JP2002527424A - β−アラニン誘導体の新規製造法 - Google Patents

β−アラニン誘導体の新規製造法

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JP2002527424A
JP2002527424A JP2000575841A JP2000575841A JP2002527424A JP 2002527424 A JP2002527424 A JP 2002527424A JP 2000575841 A JP2000575841 A JP 2000575841A JP 2000575841 A JP2000575841 A JP 2000575841A JP 2002527424 A JP2002527424 A JP 2002527424A
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acid
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充 大久保
聡 黒田
英子 中村
寿 高杉
洋介 藤井
敬一 古賀
栄輝 及川
亮毅 織井
俊介 五島
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藤沢薬品工業株式会社
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1はアミノ保護基、Ｒ2はアシル基、をそれぞれ意味する。］で表されるβ−アラニン誘導体またはその塩の製造法であって、式（ＩＩ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は前記定義の通りであり、Ｒ3は保護されたカルボキシ基、をそれぞれ意味する。］で表される化合物またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付し、次いでアミノ基のアシル化反応に付すことを特徴とする前記製造法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 （技術分野） 本発明はβ−アラニン誘導体の製造法に関する。特に、糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩ
ａ拮抗薬、血小板凝集阻害剤およびフィブリノゲンの血小板との結合阻害剤であ
るβ−アラニン誘導体の製造法に関する。 （背景技術） 糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬および血小板凝集阻害剤として有用なβ−アラ
ニン誘導体の製造法がＰＣＴ ＷＯ９５／０８５３６に開示されている。 （発明の開示） 本発明の目的は、下記の式［Ｉ］または［ＩＩ］で表されるβ−アラニン誘導
体またはその塩を高収率で製造可能な製造法を提供することである。 【０００２】 本発明は、下記の製造法１および２で表されるβ−アラニン誘導体の製造法を
提供する。製造法１ 【０００３】 【化４】 【０００４】 【化５】 【０００５】 製造法２ 【０００６】 【化６】 【０００７】 【化７】 【０００８】 （上記各式中、Ｒ1はアミノ保護基、 Ｒ2はアシル基、 Ｒ3は保護されたカルボキシ基、 をそれぞれ意味する。） 【０００９】 化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の内、いくつかは新規であり、いく
つかは既知である。それらは、当業界における慣用の方法または本明細書におい
て後述される製造例および／または実施例に開示されている方法と同様な方法で
既知の化合物から製造することができる。 【００１０】 目的化合物（Ｉ）の好適な塩としては、慣用の、医薬として許容される無毒の
塩であって、金属塩、たとえばアルカリ金属塩［たとえばナトリウム塩、カリウ
ム塩など］およびアルカリ土類金属塩［たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩
など］、アンモニウム塩、有機塩基塩［たとえばトリメチルアミン塩、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−
ジベンジルエチレンジアミン塩など］、有機酸付加塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩
、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など］、無機酸付加塩［たとえば塩酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など］、アミノ酸との塩［た
とえばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など］などを挙げるこ
とができる。 【００１１】 本明細書の以上および以下の記述において、種々の定義の好適な例を次に詳細
に説明する。 【００１２】 「低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６を意味する。 「高級」とは、特記ない限り、炭素原子７ないし２０個を有する基を意味する
。 【００１３】 「１個またはそれ以上の適当な置換基」における「１個またはそれ以上」の好
ましい数とは、１ないし３を挙げることができる。 【００１４】 好適な「保護されたカルボキシ基」としては、エステル化されたカルボキシ基
などの慣用の保護基で保護されたカルボキシを挙げることができ、前記エステル
化されたカルボキシ基のエステル部分の具体例としては、たとえば適当な置換基
を有していてもよい低級アルキルエステル［たとえばメチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル
、ヘキシルエステル、イソヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエステ
ルなど］、たとえば低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえ
ばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオ
キシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチル
エステル、１−アセトキシエチルエステル、１−プロピオニルオキシエチルエス
テル、ピバロイルオキシエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエステ
ル、ヘキサノイルオキシメチルエステルなど］、低級アルカンスルホニル（低級
）アルキルエステル［たとえば２−メシルエチルエステルなど］またはモノ（ま
たはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル［たとえば２−ヨードエチル
エステル、２，２，２−トリクロロエチルエステルなど］； 【００１５】 高級アルキルエステル［たとえばヘプチルエステル、オクチルエステル、３，
５−ジメチルオクチルエステル、３，７−ジメチルオクチルエステル、ノニルエ
ステル、デシルエステル、ウンデシルエステル、ドデシルエステル、トリデシル
エステル、テトラデシルエステル、ペンタデシルエステル、ヘキサデシルエステ
ル、ヘプタデシルエステル、オクタデシルエステル、ノナデシルエステル、アダ
マンチルエステルなど］； 低級アルケニルエステル［たとえば（Ｃ2−Ｃ6）アルケニルエステル（たとえ
ばビニルエステル、アリルエステルなど）］； 低級アルキニルエステル［たとえば（Ｃ2−Ｃ6）アルキニルエステル（たとえ
ばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）］； １個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル
エステル［たとえば１ないし４個の低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロ
キシ、低級アルキル、フェニルまたはハロ（低級）アルキルを有していてもよい
フェニル（低級）アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシ
ベンジルエステル、４−クロロベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル
、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メ
トキシフェニル）メチルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−
ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエステル、４−トリフルオロメチ
ルベンジルエステルなど）］； 【００１６】 １個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル［た
とえば１ないし４個の低級アルキルまたはハロゲンを有していてもよいフェニル
エステル（たとえばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエ
ステル、４−第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエス
テル、クメニルエステルなど）、インダニルエステルなど］； 低級アルキルを有していてもよいシクロアルキルオキシカルボニルオキシ（低
級）アルキルエステル（たとえばシクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル
エステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルエステル、シクロヘプ
チルオキシカルボニルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルオキシ
カルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）［シクロペンチルオキシ
カルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または２−）［シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシ］エチルエステル、１−（または２−）［シクロヘプチルオ
キシカルボニルオキシ］エチルエステルなど）など］； （５−（低級）アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）（
低級）アルキルエステル［たとえば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキ
ソール−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−
ジオキソール−４−イル）メチルエステル、１−（または２−）（５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエステル、１−（または
２−）（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）エチルエ
ステル、１−（または２−）（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソー
ル−４−イル）エチルエステルなど］；などを挙げることができる。 【００１７】 それらの内、好ましいものとしては、低級アルキルエステル、アル（低級）ア
ルキルエステル、１個またはそれ以上の適当な置換基を有していてもよいアリー
ルエステル、シクロアルキルオキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエステル
または低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステルを挙げることができ、
より好ましいものとしては、メチルエステル、エチルエステル、ブチルエステ
ル、ペンチルエステル、イソペンチルエステル、イソヘキシルエステル、ベンジ
ルエステル、フェネチルエステル、フェニルエステル、インダニルエステル、ピ
バロイルオキシメチルエステルまたは１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シエチルエステルを挙げることができる。 【００１８】 好適な「アミノ保護基」としては、下記のアシル基、慣用の保護基、たとえば
１ないし３個の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）アルキル（たとえ
ばベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、ベンズヒドリル、トリチルなど
）、［５−（低級）アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル］
（低級）アルキル［たとえば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）メチルなど］など；などを挙げることができる。 【００１９】 好適な「アシル基」および「アシル」としては、脂肪族アシル、芳香族アシル
、アリール脂肪族アシル、およびカルボン酸、炭酸、カルバミン酸、スルホン酸
などから誘導された複素環脂肪族アシルを挙げることができる。 【００２０】 前記「アシル基」の好適な例としては、以下のものを挙げることができる。 【００２１】 脂肪族アシル、たとえば低級または高級アルカノイル（たとえばホルミル、ア
セチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、
２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、
ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テ
トラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オ
クタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイルなど）； 低級または高級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、
ヘプチルオキシカルボニルなど）； 低級または高級アルキルスルホニル（たとえばメチルスルホニル、エチルスル
ホニルなど）； 低級または高級アルコキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エトキ
シスルホニルなど）；など； 芳香族アシル、たとえば アロイル（たとえば、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）； アル（低級）アルカノイル［たとえばフェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（た
とえばフェニルアセチル、フェニルプロパノイル、フェニルブタノイル、フェニ
ルイソブタノイル、フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、ナフ
チル（Ｃ1−Ｃ6）アルカノイル（たとえばナフチルアセチル、ナフチルプロパノ
イル、ナフチルブタノイルなど）など］； アル（低級）アルケノイル［たとえばフェニル（Ｃ3−Ｃ6）アルケノイル（た
とえばフェニルプロペノイル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、
フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）、ナフチル（Ｃ3−Ｃ6）ア
ルケノイル（たとえばナフチルプロペノイル、ナフチルブテノイルなど）など］
； 【００２２】 アル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばフェニル（Ｃ1−Ｃ6）アルコキ
シカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）など］； アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシ
カルボニルなど）； アリールオキシ（低級）アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノ
キシプロピオニルなど）； アリールカルバモイル（たとえばフェニルカルバモイルなど）； アリールチオカルバモイル（たとえばフェニルチオカルバモイルなど）； アリールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグ
リオキシロイルなど）； １ないし４個の低級アルキルを有していてもよいアリールスルホニル（たとえ
ばフェニルスルホニル、ｐ−トリルスルホニルなど）；など； 複素環アシル、たとえば 複素環カルボニル； 複素環（低級）アルカノイル（たとえば複素環アセチル、複素環プロパノイル
、複素環ブタノイル、複素環ペンタノイル、複素環ヘキサノイルなど）； 複素環（低級）アルケノイル（たとえば複素環プロペノイル、複素環ブテノイ
ル、複素環ペンテノイル、複素環ヘキセノイルなど）； 複素環グリオキシロイル；など；などを挙げることができる。 【００２３】 「複素環カルボニル」、「複素環（低級）アルキル」、「複素環（低級）アル
ケノイル」と上記の「複素環グリオキシロイル」における好適な「複素環」部分
および「複素環基」は、酸素、硫黄、窒素原子などの少なくとも１個のヘテロ原
子を有する飽和または不飽和の単環また多環式複素環基を意味する。それらの内
、好ましい複素環基としては、複素環基、たとえば 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員の
）不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ト
リアゾリル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば
１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など； 窒素原子１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員の
）飽和複素単環基、たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピ
ペラジニルなど； 窒素原子１ないし４個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イ
ソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル
、ジヒドロキノリル、イソキノリル、インダゾリル、キノキサリニル、ジヒドロ
キノキサリニル、ベンゾトリアゾリルなど； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ
り好ましくは５または６員の）不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソ
オキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば、１，２，４−オキサジアゾリル、
１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など； 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ
り好ましくは５または６員の）飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、シドノ
ニルなど； 【００２４】 酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ
り好ましくは５または６員の）不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチ
アゾリル、チアジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４
−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル
など）、ジヒドロチアジニルなど； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし８員（よ
り好ましくは５または６員の）飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルなど； 硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員の
）不飽和複素単環基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオ
ニルなど； 硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど； 酸素原子１個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６員の）不飽和
複素単環基、たとえばフリルなど； 酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する３ないし８員（より好まし
くは５または６員の）不飽和複素単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど
； 硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチエニル
、ベンゾジチイニルなど； 酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たと
えばベンゾオキサチイニルなど；などを挙げることができる。 【００２５】 上記のアシル部分としては、１ないし１０個の同一または異なる適当な置換基
、たとえば 低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピルなど）； 低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシなど）； 低級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチオなど）； 低級アルキルアミノ（たとえばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ
など）； シクロ（低級）アルキル［たとえばシクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル（たとえばシ
クロペンチル、シクロヘキシルなど］）； シクロ（低級）アルケニル［たとえばシクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルケニル（たとえ
ばシクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなど）； ハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）；アミノ；上記のアミノ保
護基；ヒドロキシ；下記の保護されたヒドロキシ；シアノ；ニトロ；カルボキシ
；上記の保護されたカルボキシ；スルホ；スルファモイル；イミノ；オキソ； アミノ（低級）アルキル（たとえばアミノメチル、アミノエチルなど）；カル
バモイルオキシ；ヒドロキシ（低級）アルキル（たとえばヒドロキシメチル、１
または２−ヒドロキシエチル、１または２または３−ヒドロキシプロピルなど）
などを有していてもよい。 【００２６】 好適な「保護されたヒドロキシ基」としては、上記のアシル、１個またはそれ
以上の適当な置換基を有していてもよいフェニル（低級）アルキル（たとえばベ
ンジル、４−メトキシベンジル、トリチルなど）、三置換されたシリル［たとえ
ばトリ（低級）アルキルシリル（たとえばトリメチルシリル、第三級ブチルジメ
チルシリルなど）など］、テトラヒドロピラニルなどを挙げることができる。 【００２７】 「アミノ保護基」のより好ましい例としては、低級アルコキシカルボニルまた
はアル（低級）アルコキシカルボニルを、最も好ましいものとしては、第三級ブ
トキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを挙げることができる。 【００２８】 Ｒ2の好適な「アシル基」としては前記の「アシル基」を挙げることができる
。それらの内、より好ましいものとしては、低級アルカノイルを、最も好ましい
ものとしては、アセチルを挙げることができる。 【００２９】 本発明の製造法を以下に詳細に説明する。製造法1 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）またはその塩をカルボキシ
保護基の脱離反応に付し、次いでアミノ基のアシル化反応に付すことによって製
造することができる。 【００３０】 カルボキシ保護基の脱離反応 この反応は加水分解、還元などの慣用の方法にしたがって実施される。 【００３１】 加水分解は、塩基またはルイス酸などの酸の存在下で実施するのが好ましい。 【００３２】 好適な塩基としては、無機塩基および有機塩基、たとえばアルカリ金属［たと
えばリチウム、ナトリウム、カリウムなど］、アルカリ土類金属［たとえばマグ
ネシウム、カルシウムなど］、その水酸化物または炭酸塩または重炭酸塩、トリ
アルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリ
ン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン、１，４−ジアザビ
シクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
ク−７−エンなどを挙げることができる。それらの内、好ましいものとしては、
リチウム無水物を挙げることができる。 【００３３】 好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸など］および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、塩化水素、臭化水素など］を挙げることができる。 【００３４】 トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など］などのルイ
ス酸を用いる脱離は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノールなど］
の存在下で実施するのか好ましい。 【００３５】 反応は、通常、水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、塩
化メチレン、テトラヒドロフランなどの溶媒、それらの混合物、反応に悪影響を
及ぼさない他の溶媒中で実施される。液体の塩基または酸もまた溶媒として使用
できる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応が行われる
。 【００３６】 脱離反応に適用可能な還元方法としては、化学還元および触媒還元を挙げるこ
とができる。 【００３７】 化学還元に用いられる好適な還元剤としては、金属［たとえば錫、亜鉛、亜鉛
、鉄など］または金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］および有
機または無機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］を挙げることができる。 【００３８】 触媒還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、たとえば白金触媒［
たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など］、
パラジウム触媒［たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パ
ラジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭
酸バリウムなど］、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネ
ーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネーコバルトなど
］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄など］、銅触媒［たとえば還元銅、ラネ
ー銅、ウルマン銅など］などを挙げることができる。 【００３９】 還元は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの
混合物中で行われる。さらに、化学還元に用いられる前記の酸が液体である場合
、それらもまた溶媒として使用できる。また、触媒還元に用いられる好適な溶媒
は、前記の溶媒、他の慣用の溶媒、たとえばジエチルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフランなど、またはそれらの混合物であってもよい。 【００４０】 この還元の反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応が行わ
れる。 【００４１】 アミノ基のアシル化反応 このアシル化反応に用いられる好適なアシル化剤としては、式 【００４２】 【化８】 Ｒ2−ＯＨ （ＩＶ） （式中、Ｒ2は前記アシル基を意味する。） で表される化合物またはその反応性誘導体またはその塩を挙げることができる。 【００４３】 前記カルボキシ保護基の脱離反応によって得られる化合物のアミノ基における
好適な反応性誘導体としては、上記のカルボキシ保護基の脱離反応によって得ら
れた化合物をアルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物と反応させて生成され
るシッフ塩基型イミノまたはその互変異性エンアミン型異性体；上記のカルボキ
シ保護基の脱離反応によって得られた化合物をＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル
）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミドなどのシリル化合物と反応
させて生成されるシリル誘導体；上記のカルボキシ保護基の脱離反応によって得
られた化合物を三塩化燐またはホスゲンと反応させて生成される誘導体などを挙
げることができる。 【００４４】 化合物（ＩＶ）の好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物（
たとえば無水酢酸など）、活性エステルなどを挙げることができる。それら内、
好ましいものとしては、酸無水物を、最も好ましいものとしては、無水酢酸を挙
げることができる。好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換された燐酸
（たとえばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、
ハロゲン化燐酸など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、アルカンスルホ
ン酸（たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、硫酸、アルキルカ
ルボン酸、脂肪族カルボン酸（たとえばピバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸
、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）、芳香族カルボン酸（たとえば安息香
酸など）などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イ
ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性ア
ミド；活性エステル（たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル
、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ3）2Ｎ+＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル
、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェ
ニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、
メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシ
メチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステ
ル、８−キノリルチオエステルなど］；Ｎ−ヒドロキシ化合物（たとえばＮ，Ｎ
−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールな
ど）とのエステルなどを挙げることができる。これらの反応性誘導体は、上記で
用いられるカルボキシ保護基の脱離反応によって得られた化合物の種類に応じて
任意に選択できる。 【００４５】 この反応は、通常、慣用の溶媒、たとえば水、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたは反応に悪影響を及
ぼさない他の有機溶媒、またはそれらの混合物中で行われる。 【００４６】 この反応において、上記のカルボキシ保護基の脱離反応によって得られた化合
物が遊離酸またはその塩の形で使用される場合、反応は慣用の縮合剤の存在下で
行われることが好ましく、縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイ
ミド；Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド；Ｎ，Ｎ−カルボニル−ビス（２−メチ
ルイミダゾール）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェ
ニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレン；１−アルコキシ
−１−クロロエチレン；トリアルキル亜燐酸塩；ポリ燐酸イソプロピル；オキシ
塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；トリフ
ェニルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソキサゾリウム塩；水
酸化２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソキサゾリウム分子内塩；１−
（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ
ール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐
などと反応させて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬などを挙げることがで
きる。 【００４７】 この反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン
、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ンなどの有機または無機の塩基の存在下でも実施可能である。 【００４８】 反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応が行われる。製造法２ 目的化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（Ｉ）またはその塩をアミノ保
護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。 【００４９】 この反応は製造法１と同様に実施できるので、この反応形式ならびに反応条件
［たとえば塩基、酸、触媒、溶媒、反応温度など］については、製造法１の説明
を参照すればよい。 【００５０】 このようにして得られた目的化合物（ＩＩＩ）が塩の形態である場合、慣用の
方法（たとえば中和、カラムクロマトグラフィー、再結晶、脱塩カラムクロマト
グラフィーなど）により、遊離形態に変換できる。 【００５１】 上記の製造法１および２にしたがって得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー、再沈殿などの慣用の方法で分離・精製できる。 【００５２】 化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の各々は、不斉炭素原子および二重
結合に基づく光学異性体および幾何異性体などの立体異性体が１個以上存在する
ことがあるが、これらのすべての異性体およびそれらの混合物もまたこの発明の
範囲に含まれる。 【００５３】 化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）またはそれらの塩には、溶媒和化合
物［たとえば包接化合物（たとえば水和物など）］も含まれる。 【００５４】 化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）またはそれらの塩には、結晶形態お
よび非結晶形態が含まれる。 【００５５】 上記発明はβ−アラニン誘導体を高収率で製造すること、および／またはその
誘導体の、特異構造を有する、ある種の立体異性体を高収率で得ることを可能に
する。 【００５６】 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ）またはその塩を製造するため
の中間生成物として有用である。 【００５７】 したがって、化合物（Ｉ）またはその塩の高収率での製造は、糖蛋白ＩＩｂ／
ＩＩＩａ拮抗薬などとして有用な化合物（ＩＩＩ）またはその塩の中間生成物の
効果的製造として有用である。 （実施例） 以下の製造例および実施例は、本発明をより詳細に説明するために示したもの
である。 【００５８】製造例１ ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン（３．０ｇ）とｐ
−トルエンスルホン酸１水和物（２．８８ｇ）のベンジルアルコール（１５ｍｌ
）中の混合物を、ディーン・シュタルク装置付きフラスコ内で１２０℃に加熱し
た。溶解後、それにトルエン（９０ｍｌ）を注ぎ、混合物を３．５時間還流した
。混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和
ＮａＨＣＯ3水溶液、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空留
去した。生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。攪拌溶
液に、酢酸エチル中４Ｎ−ＨＣｌ（２．１３ｍｌ）を０℃で滴下し、真空濃縮し
た。酢酸エチルとイソプロピルエーテルの混合物（１：１）を加えて油状生成物
を固形化した。固形物をイソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、２（Ｓ
）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニンベンジルエステル塩酸塩（
２．７５ｇ）を得た。 NMR (DMSO-d6,δ): 3.04-3.29 (2H, m), 4.42-4.53 (1H, m), 5.02-5.17 (4H, m
), 7.35 (5H, s), 7.37 (5H, s), 7.95 (1H, d, J=8.4Hz) 質量分析 (m/z): 329 (M+ 遊離+1) 【００５９】製造例２ ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン（２．０ｇ）のジ
オキサン（１４ｍｌ）、水（７ｍｌ）と１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（６．９４ｍｌ）
の混合物中の懸濁液に、二炭酸ジ第三級ブチル（１．６７ｇ）を０℃で加えた。
１０分後、温度を室温まで上昇させ、混合物を５時間攪拌した。反応混合物から
ジオキサンを真空留去し、２０％ＫＨＳＯ4水溶液でｐＨ３．０に調整し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を
真空留去した。生じた固形物をジエチルエーテルで洗浄して、Ｎ−第三級ブトキ
シカルボニル−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニン（２
．２８ｇ）を得た。 NMR (CDCl3,δ): 1.42 (9H, s), 3.44-3.67 (2H, m), 4.34-4.42 (1H, m), 5.13
(2H, s), 7.30-7.36 (5H, m) 【００６０】製造例３ 二酢酸ヨードベンゼン（７．２６ｇ）の、酢酸エチル（４４ｍｌ）、アセトニ
トリル（４４ｍｌ）と水（２２ｍｌ）の混合物中の攪拌溶液に、２（Ｒ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノコハク酸（５．０ｇ）を室温で加えた。３時間攪拌
後、反応混合物を５℃まで冷却し、２時間攪拌した。不溶物を濾取し、酢酸エチ
ルで洗浄し、減圧乾燥して、２（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−
アラニン（４．１５ｇ）を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3303.5, 3027.7, 2948.6, 1693.2, 1656.5, 1623.8, 1592.9, 1542.8
cm-1 NMR (D2O-TFA,δ): 3.35 (1H, dd, J=13.4 および 8.7Hz), 3.57 (1H, dd, J=13
.4 および 5.3Hz), 4.57 (1H, dd, J=8.7 および 5.3Hz), 5.16 (2H, s), 7.43
(5H, s) 質量分析 (m/z): 239 (M+H)+ mp: 238℃ (分解) [α]D 31: 8.6゜(c=1.0, 1N NaOH水溶液) 【００６１】製造例４ 塩化チオニル（３．２２ｍｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に窒素雰囲気下４℃
で滴下した。３０分間攪拌後、反応混合物に２（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−β−アラニン（３ｇ）を加え、室温まで加温し、一夜攪拌した。不溶
物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、２（Ｒ）−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニンメチルエステル塩酸塩（３．１５ｇ
）を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3365.2, 3317.0, 2950.5, 2885.0, 2850.3, 1733.7, 1695.1, 1594.8
, 1537.0 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.00-3.24 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.39-4.51 (1H, m), 5.
07 (2H, s), 7.73 (5H, s), 7.94 (1H, d, J=8.2Hz) 質量分析 (m/z): 253 (M+H)+ mp: 166.0-166.5℃ [α]D 30: 39.2゜(c=1.0, MeOH) 【００６２】 下記の化合物［製造例５および６］を製造例４と同様にして得た。 【００６３】製造例５ ２（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニンエチルエステル塩
酸塩 IR (KBr): 3322.7, 2863.8, 1727.9, 1695.1, 1596.8, 1540.8 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 3.06 (1H, dd, J=13.0 および 9.4
Hz), 3.22 (1H, dd, J=13.0 および 4.7Hz), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 4.36-4.4
8 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.37 (5H, s), 7.94 (1H, d, J=8.2Hz) 質量分析 (m/z): 267 (M+H)+ mp : 141.0-141.5℃ [α]D 30: 39.9゜(c=1.0, MeOH) 【００６４】製造例６ ２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニンエチルエステル塩
酸塩 IR (KBr): 3324.7, 2869.6, 1727.9, 1695.1, 1596.8, 1540.8 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 3.06 (1H, dd, J=13.0 および 9.4
Hz), 3.22 (1H, dd, J=13.0 および 4.7Hz), 4.13 (2H, q, J=7.1Hz), 4.36-4.4
8 (1H, m), 5.08 (2H, s), 7.37 (5H, s), 7.94 (1H, d, J=8.2Hz) 質量分析 (m/z): 267 (M+H)+ mp: 141.3-141.8℃ [α]D 30: -39.1゜(c=1.0, MeOH) 【００６５】製造例７ （Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロ
ピオニル］−３−ピペリジンカルボン酸（２０．０ｇ）、２（Ｓ）−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−β−アラニンメチルエステル塩酸塩（１７．２ｇ）と１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８．０７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２００ｍｌ）中の混合物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド（１０．９ｍｌ）を０℃で滴下した。混合物を４℃で１５時
間攪拌し、氷水（５００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍｌｘ２）で抽出し
た。合わせた有機層を水、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液と食塩水で順次洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空留去した。残留物を、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（
１：１〜酢酸エチルのみ）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付して、Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−
ピペリジル）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−β−アラニンメチルエステル（３０．５ｇ）を無色
油状物として得た。 IR (KBr): 3307, 2933, 1724, 1689, 1535, 1434, 1365, 1272, 1243, 1164 cm- 1 NMR (CDCl3,δ): 0.97-1.38 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.53-1.67 (7H, m), 2.27
-2.67 (6H, m), 3.23-3.39 (3H, m), 3.69 (3H, s), 3.54-3.61 (1H, m), 4.07-
4.14 (4H, m), 4.46-4.51 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.39-6.43 (1H, m), 7.32-7
.35 (5H, m) 質量分析 (m/z): 503 (M-Boc+2)+ 【００６６】 下記の化合物［製造例８〜１３］を製造例７と同様にして得た。 【００６７】製造例８ Ｎ−［（Ｓ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル
）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−β−アラニンメチルエステル NMR (CDCl3,δ): 0.98-1.84 (11H, m), 1.45 (9H, s), 2.30-2.38 (3H, m), 2.5
9-2.71 (2H, m), 3.32-4.10 (8H, m), 3.76 (3H, s), 4.40-4.50 (1H, m), 5.09
(1H, ABq, J=12.3Hz), 5.13 (1H, ABq, J=12.3Hz), 7.31-7.37 (5H, m) 質量分析 (m/z): 625 (M+Na)+ 【００６８】製造例９ Ｎ−［（Ｓ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル
）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｒ）−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−β−アラニンメチルエステル NMR (CDCl3,δ): 0.97-1.77 (11H, m), 1.46 (9H, s), 2.35-2.68 (5H, m), 3.2
7-4.21 (8H, m), 3.70 (3H, s), 4.47-4.53 (1H, m), 5.13 (2H, s), 7.32-7.38
(5H, m) 質量分析 (m/z): 625 (M+Na)+ 【００６９】製造例１０ Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル
）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−β−アラニンベンジルエステル IR (KBr): 1720, 1710, 1691, 1651 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 0.92-1.15 (2H, m), 1.25-2.67 (15H, m), 1.46 (9H, s), 3.1
2-4.24 (7H, m), 4.46-4.58 (1H, m), 5.00-5.18 (4H, m), 6.40 (1H, d, J=9.3
Hz), 7.23-7.37 (10H, m) 質量分析 (m/z): 701 (M+Na)+ 【００７０】製造例１１ Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル
）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−β−アラニンエチルエステル IR (KBr): 3309.2, 2977.5, 2935.1, 2859.9, 1726.0, 1689.3, 1652.7, 1535.1
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.89-1.90 (11H, m), 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38 (9H, s
), 2.20-2.80 (6H, m), 2.80-3.60 (3H, m), 3.65-4.45 (7H, m), 5.04 (2H, s)
, 7.31 (1H, dd, J=8.0 および 3.8Hz), 7.95-8.10 (1H, m) 質量分析 (m/z): 639 (M+Na)+ 【００７１】製造例１２ Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル
）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｒ）−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−β−アラニンメチルエステル IR (KBr): 3309.2, 2935.1, 2859.9, 1726.0, 1689.3, 1535.1 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-1.90 (11H, m), 1.38 (9H, s), 2.20-2.80 (6H, m), 2
.80-4.00 (6H, m), 3.61 (3H, s), 4.10-4.45 (2H, m), 5.04 (2H, s), 7.36 (5
H, s), 7.64 (1H, d, J=8.1Hz), 7.95-8.15 (1H, m) 質量分析 (m/z): 603 (M+H)+, 625 (M+Na)+ 【００７２】製造例１３ Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル
）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｒ）−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−β−アラニンエチルエステル IR (KBr): 3309.2, 2977.5, 2935.1, 2859.9, 1726.0, 1689.3, 1654.6, 1533.1
cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.80-1.90 (11H, m), 1.17 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38 (9H, s
), 2.20-2.80 (6H, m), 2.80-3.50 (3H, m), 3.65-4.45 (7H, m), 5.04 (2H, s)
, 7.36 (5H, s), 7.62 (1H, d, J=8.1Hz), 7.95-8.10 (1H, m) 質量分析 (m/z): 617 (M+H)+, 639 (M+Na)+ 【００７３】製造例１４ （Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロ
ピオニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２
０ｍｌ）中の攪拌溶液に、クロロ蟻酸イソブチル（３５６μｌ）と４−メチルモ
ルホリン（３００μｌ）を窒素雰囲気下−１５℃で滴下した。２（Ｓ）−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−β−アラニンメチルエステル塩酸塩（７８３ｍｇ）
とＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド（１．７８ｇ）のテトラヒドロフラン
（３０ｍｌ）中の氷冷溶液に上記溶液を窒素雰囲気下で攪拌しながら滴下した。
反応混合物を室温まで加温させ、２時間攪拌し、これを酢酸エチルと水との間に
分配した。有機層を分離し、水、５％ＫＨＳＯ4水溶液、５％ＮａＨＣＯ3水溶液
と食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4乾燥した。溶媒を留去して残留物を得て、こ
れを、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：６〜酢酸エチルのみ）を溶離溶媒として
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［（Ｒ）−１−［
３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオニル］−３−
ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−β−ア
ラニンメチルエステル（１．３６ｇ）を泡状物として得た。これは製造例７と同
一の化合物である。 【００７４】製造例１５ （Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロ
ピオニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１．０ｇ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２１０μｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の攪拌溶液に、塩化オキ
サリル（２４０μｌ）を窒素雰囲気下４℃で滴下した。２（Ｓ）−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−β−アラニンメチルエステル塩酸塩（９４０ｍｇ）とＮ−
（トリメチルシリル）アセトアミド（２．８５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１０ｍｌ）中の氷冷溶液に、上記溶液を窒素雰囲気下で攪拌しながら滴下
した。反応混合物を室温まで加温させ、２時間攪拌し、これを酢酸エチルとｎ−
ヘキサンの混合物と水との間に分配した。有機層を分離し、水、５％ＮａＨＣＯ 3 水溶液と食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4乾燥した。溶媒を留去し、残留物を得
て、これを、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：６〜酢酸エチルのみ）を溶離溶媒
として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［（Ｒ）−
１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオニル］
−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
β−アラニンメチルエステル（０．８９ｇ）を泡状物として得た。これは製造例 １５ で得られた化合物と同一のものである。 【００７５】製造例１６ Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−β−アラニン（６．１５ｇ）のメタノール（１２０ｍｌ）中の溶液に、１
０％Ｐｄ−Ｃ（５０％湿潤、１．２ｇ）を加えた。混合物を激しく攪拌し、水素
ガスを１時間通気した。触媒を濾去し、濾液から溶媒を真空留去した。残留物を
テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に溶解し、氷浴で０℃まで冷却した。１Ｎ−Ｎ
ａＯＨ（３６ｍｌ）を加え、攪拌しながら無水酢酸（３．７７ｍｌ）を滴下した
。混合物を０℃でさらに１時間攪拌し、２０％ＫＨＳＯ4水溶液で混合物のｐＨ
を２．５に調整した。生じた混合物を酢酸エチル−テトラヒドロフラン（２００
ｍｌ−１００ｍｌ）で二回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶
媒を真空留去した。残留物をジエチルエーテルから再結晶して、Ｎ−（第三級ブ
トキシカルボニル）−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニン（３．１７ｇ）
を得た。 IR (KBr): 3370, 3303, 1707, 1689, 1612, 1552, 1513, 1431, 1386, 1369, 13
09, 1277, 1254, 1173 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.37 (9H, s), 1.83, (3H, s), 3.21-3.27 (2H, m), 4.18-4
.28 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 7.99 (1H, d, J=7.9Hz) 質量分析 (m/z): 245 (M-H)- 【００７６】製造例１７ Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニ
ン（３．０ｇ）のジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中の混合物に、ＮａＨＣＯ 3 （２．０５ｇ）を−２℃で加え、臭化ベンジルのジメチルホルムアミド中の溶
液（６０ｍｌ）を、攪拌しながら滴下漏斗を用いて加えた。混合物を約２６℃で
一夜攪拌し、氷水（３００ｍｌ）とヘキサン−酢酸エチル（８：２、５００ｍｌ
）の混合物に注いだ。有機層を分離後、水層をヘキサン−酢酸エチル（８：２、
３００ｍｌ）で再度抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍｌｘ２）と食塩水
（３００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を真空留去した。残留物を
、ヘキサン−酢酸エチル（８：２）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマト
グラフィーで精製して、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−アセチ
ルアミノ−β−アラニンベンジルエステル（３．６８ｇ）を得た。 IR (KBr): 3361, 3324, 1739, 1687, 1650, 1536, 1456, 1440, 1392, 1369, 13
46, 1319, 1278, 1251, 1203, 1174 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.42 (9H, s), 2.03 (3H, s), 3.51-3.56 (2H, m), 4.60-4.68
(1H, m), 4.80 (1H, br), 5.18 (2H, s), 7.36 (5H, 一重項状態) 質量分析 (m/z): 237 (M-Boc+2H)+ 【００７７】製造例１８ Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニ
ンベンジルエステル（３．４４ｇ）の酢酸エチル（３５ｍｌ）中の氷冷溶液に、
酢酸エチル中４Ｎ−ＨＣｌ（２５．５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時
間攪拌し、溶媒をデカントした。残留物をジエチルエーテルで数回洗浄し、真空
乾燥して、２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニンベンジルエステル塩酸塩（
２．３１ｇ）を白色粉末として得た。 IR (KBr): 3413, 3245, 1739, 1660, 1612, 1537, 1500, 1454, 1377, 1307, 12
20, 1166 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.89 (3H, s), 3.03-3.28 (2H, m), 4.54-4.65 (1H, m), 5.
15 (2H, s), 7.33-7.39 (5H, m), 8.25 (3H, br), 8.67 (1H, d, J=7.7Hz) 質量分析 (m/z): 237 (M+H)+ 【００７８】製造例１９ ２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニンベンジルエステル塩酸塩（１．８６
ｇ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−３（Ｒ）−ニペコチン酸（１．６４
ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９７ｇ）のジメチルホルムアミ
ド（２５ｍｌ）中の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド（１．３１ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し
、氷水−酢酸エチルに注いだ。分離した有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と
食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物を、ＣＨＣ
ｌ3−ＭｅＯＨ（９５：５）を溶離溶媒として用いるシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製して、Ｎ−［（Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−３−ピペ
リジルカルボニル］−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニンベンジルエステ
ル（２．８４ｇ）を得た。 IR (薄層): 3300, 2938, 1741, 1666, 1648, 1552, 1533, 1469, 1434, 1367, 1
301, 1265, 1241, 1151 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.46 (9H, s), 1.55-1.77 (4H, m), 2.04 (3H, s), 2.10-2.22
(1H, br), 3.10 (2H, br), 3.79 (2H, br), 3.64-3.67 (2H, m), 3.79-3.85 (1
H, br), 4.62-4.71 (1H, m), 5.18 および 5.30 (合計 2H, s), 7.26-7.40 (5H,
m) 質量分析 (m/z): 348 (M-Boc+2H)+ 【００７９】製造例２０ Ｎ−［（Ｒ）−１−（第三級ブトキシカルボニル）−３−ピペリジルカルボニ
ル］−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニンベンジルエステル（２．７ｇ）
の氷冷溶液に、酢酸エチル中４Ｎ−ＨＣｌ（２５．５ｍｌ）を加えた。混合物を
室温で２．５時間攪拌し、溶媒をデカントした。残留物をジエチルエーテルで数
回洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−［（Ｒ）−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ
）−アセチルアミノ−β−アラニンベンジルエステル塩酸塩（２．２９ｇ）を白
色粉末として得た。 IR (薄層): 3267, 3064, 2958, 1741, 1656, 1543, 1452, 1376 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.45-1.87 (4H, m), 1.91 (3H, s), 2.62-2.85 (3H, m), 3.
09-3.46 (4H, m), 4.38-4.42 (1H, m), 5.01-5.14 (2H, m), 7.37-7.39 (5H, m)
, 8.37-8.41 (2H, m), 8.78 (1H, br), 8.98 (1H, br) 質量分析 (m/z): 348 (M+H)+ 【００８０】実施例１ Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル
）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−β−アラニンメチルエステル（２０ｇ）と１０％Ｐｄ炭（５０
％湿潤）（５ｇ）のメタノール（５００ｍｌ）中の混合物を水素雰囲気下（１気
圧）室温で激しく攪拌した。２時間後、不溶物を濾去し、濾液を真空濃縮した。
残留物をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。１Ｎ
−ＬｉＯＨ水溶液（１１６ｍｌ）を溶液に０〜３℃で１５分以内に加えた。混合
物を０℃で４５分間攪拌し、無水酢酸（６．８９ｍｌ）を混合物に０〜４℃で１
５分以内に加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、ジエチルエーテル（１５０
ｍｌ）を加えた。水層を分離し、そのｐＨを２０％ＫＨＳＯ4水溶液で２．５に
調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮して、
Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）
プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β
−アラニン（１６．３ｇ）を無色油状物として得た。 IR (KBr): 3303, 2931, 1732, 1664, 1544, 1475, 1436 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.07-1.25 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.51-1.76 (7H, m), 1.89
-1.95 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.35-2.39 (3H, m), 2.61-2.73 (2H, m), 3.24-
3.35 (2H, m), 3.56-3.84 (3H, m), 4.06-4.20 (3H, m), 4.33-4.60 (1H, m), 7
.43-7.51 (2H, m) 質量分析 (m/z): 519 (M+Na)+ 【００８１】実施例２ Ｎ−［（Ｓ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル
）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−アセチルアミノ−
β−アラニンを、Ｎ−［（Ｓ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−
４−ピペリジル）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニンメチルエステルから、実施例１と
同様にして得た。 IR (KBr): 3311, 1738, 1678, 1668, 1655 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.00-2.11 (11H, m), 1.45 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.33-2.4
0 (3H, m), 2.60-2.73 (2H, m), 3.06-3.26 (2H, m), 3.48-4.59 (9H, m), 7.52
-7.58 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=7.0Hz) 質量分析 (m/z): 497 (M++1) 【００８２】実施例３ Ｎ−［（Ｓ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル
）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｒ）−アセチルアミノ−
β−アラニンを、Ｎ−［（Ｓ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−
４−ピペリジル）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｒ）−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニンメチルエステルから、実施例１と
同様にして得た。 IR (KBr): 3311, 1738, 1720, 1676, 1668, 1655 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.01-2.06 (11H, m), 1.45 (9H, s), 2.06 (3H, s), 2.12-2.4
0 (3H, m), 2.61-2.73 (2H, m), 3.09-3.86 (6H, m), 4.00-4.64 (3H, m), 7.39
-7.43 (1H, m) 質量分析 (m/z): 497 (M++1) 【００８３】実施例４ Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル
）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−アセチルアミノ−
β−アラニンを、Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−
４−ピペリジル）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニンエチルエステルから、実施例１と
同様にして得た。これは実施例１で得られた化合物と同一の化合物であった。 【００８４】実施例５ Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル
）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｒ）−アセチルアミノ−
β−アラニンを、Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−
４−ピペリジル）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｒ）−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニンメチルエステルから、実施例１と
同様にして得た。 IR (KBr): 3305.4, 2975.6, 2933.2, 2861.8, 1733.7, 1660.4, 1544.7 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.90-1.95 (11H, m), 1.38 (9H, s), 1.84 (3H, s), 2.20-2
.80 (5H, m), 2.80-3.60 (4H, m), 3.70-4.00 (3H, m), 4.20-4.45 (2H, m), 7.
90-8.10 (2H, m) 質量分析 (m/z): 495 (M-H)- 【００８５】実施例６ Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル
）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｒ）−アセチルアミノ−
β−アラニンを、Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−
４−ピペリジル）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｒ）−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−β−アラニンエチルエステルから、実施例１と
同様にして得た。これは実施例５で得られた化合物と同一の化合物であった。 【００８６】実施例７ Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル
）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−β−アラニンベンジルエステル（５４０ｍｌ）、酢酸（０．０
４６ｍｌ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（１０８ｍｇ）のメタノール（１１ｍｌ）中の混合
物を大気圧下で１．５時間水素化した。触媒濾去後、濾液を真空濃縮した。残留
物をジオキサン（４．８ｍｌ）と１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（２．４６ｍｌ）の混合
物に溶解し、０℃まで冷却し、無水酢酸（０．１２ｍｌ）を滴下した。５分後、
温度を室温まで上昇させた。水と酢酸エチルを反応混合物に注ぎ、分離した水層
を５％ＫＨＳＯ4水溶液でｐＨ３．０に調整し、酢酸エチルで三回抽出した。合
わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を真空留去して、Ｎ
−［（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プ
ロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−
アラニン（３３２ｍｇ）を得た。これは実施例１で得られた化合物と同一の化合
物であった。 【００８７】実施例８ Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル
）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−アセチルアミノ−
β−アラニン（１４．９ｇ）の酢酸エチル（１５０ｍｌ）中の溶液に、酢酸エチ
ル中４Ｎ−ＨＣｌ（７４．８ｍｌ）を０℃で１０分間かけて滴下した。混合物を
１時間２０分攪拌し、白色固形物を濾取し、真空乾燥した。粉末を水（１５０ｍ
ｌ）に溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ６．５に中和した。溶液を
約１００ｍｌに濃縮し、ＯＤＳカラム（ダイソゲル（Ｄｉｓｏｇｅｌ）−１２０
ＳＰ（登録商標）、１リットル）に付し、４〜６％ＣＨ3ＣＮ／水で溶離した。
溶離溶媒を真空濃縮し、残留物を０．５％エタノール水溶液（２００ｍｌ）に溶
解した。混合物を室温で一夜攪拌後、生じた固形物を濾取し、真空乾燥して、Ｎ
−［（Ｒ）−１−［３−（４−ピペリジル）プロピオニル］−３−ピペリジルカ
ルボニル］−２−（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニン（６．８５ｇ）を白色
結晶として得た。 IR (KBr): 3430, 2942, 2861, 1630, 1610, 1475, 1444, 1394 cm-1 NMR (D2O,δ): 1.37-1.94 (11H, m), 2.03 (3H, s), 2.35-2.54 (3H, m), 2.85-
3.06 (3H, m), 3.21-3.47 (4H, m), 3.63-3.74 (1H, m), 3.89-3.92 (1H, m), 4
.15-4.31 (1H, m), 4.35-4.41 (1H, m) 質量分析 (m/z): 397 (M++1) mp: 233℃ [α]D 26: -11.8゜(c=1.0, MeOH) 元素分析：C19H32N4O5・2H2O 計算値：C 52.76, H 8.39, N 12.95 実測値：C 52.42, H 8.92, N 12.84 【００８８】実施例９ Ｎ−［（Ｓ）−１−［３−（４−ピペリジル）プロピオニル］−３−ピペリジ
ルカルボニル］−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニンを、Ｎ−［（Ｓ）−
１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオニル］
−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニンから
、実施例８と同様にして得た。 IR (KBr): 2947, 2858, 1666, 1628, 1599 cm-1 NMR (D2O,δ): 1.30-2.30 (11H, m), 2.03 (3H, s), 2.35-2.55 (3H, m), 2.81-
3.05 (3H, m), 3.12-3.52 (4H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.85-3.97 (1H, m), 4
.13-4.30 (1H, m), 4.35-4.42 (1H, m) 質量分析 (m/z): 397 (M++1) mp: 131.2-131.7℃ [α]D 27: +46.2゜(c=1.0, MeOH) 元素分析：C19H32N4O5・2.5H2O 計算値：C 51.69, H 8.45, N 12.69 実測値：C 51.25, H 8.64, N 12.53 【００８９】実施例１０ Ｎ−［（Ｓ）−１−［３−（４−ピペリジル）プロピオニル］−３−ピペリジ
ルカルボニル］−２（Ｒ）−アセチルアミノ−β−アラニンを、Ｎ−［（Ｓ）−
１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオニル］
−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｒ）−アセチルアミノ−β−アラニンから
、実施例８と同様にして得た。 IR (KBr): 3421, 2941, 2860, 1645, 1637, 1630, 1618 cm-1 NMR (D2O,δ): 1.37-1.95 (11H, m), 2.03 (3H, s), 2.36-2.54 (3H, m), 2.80-
3.01 (3H, m), 3.17-3.48 (4H, m), 3.63-3.75 (1H, m), 3.81-3.95 (1H, m), 4
.16-4.32 (1H, m), 4.34-4.41 (1H, m) 質量分析 (m/z): 397 (M++1) mp: >220℃ [α]D 26: +12.2゜(c=1.0, MeOH) 元素分析：C19H32N4O5・2H2O 計算値：C 52.76, H 8.39, N 12.95 実測値：C 52.87, H 8.99, N 12.90 【００９０】実施例１１ Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（４−ピペリジル）プロピオニル］−３−ピペリジ
ルカルボニル］−２（Ｒ）−アセチルアミノ−β−アラニンを、Ｎ−［（Ｒ）−
１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオニル］
−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｒ）−アセチルアミノ−β−アラニンから
、実施例８と同様にして得た。 IR (KBr): 3463.5, 3251.4, 3089.4, 1666.2, 1627.6, 1598.7, 1542.8 cm-1 NMR (D2O,δ): 1.30-2.10 (11H, m), 2.03 (3H, s), 2.30-2.65 (3H, m), 2.80-
3.70 (8H, m), 3.80-4.45 (3H, m) 質量分析 (m/z): 397 (M+H)+, 419 (M+Na)+ mp: 124.0-124.5℃ (10% イソプロパノール水溶液) [α]D 29: -45.9゜(c=1.0, MeOH) 元素分析：C19H32N4O5・3H2O 計算値：C 50.65, H 8.50, N 12.44 実測値：C 50.88, H 8.57, N 12.49 【００９１】実施例１２ Ｎ−［（Ｒ）−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β
−アラニンベンジルエステル塩酸塩（２３１ｍｇ）、３−（４−ピリジル）−２
−プロペン酸（８２ｍｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８１ｍｇ）の
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド（０．１１ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を室
温で２時間攪拌し、氷水−酢酸エチルに注いだ。分離した有機層を水、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、溶媒を真空留去した。
残留物を、ＣＨＣｌ3−ＭｅＯＨ（９６：４）を溶離溶媒として用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（４−ピリジル）
−２−プロペノイル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−アセチルアミ
ノ−β−アラニンベンジルエステル（２６３ｍｇ）を無色油状物として得た。 IR (薄層): 3376, 3334, 2937, 1739, 1650, 1599, 1550, 1455, 1394, 1301, 1
224 cm-1 NMR (CDCl3,δ): 1.58-1.87 (4H, m), 2.02 および 2.06 (合計 3H, s), 2.15-2
.25 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 3.43-3.76 (4H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.
70-4.78 (1H, m), 5.05-5.19 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=15.6Hz), 7.32-7.38 (7
H, m), 7.54 (1H, d, J=15.6Hz), 8.62-8.65 (2H, m) 質量分析 (m/z): 479 (M+H)+ 【００９２】実施例１３ Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（４−ピリジル）−２−プロペノイル］−３−ピペ
リジルカルボニル］−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニンベンジルエステ
ル（２３３ｍｇ）、エタノール（１０ｍｌ）中のＰｔＯ2（６０ｍｇ）、酢酸エ
チル中４Ｎ−ＨＣｌ（１２１μｌ）とＰｔＯ2（５０％湿潤、１．２ｇ）の混合
物を水素雰囲気下（１気圧）で激しく攪拌した。３．５時間後、触媒を濾去し、
濾液から溶媒を真空留去した。残留物を水（１０ｍｌ）に溶解した。溶液をＮａ
ＨＣＯ3水溶液でｐＨ６．５に調整し、溶媒を真空留去した。残留物を、４％Ｃ
Ｈ3ＣＮ／水を溶離溶媒として用いるＯＤＳ−クロマトグラフィー（ダイソゲル
（Ｄｉｓｏｇｅｌ）ＳＰ−１２０（登録商標））で精製した。溶離溶媒を真空濃
縮し、凍結乾燥して、Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（４−ピペリジル）プロピオニ
ル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニン
（１５４ｍｇ）を白色粉末として得た。これは実施例８で得られた化合物と同一
の化合物であった。 【００９３】製造例２１ ３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（５０ｇ）とＬ−酒石酸（４８ｇ）
のイソプロピルアルコール（１０００ｍｌ）と水（５ｍｌ）中の混合物を４０℃
で攪拌した。溶液を冷却し、室温で攪拌した。 【００９４】 沈殿物を濾過し、イソプロピルアルコール（５０ｍｌ）で洗浄し、真空乾燥し
て、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルＬ−酒石酸塩を白色固形
物として得た。固形物をイソプロピルアルコール（７２６ｍｌ）と水（３６ｍｌ
）に６５℃で溶解した。溶液を冷却し、室温で攪拌した。沈殿物を濾過し、乾燥
して、純粋の（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルＬ−酒石酸塩（
３０．３ｇ）を得た。 【００９５】 （Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステルＬ−酒石酸塩（３０．３ｇ
）の酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（６０ｍｌ）中の溶液に、１２％水酸化ナト
リウム水溶液を加えて、ｐＨを１３に調整した。水層を酢酸エチル（６０ｍｌ）
で二回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム（８ｇ）で乾燥した。有機層を
真空濃縮して、（Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（１５．３ｇ
）を得た。 IR (油): 2939, 2856, 1731, 1446, 1373 cm1 NMR (DMSO-d6,δ): 1.66 (3H, t), 1.271.58 (3H, m), 1.811.89 1H, m), 2.262
.41 (2H, m), 2.46 (1H, m), 2.57 (1H, m), 2.66 (1H, d), 2.98 (1H, d), 4.0
3 (2H, q) 質量分析(m/z): 157 【００９６】製造例２２ マロン酸（１２ｇ）とピリジン（７．６ｇ）のエタノール（４１ｍｌ）中の混
合物に、４−ピリジンカルブアルデヒド（１０．３ｇ）を４０℃で滴下した。混
合物を８０℃で５時間攪拌し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、エタノール
で洗浄し、真空乾燥して、３−（４ピリジル）−２−プロペン酸（１０．４ｇ）
を得た。 IR(KBr): 3054, 2359, 1700, 1645, 1607,1555, 1415, 1341, 1311 cm1 NMR (DMSO-d6,δ): 3.33 (1H, s), 6.78 (1H, d), 7.52 (1H, d), 7.66 (2H, d)
, 8.62 (2H, d) 質量分析(m/z): 150 (M+1) 【００９７】製造例２３ ３−（４−ピリジル）−２−プロペン酸（１０ｇ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）
の酢酸（４０ｍｌ）中の混合物を６５℃で８時間水素化（３．０ｋｇ／ｃｍ2）
した。触媒濾去後、濾液を真空濃縮した。残留物をトルエン（３０ｍｌ）に溶解
し、真空濃縮した。残留物を水（３０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）
に溶解し、０℃まで冷却し、トリエチルアミン（３３ｇ）を５℃で滴下した。二
炭酸ジ第三級ブチル（１８．３ｇ）を混合物に２０℃で加え、一夜攪拌した。Ｐ
ＨをＨＣｌで７に調整し、有機層を１０％クエン酸水溶液（４０ｍｌ）と５％塩
化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（５ｇ）で乾燥後
、真空濃縮した。残留物をトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、２５ｍｌに真空濃縮
した。混合物を４０℃で３時間攪拌し、ｎ−ヘプタン（２０ｍｌ）を混合物に加
え、０℃で一夜攪拌した。 【００９８】 沈殿物を分離し、乾燥して、３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペ
リジル）プロピオン酸を白色固形物（１２．８ｇ）として得た。 IR(KBr): 3300, 2937, 1734, 1670, 1479, 1455, 1285, 1173 cm1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.91.0 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.31.5 (1H, m), 1.6 (2H, m), 2.22 (2H, t), 2.64 (2H, m), 3.30 (1H, s), 3.9 (2H, m) 質量分析(m/z): 158(M+1BOC) 【００９９】製造例２４ （Ｒ）−３−ピペリジンカルボン酸エチルエステル（７．７ｇ）、３−（１−
第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）プロピオン酸（１２．５ｇ）と１
−ヒドロキシベンズトリアゾール（６．６ｇ）のジメチルホルムアミド中の混合
物に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（７．
６ｇ）を５℃で加えた。混合物を２５℃で一夜攪拌した。酢酸エチル（９６ｍｌ
）と水（９４ｍｌ）を混合物に加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（９
４ｍｌ）で二回抽出した。合わせた有機層を９％重炭酸ナトリウム水溶液（６３
ｍｌ）、水（６３ｍｌ）と２０％塩化ナトリウム水溶液（６３ｍｌ）で洗浄し、
真空濃縮した。 【０１００】 残留物をメタノール（１６４ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（３．９ｇ）の
水（１１０ｍｌ）中の溶液に５℃で加えた。混合物を一夜攪拌し、ｐＨを３Ｎ塩
酸で２．６に調整し、３５℃で一夜攪拌した。 【０１０１】 ０℃まで冷却後、沈殿物を濾過し、３０％メタノール水溶液で洗浄し、真空乾
燥して、（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル
）プロピオニル］−３−ピペリジンカルボン酸（１３．８ｇ）を白色固形物とし
て得た。 IR(KBr): 2931, 2885, 1732, 1688, 1628, 1607, 1471, 1236, 1166 cm1 NMR (DMSO-d6,δ): 0.921.06 (2H, m), 1.281.51 (3H, m), 1.38 (9H, s), 1.51
1.78 (4H. m), 1.82.0 (1H, m), 2.22.4 (4H, m), 2.5 2.7 (2H, m), 2.93.1 (1
H, m), 3.23.8 (1H, m), 3.74.5 (4H, m) 質量分析(m/z): 269(M+1BOC) 【０１０２】実施例１４ Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（１−第三級ブトキシカルボニル−４−ピペリジル
）プロピオニル］−３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−アセチルアミノ−
β−アラニン（２０．０ｇ）をＲＨ５０％雰囲気下２５℃で４０時間処理して、
Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（４−ピペリジル）プロピオニル］−３−ピペリジル
カルボニル］−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニン三水和物（２１．６ｇ
）を得た。その湿度に対する安定性は非常に良好であった。 IR(KBr): 2726, 2606, 1658, 1616, 1539, 1328, 1304, 1268, 1232, 1223 cm1
X線粉末回折: (2θ) 11.26, 13.39, 18.60, 20.43, 21,16, 22.05
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，Ｌ Ｒ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ ，ＺＷ (72)発明者 古賀 敬一 滋賀県大津市大石東４−17−11 (72)発明者 及川 栄輝 大阪府豊中市上新田１−16−１−408 (72)発明者 織井 亮毅 大阪府四条畷市岡山東３−５−61−501 (72)発明者 五島 俊介 大阪府大阪市住之江区南港中５−５−35− 701 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE38 FF01 4C086 AA03 AA04 BC21 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA54

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1はアミノ保護基、 Ｒ2はアシル基、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物またはその塩の製造法であって、 式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ1は前記定義の通りであり、 Ｒ3は保護されたカルボキシ基、 をそれぞれ意味する。］ で表される化合物またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付し、次いでア
    ミノ基のアシル化反応に付すことを特徴とする前記製造法。
  2. 【請求項２】 式（ＩＩＩ） 【化３】 ［式中、Ｒ2はアシル基を意味する。］ で表される化合物またはその塩の製造法であって、請求項１に記載の製造法にし
    たがって得られた式（Ｉ）の化合物をアミノ保護基の脱離反応に付すことを特徴
    とする前記製造法。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が低級アルコキシカルボニル基、 Ｒ2が低級アルカノイル基、 Ｒ3が低級アルコキシカルボニル基、 である請求項１または２に記載の製造法。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が第三級ブトキシカルボニル基 Ｒ2がアセチル基、 Ｒ3がメトキシカルボニル基、 である請求項３に記載の製造法。
  5. 【請求項５】 請求項１、２、３または４に記載の製造法にしたがって製造され
    る化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−［（Ｒ）−１−［３−（４−ピペリジル）プロピオニル］−
    ３−ピペリジルカルボニル］−２（Ｓ）−アセチルアミノ−β−アラニン三水和
    物
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