CN108484522A - 4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备方法 - Google Patents

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陈敬金
张志强
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Abstract

本发明提供了一种4‑(1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯胺的制备方法，包括以下步骤：将3‑(4‑硝基苯基)‑1,2,4‑噁二唑和碱性试剂加入到有机溶剂中，将三氯硅烷缓慢加入到反应体系中，反应得到4‑(1,2,4‑噁二唑‑3‑基)苯胺。本发明反应底物转化率高，可减少杂质(I)、杂质(II)或杂质(III)的产生；本发明直接旋干萃取液所得产品纯度大于96％，无需进一步精制，可直接用于后续反应；本发明反应时间短，收率高，方法简单，操作方便，极大降低了生产成本低，有利于工业化生产。

Description

4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备方法
1、技术领域
本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及一种抗疱疹病毒药物阿莫奈韦(Amenamevir)中间体4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备方法。
2、背景技术
阿莫奈韦是由日本Astellas Pharma开发的具有新颖作用机制(解旋酶-引发酶复合体酶活性抑制剂)的非核苷类似物类抗疱疹病毒药物(治疗单纯疱疹病毒感染和带状疱疹)。2017年7月3日，阿莫奈韦在日本获批上市。阿莫奈韦的结构式如下所示。
中国发明专利CN200480022258公开了一种阿莫奈韦的制备方法，合成路线如下所示，4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺是阿莫奈韦的重要中间体。
中国发明专利申请CN102036666A公开了一种4-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯胺的合成方法，将在水(5mL)中的氯化铵(214mg，4mmol)加入3-(4-硝基-苯基)-[1,2,4]噁二唑(200mg，1mmol)在THF(15mL)中的被搅拌的溶液中。然后分批加入锌粉(262mg，4mmol)。反应在室温搅拌1小时，然后在65℃回流5小时。在硅藻土上过滤混合物，蒸发滤液，并且用乙酸乙酯萃取残留物。乙酸乙酯用盐水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥并且蒸发，以获得155mg(92％)的4-[1,2,4]噁二唑-3-基-苯胺。
中国发明专利申请CN103097340A公开了一种4-[1,3,4]噁二唑-2-基-苯胺的合成方法，在室温下，于大气压下用10％Pd/C(400mg)作为催化剂氢化2-(4-硝基-苯基)-[1,3,4]噁二唑(1.2g，6mmol)MeOH(10ml)中的混合物过夜。过滤所得混合物。浓缩滤液并通过用PE/EtOAc(从30/1至2/1)的快速色谱法纯化以产生纯的4-[1,3,4]噁二唑-2-基-苯胺(0.8g，71％收率)。
发明人分别尝试了上述两种方法。其中，CN102036666A合成方法存在的问题是原料转化率低，另外生成杂质(I)，后期增加投料量、升高反应温度、延长反应时间，原料仍然无法反应完全，同时存在较多的杂质(I)。CN103097340A合成方法存在的问题是降解生成杂质(II)和杂质(III)，该杂质和目标产物极性相近，TLC板上无法分离，通过常规精制手段无法去除。另外，所述的杂质(I)、杂质(II)、杂质(III)均可以参与后续反应，给产品的质量控制带来极大的困难和风险。
因此，需要一种制备过程中可减少杂质(I)、杂质(II)或杂质(III)的产生，便于后续反应，产品质量易于控制，方法简单，操作方便，易于工业化生产的4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备方法。
3、发明内容
本发明的目的是解决现有技术中存在的问题，提供了一种4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的新的制备方法。该方法中制备过程减少杂质(I)、杂质(II)或杂质(III)的产生，便于后续反应，产品质量易于控制，方法简单，操作方便，易于工业化生产。
具体的说，本发明提供了一种4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备方法，包括以下步骤：
将3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑和碱性试剂加入到有机溶剂中，将三氯硅烷缓慢加入到反应体系中，反应得到4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺。
所述的碱性试剂为二异丙基乙胺。
所述的有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。优选为乙腈或四氢呋喃。
三氯硅烷和3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑的摩尔比为(2～10)：1。优选为(2～4)：1。
反应温度为0～120℃；优选为0～80℃。
反应时间为1～24小时；优选为1～12小时。
进一步地，一种4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备方法，包括以下步骤：
将3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑和二异丙基乙胺加入到有乙腈中，降温至0℃，将三氯硅烷缓慢加入到反应体系中，升温至室温反应12小时，得到4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺，其中三氯硅烷和3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑的摩尔比为(2～4)：1。
本发明进一步要求保护三氯硅烷在制备4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺中的应用，制备过程中可减少杂质的产生。
所述的杂质为下式杂质(I)、杂质(II)、或杂质(III)，
进一步地，三氯硅烷在制备4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺中的应用，制备过程中无杂质(I)、杂质(II)、或杂质(III)的产生。
本发明的有益效果为：
(1)本发明反应底物转化率高，可减少杂质(I)、杂质(II)或杂质(III)的产生，或无杂质(I)、杂质(II)或杂质(III)；
(2)本发明直接旋干萃取液所得产品纯度大于96％，无需进一步精制，可直接用于后续反应；
(3)本发明反应时间短，收率高，方法简单，操作方便，极大降低了生产成本低，有利于工业化生产。
4、附图说明
图1是实施例1 3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑HPLC谱图。
图2是实施例1 3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑LC-MS谱图。
图3是实施例1 3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑LC-MS质谱图。
图4是对比例1 3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑LC-MS谱图。
图5是对比例1杂质(I)LC-MS质谱图。
图6是对比例1 3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑LC-MS质谱图。
图7是对比例3 3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑LC-MS谱图。
图8是对比例3杂质(II)LC-MS质谱图。
图9是对比例3杂质(III)LC-MS质谱图。
图10是对比例33-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑LC-MS质谱图。
5、具体实施方式
下面详细描述本发明的具体实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1 4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备
将50g(0.26mol)3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑、168g(1.3mol)二异丙基乙胺加入500mL乙腈中，降温至0℃，氮气氛围下，缓慢加入123g(0.91mol)三氯硅烷，加毕，升温至室温20℃搅拌反应12小时，TLC监测，反应完毕，停止反应。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌10分钟后，加入乙酸乙酯分液萃取，有机相用MgSO4干燥，旋干得39.2g黄色固体产物4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺。收率93.1％。
图1是由安捷伦1260DAD获得的谱图，保留时间14.195处为3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑出峰位置。图2和图3是用安捷伦6120液质联用色谱仪获得的谱图，图2中保留时间2.160处为4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺出峰位置，未见杂质(I)、杂质(II)或杂质(III)的出峰位置。
MS:162[M+H]
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.79(2H，brs)，6.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，9.50(1H，s)。
实施例2 4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备
将50g(0.26mol)3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑、168g(1.3mol)二异丙基乙胺加入500mL乙腈中，降温至0℃，氮气氛围下，缓慢加入70.5g(0.52mol)三氯硅烷，加毕，升温至40℃搅拌反应12小时，TLC监测，反应完毕，停止反应。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌10分钟后，加入乙酸乙酯分液萃取，有机相用MgSO4干燥，旋干得36g黄色固体产物4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺。收率85.5％。
实施例3 4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备
将50g(0.26mol)3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑、168g(1.3mol)二异丙基乙胺加入500mL四氢呋喃中，降温至0℃，氮气氛围下，缓慢加入281g(2.1mol)三氯硅烷，加毕，升温至100℃搅拌反应4小时，TLC监测，反应完毕，停止反应。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌10分钟后，加入乙酸乙酯分液萃取，有机相用MgSO4干燥，旋干得36.8g黄色固体产物4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺。收率87.4％。
对比实施例
对比例1和对比例2为CN102036666A合成方法，对比例3和对比例4为CN103097340A合成方法。
对比例1
将10g(0.053mol)3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑、13.9g(0.212mol)锌粉、11.3g(0.212mol)氯化铵加入90ml四氢呋喃和30ml水混合溶剂中，升温至回流，反应4小时，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)监测，原料消失，生成物为杂质(I)和少量目标产物，继续回流反应4小时，TLC监测，体系无进一步变化，终止反应。后处理所得粗品送LCMS检测。
图4-图6是用安捷伦6120液质联用色谱仪获得的谱图，图4中保留时间1.980处为杂质(I)出峰位置，2.195处为4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺出峰位置。
对比例2
将10g(0.053mol)3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑、34.8g(0.53mol)锌粉、28.3g(0.53mol)氯化铵加入180ml四氢呋喃和60ml水混合溶剂中，升温至回流，反应8小时，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)监测，原料消失，生成物为杂质I和少量目标产物。增加锌粉和氯化铵的投料量，反应未有明显改进。
对比例3
将10g(0.053mol)3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑、2g Pd/C加入10ml四氢呋喃和10ml甲醇混合溶剂中，氢气置换3次，25℃反应5小时，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)监测，反应完毕，生成一干净新点。反应液后处理所得产物，送LCMS做杂质分析检测，发现产物中包裹了大量的杂质II和杂质III，后期多次尝试重结晶精制产品，均无法除掉上述两杂质。
图7-图10是用安捷伦6120液质联用色谱仪获得的谱图，图7中保留时间2.829处为杂质(II)出峰位置，保留时间11.854处为杂质(III)出峰位置，保留时间13.409处为4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺出峰位置。引粗品采用常规等度方法检测，上述杂质(II)、杂质(III)和4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺出峰时间相同，无法分离，因此需采用梯度检测方法，延长出峰时间，保证上述三组分良好的分离效果)。
对比例4
将10g(0.053mol)3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑、1g Pd/C加入10ml四氢呋喃和10ml甲醇混合溶剂中，氢气置换3次，25℃反应5小时，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)监测，反应完毕，生成一干净新点。反应液后处理所得产物，送LCMS做杂质分析检测，发现产物中仍然包裹了大量的杂质(II)和杂质(III)。

Claims (10)

1.一种4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑和碱性试剂加入到有机溶剂中，将三氯硅烷缓慢加入到反应体系中，反应得到4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺。
2.如权利要求1所述的4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于，所述的碱性试剂为二异丙基乙胺；所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈或四氢呋喃。
4.如权利要求1所述的4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于，反应温度为0～120℃，反应时间为1～24小时。
5.如权利要求4所述的4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于，反应温度为0～80℃，反应时间为1～12小时。
6.如权利要求1所述的4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于，三氯硅烷和3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑的摩尔比为(2～10)：1。
7.如权利要求6所述的4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于，三氯硅烷和3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑的摩尔比为(2～4)：1。
8.如权利要求1所述的4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑和二异丙基乙胺加入到有乙腈中，降温至0℃，将三氯硅烷缓慢加入到反应体系中，升温至室温反应12小时，得到4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺，其中三氯硅烷和3-(4-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑的摩尔比为(2～4)：1。
9.三氯硅烷在制备4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺中的应用，其特征在于，制备过程中可减少杂质的产生。
10.如权利要求9所述的三氯硅烷在制备4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺中的应用，其特征在于，所述的杂质为下式杂质(I)、杂质(II)或杂质(III)，
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