CN1329595A - 制备β－丙氨酸衍生物的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于制备由其中R1为氨基保护基团和R2为酰基的式(Ⅰ)显示的β－丙氨酸衍生物或它们的盐的方法,方法包括使其中R1为如上定义的相同基团和R3为保护的羧基的式(Ⅱ)化合物或盐经受羧基保护基团的消除反应,且然后经受氨基的酰化反应。
Description
技术领域
本发明涉及制备β-丙氨酸衍生物的方法。更详细地讲，它涉及用于制备为糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂、血小板聚集抑制剂和纤维蛋白原结合于血小板的抑制剂的β-丙氨酸衍生物的方法。
背景技术
在PCT WO95/08536中，公开了用于制备用作糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂和血小板聚集抑制剂的β-丙氨酸衍生物的方法。
发明公开
本发明目的是提供制备方法，通过该方法能够以高收率制备下式[I]或[II]表示的β-丙氨酸衍生物或它们的盐。
本发明提供制备如下显示的方法1和2中阐明的制备β-丙氨酸衍生物的方法。方法1
(II)或其盐
(I)或其盐方法2(I)或其盐
(III)或其盐
其中R1为氨基保护基团，
R2为酰基，和
R3为保护的羧基。
在化合物(I)、(II)和(III)中，一些化合物为新的，一些为已知的。以本技术领域的常规方法或者以与那些在以后本说明书中提及的制备和/或实施例中公开的相似的方法，能够从已知的化合物制备它们。
目的化合物(I)的适宜的盐为常规药学上可接受的和非毒性的盐，包括金属盐例如碱金属盐[例如钠盐、钾盐等]、碱土金属盐[例如钙盐、镁盐等]、铵盐、有机碱盐[例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N-二苄基乙二胺盐等]、有机酸加成盐[例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等]、无机酸加成盐[例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等]、与氨基酸所成的盐[例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等]等。
在以上和随后的本说明书的描述中，如下详细解释多种定义的适宜的实例：
术语“低级”意指1至6个碳原子，除非另外指明。
术语“高级”用于指具有7至20个碳原子的基团，除非另外提供。
在术语“一个或多个适宜的取代基”中的“一个或多个”的优选数目可为1至3个。
适宜的“保护的羧基”可为由常规保护基团例如酯化羧基等保护的羧基，且在所述酯化羧基中的酯部分的具体实例可为酯例如低级烷基酯[例如甲酯、乙酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、戊基酯、异戊基酯、己基酯、异己基酯、1-环丙基乙酯等]，它们可具有适宜的取代基，例如低级链烷酰氧基(低级)烷基酯[例如乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、1-乙酰氧基乙酯、1-丙酰氧基乙酯、戊酰氧基乙酯、2-丙酰氧基乙酯、己酰氧基甲酯等]、低级烷磺酰基(低级)烷基酯[例如2-甲磺酰基乙酯等]或单(或二或三)卤代(低级)烷基酯[例如2-碘代乙酯、2，2，2-三氯代乙酯等]、高级烷基酯[例如庚基酯、辛基酯、3，5-二甲基辛基酯、3，7-二甲基辛基酯、壬基酯、癸基酯、十一烷基酯、十二烷基酯、十三烷基酯、十四烷基酯、十五烷基酯、十六烷基酯、十七烷基酯、十八烷基酯、十九烷基酯、金刚烷基酯等]、低级链烯基酯[例如(C2-C6)链烯基酯(例如乙烯基酯、烯丙酯等)]、低级炔基酯[例如(C2-C6)炔基酯(例如乙炔基酯、丙炔基酯等)]、可具有一个或多个适宜的取代基的芳(低级)烷基酯[例如可具有1至4个低级烷氧基、卤素、硝基、羟基、低级烷基、苯基或卤代(低级)烷基的苯基(低级)烷基酯(例如苄基酯、4-甲氧基苄基酯、4-氯苄基酯、4-硝基苄基酯、苯乙酯、三苯甲酯、二苯基甲酯、双(甲氧基苯基)甲酯、3，4-二甲氧基苄基酯、4-羟基-3，5-二叔丁基苄基酯、4-三氟甲基苄基酯等)]、可具有一个或多个适宜的取代基的芳基酯[例如可具有1至4个低级烷基或卤素的苯基酯(例如苯基酯、4-氯苯基酯、甲苯基酯、4-叔丁基苯基酯、二甲苯基酯、2，4，6-三甲苯基酯、异丙苯基酯等)、2，3-二氢化茚基酯等]、可具有低级烷基的环烷氧基羰氧基(低级)烷基酯(例如，环戊氧基羰氧基甲酯、环己氧基羰氧基甲酯、环庚氧基羰氧基甲酯、1-甲基环己氧基羰氧基甲酯、1-(或2-)[环戊氧基羰氧基]乙酯、1-(或2-)[环己氧基羰氧基]乙酯、1-(或2-)[环庚氧基羰氧基]乙酯等)等]、(5-(低级)烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)(低级)烷基酯[例如，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲酯、(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲酯、(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲酯、1-(或2-)(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙酯、1-(或2-)(5-乙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙酯、1-(或2-)(5-丙基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)乙酯等]等。
在它们当中，优选的酯可为低级烷基酯、芳(低级)烷基酯、可具有一个或多个适宜的取代基的芳基酯、环烷氧基羰氧基(低级)烷基酯或低级链烷酰氧基(低级)烷基酯。
并且更优选的酯可为甲酯、乙酯、丁基酯、戊基酯、异戊基酯、异己基酯、苄基酯、苯乙酯、苯基酯、2，3-二氢化茚基酯、新戊酰氧基甲酯或1-环己氧基羰氧基乙酯。
适宜的“氨基保护基团”可包括如下所解释的酰基，即常规保护基团例如可具有1至3个适宜的取代基(例如苄基、苯乙基、1-苯基乙基、二甲苯基、2，4，6-三甲苯基等)的芳(低级)烷基、[5-(低级)烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)(低级)烷基[例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲基等]等。
适宜的“酰基基团”和“酰基”可包括衍生于羧酸、碳酸、氨基甲酸、磺酸等的脂族酰基、芳族酰基、芳基脂族酰基和杂环脂族酰基。
所述“酰基基团”的适宜的实例可举例说明如下：
脂族酰基例如低级或高级链烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一酰基、十二酰基、十三酰基、十四酰基、十五酰基、十六酰基、十七酰基、十八酰基、十九酰基、二十酰基等)、低级或高级烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、庚氧基羰基等)、低级或高级烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基等)、低级或高级烷氧基磺酰基(例如，甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基等)等；
芳族酰基例如芳酰基(例如，苯甲酰基、甲苯酰基、萘酰基等)、芳(低级)链烷酰基[例如，苯基(C1-C6)烷酰基(例如，苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基、苯基己酰基等)、萘基(C1-C6)烷酰基(例如，萘基乙酰基、萘基丙酰基、萘基丁酰基等)等]、芳(低级)链烯酰基[例如，苯基(C3-C6)链烯酰基(例如，苯基丙烯酰基、苯基丁烯酰基、苯基甲基丙烯酰基、苯基戊烯酰基、苯基己烯酰基等)、萘基(C3-C6)链烯酰基(例如，萘基丙烯酰基、萘基丁烯酰基等)等]、芳基(低级)烷氧基羰基[例如，苯基(C1-C6)烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基等)等]、芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基等)、芳氧基(低级)链烷酰基(例如，苯氧基乙酰基、苯氧基丙酰基等)、芳基氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基等)、芳硫基氨基甲酰基(例如，苯硫基氨基甲酰基等)、芳基乙醛酰(例如，苯基乙醛酰、萘基乙醛酰等)、可具有1至4个低级烷基的芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基、对-甲苯磺酰基等)等；
杂环酰基例如杂环羰基、杂环(低级)链烷酰基(例如，杂环乙酰基、杂环丙酰基、杂环丁酰基、杂环戊酰基、杂环己酰基等)、杂环(低级)链烯酰基(例如，杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基、杂环己烯酰基等)、杂环乙醛酰等等。
在如同以上提及的术语“杂环羰基”、“杂环(低级)烷基”、“杂环(低级)链烯酰基”和“杂环乙醛酰”中适宜的“杂环”部分和“杂环基团”意指含有至少一个杂原子如氧、硫、氮原子等的饱和的或不饱和的单环或多环杂环基团。在它们当中，优选的杂环可为以下杂环基团，例如：
含有1至4个氮原子的不饱和3至8-元(更优选为5或6-元)杂单环基团，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如，1H-四唑基、2H-四唑基等)等；
含有1至4个氮原子的饱和3至8-元(更优选为5或6-元)杂单环基团，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；
含有1至4个氮原子的不饱和的稠合杂环基团，例如吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、二氢喹啉基、异喹啉基、吲唑基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、苯并三唑基等；
含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和3至8-元(更优选为5或6-元)杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；
含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至8-元(更优选为5或6-元)杂单环基团，例如吗啉基、悉尼酮基等；
含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基团，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等。
含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和3至8-元(更优选为5或6-元)杂单环基团，例如噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如，1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)、二氢噻嗪基等；
含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至8-元(更优选为5或6-元)杂单环基团，例如噻唑烷基等；
含有1至2个硫原子的不饱和3至8-(dihydrodithiinyl)元(更优选为5或6-元)杂单环基团，例如噻吩基、二氢硫杂环己二烯基、二氢二硫酮基等；
含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基团，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；
含有1个氧原子的不饱和3至8-元(更优选为5或6-元)杂单环基团，例如呋喃基等；
含有1个氧原子和1至2个硫原子的不饱和3至8-元(更优选为5或6-元)杂单环基团，例如二氢氧硫杂环己二烯基(dihydrooxathiinyl)等；
含有1至2个硫原子的不饱和稠合杂环基团，例如苯并噻吩基、苯并二硫杂环己二烯基等；
含有1个氧原子和1至2个硫原子的不饱和稠合杂环基团，例如苯并氧硫杂环己二烯基等等。
如同以上提及的酰基部分可具有一至十个相同的或不同的、适宜的取代基，例如低级烷基(例如，甲基、乙基、丙基等)、低级烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、低级烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基等)、低级烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基等)、环(低级)烷基[例如，环(C3-C6)烷基(例如环戊基、环己基等)]、环(低级)链烯基[例如环(C3-C6)链烯基(例如，环己烯基、环已二烯基等)、卤素(例如，氟、氯、溴、碘)、氨基、如同以上提及的氨基保护基团、羟基、如同以下提及的保护的羟基、氰基、硝基、羧基、如同以上提及的保护的羧基、磺基、氨磺酰、亚氨基、氧代、氨基(低级)烷基(例如，氨基甲基、氨基乙基等)、氨基甲酰氧基、羟基低级烷基(例如，羟基甲基、1或2-羟基乙基、1或2或3-羟基丙基等)等。
适宜的“保护的羟基”可包括如同以上提到的酰基、可具有一个或多个适宜的取代基的苯基(低级)烷基(例如，苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲基等)、三取代甲硅烷基[例如，三(低级)烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)等]、四氢吡喃基等。
“氨基保护基团”更优选的实例可为低级烷氧基羰基或芳(低级)烷氧基羰基，且最优选的基团可为叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。
R2适宜的“酰基”可指以上提及的“酰基”。在它们当中，更优选基团可为低级链烷酰基，且最优选基团可为乙酰基。
以下详细解释本发明的方法。方法1
通过使化合物(II)或它们的盐经受羧基保护基团的消除反应，然后经受氨基的酰化反应，可制备目的化合物(I)或它们的盐。羧基保护基团的消除反应
按照常规方法例如水解、还原等，进行该反应。
在碱或酸包括路易斯酸存在下，优选进行所述水解。
适宜的碱可包括无机碱和有机碱例如碱金属[例如锂、钠、钾等]、碱土金属[例如镁、钙等]、它们的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺[例如三甲基胺、三乙基胺等]、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯等。在它们当中，优选碱可为酸酐锂。
适宜的酸可包括有机酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]和无机酸[例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等]。
在阳离子捕集剂[例如苯甲醚、苯酚等]存在下，优选进行使用路易斯酸例如三卤代乙酸[例如三氯乙酸、三氟乙酸等]等的消除反应。
所述反应通常在溶剂例如水、醇[例如甲醇、乙醇等]、二氯甲烷、四氢呋喃、它们的混合物或对这个反应无不利影响的任何其它的有机溶剂中进行。液体碱或酸也能够用作溶剂。反应温度不是关键性的，反应通常在冷却至温热下进行。
应用于消除反应的还原方法可包括化学还原和催化还原。
在化学还原中使用的适宜的还原剂为金属[例如锡、锌、铁等]或金属化合物[例如氯化铬、乙酸铬等]和有机酸或无机酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对-甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等]的组合。
在催化还原中使用的适宜的催化剂为常规试剂，例如铂催化剂[例如铂-片、海绵铂、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等]、钯催化剂[例如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯炭、胶体钯、载于硫酸钡上的钯、载于碳酸钡上的钯等]、镍催化剂[例如还原镍、氧化镍、阮内镍等]、钴催化剂[例如还原钴、阮内钴等]、铁催化剂[例如还原铁、阮内铁等]、铜催化剂[例如还原铜、阮内铜、乌尔曼铜等]等。
所述还原通常在以下对这个反应无不利影响的常规溶剂例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物中进行。另外，在以上提到的在化学还原中使用的酸处于液体形式的情况下，它们也能够用作溶剂。此外，在催化还原中使用的适宜的溶剂可为以上提及的溶剂和其它的常规溶剂例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃等或它们的混合物。
该还原的反应温度不是关键性的，反应通常在冷却至温热下进行。氨基的酰化反应
在本酰化反应中，使用的适宜的酰化剂可包括下式化合物或它的反应性衍生物或它们的盐。
R2-OH (IV)
(其中R2为如上所述的酰基)
在经以上提及的羧基保护基团的消除反应得到的所述化合物的氨基上适宜的反应性衍生物可包括通过经以上提及的羧基保护基团的消除反应得到的化合物与羰基化合物例如醛、酮等反应形成的席夫碱型亚胺或它的互变异构烯胺型异构体、通过经以上提及的羧基保护基团的消除反应得到的化合物与甲硅烷基化合物例如N，O-双(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺、N-三甲基甲硅烷基乙酰胺等反应形成的甲硅烷基衍生物、通过经以上提及的羧基保护基团的消除反应得到的化合物与三氯化磷或光气反应形成的衍生物等。
式(IV)适宜的反应性衍生物可包括酰卤、酸酐(例如乙酸酐等)、活性酯等。在它们当中，优选的反应性衍生物可为酸酐，且最优选可为乙酸酐。适宜的实例可为酰氯、酰基叠氮、以下酸的混合酸酐，包括：例如取代磷酸(例如，二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸等)、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、烷磺酸(例如，甲磺酸、乙磺酸等)、硫酸、烷基碳酸、脂族羧酸(例如新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)、芳族羧酸(例如，苯甲酸等)，对称酸酐、含有咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活化酰胺、活性酯(例如，氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲酯[(CH3)2 +N＝CH-]、乙烯基酯、炔丙基酯、对-硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯基偶氮苯基酯、硫代苯基酯、对-硝基苯基硫酯、对-羟甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉硫酯等)、与N-羟基化合物所成的酯(例如，N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑等)等。按照所使用的经以上提及的羧基保护基团的消除反应得到的化合物的种类，能够从它们当中任选这些反应性衍生物。
所述反应通常在以下常规溶剂或它们的混合物中进行，包括：例如水、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或对这个反应无不利影响的任何其它的有机溶剂。
当在反应中使用以游离酸形式或其盐形式存在的，经以上提及的羧基保护基团的消除反应得到的化合物时，通常在以下常规缩合试剂存在下优选进行所述反应，包括：例如N，N’-二环己基碳二亚胺、N-环己基-N’-吗啉代乙基碳二亚胺、N-环己基-N’-(4-二乙基氨基环己基)碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N，N-羰基-双(2-甲基咪唑)、1，5-亚戊基烯酮-N-环己基亚胺、二苯基烯酮-N-环己基亚胺、乙氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯代乙烯、亚磷酸三烷基酯、多磷酸异丙基酯、氧氯化磷(磷酰氯)、三氯化磷、亚硫酰氯、草酰氯、亚磷酸三苯基酯、2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐、2-乙基-5-(间-磺苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐、1-(对氯代苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑、经N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氧氯化亚磷等反应制备的称作维斯迈尔的试剂等等。
在有机或无机碱例如碱金属、碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄基胺等存在下，也可进所述反应。
反应温度不是关键性的，通常在冷却至温热下进行所述反应。方法2
通过使化合物(I)或它们的盐经受氨基保护基团的消除反应，可制备目的化合物(III)或它们的盐。
以与以上提及的方法1相似的方法，能够进行该反应，且因此该反应的反应模式和反应条件[例如碱、酸、催化剂、溶剂、反应温度等]指如在方法1中解释的那些。
当由此得到目的化合物(III)以盐形式存在时，以常规方法(例如，中和、柱层析法、重结晶、脱盐树脂柱层析法等)能够将它转化为游离形式。
通过常规方法例如研末、重结晶、柱层析法、再沉淀等，能够分离和纯化经以上方法1和2得到的化合物。
值得提到的是化合物(I)、(II)和(III)中每一个可包括一个或多个立体异构体，例如基于不对称碳原子和双键的光学异构体和几何异构体，且所有这样的异构体和它们的混合物包括在本发明范围内。
化合物(I)、(II)和(III)或它们的盐包括溶剂化化合物[(例如，包合化合物(例如，水合物等)]。
化合物(I)、(II)和(III)或它们的盐包括它的晶形和非晶形两种。
以上的发明将使得以良好收率制备β-丙氨酸衍生物和/或以良好收率得到它的具有特殊构型的某些立体异构体成为可能。
化合物(I)或它们的盐作为制备化合物(III)或它们的盐的中间体是有用的。
所以，以良好收率制备化合物(I)或它们的盐作为有效制备用作糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂等的化合物(III)或它们的盐的中间体是有用的。
给出以下的制备和实施例用来更详细阐明本发明的目的。制备1
在装配有迪安-斯达克设备的烧瓶中，将2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸(3.0g)和对-甲苯磺酸单水合物(2.88g)在苄醇(15ml)中的混合物加热至120℃。溶解后，向其中倾入甲苯(90ml)，并把混合物回流3.5小时。将混合物冷却至室温，并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空蒸发。将产物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，并冷却至0℃。在0℃下，向搅拌着的溶液中滴加在乙酸乙酯(2.13ml)中的4N-HCl，然后真空浓缩。通过加入乙酸乙酯和异丙基醚(1∶1)的混合物使油状产物固化。用异丙基醚洗涤固体并真空干燥，得到2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸苄基酯盐酸盐(2.75g)。NMR(DMSO-d6，δ)：3.04-3.29(2H，m)，4.42-4.53(1H，m)，5.02-5.17(4H，m)，7.35(5H，s)，7.37(5H，s)，7.95(1H，d，J＝8.4Hz)MASS(m/z)：329(M+游离+1)制备2
在0℃下，向2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸(2.0g)在二噁烷(14ml)、水(7ml)和1N的NaOH水溶液(6.94ml)的混合物中的悬浮液中加入二碳酸二叔丁基酯(1.67g)。10分钟后，使温度达到室温，并将混合物搅拌5小时。真空蒸发反应混合物以除去二噁烷，用20％KHSO4水溶液调节至pH3.0，然后用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空蒸发。用乙醚洗涤生成的固体，得到N-叔丁氧基羰基-2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸(2.28g)。NMR(CDCl3，δ)：1.42(9H，s)，3.44-3.67(2H，m)，4.34-4.42(1H，m)，5.13(2H，s)，7.30-7.36(5H，m)制备3
在环境温度下，向搅拌着的碘代苯二乙酸酯(7.26g)在乙酸乙酯(44ml)、乙腈(44ml)和水(22ml)的混合物中的溶液中加入2(R)-苄氧基羰基氨基-琥珀酰胺酸(5.0g)。搅拌3小时后，将反应混合物冷却至5℃，随后搅拌2小时。经过滤收集不溶的物料，用乙酸乙酯洗涤，并减压下干燥，得到为白色固体的2(R)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸(4.15g)。IR(KBr)：3303.5，3027.7，2948.6，1693.2，1656.5，1623.8，1592.9，1542.8cm-1NMR(D2O-TFA，δ)：3.35(1H，dd，J＝13.4和8.7Hz)，3.57(1H，dd，J＝13.4和5.3Hz)，4.57(1H，dd，J＝8.7和5.3Hz)，5.16(2H，s)，7.43(5H，s)MASS(m/z)：239(M＋H)+mp：238℃(分解)[α]D 31：8.6°(c＝1.0，1N NaOH水溶液)制备4
在4℃下，于氮气氛下，将亚硫酰氯(3.22ml)滴加入到甲醇(25ml)中。搅拌30分钟后，向反应混合物中加入2(R)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸(3g)，随后温热至环境温度并搅拌过夜。经过滤收集不溶的物料，用二异丙醚洗涤，并减压下干燥，得到为白色固体的2(R)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸甲酯盐酸盐(3.15g)。IR(KBr)：3365.2，3317.0，2950.5，2885.0，2850.3，1733.7，1695.1，1594.8，1537.0cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：3.00-3.24(2H，m)，3.68(3H，s)，4.39-4.51(1H，m)，5.07(2H，s)，7.73(5H，s)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)MASS(m/z)：253(M＋H)+mp：166.0-166.5℃[α]D 30：39.2°(c＝1.0，MeOH)
按照与制备4相似的方法，得到以下化合物[制备5和6]。制备5
2(R)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸乙酯盐酸盐IR(KBr)：3322.7，2863.8，1727.9，1695.1，1596.8，1540.8cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，3.06(1H，dd，J＝13.0和9.4Hz)，3.22(1H，dd，J＝13.0和4.7Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.36-4.48(1H，m)，5.08(2H，s)，7.37(5H，s)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)MASS(m/z)：267(M＋H)+mp：141.0-141.5℃[α]D 30：39.9°(c＝1.0，MeOH)制备6
2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸乙酯盐酸盐IR(KBr)：3324.7，2869.6，1727.9，1695.1，1596.8，1540.8cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，3.06(1H，dd，J＝13.0和9.4Hz)，3.22(1H，dd，J＝13.0和4.7Hz)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，4.36-4.48(1H，m)，5.08(2H，s)，7.37(5H，s)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)MASS(m/z)：267(M＋H)+mp：141.3-141.8℃[α]D 30：-39.1°(c＝1.0，MeOH)制备7
在0℃下，向(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶羧酸(20.0g)、2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸甲酯盐酸盐(17.2g)和1-羟基苯并三唑(8.07g)在N，N-二甲基甲酰胺(200ml)中的混合物中滴加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(10.9ml)。在4℃下，将混合物搅拌15小时，然后倾入到冰水(500ml)中，并用乙酸乙酯(500ml×2)提取。用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水将合并的有机层连续洗涤，经Na2SO4干燥并真空蒸发。将残余物在硅胶上层析化，用正己烷-乙酸乙酯(从1∶1至只有乙酸乙酯)洗脱，得到为无色油的N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸甲酯(30.5g)。IR(KBr)：3307，2933，1724，1689，1535，1434，1365，1272，1243，1164cm-1NMR(CDCl3，δ)：0.97-1.38(2H，m)，1.46(9H，s)，1.53-1.67(7H，m)，2.27-2.67(6H，m)，3.23-3.39(3H，m)，3.69(3H，s)，3.54-3.61(1H，m)，4.07-4.14(4H，m)，4.46-4.51(1H，m)，5.12(2H，s)，6.39-6.43(1H，m)，7.32-7.35(5H，m)MASS(m/z)：503(M-Boc＋2)+
按照与制备7相似的方法，得到以下化合物[制备8-13]。制备8
N-[(S)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸甲酯NMR(CDCl3，δ)：0.98-1.84(11H，m)，1.45(9H，s)，2.30-2.38(3H，m)，2.59-2.71(2H，m)，3.32-4.10(8H，m)，3.76(3H，s)，4.40-4.50(1H，m)，5.09(1H，ABq，J＝12.3 Hz)，5.13(1H，ABq，J＝12.3 Hz)，7.31-7.37(5H，m)MASS(m/z)：625(M＋Na)+制备9
N-[(S)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(R)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸甲酯NMR(CDCl3，δ)：0.97-1.77(11H，m)，1.46(9H，s)，2.35-2.68(5H，m)，3.27-4.21(8H，m)，3.70(3H，s)，4.47-4.53(1H，m)，5.13(2H，s)，7.32-7.38(5H，m)MASS(m/z)：625(M＋Na)+制备10
N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸苄基酯IR(KBr)：1720，1710，1691，1651cm-1NMR(CDCl3，δ)：0.92-1.15(2H，m)，1.25-2.67(15H，m)，1.46(9H，s)，3.12-4.24(7H，m)，4.46-4.58(1H，m)，5.00-5.18(4H，m)，6.40(1H，d，J＝9.3 Hz)，7.23-7.37(10H，m)MASS(m/z)：701(M＋Na)+制备11
N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸乙酯IR(KBr)：3309.2，2977.5，2935.1，2859.9，1726.0，1689.3，1652.7，1535.1cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：0.89-1.90(11H，m)，1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(9H，s)，2.20-2.80(6H，m)，2.80-3.60(3H，m)，3.65-4.45(7H，m)，5.04(2H，s)，7.31(1H，dd，J＝8.0和3.8 Hz)，7.95-8.10(1H，m)MASS(m/z)：639(M＋Na)+制备12
N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(R)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸甲酯IR(KBr)：3309.2，2935.1，2859.9，1726.0，1689.3，1535.1cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：0.80-1.90(11H，m)，1.38(9H，s)，2.20-2.80(6H，m)，2.80-4.00(6H，m)，3.61(3H，s)，4.10-4.45(2H，m)，5.04(2H，s)，7.36(5H，s)，7.64(1H，d，J＝8.1 Hz)，7.95-8.15(1H，m)MASS(m/z)：603(M＋H)+，625(M＋Na)+制备13
N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(R)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸乙酯IR(KBr)：3309.2，2977.5，2935.1，2859.9，1726.0，1689.3，1654.6，1533.1cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：0.80-1.90(11H，m)，1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(9H，s)，2.20-2.80(6H，m)，2.80-3.50(3H，m)，3.65-4.45(7H，m)，5.04(2H，s)，7.36(5H，s)，7.62(1H，d，J＝8.1 Hz)，7.95-8.10(1H，m)MASS(m/z)：617(M＋H)+，639(M＋Na)+制备14
在-15℃下，于氮气氛下，向搅拌着的(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶羧酸(1.0g)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中滴加异丁基氯代甲酸酯(356μl)和4-甲基吗啉(300μl)。在氮气氛下，伴随搅拌下，向冰冷却的2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸甲酯盐酸盐(783 mg)和N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.78g)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中滴加以上溶液。使反应混合物温热至环境温度，并且搅拌2小时，将其在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，依次用水、5％KHSO4水溶液、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并经MgSO4干燥。蒸发溶剂得到残余物，将其经硅胶柱层析法纯化，用正己烷-乙酸乙酯(从1∶6至只有乙酸乙酯)洗脱，得到为泡沫的N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸甲酯(1.36g)，其与制备7中得到的化合物相同。制备15
在4℃下，于氮气氛下，向搅拌着的(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶羧酸(1.0g)和N，N-二甲基甲酰胺(210μl)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中滴加草酰氯(240μl)。在氮气氛下，伴随搅拌下，向冰冷却的2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸甲酯盐酸盐(940mg)和N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.85g)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中滴加以上溶液。使反应混合物温热至环境温度，并搅拌2小时，将其在乙酸乙酯和正己烷的混合物与水之间分配。分离有机层，依次用水、5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，并经MgSO4干燥。蒸发溶剂得到残余物，将其经硅胶柱层析法纯化，用正己烷-乙酸乙酯(从1∶6至只有乙酸乙酯)洗脱，得到为泡沫的N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸甲酯(0.89g)，其与制备15中得到的化合物相同。制备16
向N-(叔丁氧基羰基)-2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸(6.15g)在甲醇(120ml)中的溶液中加入10％Pd-C(50％wet，1.2g)。剧烈搅拌混合物，并鼓泡通入氢气1小时。经过滤除去催化剂，并真空蒸发滤液。将残余物溶于四氢呋喃(70ml)中并用冰浴冷却至0℃。加入1NNaOH(36ml)，然后在搅拌下滴加乙酸酐(3.77ml)。在0℃下，将混合物搅拌另外1小时，然后用20％KHSO4水溶液将混合物的pH调节至2.5。用乙酸乙酯-四氢呋喃(200ml-100ml)把生成的混合物提取两次。经Na2SO4干燥合并的有机层并真空蒸发。使残余物从乙醚重结晶，得到N-(叔丁氧基羰基)-2(S)-乙酰基氨基-β-丙氨酸(3.17g)。IR(KBr)：3370，3303，1707，1689，1612，1552，1513，1431，1386，1369，1309，1277，1254，1173cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.37(9H，s)，1.83(3H，s)，3.21-3.27(2H，m)，4.18-4.28(1H，m)，6.75-6.85(1H，m)，7.99(1H，d，J＝7.9Hz)MASS(m/z)：245(M－H)-制备17
在-2℃下，向N-(叔丁氧基羰基)-2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸(3.0g)在二甲基甲酰胺(60ml)中的混合物中加入NaHCO3(2.05g)并在搅拌下，通过使用滴液漏斗，加入苄基溴化物在二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液。在大约26℃下，将混合物搅拌过夜，然后倾入到冰水(300ml)和己烷-乙酸乙酯(8∶2，500ml)的混合物中。分离有机层后，用己烷-乙酸乙酯(8∶2，300ml)再次提取水层。用水(300mlx2)、盐水(300ml)洗涤合并的有机层并经Na2SO4干燥，且真空蒸发。经硅胶层析法纯化残余物，用己烷-乙酸乙酯(8∶2)洗脱，得到N-(叔丁氧基羰基)-2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸苄基酯(3.68g)。IR(KBr)：3361，3324，1739，1687，1650，1536，1456，1440，1392，1369，1346，1319，1278，1251，1203，1174cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.42(9H，s)，2.03(3H，s)，3.51-3.56(2H，m)，4.60-4.68(1H，m)，4.80(1H，br)，5.18(2H，s)，7.36(5H，单峰样)MASS(m/z)：237(M-Boc＋2H)+制备18
向冰冷却的N-(叔丁氧基羰基)-2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸苄基酯(3.44g)在乙酸乙酯(35ml)中的溶液中加入在乙酸乙酯中的4N HCl(25.5ml)。在环境温度下，将混合物搅拌2.5小时，然后倾析溶剂。用乙醚把残余物洗涤几次，并真空干燥，得到为白色粉末的2(S)-乙酰基氨基-β-丙氨酸苄基酯盐酸盐(2.31g)。IR(KBr)：3413，3245，1739，1660，1612，1537，1500，1454，1377，1307，1220，1166 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.89(3H，s)，3.03-3.28(2H，m)，4.54-4.65(1H，m)，5.15(2H，s)，7.33-7.39(5H，m)，8.25(3H，br)，8.67(1H，d，J＝7.7 Hz)MASS(m/z)：237(M＋H)+制备19
在0℃下，向2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸苄基酯盐酸盐(1.86g)、N-(叔丁氧基羰基)-3(R)-哌啶羧酸(nipecotic acid)(1.64g)和1-羟基苯并三唑(0.97g)在二甲基甲酰胺(25ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(1.31ml)。在室温下，将混合物搅拌2小时，然后倾入到冰水-乙酸乙酯中。用水、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤洗涤分离的有机层，经Na2SO4干燥，并真空蒸发。经硅胶层析法纯化残余物，用CHCl3-MeOH(95∶5)洗脱，得到N-[(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶基羰基]-2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸苄基酯(2.84g)。IR(薄膜)：3300，2938，1741，1666，1648，1552，1533，1469，1434，1367，1301，1265，1241，1151 cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.46(9H，s)，1.55-1.77(4H，m)，2.04(3H，s)，2.10-2.22(1H，br)，3.10(2H，br)，3.79(2H，br)，3.64-3.67(2H，m)，3.79-3.85(1H，br)，4.62-4.71(1H，m)，5.18和5.30(总计2H，s)，7.26-7.40(5H，m)MASS(m/z)：348(M－Boc＋2H)+制备20
向冰冷却的N-[(R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-哌啶基羰基]-2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸苄基酯(2.7g)的溶液中加入在乙酸乙酯中的4NHCl(25.5ml)。在环境温度下，将混合物搅拌2.5小时，然后倾析溶剂。将残余物用乙醚洗涤几次，并真空干燥，得到为白色粉末的N-[(R)-3-哌啶基羰基]-2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸苄基酯盐酸盐(2.29g)。IR(薄膜)：3267，3064，2958，1741，1656，1543，1452，1376 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.45-1.87(4H，m)，1.91(3H，s)，2.62-2.85(3H，m)，3.09-3.46(4H，m)，4.38-4.42(1H，m)，5.01-5.14(2H，m)，7.37-7.39(5H，m)，8.37-8.41(2H，m)，8.78(1H，br)，8.98(1H，br)MASS(m/z)：348(M＋H)+
实施例1
在室温下，于氢气氛(1atm)下，剧烈搅拌N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸甲酯(20g)和10％钯炭(50％wet)(5g)在甲醇(500ml)中的混合物。2小时后，经过滤除去不溶的物料，并真空浓缩滤液。将残余物溶于四氢呋喃(200ml)中并冷却至0℃。在0-3℃下，于15分钟内，向溶液中加入1N的LiOH水溶液(116ml)。在0℃下，将混合物搅拌45分钟后，在0-4℃下，于15分钟内，向混合物中加入乙酸酐(6.89ml)。在0℃下，将混合物搅拌30分钟，然后加入乙醚(150ml)。分离水层，并用20％KHSO4水溶液将其pH调节至2.5，然后用乙酸乙酯提取。经Na2SO4干燥提取液并真空浓缩，得到为无色油的N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸(16.3g)。IR(KBr)：3303，2931，1732，1664，1544，1475，1436 cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.07-1.25(2H，m)，1.44(9H，s)，1.51-1.76(7H，m)，1.89-1.95(2H，m)，2.05(3H，s)，2.35-2.39(3H，m)，2.61-2.73(2H，m)，3.24-3.35(2H，m)，3.56-3.84(3H，m)，4.06-4.20(3H，m)，4.33-4.60(1H，m)，7.43-7.51(2H，m)MASS(m/z)：519(M＋Na)+
实施例2
按照与实施例1相似的方法，从N-[(S)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸甲酯得到N-[(S)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸。IR(KBr)：3311，1738，1678，1668，1655 cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.00-2.11(11H，m)，1.45(9H，s)，2.03(3H，s)，2.33-2.40(3H，m)，2.60-2.73(2H，m)，3.06-3.26(2H，m)，3.48-4.59(9H，m)，7.52-7.58(1H，m)，7.70(1H，d，J＝7.0 Hz)MASS(m/z)：497(M+＋1)
实施例3
按照与实施例1相似的方法，从N-[(S)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(R)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸甲酯得到N-[(S)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(R)-乙酰氨基-β-丙氨酸。IR(KBr)：3311，1738，1720，1676，1668，1655 cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.01-2.06(11H，m)，1.45(9H，s)，2.06(3H，s)，2.12-2.40(3H，m)，2.61-2.73(2H，m)，3.09-3.86(6H，m)，4.00-4.64(3H，m)，7.39-7.43(1H，m)MASS(m/z)：497(M+＋1)
实施例4
按照与实施例1相似的方法，从N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸乙酯得到N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸，且与实施例1得到的化合物相同。
实施例5
按照与实施例1相似的方法，从N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(R)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸甲酯得到N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(R)-乙酰氨基-β-丙氨酸。IR(KBr)：3305.4，2975.6，2933.2，2861.8，1733.7，1660.4，1544.7 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：0.90-1.95(11H，m)，1.38(9H，s)，1.84(3H，s)，2.20-2.80(5H，m)，2.80-3.60(4H，m)，3.70-4.00(3H，m)，4.20-4.45(2H，m)，7.90-8.10(2H，m)MASS(m/z)：495(M－1)-
实施例6
按照与实施例1相似的方法，从N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(R)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸乙酯得到N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(R)-乙酰氨基-β-丙氨酸，且与实施例5得到化合物相同。
实施例7
在大气压下，将N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-苄氧基羰基氨基-β-丙氨酸苄基酯(540ml)、乙酸(0.046ml)和10％Pd-C(108mg)在甲醇(11ml)中的混合物氢化1.5小时。经过滤除去催化剂后，真空浓缩滤液。将残余物溶于二噁烷(4.8ml)和1N NaOH水溶液(2.46ml)的混合物中，冷却至0℃，并滴加乙酸酐(0.12ml)。5分钟后，使温度达到室温。将水和乙酸乙酯倾入到反应混合物中，并用5％KHSO4水溶液将分离的水层调节至pH3.0，用乙酸乙酯提取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥并真空蒸发，得到N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸(332mg)，且其与实施例1得到的化合物相同。
实施例8
在0℃下，于10分钟内向N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸(14.9g)在乙酸乙酯(150ml)中的溶液中滴加在乙酸乙酯中的4NHCl(74.8ml)。将混合物搅拌1小时20分钟后，经过滤收集白色固体，并真空干燥。将粉末溶于水(150ml)中，并用饱和NaHCO3水溶液将溶液中和至pH6.5。将溶液浓缩至大约100ml，然后应用到ODS柱(Disogel-120 SP，1)上，并用4-6％CH3CN/水洗脱。真空浓缩洗脱液，并将残余物溶于0.5％乙醇水溶液(200ml)中。在室温下，将混合物搅拌过夜后，经过滤收集生成的固体，并真空干燥，得到为白色结晶的N-[(R)-1-[3-(4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2-(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸(6.85g)。IR(KBr)：3430，2942，2861，1630，1610，1475，1444，1394 cm-1NMR(D2O，δ)：1.37-1.94(11H，m)，2.03(3H，s)，2.35-2.54(3H，m)，2.85-3.06(3H，m)，3.21-3.47(4H，m)，3.63-3.74(1H，m)，3.89-3.92(1H，m)，4.15-4.31(1H，m)，4.35-4.41(1H，m)MASS(m/z)：397(M+＋1)mp：233℃[α]D 26：-11.8°(c＝1.0，MeOH)对C19H32N4O5·2H2O的分析计算值：C52.76，H8.39，N12.95
实测值：C52.42，H8.92，N12.84
实施例9
按照与实施例8相似的方法，从N-[(S)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸得到N-[(S)-1-[3-(4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸。IR(KBr)：2947，2858，1666，1628，1599 cm-1NMR(D2O，δ)：1.30-2.30(11H，m)，2.03(3H，s)，2.35-2.55(3H，m)，2.81-3.05(3H，m)，3.12-3.52(4H，m)，3.60-3.70(1H，m)，3.85-3.97(1H，m)，4.13-4.30(1H，m)，4.35-4.42(1H，m)MASS(m/z)：397(M+＋1)mp：131.2-131.7℃[α]D 27：+46.2°(c＝1.0，MeOH)对C19H32N4O5·2.5H2O的分析计算值：C51.69，H8.45，N12.69
实测值：C51.25，H8.64，N12.53
实施例10
按照与实施例8相似的方法，从N-[(S)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(R)-乙酰基氨基-β-丙氨酸得到N-[(S)-1-[3-(4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(R)-乙酰基氨基-β-丙氨酸。IR(KBr)：3421，2941，2860，1645，1637，1630，1618 cm-1NMR(D2O，δ)：1.37-1.95(11H，m)，2.03(3H，s)，2.36-2.54(3H，m)，2.80-3.01(3H，m)，3.17-3.48(4H，m)，3.63-3.75(1H，m)，3.81-3.95(1H，m)，4.16-4.32(1H，m)，4.34-4.41(1H，m)MASS(m/z)：397(M+＋1)mp：＞220℃[α]D 26+12.2°(c＝1.0，MeOH)对C19H32N4O5·2H2O的分析计算值：C52.76，H8.39，N12.95
实测值：C52.87，H8.99，N12.90
实施例11
按照与实施例8相似的方法，从N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(R)-乙酰氨基-β-丙氨酸得到N-[(R)-1-[3-(4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(R)-乙酰氨基-β-丙氨酸。IR(KBr)：3463.5，3251.4，3089.4，1666.2，1627.6，1598.7，1542.8 cm-1NMR(D2O，δ)：1.30-2.10(11H，m)，2.03(3H，s)，2.30-2.65(3H，m)，2.80-3.70(8H，m)，3.80-4.45(3H，m)MASS(m/z)：397(M＋H)+，419(M＋Na)+mp：124.0-124.5℃(10％异丙醇水溶液)[α]D 29：-45.9°(c＝1.0，MeOH)对C19H32N4O5·3H2O的分析计算值：C50.65，H8.50，N12.44
实测值：C50.88，H8.57，N12.49
实施例12
在0℃下，向N-[(R)-3-哌啶基羰基]-2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸苄基酯盐酸盐(231mg)、3-(4-吡啶基)-2-丙烯酸(82mg)和1-羟基苯并三唑(81mg)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(0.11ml)。在室温下，将混合物搅拌2小时，然后倾入到冰水-乙酸乙酯中。用水、饱和NaHCO3水溶液、盐水将分离的有机层洗涤，经Na2SO4干燥，并真空蒸发。经硅胶层析法纯化残余物，用CHCl3-MeOH(96∶4)洗脱，得到为无色油的N-[(R)-1-[3-(4-吡啶基)-2-丙烯酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-乙酰基氨基-β-丙氨酸苄基酯(263mg)。IR(薄膜)：3376，3334，2937，1739，1650，1599，1550，1455，1394，1301，1224 cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.58-1.87(4H，m)，2.02和2.06(总计3H，s)，2.15-2.25(1H，m)，2.40-2.50(1H，m)，3.43-3.76(4H，m)，3.91-4.00(2H，m)，4.70-4.78(1H，m)，5.05-5.19(2H，m)，7.08(1H，d，J＝15.6 Hz)，7.32-7.38(7H，m)，7.54(1H，d，J＝15.6 Hz)，8.62-8.65(2H，m)MASS(m/z)：479(M＋H)+
实施例13
在氢气氛(1atm)下，将N-[(R)-1-[3-(4-吡啶基)-2-丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸苄基酯(233mg)、PtO2(60mg)在乙醇(10ml)、在乙酸乙酯中的4 N HCl(121μl)和PtO2(50％wet，1.2g)的混合物剧烈搅拌。3.5小时后，经过滤除去催化剂，并真空蒸发滤液。将残余物溶于水(10ml)中。用NaHCO3水溶液将溶液调节至pH6.5，然后真空蒸发。将残余物经ODS-层析法(Disogel SP-120)纯化，用4％CH3CN/水洗脱。真空浓缩洗脱液并冻干，得到为白色粉末的N-[(R)-1-[3-(4-吡啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-乙酰基氨基-β-丙氨酸(154mg)，其与实施例8中得到的化合物相同。制备21
在40℃下，搅拌3-哌啶羧酸乙酯(50g)和L-酒石酸(48g)在异丙醇(1000ml)和水(5ml)中的混合物。将溶液冷却并在室温下搅拌。
过滤沉淀，用异丙醇(50ml)洗涤并真空干燥，得到为白色固体的(R)-3-哌啶羧酸乙酯L-酒石酸盐。在65℃下，用异丙醇(726ml)和水(36ml)溶解固体。将溶液冷却并在室温下搅拌。过滤沉淀并干燥，得到纯的(R)-3-哌啶羧酸乙酯L-酒石酸盐(30.3g)。
向(R)-3-哌啶羧酸乙酯L-酒石酸盐(30.3g)在乙酸乙酯(300ml)和水(60ml)中的溶液中加入12％氢氧化钠水溶液以将pH调节至13。用乙酸乙酯(60ml)提取水层两次并用硫酸钠(8g)干燥合并的有机层。真空浓缩有机层，得到(R)-3-哌啶羧酸乙酯(15.3g)。IR.(油)：2939，2856，1731，1446，1373 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.66(3H，t)，1.27-1.58(3H，m)，1.81-1.89(1H，m)，2.26-2.41(2H，m)，2.46(1H，m)，2.57(1H，m)，2.66(1H，d)，2.98(1H，d)，4.03(2H，q)MASS(m/z)：157制备22
在40℃下，向丙二酸(12g)、吡啶(7.6g)在乙醇(41ml)中的混合物中滴加4-吡啶甲醛(10.3g)。在80℃下，将混合物搅拌5小时，然后冷却至室温。过滤沉淀，用乙醇洗涤并真空干燥，得到3-(4-吡啶基)-2-丙烯酸(10.4g)。IR(KBr)：3054，2359，1700，1645，1607，1555，1415，1341，1311 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：3.33(1H，s)，6.78(1H，d)，7.52(1H，d)，7.66(2H，d)，8.62(2H，d)MASS(m/z)：150(M＋1)制备23
在65℃下，将3-(4-吡啶基)-2-丙烯酸(10g)、10％Pd-C(1g)在乙酸(40ml)中的混合物氢化(3.0kg/cm2)8小时。经过滤除去催化剂后，真空浓缩滤液。把残余物溶于甲苯(30ml)中并真空浓缩。将残余物溶于水(30ml)和四氢呋喃(50ml)中，冷却至0℃，并在5℃下滴加三乙胺(33g)。在20℃下，向混合物中加入二碳酸二叔丁基酯(18.3g)并搅拌过夜。用HCl将pH调节至7，用10％枸橼酸水溶液(40ml)、5％氯化钠水溶液(40ml)洗涤有机层，经硫酸镁(5g)干燥并真空浓缩。将残余物溶于甲苯(20ml)中，真空浓缩至25ml。在40℃下，将混合物搅拌3小时，向混合物中加入正庚烷(20ml)并在0℃下搅拌过夜。分离沉淀并干燥，得到为白色固体的3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酸(12.8g)。IR(KBr)：3300，2937，1734，1670，1479，1455，1285，1173 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：0.9-1.0(2H，m)，1.38(9H，s)，1.3-1.5(1H，m)，1.6(2H，m)，2.22(2H，t)，2.64(2H，m)，3.30(1H，s)，3.9(2H，m)MASS(m/z)：158(M＋1－BOC)制备24
在5℃下，向(R)-3-哌啶羧酸乙酯(7.7g)、3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶)丙酸(12.5g)、1-羟基苯并三唑(6.6g)在二甲基甲酰胺中的混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(7.6g)。在25℃下，将混合物搅拌过夜。向混合物中加入乙酸乙酯(96ml)和水(94ml)。分离有机层并用乙酸乙酯(94ml)提取水层两次。用9％碳酸氢钠水溶液(63ml)、水(63ml)、20％氯化钠水溶液(63ml)洗涤合并的有机层并真空浓缩。
将残余物溶于甲醇(164ml)中并在5℃下加入到氢氧化锂(3.9g)在水(110ml)中的溶液中。把混合物搅拌过夜，然后用3N-盐酸将pH调节至2.6并在35℃下搅拌过夜。
在冷却至0℃后，过滤沉淀，用30％甲醇水溶液洗涤并真空干燥，得到为白色固体的(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶羧酸(13.8g)。IR(KBr)：2931，2885，1732，1688，1628，1607，1471，1236，1166 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：0.92-1.06(2H，m)，1.28-1.51(3H，m)，1.38(9H，s)，1.51-1.78(4H，m)，1.8-2.0(1H，m)，2.2-2.4(4H，m)，2.5-2.7(2H，m)，2.9-3.1(1H，m)，3.2-3.8(1H，m)，3.7-4.5(4H，m)MASS(m/z)：269(M＋1－BOC)
实施例14
在气氛RH 50％，25℃下，将N-[(R)-1-[3-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-乙酰基氨基-β-丙氨酸(20.0g)处理40小时，得到N-[(R)-1-[3-(4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基羰基]-2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸三水合物(21.6g)，它的抗湿度稳定性非常好。IR(KBr)：2726，2606，1658，1616，1539，1328，1304，1268，1232，1223cm-1X-射线粉末衍射：(2θ)11.26，13.39，18.60，20.43，21.16，22.05
Claims (6)
1.制备式(I)化合物或其盐的方法，
(I)其中R1为氨基保护基团和R2为酰基，该方法包括使其中R1为如上相同定义和R3为保护的羧基的式(II)化合物或其盐
(II)经受羧基保护基团的消除反应，然后经受氨基的酰化反应。
2.制备其中R2为酰基的式(III)化合物或其盐的方法，
(III)使经权利要求1的方法得到的式(I)化合物经受氨基保护基团的消除反应。
3.权利要求1或2的方法，其中R1为低级烷氧基羰基，R2为低级链烷酰基和R3为低级烷氧基羰基。
4.权利要求3的方法，其中R1为叔丁氧基羰基，R2为乙酰基和R3为甲氧基羰基。
5.通过权利要求1、2、3或4的方法产生的化合物。
6.N-[(R)-1-[3-(4-哌啶基)丙酰]-3-哌啶基-羰基]-2(S)-乙酰氨基-β-丙氨酸三水合物。
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