20-2.05(m,2H),1.65-1.62(m,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:394.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.89-7.78(m,2H),5.03-4.90(m,1H),4.51(br d,J＝13.2Hz,1H),4.27(br d,J＝13.4Hz,1H),3.40-3.24(m,2H),3.03-2.90(m,1H),2.53(s,1H),2.27-2.15(m,8H),2.03-1.89(m,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:406.1。
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1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(s,1H),8.07(s,1H),7.92-7.77(m,2H),4.97(td,J＝6.6,13.2Hz,1H),4.74-4.49(m,1H),4.40-4.16(m,1H),3.31(br s,2H),3.23-2.91(m,3H),2.38(s,3H),2.30-2.13(m,4H),2.04-1.76(m,5H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:423.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(d,J＝0.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.94-7.82(m,2H),5.95-5.83(m,1H),5.33(t,J＝6.5Hz,2H),5.17(t,J＝7.3Hz,2H),4.66-4.36(m,4H),4.18-4.07(m,1H),2.05(s,2H),1.09(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:369.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.56(s,1H),8.17(s,1H),7.84-7.73(m,2H),5.76(m,1H),5.28-5.14(m,4H),4.45-4.30(m,4H),4.14-4.03(m,1H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:398.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(d,J＝0.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.94-7.90(m,1H),7.88-7.83(m,1H),5.96-5.85(m,1H),5.33(t,J＝6.6Hz,2H),5.21-5.11(t,J＝7.3Hz,2H),4.53-4.40(m,4H),4.15(m,1H),3.80(s,2H),0.96(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:412.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.53(s,1H),8.07(s,1H),7.82-7.77(m,1H),7.77-7.71(m,1H),5.40(m,1H),4.79(dd,J＝5.3,8.8Hz,1H),4.73-4.65(m,1H),4.63-4.55(m,2H),4.13(br d,J＝8.2Hz,2H),3.25-3.13(m,1H),3.02(br t,J＝11.5Hz,2H),2.14(br d,J＝11.2Hz,2H),1.99(s,3H),1.97-1.85(m,2H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M-100+H]+:367.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(s,2H),7.95-7.89(m,1H),7.87-7.82(m,1H),5.54(m,1H),4.80(dd,J＝5.4,8.7Hz,1H),4.72-4.63(m,1H),4.62-4.51(m,2H),4.23-4.07(m,2H),3.26-3.14(m,1H),3.02(br t,J＝11.5Hz,2H),2.15(m,2H),1.99(s,3H),1.98-1.86(m,2H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M-100+H]+:367.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(s,1H),8.20(s,1H),7.88(m,2H),7.46(s,5H),5.90(五重峰,J＝6.9Hz,1H),5.33(t,J＝6.6Hz,2H),5.18(t,J＝7.3Hz,2H),3.61(m,8H)；LCMS(ESI)[M+H]+:431.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(s,1H),8.19(s,1H),7.94-7.82(m,2H),5.90(五重峰,J＝7.0Hz,1H),5.33(t,J＝6.5Hz,2H),5.18(t,J＝7.2Hz,2H),3.76(s,3H),3.69-3.41(m,8H)；LCMS(ESI)[M+H]+:385.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.49(d,J＝4.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.10(s,1H),7.87(s,2H),7.55-7.49(m,1H),7.40(td,J＝4.4,8.6Hz,1H),4.99(spt,J＝6.7Hz,1H),4.78-4.68(m,1H),3.67(br d,J＝13.8Hz,1H),3.32-3.17(m,3H),2.27(br dd,J＝3.5,13.6Hz,1H),2.15-2.01(m,3H),1.65(d,J＝6.7Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:435.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.19(s,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.81-7.75(m,2H),7.08(d,J＝5.3Hz,1H),5.22-5.10(m,1H),4.02(br s,2H),3.33-3.20(m,3H),2.13(m,2H),1.86-1.75(m,2H),1.52(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:456.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.85(d,J＝5.0Hz,2H),8.30(s,1H),8.09(s,1H),7.86(d,J＝0.9Hz,2H),7.37(t,J＝5.0Hz,1H),4.99(spt,J＝6.6Hz,1H),4.78-4.68(m,1H),3.73-3.65(m,1H),3.33-3.17(m,3H),2.29-2.21(m,1H),2.16-2.04(m,3H),1.65(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:418.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),8.16(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),5.12(五重峰,J＝6.6Hz,1H),4.31(br d,J＝14.1Hz,2H),3.62-3.49(m,1H),3.33(br t,J＝12.1Hz,2H),2.25(br d,J＝10.4Hz,2H),1.98-1.82(m,2H),1.59(s,6H),1.54(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:407.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),8.18(s,1H),7.94-7.89(m,1H),7.88-7.83(m,1H),7.41(d,J＝5.3Hz,1H),6.95(d,J＝5.3Hz,1H),5.90(五重峰,J＝7.1Hz,1H),5.34(t,J＝6.5Hz,2H),5.20-5.14(m,2H),4.77-3.73(m,2H),3.50-3.16(m,3H),2.28(br d,J＝11.6Hz,2H),2.18-2.03(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:470.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.51(s,1H),8.14(s,1H),7.79-7.73(m,2H),4.69-4.61(m,1H),4.23(dd,J＝4.0,11.4Hz,1H),4.14(br d,J＝6.2Hz,2H),4.03-3.91(m,2H),3.72-3.63(m,1H),3.19(tt,J＝3.9,10.8Hz,1H),3.03(br t,J＝11.4Hz,2H),2.41-2.32(m,2H),2.15(br d,J＝10.3Hz,2H),1.98-1.79(m,4H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:454.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(s,1H),8.06(s,1H),7.91-7.86(m,1H),7.84-7.79(m,1H),4.79-4.68(m,1H),4.24-4.02(m,4H),3.85(t,J＝10.7Hz,1H),3.60-3.50(m,1H),3.22(tt,J＝3.9,10.9Hz,1H),3.03(br t,J＝11.6Hz,2H),2.48-2.35(m,1H),2.27(br d,J＝12.5Hz,1H),2.17(br d,J＝10.6Hz,2H),2.02-1.89(m,4H),1.50(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:454.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝0.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.79-7.74(m,2H),5.16(五重峰,J＝8.3Hz,1H),3.77-3.65(m,4H),3.63-3.53(m,4H),2.89-2.75(m,2H),2.61-2.50(m,2H),2.06-1.86(m,2H),1.50(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:425.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(br d,J＝2.6Hz,1H),8.10(br d,J＝3.4Hz,1H),7.86(br d,J＝4.2Hz,2H),5.06-4.91(m,1H),4.60(br d,J＝12.2Hz,2H),3.36-3.03(m,3H),2.27-2.13(m,2H),2.05-1.90(m,2H),1.70-1.62(m,6H),1.17-1.08(m,2H),0.99(brs,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:396.2。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),8.35-8.27(m,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),3.60-3.45(m,4H),3.30-3.21(m,2H),2.47(br dd,J＝3.2,14.4Hz,2H),2.25-2.11(m,2H),1.51(d,J＝7.1Hz,6H；LCMS(ESI)[M+H]+:313.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(s,1H),8.17(s,1H),7.94-7.89(m,1H),7.88-7.83(m,1H),5.90(五重峰,J＝7.0Hz,1H),5.33(t,J＝6.5Hz,2H),5.17(t,J＝7.3Hz,2H),4.50-4.31(m,4H),4.18-4.03(m,1H),1.57(s,3H),0.96-0.85(m,2H),0.68-0.61(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:396.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(s,J＝0.9Hz,1H),8.20(s,1H),7.88(m,J＝0.9Hz,2H),7.50-7.40(m,2H),7.28(d,J＝0.9Hz,0.3H),7.26-7.22(m,0.7H),7.14(t,J＝9.2Hz,1H),5.96-5.81(m,1H),5.33(t,J＝6.6Hz,2H),5.18(t,J＝7.5Hz,2H),3.98(br s,2H),3.71(br t,J＝4.8Hz,2H),3.62-3.41(m,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:449.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(s,1H),8.20(s,1H),7.88(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.41-7.31(m,3H),5.89(五重峰,J＝7.0Hz,1H),5.33(t,J＝6.6Hz,2H),5.23-5.14(m,2H),4.13-4.02(m,1H),3.98-3.85(m,1H),3.78-3.69(m,2H),3.68-3.57(m,1H),3.57-3.41(m,2H),3.40-3.32(m,1H)；LCMS(ESI)[M+H]+:465.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.23(s,1H),8.19(d,J＝0.9Hz,1H),8.13(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),7.86(dd,J＝0.7,8.3Hz,1H),6.22(dd,J＝6.8,9.0Hz,1H),4.93-4.76(m,2H),4.57(br d,J＝13.2Hz,1H),4.05(brd,J＝12.2Hz,1H),3.41-3.19(m,3H),3.10-2.87(m,2H),2.35(s,2H),2.24(br dd,J＝3.5,13.4Hz,2H),2.03(m,2H),1.09(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:452.2。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.54(br d,J＝4.3Hz,1H),8.36(s,1H),8.33(s,1H),7.97-7.89(m,2H),5.98(五重峰,J＝7.2Hz,1H),4.72-4.57(m,4H),4.14(m,2H),3.42-3.34(m,1H),3.20-3.01(m,2H),2.19(m,2H),1.94-1.79(m,2H),1.56-1.46(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:425.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(d,J＝1.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.68(d,J＝0.9Hz,2H),5.07(五重峰,J＝8.4Hz,1H),3.71-3.64(m,4H),3.62-3.54(m,4H),2.83-2.67(m,2H),2.66-2.51(m,2H),2.06-1.89(m,2H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:425.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.19(s,1H),8.07(s,1H),7.88-7.74(m,2H),5.17(五重峰,J＝8.3Hz,1H),4.15(br s,2H),3.20(tt,J＝3.9,11.0Hz,1H),3.01(br t,J＝12.0Hz,2H),2.91-2.76(m,2H),2.63-2.50(m,2H),2.15(br d,J＝10.8Hz,2H),2.06-1.84(m,4H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:424.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.52(d,J＝1.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.77-7.70(m,2H),5.08(五重峰,J＝8.3Hz,1H),4.20-4.07(m,2H),3.21-3.12(m,1H),3.02(br t,J＝11.5Hz,2H),2.82-2.58(m,4H),2.14(br d,J＝9.9Hz,2H),2.06-1.85(m,4H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:424.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.59(br s,1H),8.29(s,J＝0.9Hz,1H),8.15(s,J＝0.9Hz,1H),7.89(m,J＝1.0,8.5Hz,2H),4.62(br d,J＝13.7Hz,1H),4.04(br d,J＝13.9Hz,1H),3.45-3.20(m,2H),2.99(br t,J＝11.0Hz,1H),2.33(m,2H),2.22(m,J＝13.5Hz,2H),2.00-1.85(m,2H),1.09(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:368.1。
/>
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(br s,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.71(dd,J＝1.1,8.6Hz,1H),7.47(br d,J＝8.8Hz,1H),4.99(spt,J＝6.7Hz,1H),4.05-3.90(m,1H),3.86-3.60(m,3H),3.58-3.45(m,1H),2.51-2.22(m,2H),1.64(d,J＝6.6Hz,6H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:408.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(d,J＝5.1Hz,1H),8.00(s,1H),7.88(dd,J＝1.3,5.1Hz,1H),4.18(br s,2H),3.73(s,3H),3.23(tt,J＝3.9,10.9Hz,1H),3.08(br t,J＝11.7Hz,2H),2.20-2.12(m,2H),1.99-1.86(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:323.0。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(s,J＝0.7Hz,1H),8.20(s,1H),7.88(m,2H),5.90(五重峰,J＝7.0Hz,1H),5.33(t,J＝6.5Hz,2H),5.22-5.11(m,2H),3.56(br s,8H),1.58(s,3H),0.95-0.85(m,2H),0.72-0.61(m,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:425.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(d,J＝0.9Hz,1H),8.15(d,J＝0.9Hz,1H),7.97-7.88(m,1H),7.73(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),5.07(t,J＝5.7Hz,1H),3.98(br d,J＝13.0Hz,2H),3.81(d,J＝5.7Hz,2H),3.43-3.36(m,1H),2.98(br s,2H),2.11(br dd,J＝2.9,13.3Hz,2H),1.79-1.63(m,8H),1.42(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:442.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16-8.12(m,2H),7.85-7.78(m,2H),5.92-5.84(m,1H),5.33(t,J＝6.7Hz,2H),5.14(t,J＝7.3Hz,2H),3.84-3.71(m,8H),3.17(s,2H),2.30(s,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:412.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(s,1H),8.20(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝13.7Hz,1H),6.85-6.73(m,1H),4.78(dd,J＝2.9,17.0Hz,1H),4.67-4.52(m,1H),4.16(br s,2H),3.21(tt,J＝3.8,10.9Hz,1H),3.01(br t,J＝11.4Hz,2H),2.16(br d,J＝11.2Hz,2H),2.00-1.86(m,2H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M+H]+:440.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48(s,1H),8.07(s,1H),7.79-7.70(m,2H),7.51(d,J＝13.7Hz,1H),7.14-7.02(m,1H),4.92(dd,J＝2.9,16.3Hz,1H),4.81-4.66(d,J＝48Hz,1H),4.13(br s,2H),3.25-3.14(m,1H),3.02(br t,J＝11.7Hz,2H),2.14(br d,J＝11.0Hz,2H),1.98-1.85(m,2H),1.48(s,9H)；LCMS(ESI)[M-55]+:384.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(s,2H),7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.86-7.79(m,2H),7.60(d,J＝3.2Hz,1H),5.93-5.84(m,1H),5.33(t,J＝6.6Hz,2H),5.15(t,J＝7.3Hz,2H),4.66(m,2H),3.98(m,2H),3.87(br t,J＝4.9Hz,4H)；LCMS(ESI)[M+H]+:438.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(t,J＝1.5Hz,1H),8.09(td,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.73(td,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),4.34-4.14(m,4H),4.05(br d,J＝9.0Hz,2H),3.14-3.06(m,1H),2.94(br t,J＝11.7Hz,2H),2.35-2.23(m,2H),2.05(br dd,J＝3.2,13.3Hz,2H),1.88-1.74(m,2H),1.41(s,9H)；LCMS(ESI)[M-100+1]+:313.1,LCMS(ESI)[M+23]+:435.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17(s,1H),8.11(s,1H),7.92-7.88(dd,J＝8.8,1H),7.85-7.81(d,J＝8.8,1H),5.19-5.05(m,1H),4.14(m,2H),3.51-3.35(m,2H),3.28-3.15(m,3H),3.02(br t,J＝11.6Hz,2H),2.15(br dd,J＝2.6,13.4Hz,2H),2.00-1.87(m,2H),1.49(s,9H)；LCMS(ESI)[M-55]+:404.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.81-7.74(m,2H),4.95(td,J＝6.6,13.4Hz,1H),4.81(dd,J＝6.2,7.7Hz,2H),4.51(t,J＝6.3Hz,2H),4.33(br d,J＝13.2Hz,2H),3.17(dt,J＝2.6,12.9Hz,2H),2.86-2.74(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.77(brd,J＝11.9Hz,2H),1.62(d,J＝6.6Hz,6H),1.25(dq,J＝4.4,12.5Hz,2H)；LCMS(ESI)[M+H]+:368.2。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(s,1H),8.04(s,1H),7.80-7.75(m,2H),4.95(五重峰,J＝6.7Hz,1H),4.60(t,J＝7.7Hz,2H),3.85(td,J＝4.9,13.6Hz,2H),3.68(ddd,J＝3.3,9.8,13.3Hz,2H),2.47(t,J＝7.8Hz,2H),2.13(td,J＝4.2,13.3Hz,2H),1.92(ddd,J＝4.4,9.6,13.6Hz,2H),1.62(d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:354.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.44(br s,1H),8.25(s,1H),7.92(br d,J＝8.3Hz,1H),7.76(br d,J＝8.3Hz,1H),4.05(s,3H),2.85(br d,J＝3.5Hz,3H),2.52(br s,3H)；LCMS(ESI)[M+H]+:272.1。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(s,1H),8.06(s,1H),7.90-7.78(m,2H),7.19(brs,1H),5.03-4.87(m,1H),3.21-3.06(m,3H),1.63(br d,J＝6.6Hz,6H)；LCMS(ESI)[M+H]+:286.1。
实施例157.酵母模型的描述
如国际专利公布号WO2016/040794及美国专利号7,452,670和7,045,290中所述(产生此类菌株的工序以引用的方式并入本文)，先前对α-突触核蛋白和ApoE4酵母菌株进行工程改造以便在酵母半乳糖调控启动子GAL1的控制下表达人α-突触核蛋白或ApoE4基因。α-突触核蛋白和ApoE4的诱导表达赋予了细胞毒性，由此能够鉴定可恢复细胞活力的化合物。α-突触核蛋白和ApoE4的此瞬时/同步诱导可由于以下表达控制而实现。在含有葡萄糖的培养基中，来自GAL1启动子的基因表达是‘关’的并且通过另外的表观遗传因子被主动抑制。在棉子糖中，表达是‘关’的，但启动子未被主动抑制。一旦转换到含有半乳糖的培养基中，启动子便瞬时转变成‘开’以实现α-突触核蛋白或ApoE4表达的稳健和同步诱导。此高度调控的诱导提供用于确定细胞保护性化合物的功效(保护作用的幅度)和效力(保护作用的浓度)的稳健窗口。
化合物谱分析
使用Janus(Perkin Elmer)机器人工作台将新近合成的化合物的新鲜粉末(～5mg)在100％DMSO中溶解至10mM。随后使用自动化吸移管将再悬浮的化合物储备液排列到384孔化合物平板中。使用自动化平板填充器(Multidrop Combi)将不接受储备液化合物的所有其他孔用10μL的100％DMSO填充。然后使用机器人平台进行11个点的2倍连续稀释。将化合物测定平板用箔覆盖并且在-20℃下储存直至使用。
根据标准方案处理每个菌株并且在包含CSM(完全合成培养基)、YNB(酵母含氮碱)和2％(w/v)碳源(葡萄糖、棉子糖或半乳糖)的培养基中培养。通过以下操作产生每个菌株的单次使用冷冻等分试样：使细胞在CSM/葡萄糖培养基中生长至0.6-0.8的OD600，将酵母浓缩至每30μL补充有20％甘油的CSM/葡萄糖培养基12.5个OD600单元，并且在-80℃下冷冻30μL等分试样。
在标准酵母测定中，将细胞的单次使用的等分试样在冰上解冻并且稀释至CSM/葡萄糖(5mL)中。在30℃下使培养物生长8小时。此前期生长使得酵母能够离开解冻并且在不表达aSyn或ApoE4的情况下开始生长。8小时之后，测定细胞密度(OD600)并且在30℃下在CSM/棉子糖中将培养物稀释至0.01的OD600持续过夜培养期。在此期间，GAL1启动子的主动葡萄糖抑制得到减轻；然而，仍不诱导α-Syn/ApoE4基因的表达。生长～16小时之后，培养物达到0.4-0.8的OD600并且随时可用于含有化合物的测定平板。
在底部透明的384孔平板中进行化合物谱分析测定。首先，在室温下解冻化合物平板45’，在1,000xg下离心1分钟，并且除去箔。然后用15μL的CSM/半乳糖填充透明的384孔测定平板。在Janus工作台上排列含有化合物和培养基的平板并且化合物销工具(384x100nL开槽销)是用于根据化合物平板的孔图将100nL化合物递送到各孔中。基于先前的连续稀释，化合物的最终浓度在33.3μL至12.5nM范围内。在每个测定平板之间用50％DMSO和100％乙醇反复洗涤销工具。在递送化合物至每个测定平板之后，以在CSM/半乳糖中2X的细胞密度(对于aSyn为0.04且对于ApoE4为0.08)添加过夜CSM/棉子糖aSyn或ApoE4培养物以对于aSyn和ApoE分别实现0.02和0.04的最终测定OD600。然后使用自动化平板填充器将培养物(每孔15μL)分配到含有化合物的384孔测定平板中。将平板在湿润的30℃培养箱中对于aSyn和ApoE4分别孵育40或24小时。接着用微板读数器(例如，Perkin Elmer Envision)读取每个测定平板的OD600。
根据以下计算化合物的功效和效力。首先对原始数据(OD600值)进行背景校正以解决由平板和培养基本身造成的OD600。根据以下方程式计算功效(超过DMSO的百分比，本文称为“Emax”)：(实验孔–DMSO对照孔)/(DMSO对照孔)*100。对于具有阳性活性(超过DMSO–>30％或与DMSO阴性对照孔比相差3个标准偏差)的每个单独的化合物，将剂量-响应数据归一化为0-100％的标度，以便能够实现效力(本文中称为“EC50”)测定。使用Spotfire(TIBCO)或类似的曲线拟合软件包，用逻辑回归曲线拟合归一化的剂量-响应数据。然后将EC50值与EMax一起报告以提供每种类似物的功效和效力测量值并且能实现进一步的化合物设计。如表3所示，本发明化合物能够降低所表达的α-突触核蛋白和/或ApoE4蛋白的毒性。
表3：实施例1-155的酵母挽救数据显示本发明化合物能够降低表达人蛋白质α-突触核蛋白和/或ApoE4的酵母菌株中的毒性。
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实施例158：U2OS瞬时过度表达诱导的细胞毒性测定
将U2OS(Sigma-Aldrich)(即一种人骨肉瘤上皮细胞系)在传代11-21之间定期地维持在补充有10％FBS(ThermoFisher)的McCoy’s 5A培养基(ATCC)中并且在测定中每周两次传代培养。
实验当天，细胞为约80％汇合并且在37c下使用0.25％胰蛋白酶-EDTA(ThermoFisher Inc.)胰蛋白酶化5分钟。基于2ug DNA/2e5个细胞的比率，在室温下，在800rpm下离心沉降所需细胞5分钟。然后将细胞以2e4个细胞/μl的密度再悬浮于SE溶液(Lonza Inc.)中。在程序代码CM130下，使用4D-NucleofectorTM系统(Lonza Inc.)进行核转染。在进一步处理之前，在室温下使细胞于试管中恢复10-15分钟。添加预温的培养基并且在铺板之前充分而轻柔地混合细胞悬液。使用定制的Viaflow程序(IntegraBiosciences)，将细胞以2e4个细胞/100μl/孔接种到96孔PLD包被的白色平板(Corning)中。在DMSO中进行药物的连续稀释。以6x倍制备药物溶液，在转染之后4小时将20ul药物溶液添加到细胞中。最终的DMSO浓度是0.3％。强烈推荐使用小气候盖(Labcyte)以减少蒸发和变化。转染后72小时，使用CellTiter-Glow(Promega)裂解细胞并且使用发光平板读数器(Perkin Elmer)测定ATP含量。如下计算在各浓度下的最大挽救倍数％：
将FK506(他克莫司)，即大环内酯钙调磷酸酶抑制剂，用作测定中的参考化合物。已显示FK506挽救酵母模型中的αSyn毒性，且此活性已被转化成神经变性的啮齿动物体内模型。
挽救％(通过FK506的最大挽救倍数来归一化)＝(倍数％αSyn药物-100)*100/(最大倍数％αSyn FK506-100)。
如表4所示，本发明化合物能够挽救瞬时过度表达毒性α-突触核蛋白的人骨肉瘤上皮U2OS细胞，降低所诱导的细胞毒性水平：
表4.
挽救％(通过FK506最大挽救来归一化)
实施例# 1(μM) 0.3(μM) 0.1(μM) 0.01(μM)
40 77 105 137 107
155 10 44 83 -23
实施例159：硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)是1,2,4-噁二唑的靶标
A.材料和方法
菌株构建和用SCD1或SCD5的OLE1置换
菌株GMYF是由Suzuki等人Nat.Methods 8(2):159-164,2011中所述的ABC16/绿色怪物菌株构建。在此菌株中，使用标准方法，使用HIS3-MX6盒使YAP1缺失，且使用NAT-MX6盒使FLR1缺失。将敲除盒由质粒模板进行PCR扩增(参见，例如Bahler等人Yeast 14(10):943-951,1998；Longtine等人Yeast 14(10):953-961,1998)，并且使用基于乙酸锂的转化将其转化到酵母中(Gietz等人Methods Mol.Biol.1205:1-12,2014)。在缺少组氨酸的培养基上选择yap1::his3缺失菌株且在含有100μg/mL诺尔丝菌素的平板上选择flr1::NAT。通过诊断PCR证实所有菌株。菌株W303 pdr1Δ pdr3Δ是通过以下操作由W303-1A(美国典型培养物保藏中心(ATCC)208352)构建：单独地在MATa和MATαW303a分离株中用kan-MX6盒使PDR1和PDR3缺失，配对，形成孢子并通过四分体剖分和非亲代双型四分体的鉴定来鉴定双重缺失单倍体。菌株W-erg3是通过用NAT-MX6使SNQ2缺失、用HIS3-MX6使YAP1缺失且用BleMX使ERG3缺失而由W303 pdr1Δ pdr3Δ衍生而来。
菌株ApoE-mga2Δ是通过以下操作产生：在菌株的MGA2 ORF的上游和下游扩增1000个碱基对(bp)，其中使用G418抗性盒(kanMX)(Piotrowski等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 112(12):E1490-1497,2015)使MGA2缺失；以及将所得的缺失盒在BY4741(ATCC 201388)遗传背景下转化到ApoE4菌株中。ApoE菌株描述于例如国际专利申请公布号WO 2016/040794(其以引用的方式整体并入本文)中。/>
α-突触核蛋白表达菌株是以与Su等人Dis.Model Mech.3(3-4):194-208,2010中所述相同的方式来制备，例外的是α-突触核蛋白构建体缺少绿色荧光蛋白(GFP)标签。
菌株ole1Δ(酵母ole1缺失突变体)是通过以下操作来构建：在BY4741中用NAT-MX6使OLE1缺失，用在ORF的1000bp上游和下游各侧接的引物扩增来自所得菌株的基因组DNA的缺失盒，将所得缺失盒转化到W303pdr1Δpdr3Δ中，并将转化体铺板于含有G418(200μg/mL)和诺尔丝菌素(100μg/mL)且具有0.01％-20和0.5mM油酸和棕榈油酸的YPD培养基上。
为了产生表达SCD1或SCD5作为唯一去饱和酶的酵母菌株，将人的SCD1和SCD5基因从cDNA(Harvard PlasmID数据库Clone ID HsCD00340237(对于SCD1)和HsCD00342695(对于SCD5))克隆到酵母质粒pRS316(ATCC 77145)中的酵母TDH3启动子与CYC1终止子之间。将酵母OLE1的编码序列也克隆到此质粒中)。然后将这些克隆转化到ole1Δ菌株中并且铺板于具有2％葡萄糖(w/v)的CSM-Ura培养基(缺乏尿嘧啶的CSM)上，并且分离和扩增独立的菌落。
化合物谱分析方法
使用相同的基本方案进行所有化合物谱分析实验。如下所指示更换不同的遗传背景(例如，基因缺失)或条件(例如，油酸和棕榈油酸的添加)。
使用标准技术将酵母在完全合成培养基(CSM)和补充有2％(w/v)碳源(葡萄糖、棉子糖或半乳糖)的酵母含氮碱中培养以调控毒性疾病蛋白的表达。将初始引子培养物接种于3mL CSM-葡萄糖培养基中并在30℃振动器培养箱(225rpm)中孵育过夜。然后将饱和的早上培养物于新鲜的CSM-棉子糖培养基中1:20稀释并在30℃下伴随振荡生长6h直至～0.4-0.8的OD600(光密度)。
将化合物储备液(10mM，于100％DMSO中)排列到384圆孔、v形底的聚丙烯平板中且根据所指示稀释因子来稀释。以两个单独的步骤进行化合物施用。首先，使用MULTIDROPTMCombi试剂分配器将15μL的CSM-半乳糖(诱导毒性蛋白的表达)分配到透明的384孔测定平板中。然后使用配有384销工具(其含有开槽销以递送100nL化合物)的自动化工作台(Perkin Elmer JANUSTM)将稀释的化合物储备液平板施加于测定平板。随后将如上所述的培养物于CSM-半乳糖中稀释至2x浓度(对于α-突触核蛋白和ApoE为0.03和0.08，最终OD600为0.015和0.04)。对于野生型和含有Ole1/SCD1/SCD5质粒的菌株，2x细胞密度是0.02。在所有实验中，接着将15μL培养物分配到有销的测定平板中以获得30μL的1x OD600培养物和33.3μM的顶部药物浓度。对于96孔测定(图1A和1B)，在96孔平板中生成DMSO中的化合物稀释液并且将1μL手动地吸移到96孔底部透明的测定平板中。
对于补充有油酸和棕榈油酸的实验(图2A、2B、4和5)，首先将-20以0.01％的浓度添加到培养基中。接着将油酸和棕榈油酸以所指示浓度(0.08至0.5mM)添加并且在化合物销处理或添加酵母之前充分混合。
对于使用Ole1、SCD1或SCD5的携带质粒的拷贝的实验(图3B、6和7)，将缺少尿嘧啶的培养基(SX-Ura，其中X是葡萄糖、棉子糖或半乳糖)用于化合物谱分析方案的所有步骤以确保其在整个测定期间的维持。
酵母递送之后，在30℃下在湿润条件下孵育测定平板24至40h。在24h时停止ApoE4挽救实验，在40h时停止aSyn实验，在24h时停止Ole1，且在40h时停止SCD1/SCD5。通过使用微板读数器(Perkin Elmer EnVisionTM)读取各孔的OD600来监测酵母生长。数据分析如下。对于模型挽救实验，通过背景扣除并相对于DMSO对照计算倍数变化[(EXP-0.035)/(DMSO-0.035)–其中0.035是由仅含有30μL培养基的空孔产生的OD600]来处理原始数据。对于野生型细胞的生长抑制，通过背景扣除并将值转化为那个菌株的非处理条件的百分比[(EXP-0.035)/(DMSO-0.035)x 100％]来处理原始数据。
化合物来源
化合物来源如下：放线菌酮(Sigma Aldrich)、A939572(Abcam)、CAY10566(Abcam)、MF-438(Calbiochem)、MK-8245(Selleckchem)、油酸(Sigma Aldrich)、棕榈油酸(Acros organics)、霉酚酸(Sigma Aldrich)和衣霉素(Cayman Chemical)。
耐药性突变体选择
将菌株GMYF和W-erg3在CSM-葡萄糖中生长至饱和，离心，再悬浮于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，并以107个细胞/平板的密度铺板于含有具有2％半乳糖(w/v)、2％(w/v)琼脂和10μM化合物155的CSM的固体15cm陪替氏培养皿上，并且在30℃下孵育。在5-7天之后分离抗性菌落，在同一培养基上再划线，并且再证实抗性。接着使用YeaStarTM酵母基因组DNA试剂盒(Zymo Research)接种被验证的菌株的培养物以用于基因组DNA分离。
使用Illumina NEXTERATM文库制备试剂盒准备文库以供测序，并且经由IlluminaHiSeqTM2500 1X50bp(单端读取)测序。使用Burrows-Wheeler Aligner(BWA，参见，例如Li等人Bioinformatics 25:1754-1760,2009；Li等人Bioinformatics 2010,Epub(PMID20080505))将序列与酿酒酵母参照基因组(S288CCR64-1-1，酵母基因组数据库(SGD))比对。使用BWA将BWA输出SAI文件转化为SAM文件。使用SAMtools 1.3.1(Li等人Bioinformatics 25:2079-2079,2009)分选SAM文件。使用Freebayes(参见，例如arXiv:1207.3907)鉴定变体(单核苷酸多态性(SNP)，插入缺失)。使用snpEFF(Cingolani等人Fly(Austin)6(2):80-92,2012)概述变体位置。
定量脂质谱分析
将酵母菌株W303 pdr1Δ pdr3Δ的过夜培养物以OD600 0.25稀释到具有2％(w/v)棉子糖的CSM培养基中，并且生长4h，之后以0.2的OD600再悬浮于具有2％(w/v)半乳糖的CSM培养基中，并且以所指示浓度添加化合物95或DMSO。使细胞生长持续所指示时间点，之后离心，于PBS中洗涤一次并且冷冻沉淀。将脂质通过使沉淀再悬浮于600μL甲醇、300μL水和400μL氯仿中从沉淀中提取，接着通过用玻璃珠涡旋1min进行细胞裂解。接着在10,000x g下离心样品10min，并且将所形成的底层(有机物/脂质)移到新的试管中并蒸发。然后按照Tafesse等人PLoS Pathog.11(10):e1005188,2015中所述的方法，使用与Dionex3000超高效液相色谱系统结合的Thermo Scientific Q ExactiveTMOrbitrapTM，通过LC/MS/MS分析样品。
B.结果
在对照条件下且在酵母模型中关于ApoE4毒性评价1,2,4-噁二唑对细胞生长的作用(参见国际专利申请公布号WO 2016/040794)。对照条件是使用棉子糖作为碳源，在非诱导条件下的ApoE4菌株的生长。1,2,4-噁二唑在ApoE4模型中显示出钟形挽救曲线(图1A，上图)。在更高浓度下，这些化合物在对照条件下抑制生长(图1B，下图)。模型挽救的效力在所测试的整个系列的1,2,4-噁二唑中与生长抑制的效力充分相关(图1B)。这些关系表明生长抑制是由“中靶”活性引起，即经由造成生长减缓的靶标的激活或抑制。
耐药性突变体可用于例如通过防止或减少药物结合且因此容许在抑制剂量的1,2,4-噁二唑浓度下生长来鉴定化合物的靶标。分离20个耐药性突变体，并且使突变体经受全基因组测序以鉴定与耐药性相关的基因损害。惊人地，在耐药性突变体中鉴定的所有突变定位于OLE1(YGL055W)，酵母中唯一的硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD；也称为Δ9-去饱和酶)(图9)。耐药性突变体明确地赋予1,2,4-噁二唑抗性，但与其他毒性化合物没有交叉抗性。所鉴定的ole1突变包括插入缺失(indel)和取代突变，包括A305V、L118Δ、S190T、A305T、I301N、A91T、S190T、P123T和E118Q。这些突变是相对于以下提供的野生型OLE1序列。
这些数据强烈地提示Ole1是1,2,4-噁二唑的靶标。另外，外源油酸的添加逆转了α-突触核蛋白毒性的酵母疾病模型中野生型细胞的生长抑制和毒性挽救(分别图2A和2B)。同样，此效应对于1,2,4-噁二唑有特异性，而对其他毒性化合物则没有。
耐药性Ole1突变在对照条件下降低1,2,4-噁二唑诱导的生长抑制(图3A)。相同的突变在α-突触核蛋白模型的情况下也提高EC50(产生一半最大响应的浓度)，这与同靶标的结合减少是一致的。响应的这些偏移对1,2,4-噁二唑有特异性。这些数据进一步支持Ole1/SCD是疾病模型中生长抑制和毒性挽救的靶标。
OLE1基因在酿酒酵母中是必需的。然而，如果缺失OLE1(ole1Δ)的菌株的生长培养基中补充有油酸/棕榈油酸，则该菌株是有活力的。补充有外源脂肪酸的ole1Δ菌株对1,2,4-噁二唑是完全抗性的(图4)。换句话说，在靶标Ole1不存在下，1,2,4-噁二唑不具有生长抑制活性。独立地，化学遗传手段鉴定出MGA2(一种调控Ole1的转录因子)。MGA2的基因缺失(mga2Δ)表型模拟了1,2,4-噁二唑的效应(图5)。mga2Δ细胞具有降低的Ole1水平，其本身挽救了酵母疾病模型(例如，ApoE4模型)中的毒性。向生长培养基补充油酸逆转了此作用，类似于如上所述的结果。与这些数据一致，用1,2,4-噁二唑化合物95处理酵母细胞抑制了脂质去饱和作用(图8A-8D)。总体上，这些数据还提供了关于Ole1/SCD是1,2,4-噁二唑的靶标的其他证据。
通过OLE1的基因缺失和人SCD1或SCD5在质粒中的表达产生了表达人SCD蛋白SCD1或SCD5的人源化酵母菌株。表达OLE1的酵母对已知的SCD1/SCD5抑制剂如A939572、CAY10566、MF-438和MK-8245有抗性(图6)，提示它们不靶向酵母酶。形成鲜明对照，在SCD1和SCD5人源化菌株中，已知的SCD1/SCD5抑制剂是极其有效的，具有低纳摩尔的一半最大抑制浓度(IC50)值(图6)。
还在人源化SCD1和SCD5模型两者中评价1,2,4-噁二唑的作用。1,2,4-噁二唑抑制SCD1和/或SCD1酵母菌株的生长，并且观察到三种SCD蛋白之间在结构活性关系(SAR)上的差异(图7)。一些化合物抑制SCD1和SCD5菌株的生长。其他化合物似乎仅靶向酵母酶。所测试的总共250种1,2,4-噁二唑中有大约50％显示出针对人酶的活性。趋异SAR提供关于SCD是1,2,4-噁二唑的靶标的另外的强有力证据。
最终，用1,2,4-噁二唑化合物95处理酵母细胞将抑制脂质去饱和作用(图8A-8D)，从而提供关于SCD是1,2,4-噁二唑的靶标的另外确实的证据。
总之，这些数据说明Ole1/SCD是1,2,4-噁二唑的靶标，并且这些化合物抑制Ole1/SCD。
实施例160.本发明化合物对Ole1、SDC1和SCD5的抑制
使用如上所述的方法，测试本发明化合物对Ole1、SCD1和SCD5的抑制。结果示于表5中。
表5.本发明化合物对Ole1、SCD1和SCD5的抑制
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表6.本发明化合物对SCD1和SCD5的抑制
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其他实施方案
虽然已参考目前所认为的优选实施例来描述本发明，但应理解本发明不限于所公开的实施例。相反，本发明旨在涵盖可包括在所附权利要求书的精神和范围内的各种修改和等价方案。
所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式整体并入本文，其程度如同已明确且个别地指出每个单独的出版物、专利或专利申请以引用的方式整体并入一般。当发现本申请中的术语与以引用的方式并入本文的文献中不同地定义时，本文提供的定义将充当该术语的定义。
其他实施方案在权利要求书中。

Claims (5)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗帕金森氏病或路易体痴呆的药物中的用途，其中所述化合物为
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2.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物为
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3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物为
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4.如权利要求1所述的用途，用于治疗帕金森氏病。
5.如权利要求1所述的用途，用于治疗路易体痴呆。
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