CN102036666A - 作为硬脂酰-辅酶a去饱和酶的抑制剂的新型哌嗪衍生物 - Google Patents

作为硬脂酰-辅酶a去饱和酶的抑制剂的新型哌嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为硬脂酰-辅酶A去饱和酶的抑制剂的哌嗪衍生物。本发明还涉及制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物、以及使用该化合物的治疗方法。

Description

作为硬脂酰-辅酶A去饱和酶的抑制剂的新型哌嗪衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2008年5月1日提交的美国临时专利申请61/049,474和于2008年3月20日提交的印度专利申请574/KOL/2008的优先权。
发明领域
本发明涉及作为硬脂酰-辅酶A去饱和酶的抑制剂的哌嗪衍生物。本发明还涉及制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物、以及使用该化合物的治疗方法。
发明背景
代谢综合征已经成为世界上首要的健康问题之一。作为代谢综合征的一个部分，肥胖症还在综合征的其他部分，包括胰岛素抗性、血脂异常和心血管疾病，中起原因性作用。一
Figure BPA00001256067300011
缺乏总体上对代谢综合征的有效治疗且特别对肥胖症的有效治疗。迫切需要治疗代谢综合征的关键要素肥胖症的有效疗法。
已经克隆了很多哺乳动物硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)基因。例如，已经从大鼠克隆了两种基因(SCD1、SCD2)并且已经从小鼠分离出四种SCD基因(SCD1、2、3和4)。虽然从1970年代起就已经知道了SCD在大鼠和小鼠中的基本的生物化学作用(见，例如，Jeffcoat，R.等人，Elsevier Science，第4
Figure BPA00001256067300012
，第85-112页，1984；de Antueno，R J，Lipids，第28
Figure BPA00001256067300013
，第4期，第285-290页，1993)，仅在最近才SCD
Figure BPA00001256067300015
接涉及于人类疾病过程中。
单一SCD基因硬脂酰-辅酶A去饱和酶-1(SCD1)已经在人类中被表征。例如在国际公布申请第WO 01/62954号中描述了SCD1。最近已经识别出第二种人类SCD同种型，并且因为其具有很小的与可选的小鼠或大鼠同种型的序列同源性，其已经被命名为人类SCD5或hSCD5(见，例如，国际公布第WO 02/26944号)。
SCD1分别催化饱和脂肪酸、硬脂酰-辅酶A和棕榈酰-辅酶A转化为单不饱和脂肪酸、油酰-辅酶A和棕榈油酰-辅酶A。这些脂肪酸是膜磷脂、甘油三酯和胆固醇酯的组分。SCD活性的变化最终改变膜流体性、脂蛋白代谢和肥胖。SCD1抑制可以导致减少的肥胖，并且因此是代谢综合征的潜在疗法。
因为肥胖症在全世界正在越来越流行，所以正在作出许多努力以理解其发病机理和治疗。近年来，已经提出
Figure BPA00001256067300021
几种候选基因作为疗法靶。然而，硬脂酰-辅酶A去饱和酶1具有特殊的重要性，因为它是能量体内平衡的核心调质瘦素的主要基因靶。有证据表明，SCD1缺陷激活促进b-氧化的代谢途
Figure BPA00001256067300022
并且减少肝和骨骼肌中的脂肪生成。一种机理是通过AMP激活的蛋白激酶的提高的激活。SCD1突变还导致脂质代谢中涉及的基因的表达的总体变化。缺乏SCD1的小鼠具有增加的能量消耗、减少的身体肥胖并且对由食物诱导的肥胖症有耐受性。
因此，SCD1抑制代表了对各种疾患，例如肥胖症和相关的代谢紊乱，的治疗的新型的以及重要的靶标。因此，在本领域中有对作为硬脂酰-辅酶，A去饱和酶，例如SCD1，的抑制剂的衍生物的需要。
发明概述
本发明涉及作为硬脂酰-辅酶A去饱和酶的抑制剂的哌嗪衍生物。本发明还涉及制备该化合物的方法、含有该化合物的组合物、以及使用该化合物的治疗方法。
发明详述
在一个方面，本发明包括下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或药学上可接受的盐的溶剂化物：
Figure BPA00001256067300031
其中
n是1或2；
R1是芳基、杂环烷烃、杂芳基或杂环；
R2是芳基、杂芳基或杂环；
R3和R4每个独立地是氢、卤素或烷基；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷基基团；
R5是氢或烷基；
其中当n是1时，则X是-C(O)-、-S(O)2-或-S(O)-，并且当n是2时，则X是-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-或-CR6R7，其中R6和R7每个独立地是氢或烷基；
其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以可选择地被一个或多个以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、-O-C(O)-NH-、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基和其组合。
在另一个方面，本发明包括下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或药学上可接受的盐的溶剂化物：
Figure BPA00001256067300041
其中
n是1或2；
R1是芳基、杂芳基或杂环；
R2是芳基、杂芳基或杂环；
R3和R4每个独立地是氢、卤素或烷基；或R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷基基团；
R5是氢或烷基；
X是-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-或-CR6R7-，其中R6和R7每个独立地是氢或烷基；
其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以可选择地被一个或多个以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、-O-C(O)-NH-、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基和其组合；
条件是所述化合物不是N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-β-氧代-4-(苯基甲基)-1-哌嗪丙酰胺或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明包括下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或药学上可接受的盐的溶剂化物：
Figure BPA00001256067300051
其中
n是1；
R1是芳基、杂芳基或杂环；
R2是芳基、杂芳基或杂环；
R3和R4每个独立地是氢、卤素或烷基；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷基基团；
R5是氢或烷基；
X是-C(O)-、-S(O)2-或-S(O)-；
其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以可选择地被一个或多个卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、-O-C(O)-NH-、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基和其组合。
在另一个方面，本发明包括下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或药学上可接受的盐的溶剂化物：
Figure BPA00001256067300061
其中
n是1；
R1是芳基、杂芳基或杂环；
R2是芳基、杂芳基或杂环；
R3和R4每个独立地是氢、卤素或烷基；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷基基团；
R5是氢或烷基；
X是-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-或-CR6R7，其中R6和R7每个独立地是氢或烷基；
其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以可选择地被一个或多个以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、-O-C(O)-NH-、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基和其组合；
条件是所述化合物不是N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-β-氧代-4-(苯基甲基)-1-哌嗪丙酰胺或其药学上可接受的盐。
在其他的实施方案中，提供具有下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或药学上可接受的盐的溶剂化物：
其中
n是1或2；
R1是芳基、杂环烷烃、杂芳基或杂环；
R2是芳基、杂环烷基、杂芳基或杂环；
R5是氢或烷基；
其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以可选择地被一个或多个以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、-O-C(O)-NH-、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基和其组合。
在一些实施方案中，R1是芳基或杂芳基，R2是芳基，R5是氢，R3和R4每个是氢或卤素，或R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷基基团(例如C3-C6环烷基)，并且X是-C(O)-、-S(O)2-或-CR6R7，其中R6和R7每个是氢。
在一些实施方案中，R1是芳基或杂芳基，R2是芳基，R5是氢，R3和R4每个是氢或卤素，或R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷基基团(例如C3-C6环烷基)，并且X是-C(O)-、-S(O)2-或-CR6R7-，其中R6和R7每个是氢。
在一些实施方案中，R1是可选择地被取代的芳基(例如苯基)、杂环烷基(heterocycloalkanyl)(例如戊基、己基或庚基)或杂芳基(例如吡啶基、噻唑基)。例如，R1是被一个或多个芳基(例如苯基)、杂芳基(例如噁二唑基、甲基噁二唑基)、杂环(例如哌啶基)、芳基烷基氧基(例如苄氧基)、烷基酰氨基(例如-C(O)NH(CH3))、芳基氨基(例如苯基氨基)或-O-C(O)-NH-可选择地取代的芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶基、噻唑基)。例如，R1可以是联苯基(例如4-联苯基、3-联苯基)、(苯基)吡啶基(例如5-苯基-吡啶-2-基、6-苯基-吡啶-3-基)、(噁二唑基)苯基(例如[1，2，4]噁二唑-3-基-苯基)、(甲基噁二唑基)苯基(例如5-甲基[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)、苄氧基吡啶基(例如6-苄氧基-吡啶-3-基、5-苄氧基-吡啶-2-基)、氧代二氢苯并噁唑基(例如2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基)、甲基酰氨基苯基、哌啶基苯基(例如4-哌啶-1-基苯基)、苯基噻唑基(例如4-苯基-噻唑-2-基)或(苯基氨基)苯基(例如5-苯基氨基-苯基)。
在另外的实施方案中，R2是可选择地被取代的芳基(例如苯基)。例如，R2是被一个或多个(例如两个或更多个或甚至三个或更多个)卤素(例如F、Cl、Br)、烷基(例如甲基)或卤代烷基(例如CF3)可选择地取代的芳基(例如苯基)。例如，R2是三氟甲基苯基(例如2-三氟甲基苯基)、二氯苯基(例如2，5-二氯苯基)、(三氟甲基)氟苯基(例如5-氟-2-三氟甲基苯基)、(氯)二氟苯基(例如4-氯-2，5-二氟苯基)、甲基苯基(例如2-甲基苯基)、二氟苯基(例如2，5-二氟苯基)、(溴)氟苯基(例如2-溴-5-氟苯基)、三氟苯基(例如3，4，5-三氟苯基)、(氯)三氟甲基苯基(例如2-氯-5-三氟甲基苯基)、溴苯基(例如2-溴苯基)、二氯氟苯基(例如2，4-二氯-5-氟苯基)或氟苯基(例如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基)。
在某些实施方案中，X是-C(O)-、-S(O)2-或-CR6R7-，其中R6和R7每个独立地是氢或烷基。例如，X是-C(O)-、-S(O)2-或-CH2-。在其他的实施方案中，X是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-。
在某些实施方案中，R3和R4每个独立地是氢、卤素(例如F、Cl、Br)或烷基(例如甲基)。在其他的实施方案中，R3和R4是氢或烷基(例如甲基)。在其他的实施方案中，R3和R4是氢或卤素(例如F)。在一个实施方案中，R3和R4是氢。在进一步的实施方案中，R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷基基团，例如C3-C6环烷基环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)，例如R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环丙基环。
在其他的实施方案中，R5是氢或甲基。
在一些实施方案中，n是1并且R1是芳基、杂芳基或杂环。
在一些实施方案中，n是2并且R1是芳基、杂芳基或杂环。
在一些实施方案中，R3和R4是氢。
在一些实施方案中，X是-C(O)-。
在一些实施方案中，R2是芳基。在一些实施方案中，R2是芳基并且被一个或多个烷基、卤素、卤代烷基或氰基基团取代。在一些实施方案中，R2是芳基并且被一个或多个烷基、卤素和/或卤代烷基基团取代。
在一些实施方案中，R1是芳基。在一些实施方案中，R1是芳基并且被一个或多个芳基、杂芳基或杂环取代。
在一些实施方案中，X是-C(O)-，并且R2是芳基。在一些实施方案中，X是-C(O)-，并且R2是芳基并且被一个或多个卤素或卤代烷基基团取代。
在一些实施方案中，X是-C(O)-，R2是芳基，并且R3和R4是氢。在一些实施方案中，X是-C(O)-，并且R2是芳基并且被一个或多个卤素或卤代烷基基团取代，并且R3和R4是氢。
在一些实施方案中，化合物选自：
a)N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
b)N-联苯-4-基-3-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
c)N-联苯-4-基-3-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
d)N-联苯-4-基-3-[4-(4-氯-2，5-二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
e)N-联苯-4-基-3-[4-(2-甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
f)N-联苯-4-基-3-[4-(2，5-二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
g)N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-5-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
h)N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
i)N-联苯-4-基-3-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
j)N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物选自：
k)N-联苯-4-基-3-[4-(2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
l)N-联苯-4-基-3-[4-(2-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
m)N-联苯-4-基-3-[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成，
n)N-联苯-4-基-3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
o)N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
p)N-联苯-4-基-3-[4-(2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
q)N-联苯-3-基-3-氧代-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
r)3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
s)N-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
t)N-[4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-2-基)-苯基]-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物选自：
u)N-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
v)3-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
w)N-甲基-4-{3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰氨基}-苯甲酰胺，
x)3-氧代-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
y)3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
z)3-氧代-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
aa)3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
bb)N-(4-[1，2和4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
cc)3-氧代-N-(4-苯基氨基-苯基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
dd)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺，
以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物选自：
ee)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-[1，2和4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺，
ff)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺，和
gg)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-丙酰胺，
hh)1-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-羰基]-环丙烷羧酸联苯-4-基酰胺，
ii)N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺，
jj)N-联苯-4-基-3-[4-(3-氰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺，
kk)N-联苯-4-基-3-[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺，
ll)N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙酰胺，
mm)N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-3-氧代-丙酰胺，
oo)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(3-苯基-异噁唑-5-基)-丙酰胺，
以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的溶剂化物。
在一些实施方案中，化合物选自：
pp)N-联苯-4-基-3-(4-环己烷羰基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙酰胺，
qq)N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
rr)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-3-氧代-丙酰胺，
ss)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰胺，
tt)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-丙酰胺，
uu)N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
vv)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(4-噻吩-3-基-苯基)-丙酰胺，
ww)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
xx)3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的溶剂化物；
其中上文列出的游离碱形式也可以是药学上可接受的盐的形式，
其中上文列出的化合物(以游离碱形式或以药学上可接受的盐的形式)也可以是溶剂化物(例如水合物)的形式，
其中上文列出的化合物(以游离碱形式或以药学上可接受的盐的形式)也可以是N-氧化物的形式，
其中上文列出的化合物(以游离碱形式或以其溶剂化物或N-氧化物的形式，或以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式)也可以是多晶型物的形式，并且
其中如果化合物展现出手性，它可以是对映体的混合物(例如外消旋体)或非对映体的混合物的形式，或可以是单一的对映体或单一的非对映体的形式。
如本文所使用，术语“卤素”意指任何合适的卤素，例如F、Cl、Br和I。
术语“烷基”意指可以是
Figure BPA00001256067300141
链的或支链的并且可以包括约1至约20个碳原子，例如1至12个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至4个碳原子的被取代的或未被取代的饱和烃基团。合适的烷基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基和十二基。合适的烷基基团的其他实例包括但不限于1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基、乙基甲基丙基、三甲基丙基、甲基己基、二甲基戊基、乙基戊基、乙基甲基丁基、二甲基丁基以及类似基团。
被取代的烷基基团是在一个或多个位
Figure BPA00001256067300142
被例如卤素、羟基、氨基、羧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、烷氧基、硝基和氰基和其组合取代的如上文描述的烷基基团。
术语“卤代烷基”意指可以是链的或支链的并且可以包括约1至约20个碳原子，例如1至12个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至4个碳原子的被一个或多个卤素取代的饱和烃基团，例如但不限于-CF3、-CF2CF3、-CHF2、-CH2F以及类似基团。术语“卤代烷基”的使用不应该被解释为意指“被取代的烷基”基团可以不被一个或多个卤素取代。
术语“烯基”意指可以是含有一个或多个碳-碳双键的
Figure BPA00001256067300151
链的或支链的并且可以包括约1至约20个碳原子，例如1至12个碳原子，例如1至6个碳原子的被取代的或未被取代的烃基团。合适的烯基基团包括乙烯基、丙烯基、丁烯基等等。
被取代的烯基基团是在一个或多个位
Figure BPA00001256067300152
被例如卤素、羟基、氨基、羧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、烷氧基、硝基和氰基和其组合取代的如上文描述的烯基基团。
除非另有说明，否则术语“亚烷基”意指一至六个碳原子的链饱和二价烃基团或三至六个碳原子的支链饱和二价烃基团，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基以及类似基团。
术语“炔基”意指可以是链的或支链的并且含有一个或多个碳-碳三键的被取代的或未被取代的脂肪族烃基团。优选地，炔基基团含有2至15个碳原子，例如2至12个碳原子，例如2至8个碳原子。合适的炔基基团包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等等。
被取代的炔基基团是在一个或多个位被例如卤素、羟基、氨基、羧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、烷氧基、硝基和氰基和其组合取代的如上文描述的炔基基团。
术语“氨基”意指-NH2。
术语“烷基氨基”意指-NH(烷基)，其中烷基如上文描述。
术语“二烷基氨基”意指-N(烷基)2，其中烷基如上文描述。
术语“芳基”意指包括约5至约14个碳原子，例如约6至约10个碳原子的被取代的或未被取代的芳族单环或双环环系统。合适的芳基基团包括但不限于苯基、萘基、蒽基。
被取代的芳基基团包括被例如但不限于卤素、羟基、氨基、羧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、烷氧基、硝基和氰基和其组合取代一次或多次的上文描述的芳基基团。
术语“芳基氨基”意指-NH(芳基)，其中芳基如上文描述。
术语“二芳基氨基”意指-N(芳基)2，其中芳基如上文描述。
术语“酰氨基”意指-CONH2。
术语“芳基烷基”是指-(亚烷基)-芳基基团，其中芳基和亚烷基部分依据上文的描述。合适的实例包括但不限于苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和萘基甲基。
术语“羧基”意指-C(O)OH。
术语“环烷基”意指具有3至10个碳原子，例如3至8个碳原子，例如3至6个碳原子的单环、双环或三环的非芳族饱和烃基团。合适的环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片机、1-十氢化萘、金刚烷-1-基和金刚烷-2-基。其他合适的环烷基基团包括但不限于螺戊基、双环[2.1.0]戊基、双环[3.1.0]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、双环[5.1.0]辛基、螺[2.6]壬基、双环[2.2.0]己基、螺[3.3]庚基、双环[4.2.0]辛基和螺[3.5]壬基。优选的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基基团可以被例如一个或多个卤素和/或烷基基团取代。
术语“环烷基烷基”意指-(亚烷基)-环烷基，其中环烷基基团如上文描述；例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基或环己基甲基以及类似基团。
术语“杂芳基”意指包括5至14个环原子，优选约5至约10个环原子并且最优选5或6个环原子的被取代的或未被取代的芳族单环或多环环系统，其中环原子中的至少一个是N、O或S原子。合适的杂芳基基团包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基以及类似基团。
被取代的杂芳基基团包括被例如但不限于卤素、羟基、氨基、羧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、杂芳基、烷氧基、硝基和其组合取代一次或多次的上文描述的杂芳基基团。
术语“杂芳基烷基”是指-(亚烷基)-杂芳基基团，其中杂芳基和亚烷基部分依据上文的讨论。合适的实例包括但不限于吡啶基甲基、噻唑基甲基、噻吩基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基和异喹啉基甲基以及类似基团。
术语“杂环”意指包括3至10个，优选5或6个原子的被取代的或未被取代的非芳族单环或多环环系统，其中环原子中的至少一个是N、O或S原子。合适的杂环基团包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基、吗啉基、异噁唑啉基以及类似基团。
被取代的杂环基团包括被例如卤素、氨基、烷基、羟基、羧基和其组合取代一次或多次的上文描述的杂环基团。杂环基团也可以被例如芳基或杂芳基取代。
术语“杂环烷基”是指-(亚烷基)-杂环基团，其中杂环和亚烷基部分依据上文的讨论。
术语“芳酰基”意指芳基-C(O)-，其中芳基基团是如上文描述的。合适的芳酰基基团包括但不限于苯甲酰基和1-萘甲酰基。
术语“酰基”意指HC(O)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-或杂烷基-C(O)-，其中各种基团如上文描述，例如乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、吡啶基羰基以及类似基团。
术语“烷氧基”意指烷基-O-基团，其中烷基部分依据上文的讨论。合适的烷氧基基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基以及类似基团。例如，烷氧基可以是甲氧基或乙氧基。
术语“芳氧基”意指芳基-O-基团，其中芳基基团如上文描述。
术语“杂芳氧基”意指杂芳基-O-基团，其中杂芳基基团如上文描述。
术语“环烷基烷基氧基”意指-O-(亚烷基)-环烷基基团，其中环烷基和亚烷基基团如上文描述。
术语“烷硫基”意指烷基-S-基团，其中烷基基团如上文描述。
术语“芳基硫基”意指芳基-S-基团，其中芳基基团如上文描述。
术语“烷基亚磺酰基”意指-SOR基团，其中R是如上文定义的烷基，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基以及类似基团。
术语“烷基磺酰基”意指-SO2R基团，其中R是如上文定义的烷基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基以及类似基团。
术语“芳基亚磺酰基”意指-SOR基团，其中R是如上文定义的芳基，例如苯基亚磺酰基以及类似基团。
术语“芳基磺酰基”意指-SO2R基团，其中R是如上文定义的芳基，例如苯基磺酰基以及类似基团。
术语“杂芳基亚磺酰基”意指-SOR基团，其中R是如上文定义的杂芳基。
术语“杂芳基磺酰基”意指-SO2R基团，其中R是如上文定义的杂芳基。
术语“烷氧基羰基”意指烷基-O-C(O)-基团，其中烷基基团如上文描述。
术语“芳氧基羰基”意指芳基-O-C(O)-基团，其中芳基基团如上文描述。
术语“杂芳氧基羰基”意指杂芳基-O-C(O)-基团，其中杂芳基基团如上文描述。
术语“环烷基氧基”意指-O-环烷基基团，其中环烷基基团如上文描述，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基以及类似基团。
术语“芳基烷基氧基”意指-O-(亚烷基)-芳基基团，其中芳基和亚烷基基团如上文描述。
术语“杂芳基烷基氧基”意指-O-(亚烷基)-杂芳基基团，其中杂芳基和亚烷基基团如上文描述。
本领域的一般技术人员意识到，本发明的化合物可以以不同的互变异构形式和几何异构形式存在。所有这些化合物，包括顺式异构体、反式异构体、非对应体混合物、外消旋体、对映体的非外消旋混合物、基本上纯的和纯的对映体，都在本发明的范围内。基本上纯的对映体含有不大于5％w/w的相应的相对对映体，优选不大于2％，最优选不大于1％。
可以通过根据常规的工艺拆分外消旋混合物获得光学异构体，例如通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构的盐或形成共价的非对映体。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。可以基于非对映体的物理和/或化学的差异，通过本领域的技术人员已知的方法，例如通过色谱法或分步结晶，
Figure BPA00001256067300192
非对映体的混合物分离为它们的单个非对映体。然后，光学活性的碱或酸从已分离的非对映体盐释放。分离光学异构体的不同方法包括使用最优地选择以使对映体的分离最大化的具有或没有常规衍生的手性色谱法(例如手性HPLC柱)。合适的手性HPLC柱由Diacel制造，例如，尤其是Chiracel OD和Chiracel OJ，所有都是常规可选择的。具有或没有衍生的酶分离也是有用的。可以同样地在手性合成工艺中在不导致外消旋作用的反应条件下通过利用光学活性的起始材料获得本发明的光学活性化合物。
此外，本领域技术人员
Figure BPA00001256067300193
意识到，化合物可以以不同富集的同位素形式使用，例如2H、3H、11C、13C和/或14C的含量富集。在一个特别的实施方案中，化合物是氘化的。可以根据在美国专利第5,846,514和6,334,997号中描述的程序制备这样的氘化形式。如美国专利第5,846,514和6,334,997号中描述的，氘化可以改进药物的效力并且增加药物的作用的持续时间。
可以使用例如在以下中描述的多种方法合成氘取代的化合物：Dean，Dennis C；编辑。Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development(在用于药物发现和开发的放射性标记的化合物的合成和应用中的最近进展)。[在以下中：Curr.，Pharm.Des.，2000；6(10)(2000)，第110页；Kabalka，George W.；Varma，Rajender S.The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates(通过有机金属中间体合成放射性标记化合物).Tetrahedron(1989)，45(21)，6601-21；和Evans，E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds，J.Radioanal(放射性标记化合物的合成).Chem.(1981)，64(1-2)，9-32.]
如果适用，本发明还涉及如本文公开的化合物的有用形式，例如碱游离形式，以及可以被制备为盐或前体药物的本发明的所有化合物的药学上可接受的盐或前体药物。药学上可接受的盐包括通过使起碱的作用的主要化合物与无机或有机酸反应以形成盐来获得的那些盐，例如以下的盐：盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸和碳酸。药学上可接受的盐还包括其中主要化合物起酸的作用并且与合适的碱反应以形成例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐和胆碱盐的那些盐。本领域技术人员进一步意识到，可以通过所要求保护的化合物与合适的无机或有机酸通过很多已知的方法中的任一种来制备所要求保护的化合物的酸加成盐。可选择地，可以通过使本发明的化合物与合适的碱通过多种已知的方法反应制备碱金属盐和碱土金属盐。
以下是可以通过与无机酸或有机酸反应获得的酸盐的进一步的实例：乙酸盐、己二酸盐(aDIPEAte)、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐，草酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
例如，药学上可接受的盐可以是盐酸盐、氢溴酸盐、氢甲酸盐或马来酸盐。
优选地，所形成的盐对于施用于哺乳动物来说是药学上可接受的。然而，化合物的药学上不可接受的盐适合作为中间体，例如，用于
Figure BPA00001256067300211
化合物分离为盐，然后通过用碱性试剂处理把盐转化回游离碱化合物。然后，必要时，可以把游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。
本领域技术人员还
Figure BPA00001256067300212
意识到，本发明的化合物中的某些可以以不同的多态形式存在。如本领域已知的，多态性是化合物结晶为多于一种不同的晶状或“多态”物质的能力。多态是具有至少两个不同的排列的化合物的固体结晶状态．或固态的化合物分子的多态形式。任何给出的化合物的多态形式都由相同的化学式或组成定义，并且在化学结构上如同两个不同的化合物的晶体结构那样不同。
本领域技术人员
Figure BPA00001256067300213
进一步意识到，本发明的化合物可以以不同的溶剂化物的形式存在。本发明的化合物的溶剂化物也可以在溶剂分子在结晶过程期间被结合入化合物分子的晶格结构时形成。
本发明还包括本文讨论的化合物的前体药物。术语前体药物意在代表共价键合的载体，当前体药物施用于哺乳动物试受者时其能够释放本文讨论的化合物的活性成分。活性成分的释放在体内发生。可以通过本领域的技术人员已知的技术制备前体药物。这些技术通常修饰给出的化合物中的合适的官能团。然而．这些被修饰的官能团通过常规的操作或在体内重新生成最初的官能团。本发明的化合物的前体药物包括其中羟基、氨基、羧基或相似的基团被修饰的化合物。前体药物的实例包括但不限于酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、本发明的化合物中的羟基或氨基官能团的氨基甲酸酯(例如N，N′-二甲基氨基羰基)、酰胺(例如三氟乙酰氨基、乙酰氨基以及类似的酰胺)、以及类似物。本文讨论的化合物的前体药物也在本发明的范围内。
本发明还提供用于制备本发明的化合物的方法。合适的一般反应方案如下示出：
方法-I
Figure BPA00001256067300221
用于以上的反应方案的起始材料(A)(可从Aldrich，St Louis，MO商购获得)首先通过本领域技术人员已知的标准条件用Boc、苄基或Cbz基团单保护。例如，然后被保护的化合物在标准肽偶联试剂(例如EDCI)的存在下与合适地被取代的羧酸反应，以给出期望的酰胺产物(此时X＝-C(O)-)，酰胺产物被脱保护以给出化合物(B)。胺(B)可以在标准肽偶联试剂例如EDCI的存在下与合适地被取代的羧酸(D)(其中Y＝OH)反应，或者可选择地，胺(B)可以与合适地被取代的羧酰氯(D)(其中Y＝Cl)反应，以给出期望的酰胺产物，酰胺产物经历本领域的技术人员已知的标准水解程序以生成羧酸，然后羧酸可以在本领域技术人员已知的标准酰胺键形成条件下与化合物(C)偶联，以给出本发明的化合物。
方法-II
Figure BPA00001256067300222
用于以上反应方案的起始材料是可商购获得的或可以根据本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法制备。
胺化合物(C)可以在标准肽偶联试剂(例如EDCI)的存在下与合适地被取代的羧酸(D)(其中Y＝OH)反应，或者可选择地，胺(C)可以与合适地被取代的羧酰氯(D)(其中Y＝Cl)反应，以给出期望的酰胺产物，酰胺产物经历本领域的技术人员已知的标准水解程序以生成羧酸(E)。化合物(B)和(E)在本领域的技术人员已知的标准酰胺键形成条件下的偶联得到本发明的化合物。
方法-III
Figure BPA00001256067300231
化合物(F)(可从例如Aldrich，St Louis，MO商购获得)可以被在t-BuOH中酯化并且经受标准水解程序以得到化合物(J)。在标准肽偶联试剂(例如EDCI)的存在下的化合物(J)和(B)之间的偶联得到酰胺产物，酰胺产物可以被在标准条件下进一步水解，然后在标准酰胺键形成条件下与化合物(C)偶联以得到本发明的化合物。
本发明的化合物可以单独施用或作为制剂的活性成分施用。因此，本发明还包括含有例如一种或多种药学上可接受的载体的本发明的化合物的药物组合物。
许多描述用于制备适合于施用根据本发明的化合物的各种制剂的程序的标准参考文献是可用的。潜在的制剂和制品的实例被包含在以下中，例如，Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)，美国药物联合会(现行版)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(药物剂型：片剂)(Lieberman、Lachman和Schwartz编辑)现行版，由Marcel Dekker，Inc出版，以及Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿的药物科学)(Arthur Osol编辑)，1553-1593(现行版)。
可以根据患者需要，例如，口服、鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和通过输液)、通过吸入、
Figure BPA00001256067300232
肠、阴道、局部和通过眼部施用来实现本发明的化合物的施用。
可以使用各种固体口服剂型施用本发明的化合物，包括诸如片剂、明胶软胶囊、胶囊、小囊囊、颗粒、锭剂和散装粉剂的固体形式。本发明的化合物可以单独施用，或者与本领域已知的各种药学上可接受的载体、稀释剂(例如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和赋形剂组合，它们包括但不限于悬浮剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、香味剂、润滑剂以及类似物质。延时释放胶囊、片剂和凝胶也是在施用本发明的化合物中具有优势。
各种液体口服剂型也可以用于施用本发明的化合物，包括水和非水的溶液、乳液、悬浮液、糖浆和酏剂。这样的剂型也可以含有本领域已知的合适的惰性稀释剂，例如水，以及本领域已知的合适的赋形剂，例如防腐剂、润湿剂，增甜剂、香味剂，以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。本发明的化合物可以以等渗无菌溶液的形式被注射，例如静脉内注射。其他制剂也是可能的。
可以通过混合化合物与合适的赋形剂，例如可可脂、水杨酸酯和聚乙二醇，来制备用于本发明的化合物的
Figure BPA00001256067300241
肠施用的栓剂。用于阴道施用的制剂可以以子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂泡沫或喷雾剂的形式，它们活性成分，以及诸如本领域已知的合适载体。
对于局部施用，药物组合物可以以适合于向皮肤、眼、耳或鼻施用的乳膏、软膏、擦剂、洗液、乳液、悬浮液、凝胶、溶液、糊剂、粉剂、喷雾剂和滴液的形式。局部施用还可以包括通过诸如透皮贴片的方法的透皮施用。
也可以制造适合于通过吸入施用的气溶胶制剂。例如，可以通过以粉末(例如被微粒化的)的形式或以雾化的溶液或悬浮液的形式吸入来施用本发明的化合物。气溶胶制剂可以
Figure BPA00001256067300242
入加压的可接受的推进剂中。
本发明的化合物可用作硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)酶的抑制剂，例如作为SCD1的抑制剂。因此，
Figure BPA00001256067300243
化合物用于硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD)酶，例如SCD1酶，介导的病症的治疗中。
根据另一个实施方案，本发明涉及治疗由硬脂酰-辅酶A去饱和酶(例如SCD1)介导的疾病或病症的方法，该方法通过向需要其的患者施用治疗有效量的本发明的化合物来。
由SCD调控的疾病或病症包括但不限于是或者涉及以下疾病的疾病或病症：心血管疾病、血脂异常(包括但不限于甘油三酯、高甘油三酯血症、VLDL，HDL、LDL、脂肪酸脱饱和指数(例如脂肪酸或其他脂肪酸的18∶1/18∶0的比)、胆固醇和总胆固醇的血清水平的失调)、血胆固醇过多、以及胆固醇疾患(包括以缺损的胆固醇的逆行转运为特征的疾患)、家族性混合型高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、心脏病、脑血管疾病(包括但不限于中风、缺血性中风以及暂时性缺血性发作(TIA))、外周血管疾病以及缺血性视网膜病。在一个实施方案中，本发明的化合物
Figure BPA00001256067300251
在患者中增加HDL水平和/或降低甘油三酯水平和/或降低LDL或非HDL胆固醇水平。
由SCD调控的疾病或病症还包括代谢综合征(包括但不限于血脂异常、肥胖症以及胰岛素抗性、高血压、微白蛋白血症(microalbuminemia)、高尿酸血症以及高凝性)、综合征X、糖尿病、胰岛素抗性、降低的葡萄糖耐受性、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重紊乱(包括但不限于肥胖症，超重、恶病质以及厌食症)、体重减轻、与体重指数和瘦素相关的疾病。在一个实施方案中，本文讨论的化合物用于糖尿病和肥胖症的治疗。在另一个实施方案中，本文讨论的化合物用于肥胖症的治疗。
如本文所使用，术语“代谢综合征”是公认的临床术语，用于描述包括II型糖尿病、削弱的葡萄糖耐受性、胰岛素抗性、高血压、肥胖症、增加的腹围、高甘油三酯血症、低HDL、高尿酸血症、高凝性和/或微白蛋白血症的组合的病症。
由SCD介导的疾病或病症还包括脂肪肝、肝脂质沉着症、肝炎、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、药物诱导的肝炎、红细胞生成性肝性原卟啉症、铁超负荷紊乱、遗传性血色素沉着、肝纤维化、肝硬化、肝瘤和与它们相关的病症。
由SCD介导的疾病或病症还包括但不限于是或者涉及以下疾病的疾病或病症：原发高甘油三酯血症，或继发于另一个疾患或疾病(例如血脂蛋白过多、家族性组织细胞性网状细胞增多、脂蛋白脂肪酶缺失、载脂蛋白缺失(例如ApoCII缺失或ApoE缺失)以及类似疾病)的高甘油三酯血症，或未知的或未确定的病因的高甘油三酯血症。
由SCD介导的疾病或病症还包括多不饱和脂肪酸(PUFA)紊乱的疾患，或皮肤疾患，包括但不限于湿疹、痤疮、牛皮癣、瘢痕疙瘩形成或预防，与从黏膜的产生或分泌物(例如单不饱和脂肪酸、蜡酯以及类似物)有关的疾病。
由SCD介导的疾病或病症还包括炎症、窦炎、哮喘、胰腺炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、囊性纤维症以及月经前期综合征。
由SCD介导的疾病或病症还包括但不限于是或涉及癌症、瘤形成、恶性肿瘤、转移瘤、肿瘤(良性的或恶性的)、致癌作用、肝瘤以及类似疾病的的疾病或病症。
由SCD介导的疾病或病症还包括其中期望增加去脂体重或去脂肌肉重量的病症，例如期望通过肌肉增强提高效能的病症。肌病和脂质肌病，例如肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏(CPT I或CPT II)也被包括在本文中。这样的治疗用于人类和畜牧业，包括用于向牛、猪或禽类家养动物或任何其他动物施用，以减少甘油三酯产生和/或提供脂肪更少的肉制品和/或更健康的动物。
由SCD介导的疾病或病症还包括是或涉及神经疾病、精神错乱、多发性硬化、眼疾病和免疫疾患的疾病或病症。
由SCD介导的疾病或病症还包括是或涉及病毒性疾病或感染的疾病或病症，所述病毒包括但不限于所有的正链RNA病毒、冠状病毒、SARS病毒、与SARS相关联的冠状病毒、披膜病毒、细小核糖核酸病毒、柯萨奇病毒、黄热病毒、黄病毒、α病毒(披膜病毒科)，包括风疹病毒、东方马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、辛德毕斯病毒、塞姆利基森林病毒、基孔肯亚病毒、O′nyong′nyong病毒、罗斯河病毒、马雅罗病毒、甲病毒；星状病毒科，包括星状病毒、人类星状病毒；杯状病毒科，包括猪小疱疹病毒、诺沃克病毒、嵌杯病毒、牛嵌杯病毒、猪嵌杯病毒、戊型肝炎；冠状病毒科，包括冠状病毒、SARS病毒、鸟传染性支气管炎病毒、牛冠状病毒、犬冠状病毒、猫传染性腹膜炎病毒、人类冠状病毒299E、人类冠状病毒OC43、鼠肝炎病毒、猪流行性腹泻病毒、猪血凝性脑脊髓炎病毒、猪传染性胃肠炎病毒、大鼠冠状病毒、火鸡冠状病毒、兔冠状病毒、皮蝇病毒、布雷达病毒；黄病毒科，包括丙型肝炎病毒、西尼罗河病毒、黄热病毒、圣路易斯脑炎病毒、登革热类、庚型肝炎病毒、日本乙型脑炎病毒、澳洲
Figure BPA00001256067300271
莱溪谷脑炎病毒、中欧蜱传播脑炎病毒、远东蜱传播脑炎病毒、科萨努尔森林病毒、羊跳跃病病毒、波瓦森病毒、鄂木斯克出血热病毒、Kumilinge病毒、Absetarov anzalova hypr病毒，巴西脑炎病毒、罗氏脑炎病毒、兰加特病毒、瘟病毒、牛病毒性腹泻、猪瘟病毒、Rio Bravo类、Tyuleniy类、Ntaya类、Uganda S类、Modoc类；细小核糖核酸病毒科，包括甲型柯萨奇病毒、鼻病毒、甲型肝炎病毒、脑心肌炎病毒、门戈病毒、ME病毒，人类脊髓
Figure BPA00001256067300272
质炎病毒1、乙型柯萨奇病毒；马铃薯Y病毒科，包括马铃薯Y病毒、黑麦草花叶病毒、大麦黄化花叶病毒。此外，其可以是被肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)以及类似病毒引起的或与它们有关的疾病或感染。可治疗的病毒感染包括其中病毒采用RNA中间体作为复制周期的一部分的那些(肝炎或HIV)；此外，其可以是被RNA负链病毒，例如流感病毒和副流感病毒引起的或与它们有关的疾病或感染。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于升高的脂质水平、心血管疾病、糖尿病、肥胖症和代谢综合征的治疗。
术语“治疗”意指减轻、缓和、延迟，减少、逆转、改善或防止受试者的病症的至少一个症状。术语“治疗”还可以意指阻止、延迟发病(即在疾病的临床表现之前的时期)和/或降低病症发展或恶化的风险。
“有效量”意指本发明的化合物在被施用于患者(例如哺乳动物)以治疗疾病时足以实现这样的疾病治疗以完成本发明的目的的量。“有效量”
Figure BPA00001256067300273
取决于化合物、疾病和其严重程度、以及待治疗的患者的年龄、重量等等而变化。
其中治疗化合物的施用是对疾病或疾患的有效治疗方案的受试者或患者优选是人类、但是可以是任何动物，包括在临床试验或筛选或活性实验的情况下的实验室动物。因此，如本领域技术人员可以容易地意识到的，本发明的方法、化合物和组合物特别合适于施用于任何动物，尤其是哺乳动物，并且包括但限于人类、家养动物(例如猫或犬受试者)、农田动物(例如但不限于牛、马、山羊、绵羊和猪受试者)、野生动物(无论在野外或在动物园)、研究动物(例如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、犬、猫等等)、鸟类(例如鸡、火鸡、鸣禽等等)，即用于兽医使用。
在一些实施方案中，本发明的化合物作为单一疗法施用。在其他的实施方案中，本发明的化合物作为组合疗法的一部分施用。例如，本发明的化合物可以与用于使用本文讨论的化合物治疗/预防/抑制或改善的疾病或病症的其他药物或疗法结合使用。
这样的其他的药物可以通过其通常使用的途并且以其通常使用的量，与本发明的化合物同时地或相继地施用。当本发明的化合物与一个或多个其他药物同时使用时，可以采用含有这样的其他的药物以及本发明的化合物的药物单位剂量形式。因此，本发明的药物组合物包括还含有一种或多种其他活性成分以及本发明的化合物的那些药物组合物。
实施例
现在
Figure BPA00001256067300282
借助以下的非限制性的实施例进一步描述本发明。在应用这些实施例的公开内容时，应当清楚地了解，相关领域的技术人员
Figure BPA00001256067300283
无疑会想到根据本发明公开的合成方法的其他的和不同的实施方案。
在上文和以下实施例中，所有温度都不经修正地以摄氏度列出；并且，除非另外指明，否则所有份数和百分比都是按重量计。
本文使用以下的缩写：Ac(CH3CO)、BINAP(2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-二萘基)、Bn(苄基)、DCM(二氯甲烷)、DMF(二甲基甲酰胺)、DIPEA/DIEA(N，N′-二异丙基乙胺)、DCC(双环己基碳二亚胺)、EDCI(1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐)、DMAP(N，N-二甲基氨基吡啶)、Et(乙基)、HOBT(1-羟基苯并三唑)、Me(甲基)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)、EtOAc(乙酸乙酯)、MeOH(甲醇)、Pd(OAc)2(乙酸钯)、K2CO3(碳酸钾)、HCOONH4(甲酸铵)、Pd/C(钯碳)、Boc(叔丁氧羰基)、Na2SO4(硫酸钠)、NaHCO3(碳酸氢钠)、HCl(盐酸)、HBr(溴化氢)、NaCl(氯化钠)、盐水(饱和氯化钠溶液)、CHCl3(氯仿)、Cs2CO3(碳酸铯、碳酸铯)、NaClO2(亚氯酸钠)、NH3SO3[NH2-SO3H](氨基磺酸)、NaOH(氢氧化钠)、CBZ(苄氧羰基)、Boc(叔丁氧羰基)、DMAP(二甲基氨基吡啶)、LAH(氢化铝锂)、LiOH(氢氧化锂)、KOH(氢氧化钾)、浓(浓缩的)、硅藻土(硅藻土)、TLC(薄层色谱法)、NMR(核磁共振)、DMSO-d6(氘化二甲基亚砜)、CDCl3(氘化氯仿)、LC-MS(液体色谱法-质谱法)、HPLC(高压液相色谱法或高效液相色谱法)。
哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BPA00001256067300291
在0向哌嗪(40g，464mmol)在叔丁醇(553mL)和水(556mL)中的被搅拌的溶液中逐滴加入NaOH溶液(73mL，2.5N)，随后加入二碳酸二叔丁酯(40.5g，185.7mmol)。在室温持续搅拌过夜。然后从反应混合物分离出叔丁醇，并且过滤。用二氯甲烷萃取滤液，并且把有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并且在减压下浓缩，以获得49g(86.5％)的哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS：187.14(M+1)+，98.54％，1H NMR：(DMSO-d6)：δ3.2(t，4H)，2.6(t，4H)，1.38(s，9H)。
4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BPA00001256067300301
Figure BPA00001256067300302
HOBT(213mg，1.5mmol)和DIEA(508mg，3.9mmol)加入到2，5-二氯苯甲酸(250mg，1.3mmol)在DMF(2.5mL)中的被搅拌的溶液中。然后反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(302mg，1.5mmol)，随后加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(260mg，1.3mmol)。在室温搅拌所得到的混合物过夜。然后用水稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300304
乙酸乙酯层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，并且在减压下浓缩，以获得粗残留物，通过使用60-120目硅胶的柱色谱法(在己烷中的30％乙酸乙酯)纯化粗残留物，以获得396mg(84％)的4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，LCMS：360.08(M+1)+，98.2％。
4-(2，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮·盐酸盐的合成
Figure BPA00001256067300305
Figure BPA00001256067300306
4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(390mg，1.08mmol)在1，4-二氧六环(1mL)中的溶液冷却至0。然后加入二氧六环·HCl(1mL)并且搅拌所得到的混合物15分钟。然后在减压下浓缩反应混合物，以获得固体，固体用醚洗涤并且干燥，以获得313mg(97％)的4-(2，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮·盐酸盐，LCMS：296.01(M+1)+，96.09％。
4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BPA00001256067300312
HOBT(163mg，1.2mmol)和DIEA(373mg，2.9mmol)加入5-氟-2-三氟甲基-苯甲酸(200mg，0.9mmol)在DMF(1.0mL)中的被搅拌的溶液中并且冷却所得到的混合物至10。然后加入EDCI·HCl(231mg，1.2mmol)，随后加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(197mg，1.0mmol)，并且在室温搅拌混合物过夜。用水稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300313
乙酸乙酯层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且在减压下浓缩，以获得粗残留物，通过使用60-120目硅胶的柱色谱法(在己烷中的30％乙酸乙酯)纯化粗残留物，以获得301mg(83％)的4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，LCMS纯度：99.5％。
(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲酮盐酸盐的合成
Figure BPA00001256067300314
Figure BPA00001256067300315
4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(295mg，0.78mmol)在二氧六环中的被搅拌的溶液冷却至0并且加入二氧六环·HCl(1mL)。
Figure BPA00001256067300316
反应混合物搅拌15分钟，然后浓缩。所得到的固体用乙醚洗涤并且干燥，以获得220mg(89％)的(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基甲酮盐酸盐，LCMS：313.07(M+1)+，97.2％。中间体-3
4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BPA00001256067300321
HOBT(4g，29.6mmol)和DIEA(8.7g，67.7mmol)加入2-溴苯甲酸(5.6g，28.3mmol)在DMF(50mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300323
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(7.76g，40.48mmol)，随后加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5g，26.9mmol)。然后在室温搅拌反应混合物过夜。加入水并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300324
乙酸乙酯用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，并且在减压下除去，以获得9g(90％)的4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。1H NMR：(DMSO-d6)：δ7.58(d，1H)，7.38(t，1H)，7.29(d，1H)，7.24(d，1H)，3.85(m，1H)，3.7(m，1H)，3.55(t，2H)，3.5(m，1H)，3.3(m，3H)，3.15(m，1H)，1.45(s，9H)。
(2-溴-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐的合成
在0
Figure BPA00001256067300326
二氧六环·HCl(50mL)加入4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9g，24.4mmol)中。
Figure BPA00001256067300327
所得到的混合物搅拌4小时，然后浓缩。
Figure BPA00001256067300328
所得到的残留物用在乙酸乙酯中的1％MeOH洗涤并且在减压下干燥，以获得7.1g(95％)的(2-溴-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐，LCMS：306.6(M+1)+，86.8％，1H NMR：(DMSO-d6)：δ9.6(s，2H)，7.7(d，1H)，7.45(m，3H)，4.0(m，1H)，3.76(m，1H)，3.18(bs，2H)，3.06(bs，2H)。
(4-苄基-哌嗪-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮的合成
Figure BPA00001256067300331
Figure BPA00001256067300332
HOBT(4.26g，31.5mmol)和DIEA(10.19g，78.89mmol)加入2-三氟甲基苯甲酸(5g，26.3mmol)在DMF(20mL)中的被搅拌的溶液 中。
Figure BPA00001256067300333
反应混合物冷却至10，并且然后加入EDCI·HCl(12.6g，65.7mmol)，随后加入1-苄基-哌嗪(5.56g，31.55mmol)。
Figure BPA00001256067300334
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300335
乙酸乙酯用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发。通过使用60-120目硅胶的柱色谱法用(在己烷中的30％乙酸乙酯)纯化所得到的残留物，以获得8.6g(93％)的(4-苄基-哌嗪-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮。1H NMR：(DMSO-d6)：δ7.8(m，2H)，7.6(t，1H)，7.4(d，1H)，7.3(m，5H)，3.6(m，2H)，3.5(s，2H)，3.1(m，2H)，2.4(m，1H)，2.3(m，2H)，2.2(m，1H)。
哌嗪-1-基-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮的合成
Figure BPA00001256067300336
Figure BPA00001256067300337
在水(2mL)中的NH4COOH(15.5g，247mmol)和10％Pd/C(1.8g)加入(4-苄基-哌嗪-1-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮(8.6g，24.7mmol)在MeOH(40mL)中的被搅拌的溶液中，并且
Figure BPA00001256067300338
所得到的混合物在75℃加热至回流，持续4小时。然后在硅藻土上过滤反应混合物并且蒸发滤液。所得到的残留物溶解在乙酸乙酯中，用10％NaOH溶液洗涤，然后用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且在减压下浓缩，以获得5.5g(86％)的哌嗪-1-基-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮。1H NMR：(DMSO-d6)：δ7.8(d，1H)，7.7(t，1H)，7.6(t，1H)，7.4(d，1H)，3.5(m，2H)，3.0(m，2H)，2.7(m，5H)。
哌嗪-1-基-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮盐酸盐的合成
Figure BPA00001256067300341
在0搅拌哌嗪-1-基-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮(5.5g，21.4mmol)在乙醚·HCl中的溶液30分钟。然后浓缩混合物，并且
Figure BPA00001256067300342
所得到的残留物用苯洗涤并且干燥，以获得5.7g(91％)的哌嗪-1-基-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮。1H NMR：(DMSO-d6)：δ9.6(s，2H)，7.8(m，2H)，7.6(m，2H)，4.0(m，1H)，3.8(m，1H)，3.0(m，1H)，3.4(m，2H)，3.1(m，3H)，2.9(m，1H)。
(4-苄基-哌嗪-1-基)-(3，4，5-三氟苯基)-甲酮的合成
Figure BPA00001256067300344
DIC(1.34g，10.2mmol)逐滴加入3，4，5-三氟苯甲酸(1.5g，8.5mmol)在THF(10mL)中的被搅拌的溶液中，并且
Figure BPA00001256067300345
所得到的混合物保持在室温30分钟。然后加入单苄基哌嗪(1.64g，9.35mmol)，并且
Figure BPA00001256067300346
混合物在氮气气氛下在70加热至回流，过夜。过滤所得到的固体沉淀物，并且用水洗涤滤液并且蒸发。通过使用60-120目硅胶的柱色谱法(在己烷中的12％乙酸乙酯)纯化残留物，以获得1.7g(60％)的(4-苄基-哌嗪-1-基)-(3，4，5-三氟苯基)-甲酮。1H NMR：(CDCl3)：δ7.32(m，5H)，7.06(t，2H)，3.75(bs，2H)，3.54(s，2H)，3.44(bs，2H)，2.46(bs，4H)。
哌嗪-1-基-(3，4，5-三氟-苯基)-甲酮的合成
Figure BPA00001256067300351
Figure BPA00001256067300352
10％Pd/C(80mg)加入(4-苄基-哌嗪-1-基)-(3，4，5-三氟苯基)-甲酮(800mg，2.4mmol)在甲醇(20mL)中的被搅拌的溶液中，并且在氢气气氛下搅拌混合物6小时。然后在硅藻土上过滤混合物，并且浓缩滤液，以获得600mg(95％)的哌嗪-1-基-(3，4，5-三氟苯基)-甲酮。LCMS：245.09(M+1)+，92.4％。
N-联苯-4-基-丙酰胺酸乙酯的合成
Figure BPA00001256067300353
Figure BPA00001256067300354
HOBT(160mg，1.2mmol)和DMAP(295mg，2.4mmol)加入丙二酸单乙酯(173mg，1.3mmol)在DMF(5mL)中的被搅拌的溶液中。混合物冷却至10，然后加入EDCI·HCl(345mg，1.2mmol)，随后加入联苯-4-基胺(200mg，1.2mmol)。在室温搅拌过夜之后，加入水并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300356
有机层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得残留物，通过使用60-120目的硅胶和在己烷中的16％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱色谱法纯化残留物，以获得100mg(30％)的N-联苯-4-基-丙酰胺酸乙酯。LCMS：284.12(M+1)+，98.6％，1H NMR：(CDCl3)：δ9.3(s，1H)，7.6(m，6H)，7.44(t，2H)，7.3(t，1H)，4.3(q，2H)，3.5(s，2H)，1.35(t，3H)。
N-联苯-4-基-丙酰胺酸的合成
Figure BPA00001256067300357
Figure BPA00001256067300361
LiOH·H2O(29mg，0.7mmol)加入N-联苯-4-基-丙酰胺酸乙酯(100mg，0.35mmol)在甲醇(2.1mL)、THF(2.5mL)和H2O(2.5mL)中的溶液中。
Figure BPA00001256067300362
所得到的混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩。
Figure BPA00001256067300363
残留物用水稀释并且用乙醚洗涤。
Figure BPA00001256067300364
水层用浓HCl酸化并且过滤。干燥所得到的沉淀物，以获得80mg(89％)的N-联苯-4-基-丙酰胺酸。1H NMR：(DMSO-d6)：δ11.6(s，1H)，7.64(m，6H)，7.44(t，2H)，7.32(t，1H)，3.2(s，1H)。
实施例1
N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300365
Figure BPA00001256067300366
HOBT(19mg，0.14mmol)和DIPEA(0.017mg，0.14mmol)加入N-联苯-4-基-丙酰胺酸(40mg，0.14mmol)在DMF(3mL)中的被搅拌的溶液中。混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(40mg，0.2mmol)，随后加入哌嗪-1-基-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮盐酸盐(45mg，0.15mmol)。
Figure BPA00001256067300368
混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。过滤所得到的沉淀物，并且通过使用60-120目的硅胶和在己烷中的90％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱色谱法纯化残留物，以获得20mg(30％)的N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺。LCMS：496.18(M+1)+，97.3％。1H NMR：(CDCl3)：δ9.6(d，1H)，7.76(d，1H)，7.6(m，7H)，7.44(t，2H)，7.35(t，2H)，4.0(m，2H)，3.7(m，4H)，3.5(m，4H)，3.25(m，2H)。
实施例2
N-联苯-4-基-3-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300371
Figure BPA00001256067300372
HOBT(25mg，0.185mmol)和DIPEA(22mg，0.175mmol)加入N-联苯-4-基-丙酰胺酸(50mg，0.175mmol)在DMF(3mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300373
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(50mg，0.26mmol)，随后加入(2，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐(55mg，0.187mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。然后加入水，并且
Figure BPA00001256067300374
所得到的沉淀物过滤并且通过使用60-120目的硅胶和在己烷中的50％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱色谱法纯化，以获得35mg(41％)的N-联苯-4-基-3-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺。LCMS：497.1(M+1)+，95.5％。1HNMR：(CDCl3)：δ9.6(d，1H)，7.64(m，2H)，7.58(m，4H)，7.44(m，3H)，7.38(d，2H)，7.32(m，2H)，3.95(m，2H)，3.8(m，1H)，3.75(m，4H)，3.65(m，1H)，3.52(d，3H)，3.34(m，3H)。
实施例3
N-联苯-4-基-3-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300375
HOBt(25mg，0.185mmol)和DIPEA(22mg，0.175mmol)加入N-联苯-4-基-丙酰胺酸(50mg，0.175mmol)在DMF(3mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300377
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(50mg，0.26mmol)，随后加入(2-三氟甲基-5-氟-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐(60mg，0.193mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。然后加入水，并且过滤所得到的沉淀物。通过使用60-120目的硅胶和在己烷中的40％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱色谱法纯化固体，以获得34mg(38％)的N-联苯-4-基-3-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺。LCMS：514.17(M+1)+，95.5％。1H NMR：(CDCl3)：δ9.6(d，1H)，7.75(m，1H)，7.6(m，6H)，7.44(t，2H)，7.35(t，1H)，7.2(m，1H)，7.06(m，1H)，4.0(m，2H)，3.7(m，4H)，3.56(s，2H)，3.48(s，1H)，3.26(m，3H)。
4-[2-(联苯-4-基氨基甲酰基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BPA00001256067300382
HOBt(570mg，4.2mmol)和DIPEA(541mg，4.2mmol)加入N-联苯-4-基-丙酰胺酸(1g，3.5mmol)在DMF(10mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300383
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(810mg，4.2mmol)，随后加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(720mg，3.86mmol)。在室温搅拌所得到的反应混合物过夜。然后加入水，并且
Figure BPA00001256067300384
所得到的沉淀物过滤并且干燥，以获得1.4g(93％)的4-[2-(联苯-4-基氨基甲酰基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。1H NMR：(CDCl3)：δ8.6(s，1H)，7.9(m，2H)，7.7(m，2H)，7.65(m，1H)，7.5(m，3H)，7.4(s，1H)，4.1(m，2H)，3.6(m，4H)，3.4(m，2H)，3.1(m，2H)。
N-联苯-4-基-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酰胺盐酸盐的合成
Figure BPA00001256067300385
Figure BPA00001256067300391
二氧六环·HCl(10mL)加入4-[2-(联苯-4-基氨基甲酰基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.3g，3.1mmol)中，并且
Figure BPA00001256067300392
所得到的混合物搅拌30分钟，然后浓缩。
Figure BPA00001256067300393
残留物用乙醚洗涤并且干燥，以获得1.0g(90％)的N-联苯-4-基-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酰胺盐酸盐。
实施例4
N-联苯-4-基-3-[4-(4-氯-2，5-二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300394
Figure BPA00001256067300395
HOBt(34mg，0.25mmol)和DIPEA(67.9mg，0.51mmol)加入4-氯-2，5-二氟-苯甲酸(40mg，0.21mmol)在DMF(1mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300396
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(48mg，0.25mmol)，随后加入N-联苯-4-基-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酰胺·盐酸盐(75mg，0.2mmol)。
Figure BPA00001256067300397
混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。
Figure BPA00001256067300398
所得到的沉淀物过滤，然后通过使用60-120目的硅胶和在己烷中的60％乙酸乙酯的柱色谱法纯化，以获得24mg(23％)的N-联苯-4-基-3-[4-(4-氯-2，5-二氟-苯甲酰，基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺。LCMS：498.18(M+1)+，97.0％。1H NMR：(CDCl3)：δ9.6(d，1H)，7.52(m，6H)，7.49(t，2H)，7.35(t，1H)，7.25(t，1H)，3.7(m，3H)，3.56(d，3H)，3.55(d，2H)，3.4(m，2H)。
实施例5
N-联苯-4-基-3-[4-(2-甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300401
Figure BPA00001256067300402
HOBt(34mg，0.25mmol)和DIPEA(67.9mg，0.51mmol)加入2-甲基-苯甲酸(29mg，0.21mmol)在DMF(2mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300403
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(48mg，0.25mmol)，随后加入N-联苯-4-基-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酰胺·盐酸盐(75mg，0.2mmol)。
Figure BPA00001256067300404
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。
Figure BPA00001256067300405
所得到的沉淀物过滤，然后通过使用60-120目的硅胶柱色谱法(在己烷中的80％乙酸乙酯)纯化，以获得23mg(25％)的N-联苯-4-基-3-[4-(2-甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺。LCMS：442.21(M+1)+，95.7％。1H NMR：(CDCl3)：δ9.6(d，1H)，7.6(m，6H)，7.42(t，2H)，7.32(t，2H)，7.22(m，1H)，7.16(d，1H)，3.8(m，4H)，3.5(m，4H)，3.3(m，2H)。
实施例6
N-联苯-4-基-3-[4-(2，5-二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300406
Figure BPA00001256067300407
HOBt(34mg，0.25mmol)和DIPEA(67.9mg，0.51mmol)加入2，5-二氟苯甲酸(34mg，0.21mmol)在DMF(2mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300408
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(48mg，0.25mmol)，随后加入N-联苯-4-基-3-氧代-3-哌嗪-1-丙酰胺·盐酸盐(75mg，0.2mmol)。
Figure BPA00001256067300409
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。
Figure BPA000012560673004010
所得到的沉淀物过滤，然后通过使用60-120目硅胶的柱色谱法(在己烷中的70％乙酸乙酯)纯化，以获得36mg(37％)的N-联苯-4-基-3-[4-(2，5-二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺。LCMS：464.17(M+1)+，97.6％，1H NMR：(CDCl3)：δ9.6(d，1H)，7.6(m，6H)，7.42(t，2H)，7.34(t，1H)，7.12(m，3H)，3.85(d，3H)，3.7(m，3H)，3.55(d，2H)，3.4(m，2H)。
实施例7
N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-5-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300411
Figure BPA00001256067300412
HOBt(34mg，0.25mmol)和DIPEA(67.9mg，0.51mmol)加入2-溴-5-氟苯甲酸(46mg，0.21mmol)在DMF(2mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300413
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(48mg，0.25mmol)，随后加入N-联苯-4-基-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酰胺盐酸盐(75mg，0.2mmol)。
Figure BPA00001256067300414
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。
Figure BPA00001256067300415
所得到的沉淀物过滤，然后通过使用60-120目硅胶的柱色谱法(在己烷中的80％乙酸乙酯)纯化，以获得40mg(37％)的N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-5-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺。LCMS：524.09(M+1)+，96％。1H NMR：(CDCl3)：δ9.6(d，1H)，7.6(m，7H)，7.42(t，2H)，7.34(t，1H)，7.0(m，2H)，3.96(m，2H)，3.7(m，4H)，3.5(d，2H)，3.3(m，2H)。
实施例8
N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300421
Figure BPA00001256067300422
HOBt(34mg，0.25mmol)和DIPEA(67.9mg，0.51mmol)加入3，4，5-三氟苯甲酸(37mg，0.21mmol)在DMF(2mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300423
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(48mg，0.25mmol)，随后加入N-联苯-4-基-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酰胺盐酸盐(75mg，0.2mmol)。
Figure BPA00001256067300424
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。所得到的沉淀物过滤，并且通过使用60-120目硅胶柱的色谱法(在己烷中的40％乙酸乙酯)纯化，以获得42mg(42％)的N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺。LCMS：482.16(M+1)+94.2％，1H NMR：(CDCl3)：δ9.5(s，1H)，7.58(m，6H)，7.43(t，2H)，7.34(m，1H)，7.08(t，2H)，3.7(bs，8H)，3.54(s，2H)。
实施例9
N-联苯-4-基-3-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300426
Figure BPA00001256067300427
HOBt(34mg，0.25mmol)和DIPEA(67.9mg，0.51mmol)加入2-氯-5-三氟甲基苯甲酸(48mg，0.21mmol)在DMF(3mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300428
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(48mg，0.25mmol)，随后加入N-联苯-4-基-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酰胺盐酸盐(75mg，0.2mmol)。
Figure BPA00001256067300431
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。
Figure BPA00001256067300432
乙酸乙酯用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发。通过使用60-120目硅胶的柱色谱法(在己烷中的60％乙酸乙酯)纯化残留物，以获得53mg(48％)的N-联苯-4-基-3-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺。LCMS：530.14(M+1)+98.5％，1H NMR：(CDCl3)：δ9.6(d，1H)，7.6(m，8H)，7.43(t，2H)，7.33(t，1H)，4.0(m，2H)，3.7(m，4H)，3.5(d，2H)，3.3(m，2H)。
实施例10
N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300433
Figure BPA00001256067300434
HOBt(34mg，0.25mmol)和DIPEA(67.9mg，0.51mmol)加入2-溴苯甲酸(42mg，0.21mmol)在DMF(2mL)中的被搅拌的溶液中。反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(48mg，0.25mmol)，随后加入N-联苯-4-基-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酰胺盐酸盐(75mg，0.2mmol)。
Figure BPA00001256067300436
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300437
乙酸乙酯用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发。通过使用60-120目硅胶的柱色谱法(在己烷中的80％乙酸乙酯)纯化残留物，以获得35mg(33％)的N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺。LCMS：506.10(M+1)+96.5％，1H NMR：(CDCl3)：δ9.6(d，1H)，7.6(m，6H)，7.35(m，5H)，4.0(m，1H)，3.74(m，4H)，3.54(d，2H)，3.3(m，2H)。
实施例11
N-联苯-4-基-3-[4-(2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300441
Figure BPA00001256067300442
HOBt(23mg，0.17mmol)和DIPEA(44.8mg，0.35mmol)加入2，4-二氯-5-氟苯甲酸(29mg，0.14mmol)在DMF(1mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300443
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(33mg，0.17mmol)，随后加入N-联苯-4-基-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酰胺盐酸盐(50mg，0.14mmol)。
Figure BPA00001256067300444
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。过滤所得到的沉淀物，以获得50mg(70％)的N-联苯-4-基-3-[4-(2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺。LCMS：514.11(M+1)+100％。1H NMR：(CDCl3)：δ9.6(d，1H)，7.6(m，7H)，7.44(t，2H)，7.34(t，1H)，7.14(d，1H)，3.96(bs，2H)，3.72(m，4H)，3.54(d，2H)，3.34(m，2H)。
实施例12
N-联苯-4-基-3-[4-(2-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300445
Figure BPA00001256067300446
HOBt(34mg，0.25mmol)和DIPEA(67.9mg，0.51mmol)加入2-氟苯甲酸(29mg，0.21mmol)在DMF(1.5mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300447
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(48mg，0.25mmol)，随后加入N-联苯-4-基-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酰胺盐酸盐(75mg，0.2mmol)。
Figure BPA00001256067300448
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。干燥所得到的沉淀物，以获得87mg(94％)的N-联苯-4-基-3-[4-(2-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺。LCMS：446.18(M+1)+93.2％，1H NMR：(CDCl3)：δ9.7(d，1H)，7.6(m，6H)，7.44(t，4H)，7.34(t，1H)，7.22(m，1H)，7.14(t，1H)，3.86(m，6H)，3.54(d，2H)，3.4(bs，2H)。
实施例13
N-联苯-4-基-3-[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300451
Figure BPA00001256067300452
HOBt(34mg，0.25mmol)和DIPEA(67.9mg，0.51mmol)加入3-氟苯甲酸(29mg，0.21mmol)在DMF(1.5mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300453
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(48mg，0.25mmol)，随后加入N-联苯-4-基-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酰胺盐酸盐(75mg，0.mol)。
Figure BPA00001256067300454
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。所得到的沉淀物过滤并且干燥，以获得91mg(98％)的N-联苯-4-基-3-[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺。LCMS：446.18(M+1)+98.1％，1H NMR：(CDCl3)：δ9.6(s，1H)，7.6(m，6H)，7.46(m，3H)，7.34(m，1H)，7.16(m，3H)，3.7(bs，7H)，3.54(s，3H)。
实施例14
N-联苯-4-基-3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300457
HOBt(34mg，0.25mmol)和DIPEA(67.9mg，0.51mmol)加入4-氟苯甲酸(29mg，0.21mmol)在DMF(1.5mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300461
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(48mg，0.25mmol)，随后加入N-联苯-4-基-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酰胺·盐酸盐(75mg，0.2mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。过滤所得到的沉淀物，以获得90mg(97％)的N-联苯-4-基-3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺。LCMS：446.18(M+1)+，97.9％。1H NMR：(CDCl3)：δ9.8(s，1H)，7.6(m，6H)，7.44(m，3H)，7.34(t，1H)，7.14(t，2H)，3.7(m，10H)。
实施例15
N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300463
Figure BPA00001256067300464
N-联苯-4-基-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酰胺盐酸盐(75mg，0.2mmol)和K2CO3(58mg，0.42mmol)在DMF(2mL)中的溶液在室温搅拌15分钟，然后冷却至0℃，并且加入1-溴甲基-2-三氟甲基-苯(50mg，0.21mmol)。所得到的混合物在室温搅拌6小时，然后用水稀释。过滤所得到的沉淀物，以获得85mg(85％)的N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺。LCMS：482.2(M+1)+，98.8％，1H NMR：(CDCl3)：δ10.0(s，1H)，7.76(d，1H)，7.66(d，3H)，7.58(m，5H)，7.44(t，2H)，7.34(m，2H)，3.7(m，4H)，3.6(t，2H)，3.48(s，2H)。
实施例16
N-联苯-4-基-3-[4-(2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成
在0
Figure BPA00001256067300472
2-氯苯磺酰氯(35.4mg，0.17mmol)加入N-联苯-4-基-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酰胺盐酸盐(60mg，0.17mmol)和DIEA(24.6mg，0.19mmol)在二氯甲烷(2mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300473
所得到的混合物搅拌2小时，然后用二氯甲烷萃取产物。
Figure BPA00001256067300474
有机物分离并且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，随后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发至干。通过使用60-120目的硅胶用在己烷中的60％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱色谱法纯化残留物，以获得30mg(36％)的N-联苯-4-基-3-[4-(2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺。LCMS：498.12(M+1)+96.7％。1H NMR：(CDCl3)：δ9.6(s，1H)，8.06(d，1H)，7.56(m，8H)，7.42(t，3H)，7.34(t，1H)，3.78(t，2H)，3.7(t，2H)，3.48(s，2H)，3.38(m，4H)。
4-(2-乙氧羰基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BPA00001256067300475
Figure BPA00001256067300476
HOBT(3.48g，25.8mmol)和DIPEA(6.94g，53.8mmol)加入丙二酸单乙酯(2.84g，21.5mmol)在DMF(10mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300477
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(4.95g，25.8mmol)，随后加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4g，21.5mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。用乙酸乙酯萃取产物，并且乙酸乙酯用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得5.2g(84％)的4-(2-乙氧羰基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。LCMS：301.17(M+1)+84.5％。1H NMR：(CDCl3)：δ4.0(q，2H)，3.45(m，2H)，3.3(m，8H)，1.25(s，9H)，1.1(t，3H)。
3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酸乙酯盐酸盐的合成
Figure BPA00001256067300481
在0，
Figure BPA00001256067300482
二氧六环·HCl(8mL)加入4-(2-乙氧羰基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5g，17mmol)在二氧六环(5.0mL)中的被搅拌的溶液中，并且搅拌所得到的混合物30分钟。然后浓缩混合物，并且
Figure BPA00001256067300483
残留物用乙醚洗涤并且干燥，以获得4.1g(82％)的3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酸乙酯盐酸盐。LCMS：237.1(M+1)+82％。
3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸乙酯的合成
Figure BPA00001256067300484
Figure BPA00001256067300485
HOBt(1.38g，10.2mmol)和DIPEA(3.68mL，21.3mmol)加入2-三氟甲基-苯甲酸(1.62g，8.5mmol)在DMF(5mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300486
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(1.96g，10.2mmol)，随后加入3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酸乙酯盐酸盐(2g，8.5mmol)。
Figure BPA00001256067300487
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300488
乙酸乙酯用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发至干。通过使用60-120目硅胶的柱色谱法(在己烷中的50％乙酸乙酯)纯化残留物，以获得1.5g(48％)的3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸乙酯。LCMS：373.13(M+1)+，90％。
3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸的合成
Figure BPA00001256067300491
Figure BPA00001256067300492
LiOH·H2O(400mg，9.5mmol)加入3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸乙酯(1.4g，3.8mmol)在甲醇(10mL)、THF(4mL) 和H2O(10mL)中的溶液中，并且
Figure BPA00001256067300493
所得到的混合物在室温搅拌2小时。
Figure BPA00001256067300494
混合物，并且
Figure BPA00001256067300495
残留物用水稀释，用乙醚洗涤，用浓HCl酸化，用乙酸乙酯萃取并且蒸发至干。
Figure BPA00001256067300496
残留物在己烷中重结晶，以获得1.2g(92％)的3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸。LCMS：345.1(M+1)+，96％。
实施例17
N-联苯-3-基-3-氧代-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300497
Figure BPA00001256067300498
HOBt(44mg，0.3mmol)和DMAP(47mg，0.38mmol)加入3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸(102mg，0.29mmol)在DMF(5mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300499
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(68mg，0.35mmol)，随后加入联苯-3-基-胺(55mg，0.32mmol扎反应混合物在室搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。乙酸乙酯用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩。通过使用60-120目的硅胶使用在己烷中的70％乙酸乙酯的柱色谱法纯化残留物，以获得64mg(44％)的N-联苯-3-基-3-氧代-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺。LCMS：496.18(M+1)+，98.7％。1H NMR：(DMSO-d6)：δ10.2(d，2H)，7.94-7.8(dd，2H)，7.8(t，1H)，7.7-7.52(m，5H)，7.52(t，2H)，7.42-7.32(bs，3H)，3.86-3.5(m，6H)，3.5-3.38(m，2H)，3.22(d，2H)。
5-苯基-吡啶-2-基胺的合成
Figure BPA00001256067300501
Figure BPA00001256067300502
甲苯(15mL)和水(5mL)的混合物用氩气脱气5分钟。加入碳酸钠(481mg，4.5mmol)，并且所得到的混合物再次用氩气脱气5分钟。加入苯基硼酸(353mg，2.7mmol)和5-碘-吡啶-2-基胺(500mg，2.27mmol)，并且
Figure BPA00001256067300504
混合物再次用氩气脱气5分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(525mg，4.5mmol)，并且
Figure BPA00001256067300505
混合物再次用氩气脱气5分钟。所得到的混合物加热至回流，持续3小时。然后混合物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤，随后用盐水溶液洗涤。收集乙酸乙酯层，在硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩。通过使用60-120目硅胶的柱色谱法(在己烷中的35％乙酸乙酯)纯化所得到的残留物，以获得110mg(28％)的5-苯基-吡啶-2-基胺。
LCMS：171.09(M+1)+，60.5％。
实施例18
3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300508
HOBt(57mg，0.42mmol)和DMAP(46mg，0.38mmol)加入3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸(60mg，0.35mmol)在DMF(2mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300512
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(81mg ，0.42mmol)，随后加入5-苯基-吡啶-2-基胺(120mg，0.35mmol)。
Figure BPA00001256067300513
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300514
乙酸乙酯用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发。通过使用60-120目的硅胶和在己烷中的80％乙酸乙酯作为洗脱剂的柱色谱法纯化残留物，以获得65mg(38％)的3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺。LCMS：497.18(M+1)+，90.4％，1H NMR：(CDCl3)：δ9.6(d，1H)，8.5(s，1H)，8.2(m，1H)，7.9(m，1H)，7.75(d，1H)，7.6(m，4H)，7.45(t，2H)，7.35(m，2H)，4.0(m，2H)，3.7(m，3H)，3.55(m，4H)，3.26(m，2H)。
N-羟基-4-硝基-苯甲脒的合成
Figure BPA00001256067300515
Figure BPA00001256067300516
羟胺盐酸盐(1.9g，27.2mmol)加入4-硝基-苯甲腈(1g，6.8mmol)在乙醇(20mL)和水(8mL)中的被搅拌的溶液中，然后加入碳酸钠(2.2g，20.4mmol)。所得到的混合物在85℃在氮气气氛下回流2小时。然后蒸发挥发物并且用乙酸乙酯萃取残留物。
Figure BPA00001256067300518
有机物用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发，以获得1.2g(98％)的N-羟基-4-硝基-苯甲脒。1H NMR：(DMSO-d6)：δ10.2(s，1H)，8.24(d，2H)，7.97(d，2H)，6.03(s，2H)。
3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]噁二唑的合成
Figure BPA00001256067300521
Figure BPA00001256067300522
原甲酸三乙酯(2.93g，19.8mmol)加入N-羟基-4-硝基-苯甲脒(1.2g，6.6mmol)在THF(15mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300523
混合物冷却至0℃，并且逐滴加入三氟化硼-甲醚(900mg，7.9mmol)。
Figure BPA00001256067300524
混合物保持在室温三小时。蒸发挥发物，并且
Figure BPA00001256067300525
残留物用醚洗涤并且干燥，以获得650mg(55％)的3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]噁二唑。
4-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯胺的合成
Figure BPA00001256067300526
Figure BPA00001256067300527
在水(5mL)中的氯化铵(214mg，4mmol)加入3-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(200mg，1mmol)在THF(15mL)中的被搅拌的溶液中。然后分批加入锌粉(262mg，4mmol)。
Figure BPA00001256067300528
反应在室温搅拌1小时，然后在65℃回流5小时。在硅藻土上过滤混合物，蒸发滤液，并且用乙酸乙酯萃取残留物。
Figure BPA00001256067300529
乙酸乙酯用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发，以获得155mg(92％)的4-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯胺。1H NMR：(DMSO-d6)：δ9.5(s，1H)，7.7(d，2H)，6.7(d，2H)，5.8(s，2H)。
实施例19
N-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300531
Figure BPA00001256067300532
HOBt(153mg，1.13mmol)和DMAP(172mg，1.4mmol)加入3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸(325mg，9.45mmol)在DMF(2mL)中的被搅拌的溶液中。反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(217mg，1.13mmol)，随后加入4-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯胺-2-基-胺(152mg，9.4mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300535
有机物用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发。
Figure BPA00001256067300536
残留物用醚洗涤并且干燥，以获得220mg(48％)的N-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺。LCMS：488.15(M+1)+，96.97％。1H NMR：(CDCl3)：δ10.0(d，1H)，8.74(s，1H)，8.08(d，2H)，7.7(m，3H)，7.6(m，2H)，7.34(d，1H)，4.02(m，2H)，3.7(m，3H)，3.5(m，4H)，3.26(m，2H)。
4-硝基-苯甲酸N′-乙酰基-酰肼的合成
Figure BPA00001256067300537
Figure BPA00001256067300538
HOBt(972mg，7.2mmol)和DIEA(1.14g，8.9mmol)加入4-硝基-苯甲酸(1g，5.96mmol)在DMF(6mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300539
反应混合物冷却至10，加入EDCI·HCl(1.38g，7.2mmol)，随后加入乙酰肼(490mg，6.6mmol)。
Figure BPA00001256067300541
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300542
有机物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，随后用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发，以获得700mg(55％)的4-硝基-苯甲酸N′-乙酰基-酰肼。1H NMR：(DMSO-d6)：δ10.7(s，1H)，10.0(s，1H)，8.4(d，2H)，8.1(d，2H)，1.9(s，3H)。
2-甲基-5-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]噁二唑的合成
Figure BPA00001256067300543
Figure BPA00001256067300544
4-硝基-苯甲酸N-乙酰基-酰肼(200mg，8.9mmol)在蒸馏POCl3(4mL)中的溶液在110℃在氮气下回流6小时。浓缩反应混合物，并且用10％NaOH溶液猝灭残留物。通过过滤收集所得到的沉淀物，以获得160mg(89％)的2-甲基-5-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]噁二唑。1H NMR：(CDCl3)：δ8.38(d，2H)，8.24(d，2H)，2.7(s，3H)。
4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-2-基)-苯胺的合成
Figure BPA00001256067300545
Figure BPA00001256067300546
在水(5mL)中的氯化铵(1.12g，21mmol)加入2-甲基-5-(4-硝基-苯基)-[1，3，4]噁二唑(530mg，2.6mmol)在THF(10mL)中的被搅拌的溶液中。分批加入锌粉(1.4g，21mmol)，并且
Figure BPA00001256067300547
混合物在室温搅拌1小时，然后在65℃加热至回流，持续5小时。然后在硅藻土上过滤混合物，并且浓缩滤液。用乙酸乙酯萃取残留物，并且
Figure BPA00001256067300551
有机物用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩。通过使用碱性氧化铝得柱色谱法(在氯仿中的4％甲醇)纯化残留物，以获得220mg(48％)的4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯胺。1H NMR：(CDCl3)：δ7.8(d，2H)，6.7(d，2H)，4.0(s，2H)，2.6(s，3H)。
实施例20
N-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300552
Figure BPA00001256067300553
HOBt(72mg，0.53mmol)和DMAP(81mg，0.66mmol)加入3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸(150mg，0.44mmol)在DMF(2mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300554
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(102mg，0.53mmol)，随后加入4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯胺(77mg，0.44mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。有机物用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩。通过使用碱性氧化铝的柱色谱法(在己烷中的80％乙酸乙酯)纯化残留物，以获得40mg(20％)的N-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺。LCMS：502.17(M+1)+，94.56％，1H NMR：(DMSO-d6)：δ10.5(d，1H)，7.92(m，2H)，7.8(m，4H)，7.68(t，1H)，7.56(m，1H)，3.68(m，7H)，3.44(m，2H)，3.18(m，1H)，3.08(m，1H)，2.58(s，3H)。
2-苄氧基-吡啶的合成
Figure BPA00001256067300561
Figure BPA00001256067300562
2-氯-吡啶(5g，44mmol)加入苄醇(6.1g，57.2mmol)、KOH(2.9g，52.8mmol)和18冠[6](50mg)在甲苯(20mL)中的被搅拌的溶液中，并且
Figure BPA00001256067300563
所得到的混合物在110加热至回流，持续6小时。然后
Figure BPA00001256067300564
反应混合物冷却至室温并且浓缩。
Figure BPA00001256067300565
残留物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。
Figure BPA00001256067300566
有机层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得1.85g(22％)的2-苄氧基-吡啶。
2-苄氧基-5-硝基-吡啶的合成
Figure BPA00001256067300567
Figure BPA00001256067300568
苄醇(682mg，6.3mmol)、18冠醚(2.5g，9.4mmol)和KOH(637mg，11.3mmol)加入2-氯-5-硝基-吡啶(1g，6.3mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中，并且
Figure BPA00001256067300569
反应混合物保持在80，持续2小时，然后用乙酸乙酯稀释。
Figure BPA000012560673005610
有机层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发。通过使用中性氧化铝的柱色谱法(在己烷中的2％乙酸乙酯)纯化残留物，以获得410mg(28％)的2-苄氧基-5-硝基-吡啶。LCMS：231.07(M+1)+，98.4％。
6-苄氧基-吡啶-3-基胺的合成
Figure BPA00001256067300571
Figure BPA00001256067300572
在水(10mL)中的氯化铵(325mg，6.0mmol)加入2-苄氧基-5-硝基-吡啶(350mg，1.5mmol)在THF(15mL)中的溶液中，并且在75℃搅拌所得到的混合物30分钟。然后分批加入铁粉(340mg，6mmol)，并且在75℃搅拌混合物5小时。在硅藻土上过滤反应混合物。用碳酸氢钠溶液碱化滤液，并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300573
有机物用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得320mg(100％)的6-苄氧基-吡啶-3-基胺。
实施例21
N-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300574
Figure BPA00001256067300575
HOBt(43mg，0.32mmol)和DIEA(150mg，011mmol)加入3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸(100mg，0.29mmol)在DMF(4mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300576
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(111mg，0.58mmol)，随后加入6-苄氧基-吡啶-3-基胺(81mg，0.4mmol)。
Figure BPA00001256067300577
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300578
有机物用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得残留物，通过使用60-120目硅胶的柱色谱法(在己烷中的80％乙酸乙酯)纯化残留物，以获得60mg(39％)的N-(5-苄氧基-吡啶-2-基)-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺。LCMS：527.19(M+1)+，98.6％，1H NMR：(DMSO-d6)：δ10.2(td，1H)，8.4(dd，1H)，8(dt，1H)，7.8(d，1H)，7.7(t，1H)，7.6(t，1H)，7.5(d，1H)，7.4(m，5H)，6.9(m，1H)，5.4(d，2H)，3.8(m，6H)，3.5(m，2H)，3.2(m，2H)。
5-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮的合成
Figure BPA00001256067300581
在0
Figure BPA00001256067300582
CDI(1.57g，19.4mmol)加入2-氨基-4-硝基-苯酚(500mg，0.6mmol)在DMF(5mL)中的被搅拌的溶液中，并且搅拌所得物30分钟。
Figure BPA00001256067300583
混合物倾倒至冰上并且搅拌10分钟。通过过滤分离所得到的沉淀物，以获得470mg(80％)的5-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮。1H NMR：(DMSO-d6)：δ12.4(bs，1H)，8.05(dd，1H)，7.85(d，1H)，7.54(d，1H)。
5-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮的合成
在氢气气氛下
Figure BPA00001256067300585
10％Pd/C(50mg)加入5-硝基-3H-苯并噁唑-2-酮(450mg，2.5mmol)在MeOH(5mL)中的被搅拌的溶液中，并且搅拌混合物3小时。然后在硅藻土上过滤混合物，并且蒸发滤液，以获得380mg(95％)的5-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮。1H NMR：(DMSO-d6)：δ6.88(d，1H)，6.3(d，1H)，6.22(dd，1H)，4.5(s，2H)。
实施例22
3-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300591
Figure BPA00001256067300592
HOBt(72mg，0.53mmol)和DMAP(81mg，0.66mmol)加入3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸(150mg，0.44mmol)在DMF(2mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300593
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(102mg，0.53mmol)，随后加入5-氨基-3H-苯并噁唑-2-酮(66mg，0.44mmol)。
Figure BPA00001256067300594
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300595
乙酸乙酯用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩。通过使用60-120目硅胶的柱色谱法(在己烷中的90％乙酸乙酯)纯化残留物，以获得65mg(32％)的3-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺。LCMS：477.12(M+1)+，96.35％，1H NMR：(DMSO-d6)：δ11.6(s，1H)，10.2(d，1H)，7.8(q，2H)，7.6(m，3H)，7.22(m，1H)，7.08(t，1H)，3.74(m，1H)，3.6(s，2H)，3.52(s，1H)，3.32(s，1H)，3.16(m，1H)，3.8(m，1H)。
4-硝基-苯甲酰氯的合成
Figure BPA00001256067300596
Figure BPA00001256067300597
草酰氯(4.78g，37.6mmol)逐滴加入4-硝基苯甲酸(4.2g，25mmol)在氯仿(50mL)中的被搅拌的溶液中。5分钟之后，加入DMF(2滴)，并且在室温搅拌所得到的混合物2小时。除去溶剂，以获得4.7g(98％)的4-硝基-苯甲酰氯，4-硝基-苯甲酰氯用于下一步骤而不进行进一步的纯化。
N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺的合成
Figure BPA00001256067300601
在0向甲胺盐酸盐(2.175g，33.2mmol)的40％水溶液和三乙胺(3.75g，37.18mmol)的混合物中加入4-硝基-苯甲酰氯(4.6g，24.78mmol)，并且搅拌30分钟。用TLC(在己烷中的50％乙酸乙酯)监测反应。
Figure BPA00001256067300602
所获得的固体沉淀物过滤，用冰冷水洗涤并且干燥，以获得4g(89％)的N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺。1H NMR：(DMSO-d6)：δ8.78(s，1H)，8.32(d，2H)，8.06(d，2H)，2.8(s，3H)。
4-氨基-N-甲基-苯甲酰胺的合成
Figure BPA00001256067300603
Figure BPA00001256067300604
在水(200mL)和甲醇(200mL)中的氯化铵(29.6g，55.4mmol)加入N-甲基-4-硝基-苯甲酰胺(10g，55.4mmol)在THF(160mL)中的溶液中。分批加入锌粉(29g，44.4mmol)，并且搅拌混合物15分钟。在硅藻土上过滤反应混合物，然后
Figure BPA00001256067300605
滤液浓缩并且用乙酸乙酯萃取。
Figure BPA00001256067300606
有机物用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得7.2g(86％)的4-氨基-N-甲基-苯甲酰胺。1H NMR：(DMSO-d6)：δ7.9(s，1H)，7.6(d，2H)，6.5(d，2H)，5.6(s，2H)，2.7(s，3H)。
实施例23
N-甲基-4-{3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰氨基}-苯甲酰胺的合成
Figure BPA00001256067300611
Figure BPA00001256067300612
4-氨基-N-甲基-苯甲酰胺(40g，0.3mol)加入3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸(100mg，0.3mmol)和DIC(50mg，0.4mmol)在THF(2mL)中的被搅拌的溶液中，并且搅拌混合物过夜。
Figure BPA00001256067300613
所得到的沉淀物过滤并且用乙酸乙酯萃取。
Figure BPA00001256067300614
有机层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩。通过使用碱性氧化铝的柱色谱法(在氯仿中的甲醇)纯化残留物，以获得56mg(40％)的N-甲基-4-{3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰氨基}-苯甲酰胺。LCMS：477.17(M+1)+，94.5％，1H NMR：(DMSO-d6)：δ7.8(m，2H)，7.6(m，4H)，7.4(m，1H)，4.0(m，2H)，3.8(m，4H)，3.6(m，3H)，3.2(m，2H)，3.0(d，3H)。
1-(4-硝基-苯基)-哌啶的合成
Figure BPA00001256067300616
哌啶(362mg，0.2mmol)加入1-氟-4-硝基-苯(200mg，1.4mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中，并且在80搅拌混合物20小时。
Figure BPA00001256067300617
反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。
Figure BPA00001256067300618
有机层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得220mg(75％)的1-(4-硝基-苯基)-哌啶。
4-哌啶-1-基-苯胺的合成
Figure BPA00001256067300621
在水(4mL)中的氯化铵(228mg，4.2mmol)加入1-(4-硝基-苯基)-哌啶(220mg，1.0mmol)在THF(6mL)中的溶液中，并且在75℃搅拌所得到的混合物30分钟。然后分批加入铁粉(238mg，4.2mmol)，并且在75℃搅拌混合物5小时。在硅藻土上过滤反应混合物，用碳酸氢钠溶液碱化滤液并且用乙酸乙酯萃取产物。有机层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得180mg(96％)的4-哌啶-1-基-苯胺。LCMS：177.13(M+1)+，80.6％，1H NMR：(DMSO-d6)：δ6.67(m，2H)，6.47(m，2H)，4.51(s，2H)，2.57(t，4H)，1.6(q，4H)，1.49(m，2H)。
实施例24
3-氧代-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300624
Figure BPA00001256067300625
HOBt(43mg，0.31mmol)和DIEA(150mg，1.1mmol)加入3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸(100mg，0.29mmol)在DMF中的被搅拌的溶液中。反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(111mg，0.58mmol)，随后加入4-哌啶-1-基-苯胺(61.4mg，0.34mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300632
乙酸乙酯层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩。通过使用60-120目硅胶的柱色谱法(在己烷中的80％乙酸乙酯)纯化残留物，以获得69mg(47％)。LCMS：503.22(M+1)+，94.4％，1H NMR：(CDCl3)：δ9.3(d，1H)，7.8(d，1H)，7.7(m，2H)，7.5(m，3H)，7.0(d，2H)，4.5(s，1H)，4.1-3.8(m，2H)，3.8-3.6(m，3H)，3.6-3.4(m，3H)，3.3-3.2(m，2H)，3.1(t，4H)，1.9-1.7(m，7H)，1.6(q，2H)。
5-硝基-2-苯基-吡啶的合成
Figure BPA00001256067300633
Figure BPA00001256067300634
甲苯(15mL)和水(5mL)的混合物用氩气脱气5分钟。加入碳酸钠(0.80g，4.54mmol)，并且
Figure BPA00001256067300635
混合物用氩气脱气5分钟。加入苯基硼酸(0.59g，4.54mmol)和2-氯-5-硝基-吡啶(0.6g，3.78mmol)，并且
Figure BPA00001256067300636
混合物再次用氩气脱气5分钟。然后加入四(三苯基膦)钯(0.88g，0.76mmol)，并且
Figure BPA00001256067300637
混合物用氩气脱气5分钟。所得到的混合物加热至回流，持续3小时。然后
Figure BPA00001256067300639
混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，然后用盐水溶液洗涤。有机层在硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩，以获得残留物，通过使用60-120目硅胶的柱色谱法(在己烷中5％乙酸乙酯)纯化残留物，以获得0.5g(66％)的5-硝基-2-苯基-吡啶。LCMS纯度：201(M+1)+，98.2％，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.5(s，1H)，8.55(dd，1H)，8.1(m，2H)，7.9(d，1H)，7.55(m，3H)。
6-苯基-吡啶-3-基胺的合成
Figure BPA000012560673006311
Figure BPA00001256067300641
溶解在水(15mL)中的氯化铵(1.1g，0.020mol)加入5-硝基-2-苯基-吡啶(0.5g，2.5mmol)在THF(10mL)中的被搅拌的溶液中，然后加入甲醇(5mL)，获得澄清的溶液。然后在室温分批加入锌粉(1.3g，0.020mol)，并且
Figure BPA00001256067300642
所得到的混合物保持1小时，然后在硅藻土上过滤。
Figure BPA00001256067300643
滤液浓缩，并且用乙酸乙酯萃取残留物。
Figure BPA00001256067300644
有机物用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且在减压下浓缩，以获得0.35g(82％)的6-苯基-吡啶-3-基胺。LCMS纯度：171.08(M+1)+，87.9％，1H NMR(DMSO-d6)：δ8.12(d，1H)，8.0(d，2H)，7.72(d，1H)，7.48(t，2H)，7.36(t，1H)，7.1(dd，1H)，5.6(s，2)。
实施例25
3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300645
Figure BPA00001256067300646
HOBt(48mg，0.35mmol)和DMAP(54mg，0.44mmol)加入3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸(100mg，0.29mmol)在DMF(2mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300647
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(67mg，0.35mmol)，随后加入6-苯基-吡啶-3-基胺(50mg，0.29mmol)。
Figure BPA00001256067300648
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。有机层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩。通过使用60-120目硅胶的柱色谱法(在己烷中的60％乙酸乙酯)纯化残留物，以获得36mg(25％)的3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺。LCMS：497.16(M+1)+，97.8％，1H NMR：(CDCl3)：δ10.0(d，1H)，8.7(d，1H)，8.2(dd，1H)，8.0(d，2H)，7.7(m，4H)，7.4(m，4H)，4.03(m，2H)，3.7(m，3H)，3.54(m，3H)，3.23(m，2H)。
N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺酸乙酯的合成
在0
Figure BPA00001256067300652
单乙基丙二酰氯(375mg，2.49mmol)逐滴加入4-苯基-噻唑-2-基胺(400mg，2.26mmol)和DIEA(733mg，5.67mmol)在CHCl3(4mL)中的被搅拌的溶液中，并且
Figure BPA00001256067300653
所得到的混合物在室温搅拌20分钟。
Figure BPA00001256067300654
混合物用水(5mL)稀释并且用氯仿萃取。
Figure BPA00001256067300655
有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并且浓缩，以获得302mg(46％)的N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺酸乙酯。
N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺酸的合成
Figure BPA00001256067300657
LiOH·H2O(85mg，2.0mmol)加入N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺酸乙酯(292mg，1.0mmol)在甲醇(1.0mL)、THF(1.5mL)和H2O(1mL)中的溶液中。
Figure BPA00001256067300658
所得到的混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。
Figure BPA00001256067300659
残留物用水稀释，用浓HCl酸化并且用乙酸乙酯萃取。
Figure BPA000012560673006510
有机物用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得230mg(87％)的N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺酸。
实施例26
3-氧代-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300661
Figure BPA00001256067300662
HOBt(38mg，0.29mmol)和DIEA(111mg，0.85mmol)加入N-(4-苯基-噻唑-2-基)-丙酰胺酸(75mg，0.29mmol)在DMF(1.5mL)中的被搅拌的溶液中。反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(66mg，0.34mmol)，随后加入哌嗪-1-基-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮盐酸盐(92mg，0.3mmol)。
Figure BPA00001256067300664
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300665
有机层用碳酸氢钠和盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得21mg(13％)的3-氧代-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺。LCMS：503.13(M+1)+，97.4％，1HNMR：(CDCl3)：δ7.85(d，2H)，7.74(d，1H)，7.6(m，2H)，7.4(td，2H)，7.33(m，2H)，7.15(d，1H)，4.02(m，2H)，3.7(m，4H)，3.52(m，2H)，3.24(m，2H)。
3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸乙酯的合成
Figure BPA00001256067300666
在0
Figure BPA00001256067300667
单乙基丙二酰氯(235mg，1.56mmol)逐滴加入哌嗪-1-基-(3，4，5-三氟苯基)-甲酮(380mg，1.56mmol)在二氯甲烷(10mL)中的被搅拌的溶液中，并且
Figure BPA00001256067300668
所得到的混合物回流30分钟。然后用水稀释混合物，并且用二氯甲烷萃取产物。
Figure BPA00001256067300669
有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，随后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得450mg(81％)的3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸乙酯。LCMS：359.12(M+1)+，98.9％，1H NMR：(CDCl3)：δ7.0(t，2H)，4.2(q，2H)，3.5(m，10H)，1.4(t，3H)。
3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸的合成
Figure BPA00001256067300671
Figure BPA00001256067300672
LiOH·H2O(93mg，2.2mmol)加入3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸乙酯(400mg，1.1mmol)在甲醇(2mL)、THF(5mL)和H2O(2mL)的混合物中的溶液中。
Figure BPA00001256067300673
所得到的混合物在室温搅拌2小时。然后浓缩混合物，并且
Figure BPA00001256067300674
残留物用水稀释，用乙醚洗涤并且用浓HCl酸化。
Figure BPA00001256067300675
残留物用乙酸乙酯萃取并且浓缩，以获得230mg(62％)的3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸。LCMS：331.09(M+1)+，90.2％，1H NMR：(CDCl3)：δ7.0(t，2H)，3.7(s，4H)，3.5(m，6H)。
实施例27
3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300676
HOBt(40mg，0.3mmol)和DMAP(46mg，0.37mmol)加入3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸(83mg，0.25mmol)在DMF(2mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300681
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(58mg，0.3mmol)，随后加入6-苯基-吡啶-3-基胺(51mg，0.3mmol)。
Figure BPA00001256067300682
反应混合物在室温搅拌过夜，用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。有机层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得44mg(36％)的3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺。LCMS：483.16(M+1)+，97.0％，1H NMR：(DMSO-d6)：δ10.5(s，1H)，8.8(d，1H)，8.2-8.1(m，1H)，8.1(d，2H)，8.0(d，1H)，7.6-7.4(m，5H)，3.4-3.2(m，10H)。
实施例28
N-(4-[1，2和4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300684
Figure BPA00001256067300685
HOBt(49mg，0.36mmol)和DMAP(55mg，0.45mmol)加入3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸(100mg，0.3mmol)在DMF(2mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300686
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(69mg，0.36mmol)，随后加入4-[1，2，4]-噁二唑-3-基-苯胺(53mg，0.33mmol)。
Figure BPA00001256067300687
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300688
有机层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩。通过使用60-120目二氧化硅的柱色谱法(在己烷中的30％乙酸乙酯)纯化残留物，以获得15mg(11％)的N-(4-[1，2和4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺。LCMS：474.13(M+1)+，98.2％，1H NMR：(DMSO-d6)：δ10.5(s，1H)，9.7(s，1H)，8.0(d，2H)，7.8(d，2H)，7.5(t，2H)，3.6(m，10H)。
N-苯基-苯-1，4-二胺的合成
Figure BPA00001256067300691
Figure BPA00001256067300692
在水(1mL)中的氯化铵(48mg，9mmol)加入(4-硝基-苯基)-苯基-胺(200mg，0.9mmol)在THF(4mL)中的被搅拌的溶液中。然后分批加入锌粉(48mg，7.4mmol)，并且
Figure BPA00001256067300693
所得到的混合物在室温搅拌2小时，然后在硅藻土上过滤。用乙酸乙酯萃取滤液，并且
Figure BPA00001256067300694
乙酸乙酯用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得160mg(96％)的N-苯基-苯-1，4-二胺。LCMS：185.1(M+1)+，93.9％，1H NMR：(DMSO-d6)：δ7.2(t，2H)，7.0(d，2H)，6.8(m，2H)，6.7(d，2H)。
实施例29
3-氧代-N-(4-苯基氨基-苯基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300695
HOBt(70mg，0.5mmol)和DIEA(11mg，0.9mmol)加入3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酸(50mg，0.3mmol)在DMF(3mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300697
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(80mg，0.5mmol)，随后加入N-苯基-苯-1，4-二胺(100mg，0.3mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300699
有机层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩。通过使用碱性氧化铝的柱色谱法(在氯仿中的10％甲醇)纯化残留物，以获得15mg(10％)的3-氧代-N-(4-苯基氨基-苯基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺。LCMS：511.19(M+1)+，96.55％，1H NMR：(CDCl3)：δ7.7(m，1H)，7.6(m，2H)，7.4(m，4H)，7.1(m，1H)，7.0(m，3H)，6.8(m，1H)，4.0(m，2H)，3.8(m，2H)，3.4(m，3H)，3.2(m，2H)。
N-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺酸乙酯的合成
在0
Figure BPA00001256067300702
单乙基丙二酰氯(132mg，0.88mmol)逐滴加入6-苯基-吡啶-3-基胺(100mg，0.58mmol)在二氯甲烷(1mL)中的被搅拌的溶液中，并且
Figure BPA00001256067300703
所得到的混合物搅拌1小时。然后用水稀释混合物，并且用二氯甲烷萃取产物。
Figure BPA00001256067300704
有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，随后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得150mg(90％)的N-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺酸乙酯。1H NMR：(CDCl3)：δ9.5(s，1H)，9.3(s，1H)，8.7(d，1H)，8.3(dd，1H)，8.0-7.9(m，2H)，7.7(d，1H)，7.54-7.38(m，3H)，4.3(q，2H)，3.5(s，2H)，1.4(t，3H)。
N-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺酸的合成
Figure BPA00001256067300705
Figure BPA00001256067300711
LiOH·H2O(11mg，0.26mmol)加入N-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺酸乙酯(50mg，0.17mmol)在甲醇(0.5mL)、THF(1mL)和H2O(0.3mL)的混合物中的溶液中。
Figure BPA00001256067300712
反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。残留物用水稀释，用浓HCl酸化，并且过滤所得到的沉淀物，以获得25mg(44％)的N-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺酸。LCMS：257.09(M+1)+，96％，1H NMR：(DMSO-d6)：δ10.5(s，1H)，8.8(d，1H)，8.2(dd，1H)，8.0(d，2H)，7.9(d，1H)，7.5-7.3(m，3H)，3.4(s，2H)。
实施例30
3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300714
Figure BPA00001256067300715
HOBt(41mg，0.3mmol)和DIEA(98mg，0.76mmol)加入N-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺酸(65mg，0.25mmol)在DMF(2mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300716
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(58mg，0.3mmol)，随后加入(2-溴-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐(93mg ，0.3mmol)。
Figure BPA00001256067300717
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300718
有机层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得58.5mg(46％)的3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺。LCMS：507.1(M+1)+98.54％，1H NMR：(DMSO-d6)：δ10.5(d，1H)，8.8(dd，1H)，8.2-7.86(m，4H)，7.5(d，1H)，7.34(m，6H)，3.8-3.4(m，8H)，3.2-3.1(m，2H)。
丙二酸叔丁酯乙酯的合成
Figure BPA00001256067300721
Figure BPA00001256067300722
叔丁醇(2.8mL，37.8mmol)加入丙二酸单乙酯(5g，37.8mmol)在乙腈(45mL)中的被搅拌的溶液中。在2小时的时间内在搅拌下逐滴加入溶解在乙腈(5mL)中的DCC(8.58g，41.6mmol)。过滤反应混合物，并且浓缩滤液，以获得4.72g(66％)的丙二酸叔丁酯乙酯。LCMS：189.11(M+1)+93.4％，1H NMR：(CDCl3)：δ4.2(q，2H)，3.3(s，2H)，1.4(s，9H)，1.3(t，3H)。
叔丁氧羰基乙酸锂的合成
Figure BPA00001256067300723
Figure BPA00001256067300724
LiOH·H2O(1.57g，37mmol)加入丙二酸叔丁酯乙酯(4.7g，25mmol)在甲醇(23mL)、THF(47mL)和H2O(14mL)的混合物中的溶液中。
Figure BPA00001256067300725
反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，以获得4.0g(96％)的叔丁氧羰基乙酸锂。1H NMR：(DMSO-d6)：δ2.8(s，2H)，1.4(s，9H)。
3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酸叔丁酯的合成
Figure BPA00001256067300726
Figure BPA00001256067300727
HOBt(585mg，4.3mmol)和DIEA(933mg，7.2mmol)加入叔丁氧羰基乙酸锂(600mg，3.6mmol)在DMF(6mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300728
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(830mg，4.3mmol)，随后加入(2-溴-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐(1.3g，4.3mmol)。
Figure BPA00001256067300729
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。有机层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩。通过使用中性氧化铝的柱色谱法(在氯仿中的3％甲醇)纯化残留物，以获得530mg(31％)的3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酸叔丁酯。LCMS：412.08(M+1)+，52.6％，1H NMR：(DMSO-d6)：δ7.7(d，1H)，7.5(m，1H)，7.4(m，2H)，3.7-3.4(m，8H)，3.2-3.1(m，2H)，1.4(s，9H)。
3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酸的合成
在0搅拌3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酸叔丁酯(400mg，0.97mmol)在二氧六环·HCl(4mL)中的溶液30分钟。浓缩反应混合物，以获得300mg的3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酸。LCMS：356.02(M+1)+；96.9％，1H NMR：(DMSO-d6)：δ12.6(s，1H)，7.7(d，1H)，7.54-7.32(m，3H)，3.7-3.4(m，8H)，3.2-3.06(m，2H)。
实施例31
3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-[1，2和4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300732
HOBt(36mg，0.27mmol)和DMAP(41mg，0.3mmol)加入3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酸(80mg，0.2mmol)在DMF(1mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300741
反应混合物冷却至10，并且加入EDCI·HCl(52mg，0.27mmol)，随后加入4-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯胺(43mg，0.27mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300743
有机层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得41.7mg(37％)的3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-[1，2和4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺。LCMS：499.07(M+1)+，97.3％，1H NMR：(DMSO-d6)：δ10.5(s，1H)，8.8(d，1H)，8.2(d，1H)，8.1(d，2H)，8.0(d，1H)，7.5-7.3(m，3H)，3.8-3.7(m，1H)，3.7-3.5(m，7H)，3.2-3.1(m，2H)。
4-(4-硝基-苯基)-吗啉的合成
Figure BPA00001256067300744
在微波(160W)中辐射1-氟-4-硝基-苯(500mg，3.54mmol)、吗啉(620mg，7.08mmol)和K2CO3(733mg，5.3mmol)在DMSO(5mL)中的混合物30秒(3×10秒)。
Figure BPA00001256067300745
反应混合物冷却至室温并且倾倒至冰上。过滤所得到的沉淀物，以获得490mg(66％)的4-(4-硝基-苯基)-吗啉。1HNMR：(DMSO-d6)：δ8.1(m，2H)，7.1(m，2H)，3.42(t，4H)，3.4(t，4H)。
4-吗啉-4-基-苯胺的合成
Figure BPA00001256067300747
在水(4.5mL)中的氯化铵(1.2g，23.0mmol)加入4-(4-硝基-苯基)-吗啉(480mg，2.3mmol)在THF(9mL)中的被搅拌的溶液中，然后加入MeOH(9mL)。然后分批加入锌粉(1.2g，18.4mmol)，并且所得到的混合物在室温搅拌15分钟。在硅藻土上过滤反应混合物，并且用乙酸乙酯萃取滤液。
Figure BPA00001256067300752
有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得316mg(77％)的4-吗啉-4-基-苯胺。1H NMR：(DMSO-d6)：δ6.7(m，2H)，6.5(m，2H)，4.6(s，2H)，3.7(t，4H)，2.8(t，4H)。
实施例32
3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300753
Figure BPA00001256067300754
HOBt(31mg，0.23mmol)和DMAP(42mg，0.34mmol)加入3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酸(75mg，0.2mmol)在DMF(1mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300755
反应混合物冷却至0，并且加入EDCI·HCl(48mg，0.25mmol)，随后加入4-吗啉-4-基-苯胺(41mg，0.23mmol)。
Figure BPA00001256067300756
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。
Figure BPA00001256067300757
所得到的沉淀物过滤并且用己烷洗涤，以获得45mg(41％)的3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺。LCMS：516.12(M+1)+，97.57％，1H NMR：(DMSO-d6)：δ7.7(m，1H)，7.5-7.32(m，5H)，6.9-6.8(m，2H)，3.8-3.7(bs，5H)，3.6-3.4(m，7H)，3.2-3.08(m，2)，3.04-2.98(m，3H)。
1H-吡啶-2-酮的合成
Figure BPA00001256067300761
Figure BPA00001256067300762
10％Pd/C(700mg)加入2-苄氧基-吡啶(3.5g，18.9mmol)在MeOH中的被搅拌的混合物中，反应混合物保持在氢气气氛下30分钟。然后在硅藻土上过滤混合物，并且浓缩滤液，以获得1.73g(95％)的1H-吡啶-2-酮。1H NMR：(DMSO-d6)：δ11.8(bs，1H)，7.4(m，2H)，6.3(m，1H)，6.2(m，1H)。
1-(4-硝基-苯基)-1H-吡啶-2-酮的合成
Figure BPA00001256067300765
1H-吡啶-2-酮(950mg，10mmol)、1-溴-4-硝基-苯(2.4g，12mmol)和CuI(400mg，2mmol)在二氧六环(15mL)中的溶液搅拌15分钟。然后加入N，N′-二甲基乙二胺(363mg，4mmol)，随后加入K3PO4(4.25g，20mmol)。
Figure BPA00001256067300766
所得到的混合物在氮气气氛下在110加热至回流，持续2小时。然后
Figure BPA00001256067300767
反应混合物冷却至室温并且倾倒至冰上。
Figure BPA00001256067300768
所得到的沉淀物过滤，并且通过使用60-120目硅胶的柱色谱法(在己烷中的50-100％乙酸乙酯)纯化，以获得1.86g(89％)的1-(4-硝基-苯基)-1H-吡啶-2-酮。1H NMR：(DMSO-d6)：δ8.46(d，2H)，7.8(m，3H)，7.6(t，1H)，6.6(d，1H)。
1-(4-氨基-苯基)-1H-吡啶-2-酮的合成
Figure BPA00001256067300769
Figure BPA00001256067300771
在水(10mL)和甲醇(20mL)中的氯化铵(4.45g，83.26mmol)加入1-(4-硝基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(1.8g，8.3mmol)在THF(20mL)中的被搅拌的溶液中。然后分批加入锌粉(4.3g，66.6mmol)，并且
Figure BPA00001256067300772
所得到的混合物在室温搅拌30分钟。在硅藻土上过滤混合物，并且滤液浓缩并且用乙酸乙酯萃取。
Figure BPA00001256067300774
有机层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得1.23g(79％)的1-(4-氨基-苯基)-1H-吡啶-2-酮。1H NMR：(DMSO-d6)：δ7.6-7.4(m，2H)，7.0(d，2H)，6.7(d，2H)，6.45(d，1H)，6.3(t，1H)，5.4(s，2H)。
N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-丙酰胺酸乙酯的合成
Figure BPA00001256067300775
在0
Figure BPA00001256067300776
单乙基丙二酰氯(182mg，1.2mmol)逐滴加入1-(4-氨基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(200mg，1.1mmol)在CHCl3(10mL)中的被搅拌的溶液中，并且所得到的混合物搅拌1小时。然后用水稀释混合物，并且用CHCl3萃取产物。有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，随后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得226mg(68％)的N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-丙酰胺酸乙酯。1H NMR：(DMSO-d6)：δ10.4(s，1H)，7.8-7.6(m，3H)，7.5(t，1H)，7.4(d，2H)，6.5(d，1H)，6.3(t，1H)，4.2(q，2H)，1.3(t，3H)。
N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-丙酰胺酸的合成
Figure BPA00001256067300781
Figure BPA00001256067300782
LiOH·H2O(56mg，1.3mmol)加入N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-丙酰胺酸乙酯(200mg，0.6mmol)在甲醇(0.5mL)、THF(1mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中，并且所得到的混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩。残留物用水稀释并且用浓HCl酸化。通过过滤分离所得到的沉淀物，以获得156mg(86％)的N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-丙酰胺酸。1H NMR：(DMSO-d6)：δ12.8(s，1H)，10.3(s，1H)，7.78-7.6(m，3H)，7.5(t，1H)，7.4-7.3(m，2H)，6.5(d，1H)，6.38(t，1H)，3.4(d，2H)。
实施例33
3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300785
Figure BPA00001256067300786
HOBt(75mg，0.55mmol)和DIPEA(213mg，1.65mmol)加入N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-丙酰胺酸(150mg，0.55mmol)在DMF(2.0mL)中的被搅拌的溶液中。
Figure BPA00001256067300787
反应混合物冷却至0，并且加入EDCI·HCl(126mg，0.66mmol)，随后加入(2-溴-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐(185mg，0.6mmol)。
Figure BPA00001256067300788
反应混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。从乙酸乙酯∶己烷(1∶1)重结晶所得到的沉淀物，以获得180mg(21％)的3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-丙酰胺。LCMS：524.09(M+1)+，89.7％，1H NMR：(DMSO-d6)：δ7.7-7.2(m，8H)，6.5(m，1H)，6.3(m，1H)，3.8-3.6(m，5H)，3.6-3.34(m，3H)，3.2(m，2H)。
4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BPA00001256067300791
Figure BPA00001256067300792
HOBT(290mg，2.14mmol)、DIEA(461mg，3.5mmol)、EDCI·HCl(410mg，2.14mmol)加入3-氟苯甲酸(250mg，1.78mmol)在DMF(3mL)中的被搅拌的溶液中，随后加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(398mg，2.14mmol)。
Figure BPA00001256067300793
反应混合物搅拌过夜并且然后用冷水稀释。用乙酸乙酯萃取产物，并且有机层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，并且在减压下浓缩，以获得590mg(92％)的4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
(3-氟-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐的合成
Figure BPA00001256067300795
在0搅拌4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.29mmol)在1，4-二氧六环·HCl(1mL)中的冷溶液1小时。然后在减压下浓缩反应混合物，并且所得到的粗残留物用醚洗涤并且干燥，以获得280mg(89％)的(3-氟-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮·盐酸盐。
4-(3-氰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BPA00001256067300801
Figure BPA00001256067300802
DIEA(527mg，4.07mmol)、HOBt(322mg，2.45mmol)、EDCI·HCl(302m，1.5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(456mg，2.45mmol)加入3-氰基苯甲酸(300mg，2.03mmol)在DMF(3mL)中的被搅拌的溶液中，并且
Figure BPA00001256067300803
所得到的混合物在环境温度搅拌过夜。然后用水稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取产物。乙酸乙酯层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且在减压下浓缩，以获得590mg(92％)的4-(3-氰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
(3-氰基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮·盐酸盐的合成
Figure BPA00001256067300805
Figure BPA00001256067300806
4-(3-氰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(590mg，1.87mmol)在1，4-二氧六环·HCl(3mL)中的溶液在0搅拌1小时。然后在减压下浓缩反应混合物，并且
Figure BPA00001256067300807
所得到的残留物用醚洗涤并且干燥，以获得350mg(75％)的(3-氰基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮·盐酸盐。
环丙烷-1，1-二羧酸甲酯的合成
Figure BPA00001256067300808
Figure BPA00001256067300809
KOH(42mg，0.75mmol)加入环丙烷-1，1-二羧酸二甲酯(100mg，0.63mmol)在甲醇中的溶液中。所得到的混合物在环境温度搅拌4小时，然后浓缩。
Figure BPA00001256067300812
残留物用水稀释，用浓HCl酸化，并且用二氯甲烷萃取产物。
Figure BPA00001256067300813
有机层在硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩，以获得65mg(71％)的环丙烷-1，1-二羧酸甲酯。
1-(联苯-4-基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸甲酯的合成
Figure BPA00001256067300814
Figure BPA00001256067300815
HOBt(70mg，0.54mmol)、DMAP(110mg，0.9mmol)、EDCI·HCl(104mg，0.54mmol)加入环丙烷-1，1-二羧酸甲酯(65mg，0.45mmol)在DMF(2mL)中的被搅拌的溶液中，随后加入联苯-4-基胺(92mg，0.54mmol)，并且
Figure BPA00001256067300816
所得到的混合物在环境温度搅拌过夜。然后用水稀释反应混合物。
Figure BPA00001256067300817
所得到的沉淀物通过过滤分离并且干燥，以获得100mg(75％)的1-(联苯-4-基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸甲酯。
1-(联苯-4-基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸的合成
Figure BPA00001256067300818
Figure BPA00001256067300819
LiOH·H2O(21mg，0.5mmol)加入1-(联苯-4-基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸甲酯(100mg，0.33mmol)在甲醇(0.5mL)、THF(1mL)和H2O(0.3mL)中的溶液中，并且
Figure BPA000012560673008110
所得到的混合物在环境温度搅拌2小时。然后浓缩反应混合物，并且
Figure BPA000012560673008111
残留物用水稀释，用浓HCl酸化。所得到的沉淀物通过过滤分离并且干燥，以获得55mg(58％)的1-(联苯-4-基氨基甲酰基)-环丙烷羧酸。
实施例34
1-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-羰基]-环丙烷羧酸联苯-4-基酰胺的合成
Figure BPA00001256067300821
HOBt(32mg，0.23mmol)、DIPEA(91mg，0.7mmol)和EDCI·HCl(45mg，0.23mmol)加入N-联苯-4-基-丙酰胺酸(55mg，0.19mmol)在DMF(2.0mL)中的被搅拌的溶液中。然后加入2-溴-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐(72mg，0.23mmol)，并且
Figure BPA00001256067300823
所得到的混合物在环境温度搅拌过夜。然后用水稀释混合物，并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300824
有机物用盐水洗涤并且浓缩，以获得32mg(31％)的1-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-羰基]-环丙烷羧酸联苯-4-基酰胺。LCMS：532.12(M+1)+，94.09％，1H NMR(DMSO-d6)：δ9.8(s，1H)，7.8-7.2(m，13H)，3.8-3.4(m，6H)，3.2-3.1(m，2H)，1.5-1.2(m，4H)。
2-氟丙二酸单甲酯的合成
Figure BPA00001256067300825
Figure BPA00001256067300826
KOH(38mg，0.67mmol)加入2-氟丙二酸二乙酯(100mg，0.563mmol)在甲醇(0.7mL)中的溶液中。
Figure BPA00001256067300827
反应混合物在环境温度搅拌4小时，然后浓缩。残留物用水稀释，用浓HCl酸化，并且用二氯甲烷萃取产物。
Figure BPA00001256067300829
有机层在硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩，以获得70mg(77％)的2-氟丙二酸单甲酯。
N-联苯-4-基-2-氟-丙酰胺酸甲酯的合成
Figure BPA00001256067300831
Figure BPA00001256067300832
HOBt(83mg，0.61mmol)、DMAP(125mg，1.02mmol)和EDCI·HCl(118mg，0.61mmol)加入2-氟丙二酸单甲酯(70mg，0.514mmol)在DMF(2mL)中的被搅拌的溶液中。然后加入联苯-4-基胺(100mg，0.61mmol)，并且所得到的混合物在环境温度搅拌过夜。然后用水稀释混合物，并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300834
乙酸乙酯层用盐水洗涤溶液，在硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩，以获得114mg(80％)的N-联苯-4-基-2-氟-丙酰胺酸甲酯。
N-联苯-4-基-2-氟-丙酰胺酸的合成
Figure BPA00001256067300835
Figure BPA00001256067300836
LiOH·H2O(25mg，0.59mmol)加入N-联苯-4-基-2-氟-丙酰胺酸甲酯(114mg，0.39mmol)在甲醇(0.5mL)、THF(1mL)和H2O(0.3mL)的混合物中的溶液中。
Figure BPA00001256067300837
所得到的混合物在环境温度搅拌2小时，然后浓缩。
Figure BPA00001256067300838
所得到的残留物用水稀释，用浓HCl酸化。
Figure BPA00001256067300839
所得到的沉淀物通过过滤分离并且干燥，以获得35mg(32％)的N-联苯-4-基-2-氟-丙酰胺酸。
实施例35
N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300841
HOBt(21mg，0.15mmol)、DIPEA(49.6mg，0.384mmol)和EDCI·HCl(29mg，0.15mmol)加入N-联苯-4-基-2-氟-丙酰胺酸(35mg，0.12mmol)在DMF(1mL)中的被搅拌的溶液中，随后加入2-溴-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐(47mg，0.15mmol)，并且
Figure BPA00001256067300843
所得到的混合物在环境温度搅拌过夜。然后用水稀释混合物，并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300844
有机物用盐水洗涤并且浓缩，以获得25mg(37％)的N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺。LCMS：524.09(M+1)+，94.45％，1H NMR(DMSO-d6)：δ8.2(s，1H)，7.7-7.2(m，13H)，6.0-5.6(m，1H)，4.4-3.9(m，3H)，3.8-3.3(m，5H)。
实施例36
N-联苯-4-基-3-[4-(3-氰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300845
HOBt(60mg，0.43mmol)、DIPEA(141mg，1.09mmol)、EDCI·HCl(84mg，0.43mmol)、3-氰基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐(110mg，0.439mmol)加入N-联苯-4-基-2-氟-丙酰胺酸(100mg，0.36mmol)在DMF(2.0mL)中的被搅拌的溶液中，并且
Figure BPA00001256067300847
所得到的混合物在环境温度搅拌过夜。然后用水稀释混合物，并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300848
有机物用盐水洗涤并且浓缩，以获得51mg(29.65％)的N-联苯-4-基-3-[4-(3-氰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺。LCMS：471.18(M+1)+，95.1％，1H NMR(DMSO-d6)：δ8.3(s，1H)，7.8-7.3(m，13H)，4.3-3.7(m，3H)，3.7-3.3(m，5H)。
实施例37
N-联苯-4-基-3-[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300851
Figure BPA00001256067300852
HOBt(29mg，0.219mmol)、DIPEA(71mg，0.54mmol)、EDCI·HCl(42mg，0.219mmol)加入N-联苯-4-基-2-氟-丙酰胺酸(50mg，0.18mmol)在DMF(1mL)中的被搅拌的溶液中，随后加入3-氟-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐(53mg，0.219mmol)，并且
Figure BPA00001256067300853
所得到的混合物在环境温度搅拌过夜。然后用水稀释混合物，并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300854
有机物用盐水洗涤并且浓缩，以获得25mg(29％)的N-联苯-4-基-3-[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺。LCMS：464.17(M+1)+，90.15％，1H NMR(CDCl3)：δ8.2(bs，1H)，7.7-7.3(m，10H)，7.2-7.0(m，3H)，6.0-5.6(m，1H)，4.3(m，2H)，3.8-3.5(m，6H)。
2-甲基丙二酸单甲酯的合成
Figure BPA00001256067300856
KOH(386mg，6.88mmol)加入2-甲基丙二酸二乙酯(1g，5.74mmol)在甲醇(7mL)中的溶液中。
Figure BPA00001256067300857
所得到的混合物在环境温度搅拌过夜，然后浓缩。
Figure BPA00001256067300858
所得到的残留物用水稀释，用浓HCl酸化，并且用二氯甲烷萃取产物。
Figure BPA00001256067300859
有机层在硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩，以获得360mg(47％)的2-甲基丙二酸单甲酯。
N-联苯-4-基-2-甲基-丙酰胺酸甲酯的合成
Figure BPA00001256067300861
Figure BPA00001256067300862
HOBt(245mg，1.8mmol)、DMAP(370mg，3.0mmol)、EDCI·HCl(348mg，1.8mmol)加入2-甲基丙二酸单甲酯(200mg，1.5mmol)在DMF(3mL)中的被搅拌的溶液中，随后加入联苯-4-基胺(307mg，1.8mmol)，并且
Figure BPA00001256067300863
所得到的混合物在环境温度搅拌过夜。然后用水稀释反应混合物并且用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300864
乙酸乙酯层用盐水洗涤溶液并且在减压下浓缩，以获得330mg(77％)的N-联苯-4-基-2-甲基-丙酰胺酸甲酯。
N-联苯-4-基-2-甲基-丙酰胺酸的合成
Figure BPA00001256067300866
LiOH·H2O(73mg，1.7mmol)加入N-联苯-4-基-2-甲基-丙酰胺酸甲酯(330mg，1.16mmol)在甲醇(1.75mL)、THF(10mL)和H2O(1mL)的混合物中的溶液中。
Figure BPA00001256067300867
所得到的混合物在环境温度搅拌2小时，然后浓缩。残留物用水稀释，用浓HCl酸化。
Figure BPA00001256067300869
所得到的沉淀物通过过滤分离并且干燥，以获得260mg(83％)的N-联苯-4-基-2-甲基-丙酰胺酸。
实施例38
N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300871
Figure BPA00001256067300872
HOBt(60mg，0.44mmol)、DIPEA(140mg，1.1mmol)、EDCI·HCl(85mg，0.44mmol)加入N-联苯-4-基-2-甲基-丙酰胺酸(100mg，0.37mmol)在DMF(2.0mL)中的被搅拌的溶液中，随后加入(2-溴-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐(136mg，0.44mmol)。
Figure BPA00001256067300873
所得到的混合物在环境温度搅拌过夜，然后用水稀释。用乙酸乙酯萃取产物。
Figure BPA00001256067300874
乙酸乙酯层用盐水洗涤并且在减压下浓缩，以获得140mg(73％)的N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙酰胺。LCMS：520.12(M+1)+，97.32％，1H NMR(DMSO-d6)：δ10.2(d，1H)，7.8-7.3(m，13H)，4.0-3.4(m，7H)，3.2-3.0(m，2H)，1.3(m，3H)。
N-联苯-4-基-甲酰胺的合成
Figure BPA00001256067300875
Figure BPA00001256067300876
联苯-4-基胺(100mg，0.59mmol)和甲酸乙酯(1mL)的混合物在回流温度搅拌1小时。在反应完成之后，用冷水猝灭反应混合物。过滤沉淀物，以获得100mg(产率86.2％)所需要的产物N-联苯-4-基-甲酰胺。
联苯-4-基-甲胺的合成
Figure BPA00001256067300878
LAH(96mg，2.5mmol)分批加入N-联苯-4-基-甲酰胺(100mg，0.5mmol)在THF(2mL)中的冷(在0)溶液中，并且在同一个温度持续搅拌30分钟。在反应完成之后，用3％NaOH水溶液猝灭反应混合物，过滤所获得的沉淀物，
Figure BPA00001256067300881
滤液收集，在减压下浓缩以得到残留物。用乙酸乙酯稀释残留物，
Figure BPA00001256067300882
有机层用盐水溶液洗涤并且在硫酸钠上干燥。在减压下浓缩有机层，以获得85mg(产率91.39％)的联苯-4-基-甲胺。
N-联苯-4-基-N-甲基-丙酰胺酸乙酯的合成
Figure BPA00001256067300883
Figure BPA00001256067300884
(400mg，2.26mmol)和单乙基丙二酰氯(375mg，2.49mmol)的溶液在环境温度搅拌1小时。
Figure BPA00001256067300885
混合物用水(5mL)稀释并且用DCM萃取。
Figure BPA00001256067300886
有机层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，并且浓缩，以获得116mg(产率85.29％)的N-联苯-4-基-N-甲基-丙酰胺酸乙酯。
N-联苯-4-基-N-甲基-丙酰胺酸的合成
Figure BPA00001256067300887
Figure BPA00001256067300888
LiOH·H2O(25mg，0.58mmol)加入N-联苯-4-基-N-甲基-丙酰胺酸乙酯(116mg，0.39mmol)在甲醇(0.6mL)、THF(1.5mL)和H2O(0.4mL)的混合物中的溶液中。在环境温度搅拌所得到的混合物2小时。浓缩反应混合物以得到残留物。
Figure BPA00001256067300889
残留物用水稀释，用浓HCl酸化。
Figure BPA000012560673008810
沉淀物收集并且干燥，以获得100mg(95.24％)的N-联苯-4-基-N-甲基-丙酰胺酸。
实施例39
N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300891
DIPEA(140mg，1.1mmol)加入N-联苯-4-基-N-甲基-丙酰胺酸(100mg，0.37mmol)在DMF(2.0mL)中的被搅拌的溶液中，随后加入HOBT(60mg，0.44mmol)和EDCI·HCl(85mg，0.44mmol)。在搅拌2分钟之后，加入(2-溴-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐(136mg，0.44mmol)，并且在环境温度持续搅拌过夜。
Figure BPA00001256067300893
反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并且在减压下浓缩以得到残留物。通过柱色谱法(使用60-120硅胶，100％EtOAc作为洗脱剂)纯化，以获得14.8mg(12.95％)的1-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-羰基]-环丙烷羧酸联苯-4-基酰胺。LC/MS[M+H]+：520.12，89.73％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.7-7.3(m，2H)，7.3-7.2(m，2H)，4.0-3.6(m，5H)，3.58-3.4(m，5H)，3.4-3.2(m，3H)。
N-(3-苯基-异噁唑-5-基)-丙酰胺酸乙酯的合成
Figure BPA00001256067300895
3-苯基-异噁唑-5-基胺(500mg，0.31mmol)和单乙基丙二酰氯(56mg，0.37mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液在环境温度搅拌过夜。
Figure BPA00001256067300896
混合物用水稀释并且用二氯甲烷萃取。
Figure BPA00001256067300897
二氯甲烷层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，随后用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，浓缩，以获得78mg(产率92.85％)的N-(3-苯基-异噁唑-5-基)-丙酰胺酸乙酯。
N-(3-苯基-异噁唑-5-基)-丙酰胺酸的合成
Figure BPA00001256067300901
Figure BPA00001256067300902
NaOH(57mg，1.4mmol)加入N-(3-苯基-异噁唑-5-基)-丙酰胺酸乙酯(78mg，0.28mmol)在THF(12mL)和H2O(12mL)的混合物中的被搅拌的溶液中，并且在环境温度持续搅拌过夜。浓缩反应混合物。
Figure BPA00001256067300903
残留物用水稀释，用乙醚洗涤，用浓HCl酸化。过滤沉淀物，以获得45mg(产率64.28％)的N-(3-苯基-异噁唑-5-基)-丙酰胺酸。
实施例40
3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(3-苯基-异噁唑-5-基)-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300904
Figure BPA00001256067300905
DIPEA(69.2mg，0.55mmol)加入N-(3-苯基-异噁唑-5-基)-丙酰胺酸(45mg，0.18mmol)在DMF(2mL)中的被搅拌的溶液中，随后加入HOBT(29mg，0.22mmol)。在搅拌2分钟之后，加入(2-溴-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐(67mg，0.22mmol)，并且在环境温度持续搅拌过夜。
Figure BPA00001256067300906
反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。
Figure BPA00001256067300907
有机层用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得38.9mg(产率43.22％)的3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(3-苯基-异噁唑-5-基)-丙酰胺。LC/MS[M+1]+：497.07，97.0％。1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)：δ11.8(bs，1H)，7.92-7.8(m，2H)，7.5(d，1H)，7.6-7.3(m，6H)，6.8-6.7(d，1H)，3.8-3.4(m，8H)，3.24-3.04(m，2H)。
实施例41
N-联苯-4-基-3-(4-环己烷羰基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300911
Figure BPA00001256067300912
DIPEA(182mg，1.4mmol)加入环己烷羧酸(60mg，0.46mmol)在DMF(2mL)中的被搅拌的溶液中，随后加入HOBT(76mg，0.56mmol)和EDCI·HCl(107mg，0.56mmol)。在搅拌2分钟之后，加入N-联苯-4-基-3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙酰胺盐酸盐(53mg，0.219mmol)，并且在环境温度持续搅拌过夜。
Figure BPA00001256067300913
反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤并且在减压下浓缩，以获得48mg(23.76％)的N-联苯-4-基-3-[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺。LC/MS[M+H]+：434.24，90.15％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.2(s，1H)，7.74-7.58(m，6H)，7.5-7.4(m，2H)，7.4-7.3(m，1H)，3.6-3.5(m，9H)，2.6(m，1H)，1.7-1.6(m，5H)，1.4-1.2(m，6H)。
4-(2-溴-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BPA00001256067300914
Figure BPA00001256067300915
DIPEA(460mg，0.63mL，3.68mmol)逐滴加入在DMF(4mL)中的2-溴苯甲酸(370mg，1.84mmol)。随后加入EDCI(423mg，2.2mmol)和HOBT(298mg，2.2mmol)。在搅拌2分钟之后，加入[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.47mmol)。在室温搅拌所得到的混合物过夜。然后加入冷水并且用乙酸乙酯萃取。
Figure BPA00001256067300916
有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并且在减压下浓缩，以获得500mg(产率71.12％)的4-(2-溴-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。
(2-溴-苯基)-[1，4]二氮杂环庚-1-基-甲酮盐酸盐的合成
Figure BPA00001256067300921
4-(2-溴-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.3mmol)在1，4-二氧六环·HCl(3mL)中的溶液在0搅拌30分钟。用TLC(在CHCl3中的10％MeOH)监测反应。在减压下浓缩反应混合物以得到固体，固体用醚洗涤并且干燥，以获得400mg(产率95.69％)的(2-溴-苯基)-[1，4]二氮杂环庚-1-基-甲酮盐酸盐。
实施例42
N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300925
DIPEA(146mg，0.2mL，1.17mmol)逐滴加入在DMF(2mL)中的N-联苯-4-基-丙酰胺酸(100mg，0.39mmol)中，随后加入EDCI(90mg，0.47mmol)和HOBT(63mg，0.47mmol)。2分钟后，加入(2-溴-苯基)-[1，4]二氮杂环庚-1-基-甲酮盐酸盐(150mg，0.47mmol)，并且在室温持续搅拌过夜。然后加入冷水并且用乙酸乙酯萃取。
Figure BPA00001256067300926
有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并且在减压下浓缩，以获得110mg(产率54.18％)的N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚-1-基]-3-氧代-丙酰胺。LC/MS[M+H]+：520.12，96.67％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.3-10.2(m，1H)，7.8-6.7(m，13H)，4.1-3.4(m，9H)，3.3-3.0(m，2H)，2.0-1.8(m，1H)，1.7-1.5(m，1H)。
N-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-丙酰胺酸乙酯的合成
Figure BPA00001256067300931
Figure BPA00001256067300932
二异丙基碳二亚胺(0.07mL，0.45mmol)和5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基胺(67mg，0.037mmol)加入丙二酸单乙酯(50mg，0.37mmol)在THF(1mL)中的被搅拌的溶液中，并且在回流温度持续搅拌4小时。在减压下浓缩混合物。
Figure BPA00001256067300933
所获得的残留物用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤，随后用盐水溶液洗涤。
Figure BPA00001256067300934
所收集的有机层在Na2SO4上干燥并且在减压下浓缩，以获得90mg(产率81.8％)的N-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-丙酰胺酸乙酯。
N-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-丙酰胺酸的合成
Figure BPA00001256067300936
NaOH(34mg，8.5mmol)加入N-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-丙酰胺酸乙酯(292mg，1.0mmol)在THF(13mL)和H2O(13mL)的混合物中的溶液中，并且在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，并且
Figure BPA00001256067300937
所获得的残留物用水稀释，用浓HCl酸化，并且用乙酸乙酯萃取。
Figure BPA00001256067300938
乙酸乙酯层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并且浓缩，以获得40mg(产率90.9％)的N-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-丙酰胺酸。
实施例43
3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-3-氧代-丙酰胺的合成
DIPEA(57mg，0.078mL，0.45mmol)逐滴加入在DMF(2mL)中的N-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-丙酰胺酸(40mg，0.15mmol)中，随后加入EDCI(35mg，0.18mmol)和HOBT(24mg，0.18mmol)。2分钟后，加入(2-溴-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐(55mg，0.18mmol)，并且在室温持续搅拌过夜。
Figure BPA00001256067300943
反应混合物用冷水猝灭，然后用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并且在减压下浓缩。使用制备型HPLC的纯化获得22mg(产率28.27％)的3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-3-氧代-丙酰胺。LC/MS[M+H]+：515.07，96.02％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ11.4-11.2(m，1H)，7.8(m，2H)，7.6(d，1H)，7.4-7.2(m，5H)，7.1(t，2H)，6.6(d，1H)，4.1-3.9(m，2H)，3.8-3.2(m，10H)。
实施例44
3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300944
Figure BPA00001256067300945
DMAP(68mg，0.56mmol)加入在DMF(2mL)中的3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酸(100mg，0.28mmol)中，随后加入EDCI(64mg，0.33mmol)和HOBT(45mg，0.33mmol)。2分钟后，加入4-吡啶-3-基-苯胺(55mg，0.18mmol)，并且
Figure BPA00001256067300946
其在室温搅拌过夜。然后加入冷水，并且用乙酸乙酯萃取反应混合物。
Figure BPA00001256067300951
有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并且在减压下浓缩，以获得55mg(产率38.73％)的3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰胺。LC/MS[M+H]+：507.1，90.55％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.25(d，1H)，8.9(bt，1H)，8.5(d，1H)，8.1-8.0(m，1H)，7.7(d，5H)，7.52-7.3(m，4H)，3.8-3.46(m，8H)，3.2(bt，1H)，3.1(bt，1H)。
4-硝基-1-苯基-1H-吡唑的合成
Figure BPA00001256067300953
1-苯基-1H-吡唑(500mg，3.4mmol)加入乙酸酐(2.6mL)和浓HNO3(0.3mL)的冷混合物(-10)中，并且在环境温度持续搅拌4小时。
Figure BPA00001256067300954
反应混合物用冷水猝灭并且过滤。分离滤饼，获得240mg(产率36.58％)的4-硝基-1-苯基-1H-吡唑。
4-氨基-1-苯基-1H-吡唑的合成
Figure BPA00001256067300955
Figure BPA00001256067300956
10％Pd/C(25mg)加入4-硝基-1-苯基-1H-吡唑(240mg，1.2mmol)在MeOH(2.5mL)和EtOAc(2.5mL)的混合物中的被搅拌的溶液中，并且在H2气氛下搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，并且在减压下浓缩所获得的滤液，以获得140mg(产率69.365％)的4-氨基-1-苯基-1H-吡唑。
实施例45
3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300961
Figure BPA00001256067300962
DMAP(68mg，0.56mmol)加入在DMF(2mL)中的3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酸(100mg，0.28mmol)中，随后加入EDCI(64mg，0.33mmol)和HOBT(45mg，0.33mmol)。2分钟后，加入1-苯基-1H-吡唑-4-基胺(54mg，0.33mmol)，并且在室温持续搅拌过夜。然后加入冷水，并且用乙酸乙酯萃取混合物。
Figure BPA00001256067300963
有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并且在减压下浓缩，以获得50mg(产率35.97％)的3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-丙酰胺。LC/MS[M+H]+：596.09，87.79％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.4(d，1H)，8.5(d，1H)，7.84-7.64(m，4H)，7.54-7.2(m，5H)，4.0-3.8(m，7H)，3.2-3.1(m，2H)。
实施例46
N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺的合成
DIPEA(140mg，0.193mL，1.1mmol)加入在DMF(2mL)中的N-联苯-4-基-丙酰胺酸(95mg，0.37mmol)中，随后加入EDCI(86mg，0.44mmol)和HOBT(50mg，0.44mmol)。2分钟后，加入使用商品2，3，4-三氟甲基溴根据方法I制备的1-(3，4，5-三氟-苄基)-哌嗪盐酸盐(119mg，0.44mmol)，并且在室温持续搅拌过夜。然后加入冷水并且用乙酸乙酯萃取。
Figure BPA00001256067300971
有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(使用60-120硅胶和在CHCl3中的1％MeOH作为洗脱剂)纯化所获得的残留物，以获得40mg(产率23.12％)的N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺。LC/MS[M+H]+：568.18，98.56％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.2(s，1H)，7.7-7.6(m，6H)，7.5-7.4(m，2H)，7.38-7.2(m，3H)，3.6-3.4(m，8H)，2.5-2.3(m，4H)。
N-(4-溴-苯基)-乙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300972
Figure BPA00001256067300973
吡啶(551mg，5.8mmol)和乙酸酐(650mg，0.6mL，6.4mmol)加入4-溴-苯胺(1g，5.8mmol)在DCM(10mL)中的冷溶液(在0)中，并且在环境温度持续搅拌2小时。用DCM稀释反应混合物，并且
Figure BPA00001256067300974
有机层用水洗涤，随后用盐水溶液洗涤。
Figure BPA00001256067300975
所收集的有机层在硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩，以获得900mg(产率69.5％)的N-(4-溴-苯基)-乙酰胺。
N-(4-噻吩-3-基-苯基)-乙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300977
甲苯(7.5mL)和水(3mL)的混合物用氩气脱气10分钟，加入碳酸钠(297mg，2.8mmol)，并且混合物进一步用氩气脱气5分钟。加入噻吩-3-硼酸(215mg，1.68mmol)和N-(4-溴-苯基)-乙酰胺(300mg，2.27mmol)，并且
Figure BPA00001256067300981
混合物用氩气再脱气10分钟。向以上所得到的混合物中加入四(三苯基膦)钯(161mg，0.14mmol)，并且
Figure BPA00001256067300982
混合物用氩气再脱气10分钟。
Figure BPA00001256067300983
所得到的反应混合物加热至回流，持续3小时。在完成之后，
Figure BPA00001256067300984
反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水洗涤，随后用盐水溶液洗涤。
Figure BPA00001256067300985
收集的乙酸乙酯层在硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(使用60-120硅胶和在己烷中的35％乙酸乙酯作为洗脱剂)的纯化获得193mg(产率63.44％)的N-(4-噻吩-3-基-苯基)-乙酰胺。
4-噻吩-3-基-苯胺的合成
N-(4-噻吩-3-基-苯基)-乙酰胺(90mg，0.41mmol)、NaOH(133mg，3.3mmol)、MeOH(2mL)和水(7mL)的混合物加热至回流，持续12小时。在反应完成之后，反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用盐水溶液洗涤并且在硫酸钠上干燥。在减压下浓缩收集的有机层，以获得83mg(粗)的4-噻吩-3-基-苯胺。
实施例47
3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(4-噻吩-3-基-苯基)-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300989
Figure BPA00001256067300991
DMAP(104mg，0.85mmol)加入在DMF(2mL)中的3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酸(167mg，0.47mmol)中，随后加入EDCI(90mg，0.47mmol)和HOBT(63mg，0.47mmol)。2分钟后，加入4-噻吩-3-基-苯胺(75mg，0.43mmol)，并且在室温持续搅拌过夜。加入冷水，并且收集形成的沉淀物。通过制备型高效液相色谱的纯化获得42mg(产率19.2％)的3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(4-噻吩-3-基-苯基)-丙酰胺。LC/MS[M+H]+：512.06，93.02％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.6(d，1H)，7.85-7.5(m，5H)，7.46-7.34(m，4H)，7.34-7.26(m，2H)，4.09-3.9(m，2H)，3.82-3.64(m，4H)，3.58-3.52(s，1H)，3.5-3.44(s，1H)，3.42-3.32(m，1H)，3.3-3.18(m，1H)。
实施例48
3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙酰胺的合成
Figure BPA00001256067300992
DMAP(137mg，1.1mmol)加入在DMF(2mL)中的3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酸(200mg，0.56mmol)中，随后加入EDCI(129mg，0.67mmol)和HOBT(91mg，0.67mmol)。2分钟后，加入5-苯基-吡啶-2-基胺(115mg，0.67mmol)，并且在室温持续搅拌过夜。然后加入冷水，并且
Figure BPA00001256067300994
其用乙酸乙酯萃取。
Figure BPA00001256067300995
有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并且在减压下浓缩，以获得77mg(产率27％)的3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙酰胺。LC/MS[M+H]+：507.1，97.03％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.8(d，1H)，8.7-8.6(bs，1H)，8.2-8.06(m，2H)，7.76-7.64(m，3H)，7.54-7.34(m，6H)，3.8-3.4(m，8H)，3.24-3.1(m，2H)。
实施例49
3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺的合成和纯化
Figure BPA00001256067301001
Figure BPA00001256067301002
DIPEA(453mg，3.51mmol)加入按照方法II中描述的合成路线制备的N-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙酰胺酸(300mg，1.17mmol)中，随后加入EDCI(336mg，1.75mmol)和HOBT(189mg，1.4mmol)。2分钟后，加入哌嗪-1-基-(3，4，5-三氟苯基)-甲酮盐酸盐(328mg，1.17mmol)，并且在室温持续搅拌过夜。然后加入冷水并且用乙酸乙酯萃取。
Figure BPA00001256067301003
有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，并且在减压下浓缩。通过制备型高效液相色谱的纯化获得85mg(产率15％)的3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺。LC/MS[M+H]+：483.16，97.03％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.7(s，1H)，8.7(s，1H)，8.1(s，2H)，7.7(d，2H)，7.5(m，4H)，7.4(m，1H)，3.7-3.1(bs，2H)，3.6-3.2(m，8H)。
上文和下文引用的所有申请、专利和出版物的全部公开内容据此以引用方式并入。
虽然已经通过引用本发明的示例性的实施方案描绘和描述了本发明，但是这样的引用不意味着对本发明的限制，并且
Figure BPA00001256067301004
推断不出这样的限制。本发明能够有相当多的在形式和功能上的改良方案、变化方案和等效方案，如相关领域的技术人员得益于本公开内容所想到的。本发明的所描绘和描述的实施方案仅是示例性的，并且不是本发明的范围的全部。因此，本发明意在仅仅由所附的权利要求的精神和范围所限制，其给出了等同于所有方面的全部认识。

Claims (20)

1.一种下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或药学上可接受的盐的溶剂化物：
Figure FPA00001256067200011
其中
n是1或2；
R1是芳基、杂环烷基、杂芳基或杂环；
R2是芳基、杂芳基或杂环；
R3和R4每个独立地是氢、卤素或烷基；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷基基团；
R5是氢或烷基；
其中当n是1时，则X是-C(O)-、-S(O)2-或-S(O)-，并且当n是2时，则X是-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-或-CR6R7，其中R6和R7每个独立地是氢或烷基；
其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以可选择地被一个或多个以下基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、-O-C(O)-NH-、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基和其组合。
2.如权利要求1所述的化合物，其中n是1并且R1是芳基、杂芳基或杂环。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X是-C(O)-。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R2是芳基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R2被一个或多个烷基、卤素、卤代烷基或氰基基团取代。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R1是芳基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1被一个或多个芳基、杂芳基或杂环取代。
8.如权利要求1所述的化合物，其中X是-C(O)-，并且其中R2是芳基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R2被一个或多个卤素或卤代烷基基团取代。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
a)N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
b)N-联苯-4-基-3-[4-(2，5-二氯-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
c)N-联苯-4-基-3-[4-(5-氟-2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
d)N-联苯-4-基-3-[4-(4-氯-2，5-二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
e)N-联苯-4-基-3-[4-(2-甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
f)N-联苯-4-基-3-[4-(2，5-二氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
g)N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-5-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
h)N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
i)N-联苯-4-基-3-[4-(2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
j)N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的溶剂化物。
11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
k)N-联苯-4-基-3-[4-(2，4-二氯-5-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
l)N-联苯-4-基-3-[4-(2-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
m)N-联苯-4-基-3-[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺的合成，
n)N-联苯-4-基-3-[4-(4-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
o)N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苄基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
p)N-联苯-4-基-3-[4-(2-氯-苯磺酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
q)N-联苯-3-基-3-氧代-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
r)3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
s)N-(4-[1，2，4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
t)N-[4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯基]-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的溶剂化物。
12.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
u)N-(6-苄氧基-吡啶-3-基)-3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
v)3-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-5-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
w)N-甲基-4-{3-氧代-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰氨基}-苯甲酰胺，
x)3-氧代-N-(4-哌啶-1-基-苯基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺
y)3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
z)3-氧代-N-(4-苯基-噻唑-2-基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
aa)3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
bb)N-(4-[1，2和4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
cc)3-氧代-N-(4-苯基氨基-苯基)-3-[4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
dd)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(6-苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺，
以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的溶剂化物。
13.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
ee)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-[1，2和4]噁二唑-3-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺，
ff)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-(4-吗啉-4-基-苯基)-3-氧代-丙酰胺，和
gg)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-丙酰胺，
hh)1-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-羰基]-环丙烷羧酸联苯-4-基酰胺，
ii)N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺，
jj)N-联苯-4-基-3-[4-(3-氰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺，
kk)N-联苯-4-基-3-[4-(3-氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-氟-3-氧代-丙酰胺，
ll)N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-2-甲基-3-氧代-丙酰胺，
mm)N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-3-氧代-丙酰胺，
oo)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(3-苯基-异噁唑-5-基)-丙酰胺，
以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的溶剂化物。
14.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
pp)N-联苯-4-基-3-(4-环己烷羰基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙酰胺，
qq)N-联苯-4-基-3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-[1，4]二氮杂环庚-1-基]-3-氧代-丙酰胺，
rr)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-N-[5-(4-氟-苯基)-异噁唑-3-基]-3-氧代-丙酰胺，
ss)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(4-吡啶-3-基-苯基)-丙酰胺，
tt)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-丙酰胺，
uu)N-联苯-4-基-3-氧代-3-[4-(3，4，5-三氟-苄基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
vv)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(4-噻吩-3-基-苯基)-丙酰胺，
ww)3-[4-(2-溴-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
xx)3-氧代-N-(5-苯基-吡啶-2-基)-3-[4-(3，4，5-三氟-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-丙酰胺，
以及其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、以及其药学上可接受的盐的溶剂化物。
15.一种下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或药学上可接受的盐的溶剂化物：
Figure FPA00001256067200061
其中
n是1；
R1是芳基、杂芳基或杂环；
R2是芳基、杂芳基或杂环；
R3和R4每个独立地是氢、卤素或烷基；或
R3和R4与它们连接的碳原子一起形成环烷基基团；
R5是氢或烷基；
X是-C(O)-、-S(O)2-、-S(O)-或-CR6R7，其中R6和R7每个独立地是氢或烷基；
其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以可选择地被一个或多个以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、-O-C(O)-NH-、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基和其组合；
条件是所述化合物不是N-[2，6-双(1-甲基乙基)苯基]-β-氧代-4-(苯基甲基)-1-哌嗪丙酰胺或其药学上可接受的盐。
16.一种下式的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、或药学上可接受的盐的溶剂化物：
Figure FPA00001256067200071
其中
n是1或2；
R1是芳基、杂环烷烃、杂芳基或杂环；
R2是芳基、杂环烷基、杂芳基或杂环；
R5是氢或烷基；
其中，当存在时，芳基、杂芳基或杂环基团可以可选择地被一个或多个以下的基团取代：卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、-O-C(O)-NH-、羧基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、芳酰基、酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、芳基烷基氧基、杂芳基烷基氧基、烷硫基、芳基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或杂芳氧基羰基和其组合。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
18.一种用于治疗响应硬脂酰-辅酶A去饱和酶抑制剂的病症的方法，包括向需要其的患者施用有效量的权利要求1的化合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述硬脂酰-辅酶A去饱和酶抑制剂是硬脂酰-辅酶A去饱和酶I(SCD1)抑制剂。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述病症是肥胖症。
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