CN102120739A - 盐酸法舒地尔的制备方法 - Google Patents
盐酸法舒地尔的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102120739A CN102120739A CN2010100023293A CN201010002329A CN102120739A CN 102120739 A CN102120739 A CN 102120739A CN 2010100023293 A CN2010100023293 A CN 2010100023293A CN 201010002329 A CN201010002329 A CN 201010002329A CN 102120739 A CN102120739 A CN 102120739A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amido
- preparation
- protected
- reaction
- high piperazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了盐酸法舒地尔的制备方法,包括以下步骤:5-异喹啉磺酰氯与一个胺基被保护的高哌嗪进行磺酰化作用,反应产物脱去胺基保护基。本发明采用一个胺基被保护的高哌嗪作为原料进行磺酰化反应,避免了两处胺基被磺酰化而产生副产物,从而提高了目标产物(即:盐酸法舒地尔)的产率,并且得到的产品纯度也较高。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物的制备,尤其是六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓盐酸盐(俗称:盐酸法舒地尔)的制备方法。
背景技术
法舒地尔(Fasudil),化学名:六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓,又名HA1077,是日本旭化成株式会社和名古屋大学药理学研究室合作开发的一种新型异喹啉磺胺衍生物。法舒地尔及其盐,如盐酸法舒地尔,作为一种新型、高效的血管扩张药,能有效缓解脑血管痉挛,改善蛛网膜下隙出血(SAH),防治慢性缺血性脑血管痉挛。近年来,关于其药理作用及临床应用的研究不断深入,并取得了大量成果。
现有技术中公开的盐酸法舒地尔的合成路线,如:
其中式4化合物(即为:盐酸法舒地尔)的仪器检测参数为:1H-NMR(400MHz,D2O):δ9.86(s,1H,ArH),9.00-8.98(m,1H,ArH),8-74-8.71(m,3H,ArH),8.17-8.12(m,1H,ArH),3.83-3.82(m,2H,NCH2),3.66-3.62(m,2H,NCH2),3.48-3.46(m,4H,NCH2),2.23-2.20(m,2H,CH2)ppm;13C-NMR(50MHz,D2O):δ150.7,141.2,139.3,137.1,136.0,132.6,131.1,124.7,49.8,49.4,47.5,46.6,28.0ppm。
上述合成路线简短,步骤不多,但存在一定的缺陷:其一,式7化合物(高哌嗪)原料的商业价格过高,直接影响最终产品的生产成本,不具备市场竞争力;其二,按上述方法,式2和式7化合物(高哌嗪)的反应,反应产物并不是单一化合物,如下反应式所示,其产物为一混合物,包括式4所示的六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓盐酸盐(盐酸法舒地尔)和式10所示化合物,难以分离,导致盐酸法舒地尔的收率低。
发明内容
本发明针对不足,提出一种盐酸法舒地尔的制备方法,产率高,且产品纯度高。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:盐酸法舒地尔的制备方法,包括以下步骤:5-异喹啉磺酰氯与一个胺基被保护的高哌嗪进行磺酰化作用,磺酰化产物脱去胺基保护基。
优选的,所述一个胺基被保护的高哌嗪的制备过程包括:
(1)、4-哌啶酮盐酸盐水合物与胺基保护剂反应,制得胺基被保护的4-哌啶酮;
(2)、胺基被保护的4-哌啶酮经肟化反应制得胺基被保护的4-哌啶酮肟;
(3)、胺基被保护的4-哌啶酮肟经分子重排制得胺基被保护的5-羰基高哌嗪;
(4)、胺基被保护的5-羰基高哌嗪还原反应制得胺基被保护的高哌嗪。
优选的,所述胺基保护基选自:
优选的,所述反应产物脱去胺基保护基过程为水解反应。
优选的,该制备方法还包括对脱去胺基保护基的产物重结晶处理。
优选的,所述重结晶使用的溶剂选自水、乙醇、甲醇、异丙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
本发明的反应机理如下反应式所示:
其中:R选自下述基团:
反应式中式3化合物反应得到目标产物盐酸法舒地尔的反应机理,如GREENE T.W.所著的《PROTECTIVE GROUPS IN ORGANICSYNTHESIS》,华东理工大学有机教研组翻译,华东理工大学出版社2004年10月第一版中的论述,去胺基保护方法处理制得式4化合物:六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓盐酸盐(盐酸法舒地尔)。
与现有技术相比,本发明采用一个胺基被保护的高哌嗪作为原料进行磺酰化反应,避免了两处胺基被磺酰化而产生副产物,从而提高了目标产物(即:盐酸法舒地尔)的产率,并且得到的产品纯度也较高。
说明书附图
图1为本发明制备的目标产物的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例,进一步阐述本发明:
实施例各步骤中反应产物的量不影响其他步骤的使用,如果反应产物的量不能满足其他步骤使用时,可以多次制备以满足其他步骤所需的量。
需要说明的是,一个胺基保护的高哌嗪是通过如下所示的合成路线制得:使用式1化合物(4-哌啶酮盐酸盐水合物)为原料,加入适当的胺基保护剂如苯甲酰氯、氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺、对甲苯磺酰氯等处理,制得式2化合物(胺基保护的4-哌啶酮);式2化合物在碱存在下用式3化合物(盐酸羟胺)肟化制得式4化合物(胺基保护的4-哌啶酮肟);式4化合物在乙醇、甲醇或丙酮的溶液中用对甲苯磺酰氯和氢氧化钠重排制得式5化合物(胺基保护的5-羰基高哌嗪);式5化合物用硼氢化钠及辅助剂还原制得式6化合物,即为胺基保护的高哌嗪。
实施例1制备1-苯甲氧羰基-4-(5-异喹啉磺酰胺)高哌嗪
将1-苯甲氧羰基高哌嗪(1.23千克)、5-异喹啉磺酰氯(1千克)和碳酸钾(0.88千克),加入用二氯甲烷(5升),15-30℃剧烈搅拌5小时。反应完毕,加入水(5升),分液,水相用乙酸乙酯萃取(每次用量5升,共萃取3次),合并有机层,用无水硫酸钠干燥3小时,滤除固体,滤液减压浓缩,得到淡黄色固体1-苯甲氧羰基-4-(5-异喹啉磺酰胺)高哌嗪。无须纯化,可直接使用。
实施例2制备六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓盐酸盐
采用实施例1所示制得的1-苯甲氧羰基-4-(5-异喹啉磺酰胺)高哌嗪(1千克),加入10升水,0-10℃下小心加入浓盐酸(10升),待放热稳定后,加热至100-110℃回流反应3小时。反应完毕,反应液自然冷却至室温,用乙酸乙酯萃取(每次用量2升,共萃取3次),收集水相,用5M氢氧化钠溶液调节pH=10-13,用二氯甲烷萃取(每次用量3升,共萃取4次),合并有机相,用无水硫酸钠干燥3小时,滤除固体,滤液减压浓缩,得到淡黄色固体,及法舒地尔粗品。将所得淡黄色固体,用5升无水乙醇在15-30℃搅拌下1小时,得澄清溶液。搅拌下滴加10-12M浓盐酸调节pH=4-6,析出大量类白色固体,将反应液过滤,滤饼用无水乙醇洗涤两次,于60℃真空干燥2小时得到类白色固体。将此固体再用95%乙醇重结晶即得631g六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓盐酸盐(收率82%)。目标产物经HPLC检测,如图1所示的峰1,纯度为99.99%。产物的检测参数分别如下:
1H-NMR(400MHz,D2O):δ9.86(s,1H,ArH),9.00-8.98(m,1H,ArH),8-74-8.71(m,3H,ArH),8.17-8.12(m,1H,ArH),3.83-3.82(m,2H,NCH2),3.66-3.62(m,2H,NCH2),3.48-3.46(m,4H,NCH2),2.23-2.20(m,2H,CH2)ppm;13C-NMR(50MHz,D2O):δ150.7,141.2,139.3,137.1,136.0,132.6,131.1,124.7,49.8,49.4,47.5,46.6,28.0ppm。ESI HRMScalcd.for C14H18N3O2S+H 292,found 292.1120。
需要进一步说明的是,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出如下所述若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.盐酸法舒地尔的制备方法,包括以下步骤:5-异喹啉磺酰氯与一个胺基被保护的高哌嗪进行磺酰化作用,磺酰化产物脱去胺基保护基。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述一个胺基被保护的高哌嗪的制备过程包括:
(1)、4-哌啶酮盐酸盐水合物与胺基保护剂反应,制得胺基被保护的4-哌啶酮;
(2)、胺基被保护的4-哌啶酮经肟化反应制得胺基被保护的4-哌啶酮肟;
(3)、胺基被保护的4-哌啶酮肟经分子重排制得胺基被保护的5-羰基高哌嗪;
(4)、胺基被保护的5-羰基高哌嗪还原反应制得胺基被保护的高哌嗪。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于:所述胺基保护基选自:
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述反应产物脱去胺基保护基过程为水解反应。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:该制备方法还包括对脱去胺基保护基的产物重结晶处理。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述重结晶使用的溶剂选自水、乙醇、甲醇、异丙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010100023293A CN102120739A (zh) | 2010-01-07 | 2010-01-07 | 盐酸法舒地尔的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2010100023293A CN102120739A (zh) | 2010-01-07 | 2010-01-07 | 盐酸法舒地尔的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102120739A true CN102120739A (zh) | 2011-07-13 |
Family
ID=44249425
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2010100023293A Pending CN102120739A (zh) | 2010-01-07 | 2010-01-07 | 盐酸法舒地尔的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102120739A (zh) |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102060844A (zh) * | 2010-12-28 | 2011-05-18 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种法舒地尔的晶型ⅳ及其制备方法和用途 |
CN102060845A (zh) * | 2010-12-28 | 2011-05-18 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种法舒地尔的晶型ⅲ及其制备方法和用途 |
CN102199123A (zh) * | 2010-03-24 | 2011-09-28 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种法舒地尔的新晶型及其药物应用 |
CN102229601A (zh) * | 2011-05-12 | 2011-11-02 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1(h)-1,4-二氮杂卓盐酸盐无定型化合物 |
CN102633779A (zh) * | 2012-04-26 | 2012-08-15 | 齐鲁制药有限公司 | 法舒地尔乙酸盐及其制备方法和应用 |
CN102706997A (zh) * | 2012-06-28 | 2012-10-03 | 武汉武药科技有限公司 | 盐酸法舒地尔有关物质的检测方法 |
CN102993178A (zh) * | 2012-12-04 | 2013-03-27 | 天津红日药业股份有限公司 | 具有Rho激酶抑制活性的异喹啉类化合物、制备方法及用途 |
CN103509002A (zh) * | 2012-06-20 | 2014-01-15 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的纯化脱色方法 |
CN104945381A (zh) * | 2015-06-24 | 2015-09-30 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔化合物、其制备方法及其药物组合物 |
CN114957163A (zh) * | 2022-02-12 | 2022-08-30 | 合肥亿帆生物制药有限公司 | 一种n-甲基高哌嗪的制备方法 |
-
2010
- 2010-01-07 CN CN2010100023293A patent/CN102120739A/zh active Pending
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102199123A (zh) * | 2010-03-24 | 2011-09-28 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种法舒地尔的新晶型及其药物应用 |
CN102199123B (zh) * | 2010-03-24 | 2014-09-03 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种法舒地尔的晶型及其药物应用 |
CN102060845A (zh) * | 2010-12-28 | 2011-05-18 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种法舒地尔的晶型ⅲ及其制备方法和用途 |
CN102060844A (zh) * | 2010-12-28 | 2011-05-18 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种法舒地尔的晶型ⅳ及其制备方法和用途 |
CN102060844B (zh) * | 2010-12-28 | 2014-05-28 | 天津红日药业股份有限公司 | 一种法舒地尔的晶型ⅳ及其制备方法和用途 |
CN102229601B (zh) * | 2011-05-12 | 2013-07-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1(h)-1,4-二氮杂卓盐酸盐无定形化合物 |
CN102229601A (zh) * | 2011-05-12 | 2011-11-02 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1(h)-1,4-二氮杂卓盐酸盐无定型化合物 |
CN102633779A (zh) * | 2012-04-26 | 2012-08-15 | 齐鲁制药有限公司 | 法舒地尔乙酸盐及其制备方法和应用 |
CN102633779B (zh) * | 2012-04-26 | 2014-01-22 | 齐鲁制药有限公司 | 法舒地尔乙酸盐及其制备方法和应用 |
CN103509002A (zh) * | 2012-06-20 | 2014-01-15 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的纯化脱色方法 |
CN103509002B (zh) * | 2012-06-20 | 2015-05-13 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种盐酸法舒地尔的纯化脱色方法 |
CN102706997B (zh) * | 2012-06-28 | 2014-07-16 | 武汉武药科技有限公司 | 盐酸法舒地尔有关物质的检测方法 |
CN102706997A (zh) * | 2012-06-28 | 2012-10-03 | 武汉武药科技有限公司 | 盐酸法舒地尔有关物质的检测方法 |
CN102993178A (zh) * | 2012-12-04 | 2013-03-27 | 天津红日药业股份有限公司 | 具有Rho激酶抑制活性的异喹啉类化合物、制备方法及用途 |
CN104945381A (zh) * | 2015-06-24 | 2015-09-30 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种盐酸法舒地尔化合物、其制备方法及其药物组合物 |
CN114957163A (zh) * | 2022-02-12 | 2022-08-30 | 合肥亿帆生物制药有限公司 | 一种n-甲基高哌嗪的制备方法 |
CN114957163B (zh) * | 2022-02-12 | 2024-05-10 | 合肥亿帆生物制药有限公司 | 一种n-甲基高哌嗪的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102120739A (zh) | 盐酸法舒地尔的制备方法 | |
EP3257855B1 (en) | Method for preparing ibrutinib | |
IL177039A (en) | Process for making rabamifid | |
EP3413891B1 (en) | Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate | |
KR100974608B1 (ko) | 3-o-알킬-5,6-o-(1-메틸에틸리덴)-l-아스코르빈산의제조방법 및 5,6-o-(1-메틸에틸리덴)-l-아스코르빈산의제조방법 | |
CN102911160B (zh) | 一种制备和纯化达比加群酯中间体的方法 | |
JP5585822B2 (ja) | 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法 | |
US20180086706A1 (en) | Hydrate of 2-isopropoxy-5-methyl-4-(piperidin-4-yl) aniline dihydrochloride, preparation method and use of the same | |
CN102964307B (zh) | 一种达比加群酯有关物质及其制备方法 | |
CN116514704A (zh) | 一种雷芬那辛中间体及其制备方法 | |
US20120123128A1 (en) | Process for production of optically active nipecotamide | |
JP5065020B2 (ja) | レボフロキサシンまたはその水和物の製造方法 | |
CN105461617A (zh) | 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备方法 | |
CN105745191A (zh) | 一种西洛多辛及其中间体的制备方法 | |
CN109810052B (zh) | 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法 | |
KR20110074875A (ko) | 치환된 페닐알라닌의 제조 방법 | |
JP2012020970A (ja) | {2−アミノ−1,4−ジヒドロ−6−メチル−4−(3−ニトロフェニル)−3,5−ピリジンジカルボン酸3−(1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−イル)エステル5−イソプロピルエステル}の製造方法 | |
JP2020070296A (ja) | リナグリプチンの製造法 | |
CN110078657A (zh) | 一种手性3-氨基哌啶及其衍生物的合成方法 | |
KR101383246B1 (ko) | 보글리보스의 제조방법 | |
CN103086956A (zh) | 一种丁酸氯维地平中间体的纯化方法 | |
KR102201609B1 (ko) | 날데메딘의 제조방법 | |
JP7279134B2 (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
RU2741389C1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства | |
CN102491954B (zh) | 利奈唑胺的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20110713 |