CN110078657A - 一种手性3-氨基哌啶及其衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及手性3‑氨基哌啶及其衍生物的合成方法。本发明通过R(或S)‑哌啶‑3‑甲酸乙酯‑L(或D)‑酒石酸盐经苄基保护后进行肼解反应，然后经叠氮化和Curtius重排得R或S‑1‑苄基‑3‑氨基哌啶。R或S‑1‑苄基‑3‑氨基哌啶经过脱苄基可得到R或S‑3‑氨基哌啶，R或S‑1‑苄基‑3‑氨基哌啶通过3‑叔丁氧羰基保护，再脱苄基可得到R或S‑(3‑叔丁氧羰基氨基)哌啶，R或S‑(3‑叔丁氧羰基氨基)哌啶在酸性条件下水解脱保护可得到R或S‑3‑氨基哌啶相应的盐。该合成方法提供一种低成本，易工业化且具有高光学纯度的手性3‑氨基哌啶及其衍生物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性3-氨基哌啶及其衍生物的合成方法，尤其涉及以手性哌啶-3-甲酸乙酯为原料合成手性3-氨基哌啶及其衍生物的方法。
背景技术
手性3-氨基哌啶及其衍生物是非常重要的系列化合物，主要用作医药中间体、有机合成中间体，也可以作为中间体应用于农药、香料及染料等的生产中，具体来说，R-3-氨基哌啶及其衍生物是治疗糖尿病的高度选择性DPP-IV抑制剂阿格列汀和利格列汀的关键中间体。
在现有技术中，手性3-氨基哌啶及其衍生物的合成方法有如下几种。
EP1999108公开的方法是以手性氨基酸2,5-二氨基戊酸作为原料，经过酯化、成环、还原得到对应手性的3-氨基哌啶，然后根据不同需要进行衍生化。该方法法由原料中引入手性中心，无需拆分，原子收率较高。但使用氢化铝锂等还原剂，反应危险，不易放大。且反应过程中容易发生消旋化，影响产品光学纯度。S构型的2,5-二氨基戊酸为自然界存在，价格较为低廉。但R构型的2,5-二氨基戊酸不存在于自然界，用此方法合成R构型的3-氨基哌啶及其衍生物，成本非常高。
Dow global technologies Inc的专利WO2007075630A1及DR.REDDY’SLABORATORIES LTD的专利EP2582671均公开了以不同催化剂催化加氢获得3-氨基哌啶，然后以D-DBTA作为拆分剂进行拆分得手性产物。此方法合成路线短，收率好，但原料较贵，氢化所需氢气压力高，且反应不易完全。
Kaneka Corporation的专利US8338142公开了使用酶进行哌啶-3-甲酰胺的选择性水解来进行拆分的方法，收率高，具有高度选择性，光学纯度高。获得的光学纯哌啶-3-甲酰胺可以霍夫曼降解得到光学纯的3-氨基哌啶。但酶较难得，导致使用该方法成本很高。
德国贝林格尔·英格海姆国际有限公司的专利CN102391267公开的方法是将3-氨基吡啶进行催化加氢然后以邻苯二甲酸酐保护得3-邻苯二甲酰亚胺哌啶，再以D-酒石酸进行拆分得到光学纯D-3-邻苯二甲酰亚胺哌啶(见反应式III)。该方法在后续脱除保护时较难分离纯化。
日本住友化学株式会社的专利CN101952252公开了以L-酒石酸拆分3-烷氧羰基氨基哌啶的方法(见反应式IV)，该方法所得的产物光学纯度较低。
发明内容
本发明旨在克服上述现有技术中存在的问题，提供一种低成本，易工业化且具有高光学纯度的手性3-氨基哌啶及其衍生物的方法。
本发明为了解决上述技术问题，提供了如下技术方案。
本发明提供一种式(5)所示R-1-苄基-3-氨基哌啶的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：用L-酒石酸形成式(2)所示的R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐，经苄基保护后得到式(3)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯，再进行肼解反应得到式(4)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼，然后经叠氮化和Curtius重排得式(5)所示R-1-苄基-3-氨基哌啶；其反应路线如下：
优选地，对于前面所述的合成方法，该方法包括如下步骤：其中：
(1)苄基化反应，式(2)所示的R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐在溶剂中与氯苄或溴苄反应，以有机碱或者无机碱作为缚酸剂，得到式(3)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯；其中优选反应完毕后，经除去溶剂得到所述R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯；更优选经过萃取、有机相干燥、蒸干溶剂来除去溶剂；
(2)肼解反应，R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯在溶剂中与水合肼反应，得到式(4)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼；优选反应完毕经过除去溶剂得到所述式(4)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼；更优选反应完毕经过萃取、饱和食盐水洗涤、干燥然后蒸干溶剂来除去溶剂；
和
(3)叠氮化及重排反应，式(4)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼溶解于稀硫酸水溶液中，与亚硝酸钠反应得到R-1-苄基哌啶-3-甲酰叠氮，然后将反应液直接滴加入60～100℃稀硫酸中，进行Curtius重排反应，反应完毕进行中和得到式(5)所示的R-1-苄基-3-氨基哌啶；其中优选中和之后经过除去溶剂得到式(5)所示的R-1-苄基-3-氨基哌啶；更优选，中和以碱或碱性盐中和或者通过萃取、洗涤、蒸发除去溶剂；更优选，其中，所述洗涤是通过水洗或者饱和食盐水洗涤。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，所述R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐以式(1)所示的哌啶-3-甲酸乙酯为原料，在溶剂中以L-酒石酸进行拆分，得到式(2)所示的R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，所述R-哌啶-3-甲酸乙酯是烟酸在发烟硫酸催化下，在溶剂中加热至回流反应得烟酸乙酯，烟酸乙酯以Pd/C催化加氢得到的。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，在拆分反应中得到的R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐在溶剂中经过重结晶优选4次重结晶以上，使其de值(R对S的对映体过量百分比)达到99.5％以上。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，所述拆分用溶剂选自下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；
更优选地，所述拆分用溶剂选自下述物质中的一种或多种：乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；更优选地，所述拆分用溶剂为异丙醇和水的混合溶剂，优选异丙醇和水的质量比例为15:1-20:1。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，在步骤(1)的苄基化反应中，溶剂选自下述物质中的一种或多种：四氢呋喃、丙酮、乙腈、DMF、DCM、NMP、DMSO、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；
更优选地，溶剂选自下述物质中的一种或多种：四氢呋喃、丙酮、乙腈、DMF、DCM、NMP和DMSO。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，在步骤(1)的苄基化反应中，缚酸剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或二种以上。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，在步骤(2)的肼解反应中，溶剂选自下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、水、DMF、NMP、DMSO和二氧六环；
还更优选地，溶剂选自下述物质中的一种或多种：乙醇、丙醇、丁醇和水。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，在步骤(3)的叠氮化及重排反应中，R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼溶解于稀硫酸水溶液中，与亚硝酸钠在-5～10℃反应、优选在0～5℃反应，得到R-1-苄基哌啶-3-甲酰叠氮；更优选地，所述稀硫酸溶液质量浓度为15-30质量％。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，在步骤(3)的叠氮化及重排反应中，反应液直接滴加入60～100℃、优选85～100℃稀硫酸中，进行Curtius重排反应。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，在步骤(3)的叠氮化及重排反应中，用碱或碱性盐中和，所述碱或碱性盐选自下述物质中的一种或多种：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。
本发明还提供了式(6)所示的R-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶的合成方法，其特征在于，以前面任一项所述的合成方法合成式(5)所示的R-1-苄基-3-氨基哌啶，然后使R-1-苄基-3-氨基哌啶在溶剂中，在碱存在下与二碳酸二叔丁酯反应，得到式(6)所示的R-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶；
更优选地，与二碳酸二叔丁酯反应温度20-35℃，更进一步优选为室温。
进一步优选地，对于前面所述的R-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶的合成方法，溶剂选自下述物质中的一种或多种：二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲苯和水；
更优选地，所述碱选自下述物质中的一种或多种或其水溶液：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶。
本发明还提供式(7)所示的R-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶的合成方法，其特征在于，以上面所述合成方法合成式(6)所示R-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶，得到的式(6)所示R-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶在溶剂中催化加氢脱除苄基，得到式(7)所示的R-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶；
更优选地，所述催化加氢反应温度为20-25℃。
进一步优选地，根据前面所述的R-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶的合成方法，其中，催化剂为钯炭、雷尼镍或二氧化铂；
或者，优选地所述溶剂选自下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯。
本发明还提供式(8)所示的R-3-氨基哌啶的盐的合成方法，其特征在于，以所述的方法合成式(7)表示的R-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶，得到的R-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶在溶剂中与酸反应得到式(8)表示的R-3-氨基哌啶。
优选地，根据前面所述的R-3-氨基哌啶(8)的盐的合成方法，其中，溶剂选自下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚；
或者优选地，所述酸为氯化氢气体或其溶液、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸或对甲基苯甲酸；更优选与酸进行反应的反应温度为0～5℃。
本发明还提供了式(8)表示的R-3-氨基哌啶的合成方法，其特征在于，以上述方法合成式(5)所示的R-1-苄基-3-氨基哌啶，得到的式(5)所示R-1-苄基-3-氨基哌啶在溶剂中经过催化加氢脱除苄基，得式(8)表示的R-3-氨基哌啶。
优选地，根据前面所述的R-3-氨基哌啶的合成方法，其中，所用催化剂为钯炭、雷尼镍或二氧化铂；
或者优选地，所述溶剂选自下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；
更优选催化加氢反应温度为20-25℃。
本发明还提供一种S-1-苄基-3-氨基哌啶的合成方法，其与前面任一项所述的方法相同，区别仅在于用D-酒石酸代替L-酒石酸形成S-哌啶-3-甲酸乙酯-D-酒石酸盐。
本发明还提供了S-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶的合成方法，其与前面所述的合成方法相同，区别仅在于用前面所述的合成方法得到的S-1-苄基-3-氨基哌啶代替前面任一项所述的合成方法得到的R-1-苄基-3-氨基哌啶。
本发明还提供了S-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶的合成方法，其与前面所述的方法相同，区别仅在于用前面所述的方法得到的S-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶代替前面所述的合成方法得到的R-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶。
本发明还提供了S-3-氨基哌啶的合成方法，其与前面任一项所述的合成方法相同，区别仅在于用前面所述的方法得到的S-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶代替前面任一项所述的合成方法得到的R-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶；或者用前面的方法得到的S-1-苄基-3-氨基哌啶代替前面任一项所述的合成方法得到的R-1-苄基-3-氨基哌啶。
具体来说，关于上面S-3-氨基哌啶的合成方法以及其中间体的合成方法，本发明提供了如下所述的技术方案：
本发明提供一种式(12)所示S-1-苄基-3-氨基哌啶的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：用D-酒石酸形成式(9)所示的S-哌啶-3-甲酸乙酯-D-酒石酸盐，经苄基保护后进行肼解反应，然后经叠氮化和Curtius重排得式(12)所示S-1-苄基-3-氨基哌啶；其反应路线如下：
优选地，对于前面所述的合成方法，该方法包括如下步骤：其中：
(1)苄基化反应，式(9)所示的S-哌啶-3-甲酸乙酯-D-酒石酸盐在溶剂中与氯苄或溴苄反应，以有机碱或者无机碱作为缚酸剂，得到式(10)所示的S-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯；其中优选反应完毕后，经除去溶剂得到所述S-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯；更优选经过萃取、有机相干燥、蒸干溶剂来除去溶剂；
(2)肼解反应，S-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯在溶剂中与水合肼反应，得到式(11)所示的S-1-苄基哌啶-3-甲酰肼；优选反应完毕经过除去溶剂得到所述式(11)所示的S-1-苄基哌啶-3-甲酰肼；更优选反应完毕经过萃取、饱和食盐水洗涤、干燥然后蒸干溶剂来除去溶剂；
和
(3)叠氮化及重排反应，式(11)的S-1-苄基哌啶-3-甲酰肼溶解于稀硫酸水溶液中，与亚硝酸钠反应得到S-1-苄基哌啶-3-甲酰叠氮，然后将反应液直接滴加入60～100℃稀硫酸中，进行Curtius重排反应，反应完毕进行中和得到式(12)所示的S-1-苄基-3-氨基哌啶；其中优选中和之后经过除去溶剂得到式(12)所示的S-1-苄基-3-氨基哌啶；更优选，中和以碱或碱性盐中和或者通过萃取、洗涤、蒸发除去溶剂；更优选，其中，所述洗涤是通过水洗或者饱和食盐水洗涤。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，所述S-哌啶-3-甲酸乙酯-D-酒石酸盐以式(1)所示的哌啶-3-甲酸乙酯为原料，在溶剂中以D-酒石酸进行拆分，得到式(2)S-哌啶-3-甲酸乙酯-D-酒石酸盐。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，所述S-哌啶-3-甲酸乙酯是烟酸在发烟硫酸催化下，在溶剂中加热至回流反应得烟酸乙酯，烟酸乙酯以Pd/C催化加氢得到的。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，在拆分反应中得到的S-哌啶-3-甲酸乙酯-D-酒石酸盐在溶剂中经过重结晶优选4次重结晶以上，使其de值(S对R的对映体过量百分比)达到99.5％以上。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，所述拆分用溶剂选自下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；
优选地，所述拆分用溶剂选自下述物质中的一种或多种：乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；更优选地，所述拆分用溶剂为异丙醇和水的混合溶剂，优选异丙醇和水的质量比例为15:1-20:1。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，在步骤(1)的苄基化反应中，溶剂选自下述物质中的一种或多种：四氢呋喃、丙酮、乙腈、DMF、DCM、NMP、DMSO、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；
更优选地，溶剂选自下述物质中的一种或多种：四氢呋喃、丙酮、乙腈、DMF、DCM、NMP和DMSO。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，在步骤(1)的苄基化反应中，缚酸剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或二种以上。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，在步骤(2)的肼解反应中，溶剂选自下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、水、DMF、NMP、DMSO和二氧六环；
还更优选地，溶剂选自下述物质中的一种或多种：乙醇、丙醇、丁醇和水。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，在步骤(3)的叠氮化及重排反应中，R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼溶解于稀硫酸水溶液中，与亚硝酸钠在-5～10℃反应、优选在0～5℃反应，得到R-1-苄基哌啶-3-甲酰叠氮；
更优选地，所述稀硫酸溶液质量浓度为15-30质量％。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，在步骤(3)的叠氮化及重排反应中，反应液直接滴加入60～100℃、优选85～100℃稀硫酸中，进行Curtius重排反应。
进一步优选地，对于前面所述的合成方法，其中，在步骤(3)的叠氮化及重排反应中，用碱或碱性盐中和，所述碱或碱性盐选自下述物质中的一种或多种：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。
本发明还提供了式(13)所示的S-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶的合成方法，其特征在于，以前面任一项所述的合成方法合成式(12)所示的S-1-苄基-3-氨基哌啶，然后使S-1-苄基-3-氨基哌啶在溶剂中，在碱存在下与二碳酸二叔丁酯反应，得到式(13)所示的S-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶。
优选地，与二碳酸二叔丁酯反应温度为室温。
优选地，对于前面所述的S-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶的合成方法，溶剂选自下述物质中的一种或多种：二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲苯和水；
更优选地，所述碱选自下述物质中的一种或多种或其水溶液：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶。
本发明还提供式(14)所示的S-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶的合成方法，其特征在于，以上面所述合成方法合成式(13)所示S-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶，得到的式(13)所示S-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶在溶剂中催化加氢脱除苄基，得到式(14)所示的S-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶；
优选地，所述催化加氢反应温度为20-25℃。
优选地，根据前面所述的S-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶的合成方法，其中，催化剂为钯炭、雷尼镍或二氧化铂；
或者，优选地所述溶剂选自下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯
本发明还提供式(15)所示的S-3-氨基哌啶的盐的合成方法，其特征在于，以所述的方法合成式(14)表示的S-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶，得到的S-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶在溶剂中与酸反应得到式(15)表示的S-3-氨基哌啶的盐。
优选地，根据前面所述的S-3-氨基哌啶(15)的盐的合成方法，其中，溶剂选自下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚；
或者优选地，所述酸为氯化氢气体或其溶液、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸或对甲基苯甲酸；更优选与酸进行反应的反应温度为0～5℃。
本发明还提供了式(15)表示的S-3-氨基哌啶的合成方法，其特征在于，以上述方法合成式(12)所示的S-1-苄基-3-氨基哌啶，得到的式(12)所示S-1-苄基-3-氨基哌啶在溶剂中经过催化加氢脱除苄基，得式(15)表示的S-3-氨基哌啶。
优选地，根据前面所述的S-3-氨基哌啶的合成方法，其中，所用催化剂为钯炭、雷尼镍或二氧化铂；
或者优选地，所述溶剂选自下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；
更优选催化加氢反应温度为20-25℃。
本发明通过所述的制备方法制备的手性3-氨基哌啶及其衍生物，具有高的光学纯度，易工业化，成本低。
具体实施方式
本发明涉及手性3-氨基哌啶及其衍生物的合成方法。本发明通过R或S-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐经苄基保护后进行肼解反应，然后经叠氮化和Curtius重排得R或S-1-苄基-3-氨基哌啶。该合成方法提供一种低成本，易工业化且具有高光学纯度的手性3-氨基哌啶及其衍生物的方法。
本发明的手性3-氨基哌啶及其衍生物的合成方法包括两个大的方面，一方面是R-3-氨基哌啶及其衍生物的合成方法，另一方面是S-3-氨基哌啶及其衍生物的合成方法。
首先说明R-3-氨基哌啶及其衍生物的合成方法。在本发明的一种优选方式中，其合成路线可以用如下反应机理过程式(V)表示：
具体来说，本发明一廉价的烟酸为起始原料，按如下步骤进行合成：
1、烟酸在发烟硫酸催化下，在乙醇中加热至回流反应得烟酸乙酯。烟酸乙酯以Pd/C催化加氢得哌啶-3-甲酸乙酯(1)。
2、哌啶-3-甲酸乙酯(1)在溶剂中以L-酒石酸作为拆分剂进行拆分，获得R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐(2)，该盐在溶剂中经过四次重结晶，de值达99.5％以上(de值表示R/S的比值)。溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，或者选择其中几种混合使用。优选乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，或其中几种的混合物。
3、R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐(2)在溶剂中与氯苄或者溴苄反应，以有机碱或者无机碱作为缚酸剂，反应完毕后，经萃取，水洗，有机相干燥、蒸干溶剂可得R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯(3)。溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈、DMF、DCM、NMP、DMSO、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，或者选择其中几种混合使用。优选四氢呋喃、丙酮、乙腈、DMF、DCM、NMP、DMSO，或其中几种的混合物。缚酸剂选用碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。
4、R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯(3)在溶剂中与水合肼反应，反应完毕经过萃取、水洗、饱和食盐水洗涤、干燥然后蒸干溶剂可得R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼(4)。溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、水、DMF、NMP、DMSO、二氧六环。优选的溶剂为乙醇、丙醇、丁醇、水或其中几种的混合物。
5、R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼(4)溶解于稀硫酸水溶液中，与亚硝酸钠在-5～10℃反应，优选在0～5℃反应，得R-1-苄基哌啶-3-甲酰叠氮。然后将反应液直接滴加入60～100℃稀硫酸中，优选85～100℃进行重排反应，反应完毕降温、以碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂进行中和、然后经萃取、饱和食盐水洗涤、干燥、蒸干溶剂、得R-1-苄基-3-氨基哌啶(5)。萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或甲苯。
6、R-1-苄基-3-氨基哌啶(5)在溶剂中，在碱存在下与二碳酸二叔丁酯反应，得R-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶(6)。溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲苯或水。碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，或者其中一种的水溶液。
7、R-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶(6)在溶剂中催化加氢脱除苄基，得R-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶(7)。催化剂为钯炭、雷尼镍或二氧化铂。溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，或其中几种的混合物。
8.1、R-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶(7)在溶剂中与酸反应可得R-3-氨基哌啶(8)的盐。溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或其中几种的混合物。酸为氯化氢气体或其溶液、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸或对甲基苯甲酸；或者
8.2、R-3-氨基-1-苄基哌啶(5)经过催化加氢脱除苄基，得R-3-氨基哌啶(8)。催化剂为钯炭、雷尼镍或二氧化铂。溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，或其中几种的混合物。
下面说明S-3-氨基哌啶及其衍生物的合成方法。其合成路线可以用如下反应机理过程式(VI)表示：
本发明以廉价的烟酸为起始原料，按如下步骤进行合成：
1、烟酸在发烟硫酸催化下，在乙醇中加热至回流反应得烟酸乙酯。烟酸乙酯以Pd/C催化加氢得哌啶-3-甲酸乙酯(1)。
2、哌啶-3-甲酸乙酯(1)在溶剂中以D-酒石酸作为拆分剂进行拆分，获得S-哌啶-3-甲酸乙酯-D-酒石酸盐(9)，该盐在溶剂中经过四次重结晶，de值达99.5％以上。溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，或者选择其中几种混合使用。优选乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，或其中几种的混合物。
3、S-哌啶-3-甲酸乙酯-D-酒石酸盐(9)在溶剂中与氯苄或者溴苄反应，以有机碱或者无机碱作为缚酸剂，反应完毕后，经萃取，水洗，有机相干燥、蒸干溶剂可得S-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯(10)。溶剂为四氢呋喃、丙酮、乙腈、DMF、NMP、DMSO、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，或者选择其中几种混合使用。优选四氢呋喃、丙酮、乙腈、DMF、NMP、DMSO，或其中几种的混合物。缚酸剂选用碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。
4、S-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯(10)在溶剂中与水合肼反应，反应完毕经过萃取、水洗、饱和食盐水洗涤、干燥然后蒸干溶剂可得S-1-苄基哌啶-3-甲酰肼(11)。溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、水、DMF、NMP、DMSO、二氧六环。优选的溶剂为乙醇、丙醇、丁醇、水或其中几种的混合物。
5、S-1-苄基哌啶-3-甲酰肼(11)溶解于稀硫酸水溶液中，与亚硝酸钠在-5～10℃反应，优选在0～5℃反应，得S-1-苄基哌啶-3-甲酰叠氮。然后将反应液直接滴加入60～100℃稀硫酸中，优选85～100℃进行重排反应，反应完毕降温、以碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂进行中和、然后经萃取、饱和食盐水洗涤、干燥、蒸干溶剂、得S-1-苄基-3-氨基哌啶(12)。萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或甲苯。
6、S-1-苄基-3-氨基哌啶(12)在溶剂中，在碱存在下与二碳酸二叔丁酯反应，得S-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶(13)。溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲苯或水。碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，或者其中一种的水溶液。
7、S-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶(13)催化加氢脱除苄基，得S-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶(14)。催化剂为钯炭、雷尼镍或二氧化铂。溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，或其中几种的混合物。
8.1、S-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶(14)在溶剂中与酸反应可得S-3-氨基哌啶(15)的盐。溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚或其中几种的混合物。酸为氯化氢气体或其溶液、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸或对甲基苯甲酸；或者
8.2、S-3-氨基-1-苄基哌啶(12)经过催化加氢脱除苄基，得S-3-氨基哌啶(15)。催化剂为钯炭、雷尼镍或二氧化铂。溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，或其中几种的混合物。
下面结合实施例，更详细地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，在不违背本发明原则和精神的基础上，可以对本发明进行变通和改变，这些变通和改变都在本发明的保护范围之内。
实施例1：R-哌啶-3-甲酸乙酯L-酒石酸盐(2)的合成。
哌啶-3-甲酸乙酯(200.0g)，L-酒石酸(191.2g)加入异丙醇(1060g)和水(60g)混合溶剂中，加热回流0.5h，缓慢降温至20℃，过滤，异丙醇洗涤两次。所得湿品以含水1质量％(1-5质量％在范围内均可以)的异丙醇重结晶三次，得R-哌啶-3-甲酸乙酯L-酒石酸盐(109.6g)，收率28.1％，纯度99.5％，光学纯度99.5％。
实施例2：R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯(3)的合成
R-哌啶-3-甲酸乙酯L-酒石酸盐(61.6g)于室温下溶解于DMF(270g)中，加入氯化苄(25.2g)及碳酸钠(60g)，升温至60℃反应12h。降温至室温，加入水(250g)，甲基叔丁基醚萃取三次(320g x 3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯(47.6g)，收率95％，纯度98％，LC-MS(仪器型号：安捷伦1260；以下实施例中所用仪器型号均相同)(214nm)：248.2[M+H]+；1H-NMR(Bruker 400M，CDCl3-d1，400MHz；以下实施例中所用仪器型号和条件均相同)：δppm：7.34-7.25(5H，m)，4.16-4.10(2H，m)，3.58-3.49(2H，q)，2.98-2.95(1H，d，J＝12Hz)，2.76-2.73(1H，d，J＝12Hz)，2.62-2.57(1H，m)，2.27-2.22(1H，t)，2.06-2.05(1H，d，J＝4Hz)，1.96-1.92(1H，m)，1.77-1.72(1H，m)，1.61-1.48(2H，m)，1.28-1.23(3H，q)；
实施例3：R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼(4)的合成
R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯(88g)溶解于正丁醇(80g)中，加入85质量％水合肼(176g)，回流反应8h，降温至室温，二氯甲烷萃取(140g x 3)。有机相合并，饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂得R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼(71.4g)，收率86％，纯度95％，LC-MS(214nm)：278.1[M+H]+；
实施例4：R-1-苄基-3-氨基哌啶(5)的合成
R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼(67.2g)加入含有浓硫酸水溶液中(96质量％浓硫酸29.6g，水90g)中，冷却到0-5℃，缓慢滴加到亚硝酸钠(20g)的水(86g)溶液中。保持该温度反应1h得1-苄基哌啶-3-甲酰叠氮溶液。
硫酸水溶液(浓硫酸29.6g，水214g)加热到90℃,将冷的R-1-苄基哌啶-3-甲酰叠氮溶液缓慢滴加入上述热硫酸溶液中，滴加完毕保持95～100℃反应1h。降温至室温，以25％氢氧化钠溶液调节至pH11～12，甲苯萃取(5x120g)，有机相合并，以饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得R-1-苄基-3-氨基哌啶(35g)，收率64％，纯度96％，LC-MS(214nm)：190.9[M+H]+；1H-NMR(MeOD-d4，400MHz)：δppm：7.65-7.63(2H，t)，7.54-7.52(3H，t)，4.53-4.43(2H，q)，3.70-3.65(2H，t)，3.58-3.50(1H，t)，3.13-3.06(2H，t)，2.24-1.95(3H，m)，,1.74-1.67(1H，m)；
实施例5：R-1-苄基-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶(6)的合成
R-1-苄基-3-氨基哌啶(33g)分散于水(330g)中，加入NaOH(6.9g)和二碳酸二叔丁酯(39g)，室温下剧烈搅拌反应2h，过滤，水洗涤两次，50℃真空烘干得白色固体R-1-苄基-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶(49.4g)，收率97％，纯度98.5％，LC-MS(214nm)：291.1[M+H]+；
实施例6：R-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶(7)的合成
R-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶(20g)溶解于96g无水乙醇中，加入5质量％Pd/C(2g)，通入20MPa氢气，20-25℃反应20h，过滤，乙醇洗涤，滤液合并后蒸干得R-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶(13.4g)，收率97％，熔点120℃，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δppm：6.64-6.62(1H，d，J＝8Hz)，3.23-3.21(1H，m)，2.85-2.83(1H，d，J＝8Hz)，2.72-2.69(1H，m)，2.34-2.28(1H，m)，2.22-2.17(1H，m)，2.05(1H，s)，1.73-1.71(1H，m)，1.56-1.52(1H，m)，1.37(9H，s)，1.32-1.21(2H，m)。
实施例7：R-3-氨基哌啶二盐酸盐(8)的合成
R-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶(20g)溶解于干燥的甲基叔丁基醚(100g)中，0～5℃下通入氯化氢气体2h，室温下反应6h后蒸干溶剂，得R-3-氨基哌啶二盐酸盐(17g)，收率99％，1H-NMR(MeOD-d4，400MHz)：δppm：3.65-3.60(2H，m)，3.45-3.42(1H，m)，3.13-3.00(2H，m)，2.27-2.23(1H，m)，2.14-2.09(1H，m)，1.97-1.90(1H，m)，1.78-1.75(1H，m)。
实施例8：R-3-氨基哌啶(8)的合成
R-3-氨基-1-苄基哌啶(20g)溶解于乙醇(80g)中，加入5％Pd/C(2g)，通入20MPa氢气，并在20-25℃反应20h，乙醇洗涤，滤液合并后蒸干，得R-3-氨基哌啶(16.8g)，收率92.3％。
由此可见，采用本发明的方法得到的手性氨基哌啶化合物及其衍生物具有较高的收率和较高的纯度。
Claims (24)
1.式(5)所示R-1-苄基-3-氨基哌啶的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：用L-酒石酸形成式(2)所示的R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐，经苄基保护后得到式(3)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯，再进行肼解反应得到式(4)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼，然后经叠氮化和Curtius重排得式(5)所示R-1-苄基-3-氨基哌啶；其反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的合成方法，该方法包括如下步骤：
(1)苄基化反应，式(2)所示的R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐在溶剂中与氯苄或溴苄反应，以有机碱或者无机碱作为缚酸剂，得到式(3)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯；其中优选反应完毕后，经除去溶剂得到所述R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯；更优选经过萃取、有机相干燥、蒸干溶剂来除去溶剂；
(2)肼解反应，R-1-苄基哌啶-3-甲酸乙酯在溶剂中与水合肼反应，得到式(4)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼；优选反应完毕经过除去溶剂得到所述式(4)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼；更优选反应完毕经过萃取、饱和食盐水洗涤、干燥然后蒸干溶剂来除去溶剂；
和
(3)叠氮化及重排反应，式(4)所示的R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼溶解于稀硫酸水溶液中，与亚硝酸钠反应得到R-1-苄基哌啶-3-甲酰叠氮，然后将反应液直接滴加入60～100℃稀硫酸中，进行Curtius重排反应，反应完毕进行中和得到式(5)所示的R-1-苄基-3-氨基哌啶；其中优选中和之后经过除去溶剂得到式(5)所示的R-1-苄基-3-氨基哌啶；更优选，中和以碱或碱性盐中和或者通过萃取、洗涤、蒸发除去溶剂；更优选，其中，所述洗涤是通过水洗或者饱和食盐水洗涤。
3.根据权利要求1或2的合成方法，其中，所述R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐以式(1)所示的哌啶-3-甲酸乙酯为原料，在溶剂中以L-酒石酸进行拆分，得到式(2)所示的R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐
4.根据权利要求1-3任一项所述的合成方法，其中，所述R-哌啶-3-甲酸乙酯是烟酸在发烟硫酸催化下，在溶剂中加热至回流反应得烟酸乙酯，烟酸乙酯以Pd/C催化加氢得到的。
5.根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其中，在拆分反应中得到的R-哌啶-3-甲酸乙酯-L-酒石酸盐在溶剂中经过重结晶优选4次重结晶以上，使其de值达到99.5％以上。
6.根据权利要求1-5任一项所述的合成方法，其中，所述拆分用溶剂选自下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；
优选地，所述拆分用溶剂选自下述物质中的一种或多种：乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；更优选地，所述拆分用溶剂为异丙醇和水的混合溶剂，优选异丙醇和水的质量比例为15:1-20:1。
7.根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其中，在步骤(1)的苄基化反应中，溶剂选自下述物质中的一种或多种：四氢呋喃、丙酮、乙腈、DMF、DCM、NMP、DMSO、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯；
优选地，溶剂选自下述物质中的一种或多种：四氢呋喃、丙酮、乙腈、DMF、DCM、NMP和DMSO。
8.根据权利要求1-7任一项所述的合成方法，其中，在步骤(1)的苄基化反应中，缚酸剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或二种以上。
9.根据权利要求1-8任一项所述的合成方法，其中，在步骤(2)的肼解反应中，溶剂选自下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、水、DMF、NMP、DMSO和二氧六环；
优选地，溶剂选自下述物质中的一种或多种：乙醇、丙醇、丁醇和水。
10.根据权利要求1-9任一项所述的合成方法，其中，在步骤(3)的叠氮化及重排反应中，R-1-苄基哌啶-3-甲酰肼溶解于稀硫酸水溶液中，与亚硝酸钠在-5～10℃反应、优选在0～5℃反应，得到R-1-苄基哌啶-3-甲酰叠氮；
更优选地，所述稀硫酸溶液质量浓度为15-30质量％。
11.根据权利要求1-10任一项所述的合成方法，其中，在步骤(3)的叠氮化及重排反应中，反应液直接滴加入60～100℃、优选85～100℃稀硫酸中，进行Curtius重排反应。
12.根据权利要求1-11任一项所述的合成方法，其中，在步骤(3)的叠氮化及重排反应中，用碱或碱性盐中和，所述碱或碱性盐选自下述物质中的一种或多种：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。
13.式(6)所示的R-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶的合成方法，其特征在于，以权利要求1-12任一项所述的合成方法合成式(5)所示的R-1-苄基-3-氨基哌啶，然后使R-1-苄基-3-氨基哌啶在溶剂中，在碱存在下与二碳酸二叔丁酯反应，得到式(6)所示的R-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶；
优选地，与二碳酸二叔丁酯反应温度为20-35℃，更优选为室温。
14.根据权利要求13的R-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶的合成方法，溶剂选自下述物质中的一种或多种：二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甲苯和水；
优选地，所述碱选自下述物质中的一种或多种或其水溶液：碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶。
15.式(7)所示的R-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶的合成方法，其特征在于，以上述权利要求13或14所述合成方法合成式(6)所示R-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶，得到的式(6)所示R-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶在溶剂中催化加氢脱除苄基，得到式(7)所示的R-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶；
优选地，所述催化加氢反应温度为20-25℃。
16.根据权利要求15的R-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶的合成方法，其中，催化剂为钯炭、雷尼镍或二氧化铂；
或者，优选地所述溶剂选自下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯。
17.式(8)所示的R-3-氨基哌啶的盐的合成方法，其特征在于，以上述权利要求15或16所述的方法合成式(7)表示的R-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶，得到的R-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶在溶剂中与酸反应得到式(8)表示的R-3-氨基哌啶的相应的盐
18.根据权利要求17的R-3-氨基哌啶(8)的盐合成方法，其中，溶剂选自下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚；
或者优选地，所述酸为氯化氢气体或其溶液、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸或对甲基苯甲酸；更优选与酸进行反应的反应温度为0～5℃。
19.式(8)表示的R-3-氨基哌啶的合成方法，其特征在于，以上述权利要求1-12任一项所述的方法合成式(5)所示的R-1-苄基-3-氨基哌啶，得到的式(5)所示R-1-苄基-3-氨基哌啶在溶剂中经过催化加氢脱除苄基，得式(8)表示的R-3-氨基哌啶。
20.根据权利要求19的R-3-氨基哌啶的合成方法，其中，所用催化剂为钯炭、雷尼镍或二氧化铂；
或者优选地，所述溶剂选自下述物质中的一种或多种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；
更优选催化加氢反应温度为20-25℃。
21.S-1-苄基-3-氨基哌啶的合成方法，其与权利要求1-12任一项所述的方法相同，区别仅在于用D-酒石酸代替L-酒石酸形成S-哌啶-3-甲酸乙酯-D-酒石酸盐。
22.S-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶的合成方法，其与权利要求13或14所述的合成方法相同，区别仅在于用权利要求21所述的合成方法得到的S-1-苄基-3-氨基哌啶代替权利要求1-12任一项所述的合成方法得到的S-1-苄基-3-氨基哌啶。
23.S-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶的合成方法，其与权利要求15或16所述的方法相同，区别仅在于用权利要求22所述的方法得到的S-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶代替权利要求13或14所述的合成方法得到的R-(3-叔丁氧羰基氨基)-1-苄基哌啶。
24.S-3-氨基哌啶的合成方法，其与权利要求17-20任一项所述的合成方法相同，区别仅在于用权利要求23的方法得到的S-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶代替权利要求15或16所述的合成方法得到的R-(3-叔丁氧羰基氨基)哌啶；或者用权利要求22的方法得到的S-1-苄基-3-氨基哌啶代替权利要求1-12任一项所述的合成方法得到的R-1-苄基-3-氨基哌啶。
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|---|---|---|---|
| CN201910285137.9A Pending CN110078657A (zh) | 2019-04-10 | 2019-04-10 | 一种手性3-氨基哌啶及其衍生物的合成方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113121414A (zh) * | 2020-01-15 | 2021-07-16 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种曲格列汀中间体的合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1329595A (zh) * | 1998-10-12 | 2002-01-02 | 藤泽药品工业株式会社 | 制备β－丙氨酸衍生物的新方法 |
| CN101209990A (zh) * | 2006-12-26 | 2008-07-02 | 江苏天汁化学有限公司 | 将3-哌啶甲酸酯进行拆分的方法 |
| CN101955457A (zh) * | 2010-09-21 | 2011-01-26 | 海门慧聚药业有限公司 | 光学活性3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物的一种通用制备方法 |
| CN105102430A (zh) * | 2013-02-20 | 2015-11-25 | 罗伊特化学仪器制造两合公司 | 对映体富集的3-氨基哌啶的制备方法 |
-
2019
- 2019-04-10 CN CN201910285137.9A patent/CN110078657A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LUDOVIC JEAN ET AL: "A convenient route to 1-benzyl 3-aminopyrrolidine and 3-aminopiperidine", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
| 傅雪晶等: "烟酸乙酯催化加氢合成3-哌啶酸乙酯", 《化学工业与工程》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113121414A (zh) * | 2020-01-15 | 2021-07-16 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种曲格列汀中间体的合成方法 |
| CN113121414B (zh) * | 2020-01-15 | 2024-03-29 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种曲格列汀中间体的合成方法 |
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