KR100287749B1 - 오피오이드디아릴메틸피페라진및피페리딘 - Google Patents

오피오이드디아릴메틸피페라진및피페리딘

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Abstract

상세한 설명부분에 치환기가 정의된 상기 일반식(I) 의 디아릴메틸 피페라진 / 피레리딘 화합물은 델타, 뮤, 시그마, 및/또는 카파 수용체와 같은 수용체와 접합하기 위한 외인성 수용체 결합종으로 유용성을 갖는다. 본 발명은 화합물은 신경전달기능을 검진하고 검정하기 위한 작용제/길항제 쌍에 있는 접합체로서 사용될 수 있고, 또한 무통각증을 완화시키는 것을 포함하여, 설사, 요실금, 정신장애, 약물 및 알콜 중독/과다, 폐부종, 기침, 설사, 울증, 및 인식력 장애, 호흡기 장애와 위장장애를 치료하는 것을 포함한 다양한 치료학적 유용성을 보여준다.

Description

[발명의 명칭]
오피오이드 디아릴메틸피페라진 및 피페리딘
[기술분야]
본 발명은 일반적으로 수용체 및 신경전달기능을 검진 / 검정하기위한 작용제 / 길항제 쌍에 있는 접합체와 같은 수용체 결합종으로서의 기능을 지닌 디아릴메틸 피페라진 및 디아릴메틸 피레리딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 약물 중독, 알콜 중독, 약물 과다, 정신 장해, 요실금, 기침 폐부종, 설사, 울증 및 인식력 장해, 호흡기 장해 및 위장 장해 등을 치료하는데에 유용한 화합물 뿐아니라 진통을 조절하는 뮤(μ) 및 / 또는 델타(δ) 수용체 오피오이드 화합물로서 유용한 벤즈히드릴 피페라진 화합물을 포함한다.
[배경기술]
오피오이드 생화학 연구에 있어서, 다양한 내생 오피오이드 화합물 및 비내생 오피오이드 화합물이 확인되었다. 이러한 노력으로, 오피오이드 약리 작용의 메카니즘, 특히 세포성 및 분화 조직성 아편제 수용체에 관계된 메카니즘을 이해하는 데에 광범위한 연구가 집중되었다.
오피오이드 약물은 전형적으로, 특이약물 종이 리간드로서 결합되는 세포성 및 분화 조직성 수용체에 대한 결합 선택성에 의해 분류된다.
예컨대, 몰핀 및 이의 동족체와 같은 공지된 마취성 아편제는 아편제 μ- 수용체에 대해 선택적이다. μ- 수용체는 진통, 호흡기성 울증을 조절하고 위장 주행을 억제시킨다. 카파(ĸ) 수용체는 진통 및 진정을 조절한다. 시그마(σ) 수용체는 각종 생물학적 활성을 조절한다.
오피오이드 δ- 수용체의 존재는 비교적 최근에 발견되었고, δ- 수용체에 대한 리간드인 내생 엔케팔린 펩타이드의 분리 및 특성지적이 이루어졌다. 지난 10 년간의 연구는 δ- 수용체에 관한 중요한 정보들을 얻어 냈으나, 이의 작용에 관한 명백한 연구는 아직 이루어져 있지 않다. δ- 수용체는 진통을 조절하나, μ- 수용체의 특성적 방식으로 장 주행을 억제하지는 못하는 것으로 보인다.
오피오이드제는 자주 작용제 또는 길항제로서 특징 지워진다. 작용제 및 길항제는 생화학적 / 생리학적 연쇄과정, 즉 인공적항원변화과정으로 알려진 과정에 대해 영향 (개시시키거나 봉쇄하는) 을 미치는 수용체를 인식하고, 그에 결합하는 작인이다. 작용제는 수용체를 함유하는 조직에서 예컨대 통증 수용을 억제하거나 다른 산출물 관련 현상에 영향을 미치는 신경전달 산출물을 방해 또는 억제한다. 길항제도 수용체와 결합하나, 신경전달 산출물을 억제하지는 않는다. 따라서, 길항제는 수용체 부위에 결합하고, 동일한 수용체에 대해 선택적인 작용제 종의 결합을 막는다.
특이 수용체 리간드와 관련하여, 전기적으로 자극된 쥐의 수정관 검정에 있어서의 이들의 활성에 의해 δ- 수용체 작용제 및 길항제의 구별이 이루어지고, 이들은 전형적으로 적당한 δ- 수용체용 진단용 조직으로 간주된다. 반면, μ- 수용체 작용제는 기니아 피크 회장의 전기자극 검정에 있어서의 이들의 활성에 의해 일반적으로 특징 지워진다.
Portoghese 미합중국 특허 제 4,816,586 호에 기재된 필수 순수 δ- 수용체 선택제가 상대적으로 적은 수로 알려져 있으며, 모든 δ- 수용체 선택성 오피오이드 화합물은 외생 펩티드 동족체 뿐아니라, 내생 엔케팔린 및 기타 엔돌핀을 포함하는 펩티드이다. 이미 합성된 외생 펩티드 동족체는 안정도, 투여약제로서의 이들의 적정가능한 이동 경로 및 이들의 생체내 조직 분배의 면에서 많은 단점을 가지고 있다.
공지된 펩티드 기재 오피오이드 리간드의 각종 생리학적 효과, 예컨대 진통 ; 호흡기성 울증 ; 위장 장해 효과 ; 정신적, 감정적 및 인식적 과정기능 ; 및 기타 생리학 과정의 조절/조정 등이 연구되었다.
전술한 미합중국 특허 제 4,816,586 호 (1989. 3. 28 출원, P.S.Portoghese) 에는 특정 구조의 각종 δ- 오피오이드 수용체 길항제가 기재되어 있다. 개시된 길항제 화합물은 인돌, 벤조푸란, 벤조피라진 또는 퀴놀린 고리 시스템을 날트렉손의 C - 고리에 융합시켜 형성된다. 이들 화합물은 δ- 오피오이드 수용체에 대해 선택성이 매우 큰 화합물을 포함하는, 고유한 오피오이드 수용체 길항성 기능을 지니는 것으로 기재되어 있다.
미합중국 특허 제 4,518,711 호 (1985. 5. 21 출원, V. J. Hruby 등등) 에는 고리형이고, 형태적으로 억제된 구조의 엔케팔린 동족체가 기재되어 있다. 이들 화합물은 δ- 수용체에 대한 작용제 및 길항제를 모두 포함하며, 예컨대 이러한 화합물의 작용제 종의 경우에 진통효과와 같은 약리적 효과 및 치료적 효과를 유도하는 것으로 언급되어 있다. 개시된 화합물의 길항제 종은 정신분열증, 알자이머병 및 호흡기성 및 심장백관 기능의 치료에 유용한 것으로 조사되었다.
오피오이드 화합물에 관한 전술한 참조문헌 외에도, 본 발명의 화합물과 관련된 기술에는 하기 기재되는 각종 참조문헌에 기재된 폴리아릴 피페라진 화합물이 포함된다.
S. Goenechea 등의 ";Investigation of the Biotransformation of Meclozine in the Human Body";, (J. Clin. Chem. Clin. Biochem., 1988, 26 (2), 105 - 15) 에는 인체에 있어서의 메클로진 물질대사에 대한 연구에 있어서 폴리아릴 피페라진 화합물의 경구 투여에 관해 기재되어 있다.
";Plasma Levels, Biotransformation and Excretion of Oxatomide in Rats, Dogs, and Man";, (Meuldernans, W., 등등, Xenobiotica, 1984, 15 (6), 445-62) 에는, 플라즈마레벨, 생전이 및 옥사토미드의 배출에 관해 기재되어 있다.
T. Iwanoto 등의 ";Effects of KB-2796, A New Calcium Antagonist, and Other Diphenylpiperazines on [3H] nitrendipine Binding";, (Jpn. J. Pharmacol., 1988, 48 (2), 241-7) 에는 칼슘 길항제로서의 특정 구조의 폴리아릴 피페라진의 약효가 기재되어 있다.
K. Nutsuka 등의 ";마취성 작용성 및 길항성을 갖는 1 - 치환 4 - (1,2 - 디페닐에틸) 피페라진 유도체의 합성 및 구조활성관계"; (J. Med. Chem., 1987, 30 (10), 1779 - 1787) 에는 1 - 치환 4 - [2 - (3 - 히드록시 페닐) - 1 - 페닐에틸] 페페라진 유도체의 라세미체 및 거울상 이성체가 개시되어 있다.
유럽지역 특허출원 제 458,160 호 (1991. 7. 27, 공고) 에는 메틸렌 다리기 (2 개의 페닐 부분을 결합시킴) 가 메틸렌 탄소상에 치환체로서 피페리디닐 또는 피페라지닐기를 지닐 수 있는 화합물을 포함하는, 진통 및 소염제로서 유용한 것으로 언급되어 있는 치환 디페닐메탄 유도체가 개시되어 있다.
남아프리카 공화국 특허출원 제 8604522 호 (1986. 12. 12 공고) 에는 맥관형성, 항히스타민 및 항분비제로서 유용한 것으로 기재되어 있는 피페리딘 유도체를 포함하는 N - 치환 아릴알킬 및 아릴 - 아킬렌 치환 아미노 - 헤테로 고리 화합물이 개시되어 있다.
유럽지역 특허출원 제 133,323 호 (1985. 2. 20 공고) 에는 비진정성 항히스타민제로서 유용한 디페닐메틸 피페라진 화합물이 개시되어 있다.
향상된 오피오이드 화합물, 특히 몰핀과 페티딘과 같은 종래의 아편제의 첨가특성 및 기타 역효과가 없는 화합물에 대한 지속적인 요구가 있어 왔다.
[발명의 개요]
본 발명은 하기식(Ⅰ)의 화합물에서 Ar 이 5 - 또는 6 - 원카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 고리로서, 이의 첫번째 고리탄소 원자에 치환체 Y 가 존재하고, 두번째 고리탄소원자에 치환체 R1이 존재하는 하기식 (Ⅰ) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 염 및 기타 생리학적 기능성 유도체에 관한 것이다.
[상기식에서,
Y 는 하기의 것들로 구성된 군에서 선택되고 :
수소; 할로겐 ; C1∼ C6알킬 ; C1∼ C6할로알킬 ;
C3∼ C6시클로알킬 ; C1∼ C6알콕시 ; C3∼ C6시클로알콕시 ;
식 SR8의 술피드 (R8은 C1∼ C6알콕시 ; C3∼ C6시클로알콕시, C5∼ C10아릴부와 C1∼ C6알킬부를 지닌 아릴알킬 또는 C5∼ C10아릴이다) ; 식 SOR8의 술폭시드 (R8은 전술한 바와같다) ; 식 SO2R8의 술폰 (R8은 전술한 바와 같다) ; 니트릴 ; C1∼ C6아실 ; 식 NHCO2R8(R8은 전술한 바와같다) 의 알콕시카르보닐아미노 (카바모일) ; 카로복실산 및 이들의 에스테르, 아미드 및 염; 식 CH2NR9R10의 아미노메틸 (R9및 R10은 동일 또는 상이하고, 수소, C1∼ C6알킬, C2∼ C6히드록시알킬, C2∼ C6메톡시알킬, C3∼ C6시클로알킬 또는 C5∼ C10아릴이거나 R9및 R10은 서로 합하여 5 또는 6원 고리를 형성할 수 있다) ; 식 CONR9R10의 카르복사미드 (R9및 R10은 전술한 바와같거나 이들의 펩티드 접합체이다) ; 식 SO2NR9R10의 술폰아미드 (R9및 R10은 전술한 바와같다) ; 및 - CONR9AB (R9는 전술한 바와 같고 ; A 는 탄소수 6 ∼ 12 의 알킬 또는 폴리에테르 부분을 함유하는 2가 리간드, 예컨대, 각각 산소 또는 황원자인 1 또는 2개의 2가 원자를 함유할 수 있는 탄소수 2 ∼ 8 개의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고, 단, 2가 원자와 NR9기 사이에는 2개 이상의 탄소원자가 있으며, 존재하는 2개의 2가 원자사이에 2개 이상의 탄소원자가 있으며 ; B 는 2가 리간드 A 의 다른 원자가 결합에 결합된 화합물의 부분쪽의 2가 리간드 A 에 대해 대칭적인 2가 리간드 A 의 제 1 의 원자가 결합에 결합된 이량체 형성부분이다.)
Z 는 하기의 것들로 구성된 군에서 선택되며 ;
히드록실 및 이의 에스테르 ; 히드록시메틸 및 이의 에스테르 ; 및 아미노 및 이의 카르복사미드 및 술폰아미드 ;
G 는 탄소 또는 질소이고 (보다 상세하게는, R3치환체가 있는 인접한 헤테로시클릭 고리 탄소와 G사이의 결합이 단일 결합이면, G는 CH 또는 N 이고, R3치환체가 있는 인접한 헤테로시클릭 고리 탄소와 G 사이의 결합이 이중결합이면, G 는 C 자체이다);
R1은 수소, 할로겐 또는 C1∼ C4알킬이며 ;
R2은 수소, 할로겐 또는 C1∼ C4알킬이고 ;
R3, R4및 R5는 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며, 단 메틸기의 총수는 2를 넘지 않거나, 이러한 R3, R4및 R5의 임의의 2 개의 치환체가 함께 탄소수 1 ∼ 3 의 다리를 형성할 수 있고 ;
R6은 하기의 것들로 구성된 군에서 선택되며 ;
수소 : C1∼ C6알킬 ; C3∼ C6시클로알킬 ; 알킬 부분의 탄소수가 1 ∼ 6 인 아랄킬 ; C1∼ C4알콕시 및 C1∼ C4알킬부를 지닌 알콕시알킬 ; C1∼ C4시아노알킬 ; C1∼ C4히드록시알킬 ; C1∼ C4알킬부를 함유하는 아미 노카르보닐알킬 ; 및 R12COR13(R12는 C1∼ C4알킬렌이고, R13은 C1∼ C4알킬 또는 C1∼ C4알콕시이다)
R7은 수소 또는 불소이고, 단 Z가 - OH 인 경우에만 R1, R2및 R7은 불소일 수 있다]
본 발명에 사용된 ";알킬";이라는 용어는
(ⅰ) 측쇄 알킬기뿐 아니라 직쇄 알킬기 ; (ⅱ) 치환 알킬기 뿐아니라 비치환 알킬기 [여기에서, 치환 알킬기의 치환체는, 알킬기와 양립하고, 디아릴메틸 피페라진 또는 디아릴메틸 피페리딘 화합물의 사용 용도로서의 효능을 떨어뜨리지 않는 입체적으로 허용가능한 임의의 치환체를 포함할 수 있다. (치환 알킬기의 치환체의 예로는 할로, 아미노, 아미도, C1∼ C4알킬, C1∼ C4알콕시, 니트로, 히드록시등이 포함된다)] ; (ⅲ) 불포화 알킬기 뿐 아니라 포화알킬기 [불포화 알킬기의 예로는, 알케닐 치환 알킬기 (예 : 알릴, 메탈릴, 프로팔릴, 부테닐메틸등등), 알키닐 치환 알킬기 및 알킬기와 양립하고, 디아릴메틸 피페라진 또는 디아릴메틸 피페리딘 화합물의 사용 용도로서의 효능을 떨어뜨리지 않는 입체적으로 허용가능한 불포화체를 함유하는 임의의 다른 알킬기] ; 및 (ⅳ) 예컨대 질소, 산소, 황등과 같은 헤테로원자를 연결부분 또는 다리부분으로 포함하는 알킬기 ; 등을 포함하는 광범위한 의미로 사용하였다.
본 발명에 사용된 ";아릴";이라는 용어는 헤테로시클릭 방향족 고리 뿐아니라 카르보시클릭 방향족 고리 및 치환아릴기 뿐아니라 비치환아릴기를 나타내는 광범위한 의미로 사용하였다 [여기에서, 치환 아릴기의 치환체는 아릴기와 양립하고, 디아릴메틸 피페라진 또는 디아릴메틸 피페리딘 화합물의 사용 용도로서의 효능을 떨어뜨리지 않는 입체적으로 허용가능한 임의의 치환체를 포함할 수 있다. (치환 알릴기의 치환체의 예로는 할로, 아미노, 아미도, C1∼ C4알킬, C1∼ C4알콕시, 니트로, 히드록시, C1∼ C4알킬부를 함유하는 히드록시 알킬 등등이 포함된다)].
본 발명에 사용된 ";펩티드 접합체"; 라는 용어는 모든 적당한 펩티드 접합체등을 (이러한 접합체는 C2∼ C30펩티드 접합체를 포함하는 것이 바람직하다) 포함하는 광범위한 의미로 사용하였다.
"; 생리적 기능성 유도체 "; 라는 용어는 수용자에게 투여서 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 활성 대사산물 또는 이의 잔기를 (직접 또는 간접적으로) 제공할수 있는 임의의 다른 화합물 또는 식 (Ⅰ) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 아미드, 에스테르, 또는 에스테르 또는 아미드의 염을 의미한다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 전술한 식 (Ⅰ) 의 신규 화합물은, R3, R4및 R5중 하나가 메틸이고, G가 탄소 (C 또는 CH)일때 R6이 아랄킬이 아닌 화합물이다. 이렇게 제한된 식 (Ⅰ) 의 화합물은 본 발명의 신규 화합불의 바람직한 소부류를 형성하며, 이후 본 발명의 화합물은 상기 식 (Ⅰ) 의 화합물에서 선택된 바람직한 선택군과 같은 소부류의 것들을 포함하는 것을 의미하는 것으로 사용한다.
본 발명의 보다 바람직한 양태에 따르면, 식 (Ⅰ) 에서 R6 이 히드록시알킬일때, 알킬부분이 2 ∼ 4 개의 탄소원자를 함유하는 것이 바람직하다.
거울상 이성체 형태에서, 본 발명의 화합물은 혼합물 (거울상 이성체 짝 및/또는 복수의 거울상 이성체등의 혼합물 뿐만 아니라, 상응하는 거울상 이성체가 실질적으로 없는 단일 종형태의 식 (Ⅰ) 의 화합물의 개개의 거울상 이성체를 포함한다.
전술한 식 (Ⅰ) 에서, Ar 은 5 - 또는 6 - 원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 고리로서, 이의 첫번째 고리탄소 원자에 치환체 Y 가 존재하고, 두번째 고리탄소 원자에 치환체 R1이 존재하는 기이다. Ar 은 유기치환체, 예컨대 C1∼ C8알킬과같은 히드로카르빌기와 같은 입체적으로 적당한 제 3 의 고리치환체 Y1으로 더 치환된 형태의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 고리를 또한 포함한 수 있다.
Ar 의 방향족 고리는 예컨대, 티오펜고리, 이미다졸고리, 티아졸고리, 푸란고리 및 피롤고리와 같은 5 - 원고리 및 하기식의 6 - 원 고리를 포함하는 임의의 적당한 5 - 또는 6 - 원 방향족 고리일수 있다.
[상기식에서, X1및 X2는 탄소 또는 질소 일 수 있으며, 예외로 이들 모두가 동시에 질소일 수는 없으며, R1및 Y 는 전술한 바와같다]
식 (Ⅰ) 의 바람직한 5 - 원 고리종으로는 티아졸 고리가 비치환된 티아졸 고리종 및 헤테로시클릭 고리가 비치환된거나 단일치환되거나 (예 : 할로 치환 또는 아미노카르보닐 치환됨) 도는 이중치환된(예 : 전술한 단일 치환체 모두로 치환됨) 티오펜 고리등을 포함한다.
본 발명의 바람직한 부류의 화합물로는 이들의 디아릴메틸 피페라진등이 포함된다.
δ- 오피오이드 및/또는 μ- 오피오이드 작용성을 나타내는, 본 발명의 바람직한 소부류의 화합물은 하기 식 (Ⅱ) 의 화합물 (Ar 은 치환 페닐 고리이다) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 기타 생리학적 기능성 유도체를 포함한다 :
[상기식에서,
Z = OH (이의 에스테르 포함) ; NH2(이의 카르복사미드 및 술폰아미드 포함) ; 또는 CH2OH (이의 에스테르 포함) 이고 ;
Y = 술폭시드 (SOR7) (여기에서, R7은 C1∼ C6알킬 또는 C3∼ C6시클로알킬이다) ; 카르복사미드 (CONR8R9) (여기에서, R8및 R9는 동일 또는 상이하고, 수소, C1∼ C6알킬, C2∼ C6히드로시알킬, C2∼ C6메톡시알킬, C3∼ C6시클로알킬, C5∼ C10아릴 또는 C2∼ C30펩티드 접합체일 수 있거나, R8및 R9가 함께 5 - 원 또는 6 - 원 고리를 형성할 수 있다) ; 또는 술폰아미드 (SO2NR8R9) (여기에서, R8및 R9는 전술한 바와 같다) 이며;
R1, R2= 수소 또는 불소이고 ;
R3, R4, R5= 수소 또는 메틸 (메틸기의 총수는 1 또는 2 이다) 이며 ;
R6= 수소, C1∼ C6알킬, C2∼ C6메톡시알킬, C3∼ C6시클로알킬 또는 C5∼ C10아릴 C1∼ C4알킬이다.]
전술한 식 (Ⅱ) 의 소부류의 화합물에서, 각종 치환기와 관련하여 특히 바람직한 화합물로는 치환기가 하기와 같은 화합물이 포함된다 :
Z = OH 이고 ;
Y = 카르복사미드 (CONR8R9) (여기에서, R8및 R9는 동일 또는 상이하고, 수소, C1∼ C6알킬, C3∼ C6시클로알킬, 또는 아릴일 수 있거나, R8및 R9가 함께 예컨대 하기와 같은 5 - 원 또는 6 - 원 고리를 형성할 수 있다.
R1, R2= 수소이고 ;
R3, R4, R5= 수소 또는 메틸이며 (메틸기의 총수는 1 또는 2 이다) ;
R6= 수소, C1∼ C6알킬, C2∼ C6메톡시알킬, C3∼ C6시클로알킬 또는 C5∼ C10아릴 C1∼ C4알킬이다.
상기 식 (Ⅰ) 의 화합물은 수용체 (들) 에 대해 결합 선택성을 나타낸다. 식 (Ⅰ) 의 특정 화합물의 구조 및 입체 특이성에 따라, 이러한 화합물은 δ- 수용체, μ- 수용체, ĸ- 수용체, σ- 수용체 및 이들 수용체의 결합으로 구성된 군에서 선택된 수용체 (들) 에 대한 결합능을 나타낼 수 있다.
식 (Ⅰ) 의 각종 화합물은 진통 조절을 포함하는 δ- 수용체 작용성을 나타낸다. 이러한 일반식의 다른 화합물은 이후 상세히 기술되는 바와 같은 δ- 수용체 길항성을 나타낸다. 또한 일반식에 포함되는 기타 화합물은 μ- 수용체 활성, 보다 상세하게는, 어떤 순간에, 혼합 μ- 수용체 / δ- 수용체 활성을 나타낸다. 예컨대, 식 (Ⅰ) 의 광범위한 범위내에 있는 식 (Ⅱ) 의 바람직한 소부류의 화합물은 혼합 μ- 수용체 / δ- 수용체 활성을 나타내는 것을 다양하게 발견된다.
본 발명의 화합물의 예시적인 예로는, 합성되고, 번호에 따라 화학명을 기재하여 추후 명세서에 용이하게 표기하도록 분류된 하기 화합물들이 있다.
1. (±) - 3 - ((αR*) - α - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 클로로벤질) 페놀
2. (±) - 3 - ((αR*) - α - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 클로로벤질) 페놀
3. 3 - (α- (4 - 알릴 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 프로폭시벤질) 페놀
4. 4′-(α- (4 - 알릴 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 아세토페논
5. 트란스 - 3 - (α- (4 - 알릴 - 2,3 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 클로로벤질) 페놀
6. 시스 - 3 - (α-(4 - 알릴 - 2,3 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 클로로벤질) 페놀
7. (±) - 3 - ((αR*) - α - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 메틸술포닐) 벤질) 페놀
8. 트란스 - 4 - (α- (4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤질알콜
9. N - (4 - ((αR*) - α - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조일) - L - 페닐알라닐 - L - 류신
10. (±) - 4 - ((αR*) - α - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2 , 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디메틸벤젠 술폰아미드
11. (±) - 트란스 - 3 - (4 - ((디메틸아미노)술포닐) - α- (2,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
12. (±) - 트란스 - 3 - (4 - (메틸술포닐) - α- (3,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
13. (±) - 트란스 - 3 - (4 - ((디에틸아미노)술포닐) - α- (2,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
14. (±) - 트란스 - 3 - (α- (4 - (시클로프로필메틸) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - ((디메틸아미노) 술포닐) 벤질) 페놀
15. (±) - 4 - ((αR*) - α - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤젠술폰아미드
16. (±) - N - (4 - ((αR*) - α - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조일) 글리실글리신
17. (±) - 4 - ((αR*) - α - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디메틸벤젠술폰아미드
18. (±) - 트란스 - 3 - (α- (4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1- 피페라지닐) - 4 - 클로로 - 3 - 메틸벤질) 페놀
19. 트란스 - 3 - (α- (4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1- 피페라지닐) - 2 - 메틸벤질) 페놀
20. (±) - 메틸 4 - (α- (트란스 - 4- 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조에이트
21. (±) - 4 - ((αR*) - α - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
22. (±) - 4 - ((αR*) - α - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
23. (±) - 4 - (α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 이소프로필벤즈아미드
24. (±) - 3 - (α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 메틸벤질) 페놀
25. 3 - (α- (4 - 알릴 - 3 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 메틸벤질) 페놀
26. (±) - 4 - ((αR*) - α - ((2S*, 5R*) - 2,5 - 디메틸 - 4 - 프로필 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤젠술폰아미드
27. (±) - 4 - ((αR*) - α - ((2S*, 5R*) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
28. (±) - N,N - 디에틸 - 4 - ((αR*) - α - ((2R*, 5S*) - 4 - 에틸 -2,5 - 디메틸 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤젠술폰아미드
29. (±) - 4 - ((αR*) - α - ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
30. (±) - 4 - ((αR*) - ((2S*, 5R*) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤젠술폰아미드
31. (±) - 4 - ((αR*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디이소프로필벤젠술폰아미드
32. 3 - (α - (4 - 알릴 - 2 - 메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 메틸벤질) 페놀
33. (±) - 3 - ((αR*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - (메틸술포닐) 벤질) 페놀
34. (±) - 4 - ((αR*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디이소프로필벤젠술폰아미드
35. (±) - 4 - ((αR*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 부틸 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤젠술폰아미드
36. (±) - 4 - ((αR*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디프로필벤젠술폰아미드
37. 시스 - 4 - (α- (4 - ((Z) - 2 - 부테닐) - 3,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질 - N,N - 디에틸벤즈아미드
38. (±) - N,N - 디에틸 - 4 - ((αR*) - α - ((2S*, 5R*) - 4 - 에틸 -2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤젠술폰아미드
39. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질) 페놀
40. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질) 페놀
41. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (5 - 메틸 - 2 - 피리딜) 메틸) 페놀
42. 4 - (αS) - α- ((2S, 5S) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 에틸 - N - 메틸벤즈아미드
43. (±) - 4 - (α- (트란스 - 4 - (2 - 클로로알릴) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤젠술폰아미드
44. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - ((E) - 2 - 부테닐 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤젠술폰아미드
45. (±) - N,N - 디에틸 - 4 - ((αR*) - 3 - 히드록시 - α- ((2S*, 5R*) - 2,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드
46. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - ((피롤리디닐) 술포닐) 벤질) 페놀
47. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
48. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N -메틸벤젠술폰아닐리드
49. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 4 - ( 2 - 프로피닐) - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
50. N,N - 디에틸 - 4 - (3 - 히드록시 - α- (시스 - 3,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드
51. (±) - N,N′- 도데카메틸렌비스 (4 - ((R*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤즈아미드
52. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (6 - 메틸 - 3 - 피리딜) 메틸) 페놀
53. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조산
54. N,N′- 헥사메틸렌비스 (4 - ((R*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤즈아미드)
55. N,N′- 옥타메틸렌비스 (4 - ((R*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤즈아미드)
56. N,N′- 헥사메틸렌비스 (4 - ((R*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤즈아미드)
57. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - (2 - ((2 - 아미노 - 2 - 옥소에틸) 아미노) - 2 - 옥소에틸) 벤즈아미드
58. N,N′- 데카메틸렌비스 (4 - ((R*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤즈아미드)
59. N,N′- 도데카메틸렌비스 (4 - ((R*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤즈아미드)
60. N,N′- ((에틸렌디옥시) 디에틸렌) 비스 (4 - ((R*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤즈아미드)
61. N, N - 디에틸 - 4 - (3 - 히드록시 -((αR) - α- ((2S, 5S) - 2, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드
62. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 2,5 - 디메틸 - 4 - 프로필 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N, N - 디에틸벤즈아미드
63. N, N - 디에틸 - 4 - (3 - 히드록시 - ((αS) - α- ((2R, 5R) - 2, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드
64. N, N - 디에틸 - 4 - (3 - 히드록시 - ((αR) - α- ((2R, 5R) - 2, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드
65. 3 - ((αS) - 4 - (피페리디노카르보닐) - α- ((2S, 5S) - 2, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
66. 3 - ((αR) - 4 - (피페리디노카르보닐) - α- ((2S, 5S) - 2, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
67. 3 - ((αR) - 4 - (1 - 피롤리디닐카르보닐) - α- ((2S, 5S) - 2, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
68. 3 - ((αS) - 4 - (1 - 피롤리디닐카르보닐) - α- ((2S, 5S) - 2, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
69. N - 에틸 - 4 - (αR) - 3 - 히드록시 - α- ((2S, 5S) - 2, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) - N - 메틸벤즈아미드
70. N - 에틸 - 4 - (αS) - 3 - 히드록시 - α- ((2S, 5S) - 2, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) - N - 메틸벤즈아미드
71. 3 - ((αR) - 4 - (피페리디노카르보닐) - α- ((2R, 5R) - 2, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐)벤질)페놀
72. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - (2 - 히드록시에틸) - N - 메틸벤즈아미드
73. 3 - ((αS) - 4 - (1 - 피롤리디닐카르보닐) - α- ((2R, 5R) - 2, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
74. 3 - ((αR) - 4 - (1 - 피롤리디닐카르보닐) - α- ((2R, 5R) - 2, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
75. N - 에틸 - 4 - (αR) - 3 - 히드록시 - α- ((2R, 5R) - 2, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) - N - 메틸벤즈아미드
76. N - 에틸 - 4 - (αS) - 3 - 히드록시 - α- ((2R, 5R) - 2, 4, 5 -트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) - N - 메틸벤즈아미드
77. (±) - 4 - (α- (트란스 - 2,5 - 디메틸 - 4 - (2 - 메틸아릴) - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N, N - 디에틸벤즈아미드
78. (±) - 1 - (4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조일) 피롤리딘
79. (±) - 1 - (4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조일) - 4 - 메틸피페라진
80. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 아미노벤질) - N, N - 디에틸벤즈아미드
81. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 에틸 - N - 메틸벤즈아미드
82. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 에틸 - N - 페닐벤즈아미드
83. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 에틸벤즈아미드
84. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 에틸벤즈아미드
85. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 에틸 - N - 메틸벤즈아미드
86. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 에틸 - N - 페닐벤즈아미드
87. (±) - 1 - (4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조일) - 4 - 메틸피페라진
88. (±) - 1 - (4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조일) 피롤리딘
89. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (히드록시벤질) 벤질) - N, N - 디에틸벤즈아미드
90. (±) - (R*, R*) - N, N - 디에틸 - 4 - (3 - 히드록시 - α- (1,2,5,6 - 테트라히드로 - 1, 3, 6 - 트리메틸 - 4 - 피리딜) 벤질) 벤즈아미드
91. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - ((1 - 피롤리디닐) 술포닐)벤질)페놀
92. N - (4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조일) - L - 페닐알라닐 - L - 류신
93. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 시클로프로필 - N - 메틸벤즈아미드
94. (±) - 4- ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 메틸 - N - 프로필벤즈아미드
95. (±) - 4- ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 부틸 - N - 메틸벤즈아미드
96. (±) - 4- ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N, N - 디메틸벤즈아미드
97. (±) - 3- ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - ((벤질옥시)카르보닐)아미노)벤질)페놀
98. (±) - 4- ((αR*) - 3 - 아세톡시 - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) - N, N - 디에틸벤즈아미드
99. (±) - 3- ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 디에틸카르바모일)벤질) 페닐 벤조에이트
100. (±) - 3- ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 디에틸카르바모일)벤질) 페닐 - N, N - 디메틸카르바메이트
101. (±) - 3- ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 디에틸카르바모일)벤질) 페닐벤조에트
102. (±) - 트란스 - 4 - (α- (4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 포름아미도벤질) - N, N - 디에틸벤즈아미드
103. (±) - 4- ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 2, 4 - 디풀루오로 - 3 - 히드록시벤질) N, N - 디에틸벤즈아미드
104. N, N′- 옥나메틸렌비스 (4 - ((R*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤즈아미드)
105. (±) - 트란스 - 3 - (α- (4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 클로로 - 2 - 메틸벤질) 페놀
106. 트란스 - 3 - (α- (4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 메틸벤질) 페놀
107. 4 - (α- (트란스 - 2,5 - 디메틸 - 4 - (2 - 메틸알릴) - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤젠술폰아미드
108. (±) - 3- ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 디에틸카르바모일)벤질)페닐 디메틸카르바메이트
109. (±) - 4- ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 2,4 - 디플루오로 - 3 - 히드록시벤질) - N, N - 디에틸벤즈아미드
110. (±) - 4- ((αR*또는 αS*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (벤젠술폰아미도)벤질)- N, N - 디에틸벤즈아미드
111. (±) - 4- (α- 트란스 - 4 - 알릴 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 2 - 플루오로 - 5 - 히드록시벤질) - N, N - 디에틸벤즈아미드
112. (±) - 3- ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
113. (±) - 4- ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질)벤조니트릴
114. (±) - 4- ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질)벤조산
115. (±) - 4- ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질)벤즈아미드
116. (±) - 3- ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 디에틸카르바모일)벤질)페닐 피발레이트
117. 시스 - 4 - (α - 3,5 - 디메틸 - 4 - (메틸알릴) - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N, N - 디에틸벤즈아미드
118. (αR, 2R*, 5R*) - 4 - (α- (4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 에틸 - N - 메틸벤즈아미드 및 (αS, 2R*, 5R*) - 4 - (α - (4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 에틸 - N - 메틸벤즈아미드
119. (±) - 시스 - 4 - (α - (4 - 알릴 - 3,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N, N - 디에틸벤즈아미드
120. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조니트릴
121. (±) - (R*, S*) - N, N - 디에틸 - 4 - (3 - 히드록시 - α- (1,2,5,6, - 테트라히드로 - 1, 3, 6 - 트로메틸 - 4 - 피리딜) 벤질) 벤즈아미드
122. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 에틸 - N - (2- 히드록시에틸) 벤즈아미드
123. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - (5- 히드록시펜틸) 벤즈아미드
124. (±) - 5 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - 3 - 브로모 - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드
125. (±) - 5 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸 - 3 - 티오펜카르복사미드
126. (±) - 5 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드
127. (±) - 3 - ((R*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티에닐) 메틸) 페놀
128. 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 4 - 에틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
129. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 4 - 프로필 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
130. (±) - N,N - 디에틸 - 4 - ((αR*) - 3 - 히드록시 - α- ((2S*, 5R*) - 4 - ( 2- 메톡시에틸) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드
131. (±) - 3 - ((R*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티아졸릴) 메틸) 페놀
132. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 플루오로벤질) 페놀
133. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 플루오로벤질) 페놀
134. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 2,5 - 디메틸 - 4 - 페네틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
135. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 4 - 페네틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
136. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
137. (±) - 3 - ((R*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐) 메틸) 페놀
138. (±) - 3 - ((R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티에닐) 메틸) 페놀
139. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 2,5 - 디메틸 - 4 - (2 - 프로피닐) - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
140. (±) - 5 - ((R*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드
141. (±) - 3 - ((R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐) 메틸) 페놀
142. (＋) - 3 - ((αS) - α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
143. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - (카르바모일메틸) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
144. (±) - 메틸 - 2 - ((2R*, 5S*) - 4 - ((αR*) - 3 - 히드록시벤즈히드릴) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 아세테이트
145. (±) - 3 - ((R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 피리딜메틸) 페놀
146. (±) - 3 - ((R*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 피리딜메틸) 페놀
147. (±) - 5 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - 3 - 브로모 - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드
148. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - 3 - N,N - 디에틸벤즈아미드
149. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
150. (±) - 3 - ((R*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (3 - 티에닐) 메틸) 페놀
151. (±) - 3 - ((R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (3 - 티에닐) 메틸) 페놀
152. (－) - 3 - ((R) - ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티에닐) 메틸) 페놀
153. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - (시아노메틸) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
154. (＋) - 3 - ((R*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 피리디닐메틸) 페놀
155. (＋) - 3 - ((αR) - α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) N,N - 디에틸벤즈아미드
156. (＋) - 3 - ((R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 피리디닐메틸) 페놀
157. (±) - 5 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸 - 3 - 피리딘카르복사미드
158. (－) - 3 - ((S) - ((2R, 5S) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (3 - 티에닐) 메틸) 페놀
159. (±) - 5 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸 - 3 - 피리딘카르복사미드
160. (＋) - 4 - ((αR) - α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) N,N - 디에틸벤즈아미드
161. (＋) - N,N - 디에틸 - 4 - (3 - 히드록시 - (αS) - α- ((2S, 5S) - 2,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드
162. 3 - ((αS) - 4 - (피페리디노카르보닐) - α- ((2R, 5R) - 2,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
163. (±) - 5 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸 - 3 - 티오펜카르복사미드
164. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤젠술폰아미드
165. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 4 - 프로필 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤젠술폰아미드
166. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤젠술폰아미드
167. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디프로필벤젠술폰아미드
168. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 부틸 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤젠술폰아미드
169. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (5 - 메틸 - 2 - 피리딜) 메틸) 페놀
170. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - ((E) - 2 - 부테닐) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤젠술폰아미드
171. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 메틸벤젠술폰아닐리드
172. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (6 - 메틸 - 2 - 피리딜) 메틸) 페놀
173. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (히드록시메틸) 벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
174. (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 아미노벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
175. (±) - 3 - ((R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티아졸릴) 메틸) 페놀
176. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 메틸 - N - 프로필벤즈아미드
177. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 에틸 - N - 메틸벤즈아미드
178. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디메틸벤즈아미드
179. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 에틸벤즈아미드
180. (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 시클로프로필 - N - 메틸벤즈아미드
181. (±) - 3 - ((αR*) - 4- (1 - 피롤리디닐카르보닐) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
상기 식 (Ⅰ) 의 화합물 및 예시된 화합물 ( 1 - 181) 은 외생 수용체 조합 화하비물, 즉, δ- 수용체, μ- 수용체, σ- 수용체, κ- 수용체, 또는 2 종 이상의 이들 수용체와 결합하는 데에 유용한 화합물로서의 용도를 지니고 있다. 조합 화합물은 세포성 또는 분열 조직계에서 신경 전달기능의 인공적 항원 변환 검정에 사용될 수 있는 작용성 / 길항성 짝에서 접합체일 수 있다. 수용체 검정외에도, 분열 결합 및 세포성, 조직학적 및 선(腺) 기록 및 평가 목적으로 전술한 일반식 (Ⅰ) 의 화합물은 각종 생리학적 및 병리학적 증상에 대해 치료제로서 이들의 특정 생물학적 활성을 다양하게 나타낸다.
상기 일반식 (Ⅰ) 의 화합물은 진통을 조절하는 각종 작용성 및 설사, 울증, 요실금, 정신 장해, 기침, 폐부종, 위장 장해, 척수 장해 및 약물 중독의 치료에 유용한 작용성 종을 포함한다.
상기 일반식 (Ⅰ) 의 화합물은 또한 알콜 남용 및 아편제 또는 기타 작용성 종의 약물 과다의 치료에 유용한 길항성 종 뿐아니라 신경 전달 검정 수행용 작용성 접합체로써 유용한 전술한 길항성 종을 포함한다.
또한 오피오이드 수용체의 퇴화 또는 기능장해가 나타나거나 조직 또는 분리된 세포 위치를 포함하는 질병상태에서 징후가 있는 경우, 본 발명의 오피오이드 화합물의 종위원소로 표지된 부분은 뇌의 양전자 방출 단면 X 선 촬영 (PET) 주사를 포함하는 진단법과 같은 진단 및 영상 분석에 유용한다.
전술한 바와 같이, 오피오이드 수용체 부위는 아편제 및 오피오이드 약물을 인식하고 결합하며, 차례로 생화학적 / 생리학적 연속 (인공적 항원 변환) 에 영향 (개시/ 방해) 을 줄 수 있는 세포상의 위치이다.
본 발명에 의한 비펩티드성 오피오이드제의 경우, 일반식 (Ⅰ) 에 속하는 각종 화합물에 대한 구조 / 활성 패턴은 매우 다양하며, 입체 화학성에서의 변화와 같은 미묘한 변화는 다른 인공적 항원변화 효과를 줄 수 있다. 따라서, 식 (Ⅰ) 의 화학물은 작용성 종 뿐 아니라 길항성 종으로도 이해된다.
또한, 본 발명의 화합물을 이용하는 실헙적 결정방법은 쥐 수정관에 있는 δ - 수용체와 다른, 뇌에 있는 δ - 수용체 부형의 존재에 대한 강한 증거를 제공한다.
이러한 δ- 수용체 부형의 존재의 결과로서, 다른 수용체 결합 검정 또는 스크린 기법, 예컨대 진통 스크린 시험을 몇몇 경우 쥐 수정관 검정에 본 발명의 특정 화합물에 대한 작용성 또는 길항성의 예견제로서 우리하게 사용할 수 있다.
μ- 수용체 작용제의 경우, 활성은 전기적으로 자극된 기니아 피그 회장 분석에 있어서의 활성으로 일반적으로 구분되고 측정된다.
전술한 화합물 (1 - 181) 에서 특히 바람직한 화합무로는 화합물, 7, 16, 29, 37, 50, 61, 64, 67, 70, 107, 112, 115, 122, 124, 127, 142, 148, 150, 152, 153, 154, 155, 164, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181 및 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 염 및 기타 생리적 기능성 유도체를 포함한다.
전술한 광범위한 화합물을 고려한 특정 실시예에 의해, 하기 표 Ⅰ 은 본 발명의 3 개의 예시적 화합물, 즉 ";A";, ";B"; 및 ";C"; 로 표시되는 화합물의 화학적 구조를 나타낸다.
[표Ⅰ]
이들 화합물 A, B 및 C 는 매우 선택적인 오피오이드 수용체 리간드종이다.
화합물 A, 3 - ((R) - ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티에닐) 메틸) 페놀은 주요한 μ- 수용체 작용기이며, 예컨대 외과적 진통을 조절하는 데에 사용될 수 있다.
화합물 B, 5 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - 3 - 브로모 - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드는 경막의 진통을 조절하는 데에 사용되는 주요한 δ- 수용체 작용기이다.
화학물 C , 3 - ((αR) - α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드는 특히 외과적이고 / 이거나 수술후 진통을 조절하는, 진통작용을 지닌 혼합된 μ/ δ- 오피오이드 작용제이다.
상기 화합물은 실질적으로 순수한 거울상 이성체 형태로 제조되는 것이 바람직하며, 거울상 이성체 과량도 (EE) 는 90 % 이상, 바람직하게는 95 % EE 이상, 보다 바람직하게는 98 % EE 이상, 가장 바람직하게는 99 % 이상이다. 거울상 이성체 과량치는 함께 존재하는 부 이성체의 % 량에 대한 주 이성체의 % 량의과량을 정량적으로 측정하는 수치이며, 예컨대 비대칭 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC), 비대칭 기체 크로마토그래피 (GC), 비대칭 이동 시약을 사용한 핵자기 공명 (NMR) 등과 같은 당업계에 확립되고 공지된 적당한 방법으로 쉽게 결정될 수 있다.
화합물 C 및 본 발명의 범위에 속하는 기타 연관된 화합물의 혼합된 μ/δ- 수용체 특성은 진통제로서 보통 사용된 각종 공지의 μ- 수용체 화합물에 비해 실질적으로 강력한 장점이 있다는 점이다.
몰핀, 펜타닐, 메페리딘, 수펜타닐 및 코데인을 포함하는 고성능 진통제에 사용된 대부분은 μ- 수용체 결합 화합물이다. 잘 알려진 바와 같이, 진통에 매우 효과적인 이들 화합물은 부위 감각상실, 정신 명료도, 근육 강도 및 호흡기성 억울의 증상을 포함하는 부작용을 수반하며, 오심, 구도, 떨림, 급발작 및 땀을 포함하는 수축성 부작용을 수반한다. 이러한 부작용은 진통 조절 δ- 수용체 결합종을 사용하는데에 있어서 매우 많이 감소되거나 전형적으로 없다. 따라서, 본 발명의 혼합 μ/δ - 수용체종은 μ- 수용체 결합 화합물의 사용에 통상 존재하는 부작용을 제거하거나 조절할 수 있다.
순수한 거울상 이성체로서 제조된 화합물 A 는 대표적인 외과적 진통용 μ- 아편제 진통제인 펜타닐에 비해 강력한 μ- 오피오이드 진통성을 나타낸다. 화합물 A 와 펜타닐을 비교한 쥐에서의 호흡기/진통성 연구는 유사한 활성 프로필과 활성 지속시간을 보여준다. 또한, 화합물 A 는 높은 (당량의) 투여량에서 펜타닐보다 더 안전한 것으로 보인다.
화합물 B 는 δ- 오피오이드 작용제이다. 이러한 유형의 제제는 척추 수준에서 진통을 한다. 리도카인 및 몰핀과 같은 척추 진통제는 말초에 대한 척추 분획으로부터 누설로 인한 부작용이 있다. 반대로, 화합물 B 는 쥐 또는 생쥐에 말초적 투여시 명백한 부작용이 거의 없다. 이러한 부작용이 없는 것은 화합물 B 및 본 발명의 관련 유도체의 척추 진통조절에 있어서의 우월성을 나타낸다.
전술한 화합물 C 는 μ및 δ 오피오이드 수용체 모두에서 순수 거울상 이성체인 진통제이다. 침식성 시험에서, 화합물 C 는 μ- 진통성 몰핀에 비해 강한 진통성을 지니나, 근육 경도 및 호흡기성 억울의 정도를 매우 낮춰준다. 또한 침식성 시험은 화합물 C 가 구조적으로 관련된 순수 δ- 작용제와 관계되는 전경련이 없음을 보여준다.
추가적인 예로서, 이후 화합물 ";D"; 및 ";E"; 로서 표시하는, 본 발명의 2 종의 추가적인 예시적 화합물의 구조를 표 Ⅱ 에 나타낸다.
[표Ⅱ]
본 발명의 모든 δ- 작용제 화합물이 동일한 쥐 수정관 활성능을 지닌 유사한 생체내 프로필을 갖는다 하더라도, 이것이 불변의 것은 아니다.
화합물 D 및 E 는 쥐의 뇌에 주사시 (icv) 테일 플릭 (tail flick) 시험에 있어서 진통활성을 나타낸다. 이러한 진통성은 비특이적 아편제 길항제 (날록손) 또는 δ- 특이적 길항제 (ICI 174,864 또는 날트린돌) 의 주사에 의해 역으로 된다. 따라서, 진통성은 δ- 오피오이드 수용체에서의 작용 활성에 의해 생성되는 것으로 보인다. 그럼에도 불구하고, 화합물 E 는 쥐 수정관에서 작용제로서 비활성인 반면 (이것은 약한 길항제일 수 있다.) 화합물 D 는 조직에서 강력한 작용제이다.
본 발명의 예시적 화합물 (1) - (181) 은 수용체 결합 검정 (쥐의 뇌) 에서 중요한 성능을 지니는 화합물, δ- 수용체 부류의 하나 또는 다른 것에서 활성이 탁원한 화합물 및 μ- 수용체 활성 또는 혼합된 μ- 수용체 / δ- 수용체 활성을 지니는 화합물을 포함한다.
결합 검정 및 진통 시험의 결과 본 발명의 화합물이 다양한 자극 및 생리학적 동요에 대해 다양한 진통 조절기능을 가짐을 알 수 있다. 이는 또한 μ- 수용체, δ- 수용체 및 δ- 수용체 소부류를 포함하는 각종 오피오이드 수용체와 관련된 신경전달 작용 및 자극 연관 반응에 있어서 고수준의 복합성의 증거이기도 하다.
식 (Ⅰ) 에 속하는 본 발명의 다수의 화합물 또는 이들의 전구체 (이는 또한 많은 순간에 신규 화합물을 구성하며 본 발명의 범위내에 속한다) 가 오피오이드 활성 외에도 생물학적 활성, 예컨대 α- 수용체 결합 친화도 및 및 다중약물 저항 활성의 증거가 된다.
전술한 바에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다양한 생리학적 증상 및 질환의 치료에 널리 유용하다. 따라서 본 발명의 범위에는 이러한 생리학적 증상 및 질병의 예방 또는 치료용 약물의 제조에 있어서의 본 화합물의 용도가 포함된다. 전술한 치료적 적용 외에도, 본 발명의 화합물의 다른 용도로는 천식, 기종 및 질식과 같은 기관지 질환의 치료가 포함된다.
또한, 엔케팔린 및 엔돌핀과 같은 내생 오피오이드 및 이들의 신경학적 계는 강박성 행동, 울증, 정신병 등과 같은 각종 CNS 와 관련되어 분류되며 본 발명의 식 (Ⅰ) 에 속하는 작용제 또는 길항제는 이러한 질환 치료에 사용된다.
식 (Ⅰ) 의 화합물의 길항제 뿐 아니라 각종 작용제는 약물 (오피오이드 / 나르코틱) 중독/ 남용의 치료에도 유용하며, 따라서, 종래 약물 처리제가 금기 또느 제한적 사용이라는 단점 또는 부작용을 갖는 한도까지 약물 재활 프로그램에서 메타돈 또는 기타 종래의 아편제를 대체하는 용도가 있을 수 있다.
본 발명의 범위 내에서 유효량의 화합물로 약물 중독 치료하는 것에 관하여, 메타돈은 몰핀과 같은 작용을 지닌 μ- 수용체 아편제이므로, 메타돈은 남용가능하고 중독성이 있다. 메타돈은 아편제 중독에 대해 ";보존 치료"; 제로서 사용되므로, 각각은 보다 안전하고 비범행적 방식으로 중독을 만족시키는 반면, 작용성이 유지될 수 있다. 이러한 점에서 본 발명의 화합물은 날트렉손, 메타돈, 클로니딘과 같은 약물 중독 치료제에 이제까지 사용된 것을 보호하거나 대치할 수 있는 용도를 지닐 수 있다.
전술한 바와 같은 본 발명의 범위내의 어떤 화합물은 척추 진통제와 같은 국소 진통제 기능을 하며, 본 발명의 화합물은 식욕 억제 작용 등을 지닐 수 있다.
본 발명의 화합물은 δ- 수용체 소부류에서 길항제인 화합물 뿐만 아니라, 쥐 수정관 δ- 수용체 소부류에서 δ- 오피오이드 작용제인 각종 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 뇌의 δ- 수용체에서 작용제이거나 길항제인 화합물을 포함하며, 이는 실험적 결정을 근거로 하면, 쥐 수정관에서의 δ- 수용체와는 다른 δ- 수용체 소부류인 것으로 보인다. 전술한 본 발명의 일반식 (Ⅰ) 의 다수의 화합물은 두 δ- 수용체 소부류에서 작용성 또는 길항성을 갖는다. 이들 화합물의 대부분은 순수한 μ- 수용체 결합 화합물로서, 또는 혼합된 μ- 수용체 / δ- 수용체 결합 화합물로서의 μ- 오피오이드 수용체에서의 높은 활성을 가지며, 본 발명의 범위내의 다른 화합물은- 수용체에 대한 현저한 친화도를 갖는다.
수용체 결합 친화도 시험 및 전기적 자극 근육의 억제 시험에서와 같은 시험관내에서의 작용성 / 길항성 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은, 사용된 특정 화합물의 농도에 따라, 나노몰 (nm) 내지 마이크로몰 (μm) 농도의 범위에 걸쳐 효능을 나타낸다.
본 발명의 범위내에 속하는 한 바람직한 δ 및/또는 μ수용체 디아릴메틸피페라진 화합물에는 Ar 이 5 - 또는 6 - 원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 고리로서, 이의 첫번째 고리 탄소 원자에 치환체 Y 가 존재하고, 두번째 고리 탄소원자에 치환체 R1이 존재하는 하기식 (Ⅲ) 의 화합물이 포함된다.
(Ⅲ)
[상기 식에서,
Z 는 OH (이의 에스테르 포함) ; NH2(이의 카르복사미드 및 술폰아미드 포함); 또는 Ch2OH (이의 에스테르 포함) 이며 ;
Y 수소 ; 할로겐 ; 니트릴 ; C1∼ C6알킬 ; C3∼ C6시클로알킬 ; C1∼ C6알콕시 ; C3∼ C6시클로알콕시 ; 식 SO2R7의 술폰 (R7은 C1∼ C6알킬 또는 C3∼ C6시클로알킬 또는 C5∼ C10아릴이다.) ; 식 NHCO2R7(R7은 전술한 바와 같다) 의 알콕시카르보닐아미노 (카바모일) ; 식 CH2NR8R9의 아미노메틸 (R8및 R9는 동일 또는 상이하고, 수소, C5∼ C10아릴, C2∼ C6히드록시알킬, C2∼ C6메톡시알킬, C1∼ C6알킬 또는 C3∼ C6시클로알킬이거나, 서로 합하여 5 또는 6 원 고리를 형성할 수 있다) ; 식 SO2NR8R9의 술폰아미드 (R8및 R9는 전술한 바와 같다) ; C1∼ C6아실 ; 에스테르 및 이의 염을 포함하는 카르복실산 ; 또는 CONR10R11의 카르복사미드 (R10및 R11은 동일 또는 상이하고, 수소, C5∼ C10아릴, C1∼ C6알킬, C3∼ C6시클로알킬, C2∼ C6히드록시알킬 또는 C2∼ C6메톡시알킬이거나, 서로 합하여 5 또는 6 원 고리를 형성할 수 있거나, R10또는 R11이 디펩티드일 수 있거나, R10또는 R11이 다른 디아릴메틸 피페라진 부위의 해당 위치에 결합된 6 - 12 원의 폴리에테르 사슬 또는 알킬로서 대칭적인 이량체 화합물을 제공한다)
R1및 R2는 수소, 할로겐 또는 C1∼ C4알킬이고 ;
R3, R4및 R5는 수소 또는 메틸이거나 (메틸기의 총수는 1 또는 2 이다), 탄소수 1 ∼ 3 의 다리를 형성할 수 있고 ;
R6은 수소 ; C1∼ C6알킬 ; C3∼ C6시클로알킬 ; C5∼ C10아릴 C1∼ C6알킬 ; C1∼ C4알콕시 및 C1∼ C4알킬부를 지닌 알콕시알킬 ; C1∼ C4시아노알킬 ; C2∼ C4히드록시알킬 ; C1∼ C4알킬부를 함유하는 아미노카르보닐알킬 ; 또는 R12COR13(R12는 C1∼ C4알킬렌이고, R13은 C1∼ C4알킬 또는 C1∼ C4알콕시이다.
μ- 수용체 (μ- 작용) 활성을 나타내는 것 뿐 아니라 쥐 수정관에서 δ- 오피오이드 작용성을 나타내는 것을 포함하는, Ar 이 6 - 원 고리인 본 발명의 또 다른 바람직한 소부류의 화합물은 하기식 (Ⅳ) 의 화합물을 포함한다 :
(Ⅳ)
[상기 식에서,
X 는 질소 또는 탄소 (N 또는 CH)이고 ;
Z 는 OH (이의 에스테르 포함) ; NH2(이의 카르복사미드 및 술폰아미드 포함) ; 또는 CH2OH (이의 에스테르 포함) 이며 ;
Y 는 수소 ; 할로겐 ; 메틸 ; 니트릴 ; 식 SO2R7의 술폰 (R7은 C1∼ C6알킬, C3∼ C6시클로알킬, C5∼ C10아릴, 또는 C5∼ C10아릴 C1∼ C4알킬이다) ; 식 NHCO2R7의 알콕시카르보닐아미노 (카바모일) (R7은 전술한 바와 같다) ; 식 CONR8R9의 카르복사미드 (R8및 R9는 동일 또는 상이히고, 수소, C1∼ C6알킬, C3∼ C6시클로알킬, C5∼ C10아릴, C2∼ C6히드록시알킬 또는 C2∼ C6메톡시알킬일 수 있거나 서로 합하여 5 - 또는 6 - 원 고리를 형성할 수 있다); CONR8AB (R8은 전술한 바와 같고 ; A 는 알킬렌 및 에테르 다리기로 구성된 군에서 선택된 리간드이고, B 는 2 가 리간드 A 의 다른 원자가 결합에 결합된 화합물 부분에 대한 A 에 대해 대칭적이며, 2 가 리간드 A 의 제 1 의 원자가 결합에 결합된 이량체 형성 부분이다) ;
R1은 수소, 할로겐 또는 C1∼ C4알킬이며 ;
R2은 수소 또는 불소이고 ;
R3, R4및 R5는 수소 또는 메틸이며 (메틸기의 총수는 1 또는 2 이다) ;
R6은 수소 : C1∼ C6알킬 ; C3∼ C6시클로알킬 ; C5∼ C10아릴 C1∼ C6알킬 ; C1∼ C4알콕시 및 C1∼ C4알킬부를 지닌 알콕시알킬 ; C1∼ C4시아노알킬 ; C2∼ C4히드록시알킬 ; C1∼ C4알킬부를 함유하는 아미노카르보닐알킬 ; 또는 - R12COR13(R12는 C1∼ C4알킬렌이고, R13은 C1∼ C4알킬 또는 C1∼ C4알콕시이다)]
전술한 식 (Ⅳ) 의 소부류의 화합물에서, 각종 치환기와 관련하여 특히 바람직한 화합물로는 치환기가 하기와 같은 화합물이 포함된다 :
Z 는 OH (이의 에스테르 포함 ; 에스테르는 CH3CO, PhCO, Me2NCO 및 Me3CCO 와 같은 아실기에서 제조된다) ; NH2(이의 카르복사미드 및 술폰아미드 예컨대, 포름아미드 및 벤젠술폰아미드) ; 또는 CH2OH 이고; Y 는 수소 ; 할로겐 (C1, F, I, Br) ; 메틸 ; 니트릴 ; 식 SO2R7(R7은 C1∼ C6알킬이거나 C5∼ C10아릴 C1∼ C6알킬, 예컨대 R7= Me 이다) 의 술폰 ; 식 NHCO2R7(R7은 전술한 바와 같고, 예컨대 R7= CH2Ph 이다) 의 알콕시카르보닐아미노 (카바모일) ; 식 CONR8R9의 카르복사미드 (R8및 R9는 동일 또는 상이히며, 수소, C5∼ C10아릴, C1∼ C6알킬, C2∼ C4히드록시알킬, C2∼ C4메톡시알킬 또는 C3∼ C6시클로알킬일 수 있거나 서로 합하여 5 - 또는 6 - 원 고리, 예컨대 하기와 같은 것을 형성할 수 있다 ;
식 SO2NR8R9의 술폰아미드 (R8및 R9는 전술한 바와 같다. 예컨대 하기와 같다 :
카르복실산, 이의 에스테르 및 염이며 ;
R1은 수소, 메틸 또는 할로겐이고 ;
R2는 수소 또는 불소이며 ;
R3, R4및 R5는 수소 또는 메틸 (메틸기의 총수는 1 또는 2 이다) 이고 ;
R6은 C1∼ C6알킬 또는 C3∼ C6시클로알킬이다.
바람직한 치환체의 부류중에서, R1이 할로겐이며, 염소, 브롬, 요오드 또는 불소중 적당한 임의의 것일 수 있으며, 염소, 브롬 또는 불소가 일반적으로 바람직하다. R6의 바람직한 C1∼ C6알킬 및 C3∼ C6시클로알킬로는 Me, Et, Pr, Bu, 알릴, 시클로프로메틸, 2 - 부텐 - 1 - 일, 2 - 메틸 - 2 - 프로펜 - 1 - 일 및 2 - 클로로 - 2 - 프로펜 - 1 - 일이며 2 - 클로로 - 2 - 프로펜 - 1 - 일의 경우 전술한 광범위하게 정의된 알킬의 범위내에 속한다. (알킬은 불포화기 또는 불포화 부분 뿐아니라 헤테로원자 또는 다른 비 - 히드로카르빌 다리 부분 또는 결합기를 함유하는 알킬기 뿐아니라, 할로, 히드록시, 아미노 등과 같은 치환체를 추가로 함유하는 알킬기를 의미한다)
본 발명의 쥐 수정관 시험에서 활성을 나타내는 다른 디아릴메틸 피페라진 화합물은 카르복사미드 계열의 펩티드 접합체 (하기 표 Ⅲ 의 화합물 F) 및 카르복사미드 계열의 이량성 동족체 (하기표 Ⅲ 의 화합물 G) 를 포함한다.
[표Ⅲ]
화합물 F
화합물 G
화합물 F 에 있는 디펩티드 부분은 예컨대, Phe-Leu, 또는 Gly-Gly 이거나 다른 적당한 디펩티드 치환체 일수 있다. 표 Ⅲ 의 화합물의 G에 있는 다리기 W 는 알킬렌 다리기, 예컨대 (CH2)6또는 (CH2)8또는 폴리에테르 다리부분 예컨대 (CH2CH2OCH2)2를 포함할 수 있다.
식 (Ⅲ) 의 특히 바람직한 소부류의 화합물로는 Y 가 수소 ; 식 SO2R7의 술폰 (R7은 C1∼ C6알킬 또는 C3∼ C6시클로알킬이다) ; 식 CONR8R9의 카르복사미드 (R8및 R9는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소, C1∼ C6알킬, C2∼ C6히드록시알킬, C2∼ C6메톡시알킬, C3∼ C6시클로알킬, C5∼ C10아릴 또는 C2∼ C30펩티드접합체 일 수 있거나, R8및 R9가 함께 5 - 또는 6 - 원 고리를 형성할 수 있다) ; 또는 식 SO2NR8R9의 술폰아미드 (R8의 R9는 전술한 바와 같다)이고 ; R1, R2가 수소 또는 불소 이며 ; R3, R4, R5가 수소 또는 메틸이고 (메틸기의 총수는 1 또는 2 이다) ;
R6이 수소, C1∼ C6알킬, C2∼ C6메톡시알킬 또는 C3∼ C6시클로알킬인 화합물이다.
전술한 소부류의 화합물중에서, 아릴 부분 Ar 은 페닐, 티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐 및 피롤릴에서 선택되는 것이 바람직하고, 페닐 또는 티오페닐이 더 바람직하다. Y 및 R1방향족 고리 치환체 외에도, 본 발명의 화합물을 나타내고, 묘사하는 다른 화학식 (이들의 방향족 고리 부분으로서 Ar 을 함유함) 뿐만 아니라 식 (Ⅲ) 에서의 방향족 고리 Ar 은 입체적으로 허용가능한 다른 고리 치환체, 예컨대, 유기치환체, 예를 들면 C1∼ C6알킬, C2∼ C6알케닐, C2∼ C6알키닐, C1∼ C6히드록시알킬등을 포함하는 히드로카르빌 라디칼로 추가로 치환될 수 있다. Ar 이 페닐이면, 소부류 화합물의 바람직한 부류에는 치환체 Y 가 카르복사미드 (아미노카르보닐) 인 것이 포함된다.
본 발명의 매우 바람직한 소부류의 화합물에는 하기식 (Ⅴ) 의 디아릴메틸 피페라진이 포함된다.
(상기식에서) 치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 Y 는 직전에서 기술한 바와 같다)
전술한 식 (Ⅴ) 의 소부류의 화합물에서, 각종 치환기와 관련하여 특히 바람직한 화합물로는 치환기가 하기와 같은 화합물이 포함된다 :
Y 는 식 CONR8R9의 카르복사미드이고 (R8및 R9는 동일 또는 상이하고, 수소, C1∼ C6알킬, C3∼ C6시클로알킬 또는 C5∼ C6아릴 일 수 있거나, R8및 R9가 함께 5- 또는 6-원고리, 예컨대 하기와 같은 것을 형성할 수 있다 :
R1, R2는 수소이며 ;
R3, R4, R5는 수소 또는 메틸 (메틸기의 총수는 1 또는 2 이다) 이고 ;
R6은 수소, C1∼ C6알킬, C2∼ C6메톡시알킬 또는 C3∼ C6시클로알킬이다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 디아릴메틸 피페라진 종류에는 전술한 화합물 A-G 뿐아니라 하기 표 Ⅳ 에 구조를 나타낸 화합물 H-K 가 포함된다 :
[표Ⅳ]
화합물 H 는 δ- 수용체 작용성을 나타내는 작용성 종으로서, 이화합물이 δ- 아편제 펩티드 화합물과 같은 효과로 진통을 조절할 수 있다.
화합물 I 및 K 는 δ- 수용체 아편제 성질 뿐아니라 μ- 아편제 (몰핀 - 결합) 수용체에 대해 현저한 작용성을 나타낸다. 화합물 I 및 K 는 이들의 다중 - 수용체 프로파일외에도, 강한 진통작용을 나타내며 호흡기성 억울 등이 감소된 몰핀형 활성을 나타낼 수 있다.
화합물 J ㅡ는 강한 δ-수용체 작용성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 약학적 활성, 그 중에서도, 진통성을 나타내며, 동물, 예컨대 인간과 같은 포유류의 진통이 요구되는 증상의 치료에 유용하다.
이러한 치료가 요구되는 동물에서 진통성 반응을 나타내는 방법은 식 (Ⅰ) 의 화합물을 포함하는 진통제를 동물에 투여하는 것으로 이루어진다.
또한, 본 발명의 각종 화합물의 치료적 용도는 약물 및 알콜 중독 / 과다 ; 정신적, 감성적 및 인식력 장해 ; 기침; 폐부종 ; 및 위장 장해를 포함하는 증상의 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 이러한 증상(들)을 나타내고, 이러한 치료가 요구되는 동물을 치료하는 방법을 다루며, 이는 이러한 동물들에게 상기 증상에 약학적으로 유효한 본 발명의 화합물 유효량을 투여함을 특징으로 한다.
본 발명의 방법으로 치료되는 대상으로는 인간 및 인간이 아닌 동물 (예; 새, 개, 고양이, 소, 말)이 모두 포함되며, 대상은 포유류인 것이 바람직하고, 인간인 것이 보다 바람직하다.
치료되는 특정 증상에 따라, 실험하지 않고, 당업계에 기술자들이 통상 쉽게 결정할 수 있는 약학적 유효량 및 안전량으로 적당히 식 (Ⅰ) 의 화합물을 동물에게 투여할 수 있다.
일반적으로, 전술한 각 증상의 치료를 포함하는 치료적 장점을 얻기 위한 식 (Ⅰ) 의 화합물의 적당한 투여량은 1 일당 수용자의 체중 1 kg 당 1 μg ∼ 100 mg, 바람직하게는 10 μg ∼ 50 mg, 가장 바람직하게는 10 μg ∼ 50 mg 이다. 바람직한 투여량은 하루에 일정간격으로 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상의 수회 투여분으로 제공되는 것이 바람직하다. 수회 투여 형태는 예컨대, 단위 제형당 10 μg ∼ 1000 mg, 바람직하게는 50 μg ∼ 500 mg, 가장 바람직하게는 50 μg ∼ 250 mg 의 활성 성분을 투여할 수 있다. 선택적으로, 수용자의 증상에 필요한 경우, 연속 용융의 형태로 약제를 투여할 수 있다.
투여 방법 및 제약 형태는 주어진 치료에 바람직하고 효과적인 화합물의 치료적 양에 영향을 줄 수 있다.
예컨대, 경구 투여 약제는 동일한 활성 성분에 대해 비경구 투여 방법에서 사용되는 투여량의 2 배 이상, 예컨대 2 ∼ 10 배로 사용된다. 진통유도를 위한 경구 투여에서, 본 발명의 μ- 수용체 결합 화합물에 대한 투여량은 5 ∼ 200 mg / 70 kg 체중 / 일 정도가 될 수 있다. 포막내 투여량 수준은 비경구 투여량 수준의 약 10 % 정도가 수준인 것이 일반적이다. 정제 형태에서는, 진통 유도에 적당한 수준의 활성 성분제의 투여량은 1 정당 10 ∼ 100 mg 정도이다.
식 (Ⅰ) 의 화합물은 그대로 투여될 수 있거나, 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 염 및 기타 생리적 기능성 유도체의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 에스테르의 예로는 하기의 것들이 포함된다 : (a) 에스테르기의 카르복실산 부분에서 카르보닐이 아닌 부분이 직쇄 또는 측쇄 알킬 (예 : n - 프로필, t - 부틸, n - 부틸), 알콕시알킬 (예 : 메톡시메틸), 아릴알킬 (예 : 벤질), 아릴옥시알킬 (예 : 페녹시메틸) 및 아릴 (예 : 페닐) 에서 선택되는 식 (Ⅰ) 의 화합물에서 히드록시기의 카르복실산 에스테르 ; 알킬 - 또는 아릴알킬술포닐 (예 : 메탄술포닐) ; 아미노산 에스테르 (예 : L - 발릴 또는 l - 이소루실) ; 디카르복실산 에스테르 (예 : 헤미숙시네이트) ; 카르보네이트 에스테르 (예 : 에록시카르보닐) ; 및 카바메이트 에스테르 (예 : 디메틸 아미노카르보닐, (2 - 아미노에틸) 아미노카르보닐) ; 및 (b) 에스테르기의 알콜 부분이 직쇄 또는 측쇄 알콜 (예 : 에탄올, t - 부탄올), 페놀 (예 : 4 - 메톡시페놀), 알콕시알콜 (예 : 에톡시에탄올), 아릴알킬 알콜 (예 : 벤질 알콜) 및 아미노알콜 (예 : 2 - 아미노 에탄올) 에서 선택된 것인 식 (Ⅰ) 의 화합물에서 카르복실레이트기의 알콜 에스테르.
식 (Ⅰ) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 생리적 가능성 유도체의 예로는 적당한 염기, 예컨대 알칼리 금속 (예 : 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속 (예 : 칼슘, 마그네슘), 암모늄 및 NX4 +(X 는 C1∼4알킬이다) 로 부터 유도된 염이 포함된다. 아미노기의 약학적으로 허용가능한 염으로는 유기 카르복실산, 예컨대 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 락토비온산 및 숙신산의 염 ; 유기술폰산, 예컨대 메탄술폰산, 에탄술폰산, 이세티온산, 벤젠술폰산 및 p - 톨루엔술폰산의 염 ; 및 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 술팜산의 염이 포함된다. 히드록시기를 갖는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 Na+, NH4 +또는 NX4 +(X 는 예컨대 C1∼4알킬기이다) 와 같은 적당한 양이온과 결합된 전술한 음이온으로 이루어진다.
치료적 용도를 위해서는, 식 (Ⅰ) 의 화합물의 염은 약학적으로 허용 가능할 수 있어야 한다. 즉, 이들은 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기로 부터 유도된 염일 수 있다. 그러나, 약학적으로 허용가능하지 않은 산 또는 염기의 염을 예컨대, 약학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에 사용할 수도 있다. 약학적으로 허용가능한 산 또는 염기로 부터 유도되었는지의 여부와 관계없이 모든 염은 본 발명의 범위내에 속한다.
본 발명에 따르는 수의용 및 인체 의약용 모두를 포함하는 약제를 고찰하며, 이는 전술한 각종 질병 및 증상 치료 또는 예방용 약물 제조시에 예컨대 전술한 식 (Ⅰ) - (Ⅴ) 에 포함되는 화합물을 활성 성분으로서, 1 종 이상의 본 발명의 화합물 (들) 을 사용함을 특징으로 한다.
이러한 약제 및 약물제에서, 화성제는 1 종 이사의 약학적으로 허용가능한 담체 (들) 및 임의의 다른 치료 성분과 함께 이용되는 것이 바람직하다. 담체 (들) 은 약제의 다른 성분과 혼화가능한 점에서 약학적으로 허용가능하여야 하며, 수용자에 과도하게 유독하지 않아야 한다. 활성제는 전술한 원하는 약리적 효과를 달성하기에 유효한 양 및 바람직한 1 일 투여량에 적당한 양으로 사용된다.
약제는 경구적 뿐 아니라 비경구적 투여에 적당한 것을 포함하며, 특정한 투여 방식으로는 경구, 직장, 국소, 코, 눈, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 포막내, 관절내, 동맥내, 피하지방막, 기관지, 임파 및 자궁내 투여 방식이 포함된다. 비경구 투여에 적당한 제제가 바람직하다.
활성제를 액체 용액을 포함하는 제제에 사용할때, 제제는 비경구적으로 유리하게 투여될 수 있다. 활성제를 액체 현탁제 또는 생물학적으로 허용되는 담체에 분말로서 사용할때, 제제는 경구, 직장 또는 기관지 투여되는 것이 유리할 수 있다.
활성제를 분말성 고체로서 직접 사용할때, 활성제를 경구 투여하는 것이 유리하다. 선택적으로, 담체 기체에 분말을 분무하여 기체 분산제를 형성하여 이를 적당한 분무장치를 포함하는 흡입 회로로 부터 환자에게 흡입토록 하여 이것을 기관지 투여할 수 있다.
몇몇 적용에 있어서, 예컨대 세포내 지방입자 또는 다른 캡술화 매체에 활성제를 넣어 캡술화하거나, 예컨대, 공유 결합, 킬레이트화 또는 결합성 배위 등에 의해 활성 성분은 적당한 생물질, 예컨대 단백질, 지방 단백질, 당단백질 및 다당류 등에 고정시킴으로써 ";중개물화"; 형태로 활성 성분을 이용하는 것이 유리하다.
본 발명의 활성제를 포함하는 약제는 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있으며 제약 업계의 공지 방법으로 임의제조 될 수 있다. 이러한 방법은 일반적으로 활성 화합물 (들) 을 1 종 이상의 부성분을 구성하는 담체와 결합되는 단계를 포함한다. 전형적으로, 활성 화합물 (들) 을 액체 담체, 미세 고체 담체 또는 양자 모두에 결합시키고, 이어서 필요할 경우 원하는 제형의 약제형태로 성형함으로써 제제를 균일하고 긴밀하게 제조한다.
본 발명의 경구 투여에 적당한 제제는 캡슐, 정제 또는 함당정제와 같은 분리 단위체일 수 있으며, 각각은 소정량의 활성 성분을 분말 또는 과립 ; 또는 시럽, 엑릭시르, 유화제 또는 음료와 같은 수액제 또는 비수액제 중의 현탁제로서 함유한다.
정제는 임의의 1 종 이상의 부성분과 함게 압축 또는 타정될 수 있다. 압축 정제는 결합제, 붕해제, 윤활제, 비활성 희석제, 표면 활성제 또는 발염제와 함께 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 비유동성 형태로 활성 화합물을 적당한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 적당한 담체와 함께 분말 활성 화합물의 혼합물로 이루어진 타정 정제는 적당한 기계에서 타정함으로써 제조될 수 있다.
시럽은 활성 화합물을, 임의의 부성분이 첨가될 수 있는 수크로오즈와 같은 당의 농축 수용액에 활성 화합물을 첨가함으로서 제조될 수 있다. 이러한 부성분(들)로는 향료, 적당한 방부제, 당의 결정화 지연제, 및 다른 임의 성분의 용해도 증가제, 예컨대 다가 알콜, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨을 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적당한 제제로는 활성 성분의 멸균 수액제가 포함되며, 이는 바람직하게는 수용자의 혈액과 등장액이다 (예 ; 생리식염수 용액). 이러한 제제는 현탁제 및 증점제 및 세포내 지방입자 또는 목적 화합물을 혈액 성분 또는 1 종 이상의 기관에 보내주도록 고안된 다른 미소입자계를 포함할 수 있다.
비성 분무액제는 방부제 및 등장제와 함께 활성 성분의 정제수 용액을 포함한다. 이러한 제제는 비점막에 쓸 수 있는 등장 상태로 pH 를 조절하는 것이 바람직하다.
직장 투여제는 코코아 버터, 수소화 지방 또는 수소화 지방 카르복실산과 같은 적당한 담체와 함께 좌제로서 제공된다.
안제는 비성 분무제와 유사하게 제조되나, 예외로, pH 및 등장요소는 눈의 상태에 적당하도록 조절된다.
국소제는 광유, 석유, 다가알콜 또는 국소 약제용의 다른 기제와 같은 1 종 이상의 매질에 활성 화합물을 용해 또는 현탁시켜 함유한다.
경피성 제제는 요변성 또는 겔성 담체, 예컨대, 셀룰로오스 매질, 예를 들면 메틸 셀루로오즈, 히드록시에틸 셀루로오즈에 활성 성분을 배합하여 제조하며, 제조된 제제는 환자의 표피에 피부 접촉이 보장되는 경피장치에서 패킹된다.
전술한 성분외에도, 본 발명의 제제는 희석제, 완충제, 향료, 결합제, 붕해제, 표면 활성제, 중점제, 윤활제, 방부제 (산화방지제 포함) 등으로 부터 선택된 1 종 이상의 부성분 (들) 은 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, G 가 질소인 전술한 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 염 또는 생리적 기능성 유도체의 제조방법이 제시되며, 이는 하기 단계들을 포함함을 특징으로 한다 :
(A) 식 (Ⅶ) 의 피페라진을 식 (Ⅵ) 의 알킬화제로 알킬화시키는 단계 :
[상기식에서, Ar,R1∼ R7, Y 및 Z 는 식 (Ⅰ) 에서 기술된 바와 같고, 필요한 경우 Z 는 t - 부틸디메틸실릴과 같은 적당한 보호기로 보호될 수 있고, X1은 클로리드, 브로마이드, 토실레이트 (CH3(CH6H4)SO3-), 메실레이트 (CH3SO3-), 또는 당업계에 알려진 다른 이탈기와 같은 적당한 이탈기이다] 또는
(B) 식 (Ⅷ) 의 화합물을 이전의 치환체 Y (활성 할로겐 또는 수소) 가 있던 자리에 새로운 치환체 Y 를 제공하는 아릴금속성 종의 중간체 형성을 포함하는 금속 매개 치환 반응을 통해 G 가 질소이고, R7이 수소이며 Y 가 전화시 양립가능한 식 (Ⅰ) 에서 정의된 모든 기일수 잇는 식 (Ⅰ) 의 화합물로 전화시키는 단계 ;
[상기식에서, 식 (Ⅰ) 에서 정의된 Y 는 반응성 할로겐 (예 : 브롬 또는 요오드) 으로 한정되고 Ar, R1∼ R6및 Z 는 식 (Ⅰ) 에서 정의된 바와 같으며, Z 는 필요시 t - 부틸디메틸실릴과 같은 적당한 보호기로 보호될 수 있거나, Ar 이 티에닐 또는 티아졸릴과 같은 헤테로시클릭 고리 일때 Y 는 수소일 수 있다].
G 가 질소인 식 (Ⅰ) 의 화합물은 톨루엔 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에서 식 (Ⅵ) 의 알킬화제를 식 (Ⅶ) 의 피페라진과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 식 (Ⅶ) 의 피페라진의 기 R6는 초기에 수소 일 수 있으며 G 가 질소이고 R6이 수소인 식 (Ⅰ) 의 화합물을 형성하는 반응후에는 식 (Ⅰ) 의 화합물을 적당한 알킬화제 R6- X1(R6는 유기기이다)로 더 알킬화하여 전술한 변화된 기 R6을 지닌 식 (Ⅰ) 의 화합물을 제공한다. 이러한, 알킬화제는 구매 가능하거나 공지방법으로 제조될 수 있다. 알킬화제 R6- X1으로 알킬화시키는 대신 환원성 아민화 방법을 사용할 수 있으며, 이는 알콜 또는 에테르와 같은 용매중에서 소듐 시아노보로히드라이드와 같은 환원제 존재하에서 상용가능한 적당한 알데히드로 G 가 질소이고 R6이 수소인 식 (Ⅰ) 의 화합물을 처리하여 원하는 기 R6을 제공함으로써 가능하다.
G 가 질소인 식 (Ⅰ) 의 화합물은 디메틸포름아미드 또는 N - 메틸피롤리돈과 같은 적당한 용매중에서 시안화 구리 (Ⅰ) 와 같은 시안화제로 처리하여 Y 가 니트릴인 식 (Ⅰ) 의 해당 화합물을 얻고, 이를 알칼리 또는 수성광산을 사용하여 Y 가 카르복실산인 식 (Ⅰ) 의 화합물로 추가로 가수분해함으로써, 식 (Ⅷ) 의 화합물로 부터 제조될 수 있다. 이어서 카르복실산을 Y 가 카르복사미드 (식 (Ⅰ) 에수 정의된 바와 같은 CONR9R10또는 CONR9AB) 인 식 (Ⅰ) 화합물로 전화시킬 수 있으며, 이는 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매중에서 적당한 아민 (HNR9R10또는 HNR9ANR9H) 을 사용하여 반응시킴으로써 원하는 카르복사미드로 전화시킬 수 있는 활성화된 중간체를 종래 펩티드 커플링제 (예 : 디시클로헥실카르보디이미드 또는 벤조트리아졸 - 1 - 일옥시 - 트리스 (디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 를 사용하여 활성 에스테르를 형성시키거나, 혼합 무수물 (예 : 이소부틸 클로로포르메이트) 을 형성시키거나, 산 염화물 (예 : 티오닐 크롤리드) 을 형성시키는 등의 당업계 공지방법에 의해 이루어진다. 유사하게, 이러한 활성 중간체를 펩티드와 반응시켜 Y 가 카르복사미드의 펩티드 접합체인 식 (Ⅰ) 의 화합물을 얻을 수 있다.
선택적으로, n - 부틸리튬과 같은 유기금속제 또는 리튬 또는 마그네슘과 같은 활성형태의 금속을 사용하여 반응성 할로겐을 저온 (예 : -60 ℃ ∼ -78℃) 금속 치환하거나, Ar 이 티에닐 또는 티아졸릴과 같은 헤테로시클릭 고리인 경우 유사한 유기금속제를 사용하여 양성자 추출하여 중간체 아릴금속 화합물을 제공한뒤, 테트라히드로푸란과 같은 무수용매중에서, 비활성 대기(예 : 질소) 하에 이산화탄소와 반응시켜 카르복실산을 제공 (또는 이산화황과 반응시켜 술핀산을 제공) 함으로써, 식 (Ⅷ) 의 화합물로 부터 Y 가 카르복실산 (또는 술핀산) 인 식 (Ⅰ) 의 화합물을 직접 제조할 수 있다. 이어서, 전술한 방법으로 카르복실산을 카르복사미드로 전화시키거나, 술핀산을 술포닐 클로리드 (예 : N - 클로로숙신아미드와 함께) 로 전화시킨뒤, 아민 (HNR9R10) 으로 처리하여 Y 가 술폰아미드 (SO2NR9R10) 인 식 (Ⅰ) 의 원하는 화합물을 얻는다.
선택적으로, 식 (Ⅷ) 의 화합물로 부터 제조된 중간체 아릴금속 화합물을 적당한 카바모일 클로리드 (CICONR9R10) 로 처리하여 Y 가 CONR9R10인 식 (Ⅰ) 의 화합물을 제조할 수 있다. 선택적으로, 식 (Ⅷ) 의 화합물을 과량의 아민 및 일산화 탄소 존재하에, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 용매중에서, 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐과 같은 전이 금속촉매를 사용하여 처리하여 Y 가 CONR9R10인 식 (Ⅰ) 의 화합물을 제조할 수 있다.
임의로, 요오도메탄 또는 디메틸포륨아미드와 같은 적당한 상용 알킬화제로 상기 제조된 아릴금속종을 처리하여 Y 가 각각 알킬 또는 아실인 식 (Ⅰ) 의 화합물을 얻을 수 있다. 임의로, 예컨대 소듐 아지드를 산 염화물 또는 전술한 기타 활성화된 형태의 카르복실산에 부가시켜 아실 아지드를 제조하고, 생성된 아실아지드를 적당한 알콜 존재하에 가열하는 공지의 커셔스 (Curtius) 전위 반응에 의해 Y 가 카르복실산인 식 (Ⅰ) 의 화합물을 Y 가 알콕시아미노카르보닐인 식 (Ⅰ) 의 화합물로 전화시킬 수 있다.
산 할로겐화물 또는 혼합 무수물과 같은 산의 중간 에스테르화제를 형성시킨 뒤, 적당한 알콜로 처리함으로써 Y 가 카르복실산인 식 (Ⅰ) 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 에스테르로 전화시킬 수 있다.
만델산과 같은 거울상 순수산으로 고전적 분해하거나, 거울상 순수 유도제 또는 비대칭 크로마토그래피로서 쉽게 분해가능한 부분입체 이성체를 형성시키거나, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 적당한 유도체를 효소분해하거나, 식 (Ⅰ) 화합물을 유사방법으로 단일 거울상 이성체로서 얻을 수 있는 거울상 순수 전구체로 부터 제조하여 식 (Ⅰ) 의 화합물을 얻을 수 있다.
티오닐 클로리드 또는 트리페닐포스핀 / 카본 테트라브로마이드로써 할로겐화시키는 방법 또는 디클로로메탄과 같은 용매중에서 메탄술포닐 클로리드 또는 톨루엔술포닐 클로리드와 반응시키는 방법으로, Z 가 적당한 보호기로 보호된 식 (Ⅸ) 의 적당한 알콜로 부터 식 (Ⅵ) 의 화합물을 얻을 수 있다.
식 (Ⅶ) 의 피페라진은 구매가능하거나, 공지방법으로 제조될 수 있거나 R6- X1제제로 적당히 알킬화되어 R6이 변화된 경우의 변형된 공지 방법으로 제조될 수 있다.
식 (Ⅷ)의 화합물은 전술한 피페라진 알킬화와 같은 방식으로, 식 (Ⅹ) 의 알킬화제로 식 (Ⅶ) 의 피페라진을 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 식 (Ⅹ) 의 알킬화제는 식 (Ⅵ) 의 화합물에 대해 전술한 것과 유사한 방법으로 식 (XI) 의 알콜로 부터 유사하게 얻는다.
식 (Ⅸ) 또는 (XI) 의 알콜은 X2가 활성 할로겐 (예 : 요오드 또는 브롬) 이거나 티에닐 또는 티아졸릴과 같은 헤테로시클릭 고리인 경우 수소일 수 있는 식 (XII) 의 화합물로 부터 전술한 방법으로 제조된 치환 아릴금속종을 식 (XI)) 의 화합물을 제공하는 R7이 수소인 화합물을 포함하는 식 (XIII) 의 Z - 보호 벤즈알데히드에 저온 (예 : -60℃ ∼ -78℃) 부가시킴으로써 제조될 수 있다.
역으로, 식 (Ⅸ) 또는 (XI)의 화합물은 식 (XI) 의 화합물을 제공하는, R7이 수소인 화합물을 포함하는 식 (XIV) 의 화합물로 부터 유도된 Z - 보호 페닐금속종을 하기식 (XV) 아릴알데히드에 유사하게 부가시킴으로써 제조될 수 있다.
화합물 (XII) - (XV) 및 이들의 적당히 보호된 유도체는 구매가능하거나 문헌방법으로 제조될 수 있다.
식 (I) 의 화합물은 예컨대 산 할로겐화물 또는 무수물과 같은 적당한 에스테르화제와 반응시켜 약학적으로 허용가능한 에스테르로 전화시킬 수 있다. 이의 에스테르를 포함하는 식 (I) 의 화합물은 예컨대 적당한 산으로 처리하는 종래방법에 의해 약학적으로 허용가능한 염으로 전화될 수 있다. 식(I) 의 화합물의 에스테르 또는 염은 예컨대 가수분해에 의해 모화합물로 전화될 수 있다.
일반적으로 합성 뿐 아니라 전술한 내용에 근거하여, 각종 방법이 본 발명의 디아릴메틸 피페라진 및 디아릴메틸 피페라딘 화합물을 제조하는 데에 유용함 알 수 있고, 이들은 당업계의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 발명의 광범위한 범위내의 화합물의 제조를 위한 합성방법을 하기 실시예로써 설명하겠으며, 본 발명의 화합물은 당업계의 기술범위내의 각종 다른 합성 경로 및 방법에 의해 제조될 수 있고 따라서 하기에 기재되는 합성방법은 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 본 발명이 신규 화합물은 각종 긴규 중간체, 전구체, 전약(pro-drug), 동족체 및 본 발명을 참고로 특별히 구분된 유도체를 포함한다.
본 발명의 화합물을 제조하는 데에 사용되는 합성 방법으로 반응 생성물로서 라세믹 혼을 생성할때, 거울상 순수 카르복실산으로 부분 입체 이성체 염을 형성시키거나, 비대칭 크로마토그래피 분해히거나, 효소 분해하거나, 기타 적당한 종래방법으로 당업계에 공지되고 확립된 적당한 수단 및 방법으로 라세믹 혼합물을 분해할 수 있다.
합성 반응 도식
이후, 화합물 L 로 표기하는 (±) - 4 - (αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드의 합성 반응도식 및 부분입체 이성체 성분으로의 이들의 분해에 관해 하기에 설명하며, 이후 실시예 6 에서 보다 상세히 상술한다. 계속되는 명세서의 대표적인 합성 반응도식 및 분해방법은 본 발명의 다른 화합물의 합성 및 분해에 동일하게 사용할 수 있거나 선택적으로 다른 합성 및/또는 분해방법을 당 업계의 기술 수준에서 유용하게 사용할 수 있다.
전술한 반응 도식과 관련하여, 초기 벤즈히드릴 알콜을 3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 브로모벤젠으로 부터 반응 도식에 의해 제조될 수 있다.
중간체는 벤조페논을 경유하여 제조될 수도 있으며, 이는 차례대로, 4- 브로모벤조니트릴에 유기금속 첨가에 의해서도 얻을 수 있다.
선택적으로, 하기에서 보는 바와 같이 페놀에 대한 적당한 산 - 안정성 보호기를 사용하여, 적당한 루이스산 촉매로 브로모벤젠을 프리델 - 크라프츠 아실화 반응시켜 유사한 중간체를 유도할 수 있다. (프리델 - 크라프츠 반응은 또한 오르토 치환 이성질성 벤즈히드릴 알콜을 제조할 수도 있다.)
중간체에 대한 또 다른 선택은 적당히 치환된 피페라진을 카르보닐 화합물로 축합시키는 것을 포함한다. 벤즈알데히드와의 축합은 아릴리튬에 가하여져서 X = CONEt2, Y = CH2CH = CH2이거나 X = Br, Y = CH2CH = CH2인 벤즈히드릴 피페라진 화합물을 이들의 부분입체 이성체와의 혼합물로서 제공하거나, 이들 화합물에 대한 보호된 전구체를 제공할 수 있는 암모늄 염을 제공할 수 있다.
유사하게, 적당한 피페라진으로 적당한, 벤조페논을 환원성 아민화 반응시켜 원하는 화합물을 직접 얻을 수 있다.
화합물 L 은 하기 반응도식에 의해서도 선택적으로 합성될 수 있다.
상기 반응도식에서 사용된 N - 알릴 - 트란스 - 2,5 - 디메틸 피페라진 반응물은 하기 합성방법으로 적당히 제조될 수 있다.
벤즈히드릴피페라진의 제조를 위한 비대칭 합성법을 하기에 기술한다.
X = 예컨대, Br 또는 CONEt2
순수한 거울상 이성체 N - 알릴 - 트란스 - 2,5 - 디메틸피페라진을라세믹 벤즈히드릴 클로리드로 처리할때, 생성된 화합물은 크로마토그래피 또는 분별 결정화와 같은 종래 방법으로 분리될 수 있는 2 종의 순수한 거울상 부분입체 이성체의 혼합물이다.
N - 알릴 - 트란스 - 2,5 -디메틸피페라진을 하기 예시된 방법으로 순수한 거울상 이성체 형태로 얻을 수 있다.
전술한 방법 외에도, 화합물 L 은 하기에서와 같이 니트릴화제로서 시안화구리 (I) 를 사용하는 니트릴 합성방법을 경유하여 합성할 수 있다.
선택적으로, 하기에서와 같이 상응하는 할로겐화 화합물로 부터 화합물 L 을 합성할 수 있다.
상응 반응물 또는 동족 반응물을 통해, 본 발명의 다른 벤즈히드릴 피페라진 화합물 뿐 아니라, 화합물 L 과 같은 화합물을 제조하는 데에 유용하게 사용될 수 있는 합성 기술의 예에 관하여 앞에서 상세히 기술하였다. 전술한 화합물 L 의 합성방법 중에서, 니트릴 합성방법이 경험적으로 바람직한데, 그 이유는, 전술한 다른 합성방법에 비해 보다 더 편리하기 때문이다.
본 발명의 태양 및 장점을 하기 실시예에 의해 보다 완전하게 기술하겠으나, 이들이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
화학 합성에 관한 하기 실시예의 대부분에 상용되는 특정화 및 방법을 하기에 기술한다.
응점은 토마스 - 후버 (Thomas - Hoover) 장치로 결정하여 보정하지 않는다. 특별한 언급이 없는 한, 모든 시약은 Aldrich Chemical company, (Milwaukee, Wisconsin) 에서 구입하였다. 상용 용매는 테트라 히드로 푸란 (칼륨으로 증류) 을 제외하고 정제없이 사용하였다. 핵자기 공명 스펙트럼 (NMR) 은 Perkin - Elmer R-24 및 Varian XL-200 또는 XL-300 분광기로 얻었다. HPLC 분석은 700 Satellite WISP, 600E System Controller 및 991 Photodiode Array detector 가 장착된 Waters 액체 크로마토그래피 장치를 사용하여 4.6 ×250 mm Cyclobond I 컬럼 (Advanced Separations Technologies, Whippany, New Jersey) 으로 1 ml/ 분의 유속으로 수행하였다. 광학 회전은 Perkin - Elmer 241 폴라리메터로 얻었다. 질량분석은 Oneida Research Services (Whitesboro, New York) 에서 수행하였다. X - 선 결정은 Molecular Structure Corporation (College Station, Texas) 에서 수행하였다. 분석 박막 크로마토그래피는 실리카겔 GF (250 미크론) 로 미리 코팅된 Analtech 유리판에서 수행하였고, 예비 박막 크로마토그래피는 실리카겔 GF (1000 및 2000 미크론) 로 미리 코팅된 Analtech 단일판에서 수행하였다. 원소분석은 Atlantic Microlab (Norcross, Georgia) 에서 수행하였다.
[실시예 1]
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질) 페놀
디메틸포름아미드 500 ml 중 3 - 브로모페놀 (500 g, 2.89 mol), t - 부틸클로로디메틸실란 (436 g, 2.89 mol) 및 이미다졸 (500 g, 7.22 mol) 이 함유된 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 물 3000 ml 에 반응용액을 붓고, 디에틸에테르를 2000 ml 씩 2 회 사용하여 추출한다. 에테르 추출액을모아서 황산 나트륨상에서 건조하고 용매를 제거하여 846 g 의 3 - (브로모페녹시) - t - 부틸디메틸실란을 담황색 액체로서 얻는다.
NMR (300 MHz, CDCl3) : δ0.2 (s, 6H) ; 1.0 (s, 9H) ; 6.75 (m, 1H) ; 7.0 (br s, 1H) ; 7.1 (m, 2H).
조악한 실릴 에테르 (146 g, 0.51 mol) 를 질소하에서 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고 -78 ℃ 로 냉각한다. 1.6 M 헥산 (318 ml, 0.51 mol) 중 n - 부틸리튬 용액을 -70 ℃ 이하의 온도를 유지할 수 있는 속도로 적가한다. 적가 완료후, 30 분간 반응물을 교반하고, 무수 테트라히드로푸란 1000 ml 중 4 - 브로모벤즈알데히드 (94.3 g, 0.51 mol) 의 차가운 용액 (-78 ℃) 이 들어 있는 다른 용기로 냉각된 용액을 질소하에서 옮긴다. -70 ℃ 이하의 반응 온도를 유지하도록 이송 속도를 조절하고 그 속도를 기록한다. 반응액을 -78 ℃ 에서 추가로 45 분간 교반한 뒤, 100 ml 의 염화 암모늄 포화수로 퀀칭시킨다. 실온으로 데운뒤, 혼합물을 2000 ml 의 디에틸 에테르로 희석하고, 물 2000 ml 로 세척한 뒤, 500 ml 의 포화 염화 나트륨으로 세척한다. 에테르성 용액을 황산 나트륨상에서 건조하고, 용매를 제거하여 197.2 g 의 조악한 α- (4 - 브로모페닐) - 3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 벤질 알콜을 황색 오일로서 얻는다.
NMR (200 MHz, CDCl3) : δ0.2 (s, 6H) ; 0.9 (s, 6H) ; 5.7 (s, 1H) ; 6.75 (dd, J1=2Hz, J2=8Hz, 1H) ; 6.8 (br s, 1H) ; 6.9 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.15 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.25 및 7.45 (AB q, J=8Hz, 4H).
조악한 벤즈히드릴 알콜 (5.32 g, 135 mmol) 을 1000 ml 의 디클로로 메탄에 용해시키고, 14.7 ml (202 mmol) 의 티오닐 클로리드로 적가한다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고 용매를 감압제거한다. 조악한 생성물을 톨루엔 500 ml 에 재용해시키고, 용매를 진공제거시켜 여분의 티오닐 클로리드를 제거하여 조악한 α- (4 - 브로모페닐) - 3 - (t- 부틸디메틸실릴옥시) 벤질 클로리드를 짙은 오일로서 얻는다.
NMR (200 MHz, CDCl3) : δ0.2 (s, 6H) ; 1.0 (s, 9H) ; 6.0 (s, 1H) ; 6.78 (dd, J1=1Hz, J2=8Hz, 1H) ; 6.9 (m, 2H) ; 7.2 (t, J=8Hz, 2H) ; 7.27 및 7.47 (AB q, J=8Hz, 4H).
조악한 벤즈히드릴 크롤리드 (약 130 mmol) 를 트란스 - 2,5 - 디메틸피페라진 (mp = 115 - 119 ℃, 톨루엔에서 재결정하여 정제함) 46.3 g (405 mmol) 및 톨루엔 30 ml 과 합하여, 질소하에서 하룻밤 환류가열한다. 톨루엔을 진공 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 2000 ml 에 재용해시키고 1.0 M 수산화 나트륨 500 ml 및 물 1000 ml 로 세척한다. 에테르 용액을 황산 나트륨상에서 건조하고, 용매를 제거시켜 짙은 오일을 얻는다. 디클로로메탄중 1 - 10 % 에탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 41.0 g (62 %) 의 (±) - 트란스 - 1 - (4 - 브로모 - α- (3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 페닐) 벤질) - 2,5 - 디메틸피페라진을 부분 입체 이성질체 (diastereomer) 의 1 : 1 혼합물로서 얻는다.
NMR (300 MHz, CDCl3) : δ0.15 (s, 6H) ; 0.9 (m, 12H) ; 1.2 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.4 - 1.6 (m, 2H) ; 2.2 - 3.0 (m, 5H); 5.2 및 5.3 (s, 1H) ; 6.6 - 7.5 (m, 8H)
정제된 벤즈히드릴피페라진 (41.0 g, 83.7 mmol) 을 알릴 브로마이드 7.3 ml (84 mmol) 와 탄산나트륨 22 g (200 mmol) 과 함께 무수 테트라히드로푸란 500 ml 에 용해시키고, 질소하에서 하룻밤 가열 환류시킨다. 냉각된 반응 용액을 여과하고 용매를 제거하여 44.1 g 의 조악한 (±) - 트란스 - 1 - 알릴 - 4 - (4 - 브로모 - α- (3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 페닐) 벤질) - 2,5 - 디메틸피페라진을 갈색 오일로서 얻는다.
NMR (200MHz, CDCl3) : δ0.15 (s, 6H) ; 0.95 (m, 12H) ; 1.15 (2 overlapping d, J=6Hz, 3H) ; 1.8 (m, 1H) ; 2.1 (m, 1H) ; 2.35 - 2.65 (m, 3H) ; 2.7 - 2.9 (m, 2H) ; 3.35 (dd, J1=5Hz, J2=12Hz, 1H) ; 5.0 - 5.2 (m, 3H) ; 5.85 (m, 1H) ; 6.6 - 7.5 (m, 8H).
조악한 갈색 오일 생성물 (44.1 g, 83.3 mmol) 을 불화 테트라에틸암모늄 수화물 20 g (약 130 mmol) 과 함께 아세토니트릴 200 ml 에 용해시키고 실온에서 1시간 교반한다. 용매를 증발제거시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고 물 (pH = 8) 로 세척하여 암모늄 염의 집합체 (bulk) 를 제거한다. 디클로로메탄 용액을 황산 나트륨상에서 건조하고, 용매를 제거하여 잔류물 40 g 을 얻는다. 0.1 % 트리에틸아민을 함유하는 디클로메탄 중의 0.5 - 1 % 에탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 (Waters Prep 500) 하여 생성물을 정제한다. 생성물 중의 2 종의 부분입체 이성질체를 크로마토그래피로 분리하고 초기에 오일로서 수득한다. 부분입체 이성질체의 디클로로메탄 용액을 물 (pH = 8) 과 함께 섞어 흔들면 생성물이 백색 결정성 고체로서 침전된다. 유동성이 약한 이성체 (디클로로메탄 : 에탄올 : 수산화 암모늄 = 95 : 5 : 1 을 사용한 실리카겔 상의 Rf = 0.45) 로 부터 7.3 g (21 %) 의 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질) 페놀 (mp 162 - 167 ℃) 이 얻어진다.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ0.94 (d, J=6Hz 3H) ; 1.06 (d, J=6Hz 3H) ; 1.82 (dd, J1=7.5Hz, J2=11.6Hz, 1H) ; 2.07 (dd, J1=7Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.5 - 2.6 (m, 3H) ; 2.71 (dd, J1=3Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.84 (dd, J1=7Hz, J2=14Hz, 1H) ; 3.16 (dd, J1=6Hz, J2=14Hz, 1H) ; 4.92 (s, 1H) ; 5.09 (dd, J1=2Hz, J2=10Hz, 1H) ; 5.17 (dd, J1=2Hz, J2=17Hz, 1H) ; 5.78 (m, 1H) ; 6.64 (s, 1H) ; 6.66 4(t, J=7.5Hz, 2H) ; 7.13 (t, J=7.5Hz, 1H) ; 7.32 및 7.49 (AB q J=8.5Hz, 4H).
과량의 에탄올성 염화수소를 사용하여 일부를 이염산염으로 전환시키고, 디에틸 에테르를 사용하여 에탄올 부터 생성물을 침전시켜 백색 흡수성 고체를 얻는다.
C22H27BrN2O 2HCl 0.33H2O 원소분석 :
계산치 : C, 53.46 ; H, 6.05 ; N, 5.67 ; Cl 로 계산된 총 할로겐, 21. 43.
실측치 : C, 53.65 ; H, 6.39 ; N, 5.53 ; Cl 로 계산된 총 할로겐, 20.98.
X - 선 결정구조 분석으로 상대적인 입체 이성체의 비율을 결정한다.
디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 1 : 1 을 사용하여 짧은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 원하는 이성체가 부분적으로 풍부한 이성체 혼합물로 부터 분별 결정하여 상기 화합물을 수득할 수도있다, 이어서, (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질) 페놀 (70 %) 및 (±) - 3 - ((αR*) - α((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질) 페놀 (30 %) 의 혼합물(115 g) 을 2150 ml 아세토니트릴 / 370 ml 테트라히드로푸란 중에서 70 ℃ 로 가열한 뒤, 고온 여과시킨다. 여액을 42 ℃ 로 냉각시키고, (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질) 페놀의 결정체를 성장시킨다. 이 용액을 34 ℃ 롤 냉각시키고, 여과시켜 18.8 g 의 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질) 페놀 95 % 의 이성체 순도를 얻는 다. 유사한 순도를 갖는 물질 22.2 g 을 수득한다. 총 40.0 g 을 동일한 방식으로 재결정하여 32.7 g 의 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질) 페놀을 98 % 이상의 이성체 순도로 얻는다.
[실시예 2]
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질) 페놀
실시예 1 의 컬럼에서 용출된 제 1 의 이성체를 4.84 g (14 %) 의 전술한 백색 결정으로서 얻는다 (mp = 184 - 187 ℃).
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ0.95 (d, J=6Hz 3H) ; 1.05 (d, J=6Hz 3H) ; 1.85 (dd, J1=7.5Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.1 (dd, J1=7Hz, J2=12Hz, 1H) ; 2.4 - 2.65 (m, 3H) ; 2.7 (dd, J1=4Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.85 (dd, J1=7Hz, J2=14Hz, 1H) ; 3.15 (dd, J1=6Hz, J2=16Hz, 1H) ; 5.1 (d, J=11Hz 1H) ; 5.13 (s, 1H) ; 5.18 (d, J=16Hz 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.61 (d, J=8Hz 1H) ; 6.75 (d, J=8Hz 1H) ; 6.83 (s, 1H) ; 7.08 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.2 및 7.5 (ABq J=8Hz, 4H) ; 9.3 (s, 1H).
과량의 에탄올성 염화 수소를 사용하여 일부를 이염산염으로 전환시키고, 디에틸 에테르를 사용하여 에탄올로 부터 생성물을 침전시켜 백색 흡수성 고체를 얻는다.
C22H27BrN2O 2HC1 0.5H2O 원소분석 :
계산치 : C, 53.14 ; H, 6.08 ; N, 5.63 ; C1 로 계산된 총 할로겐, 21.39.
실측치 : C, 53.23 ; H, 6.40 ; N, 5.50 ; C1 로 계산된 총 할로겐, 21.04.
디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 1 : 1 을 사용하여 짧은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 원하는 이성체가 부분적으로 풍부한 이성체 혼합물로 부터 분별 결정하여 상기 화합물을 수득할 수도 있다. 이어서, (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질) 페놀 (40 %) 및 (±) - 3 - ((αR*) - α((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질) 페놀 (60 %) 의 혼합물 (614 g) 을 1350 ml 이소프로판올에 환류하에 용해시키고 35 ℃로 냉각한다. 3 % 의 다른 이성체를 함유하는 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질) 페놀 149.4 g 을 여과시킴으로써 얻는다. 추가 수확하여 유사한 순도의 물질 40.8 g 을 얻음으로써 총 190.2 g 을 얻고, 이를 1200 ml 의 이소프로판올에서 재결정하여 백색 결정 119.6 g 을 99 % 이상의 이성체 순도로 얻는다.
[실시예 3]
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조니트릴
디메틸포름아미드 500 ml 중 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질) 페놀 (실시예 1) (32.6 g, 0.0786 mol) 및 시안화 구리 (I) (14.1 g, 0.157 mol) 의 용액을 질소하에서 3일간 가열 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 2000 ml 30 % 시안화나트륨 : 1500 ml 디에틸 에테르의 혼합물에 붓는다. 디에틸 에테르를 600 ml 의 물로 세척한 뒤, 소금물로 세척한다. 용매를 제거하여 정립시 부분 결정화된 갈색 오일 33.1 g 을 얻는다. 혼합물을 디에틸 에테르로 분쇄하고 여과시켜 14.6 g (51 %) 의 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조니트릴을 담갈색 고체로서 얻는다. 소량을 에틸 아세테이트로 재결정하여 백색 고체를 얻는다. mp = 186 - 187 ℃
C27H36N3O 원소분석 :
계산치 : C, 76.42 ; H, 7.53 ; N, 11.62.
실측치 : C, 76.31 ; H, 7.54 ; N, 11.55.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ0.95 (d, J=6Hz 3H) ; 1.08 (d, J=6Hz 3H) ; 1.77 (dd, J=8Hz 및 11Hz, 1H) ; 2.10 (dd, J=11Hz 및 10.5Hz, 1H) ; 2.49 - 2.90 (m, 5H) ; 3.18 (dd, J=5.5Hz 및 14Hz, 1H) ; 5.06 - 5.22 (s, 2d, 3H) ; 5.7 - 5.9 (m, 1H) ; 6.66 - 6.70 (s, 2d, 3H) ; 7.15 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.6 및 7.8 (ABq J=8Hz, 4H) ; 9.4 (s, 1H).
[실시예 4]
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤즈아미드
실시예 1 로 부터 얻은 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질 ) 페놀 (0.30 g, 0.72 mmol) 을 t - 부틸클로로디메틸실란으로 처리하여 0.36 g 의 무색오일을 얻고, 이것을 실시예 6 의 방법 B 에 기재되는 바와 같이 n - 부틸리튬 (섹산 중 1.6 M 용액 0.45 ml) 및 이산화탄소로 처리하여 0.35 g 의 무색 유리를 얻는다.
티오닐 클로리드 (78 μL, 1.1 mmol) 를 디클로로메탄 중 전술한 생성물 (0.35 g, 0.70 mmol) 의 차가운 (0 ℃) 용액에 가한다. 0 ℃ 에서 2 시간후, 혼합물을 차가운 농축 수산화암모늄 (1.5 mL) 에 적가하고, 실온에서 1 시간 교반시키며, 물 및 디클로로메탄으로 희석시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조 및 증발시키고, 잔류물을 준비한 박층 크로마토그래피로 정제하여 (실시카겔, 디클로로메탄 : 에탄올 : 수산화암노늄 / 90 : 10 : 1) 0.21 g (58 %) 의 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (t - 부틸 디메틸실릴옥시) 벤질) 벤즈아미드를 황색 오일로서 얻는다.
NMR (CDCl3) : δ0.15 (s, 6H) ; 0.9 (s, 9H) ; 1.0 (d, 3H) ; 1.2 (d, 3H) ; 1.9 (m, 1H) ; 2.2 (m, 1H) ; 2.4 - 2.7 (m, 3H) ; 2.85 (m, 1H) ; 2.95 (m, 1H) ; 3.4 (m, 1H) ; 5.2 (m, 3H) ; 5.7 - 6.1 (m, 2H) ; 6.0 (br s, 1H) ; 6.6 (s, 1H) ; 6.8 (s, 1H) ; 7.15 (t, 1H) ; 7.5 (d, 2H) ; 7.753. (d, 2H).
전술한 생성물 (0.21 g, 0.43 mmol) 을 아세토니트릴 용액중 불화 테트라에틸암모늄 수화물 (0.15 g, 약 0.8 mmol) 로 처리한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 클로로포름 및 pH 8 의 완충용액 사이에서 추출하며, 클로로포름층을 황산나트륨 상에서 건조 증발시킨다. 에탄올성 염산으로 적정하여 pH = 4.5 가 되게하여 조생성물을 1 염산염으로 전환시킨 뒤, 디에틸 에테르로 침전시켜 97.4 mg (60 %) 의 백색 고체를 얻는다.
C23H29N3O2HCl 0.5H2O 원소분석 :
계산치 : C, 63.34 ; H, 7.65 ; N, 9.38 ; Cl, 7.91.
실측치 : C, 64.44 ; H, 7.93 ; N, 9.30 ; Cl, 7.94.
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 380 (M+1, 100 %), 153 (9 %), 226 (10 %).
디클로로메탄 : 에탄올 (2 - 10 %) 을 사용하여 조생성물중 일부를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 담황색 거품을 얻는다.
NMR (CDCl3) : δ1.0 (d, J=6Hz 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz 3H) ; 3.85 (m, 2H) ; 3.4 (m, 1H) ; 5.2 (m, 3H) ; 5.9 (m, 1H) ; 6.3 (br s, 2H) ; 6.6 (m, 3H) ; 7.1 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.5 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.6 (d, J=9Hz, 2H).
[실시예 5]
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조산
200 ml 95 % 에탄올중 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조니트릴 (실시예 3) (20.81 g, 0.0575 mol) 및 수산화나트륨 펠릿 (16.1 g, 0.402 mol) 의 용액을 하룻밤 환류 가열시킨다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 진한 염산으로 pH 를 6 으로 조절하고 용매를 진공 제거시킨다. 생성된 고체를 메틸렌 클로리드로 분쇄하고, 여과시켜 염화나트륨과 혼합된 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조산 42.0 g 을 담갈색 고체로서 얻는다. 조악한 카르복실산 (1.5 g) 을 40 ml 의 증류수에서 하룻밤 교반한다. 산을 여과 수집하고 55 ℃ 에서 진공건조시킨다. 산 (0.47 g) 을 에탄올에서 슬러리화하고 0.2 M 에탄올성 염산으로 적정하여 pH 5.2 가 되게한다. 용매를 제거하고 생성된 고체를 증류수로 다시 하룻밤 교반한다. 여과 및 건조시켜 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조산 0.27 g 을 탄닌 (tan) 고체로서 얻는다.
C23H26N2O31.5H2O 원소분석 :
계산치 : C, 67.78 ; H, 7.67 ; N, 6.87.
실측치 : C, 67.78 ; H, 7.38 ; N, 6.90
NMR (200 MHz, D2O/NaOD) : δ0.83 (d, J=6Hz 3H) ; 0.98 (d, J=6Hz 3H) ; 1.9 - 2.1 (m, 2H) ; 2.3 - 2.8 (br m, 5H) ; 5.1 (m, 3H) ; 5.6 - 5.8 (m, 1H) ; 6.3 (d, J=7Hz, 1H) ; 6.4 - 6.45 (s, d, 2H) ; 6.95 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.3 및 7.6 (ABq J=8Hz, 4H).
[실시예 6]
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
[방법 A]
디메틸포름아미드 100 ml 중, 조악한 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조산 (실시예 5, 실시예 1 의 7.1 mmol 로 부터), 벤조트리아졸 - 1 - 일옥시트리스 (디메틸아미노) 포스포늄 헥사 플루오로포스페이트 (3.1 g, 14 mmol) 및 디에틸아민 (3.7 ml, 35 mmol) 의 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 진공 제거시킨다. 잔류물을 1M HCl 200 ml 및 디에틸 에테르 200 ml 의 혼합물에서 용해시킨다. 10M 수산화나트륨으로 수성층의 pH 를 8 로 조절한 뒤, 디클로로메탄 350 ml 로 추출한다. 디클로로메탄층을 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 갈색오일 3.59 g 을 얻는다. 에틸 아세테이트 ; 헥산으로 오일을 실리카겔 크로마토그래피하여 1.24 g (40 %) 의 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 백색고체로서 얻고, 0.78 g 을 분홍색 거품으로 얻는다. 아세토니트릴에서 거품을 결정화하여 0.55 g (총 수율 58 %) 의 아미드를 백색 침상결정으로 얻는다. mp = 170 - 171 ℃
C27H27N3O2원소분석 :
계산치 : C, 74.45 ; H, 8.56 ; N, 9.65.
실측치 : C, 74.29 ; H, 8.59 ; N, 9.70.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ0.95 (d, J=6Hz 3H) ; 1.1 (d, br, tr, 9H) ; 1.85 (t, J=11Hz, 1H) ; 2.05 - 2.14 (dd, J=10Hz 및 J=11Hz) ; 2.5 - 2.9 (br m, 5H) ; 3.1 - 3.4 (br m, 5H) ; 5.0 (s, 1H) ; 5.1 (2d, 2H) ; 5.7 - 5.9 (m, 1H) ; 6.7 (s, 2d, 3H) ; 7.15 (dd, J=8Hz 및 J=8Hz, 1H) ; 7.3 및 7.4 (Abq J=8Hz, 4H) ; 9.35 (s, 1H).
[방법 B]
2.72 g (18.0 mmol) 의 t - 부틸클로로디메틸실란 및 2.05 g (30.0 mmol) 의 이미다졸을 사용하여 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질) 페놀 (5.3 g, 12.8 mmol, 실시예 1) 을 25 ml 의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 물 125 ml 에 붓고, 125 ml 의 디에틸 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 0.1 M 수산화나트륨 75 ml, 물 75 ml 및 염화나트룸 포화용액 25 ml 로 세척한다. 에테르 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 제거하여 7.4 g 의 오일을 얻고, 이를 디클로로메탄 중 1 ∼ 4 % 에탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제한다. (±) - (2R*, 5S*) - 1 - 알릴 - 4 - (4 - 브로모 - (αS*) - α- (3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 페닐) 벤질) - 2,5 - 디메틸피페라진이 6.58 g 의 담황색 오일로서 수득된다.
NMR (200 MHz, CDCl3) : δ0.15 (s, 6H) ; 0.96 (s, 9H) ; 0.97 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.15 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.87 (dd, J1=9.5Hz, J2=10Hz, 1H) ; 2.12 (dd, J1=9.5Hz, J2=10.5Hz, 1H) ; 2.35 - 2.65 (m, 3H) ; 2.75 - 2.95 (m, 2H) ; 3.36 (dd, J1=6Hz, J2=14Hz, 1H) ; 5.12 (s, 1H) ; 5.15 (m, 2H) ; 5.85 (m, 1H) ; 6.59 (s, 1H) ; 6.75 (d, J=7.7Hz 2H) ; 7.17 (t, J=7.7Hz, 1H) ; 7.31 및 7.39 (ABq J=8.5Hz, 4H).
실릴 에테르 (6.55 g, 12.4 mmol) 를 무수 테트라히드로푸란 60 ml 에 용해시키고 질소하에서 -78 ℃ 로 냉각한다. 헥산 (9.2 ml, 12.4 mmol) 중 1.35 M n -부틸리튬 용액을 -70 ℃ 이하의 온도가 유지되도록 속도를 조절하여 적가한다. 오렌지색 용액을 저온에서 추가로 30 분간 교반한 후, 무수 이산화탄소기체를 온도가 -60 ℃ 로 유지되도록 속도를 조절하여 반응 용액에 도입한다. 반응 용액이 담황색이 되면 이산화탄소 도입을 중지한다. 반응물을 교반하면서 실온으로 데우고, 용매를 진공제거시킨다. 잔류물을 50 ml 의 톨루엔에 재용해시키고, 용매를 진공 제거시켜 잔류성 n - 브로모부탄을 제거한다. 반응에 의해 6.2 g 의 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 벤질) 벤조산의 리튬염을 얻는다.
질량분석 스펙트럼 (FAB) m/e : 495 (m + 1, 45 %), 455 (15 %), 369 (15 %), 341 (100 %), 297 (30 %), 277 (50 %).
벤조산 리튬염 (6.2 g, 12.4 mmol) 을 디클로로메탄 100 ml 에 용해시키고 0 ℃ 로 냉각한다. 디클로로메탄 50 ml 중 티오닐 클로리드 (1.4 ml, 19 mmol) 용액을 적가한다. 반응물 0 ℃ 에서 1.5 시간 교반하고 디클로로메탄 80 ml 중 디에틸아민 (8.1 ml, 78 mmol) 용액을 적가한다. 반응물을 실온으로 데우고 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 물로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매 제거후, 디클로로메탄중 1 - 3 % 에탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 2.15 g (32 %) 의 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 고무상 잔류물로서 얻는다.
NMR (300 MHz, CDCl3) : δ0.15 (s, 6H) ; 0.95 (s, 9H) ; 0.97 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.12 (br m, 3H) ; 1.18 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.23 (br m, 3H) ; 1.87 (dd, J1=9Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.12 (dd, J1=9Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.45 (m, 1H) ; 2.56 (dd, J1=9Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.58 (m, 1H) ; 2.79 (dd, J1=3Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.85 (dd, J1=8Hz, J2=14Hz, 1H) ; 3.25 (br m, 2H) ; 3.36 (dd, J1=5.5Hz, J2=14Hz, 1H) ; 3.53 (br m, 2H) ; 5.1 - 5.2 (m, 3H) ; 5.85 (m, 1H) ; 6.60 (s, 1H) ; 6.74 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.76 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.17 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.28 및 7.46 (ABq J=8Hz, 4H).
전술한 벤즈아미드 (2.15 g, 3.91 mmol) 를 0.88 g (6 mmol) 의 불화 테트라에틸암모늄 수화물과 함께 아세토니트릴 40 ml 에 용해시키고 실온에서 1 시간 교반한다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고 물 (pH = 8) 로 세척한 뒤, 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 제거하여 1.67 g 의 고무상 잔류물을 얻는다. 과량의 에탄올성 염화수소로 처리하여 2 염산염을 제조한 후, 디에틸 에테르로 침전시켜 1.45 g (72 %) 의 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드 2 염산염을 흡수성 백색 분말로서 얻는다.
C27H37N3O22HCl 0.5H2O 원소분석 :
계산치 : C, 62.66 ; H, 7.79 ; N, 8.12 ; Cl, 13.70.
실측치 : C, 62.47 ; H, 7.91 ; N, 8.02 ; Cl, 13.49.
수성 용액의 pH 를 8 로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하여 일부를 유리 아민으로 전환시켜 스펙트럼 시료를 얻는다.
NMR (300 MHz, CDCl3) : δ1.00 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.12 (br m, 3H) ; 1.16 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.25 (br m, 3H) ; 1.90 (dd, J=9Hz, J=11Hz, 1H) ; 2.14 (dd, J=9Hz, J=11Hz, 1H) ; 2.45 - 2.7 (m, 3H) ; 2.8 - 2.9 (m, 2H) ; 3.3 (br m, 2H) ; 3.41 (dd, J=5Hz, J=14Hz, 1H) ; 3.55 (br m, 2H) ; 5.18 (s, 1H) ; 5.14 - 5.23 (m, 2H) ; 5.88 (m, 1H) ; 6.58 - 6.64 (m, 3H) ; 7.11 (t, J=7.8Hz, 1H) ; 7.28 및 7.45 (ABq J=8Hz, 4H).
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/e : 436 (m + 1,48 %), 284 (100 %), 153 (57 %).
[실시예 6a]
(±) - 4 - ((αR) - α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
실시예 6b 의 디벤조일 - D - 타르타르산염의 결정화로 부터 얻은 모액을 증발 건조시킨다. 과량의 1N 수산화나트륨 수용액으로 잔류물을 처리한 뒤, 6N 염산으로 적정하여 pH 8 로 만든다. 무수 에탄올 30 ml 중 (-) - 디벤조일 - L - 타르타르산 (0.90 g, 2.4 mmol) 의 용액과 침전된 아민 (1.05 g, 2.4 mmol) 을 혼합하고, 실온에서 수일간 정치시켜둔다. 결정화된 염을 과량의 1N 수산화 나트륨 수용액으로 처리한 뒤, 6N 염산으로 적정하여 pH 8 로 만든다. 침전된 아민을 준비한 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에탄올 : 수산화 암모늄 / 90 : 10 : 1 을 사용한 실리카겔판) 로 정제하여 0.20 g (한 거울상 이성체에 대해 이론적으로 25 %) 의 (±) - 4 - ((αR) - α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 백색 고체로서 얻는다.
= + 23.7°(메탄올, c = 1.9) 메탄올 : 0.1M 수성 아세트산 암모늄 / 35 : 65 를 사용하여 β- 시클로덱스트린에서 HPLC 하여 tR= 18.5 분에서 1 개의 피이크를 얻는다. 실시예 6 에서와 같은 1 염산염으로의 전환에 의해 백색 고체 0.198 g 을 얻는다.
C27H37N3O2HCl 0.75H2O 원소분석 :
계산치 : C, 66.79 ; H, 8.20 ; N, 8.65 ; Cl, 7.30.
실측치 : C, 66.74 ; H, 8.18 ; N, 8.63 ; Cl, 7.31.
[실시예 6b]
(-) - 4 - ((αS) - α- ((2R, 5S) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
1.37 g (3.6 mmol) 의 (+) - 디벤조일 - D - 타르타르산과 함께 무수 에탄올 45 ml 에 실시예 6 의 생성물 (유리 아민으로서 1.59 g, 3.6 mmol) 을 용해시키고, 실온에 방치한다. 생성된 결정성 염을 여과 수집하고 무수 에탄올로 부타 2 회 재결정한다. 과량의 1N 수산화 나트륨으로 염을 처리한 뒤, 6N 수성 염산으로 적정하여 pH 8 로 만든다. 침전된 아민을 여과시켜 수집하고, 디클로로메탄 : 에탄올 95 : 5 를 사용하여 짧은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.33 g (한 거울상 이성체에 대해 이론적으로 41 %) 의 (-) - 4 - ((αS) - α- ((2R, 5S) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 탄닌 고체로서 얻는다.= - 23.2°(메탄올, c = 2.1). 메탄올 : 0.1M 수성 아세트산 암모늄 / 35 : 65 를 사용하여 β- 시클로로덱스트린 상에서 HPLC 분석한 결과 tR= 26.1 분에서 1 개의 피이크를 얻는다.
[실시예 7]
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조니트릴을 실시예 3 에 기재된 방법으로 실시예 2 의 화합물로 부터 제조한다. mp 148 - 151 ℃.
C23H27N3O 원소분석 :
계산치 : C, 76.42 ; H, 7.53 ; N, 11.62.
실측치 : C, 76.35 ; H, 7.58 ; N, 11.59.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ0.9 (d, J=6Hz 3H) ; 1.0 (d, J=6Hz 3H) ; 1.8 (dd, J1=7Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.1 (dd, J1=6Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.4 - 2.8 (m, 4H) ; 2.85 (dd, J1=7Hz, J2=14Hz, 1H) ; 3.1 (dd, J1=5.5Hz, J2=14Hz, 1H) ; 5.0 (s, 1H) ; 5.05 (d, J=11Hz, 1H) ; 5.15 (d, J=17Hz, 1H) ; 5.75 (m, 1H) ; 6.55 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.7 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.8 (s, 1H), 7.05 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.5 및 7.8 (ABq J=8Hz, 4H) ; 9.3 (s, 1H).
[실시예 8]
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - 벤조산
테트라히드로푸란 중 조악한 리튬 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - t - 부틸디메틸실록시벤질) 벤조에이트 (11.5 g, 실시예 6 의 방법 B 에 의해 실시예 2 의 23 mmol 로 부터) 용액을 6M 수성 염산으로 실온에서 18시간 동안 처리한다. 물로 희석한 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 수성 수산화나트륨으로 수성층의 pH 를 8 로 조절하여 디클로로메탄으로 추출한다. 진한 염산으로 수성층을 적정하여 pH 를 8 로 맞추고 침전된 고체를 여과 수집, 물로 세척 및 진공 건조 (60 ℃) 하여 2.65 g (30 %) 의 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조산을 회백색 분말로서 얻는다.
NMR (DMSO-d6) : δ0.9 (d, J=6Hz 3H) ; 1.05 (d, J=6Hz 3H) ; 1.8 (dd, J1=11Hz, J2=7Hz, 1H) ; 2.1 (dd, J1=11Hz, J2=7Hz, 1H) ; 2.5 (m, 6H) ; 2.7 (d, J=11Hz, 1H) ; 2.9 (dd, J1=7Hz, J2=14Hz) ; 3.1 (dd, J1=14Hz, J2=5Hz, 1H) ; 4.9 - 5.2 (m, 3H) ; 5.6 - 5.8 (m, 1H) ; 6.5 (dd, J1=8Hz, J2=2Hz, 1H) ; 6.8 (m, 2H) ; 7.1 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.3 (m, 1H) ; 7.4 (d, J=8Hz, 2H) ; 7.9 (d, J=8Hz, 2H).
C23H28N3O21.25H2O 원소분석 :
계산치 : C, 68.55 ; H, 7.63 ; N, 6.95.
실측치 : C, 68.61 ; H, 7.66 ; N, 7.02.
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 381 (M + 1, 44 %), 153 (100 %), 227 (17 %).
[실시예 9]
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
무수 테트라히드로푸란 400 ml 중 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질) 페놀 (실시예 2) (35.00 g, 0.0843 mol) 의 용액을 -78 ℃ 로 냉각시킨다. n - 부틸리튬 (헥산중 1.6M, 126 ml, 0.20 mol) 을 적가한다. 반응물을 -78 ℃ 에서 30 분간 교반한 뒤, 포화 암모늄 클로리드로 퀀칭시킨다. 실온으로 데운후, 반응 혼합물을 1000 ml 에틸 아세테이트 : 1000 ml 물에 붓는다. 에틸 아세테이트층을 소금물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 분홍색 고체 27.6 g 을 얻는다. 에틸 아세테이트에서 고체를 재결정하여 19.4 g (68 %) 의 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀을 백색 고체로서 얻는다. mp. 172.5 = 175.5 ℃
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ0.96 (d, J=6Hz 3H) ; 1.08 (d, J=6Hz 3H) ; 1.85 (t, J=11Hz, 1H) ; 2.09 (t, J=11Hz, 1H) ; 2.5 - 2.9 (m, 5H) ; 3.15 (dd, J1=5.4Hz 및 15, 1H) ; 4.9 (s, 1H) ; 5.1 - 5.2 (2d, 2H) ; 5.7 - 5.9 (m, 1H) ; 6.55 (d, J=8Hz, 1H) ; 6,8 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.85 (s, 1h) ; 7.07 (t, j=8Hz, 1H) ; 7.2 - 7.4 (m, 5H) ; 9.3 (s, 1H).
유리된 아민을 에탄올에 용해시키고 에탄올성 염화수소로 pH 3.8 로 적정하여 1 염산염을 전환시킨다.
C22H28N2O HCl 0.5H2O 원소분석 :
계산치 : C, 69.18 ; H, 7.92 ; N, 7.33 ; Cl, 9.28.
실측치 : C, 69.55 ; H, 8.03 ; N, 7.31 ; Cl, 9.27.
[실시예 10]
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀을 실시예 9 에 기재된 방법으로 제조한다. mp 167.5 - 168.5
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ0.95 (d, J=6Hz 3H) ; 1.05 (d, J=6Hz 3H) ; 1.9 (dd, J1=7Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.1 (dd, J1=7Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.5 - 2.8 (m, 4H) ; 2.9 (dd, J1=7Hz, J2=14Hz, 1H) ; 3.15 (dd, J1=5Hz, J2=14Hz, 1H) ; 4.9 (s, 1H) ; 5.1 (d, J=6Hz, 1H) ; 5.15 (d, J=17Hz, 1H), 2H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.7 (m, 3H) ; 7.1 - 7.4 (m, 6H) ; 9.3 (s, 1H).
C22H28N2O 원소분석 :
계산치 : C, 78.53 ; H, 8.39 ; N, 8.33.
실측치 : C, 78.28 ; H, 8.45 ; N, 8.30.
1 염산염 :
C22H28N2O HCl 0.5H2O 원소분석 :
계산치 : C, 69.18 ; H, 7.92 ; N, 7.33 ; Cl, 9.28.
실측치 : C, 69.27 ; H, 7.93 ; N, 7.30 ; Cl, 9.17.
[실시예 11]
시스 - 4 - (α- (4 - ((Z) - 2 - 부테닐) - 3,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
4 -카르복시벤즈알데히드 (100 g, 0.66 mol), 1의 디메틸포름아미드 및 2의 디클로로메탄의 혼합물을 빙욕에서 냉각시킨다. 티오닐클로리드 (53 ml, 0.73 mol) 를 교반하면서 적가한다. 실온에서 18 시간 후, 혼합물을 다시 냉각시키고 디에틸아민 (275 ml, 2.6 mol) 을 적가 한다. 실온에서 1 시간 교반후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 0.1M 수성 수산화 나트륨에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물 및 소금물로 세척, 황산나트륨 상에서 건조 및 증발시켜 황색 오일을 얻는다. 디클로로메탄 : 에탄올 (0 - 2 %) 을 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 44.2 g (32 %) 의 4 - 포르밀 - N,N -디에틸벤즈아미드를 황색 오일로서 얻는다.
실시예 1 에서 제조한 3 - 브로모페녹시 - t - 부틸디메틸실란 (61.7 g, 0.21 mol) 을 질소하에서 무수 테트라히드로푸란 500 ml 에 용해시키고 -78 ℃ 로 냉각시킨다. 헥산 중 1.6M n - 부틸리튬 (132 ml, 0.21 mol) 의 용액을 -70 ℃ 이하의 온도를 유지할 수 있는 속도로 적가한다. 첨가 종료후 반응물은 30 분간 교반하고 차가운 용액을 캐뉼라 (cannula) 를 통해 전술한 무수 테트라히드로푸란 500 ml 중 4 - 포르밀 - N,N - 디메틸벤즈아미드 (44.1 g, 0.21 mol) 의 차가운 용액 (-78 ℃) 을 함유하는 용기에서 질소하에서 이송시킨다. -70 ℃ 이하의 온도를 유지하도록 이송 속도를 조절하고, 이를 기록한다. -78 ℃ 에서 1 시간 교반후, 염화 암모늄 포화수로 반응을 퀀칭시키고, 실온으로 데우고 디에틸에테르로 희석시킨다. 에테르층을 물 및 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하여 증발시켜 황색 오일을 얻는다. 디클로로메탄 : 에탄올 (0 - 1 %) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 45.4 g (52 %) 의 4 - (3 - (t - 부틸 디메틸실릴옥시) - α-히드록시 벤질) - N,N -디에틸벤즈아미드를 백색 고체로서 얻는다.
티오닐 클로리드 (12 ml, 0.17 mol) 를 디클로로메탄 300 ml 중 전술한 벤즈히드릴 알콜 (45.4 g, 0.11 mol) 용액에 가한다. 실온에서 1 시간 교반후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 재용해시키고, 다시 증발시켜 여분량의 티오닐 클로리드를 제거한다.
조악한 벤즈히드릴 클로리드 (약 0.11 mol), 시스 - 2,6 - 디메틸피페라진 (43,97 g, 0.39 mol) 및 10 ml 의 톨루엔의 혼합물을 질소하에서 2시간동안 가열, 환류시킨다. 반응 혼합물을 1N 수성 염산 및 디에틸에테르 사이에 분배한다. 5M 수산화나트륨 수용액으로 수층의 pH 를 8 로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 황산나트륨으로 건조 및 증발시켜 36.96 g 의 황색 유리를 얻는다.
무수 테트라히드로푸란 400 ml 중 생성물 (36.5 g, 72 mmol), 38.2 g (360 mmol) 의 무수 탄산나트륨, 2 - 부틴 - 1 - 올 (L. Brandsma, ";Preparative Acetylenic Chemistry";, 2 판, Elsevier, 1988, p.248) 로 부터 제조한 1 - 브로모 - 2 - 부틴 9.8 g (74 mmol) 의 혼합물을 질소하에서 48 시간동안 가열 환류시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 녹여 여과시켜 무기염을 제거한다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고, 21 g (약 0.11 mol) 의 불화 테트라에틸암모늄 수화물을 가한다. 실온에서 3시간 교반후, 용매를 제거시키고, 디클로로메탄 : 에탄올 (0 - 4 %) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 12.5 g (31 %) 의 시스 - 4 - (α- (4 - (2 - 부티닐) - 3,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 담황색 유리로서 얻는다.
전술한 부티닐아민 (12.5 g, 28 mmol) 을 톨루엔 400 ml 에 린들라 (Lindlar) 촉매 (Engelhard Industries) 7.9 g 과 함께 용해시키고, 자석식 교반하면서 대기압 수소화 장치에서 감압시킨다. 반응은 2 시간 내에 종결되며 이를 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄 : 에탄올 : 수산화 암모늄 / 90 : 10 : 1) 로 결정한다. 셀라이트 (Celite) 를 통해 촉매를 여과 제거시키고 여액을 증발시켜 갈색 고체를 얻는다. 실리카겔 (Waters Prep 500, 디클로로메탄 : 에탄올 : 트리에틸아민 /100 : 0.5 - 2 : 0.1) 크로마토그래피하여 5.47 g (43 %) 의 시스 - 4 - (α- (4 - (Z) - 2 - 부테닐) - 3,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질 - N,N - 디에틸벤즈아미드를 백색 고체로서 얻는다.
NMR (CDCl3) : δ0.9 - 1.3 (m, 12H) ; 1.65 (m, 3H) ; 1.8 (t, 2H) ; 2.6 - 2.9 (m, 7H) ; 3.2 (m, 4H) ; 3.5 (br m, 4H) ; 4.05 (s, 1H) ; 5.6 (m, 2H) ; 6.75 (m, 1H) ; 6.9 (m, 2H) ; 7.05 (t, 1H) ; 7.25 (d, 2H) ; 7.4 (d, 1H).
생성물을 무수 에탄올에 용해시키고 에탄올성 염산으로 적정하여 pH 가 4.5 가 되도록 한다. 용액을 농축시키고, 디에틸 에테르를 가하여 침전시켜 1 염산염 4.36 g, (82 %) 을 얻는다.
C28H38N3O2HClH2O 원소분석 :
계산치 : C, 66.85 ; H, 8.21 ; N, 8.35 ; Cl, 7.05.
실측치 : C, 66.79 ; H, 8.40 ; N, 8.36 ; Cl, 7.00.
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 450 (M + 1, 100 %), 282 (9 %), 167 (29 %).
[실시예 12]
(+) - N,N - 디에틸 - 4 - (3 - 히드록시 - (αR) - α- ((2S, 5S) - 2,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드
전술한 실시예 11 에서 제조한 N,N - 디에틸 - 4 - (3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - α- 클로로벤질) 벤즈아미드 15.65 g (36 mmol), Jung 및 Rohloff 에 의해 기재된 바 있는 (J. Org. Chem. 50, 4909 - 13 (1985)) L - Ala - L - Ala - 디케토피페라진 (Bachem Chemicals, Philadelphia, PA) 으로 부터 제조된 (+) - (2S, 5S) - 2,5 - 디메틸피페라진 7.22 g (65 mmol) 및 톨루엔 3 ml 의 혼합물을 실시예 1 에서와 같이 가열한다. 생성물을 실리카겔 (Waters Prep 500, 1 % 에탄올 및 0.1 % 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄을 사용) 크로마토그래피하여 4.06 g (22 %) 의 N,N - 디에틸 - 4 - (3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - α- ((2S, 5S) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드를 베이지색 거품으로 얻는다.
전술한 벤즈히드릴피페라진 (4.06 g, 8.0 mmol), 80 ml 의 무수 테트라히드로푸란, 4.24 g (40 mmol) 의 무수 탄산나트륨 및 1.56 g, (8.4 mmol) 의 메틸토실레이트의 혼합물을 40 시간동안 가열 환류시킨다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 무기염을 여과 제거시킨다. 여액을 증발시켜 6.7 g 의 갈색 오일을 얻는다. 실시카겔 (Waters Prep 500, 0.5 % 에탄올 및 0.1 % 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄을 사용) 크로마토그래피하여 1.17 g (28 %) 의 N,N - 디에틸 - 4 - (3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - (αR) - α- ((2S, 5S) - 2,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드를 황색오일로서 얻는다. α- S 이성체를 분리한다 (1.37 g, 33%).
전술한 αR 이성체 (1.17 g, 2.2 mmol) 을 실시예 1 에 기재한 불화테트라에틸암모늄으로 처리하여 0.82 g (90 %) 의 (+) - N,N - 디에틸 - 4 - (3 - 히드록시 - (αR) - α- ((2S, 5S) - 2, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드를 베이지색 고체로서 얻는다.
NMR (CDCl3) : δ0.95 (d, J=6Hz 3H) ; 1.05 (d, J=7Hz 3H) ; 1.2 (br m, 6H) ; 2.05 - 2.6 (m, 5H) ; 2.2 (s, 3H) ; 3.05 (m, 1H) ; 3.25 (br m, 2H) ; 3.5 (br m, 2H) ; 4.4 (s, 1H) ; 6.6 (m, 1H) ; 6.9 (m, 2H) ; 7.05 (t, J=8Hz 1H) ; 7.25 (d, J=8Hz 2H) ; 7.45 (d, J=8Hz 2H).
에탄올 용액에서 에탄올성 염산으로 pH 4 로 적정한뒤, 디에틸 에테르로 침전시켜 0.28 g (56 %) 의 1 염산염을 백색분말로서 얻는다.
C25H35N3O2HCl 1.25H2O 원소분석 :
계산치 : C, 64.09 ; H, 8.28 ; N, 8.97 ; Cl, 7.57.
실측치 : C, 64.12 ; H, 8.29 ; N, 8.92 ; Cl, 7.65.
= + 22 °(무수에탄올, 7 mg/ml).
X - 선 결정 분광기 (Molecular Structure Corp., College, Station, Texas) 로 입체이성체의 상대적 비를 결정한다.
[실시예 13]
(+) - N,N - 디에틸 - 4 - (3 - 히드록시 - (αR) - α- ((2R, 5R) - 2,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드
실시예 11 에서 제조된 N,N - 디에틸 - 4 - (3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - α- 클로로벤질) 벤즈아미드 11.62 g (27 mmol) 및 Jung 및 Rohloff 에 의해 기재된 바와 같은 (J. Org. Chem. 50, 4909 - 13 (1985)) D - Ala - D - Ala - 디케토피페라진 (Bachem Chemicals, Philadelphia, PA) 으로 부터 제조된 (-) - (2R, 5R) - 2,5 - 디메틸피페라진 9.42 g (82 mmol) 을 사용하여 실시예 12 에 기재된 방법을 따라 수행한다. 조악한 생성물을 아세토니트릴 100 ml 에 용해시키고, 불화 테트라에틸암모늄 수화물 8.07 g (40 mmol) 을 가한다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 1N 염산 수용액 100 ml 로 처리하고 디에틸 에테르 200 ml 로 추출한다. 5M 수산화나트륨 수용액으로 수층의 pH 를 8 로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 8.03 g (75 %) 의 N,N - 디에틸 - 4 - (3 - 히드록시 - α- (2R, 5R) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드를 담갈색 고체로서 얻는다.
전술한 벤즈히드릴피페라진 (4.11 g, 10.4 mmol) 을 1.6 ml (41.6 mmol) 의 96 % 포름산과 2.3 ml (31.2 mmol) 의 37 % 포름알데히드 수용액과 혼합한다. 혼합물을 80 ℃ 로 18 시간 유지시키고, 실온으로 냉각하여 6 ml 의 6M 염산 수용액으로 처리하고 디에틸 에테르로 추출한다. 수층을 물로 희석하고, 10N 수산화 나트륨 수용액으로 pH 를 8 로 조절한다. 생성된 슬러리를 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 3.71 g 베이지색 고체를 얻는다. 디클로로메탄 : 메탄올 (1 ∼ 7 %) 을 사용하여 실리카겔크로마토그래피하여 3.01 g (70 %) 의 N,N - 디에틸 - 4 - (3 - 히드록시 - α- ((2R, 5R) - 2,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드를 베이색 고체로 얻는다.
전술한 생성물 (2.44 g, 5.9 mmol) 을 t - 부틸클로로디메틸실란 (1.33 g, 8.9 mmol) 및 이미다졸과 함께 디메틸포름아미드 20 ml 에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고 디에틸 에테르로 추출한다. 에테르층을 합하여 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 2.99 g (96 %) 의 황색 오일을 얻는다. 생성물의 2 종의 부분입체 이성체를 디클로로에탄 : 에탄올 (0.5 ∼ 1 %) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 분리한다. 유동성이 적은 이성체 (디클로로메탄 : 에탄올 : 수산화 암모늄 / 90 : 10 : 1 을 사용한 실리카겔상에서 Rf = 0.61) 를 분리하여 0.79 g (25 %) 의 N,N - 디에틸 - 4 - (3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - (αR) - α- ((2R, 5R) - 2,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드를 베이지색 고체로 얻는다.
NMR (CDCl3) : δ0.15 (s, 6H) ; 0.95 (s, 9H) ; 0.9 - 1.3 (m, 12H) ; 2.0 - 2.3 (m, 2H) ; 2.2 (2, 3H) ; 2.35 - 2.6 (m, 3H) ; 3.0 (m, 1H) ; 3.2 (br m, 2H) ; 3.5 (br m, 2H) ; 4.45 (s, 1H) ; 6.65 (m, 1H) ; 6.9 - 7.05 (m, 2H) ; 7.1 (t, J=8Hz 1H) ; 7.3 (d, J=8Hz 2H) ; 7.45 (d, J=8Hz 2H).
정제된 생성물 (0.79 g, 1.51 mmol) 을 불화 테트라에틸암모늄 수화물 0.45 g (2.26 mmol) 과 함께 아세토니트릴 40 ml 에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하여 pH = 8 로 조절한다. 황산 나트륨상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 무수 에탄올에 용해시킨다. 이 용액을 에탄올성 염산을 사용하여 pH = 4.4 로 적정한후, 디에틸 에테르로 침전시켜 0.61 g (87 %) 의 (+) - N,N - 디에틸 - 4 - (3 - 히드록시 - (αR) - α- ((2R, 5R) - 2,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드 1 염산염을 베이지색 분말로서 얻는다.
C25H35N3O2HCl 0.75 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 65.34 ; H, 8.23 ; N, 9.14 ; Cl, 7.71
실측치 : C, 65.18 ; H, 8.33 ; N, 8.94 ; Cl, 7.52
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 410 (M + 1, 100 %).
= + 10.9 °(무수에탄올, c= 19.7 mg/mL).
TLC 와 NMR 에 의한 실시예 12 의 부분입체 이성체에 대한 비교를 통해 벤즈히드릴 탄소의 입체이성체의 종류를 결정한다.
[실시예 14]
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸 벤즈아미드
실시예 6, 방법 A 에 기재된 방법에 의해 실시예 8 의 화합물로 부터 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 제조한다.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ0.9 (d, J=6Hz 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz 3H) ; 1.1 - 1.3 (br m, 6H) ; 1.8 (dd, J1=8Hz, J2=12Hz, 1H) ; 2.1 (t, J=11Hz, 1H) ; 2.4 - 3.0 (br m, 5H) ; 3.15 (dd, J1=5Hz, J2=14.5Hz, 1H) ; 3.1 - 3.6 (br m, 4H) ; 5.0 (s, 1H) ; 5.1 (d, J=10Hz, 1H) ; 5.15 (d, J=17Hz, 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.6 (d, J=7.5Hz, 1H) ; 6.8 (d, J=7.5Hz, 1H) ; 6.85 (s, 1H) ; 7.1 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.3 (s, 4H) ; 9.3 (s, 1H).
C27H37N3O2HCl 0.5H2O 원소분석 :
계산치 : C, 66.17 ; H, 8.23 ; N, 8.57 ; Cl, 7.23.
실측치 : C, 66.60 ; H, 8.24 ; N, 8.57 ; Cl, 7.20.
[실시예 15]
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드 (실시예 14) (21.75 g, 0.0499 mol) 를 330 ml 메탄올 : 90 ml 물에 용해시킨다. 트리플루오로아세트산 (3.9 ml, 0.0499 mol) 을 가한뒤, 14.5 g 의 5 % Pd/C 를 가한다. 용액을 3 일간 가열 환류시키고 셀라이트를 통해 여과시킨다. 용매를 제거하고, 1 % 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄 중 에탄올 (0 - 20 %) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고, Ph 8 에서 물로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조한다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트에서 하룻밤 분쇄시킨다. 이를 여과시켜 9.09 g (46 %) 의 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 탄닌 고체로서 얻는다.
C24H33N3O20.5 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 71.26 ; H, 8.47 ; N, 10.39.
실측치 : C, 71.12 ; H, 8.47 ; N, 10.49.
NMR (300 MHz, CDCl3) : δ0.9 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.2 (d 및 br tr, 9H) ; 1.5 (t, J=10Hz, 1H) ; 2.2 (br m, 1H) ; 2.5 (m, 1H) ; 2.6 (d, J=9Hz, 1H) ; 2.8 (m, 2H) ; 3.1 - 3.5 (br m, 5H) ; 5.3 (s, 1H) ; 6.6 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.7 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.8 (s, 1H) ; 7.1 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.2 및 7.3 (ABq J=8Hz, 4H), 9.0 (br s, 1H).
[실시예 16]
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드 (mp 178 - 180 ℃)를 실시예 15 에 기재된 방법으로 실시예 6 으로 부터 제조한다.
C24H33N3O2원소분석 :
계산치 : C, 72.87 ; H, 8.41 ; N, 10.62.
실측치 : C, 72.72 ; H, 8.41 ; N, 10.47.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ0.85 (d, J=6Hz 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz 3H) ; 1.0 - 1.3 (br m, 6H) ; 1.5 (t, J=10Hz, 1H) ; 2.3 (br m, 1H) ; 2.45 - 2.6 (m, 2H) ;2.7 - 2.9 (m, 2H) ; 3.1 - 3.5 (br m, 5H) , 5.25 (s, 1H) ; 6.6 (s, 1H) ; 6.6 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.7 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.2 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.3 및 7.4 (ABq J=8Hz, 4H), 9.2 (br s, 1H).
[실시예 17]
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - (디에틸카바모일) 벤질) 페닐벤조에이트
벤조일 클로리드 (0.33, 2.3 mmol) 를 20 ml 디클로로메탄 중 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드 (0.92 g, 2.1 mmol). (실시예 6) 및 트리에틸아민 (0.60 ml, 4.2 mmol) 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 1 시간 교반한뒤, 20 ml 물로 2 회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하여 농축 건조시킨다. 디클로로메탄 : 에탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 0.92 g (74 %) 의 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - (디에틸카바모일) 벤질) 페놀 벤조에이트를 얻는다.
NMR (300 MHz, CDCl3) : δ0.9 (d, 3H) ; 1.2 (d, br t, 9H) ; 1.9 (t, J=11Hz, 1H) ; 2.1 (dd, 1H) ; 2.5 (dr m, 1H) ; 2.6 (m, 2H) ; 2.8 (m, 2H) ; 3.2 - 3.6 (dr m, 5H) ; 5.2 (2d, 2H) ; 5.3 (s, 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 7 - 7.2 (2d, s, 3H) ; 7.3 (m, 3H) ; 7.5 (m, 4H) ; 7.6 (t, 1H), 8.2 (d, 2H).
벤조에이트를 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염화수소로 적정하여 pH 를 4.3 으로 만든다. 용액을 증발 건조시킨다. 디에틸에테르를 사용하여 1 염산염을 디클로로메탄으로 부터 침전시키고 여과 수집하여 0.79 g 의 수화된 1 염산염을 백색 고체로서 얻는다.
C34H41N3O3HCl H2O 원소분석 :
계산치 : C, 68.73 ; H, 7.46 ; N, 7.07 ; Cl, 5.97
실측치 : C, 68.92 ; H, 7.44 ; N, 7.11 ; Cl, 6.03
[실시예 18]
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - (디에틸카바모일) 페닐 벤조에이트
실시예 17 에 기제된 방법으로, 실시예 14 의 화합물로 부터 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - (디에틸카바모일) 페닐벤조에이트를 제조한다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.95 (d, J=6Hz 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz 3H) ; 1.0 - 1.2 (br m, 6H) ; 1.85 (m, 1H) ; 2.1 (dd, J1=9Hz, J2=13Hz, 1H) ; 2.5 - 2.7 (br m, 3H) ; 2.7 (d, J=11Hz, 1H) ; 2.85 (dd, J1=7Hz, J2=15Hz, 1H) ; 3.1 - 3.5 (br m, 5H), 5.1 (d, J=11Hz, 1H) ; 5.15 (s, 1H) ; 5.15 (d, J=18Hz, 1H) 5.8 (m, 1H) ; 7.15 (d, J=7.5Hz, 1H) ; 7.3 - 7.5 (m, 7H), 7.6 (t, 7Hz, 2H) ; 7.75 (t, J=7.5Hz, 1H) ; 8.1 (d, 7Hz, 2H).
C34H41N3O3HCl 1.2 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 68.31 ; H, 7.49 ; N, 7.03 ; Cl, 5.93.
실측치 : C, 68.30 ; H, 7.51 ; N, 6.96 ; Cl, 5.95.
[실시예 19]
(±) - 4 - ((αR*) - 3 - 아세톡시 - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
디클로로메탄 30 ml 중 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드 (1.2 g, 2.8 mmol, 실시예 6), 아세트산 무수물 (0.40 ml, 4.2 mmol) 및 트리에틸아민 (0.80 ml, 5.6 mmol) 의 용액을 질소하에서 하룻밤 교반한다. 용액을 5 % 중탄산나트륨 15 ml 로 2 회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 용매를 제거한다. 디클로로메탄 중 에틸 아세테이트 (30 - 100 %) 를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 0.94 g (71 %) 의 (±) - 4 - ((αR*) - 3 - 아세톡시 - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 백색 거품으로 얻는다.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ0.9 (d, J=6Hz 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz 3H) ; 1.0 - 1.2 (br m, 6H) ; 1.75 (dd, J1=7.5Hz, J2=12Hz, 1H) ; 2.1 (dd, J1=8.5Hz, J2=12.5Hz, 1H) ; 2.2 (s, 3H) ; 2.4 - 2.6 (m, 3H) ; 2.7 (m, 1H) ; 2.8 (dd, J1=7.5Hz, J2=15Hz, 1H) ; 3.1 (dd, J1=6Hz, J2=14Hz, 1H) ; 3.1 - 3.4 (br m, 4H) ; 5.05 (d, J=15Hz, 1H) ; 5.1 (s, 1H) ; 5.15 (d, 10Hz, 1H) ; 5.8 (m, 1H) 7.0 (s, 1H) ; 7.0 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.15 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.25 및 7.4 (ABq, J=8Hz, 4H) ; 7.4 (t, J=8Hz, 1H).
아민을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염화수소로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매제거후, 염을 소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 디에틸 에테르로 침전시킨다. 여과에 의해 0.50 g 의 흡수성 염을 얻는다.
C29H39N3O3HCl H2O 원소분석 :
계산치 : C, 65.46 ; H, 7.97 ; N, 7.90 ; Cl, 6.66.
실측치 : C, 65.43 ; H, 7.97 ; N, 8.00 ; Cl, 6.79.
[실시예 20]
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - (디에틸카바모일) 벤질) 페닐 디메틸카바메이트
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드 (실시예 6) (6.96 g, 0.016 mol) 를 무수 테트라히드로푸란 150 ml 에 용해시킨다. 수소화 나트륨 (1.15 g, 0.0240 mol) 의 50 % 오일 분산액을 용액에 서서히 가한다. 반응물을 15 분간 교반하고, 디메틸카바밀클로리드 (1.62 ml, 0.0176 mol) 를 서서히 가한다. 반응물을 1 시간 동안 교반하고, 얼음에 부어 디에틸 에테르로 추출한다. 디에틸 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 농축 건조시킨다. 디클로로메탄중 에탄올 (0 - 10 %) 로 잔류물 (8,34 g) 을 실리카겔 크로마토그래피하여 8,10 g 의 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - (디에틸카바모일) 벤질) 페닐 디메틸카바메이트를 황색 오일로서 얻는다.
NMR (300 MHz, CDCl3) : δ0.95 (d, 3H) ; 1.05 - 1.3 (d, br t, 9H) ; 1.8 (dd, J1=9Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.1 (dd, J1=9Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.4 (br m, 1H) ; 2.6 (br m, 2H) ; 2.8 (m, 2H) ; 3.0 (s, 3H) ; 3.1 (s, 2H) ; 3.3 (br m, 2H) ; 3.35 (dd, 2H) ; 3.5 (br m, 2H) ; 5.1 (d, J=8Hz, 1H) ; 5.15 (d, J=15Hz, 1H) ; 5.2 (s, 1H) ; 5.8 (m, 1H) , 6.9 (s, 1H) ; 7.0 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.05 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.3 (t, J=8Hz, 1H), 7.3 및 7.45 (ABq J=8Hz, 4H).
아민을 에탄올에 용해시키고 에탄올성 염화수소로 적정하여 pH 3.8 로 맞춘다. 용매를 증발 제거시키고, 염을 디클로로메탄에 재용해시키고, 디에틸 에테르로 침전시켜 3.98 g 의 수화 1 염산염을 탄닌 고체로서 얻는다.
C30H42N4O3HCl H2O 원소분석 :
계산치 : C, 64.21 ; H, 8.08 ; N, 9.98 ; Cl, 6.32.
실측치 : C, 64.46 ; H, 8.04 ; N, 10.10 ; Cl, 6.43.
[실시예 21]
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - (디에틸카바모일) 벤질) 페닐 디메틸카바메이트
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - (디에틸카바모일) 벤질) 페닐 디메틸카바메이트를 실시예 20 에 기재된 방법으로 실시예 14 의 화합물로 부터 제조한다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.95 (d, J=6Hz 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz 3H) ; 1.0 - 1.2 (br m, 6H) ; 1.8 (m, 1H) ; 2.1 (dd, J1=7Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.4 - 2.6 (m, 3H) ; 2.7 (d, J=11Hz 1H) ; 2.8 (m, 1H) ; 2.9 (s, 3H) ; 3.0 (s, 3H) ; 3.1 - 3.5 (br m, 5H) ; 5.1 (d, J=8.5Hz 1H) ; 5.1 (d, J=17.5Hz 1H) ; 5.2 (s, 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.9 (d, J=8Hz 1H) ; 7.1 (s, 1H) ; 7.25 (d, J=8Hz 1H) ; 7.3 (t, J=8Hz 1H) ; 7.3 (s, 4H).
C30H42N4O3HCl 1.5 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 63.20 ; H, 8.13 ; N, 9.83 ; Cl, 6.22.
실측치 : C, 63.09 ; H, 8.19 ; N, 9.78 ; Cl, 6.27.
[실시예 22]
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - (디에틸카바모일) 벤질) 페닐 피발레이트
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - (디에틸카바모일) 벤질) 페닐 피발레이트를 실시예 17 에 기재된 방법에 따라 실시예 14 의 화합물 및 트리메틸아세틸 클로리드로 부터 제조한다.
NMR (300 MHz, CDCl3) : δ0.95 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.15 (d, J=6Hz, 3H) ;1.1 - 1.3 (br m, 6H) ; 1.35 (s, 9H) ; 1.9 (m, 1H) ; 2.1 (dd, J1=9Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.45 (m, 1H) ; 2.6 (m, 2H) ; 2.8 (m, 2H) ; 3.35 (dd, J1=7Hz, J2=14Hz, 1H) ; 3.2 - 3.6 (br m, 4H) ; 5.1 (d, J=8Hz, 1H) ; 5.15 (d, J=15.5Hz, 1H) ; 5.2 (s, 1H) ; 6.8 (s, 1H) ; 6.95 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.0 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.3 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.3 및 7.45 (ABq J=8Hz, 4H).
C32H45N3O3HCl 0.5 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 68.00 ; H, 8.38 ; N, 7.43 ; Cl, 6.27.
실측치 : C, 67.88 ; H, 8.38 ; N, 7.42 ; Cl, 6.33.
[실시예 23]
N - (4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조일) - L - 페닐알라닐 - L - 류신
250 ml 아세토니트릴중 카르보벤질옥시 - L - 페닐알라닌 (5.00 g, 16.7 mmol), L - 류신 - t - 부틸에테르 염산염 (3.74 g, 16.7 mmol), 벤조트리아졸 - 1 - 일옥시트리스 (디메틸아미노) 포스포늄 헥사 플루오로포스페이트 (7,39 g, 16.7 mmol) 및 트리에틸아민 (4.66 ml, 33.4 mmol) 의 용액을 1.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 750 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고 500 ml 의 5 % 시트르산, 500 ml 의 포화 중탄산 나트륨 및 250 ml 의 염수로 차례로 세척한다. 유기층을 ㅣ황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 제거한다. 헥산 : 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 조악한 물질을 정제하여 6.52 g 의 t - 부틸 N - ((벤질옥시) 카르보닐) - L - 페닐알라닐 - L - 류시네이트를 백색 결정성 고체로서 얻는다.
보호된 디펩티드 (0.50 g, 1.1 mmol) 의 일부를 메탄올 100 ml 중 10 % Pd/C (10 g) 과 함께 합하여 Parr 수소발생기에서 수호하에 3 시간 동안 감압한다. 혼합물을 여과시키고, 농축 건조시켜 0.35 g (98 %) 의 t - 부틸 - L - 페닐알라닐 - L - 류시네이트를 얻는다.
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 벤질) 벤조산의 조악한 리튬염 (0.52 g, 1,0 mmol) (실시예 8) 을 에탄올성 염화수소를 사용하여 유리산으로 전환시킨다. 용매를 제거한후, 카르복실산을 20 ml 아세토니트릴중 t - 부틸 - L - 페닐알라닐 - L - 류시네이트, 벤조트리아졸 - 1 - 일옥시트리스 (디메틸아미노) - 포스포늄 헥사플루오로 포스페이트 (0.47 g, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민 (0.16 ml, 1.0 mmol) 과 혼합한다. 2시간후, 반응 혼합물을 20 ml 에틸 아세테이트에 용해시켜 20 ml 포화중탄산 나트륨으로 2 회 세척하고 여과시킨다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시켜 농축시킨다. 디클로로메탄 : 에탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 0.45 g (53 %) 의 t - 부틸 N - (4 - (αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - ((t - 부틸디메틸실릴) 옥시) 벤질) 벤조일) - L - 페닐알리닐 - L - 류시네이트를 백색 고체로서 얻는다.
전술한 벤즈히드릴피페라진의 일부 (0.36 g, 0.44 mmol) 를 아세토니트릴 10 ml 중 불화 테트라에틸암모늄 수화물 (0.12 g, 0.67 mmol) 과 함께 1시간동안 교반한다. 용매를 제거하고, 디클로로메탄 : 에탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 0.180 g (58 %) 의 t - 부틸 N - (4 - (αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조일) - L - 페닐알리닐 - L - 류시네이트를 백색 고체로서 얻는다.
t - 부틸 에스테르의 일부를 (0.17 g, 0.25 mmol) 10 ml 트리플루오로아세트산에서 1시간동안 교반한다. 용매를 제거하고, 생성된 고체를 고진공 건조시켜 0.190 g (86 %) 의 N - (4 - (αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - (피페라지닐) - 3 - 히드록시 벤질) 벤조일) - L - 페닐알리닐 - L - 류신을 트리플루오로아세트산염으로서 얻는다.
C38H48N4O52C2HF3O2H2O 원소분석 :
계산치 : C, 56.88 ; H, 5.91 ; N, 6.32.
실측치 : C, 57.15 ; H, 5.80 ; N, 6.23.
[실시예 24]
N - (4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조일) - L - 페닐알라닐 - L - 류신
N - (4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조일) - L - 페닐알라닐 - L - 류신을 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질) 페놀 (실시예 1)로 부터 실시예 23 에 기재된 방법으로 제조한다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.85 (d, J=6Hz 3H) ; 0.92 (d, J=6Hz 3H) ; 1.05 (d, J=6Hz 1H) ; 1.17 (d, J=6Hz 2H) ; 1.24 (d, J=6Hz 2H) ; 1.39 (d, J=6Hz 1H) ; 1.5 - 2.4 (m, 4H) ; 2.55 - 3.15 (m, 5H) ; 3.2 - 4.0 (m, 3H) ; 4.1 - 4.8 (m, 3H) ; 5.4 - 6.0 (m, 4H) ; 6.5 - 8.5 (m, 13H).
C38H48N4O52.7 C2HF3O2원소분석 :
계산치 : C, 54.95 ; H, 5.39 ; N, 5.91.
실측치 : C, 54.70 ; H, 5.62 ; N, 5.76.
[실시예 25]
(±) - N - (4 - ((αR*) - α - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조일) 글리실글리신
아세토니트릴중 벤조트리아졸 - 1 - 일옥시트리스 (디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로 포스페이트 (4.4 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 g, 15 mmol) 을 사용하여 N - 카르보벤질옥시 - 글리신 (2.1 g, 10mmol) 및 글리신 - t - 부틸 에스테르 (1.3 g, 10 mmol) 를 커플링시켜 실시예 23 에 기재된 방법으로 실리카겔 크로마토그래피한 후, 2.5 g (79 %) 의 N - 카르보벤질옥시 글리실글리신 - t - 부틸 에스테르를 얻는다.
실시예 23 에 기재된 바와 같은 Pd/c 를 사용하여 디펩티드 (1.0 g, 3.1 mmol) 로 부터 카르보벤질옥시기를 제거시켜 글리실글리신 - t - 부틸 에스테르 (0.57 g, 3.0 mmol, 99 %) 를 얻는다.
실시예 6, 방법 B 의 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조산 (1.1 g, 2.1 mmol) 의 리튬염을 사용하여 디펩티드 (0.41 g, 2.1 mmol) 를 커플링하고, 실시예 23 에 기재된 방법으로 t - 부틸 에스테르와 실릴에스테르를 제거하여 0.64 g (34 %) 의 (±) - N - (4 - ((αR*) - α - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - (피페라지닐) - 3 - t - 부틸 디메틸실릴옥시) 벤질) 벤조일) 글리실글리신을 트리플루오로아세트산염으로서 얻는다.
C27H34N4O33. 5 CF3COOH 원소분석 :
계산치 : C, 45.70 ; H, 4.23 ; N, 6.27.
실측치 : C, 45.55 ; H, 4.50 ; N, 6.08.
NMR 분석을 위해 소량을 유리아민으로 전환시킨다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.95 (d, J=6Hz 3H) ; 1.05 (d, J=6Hz 3H) ; 1.9 (m, 1H) ; 2.1 (dd, J=6.5Hz 및 J=10Hz, 1H) ; 2.4 - 2.7 (m, 3H) ; 2.7 (d, J=10Hz 1H) ; 2.8 (dd, J=7Hz 및 J=10Hz, 1H) ; 3.15 (dd, J=4Hz 및 J=13.5Hz, 1H) ; 3.3 (d, J=4Hz 2H) ; 3.8 (d, J=5Hz 2H) ; 5.0 (s, 1H) ; 5.1 (d, J=10Hz 1H) ; 5.15 (d, J=17Hz, 1H), 5.8 (m, 1H) ; 6.8 (2d, J=8Hz, 2H) ; 6.8 (s, 1H) ; 7.1 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.25 (br t, J=3Hz, 1H) ; 7.45 및 7.8 (ABq, J=8Hz, 4H) ; 8.8 (br t, J=5Hz, 1H).
[실시예 26]
(±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (히드록시메틸) 벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
3 - 브로모벤질 알콜 (15.0 g, 80 mmol), t - 부틸클로로디페닐실란 (22.9 ml, 88 mmol), 이미다졸 (12.0 g, 176 mmol) 및 75 ml 의 디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 물 및 염수로 추출물을 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 헥산을 사용하여 생성된 오일을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 23.7 g (70 %) 의 3 - 브로모벤질 - t - 부틸디페닐실릴에테르를 무색 오일로서 얻는다.
전술한 실릴 에테르 (23.72 g, 57 mmol) 에서 시작하여, 트란스 - 2,5 - 디메틸피페라진을 사용하여 실시예 11 의 방법에 따라 (±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (t - 부틸 디페닐실릴옥시) 메틸) 벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 부분입체 이성체의 혼합물로서 얻는다. 실리카겔 (Waters Prep 500, 디클로로메탄 : 에탄올 : 트리에틸아민 / 100 : 1 - 1.5 : 0.1) 크로마토그래피하여 3.21 g (벤즈히드릴 클로리드로 부터 26 %) 의 유동성이 큰 이성체 (디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄 / 90 : 10 : 1 을 사용한 실리카겔에서 Rf = 0.39) 를 얻고, 이를 실시예 1 에서와 같은 알릴 브로마이드로 처리하여 3.15 g (92 %) 의 (±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - ((t - 부틸디페닐실릴옥시) 메틸) 벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 담황색 유리로서 얻는다.
전술한 생성물 (3.15 g, 4.6 mmol) 을 아세토니트릴 용액중 불화 테트라에틸암모늄 수화물 (1.4 g, 9.2 mmol) 로 실온에서 1 시간동안 처리한다. 디클로로메탄 : 메탄올 (90 : 10) 을 사용하여 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피하여 1.91 g (92 %) 의 (±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (히드록시메틸) 벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 회백색 고체로서 얻는다.
NMR (CDCl3) : δ1.0 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.2 (d, J=6Hz 및 br m, 9H) ; 1.8 (br s, 2H) ; 2.15 (t, J=9Hz, 1H) ; 2.5 (m, 3H) ; 2.8 (m, 2H) ; 3.2 - 3.7 (br m, 5H) ; 4.6 (s, 2H) ; 5.1 - 5.3 (m, 3H) ; 5.8 (m, 1H) ; 7.1 - 7.5 (m, 8H).
무수 에탄올중 생성물 (0.50 g, 1.1 mmol) 의 용액을 에탄올성 염산을 사용하여 pH 4.5 로 적정하고, 농축하며, 디에틸 에테르로 처리하여 0.43 g (80 %) 의 1 염산염을 침전시킨다.
C28H39N3O2HCl 0.5 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 67.93 ; H, 8.35 ; N, 8.49 ; Cl, 7.16.
실측치 : C, 68.02 ; H, 8.38 ; N, 8.48 ; Cl, 7.10.
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 450 (M + 1, 100 %), 432 (39 %).
[실시예 27]
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - (2 - ((2 - 아미노 - 2 - 옥소에틸) 아미노) - 2 - 옥소에틸) 벤즈아미드
디메틸포름아미드 100 ml 중 조악한 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조산 (2.5 g, 3.4 mmol, 실시예 5), 글리신 - 글리신 아미드 염산염 (Sigma Chemical Co.) (1.0 g, 6.0 mmol), 트리에틸아민 (3.3 ml, 26 mmol) 및 벤조트리아졸 - 1 - 일옥시트리스 (디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (5.8 g, 13 mmol) 의 용액을 질소하에서 하룻밤 교반한다. 반응물을 450 ml 의 중탄산 나트륨 수용액에 붓고 500 ml 의 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 350 ml 의 물로 세척한 뒤, 50 ml 의 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 0.80 g 의 오일을 얻고, 디클로로메탄중 에탄올 (5 - 20 %) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.20 g (12 %) 의 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - (2 - ((2 - 아미노 - 2 - 옥소에틸) 아미노) - 2 - 옥소에틸) 벤즈아미드를 백색 거품으로 얻는다.
NMR (300 MHz, CDCl3) : δ0.9 - 1.2 (dr m, 6H) ; 1.8 (br m, 1H) ; 2.1 (br m, 1H)m ; 2.5 - 3.0 (br m, 5H) ; 3.2 (br m, 1H) 3.6 (d, J=6Hz, 2H) ; 3.9 (d, J=6Hz, 2H) ; 4.9 - 5.3 (br m, 3H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.7 (m, 3H) ; 7.2 (m, 3H) ; 7.5 및 7.8 (ABq J=8Hz, 4H) ; 8.15 (t, J=5.8Hz, 1H) ; 8.75 (t, J=5.8Hz, 1H) ; 9.4 (s, 1H).
아민을 에탄올에 용해시켜 1 염산염으로 전환시키고 에탄올성 염화수소를 사용하여 pH 3.5 로 적정한다. 디에틸 에테르를 사용하여 염을 침전시켜 0.083 g 의 흡수성 염을 백색 거품으로서 얻는다.
C27H35N5O4HCl 0.5 C2H5OH H2O 원소분석 :
계산치 : C, 58.59 ; H, 7.24 ; N, 12.26 ; Cl, 6.21.
실측치 : C, 58.58 ; H, 7.08 ; N, 12.02 ; Cl, 5.93.
[실시예 28]
(±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (히드록시메틸) 벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
실시예 26 에서 얻은 (±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (t - 부틸 디페닐실릴옥시) 메틸) 벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드 (3.70, 5.7 mmol) 의 유동성이 적은 이성체 (디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화 암모늄 / 90 : 10 : 1 ; 3.70 g, 30 % 를 사용한 실리카겔에서 Rf = 0.35)를 실시예 1 에서와 같이 알릴 브로마이드로 처리한다. 생성물 (3.70 g, 5.4 mmol) 을 불화 테트라에틸암모늄 수화물로 실시예 26 에서와 같이 처리하여 2.20 g (90 %) 의 (±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (히드록시메틸) 벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 회백색 고체로서 얻는다.
NMR (CDCl3) : δ1.0 (d, J=7Hz, 3H) ; 1.2 (d, J=7Hz 및 br m, 9H) ; 1.7 (br s, 1H) ; 1.8 (dD, J=14, J=8Hz 1H) ; 2.15 (dd, J=14, J=8Hz, 1H) ; 2.4 = 2.7 (m, 3H) ; 2.7 - 2.95 (m, 2H) ; 3.2 - 3.7 (br m, 5H) ; 4.65 (s, 2H) ; 5.1 - 5.3 (m, 3H) ; 5.8 (m, 1H) ; 7.15 - 7.4 (m, 8H).
생성물 (0.50 g, 1.1 mmol) 을 실시예 26 에서와 같이 1 염산염으로 전환시켜 0.39 g (72 %) 의 베이지색 고체를 얻는다.
C28H39N3O2HCl 0.75 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 67.31 ; H, 8.37 ; N, 8.41 ; Cl, 7.10.
실측치 : C, 67.60 ; H, 8.36 ; N, 8.46 ; Cl, 7.16.
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 450 (M + 1, 100 %), 432 (36 %).
[실시예 29]
(±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 2,4 - 디플루오로 - 3 - (히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
t - 부틸 클로로디메틸실란 (17.4 g, 0.12 mol) 및 이미다졸 (13.1 g, 0.19 mol) 로 2,6 - 디플루오로페놀 (8.6 g, 66 mmol) 을 실시예 1 의 방법으로 처리하여 13.41 g (83 %) 의 t - 부틸디메틸실릴 2,6 - 디플루오로 페놀 에테르를 얻는다.
무수 테트라히드로푸란 80 ml 중 실릴 에테르 (10.23 g, 42 mmol) 의 용액을 - 70 ℃ 로 질소하에 냉각시키고, sec - 부틸리튬 (시클로헥산중 1.1M 용액 38.2 ml) 을 - 60 ℃ 이하의 온도를 유지할 수 있는 속도로 가한다. 2 시간후, 차가운 (-70 ℃) 용액을 캐뉼라를 통해 질소하에 무수 테트라히드로푸란 100 ml 중 실시예 1 에서 제조된 4 - 포르밀 - N,N - 디에틸벤즈아미드의 차가운 (-70 ℃) 용액에 -70 ℃ 이하의 온도를 유지할 수 있는 속도로 가한다. 30 분후, 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 염화 암모늄 포화수로 퀀칭시키고 디에틸 에테르로 희석한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켜 황색 오일을 얻는다. 실리카겔 (Waters Prep 500, 디클로로메탄 : 에탄올 /100 : 0.75) 크로마토그래피로 정제하여 10.45 g (55 %) 의 4 - (3 - (t - 부틸메틸실릴옥시) - 2,4 - 디플루오로 - α- 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 깨끗한 고무상으로 얻는다.
실시예 1 의 방법을 이용하여 불화 벤즈히드릴 알콜 (10.45 g, 23.0 mmol) 을 티오닐 클로리드 및 트란스 - 2,5 - 디메틸피페라진으로 연속적으로 처리한다. 반응과정에서 실릴 보호기를 제거한다.
(±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 2,4 - 디플루오로 - 3 - (히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드의 2 종의 이성체를 실리카겔 (Waters Prep 500, 디클로로메탄 : 에탄올 : 트리에틸아민 / 100 : 0.5 - 1.5 : 0.1 을 사용) 크로마토그래피로 분리한다. 유동성이 좋은 이성체로 부터 2.08 g (벤즈히드릴 알콜로 부터 17 %) 의 회백색 고체를 얻는다.
전술한 유동성이 좋은 이성체 (1.57 g, 3.6 mmol), 25 ml 의 디메틸포름아미드 및 0.32 ml (3.7 mmol) 의 알릴브로마이드의 혼합물을 질소하에서 18시간동안 50 ℃ 로 가열한다. 용매는 진공제거시키고, 디클로로메탄중 1 ∼ 4 % 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 0.68 g (40 %) 의 (±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 2,4 - 디플루오로 - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 베이지색 수지로서 얻는다.
NMR (CDCl3) : δ1.0 - 1.3 (m, 12H) ; 2 (br t, J=10Hz, 1H) ; 2.2 (br t, J=10Hz, 1H) ; 2.4 - 2.7 (m, 3H) ; 2.9 - 3.1 (m, 2H) ; 3.2 - 3.7 (br m, 5H) ; 5.2 - 5.3 (m, 2H) ; 5.7 (s, 1H) ; 5.9 - 6.1 (m, 1H) ; 6.25 (dd, J1=22Hz, J2=9Hz, 1H) ; 6.7 (t, J=9Hz, 1H) ; 7.3 (t, J=8Hz, 2H) ; 7.4 (t, J=8Hz, 2H).
무수 에탄올중 생성물의 용액을 에탄올성 염산으로 pH 3.8 로 적정하고, 농축시키고, 디에틸 에테르로 처리하여 0.56 g (77 %) 의 1 염산염을 베이지색 고체로서 침전시켜 얻는다.
C27H35F2N3O2HCl 1.5 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 60.61 ; H, 7.35 ; N, 7.85 ; Cl, 6.63.
실측치 : C, 60.45 ; H, 7.33 ; N, 7.82 ; Cl, 6.69.
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 472 (M + 1, 49 %), 318 (19 %), 153 (100 %).
[실시예 30]
(±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 2,4 - 디플루오로 - 3 - (히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
실시예 29 로 부터 (±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 2,4 - 디플루오로 - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드의 유동성이 적은 이성체 (2.72 g, 5.0 mmol)를 디메틸포름아미드 40 ml 에 현탁한다. 알릴 브로마이드 (0.44 ml, 5.1 mmol) 를 가하고, 혼합물을 질소하에 서 18 시간 50 ℃ 로 가열한다. 용매를 진공 제거하고 디클로로메탄중 1 - 10 % 메탄올로 실리카겔 크로마토그래피하여 잔류물을 정제하여 0.56 g 의 (±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 알릴옥시 - 2,4 - 디플로우로벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 황색 오일로서 얻는다.
메탄올 20 ml 중 전수한 디알릴화 생성물 (0.40 g, 0.78 mmol), 0.16 g 의 5 % Pd/c 및 15 mg (0.078 mmol) 의 p - 톨루엔술폰산을 질소하에 18 시간 가열 환류시킨다. 셀라이트를 통해 여과시킨 후, 용매를 증발시키고, 디클로로메탄중 1 - 5 % 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 0.10 g (27 %) 의 (±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 2,4 - 디플루오로 - 3 - (히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 무색 유지로서 얻는다.
NMR (CDCl3) : δ1 - 1.3 (m, 12H) ; 2.0 및 2.2 (dD, J=10Hz, J=6Hz, 2H) ; 2.6 (m, 2H) ; 2.8 (m, 2H) ; 2.95 (m, 1H) ; 3.2 및 3.5 (br m, 5H) ; 5.15 (m, 3H) ; 5.7 (br s, 1H) ; 5.85 (m, 1H) ; 6.8 (t, J=9Hz, 1H) ; 7.0 (quartet, J=8Hz, 1H) ; 7.25 (m, 4H).
무수 에탄올중 생성물의 용액을 에탄올성 염산을 사용하여 pH 3.5 로 적정하고, 농축시키고, 디에틸 에테르로 처리하여 72 mg (65 %) 의 1 염산염을 베이지색 고체로서 얻는다.
C27H35N3O2HCl 1.75 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 60.10 ; H, 7.05 ; N, 7.78 ; Cl, 6.57.
실측치 : C, 60.07 ; H, 7.37 ; N, 7.76 ; Cl, 6.63.
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 472 (M + 1, 100 %), 471 (M, 9 %), 318 (15 %), 153 (35 %).
[실시예 31]
(±) - 4 - (α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 2 - 플루오로 - 5 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
실시예 1 의 방법으로 2 - 플루오로페놀로 부터 제조한 t - 부틸디메틸실릴 2 - 플루오로페닐 에테르 (2.73 g, 12 mmol) 를 sec - 부틸리튬 (시클로헥산중 1.1M 용액 11 ml) 및 실시예 11 에서 얻은 4 - 포르밀 - N,N - 디에틸벤즈아미드 (2.46 g, 12 mmol) 로 실시예 29 에 기재된 방법에 따라 처리한다. 디클로로메탄중 1 % 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 1.77 g (34 %) 의 4 - (5 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - 2 - 플루오로 - α- 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 정치시 결정화된 황색 오일로서 얻는다.
전술한 벤즈히드롤 (1.77 g, 4.1 mmol) 을 실시예 1 에 기재된 방법에 따라 티오닐 클로리드 (0.45 ml, 6.2 mmol) 로 처리한다. 실시예 1 에서와 같이 트란스 - 2,5 - 디메틸피페라진 (1.64 g, 14.3 mmol) 으로 조생성물 (약 4.1 mmol) 을 처리한다. 디클로로메탄중 1 - 7 % 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 0.44 g (벤즈히드릴 클로리드로 부터 20 %) 의 (±) - 4 - (α- (트란스 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 5 - (t - 부틸 디메틸실릴옥시) - 2 - 플루오로벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 황색오일로서 얻는다.
전술한 벤즈히드릴 피페라진 (0.44 g, 0.83 mmol) 을 알릴 브로마이드 (0.74 ml, 0.85 mmol) 및 무수 탄산나트륨 (0.44 g, 4.2 mmol) 으로 실시예 1 과 같이 처리한다. 생성물을 정제 박막 크로마토그래피로 (디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화암모늄 / 90 : 10 : 1) 정제하여 0.37 g (78 %) 의 (±) - 4 - (α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 5 - (t - 부틸디메틸 실릴옥시) - 2 - 플루오로벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 황색 오일로서 얻는다. 실시예 1 에서와 같이 아세토니트릴증 불화 테트라에틸암모늄 수화물과 반응시키고, 디클로로메탄 :메탄올 / 4 : 1 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 0.24 g (77 %) 의 (±) - 4 - (α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 2 - 플루오로 - 5 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 담황갈색 수지로서 얻는다.
NMR (CDCl3) : δ1.0 - 1.3 (m, 12H) ; 2.0 - 2.3 (m, 2H) ; 2.5 - 3.05 (m, 5H) ; 3.2 - 3.6 (br m, 5H) ; 5.1 - 5.3 (m, 2H) ; 5.2 및 5.55 (s, 1H) ; 5.7 - 6.0 (m, 1H) ; 6.5 - 7.2 (m, 3H) ; 7.25 (d, J=8Hz, 2H) ; 7.4 (d, J=8Hz, 2H).
무수 에탄올중 생성물의 용액을 에탄올성 염산을 사용하여 pH 4 로 적정하고, 농축시키고, 디에틸 에테르로 처리하여 0.21 g (63 %) 의 1 염산염을 회색 분말로서 얻는다.
C27H36FN3O2HCl 1.25 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 63.27 ; H, 7.77 ; N, 8.20 ; Cl, 6.92.
실측치 : C, 63.33 ; H, 7.78 ; N, 8.24 ; Cl, 7.00.
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 454 (M + 1, 100 %), 453 (M, 6 %), 300 (17 %), 153 (95 %).
[실시예 32]
(±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 아미노벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
3 - 브로모아닐린 (46.8 ml, 0.43 mol), 1,1,4,4 - 테트라메틸 - 1,4 - 비스 - (N,N - 디메틸아미노) 디실릴에틸렌 (121 ml, 0,43 mol) 및 요오드화 아연 (0.69 g, 2.1 mmol) 을 질소하에서 5 시간동안 140 ℃ 가열한다. 조생성물을 진공 증류 (108 - 113 ℃, 2 mmHg) 하여 46.65 g (46 %) 의 1 - (3 - 브로모페닐) - 2,2,5,5 - 테트라메틸 - 1 - 아자 - 2,5 - 디실라시클로펜탄을 담황색 오일로서 얻는다.
보호된 아닐린 (23.64 g, 0.101 mol) 을 n - 부틸리튜 (헥산중 1.5M, 66 ml, 0.101 mol) 및 4 - 포르밀 - N,N - 디에틸벤즈아미드 (20.70 g, 0.101 mol) 로 실시예 11 에서와 같이 처리한다. 조생성물을 실리카겔 (Waters Prep 500, 디클로로메탄 : 에탄올 / 100 : 1 - 3) 크로마토그래피하여 7.59 g (25 %) 의 4 - (3 - 아미노 - α- 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 담황색 흡수성 고체로서 얻는다.
생성물 (25 mmol) 을 2M 에탄올성 염산 (20 ml) 으로 처리한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 톨루엔과 함께 흔들어 증발시켜 다시 잔류 에탄올을 제거한다. 생성된 황색 고체는 디클로로메탄에 현탁하고, 2.7 ml (37.5 mmol) 의 티오닐 클로리드를 가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 용해시켜 다시 증발시킴으로써 과량의 티오닐 클로리드를 제거한다. 이어서 실시예 1 에 기재된 바와 같이 톨루엔 중 트란스 - 2,5 - 디메틸피페라진 (28.5 g, 0.25 mol) 으로 조생성물 (약 25 mmol) 을 처리한다. 생성물을 실리카겔 (Waters Prep 500, 디클로로메탄 : 에탄올 : 트리에틸아민 / 100 : 1.5 - 3 : 0.1) 크로마토그래피로 정제하여 3.71 g (38 %) 의 (±) - 4 - α- (트란스 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 아미노벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 황색 고체로서 얻는다.
벤즈히드릴피페라진 (3.71 g , 9.4 mmol) 을 실시예 1 에서와 같이 알릴 브로마이드 (0.83 ml, 9.6 mmol) 및 무수 탄산 나트륨 (5.0 g, 47 mmol) 으로 처리하여 (±) - 4 - (α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 아미노벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 얻는다. 생성물 중의 2 종의 부분입체 이성체를 실리카겔 (Waters Rep 500, 디클로로메탄 : 에탄올 : 트리에틸아민 / 100 : 0.5 - 1 : 0.1) 크로마토그래피로 분리하여 유동성이 좋은 이성체 (디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화 암모늄 / 90 : 10 : 1 을 사용한 실리카겔 상에서 Rf= 0.48) 1.01 g (25 %) 을 회백색 고체로서 얻는다.
NMR (CDCl3) : δ1.0 (d, J=7Hz, 3H) ; 1.15 (d, J=7Hz, 3H) ; 1.2 (br m, 6H) ; 1.9 (t, J=9Hz, 1H) ; 2.1 (t, 1H) ; 2.4 - 2.9 (m, 6H) ; 3.1 - 3.7 (m, 6H) ; 5.1 - 5.2 (m, 3H) ; 5.7 - 6.0 (m, 1H) ; 6.65 (d, J=8Hz, 2H) ; 6.7 (s, 1H) ; 6.8 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.1 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.3 (d, J=8Hz, 2H) ; 7.5 (d, J=8Hz, 2H).
무수 에탄올중 생성물 (0.10 g, 0.23 mmol) 의 용액을 에탄올성 염산을 사용하여 pH 4.5 로 적정하고, 농축시키고, 디에틸 에테르로 처리하여 74.6 g (67 %) 의 1 염산염을 베이지색 고체로서 침전시킨다..
C27H38N4O HCl 0.75 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 66.92 ; H, 8.42 ; N, 11.56 ; Cl, 7.32.
실측치 : C, 66.97 ; H, 8.45 ; N, 11.51 ; Cl, 7.43.
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 435 (M + 1, 26 %), 281 (6 %), 153 (100 %).
[실시예 33]
(±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 아미노벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
실시예 32 의 (±) - 4 - α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 아미노벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 크로마토그래피하여 유동성이 적은 이성체 (디클로로메탄 : 메탄올 : 수산화 암모늄 / 90 : 10 : 1 을 사용한 실리카겔상에서의 Rf= 0.44) 를 분리시킨다.
NMR (CDCl3) : δ0.98 (d, J=7Hz, 3H) ; 1.15 (d, J=7Hz, 3H) ; 1.2 (br m, 6H) ; 1.9 (t, J=8Hz, 1H) ; 2.1 (t, J=8Hz, 1H) ; 2.4 - 2.9 (m, 5H) ; 3.1 - 3.7 (m, 7H) ; 5.1 - 5.2 (m, 3H) ; 5.7 - 5.9 (m, 1H) ; 6.55 (dd, J1=10, J2=2Hz, 2H) ; 6.7 (s, 1H) ; 6.8 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.15 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.2 (d, J=8Hz, 2H) ; 7.3 (d, J=8, 2H).
무수 에탄올 중의 생성물 (0.33 g, 0.76 mmol) 의 용액을 에탄올성 염산을 사용하여 pH 4.5 로 적정하고, 디에틸 에테르로 처리하여 0.20 g (55 %) 의 1 염산염을 분홍색 고체로서 침전시킨다..
C27H38N4O HCl 0.75 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 66.92 ; H, 8.42 ; N, 11.56 ; Cl, 7.32.
실측치 : C, 67.01 ; H, 8.42 ; N, 11.51 ; Cl, 7.30.
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 435 (M + 1, 4 %), 281 (19 %), 153 (71 %).
[실시예 34]
(±) - 4 - (3 - 히드록시) - α- (시스 - 3,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
(±) - 4 - (3 - ((t - 부틸디메틸실릴) 옥시) - α- (시스 - 3,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드(18,5 g, 36.5 mmol) (실시예 11 로부터 얻음), 88 % 포름산 (5.1 g, 110 mmol) 및 37.6 % 포름알데히드 (2.8 g, 95 mmol) 의 혼합물을 80 ℃ 로 하룻밤 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20 ml 의 7.2M 염산을 서서히 가한다. 혼합물을 40 ml 의 디클로로메탄으로 3 회 세척한다.
중탄산나트륨 포화용액을 사용하여 수층의 pH 를 8 로 조절한뒤, 3 ×40 ml 의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 12.6 g (84 %) 의 (±) - 4 - (3 - 히드록시) - α- (시스 - 3,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 탄닌 거품으로서 얻는다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ1.0 - 1.3 (br m, 2d, J=6Hz 및 J=6Hz, 12H) ; 2.3 (br dd, 2H), 2.6 (s, 3H) ; 2.7 - 3.0 (br m, 4H) ; 3.2 - 3.6 (br m, 4H) ; 4.2 (s, 1H) ; 6.7 (d, J=7Hz 1H) ; 6.8 (d, J=8Hz 1H) ; 6.9 (s, 1H) ; 7.1 (t, J=8Hz 1H) ; 7.25 및 7.40 (ABq, J=8Hz, 4H).
생성물의 일부를 디클로로메탄 : 에탄올에 용해시키고 여분의 에테르성 염화수소를 사용하여 2 염산염으로 전환시킨다. 용매를 제거하고 잔류물을 소량의 디클로로메탄에 재용해시킨다. 디에틸 에테르를 가하여 유성 침전물을 얻고, 이를 교반하면서 고형화시킨다. 여과함으로써 수화 2 염산염을 얻는다.
C25H35N3O2HCl 1.5 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 58.93 ; H, 7.91 ; N, 8.25 ; Cl, 13.92.
실측치 : C, 58.84 ; H, 7.89 ; N, 8.09 ; Cl, 13.69.
[실시예 35]
(±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 벤젠술폰아미도) 벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
벤젠술포닐클로리드 (150 ml, 1,8 mmol) 를 디클로로메탄 20 ml 중 (±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 아미노벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드 (실시예 32) 의 용액에 서서히 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가열하고 하룻밤 교반한다. 반응물을 pH 8 에서 물로 세척하고, 농축 건조시켜 0.56 g 의 갈색오일을 얻는다. 0.1 % 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄중 에탄올 (0 - 1 %) 을 사용하여 실리카겔 (Waters Prep 500 A) 크로마토그래피로 오일을 정제하여 30 mg (29 %) 의 (±) - 4 - ((αR*또는 S*) - α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (벤젠술폰아미도) 벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 얻는다.
NMR (200 MHz, CDCl3) : δ0.9 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.0 - 1.2 (br m, 6H), 1.1 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.8 (dd, J1=10Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.1 (dd, J1=10Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.2 - 2.6 (m, 3H) ; 2.6 - 2.8 (m, 2H) ; 3.1 - 3.6 (br m, 4H) ; 3.25 (dd, J1=3Hz, J2=12.5Hz, 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.9 - 7.2 (m, 6H) ; 7.3 - 7.5 (m, 5H), 7.7 (half of ABq J=8Hz, 2H).
아민을 에탄올에 용해시키고, 과량의 에탄올성 염화수소를 사용하여 2 염산염으로 전환시킨다. 생성물을 디에틸에테르를 사용하여 에탄올에서 침전시켜 230 mg 의 수화 2 염산염을 백색 고체로서 얻는다.
C33H42N4O3S 2HCl 1.25 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 59.14 ; H, 6.99 ; N, 8.36 ; Cl, 10.58, S, 4.78.
실측치 : C, 58.79 ; H, 7.06 ; N, 8.72 ; Cl, 10.72 ; S, 4.78.
[실시예 36]
(±) - 트란스 - 4 - (α- (4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 포름아미도벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
(±) - 4 - α- (트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 아미노벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드 (0.42 g, 0.97 mmol) (실시예 32, 하단)를 에틸 포르메이트 15 ml 에 용해시키고 질소하에 하룻밤 가열 환류시킨다. 반응물을 농축 건조시키고, 디클로로메탄중 에탄올 (0 - 10 %) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하어 0.23 g (51 %) 의 (±) - 트란스 - 4 - (α- (4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 포름아미도벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 얻는다.
NMR (300 MHz, CDCl3) : δ1.0 (m, 3H) ; 1.2 (d, m, 9H) ; 1.8 - 2.2 (m, 3H) ; 2.4 - 2.9 (m, 5H) ; 3.2 - 3.6 (m, 5H) ; 5.1 - 5.3 (m, 3H) 5.8 (m, 1H) ; 6.7 - 7.8 (m, 8H) ; 7.9 - 8.1 (m, 1H) , 8.6 - 8.9 (m, 1H).
아민을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염화수소를 사용하여 적정함으로써 1 염산염으로 전환시킨다. 용액을 농축시킨다. 생선된 거품을 소량의 에탄올에 용해시고, 디에틸 에테르로 침전시켜 0.96 g 의 수화 1 염산염을 회백색 고체로서 얻는다.
C28H38N4O2HCl 1.5 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 63.92 ; H, 8.05 ; N, 10.65 ; Cl, 6.74.
실측치 : C, 64.21 ; H, 7.96 ; N, 10.77 ; Cl, 6.92.
[실시예 37]
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - (((벤질옥시) 카르보닐) 아미노) 벤질) 페놀
디클로로메탄 50 ml 중 조악한 리튬 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 벤질) 벤조에이트 (실시예 6, 방법 B 의 방법으로 실시예 2 의 5.4 mmol 로 부터 제조, 2.7 g) 의 용액을 빙욕에서 냉각시키고, 디클로로메탄 10 ml 중 티에닐 클로리드 (0.60 ml, 8.0 mmol) 의 용액을 적가한다. 1 시간 교반후, 용매를 25 ℃ 이하에서 진공제거시킨다. 잔류물을 아세톤 100 ml 에 재용해시키고, 0 ℃ 로 차갑게 한다. 물 15 ml 중 소듐 아지드 (1.7 g, 27 mmol) 용액을 혼합물에 가한다. 반응물을 0 ℃ 에서 1 시간 교반 (적당히 안전하게 밀봉함) 한뒤, 실온으로 데우고, 2 시간 교반한다. 반응 혼합물을 물 85 ml 로 희석하고, 아세톤을 진공 제거한다. 1N 수산화 나트륨을 사용하여 수용액을 염기성으로 바꾸고 디에틸 에테르 500 ml 를 사용하여 아실 아지드를 추출한다. 에테르 추출물을 톨루엔 250 ml 로 희석하고, 용액 부피를 75 ml 로 농축시킨다. 벤질 알콜 (1.1 ml, 11 mmol) 을 가하고, 반응물을 2 일간 100 ℃ 로 가열한다. 용매를 제거하고, 헥산 및 디클로로메탄을 차례로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 2.89 g (89 %) 의 우레탄을 황색 오일로서 얻는다.
일부의 보호된 생성물 (1.4 g, 2.4 mmol) 및 불화 테트라에틸암모늄 수화물을 아세토니트릴 20 ml 에서 하룻밤 교반한다. 용매를 제거하고, 디클로로메탄 중 에탄올 (0 - 5 %)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - (((벤질옥시) 카르보닐) 아미노) 벤질) 페놀을 투명한 오일로서 얻는다.
NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ1.0 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz, 3H), 1.85 (dd, J1=10Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.1 (dd, J1=10Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.4 - 2.9 (m, 5H) ; 3.3 (dd, J1=5Hz, J2=15Hz, 1H) ; 5.1 (m, 3H) ; 5.2 (s, 2H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.6 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.9 (m, 1H) ; 7.1 (m, 3H) ; 7.4 (m, 6H).
아민을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염화수소를 사용하여 pH 1.7 로 적정한다. 용액을 최소의 부피로 농축시키고, 디에틸 에테르를 사용하여 염을 침전시켜 0.59 g, (46 %) 의 백색 고체를 얻는다.
C30H35N3O3HCl H2O 원소분석 :
계산치 : C, 66.72 ; H, 7.09 ; N, 7.78 ; Cl, 6.56.
실측치 : C, 66.93 ; H, 7.07 ; N, 7.81 ; Cl, 6.60.
[실시예 38]
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
메탄올 : 물중 트리플루오로아세트산 (9.3 ml, 0.12 mol) 및 5 % Pd/c (24.0 g) 을 사용하여 실시예 9 로 부터 얻은 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀 (37.15 g, 0.11 mol) 을 처리하여 13.13 g (40 %) 의 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀을 백색 고체로서 얻는다.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ0.85 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz, 3H), 1.5 (t, J=10Hz, 1H) ; 1.9 (br s, 1H) ; 2.2 (br m, 1H) ; 2.5 (m, 2H) ; 2.8 (m, 2H) ; 5.2 (s, 1H) ; 6.6 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.7 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.83 (s, 1H) ; 7.1 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.2 (d, J=7.5Hz, 2H) ; 7.4 (d, J=7.5Hz, 2H) ; 7.35 (m, 1H).
일부 (0.319 g, 1.1 mmol) 를 무수 메탄올에 현탁하고, 에탄올성 염화수소를 사용하여 pH 4 로 적정하고, 농축하여 디에틸 에테르를 사용하여 처리함으로써 0.27 g (74 %) 의 1 염산염을 백색 분말로서 얻는다.
C19H24N2O HCl 0.75 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 65.88 ; H, 7.71 ; N, 8.09 ; Cl, 10.24.
실측치 : C, 65.91 ; H, 7.72 ; N, 7.98 ; Cl, 10.26.
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 297 (M + 1, 100 %), 183 (25 %), 113 (2.4 %).
[실시예 39]
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
실시예 38 로 부터 얻은 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀 (100 g, 3.4 mmol) 을 실시예 13 에서와 같이 37 % 수성 포름알데히드 (0.76 ml, 10.2 mmol) 및 96 % 포름산 (0.53 ml, 13.6 mmol) 으로 처리하여 0.70 g 의 베이지색 고체를 얻는다. 디클로로메탄 : 에탄올 (1 - 4 %) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 0.20 g (31 %) 의 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀을 백색 고체로서 얻는다.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ0.85 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz, 3H), 1.7 (t, J=10Hz, 1H) ; 2.0 (t, J=10Hz, 1H) ; 2.1 (s, 3H) ; 2.15 (br m, 1H) ; 2.4 (br m, 1H) ; 2.6 (m, 2H) ; 5.15 (s, 1H) ; 6.6 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.75 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.82 (s, 1H) ; 7.1 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.2 (d, J=7Hz, 2H) ; 7.3 (d, J=7Hz, 2H) ; 7.3 (m, 1H) ; 9.2 (s, 1H).
일부 (0.190 g, 0.61 mmol) 를 무수 메탄올에 현탁하고, 에탄올성 염화수소를 사용하여 pH 4 로 적정하고, 농축시키고, 디에틸 에테르로 처리하여 0.179 g (84 %) 의 1 염산염을 백색 고체로서 얻는다.
C20H26N2O HCl 원소분석 :
계산치 : C, 69.45 ; H, 7.87 ; N, 8.10 ; Cl, 10.25.
실측치 : C, 69.17 ; H, 7.82 ; N, 8.13 ; Cl, 10.30.
량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 311 (M + 1, 100 %), 310 (M+, 38 %), 183 (58 %), 127 (10 %)
[실시예 40]
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 4 - 에틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
7M 에탄올성 염화수소 2.5 ml 에 실시예 38 에서 얻은 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀의 용액을 증발 건조시킨다. 아세톤 : 물 (3 : 2) 20 ml 에 잔류물을 용해시킨다.소듐아세테이트 3 수화물 (2.5 g, 18.3 mmol), 아세트알데히드 (0.34 ml, 6.1 mmol) 및 시아노보로하이드라이드 (0.63g, 10.1 mmol) 을 가한다. 질소하에 실온에서 18 시간 교반한 후, 1M 의 염산 수용액으로 혼합물을 pH 2 로 산성화하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 10M 수산화나트륨 수용액으로 수층의 pH 를 8 로 조절한다. 생성된 현탁액을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 2.00 g 의 회백색 고체를 얻는다. 디클로로메탄 : 에탄올 (1 - 10 %) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 0.30 g (15 %) 의 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 4 - 에틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀을 백색고체로서 얻는다.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ0.9 (m, 6H) ; 1.1 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.85 (dd, J1=8Hz, J2=10Hz, 1H) ; 2.1 (dd, J1=8Hz, J2=10Hz, 1H) ; 2.3 (m, 1H) ; 2.4 - 2.7 (m, 4H) ; 2.75 (br d, J=10Hz, 1H) ; 4.9 (s, 1H) ; 6.6 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.8 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.85 (s, 1H) ; 7.1 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.2 - 7.3 (m, 5H) ; 9.25 (s, 3H).
생성물 (0.30 g, 0.92 mmol) 을 무수 에탄올에 현탁하고 에탄올성 염화수소를 사용하여 pH 4 로 적정하고, 농축시키고, 디에틸 에테르로 처리하여 0.26 g, (78 %) 의 1 염산염을 백색 분말로서 얻는다.
C21H20N2O HCl 0.75 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 67.36 ; H, 8.21 ; N, 7.48 ; Cl, 9.47.
실측치 : C, 67.52 ; H, 8.18 ; N, 7.49 ; Cl, 9.51.
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 325 (M + 1, 48 %), 324 (M+, 34 %), 183 (100 %), 141 (55 %).
[실시예 41]
N,N′- ((에틸렌디옥시) 디에틸렌) 비스 (4 - ((R*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤즈아미드)
디클로로메탄 150 ml 중 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 벤질) 벤조산의 조악한 리튬염 (실시예 6, 방법 B 의 방법으로 실시예 1 의 13 mmol 로 부터 제조함, 6.6 g) 의 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 10ml 디클로로메탄중 티오닐 클로리드 (1.4 ml, 20 mmol) 의 용액을 적가하고 반응물을 하룻밤 교반한다. 25 ℃ 이하에서 용매를 진공제거시키고, 톨루엔을 사용하여 잔류물을 다시 증발시켜 잔류 티오닐 클로리드를 제거한다.
산 염화물 중간체를 디클로로메탄 200 ml 에 용해시키고 빙욕에서 차갑게 만든다. 디클로로메탄 30 ml 중 1,8 - 디아미노 - 3,6 - 디옥사옥탄 (0.97 ml, 6.6 mmol, Dr. Theodore Schuchardt &; Cl., Hohenbrunn, Germany) 및 트리에틸아민 (3.8 ml, 27 mmol) 의 용액을 적가하고, 반응물을 3 일간 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 100 ml 에 재용해시키고 1 N 수산화나트륨 50 ml 로 세척한다. 용매를 제거하여 4.95 g (79 %) 의 N,N′- ((에틸렌디옥시) 디에틸렌) 비스 (4 - ((R*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (t - 부틸디메틸 실릴옥시) 벤질) 벤즈아미드를 짙은 거품으로 얻는다.
아세토니트릴 : 디클로로메탄 (2 : 1) 150 ml 에 생성물을 용해시키고, 불화 테트라에틸암모늄 수화물 (2.0 g) 을 가한다. 하룻밤 교반후, 용매를 제거하고, 디클로로메탄 중 디메틸포름아미드 (0 - 4 %) 를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 0.88 g (22 %) 의 N,N′- ((에틸렌디옥시) 디에틸렌) 비스 (4 - ((R*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤즈아미드) 를 얻는다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.9 (d, J=6Hz, 6H) ; 1.05 (d, J=6Hz, 6H) ; 1.8 (dd, J1=6Hz, J2=9Hz, 2H) ; 2.1 (dd, J1=6.5Hz, J2=10Hz, 2H) ; 2.5 - 2.65 (m, 6H) ; 2.7 (d, J=11Hz, 2H) 2.85 (dd, J1=7Hz, J2=14Hz, 2H) ; 3.1 (dd, J1=3Hz, J2=12Hz, 2H) ; 3.4 (m, 4H) ; 3.5 (m, 8H) ; 4.9 (s, 2H) ; 5.05 (d, J=11Hz, 2H) ; 5.15 (d, J=16Hz, 2H) ; 5.8 (m, 2H) ; 6.6 (d, J=6Hz, 2H), 6.7 (s, 2H) ; 6.7 (d, J=8Hz, 2H) ; 7.1 (t, J=8Hz, 2H) ; 7.4 및 7.7 (ABq, J=8Hz, 8H), 8.4 (t, J=5.5Hz, 2H) ; 9.3 (s, 2H).
아민을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염화수소를 사용하여, 적정함으로써 이 염산염으로 전환시킨다. 흡수성 염을 디에틸 에테르로 침전시킨다. 여과시켜 0.583 g 의 염을 백색 고체로서 얻는다.
C52H68N6O62HCl 1.25 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 64.48 ; H, 7.54 ; N, 8.68 ; Cl, 7.32.
실측치 : C, 64.56 ; H, 7.57 ; N, 8.59 ; Cl, 7.19.
[실시예 42]
(±) - 3 - ((R*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐) 메틸) 페놀
12 l 들이 3 목 둥근바닥 플라스크에 트란스 - 2,5 - 디메틸 피페라진 (767 g, 6.72 mol) 을 붓고, 이를 톨루엔에서 재결정하고, (mp = 115 - 119 ℃), 물 600 ml 에 재결정한다. 플라스크를 빙욕에서 냉각시키고, 물 600 ml 중 메탄술폰산 (1290 g, 13.4 mol) 용액을 교반하면서 서서히 가하고, 냉각시켜 온도를 40 ℃ 이하로 유지시킨다. 용액을 20 ℃ 로 냉각하고, 800 ml 의 에탄올을 가한다. 용액이 들어 있는 2 l 들이 용기에서 500 ml 들이 부가 깔대기를 60 % 아세트산 칼륨 수용액으로 채우고 아세트산 칼륨 용액을 반응 플라스크에 가하여 pH 를 4.0 으로 조절한다. 2 번째 부가 깔대기를 테트라히드로푸란 360 ml 중 에틸 클로로포르메이트 (642 ml, 6.71 mol) 의 용액으로 채운다. 에틸 클로로포르메이트와 아세트산 칼륨 용액을 동시에 적가하되 반응 용액의 pH 가 4.0 ±0.1 이 유지되도록 적가 속도를 조절하고, 25 ℃ 의 온도를 유지하기 위해 필요시 냉각한다. 에틸 클로로포르메이트의 적가가 완료된 후, 아세트산 칼륨용액을 계속 가하면서 1 시간 동안 교반하여 pH 를 4.0 으로 유지한다. 진공 증류하여 유기 용매를 제거한다. 잔류 수용액을 에틸 아세테이트 1500 ml 로 세척하여 비스카바메이트 불순물을 제거한다. 에틸 아세테이트 세척물을 1 M 염산 각 500 ml 로 2 회 추출하여 원하는 생성물을 회수한다. 산 추출물을 본래 수용액과 합하고, 40 ℃ 이하의 온도를 유지하도록 냉각하면서 10M 수산화나트륨을 가하여 pH 를 11 로 조절한다. 수용액을 에틸 아세케이트 각 1500 ml 로 2 회 추출하고, 합하여진 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 927 g (74 %) 의 에틸 트란스 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라진카르복실레이트를 황색오일로서 얻는다.
아세토니트릴 2500 ml 에서 에틸 트란스 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라진카르복실레이트 (643 g, 3.45 mol), 알릴 브로마이드 (328 ml, 3.80 mol) 및 탄산 나트륨 (440 g, 4.15 mol) 의 혼합물을 1.5 시간동안 가열환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공제거시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 4000 ml 에 용해시키고, 1 M 수산화 나트륨 각 5000 ml 로 2 회 세척한다. 디클로로메탄 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 용매를 제거하여 630 g (81 %) 의 에틸 트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라진카르복실레이트를 오일로서 얻는다.
에틸 트란스 - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라진 카르복실레이트 (630 g, 2.78 mol) 를 4300 ml 의 95 % 에탄올중 87 % 수산화 칼륨 펠릿 (2970 g, 46 mol) 의 용액에 가하고 1.5 시간 가열 환류시킨다. 최초 0.5 - 1 시간동안 가열시 이산화탄소의 발생이 관측된다. 반응물을 환류온도 이하로 냉각시키고, 2000 ml 의 톨루엔을 조심스럽게 가한다. 150 ℃ 에서 공비증류하여 에탄올을 제거하되, 증류 과정중에 톨루엔 4000 ml 를 추가로 반응 플라스크에 가한다. 증류물 9000 ml 를 수집한 후, 반응물을 100 ℃ 로 냉각시키고, 톨루엔 1000 ml 를 주의깊게 가한다. 용액을 5 ℃ 로 서서히 냉각시키고 5 ℃ 에서 30분간 유지한다. 용액을 여과시키고, 여과 케이크를 1500 ml 의 톨루엔으로 추가로 세척한다. 여액을 물 1000 ml 로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 296 g (69 %) 의 트란스 - 1 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 피페라진을 짙은 액체로서 얻는다.
실시예 1 에서 제조한 3 - 브로모페녹시 - t - 부틸디메틸실란 (30.2 g, 0.105 mol) 을 질소하에 무수 테트라히드로푸란 300 ml 에 용해시키고 -78 ℃ 로 냉각한다. 헥산 (66 ml, 0.105 mol) 중 1.6 M n - 부틸리튬 용액을 - 65 ℃ 이하의 온도를 유지할 수 있는 속도로 적가한다. 적가 완료후 30분간 반응물을 교반하고, 차가운 용액을 무수 테트라히드로푸란 400 ml 중 브롬화마그네슘 (20.2 g, 0.11 mol) 의 실온용액을 함유하는 다른 용기에 질소하에서 이송한다. 생성된 용액을 교반하면서 15 ℃ 로 데운다. 1시간후, 무수 테트라히드로푸란 100 ml 중 4 - 브로모 - 2 - 티오페네카르복스알데히드 (20.0 g, 0.105 mol) 용액을 25 ℃ 이하의 온도가 유지될 수 있는 속도로 서서히 가한다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 교반한 뒤, 염화 암모늄 수용액으로 3회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 황색오일을 얻는다. 디클로로메탄 : 헥산 / 50 : 50 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 20.23 g (48.2 %) 의 α- (4 - 브로모 - 2 - 티에닐 - 3 - (t - 부틸디메틸실릴) 옥시) 벤질 알콜을 점성 황색오일로서 얻는다.
티오닐 클로리드 (19.5 ml, 0.27 mol) 를 디클로로메탄 600 ml 중 알콜 (71.3 g, 0.18 mol) 용액에 가한다. 16 시간동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 재용해시키고, 증발시켜 다시 여분의 티오닐 클로리드를 제거한다.
조악한 디아릴클로로메탄 (약 0.18 mol), N - 알릴 - 트란스 - 2,5 - 디메틸피페라진 및 1000 ml 의 아세토니트릴의 혼합물을 질소하에 40 시간 가열 환류시킨다. 용액을 실온으로 냉각, 여과 및 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르와 0.1M 수산화나트륨 수용액 사이에서 분배시킨다. 에테르층을 0.1M 수산화나트륨 수용액으로 3 회 이상 세척하고, 탄산 칼륨상에서 건조 및 증발시켜 145 g 의 흑색 오일을 얻는다. 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 과량의 N - 알릴 - 트란스 - 2,5 - 디메틸피페라진을 제거하여 86 g 의 흑색 오일을 얻고, 이것을 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 / 95 : 5 를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 63.1 g (66 %) 의 짙은 오일을 얻는다.
생성물 (63. 1g, 0.118 mol), 불화 테트라에틸암모늄 수화물 (37 g, 약 0.2 mol) 및 100 ml 의 아세토니트릴의 혼합물을 질소하에 실온에서 1 시간동안 교반한다. 용매를 증발 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켜 물 (1M 수산화나트륨 수용액으로 pH 8 로 조절함) 로 3 회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조 및 증발시켜 탄닌 고체를 얻는다.
생성물의 2 종의 부분입체 이성체를 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 / 75 : 25 를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 분리한다. 제 1 의 이성체를 용리시켜 15.84 g (32 %) 의 (±) - 3 - ((R*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐) 메틸) 페놀을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.93 (d, J=6.0Hz, 3H) ; 1.09 (d, J=6.3Hz, 3H) ; 2.00 (m, 2H) ; 2.40 (m, 2H) ; 2.65 - 2.90 (m, 3H) ; 3.30 (m, 1H) ; 5.14 (m, 2H) ; 5.44 (s, 1H) ; 5.80 (m, 1H) ; 6.65 - 6.81 (m, 3H) ; 7.05 (s, 1H) ; 7.12 (t, J=8.0Hz, 1H) ; 7.66 (s, 1H) ; 9.35 (s, 1H).
일부 (500 mg) 를 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염산을 사용하여 pH 3.6 으로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고, 염을 디클로로메탄에 용해시킨뒤, 디에틸 에테르로 침전시켜 300 mg (55 %) 의 백색 고체 (mp 128 - 132 ℃) 를 얻는다.
C20H25BrN2OS HCl 0.25 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 51.96 ; H, 5.78 ; N, 6.06 ; Br, 17.28 ; Cl, 7.67 S, 6.93.
실측치 : C, 51.94 ; H, 5.80 ; N, 6.04 ; 염소로 계산된 총 할로겐,15.33 ; S, 7.02.
[실시예 43]
(±) - 3 - ((R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐) 메틸) 페놀
실시예 42 의 컬럼에서 제 2 의 이성체를 용리시켜 18.02 g (36 %) 의 (±) - 3 - ((R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐) 메틸) 페놀을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.90 (d, J=6.1Hz, 3H) ; 1.15 (d, J=6.1Hz, 3H) ; 1.70 (t, 1H) ; 1.97 (t, 1H) ; 2.40 (m, 2H) ; 2.60 - 2.80 (m, 3H) ; 3.30 (m, 1H) ; 5.12 (m, 2H) ; 5.30 (s, 1H) ; 5.80 (m, 1H) ; 6.60 (s, 1H) ; 6.72 (m, 3H) ; 7.12 (t, J=8.2Hz, 1H) ; 7.55 (s, 1H) ; 9.47 (s, 1H).
일부 (500 mg) 를 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염산을 사용하여 pH 3.7 로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매를 증발시켜 제거하고, 염을 디클로로메탄에 용해시킨뒤, 디에틸 에테르로 침전시켜 240 mg (44 %) 의 백색 고체 (mp 138 - 141 ℃) 를 얻는다.
C20H25BrN2OS HCl 원소분석 :
계산치 : C, 52.46 ; H, 5.72 ; N, 6.12 ; Br, 17.45 ; Cl, 7.74 S, 7.00.
실측치 : C, 52.31 ; H, 5.75 ; N, 6.07 ; 염소로 계산된 총 할로겐,15.55 ; S, 7.09.
[실시예 44]
(±) - 3 - ((R*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티에닐) 메틸) 페놀
(±) - 3 - ((R*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐) 메틸) 페놀 (실시예 42, 4.0 g, 9.5 mmol). t - 부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.66 g, 11.0 mmol) 및 이미다졸 (1.63 g, 24.0 mmol) 의 혼합물을 무수 디메틸포름아미드 20 ml 에 질소하에 용해시키고, 실온에서 72시간 교반한다. 혼합물을 200 ml 의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.1M 수산화나트륨 수용액으로 3회 세척하고, 물로 1회 세척하여, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 5.4 g (100 %) 의 탄닌 오일을 얻는다.
무수 테트라히드로푸란 150 ml 중 생성물 (5.4 g, 9.5 mmol) 의 용액을 질소하에서 -70 ℃ 로 냉각시킨다. 헥산 (6.4 ml, 10.0 mmol) 중 1.6M n - 부틸리튬 용액을 시린지 (syringe) 를 통해 -60 ℃ 이하의 온도를 유지할 수 있는 속도를 가한다. 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 이산화탄소 기체를 캐눌라를 통해 15 분간 용액의 표면 아래쪽으로 주입한다. 용액을 교반하면서 실온으로 데운다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 재용해시키고 다시 증발시켜 부틸 브로마이드를 제거한다. 생성된 점성 오일은 디클로로메탄 500 ml 에 용해시키고, 질소하에 0 ℃ 로 냉각시킨다. 티오닐 클로리드 (1.0 ml, 14.0 mmol) 를 시린지를 통해 서서히 가한다. 디클로로메탄 60ml 중 디에틸아민 (5.1 ml, 50 mmol) 용액을 적가하기 전에 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 혼합물을 실온에서 16 시간 교반 후, 물로 3회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 오렌지 갈색 오일을 얻는다. 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 (90 : 10 내지 0 : 100 에서 변화됨) 를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여, 하기 용리순서대로 4 종의 생성물을 얻는다 : 970 mg (21.2 %) 의 (±) - 3 - ((R*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티에닐) 메틸) 페놀, t - 부틸디메틸실릴에테르 ; 550 mg (8.7 %) 의 (±) - 5 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - 3 - 브로모 - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드, t - 부틸디메틸실릴 에테르 ; 1050 mg (18,9 %) 의 (±) - 5 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질 ) - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드, t - 부틸디메틸실릴 에테르 ; 및 880 mg (15.8 %) 의 (±) - 5 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질 ) - N,N - 디에틸 - 3 - 티오펜카르복사미드, t - 부틸디메틸실릴 에테르.
용리된 제 1 의 물질, (±) - 3 - ((R*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티에닐) 메틸) 페놀, t -부틸디메틸실릴 에테르 (1.06 g, 2.32 mmol) 를 불화 테트라에틸암모늄 수화물 (750 mg, 약 4 mmol) 및 아세토니트릴 100 ml 과 합하고, 실온에서 16 시간동안 질소하에 교반한다. 용매를 증발제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, pH 8 완충용액으로 3 회 세척하여, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 유리를 얻는다. 디클로로메탄 : 아세토니트릴 / 2 : 1 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 610 mg 의 (±) - 3 - ((R*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티에닐) 메틸) 페놀을 백색 고체로서 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.92 (d, J=5.9Hz, 3H) ; 1.10 (d, J=5.8Hz, 3H) ; 2.02 (q, 2H) ; 2.40 (m, 2H) ; 2.74 (m, 2H) ; 2.85 (m, 1H) ; 3.30 (m, 1H) ; 5.14 (m, 2H) ; 5.48 (s, 1H) ; 5.80 (m, 1H) ; 6.60 (d, J=7.8Hz, 1H) ; 6.79 (d, J=7.8Hz, 1H) ; 6.85 (s, 1H) ; 7.0 - 7.2 (m, 3H) ; 7. 52 (d, J=4.9Hz, 1H) ; 9.31 (s, 1H).
아민을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염산을 사용하여 pH 3.7 로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매를 증발 제거시키고, 염을 디클로로메탄에 용해시킨뒤, 디에틸 에테르를 사용하여 침전시켜 500 mg (56 %) 의 백색 고체를 얻는다. mp 115 - 121 ℃.
C20H26N2OS HCl 0.4 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 62.21 ; H, 7.26 ; N, 7.25 ; Cl, 9.18 ; S, 8.30.
실측치 : C, 62.21 ; H, 7.21 ; N, 7.23 ; Cl, 9.19 ; S, 8.22.
[실시예 45]
(±) - 5 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - 3 - 브로모 - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드
[방법 A]
실시예 44 의 컬럼으로 부터 용리된 제 2 의 물질 (620 mg, 0.98 mmol) 을 실시예 44 에서와 같은 불화 테트라에틸암모늄 수화물을 사용하여 탈보호시킨다. 디클로로메탄 : 아세토니트릴 / 1 : 1 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여, 280 mg 의 무색 유리를 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.93 (d, J=5.8Hz, 3H) ; 1.13 (m, 9H) ; 1.90 - 2.20 (m, 2H) ; 2.40 (m, 2H) ; 2.65 - 3.00 (m, 3H) ; 3.30 (m, 5H) ; 5.14 (m, 2H) ; 5.47 (s, 1H) ; 5.80 (m, 1H) ; 6.65 (d, J=7.8Hz, 1H) ; 6.80 (d, J=7.8Hz, 1H) ; 6.83 (s, 1H) ; 7.06 (s, 1H) ; 7.14 (t, J=7.8Hz, 1H) ; 9.41 (s, 1H).
아민을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염산으로 pH 3.6 으로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매를 증발 제거시키고, 염을 디클로로메탄에 용해시킨뒤, 디에틸 에테르를 사용하여 침전시켜 150 mg (27 %) 의 백색 고체를 얻는다. mp 114 - 124 ℃.
C25H34BrN3O2HCl 원소분석:
계산치 : C, 53.91 ; H, 6.33 ; N, 7.55 ; Br, 14.35 ; Cl, 6.37, S, 5.76.
실측치 : C, 53.80 ; H, 6.38 ; N, 7.59 ; 염소로 계산된 총 할로겐, 12.72 ; S, 5.71
[방법 B]
(±) - 3 - ((R*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - (4 - 브로모 - 2 - 티에닐) 메틸) 페놀 (7.7 g, 0,0183 mol, 실시예 42), t - 부틸디메틸실릴 클로리드 (3.17 g, 0.021 mol), 이미다졸 (3.13 g, 0.046 mol) 및 무수 디메틸포름아미드 50 ml 의 혼합물을 실온에서 질소하에 16 시간동안 교반한다. 용액은 500 ml 의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.1N HaOH 로 3 회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조, 증발시켜 10.3 g (105 %) 의 조악한 (±) - 3 - ((R*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐) 메틸) 페놀, t - 부틸디메틸실릴 에테르를 짙은 오일로서 얻는다.
무수 테트라히드로푸란 250 ml 중 생성물 (2.2 g, 4.1 mmol) 의 용액을 질소하에 -78 ℃ 로 냉각시킨다. 시클로헥산 (2.8 ml, 4.1 mmol) 중 1.5M 리튬의 디이소프로필아미드 용액을 시린지를 통해 -70 ℃ 이하의 온도가 유지되도록 하는 속도로 가한다. 생성된 용액을 -78 ℃ 에서 1 시간 교반한뒤, 이산화탄소 기체는 캐뉼라를 통해 10분간 용액의 표면 아래쪽으로 주입한다. 용액을 교반하면서 실온으로 데운다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 재용해시키고, 다시 증발시킨다. 생성된 점성오일을 디클로로메탄 250 ml 에 용해시키고, 질소하에 실온에서 교반한다. 티오닐 클로리드 (0.42 ml, 5.75 mmol) 를 가하고, 디에틸아민 (2.1 ml, 20.6 mmol) 을 가하기 전에 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고, 물로 3회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 증발시켜 짙은 오일을 얻는다. 디클로로에탄 : 에틸 아세테이트 / 9 : 1 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 1.57 g (60 %) 의 (±) - 5- ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - 3 - 브로모 - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드, t - 부틸디메틸실릴에테르를 얻는다.
불화 테트라에틸암모늄 수화물을 사용하여 생성물을 실시예 44 에서와 같이 탈보호시킨다. 디클로메탄 : 에틸 아세테이트 / 1 : 1 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 940 mg 의 (±) - 5- ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - 3 - 브로모 - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드를 밝은 탄닌 거품으로서 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.91 (d, J=6.0Hz, 3H) ; 1.10 (m, 9H) ; 1.90 - 2.20 (m, 2H) ; 2.40 (m, 2H) ; 2.65 - 3.00 (m, 3H) ; 3.30 (m, 5H) ; 5.13 (m, 2H) ; 5.47 (s, 1H) ; 5.76 (m, 1H) ; 6.63 (d, J=8.1Hz, 1H) ; 6.78 (d, J=7.8Hz, 1H) ; 6.82 (s, 1H) ; 7.04 (s, 1H) ; 7.13 (t, J=7.8Hz, 1H) ; 9.38 (s, 1H).
아민을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염산으로 pH 3.7 으로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매를 제거시키고, 염을 디클로로메탄에 용해시킨뒤, 디에틸 에테르를 사용하여 침전시켜 780 mg (57 %) 의 백색 고체를 얻는다. mp 147 - 150 ℃.
C25H34BrN3O2S HCl 원소분석:
계산치 : C, 53.91 ; H, 6.33 ; N, 7.55 ; Br, 14.35 ; Cl, 6.37, S, 5.76.
실측치 : C, 53.82 ; H, 6.30 ; N, 7.50 ; 염소로 계산된 총 할로겐, 12.72 ; S, 5.71
[실시예 46]
(±) - 5 - ((αR*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드
실시예 44 의 컬럼으로 부터 용리된 제 3 의 물질 (1.2 g, 2.16 mmol) 을 실시예 44 에서와 같은 불화 테트라에틸암모늄 수화물을 사용하여 탈보호시킨다. 아세토니트릴을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 1.03 g 의 탄닌 유리를 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.93(d, J=5.8Hz, 3H) ; 1.20 (m, 9H) ; 1.90 - 2.20 (m, 2H) ; 2.40 (m, 2H) ; 2.60 - 3.00 (m, 3H) ; 3.30 (m, 5H) ; 5.15 (m, 2H) ; 5.47 (s, 1H) ; 5.80 (m, 1H) ; 6.65 (d, J=7.8Hz, 1H) ; 6.80 (d, J=7.8Hz, 1H) ; 6.85 (s, 1H) ; 7.00 (d, J=3.5Hz, 1H) ; 7.14 (t, J=8.0Hz, 1H) ; 7.34 (d, J=3.5Hz, 1H) ; 9.35 (s, 1H).
아민을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염산으로 pH 3.9 로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매를 증발 제거시키고, 염을 디클로로메탄에 용해시킨뒤, 디에틸 에테르를 사용하여 침전시켜 200 mg (19 %) 의 백색 고체를 얻는다. mp 113 - 116 ℃.
C25H35N3O2S HCl 0.5 H2O 원소분석:
계산치 : C, 61.65 ; H, 7.66 ; N, 8.63 ; Cl, 7.28, ; S, 6.58.
실측치 : C, 61.54 ; H, 7.60 ; N, 8.66 ; Cl, 7.30, ; S, 6.61.
[실시예 47]
(±) - 5 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드
실시예 44 의 컬럼으로 부터 용리된 제 4 의 물질 (950 mg, 1.71 mmol) 을 실시예 44 에서와 같은 불화 테트라에틸암모늄 수화물을 사용하여 탈보호시킨다. 아세토니트릴 : 에탄올 / 95 : 5 를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여, 440 mg 의 회백색 유리를 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.91(d, J=6.0Hz, 3H) ; 1.1 (m, 9H) ; 1.90 - 2.10 (m, 2H) ; 2.40 (m, 2H) ; 2.70 - 2.90 (m, 3H) ; 3.30 (m, 5H) ; 5.09 (m, 2H) ; 5.47 (s, 1H) ; 5.80 (m, 1H) ; 6.60 (d, J=7.8Hz, 1H) ; 6.80 (d, J=7.8Hz, 1H) ; 6.84 (s, 1H) ; 7.04 (s, 1H) ; 7.14 (t, J=7.8Hz, 1H) ; 7.67 (s, 1H) ; 9.33 (s, 1H).
아민을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염산으로 pH 3.8 로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매를 증발 제거시키고, 염을 디클로로메탄에 용해시킨뒤, 디에틸 에테르를 사용하여 침전시켜 300 mg (36 %) 의 백색 고체를 얻는다. mp 108 - 112 ℃.
[실시예 48]
(±) - 3 - ((R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티에닐) 메틸) 페놀
4.0 g (9.5 mmol) 의 (±) - 3 - ((R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐) 메틸) 페놀 (실시예 43) 을 사용하여 실시예 44 에 기재된 방법을 따른다. 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 (95 : 5 내지 0 : 100 범위에서 변함) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 하기 용리 순서로 4 종의 생성물을 얻는다 ; 950 mg (20.7 %) 의 (±) - 3 - ((R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티에닐) 메틸) 페놀, t - 부틸디메틸 실릴에테르, 480 mg (7.6 %) 의 (±) - 5 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - 3 - 브로모 - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드, t - 부틸디메틸실릴 에테르, 260 mg (4.7 %) 의 (±) - 5 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드, t - 부틸디메틸실릴 에테르, 870 mg (16 %) 의 (±) - 5 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디메틸 - 3 - 티오펜카르복사미드, t - 부틸디메틸실릴 에테르.
용리된 제 1 의 물질 (±) - 3 - ((R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티에닐) 메틸) 페놀, t - 부틸디메틸실릴 에테르 (950 mg, 2.08 mmol) 을 실시예 44 에서와 같이 불화 테트라에틸암모늄 수화물로 탈보호시킨다. 디클로로메탄 : 아세토니트릴 / 1 : 1 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 610 mg (62 %) 의 (±) - 3 - ((R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티에닐) 메틸) 페놀을 백색 고체로서 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.90 (d, J=4.0 Hz, 3H) ; 1.13 (d, J=4.0 Hz, 3H) ; 1.76 (t, J=9.4 Hz, 1H); 1.98 (t, J=9.9 Hz, 1H) ; 2.38 (m, 2H) ; 2.67 (d, J=10.9 Hz, 2H) ; 2.75 (m, 1H) ; 3.15 (m, 1H) ; 5.1 (m, 2H) ; 5.26 (s, 1H) ; 5.80 (m, 1H) ; 6.70 (m, 4H) ; 6.92 (dd, J1=3.5 Hz, J2=5.1 Hz, 1H) ; 7.18 (d, J=7.9 Hz, 1H) ; 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H) ; 9.38 (s, 1H).
일부 (440 mg) 를 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염산으로 pH 3.8 로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매를 증발 제거 시키고, 염을 디클로로메탄에 용해시킨뒤, 디에틸 에테르로 침전시켜 330 mg (66 %) 의 백색 고체를 얻는다. mp 123 - 127 ℃.
C20H25N2OSHCl 0.4 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 62.21 ; H, 7.26 ; N, 7.25 ; Cl, 9.18 ; S, 8.30.
실측치 : C, 62.07 ; H, 7.24 ; N, 7.20 ; Cl, 9.20 ; S, 8.19.
[실시예 49]
(±) - 5 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드
실시예 48 의 컬럼으로 부터 용리된 제 3 물질 (260 mg, 0.47 mmol) 을 실시예 44 에서와 같은 불화 테트라에틸암모늄 수화물을 사용하여 탈보호시킨다. 아세토니트릴을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 탄닌 유리를 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.91(d, J=3.0 Hz, 3H) ; 1.17 (m, 9H) ; 1.75 (m, 1H) ; 2.0 (m, 1H) ; 2.40 (m, 2H) ; 2.60 - 2.85 (m, 3H) ; 3.30 (m, 1H) ; 3.45 (m, 4H) ; 5.15 (m, 2H) ; 5.32 (s, 1H) ; 5.80 (m, 1H); 6.65 (d, J=3.1 Hz, 1H) 6.75 (m, 3H) ; 7. 20 (m, 2H) ; 9.45 (s, 1H).
아민을 에탄올성 염산으로 pH 3.1 로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매를 증발 제거시키고, 염을 디클로로메탄에 용해시킨뒤, 디에틸 에테르를 사용하여 침전시켜 70 mg (30 %) 의 백색 고체를 얻는다. mp 173 - 175 ℃.
C25H35N3O2SHCl 0.4 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 61.87 ; H, 7.64 ; N, 8.66 ; Cl, 7.31 ; S, 6.61.
실측치 : C, 61.93 ; H, 7.62 ; N, 8.72 ; Cl, 7.32 ; S, 6.62.
[실시예 50]
(±) - 5 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸 - 3 - 티오펜카르복사미드
실시예 48 의 컬럼으로 부터 용리된 제 4 물질 (870 mg, 1.57 mmol) 을 실시예 44 에서와 같은 불화 테트라에틸암모튬 수화물을 사용하여 탈보호시킨다. 아세토니트릴을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 회백색 유리를 Z 는 도
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.90 (d, J=6.0 Hz, 3H) ; 1.07 (t, J=7.0 Hz, 6H) ; 1.15 (d, J=5.7 Hz, 3H) ; 1.74 (m, 1H) ; 1.97 (m, 1H) ; 2.35 (m, 2H) ; 2.60 - 2.80 (m, 3H) ; 3.30 (m, 5H) ; 5.15 (m, 2H) ; 5.29 (s, 1H) ; 5.80 (m, 1H) ; 5.80 (m, 1H) ; 6.66 (s, 1H) ; 6.73 (s, 1H) ; 6.74 (d, J=7.5 Hz, 2H) ; 7.19 (t, J=7.5 Hz, 1H) ; 7.56 (s, 1H) 9.45 (s, 1H).
아민을 에탄올에 용해시키고 에탄올성 염산으로 pH 3.8 로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매를 증발 제거시키고, 염을 디클로로메탄에 용해시킨뒤, 디에틸 에테르를 사용하여 침전시켜 280 mg (37 %) 의 백색 고체를 얻는다. mp 109 - 116 ℃.
C25H35N3O2SHCl 0.5 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 61.65 ; H, 7.66 ; N, 8.63 ; Cl, 7.28 ; S, 6.58.
실측치 : C, 61.58 ; H, 7.65 ; N, 8.54 ; Cl, 7.36 ; S, 6.53.
[실시예 51]
(±) - (R*, R*) 또는 (R*, S*) - N,N - 디에틸 - k - (3 - 히드록시 - α- (1, 2, 5, 6 - 테트라히드로 - 1, 3, 6 - 트리메틸 - 4 - 피리딜) 벤질) 벤즈아미드
공지 문헌 방법 (Koncewicz, J. 및 Skrowaezewska, Z., Politec. Wroclaw Rocz. Chem., 1968, 42, 1873 - 85 (Chem. Ab., 70 114972u (1986)) 에 따라 2,5 - 디메틸피리딘을 400 ml 빙초산에 용해시키고, 30 % 과산화수소 (55 ml) 를 서서히 가한다. 추가로 과산화수소 (55 ml) 를 5 시간 및 20 시간 째에 가하면서 혼합물을 70 ℃ 로 48 시간 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 용매를 제거하여 141 g 의 조악한 2,5 - 디메틸피리딘 - N - 옥시드를 담황색 액체로서 얻는다.
98 % 황산 (300 ml) 및 90 % 질산 (100 g) 의 용액을 빙욕에서 차갑게 만든다. 피리딘 - N - 옥시드 (0.933 mol) 를 2.5 시간에 걸쳐 서서히 용액에 가한다 (전술한 문헌의 방법을 따른다). 반응 혼합물을 85 ℃ 오일욕에서 하룻밤 가열한다.
실온에서 냉각후, 반응 혼합물을 3 부분으로 나누고, 각 부분을 얼음으로 채운 4000 ml 비이커에 붓는다. 생성된 슬러리를 10 M 수산화 나트륨으로 서서히 염기성으로 만든다. 용액을 500 ml 의 물로 희석하고, 디클로로메탄 각 2000 ml 로 2 회 추출한다. 유기층을 합하여 농축 건조시켜 120.8 g (77 %) 의 2,5 - 디메틸 - 4 - 니트로피리딘 - N - 옥시드를 황색 고체로서 얻는다.
피리딘 - N - 옥시드 (106.4 g, 0.633 mol) 의 일부를 20 - 30℃ 의 반응온도를 유지할 수 있는 속도로 300g 의 아세틸 브로마이드에 가한다 (Ochiai, J. Org. Chem, 18, 549 (1953) 에 기재된 방법의 개량법). 첨가 종료후, 반응물을 55 ℃ 로 가열하고 하룻밤 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨뒤, 서서히 얼음위로 붓는다. 10M 수산화 나트륨을 사용하여 혼합물을 서서히 염기성으로 만들고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시킨뒤, 농축 건조시켜 119.2 g (93 %) 의 4 - 브로모 - 2, 5 - 디메틸피리딘 - N - 옥시드를 얻는다.
피리딘 - N - 옥시드 (90.0 g, 0.445 mol) 의 일부를 디클로로메탄 (1500 ml) 에 용해시키고, 0℃ 로 차갑게 한다. 삼브롬화인 (400 g) 을 서서히 가하고, 반응물을 실온으로 하룻밤 데운다.
혼합물을 얼음위에 붓고, 10 M 수산화 나트륨으로 서서히 염기성화 시킨다.용액을 3000 ml 클로로포름으로 추출한다. 크로로포름을 증발시켜 56.8 g 의 짙은 적색 액체를 얻는다. 액체를 증류 (58 ℃, 1.5 mmHg) 시켜 33.9 g (41 %) 의 4 - 브로모 - 2,5 - 디메틸피리딘을 맑은 액체로서 얻는다.
피리디늄 클로로메이트 (46.5 g, 0.216 mol) 를 600 ml 디클로로메탄중, 실시예 11 에서 얻은 4 - (3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - α- 히드록시벤질) - N, N - 디에틸벤르아미드 (44.6 g, 0.108 mol) 의 용액에 가한다. 실온에서 하룻밤 용액을 교반하고 셀라이트를 통해 여과시킨다. 여액을 농축시켜 부피가 150 ml 이 되게 하고 헥산중 에틸 아세테이트 (5 - 40 %) 를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 29.4 g (66 %) 의 4 - (3 - ((t - 부틸디메틸실리) 옥시)벤조일) - N, N - 디에틸벤르아미드를 백색 고체로서 얻는다.
4 - 브로모 - 2,5 - 디메틸피리딘의 일부 (15.4 g, 83.0 mmol) 를 500 ml 의 무수 디에틸에테르에 용해시키고 -78 ℃ 로 차갑게 한다. n - 부틸 리튬 (52 ml, 헥산중 1.6 M) 을 적가하고, 생성된 슬러리를 30 분간 교반한다. 4 - (3 - ((t - 부틸디메틸실릴) 옥시) 벤조일) - N, N - 디에틸벤즈아미드 (34.2 g, 83.0 mmol) 를 무수 디에틸 에테르 250 ml 에 용해시키고, - 78 ℃ 로 차갑게 만든다. 리튬화 피리딘을 캐뉼라를 통해 서서히 디아릴케톤 용액으로 이동시킨다. 온도를 - 40 ℃ 로 4.5 시간 동안 상승시킨다. 염화 암모늄 포화수를 사용하여 반응을 퀀칭시킨다. 디에틸 에테르층을 분리하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 300 ml 아세토니트릴중에 재용해시킨다. 불화 테트라에틸암모늄 수화물 (19.8 g) 을 가하고, 반응물을 하룻밤 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 1 M 염산 500 ml 에 재용해시키고, 디에틸 에테르 500 ml 로 세척한다. 수용액의 pH 를 8 로 조절하고, 디클로로메탄을 사용하여 용액을 추출한다. 용매를 제거하고, 아세토니트릴에서 잔류물을 결정화하여 16.4 g (48 %) 의 (±) - 4 - (α- (2,5 - 디메틸 - 4 - 피리딜) - α- 3 - 디히드록시벤질) - N, N - 디에틸벤즈아미드를 얻는다.
생성물의 일부 (8.0 g, 20 mmol) 를 70 % 과염소산 (11.4 ml) 및 5 % Pd / C (0.80 g) 과 함께 아세트산 150 ml 에 용해시키고, 50 psi 에서 7 일간 Parr 장치에서 수소화시킨다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 에탄올 : 물 4 : 1 세척한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 재용해시키고, 10 M 수산화 나트륨으로 pH 를 8 로 조절한다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 6.4 g (84 %) 의 (±) - 4 - (α- (2,5 - 디메틸 - 4 - 피리딜) - 3 - 디히드록시벤질) - N, N - 디에틸벤즈아미드를 갈색 거품으로서 얻는다.
생성물의 일부 (5.4 g, 14 mmol) 및 메틸 토실레이트 (2.8 g, 14 mmol) 를 테트라히드로푸란 150 ml 에 용해시키고, 2 일간 가열 환류시킨다. 메틸 토실레이트 1.3 g을 추가로 가하고, 반응을, 추가로 24 시간 동안 환류하에 지속한다. 용매를 제거하여 4 - (4′- (디에틸카바모일) - 3 - 히드록시벤즈히드릴) - 1, 2, 5 - 트리메틸피리디늄 - 4 - 톨루엔 술포네이트를 오일로서 얻는다.
에탄올 9 ml : 물 3.5 ml 중 소듐 보로히드라이드 (1.1 g, 28 mmol) 의 현탁액을 -20 ℃ 로 차갑게 한다. 상기 피리디늄염을 에탄올 5 ml 에 용해시키고, 1 시간 이상 적가한다. - 20 ℃ 에서 3 시간동안 반응물을 교반시킨뒤, 60 ml 의 차가운 (- 20 ℃) 6 M 염산에 붓는다. 에탄올을 제거하고 pH 를 8 로 조절하여, 디클로로메탄으로 용액을 추출한다. 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 6.2 g 의 갈색 거품을 얻는다. 디클로로메탄중 에탄올 (0 ∼20 %) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 조생성물을 정제한다. 용리된 제 1 의 이성체로 부터 0.67 g (24 %) 의 (±) - (R*, R*) 또는 (R*, S*) - N, N - 디에틸 - 4 - ( 3 - 히드록시 - α- (1, 2, 5, 6 - 테트라히드로 - 1, 3, 6 - 트리메틸 - 4 - 피리딜) 벤질) 벤즈아미드를 수득한다.
NMR (300 MHz, CDCl3) : δ1.0 (d, J=6 Hz, 3H) ; 1.1 - 1.25 (br m, 6H) ; 1.66 (s, 3H) ; 1.8 (d, J=4Hz, 2H) ; 2.3 (s, 3H) ; 2.35 (m, 1H) ; 2.9 및 3.2 (ABq, J=16 Hz, 2H) ; 3.2 - 3.6 (br m, 4H) ; 5.23 (s, 1H) ; 6.5 (d, J=Hz, 1H) ; 6.6 (d, J=Hz, 1H) ; 6.78 (s, 1H) ; 7.05 (t, J=8Hz, 1H); 7.1 및 7.3 (ABq, J=8Hz, 4H).
아민을 에탄올에 용해시키고 에탄올성 염화수소로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 에탄올을 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨뒤, 디에틸 에테르를 사용하여 염을 침전시켜 0.16 g 의 흡수성 염을 백색 거품으로 얻는다.
C26H34N2O2HCl 1.75 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 65.81 ; H, 8.18 ; N, 5.90 ; Cl, 7.47.
실측치 : C, 65.68 ; H, 7.98 ; N, 5.96 ; Cl, 7.49.
[실시예 52]
(±) - (R*, R*) 또는 (R*, S*) - N, N - 디에틸 - k - ( 3 - 히드록시 - α- (1, 2, 5, 6 - 테트라히드로 - 1, 3, 6 - 트리메틸 - 4 - 피리딜) 벤질) 벤즈아미드
실시예 51 에서 크로마토그래피하여 유동성이 적은 이성체 (0.11 g, 4 %) 를 분리한다.
NMR (200 MHz, CDCl3) : δ1.0 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.1 - 1.3 (br m, 6H) ; 1.6 (m, 1H) ; 1.6 (s, 3H); 2.1 (dr d, J=18 Hz) ; 2.3 (s, 3H) ; 275 (br m, 1H) ; 3.1 (s, 2H) ; 3.2 - 3.6 (br m, 4H) ; 5.2 (s, 1H) ; 6.55 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.6 (s, 1H) ; 6.65 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.05 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.1 및 7.25 (ABq, J=8Hz, 4H).
아민을 실싱예 51 에 기재된 바와 같은 1 염산염으로 전환시킨다.
C26H34N2O2HCl 1.75 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 65.81 ; H, 8.18 ; N, 5.90 ; Cl, 7.47.
실측치 : C, 65.71 ; H, 7.99 ; N, 5.98 ; Cl, 7.53.
[실시예 53]
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 4 - 프로필 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 4 - 피페라지닐) 벤질) 페놀 (2,00 g, 6.7 mmol, 실시예 38) 을 실시예 6, 방법 B 에서와 같이 디메틸포름아미드중 t - 부틸클로로디메틸실란 (1.52g, 10.1 mmol) 및 이미다졸 (1.14 g, 16.8 mmol) 로 처리한다. 디클로로메탄 : 에탄올 (1 - 7 %) 을 사용하여 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1.62 g (3.9 mmol, 59 %) 의 t - 부틸디메틸실릴 에테르 황색 오일로서 얻고, 이것을 테트라히드로푸란중 1 - 요오도프로판 (0.39 ml, 4.1 mmol) 및 무수 탄산 나트륨 (2.1 g, 19.5 mmol) 을 사용하여 실시예 1 과 유사한 방법으로 알킬화한다. 아세토니토니트릴중 불화 테트라에틸암모늄 수화물 (0.90 g, 약 5 mmol) 을 사용하여 조생성물 (1.60 g) 을 탈보호시킨다.
디클로로메탄 : 에탄올 (1 - 3 %) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 0.63 g (총 28 %) 의 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 4 - 프로필 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀을 배색 고체로서 얻는다.
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ0.8 (t, J=7Hz, 3H) ; 0.95 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.4 (m, 2H) ; 1.9 (m, 1H) ; 2.1 (m, 2H) ; 2.3 - 2.7 (m, 4H) ; 2.8 (br d, J=10 Hz, 1H) ; 4.9 (s, 1H) ; 6.6 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.8 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.85 (s, 1H) ; 7.1 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.24 - 7.4 (m, 5H) ; 9.25 (s, 1H).
실시예 40 에서와 같이 생성물을 1염산염으로 전환시켜 0.55 g (79 %) 백색고체를 얻는다.
C22H30N2OHCI 0.25 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 69.64 ; H, 8.37 ; N, 7.38 ; Cl, 9.34.
실측치 : C, 69.28 ; H, 8.37 ; N, 7.35 ; Cl, 9.33
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m / z 339 (M + 1, 100 %), 338 (M+ 33 %), 183 (46 %). 155 (12 %).
[실시예 54]
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - (메틸술포니닐)벤질)페놀
디메틸포름아미드 700 ml 중 3 - 히드록시벤르알데히드 (183.6g, 1.50 mol), t - 부틸클로로디메틸실란 (227.6 g, 1.50 mol) 및 이미다졸 (255.4 g, 3.75 mol) 을 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액을 물 1700 ml 에 붓고, 디에틸에테르 각 350 ml 로 3 회 추출한다. 에테르 추출물을 합하여 1.0 M 수산화 나트륨 각 350 ml 로 2 회, 물 350 ml 및 염화나트륨 포화수 350 ml 로 세척한다. 에테르 용액을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 268 g (76 %) 의 3 - (t -부틸디메틸 실릴옥(시) 벤즈알데히드를 황색 오일로서 얻는다.
무수테트라히드로푸란 60 ml 중 4 - 브로모티오아니졸 (10.0 g, 49.0 mmol) 의 용액을 질소하에 -78 ℃ 로 냉각시키고, 32 ml (49 mmol) 의 1.55M 헥산중 n - 부틸리튬을 - 60 ℃ 이하의 온도를 유지할 수 있는 속도록 적가한다. 적가 완료후, 반응물을 추가로 15 분간 교반하고, 무수테트라히드로푸란 50 ml 중 조악한 3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 벤즈알데히드 (11.6 g, 49 mmol) 용액을 20 분간 적가한다. 반응물을 추가로 30 분간 교반하고, 염화 암모늄 포화수로 - 78 ℃ 에서 퀀칭시킨다. 실온으로 데운후, 반응물을 디에틸 에테르 200 ml 로 희석하고, 물 50 ml 및 염화나트륨 포화수 50 ml 로 희석시킨다. 황산 나트륨상에서 건조시킨후, 용매를 제거하여 17.5 g (99 %) 의 조악한 (4 - 메틸티오페닐) 3 - t - 부틸디메틸실릴옥시페닐) 메탄올을 오렌지색 오일로서 얻는다.
디클로로메탄 400 ml 중 m - 클로로퍼벤조산 (28.74 g, 141 mmol) 의 용액을 적가하면서, 디클로로메탄 100 ml 중 알콜 (16,97 g) 용액을 실온에서 교반한다. 1 시간 교반후, 반응 혼합물을 여과시킨다. 여액을 1.0 M 중탄산 나트륨 200 ml 으로 세척하고, 1.0 M 수산화나트륨 각 200 ml 로 3 회 세척하여 무수 황산 나트륨상에스 건조시킨다. 용매를 증발시켜 8.76 g 의 조악한 (4 - 메틸술포닐페닐) (3 - t - 부틸디메틸실릴옥시페닐) 메탄올을 황색오일로서 얻는다.
티오닐 클로리드, 트란스 - 2,5 - 디메틸피페라진 및 알리브로마이드를 사용하여 실시예 1 에 기재된 방법으로 알콜을 연속적으로 세척하여 1.68 g 의 조악한 (±) - 트란스 - 4 - 알릴 - 1 - ( α- ( 3 - t - 부틸디메틸실릴옥시페닐) - 4 - 메틸술포닐벤질) - 2,5 - 디메틸피페라진을 부분입체이성체의 혼합물로서 얻는다. 0.1 % 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄중 0 - 0.75 % 에탄올을 사용하여 실리카겔 (Waters Prep 500A) 크로마토그래피로 이성체를 분리한다. 1.0 M 의 테트라히드로푸란중 불화 테트라부틸암모늄 2.0 ml 을 사용하여 테트라히드로푸란 10 ml 에 용해시켜 용리된 제 1 의 이성체 (0.68 g) 탈보호시킨다. 용매를 제거하고, 디클로로메탄중 2.5 % 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - (메틸술포닐)벤질)페놀을 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.95 (d, J=6 Hz, 3H) ; 1.05 (d, J=6 Hz, 3H) ; 1.8 (dd, J1=5Hz, J2=9Hz, 1H) ; 2.1 (dd, J1=5 Hz, J2=9Hz, 1H) ; 2.2 - 2.4 (m, 3H) ; 2.7 (dd, J1=3Hz, J2=11 Hz, 1H) ; 2.85 (dd, J1=6 Hz, J2=11 Hz, 1H) ; 3.1 (m, 1H) ; 3.1 (m, 1H) ; 3.1 (m, 3H) ; 5.0 - 5.2 (m, 3H); 5.8 (m, 1H) ; 6.7 (m, 3H) ; 7.1 (t, J = 8 Hz, 1H) ; 7.6 및 7.85 (ABq, J=8 Hz, 4H).
생성물을 에탄올에 용해시키고, 과량의 에탄올성 염화수소를 사용하여 2 염산염으로 전환시킨다. 디에틸 에테르, 헥산으로 차례로 염을 침전시켜 염을 흡수성 백색 분말로서 얻는다.
C23H30N2O3S2HCl 0.5 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 55.64 ; H, 6.70 ; N, 5.64.
실측치 : C, 55.70 ; H, 6.97 ; N, 5.50.
질량분석 스펙트럼 (E1) : (m / e) 414 (M+, 1.0 %), 261 (18 %), 153 (100 %).
[실시예 55]
(±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - (메틸술포닐) 벤질) 페놀
실시예 54 의 크로마토그래피로부터 얻은 홉합물 (0.34 g, 20 %) 을 용리하여 얻는 제 2 의 이성체를 불화 테트라부틸 암모늄으로 처리하고, 유사한 방법으로 정제하여 생성물을 베이지색 유리로서 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.95 (d, J=6 Hz, 3H) ; 1.05 (d, J=6 Hz, 3H) ; 1.88 (dd, J1=6Hz, J2=10.5 Hz, 1H) ; 2.11 (dd, J1=6.5Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.4 - 2.8 (m, 4H) ; 2.88 (dd, J1=7Hz, J2=14 Hz, 1H) ; 3.14 (dd, J1=6 Hz, J2=14 Hz, 1H) ; 3.23 (s, 3H) ; 5.0 - 5.2 (m, 3H); 5.8 (m, 1H) ; 6.6 (d, J=8 Hz, 3H) ; 6.8 (m, 2H) ; 7.1 (t, J =8 Hz, 1H) ; 7.6 및 7.9 (ABq, J=8 Hz, 4H) ; 9.34 (s, 1H).
2염산염을 실시예 54 와 같이 제조하여 흡수성 백색 고체를 얻는다.
C23H30N2O3S2HCl 1.25 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 54.17 ; H, 6.82 ; N, 5.49.
실측치 : C, 54.16 ; H, 6.85 ; N, 5.49.
질량분석 스펙트럼 (E1) : (m / e) 414 (M+, 0.68 %) ; 261 (9.3 %), 153 (100 %).
[실시예 56]
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) -N, N - 디메틸벤젠술폰아미드
25 % 의 디메틸아민 수용액 (420 ml, 2.3 mol) 을 테트라히드로푸란 1000 ml 로 희석하고, 테트라히드로푸란 700 ml 중 p - 브로모벤젠술포닐 클로리드 (200 g, 0.78 mol) 의 용액에 적가한다. 혼합물을 디에틸에테르로 희석시키고, 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 195.4 g (95 %) 의 4 - 브로모 - N, N - 디메틸벤젠술폰아미드를 백색 결정으로서 얻는다. mp 90 - 92 ℃
( 문헌 값 94 ℃, J.Am. Chem. Soc. 45, 2696 (1923))
실시예 54 에 기재된 바와 같이 n - 부틸리튬 및 3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 벤르알데히드로 술폰아미드 (97.45 g, 0.37 mol) 를 차례로 처리하고, 헥산 : 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 89.5 g (57 %) 의 4 - (3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - α- 히드록시벤질) - N, N - 디메틸벤젠술폰아미드를 정치시 결정화되는 황색 오일로서 얻는다. 일부를 에탄올 : 물에서 재결정하여 백색결정을 얻는다. mp 100 - 103 ℃
NMR (CDCl3, 60 MHz) : δ0.1 (s, 6H) ; 0.9 (s, 9H) ; 2.6 (s, 6H) ; 3.5 (br s, 1H) ; 5.7 (s, 1H) ; 6.57 - 7.7 (m, 8H).
실시예 1 에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄중 티오닐 클로리드로 알콜 (88.8 g, 0.21 mol) 을 처리하여 93.7 g 의 4 - (3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) - α- 클로로벤질) - N, N - 디메틸벤젠술폰아세드를 갈색오일로서 얻는다. 조악한 벤즈히드릴 클로리드 (93.7 g, 0.21 mol) 를 디메틸포름아미드 400 ml 중 트란스 - 2,5 - 디메틸피페라진 (71.8 g, 0.63 mol) 과 결합시키고, 140 ℃ 로 1 시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부어, 디에틸에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 1 M 수산화 나트륨, 물 및 염화나트륨 포화수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고, 디클로로메탄 : 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 28.9 g (27 %) 의 트란스 - 4 - (α- (2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 벤질) - N, N - 디메틸벤젠술폰아미드를 갈색오일로서 얻는다.
실시예 1 에서와 같이 벤드히드릴피페라진을 알릴 브로마이드로 처리하고 0.1 % 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄중 0.3 - 0.5 % 에탄올을 사용하여 실리카겔 (Waters Prep 500) 크로마토그래피로 정제하여 17.34 g 의 담갈색 유리를 얻는다. 실시예 54 에서 같이 테트라히드로푸란중 불화 테트라부틸암모늄으로 생성물을 처리한다. 생성물중의 2 종의 부분입체 이성체를 0.1 % 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄중 0.3 - 3.0 % 에탄올을 사용하여 실리카겔 (Waters Prep 500) 크로마토그래피로 분리한다. 유동성이 좋은 이성체를 용리시켜 4.94 g (36 %) 의 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) -N, N - 디메틸벤젠술폰아미드를 백색 고체로서 얻는다. mp 205 - 207 ℃
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ1.05 (d, J=6 Hz, 3H) ; 1.2 (d, J=6 Hz, 3H) 1.9 (br m, 1H) ; 2.2 (br m, 1H) 2.5 - 2.75 (m, 3H) ; 2.7 (s, 6H) ; 2.85 (dd, J1=9 Hz, J2=10Hz, 1H) ; 2.95 (br m, 1H) ; 3.35 (br m, 1H) ; 5.15 - 5.3 (m, 3H) ; 5.9 (m, 1H) ; 6.7 (dd, J1=8Hz, J2=2 Hz, 1H) ; 6.85 (d, J=8 Hz, 1H) ; 6.9 (s, 1H) ; 7.15 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.4 및 7.75 (AB q, J = 9 Hz, 4H).
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m / e 444 (M + 1, 100 %) ; 292 (15 %) ; 153 (52 %).
과량의 에탄올성 염화수소로 생성물을 처리하고 디에틸에테르 및 헥산을 사용하여 2 염산염을 침전시켜 3.19 g (66 %) 의 흡수성 백색 분말을 얻는다.
C24H33N3O3S2HCl 1.5 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 53.03 ; H, 7.05 ; N, 7.73 ; S, 5.90 ; Cl, 13. 04.
실측치 : C, 53.09 ; H, 7.07 ; N, 7.73 ; S, 5.94 ; Cl, 13.11.
[실시예 57]
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) -N, N - 디메틸벤젠술폰아미드
실시예 56 의 크로마토그래피로 부터 유동성이 적은 이성체를 옅은 베이지색 유리로서 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ1.0 (d, J=6 Hz, 3H) ; 1.2 (d, J=6 Hz, 3H) 1.9 (dd, J1=10Hz, J2=12Hz, 1H) ; 2.15 (dd, J1=9.5Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.5 (m, 2H) ; 2.6-2.9 (m, 3H) ; 2.7 (s, 6H) ; 3.45 (dd, J1=5Hz, J2=13Hz, 1H) ; 5.1-5.3 (m, 3H) ; 5.9 (m, 1H) ; 6.55 (s, 1H) ; 6.55 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.65 (d, J=8Hz, 1H) ;7.15 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.6 및 7.65 (AB q, J =8Hz, 4H).
2 염산염을 흡수성 백색 고체로서 얻는다.
C24H33N3O3S 2 HCl H2O 원소분석 :
계산치 : C, 53.93 ; H, 6.93 ; N, 7.86 ; S, 6.00 ; Cl, 13.26.
실측치 : C, 53.68 ; H, 7.36 ; N, 7.34 ; S, 5.93 ; Cl, 13.15.
[실시예 58]
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) -N, N - 디메틸벤젠술폰아미드
4 - 브로모벤젠술포닐 클로리드 및 디메틸아민으로부터 시작하여 실시예 56 의 방법을 따른다. 최종 부분입체 이성체 혼합물을 유사한 방법으로 크로마토그래피로 분리한다. 유동성이 큰 이성체를 용리하여 담갈색 유리로서 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.95 (d, J=6 Hz, 3H) ; 1.05 (d, J=6 Hz, 3H) 1.05 (t, J=7 Hz, 3H) ; 1.8 (m, 1H) ; 2.1 (m, 1H) ; 2.4-2.6 (m, 6H) ;2.7 (m, 1H) ; 2.9 (m, 1H) ; 3.1 (q, J=7Hz, 4H) ; 3.1 (m, 1H) ; 5.0 - 5.2 (m, 3H) ;5.8 (m, 1H) ; 6.6 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.75 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.8 (s, 1H) ; 7.05 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.5 및 7.75 (ABq, J =8Hz, 4H).
2 염산염을 흡수성 베이지색 고체로서 얻는다.
C26H37N3O3S 2 HCl H2O 원소분석 :
계산치 : C, 55.51 ; H, 7.35 ; N, 7.47 ; S, 5.70 ; Cl, 12.60.
실측치 : C, 55.42 ; H, 7.41 ; N, 7.39 ; S, 5.73 ; Cl, 12.73.
질량분석 스펙트럼 (El) m/e : 471 (M+, 1,03 %) ; 318 (9.2 %), 153 (100 %).
[실시예 59]
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) -N, N - 디메틸벤젠술폰아미드
실시예 58 의 크로마토그래피로부터 유동성이 적은 이성체를 용리시켜 담갈색유리를 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) : δ1.05 (d, J=6 Hz, 3H) ; 1.15 (t, J=7 Hz, 6H) 1.2 (d, J=6 Hz, 3H) ; 1.9 (dd, J1=10Hz, J2=12Hz, 1H) ; 2.35 (dd, J1=10Hz, J2=12Hz, 1H) ; 2.5 (m, 2H) ; 2.65 (m, 1H) ; 2.9 (dd, J1=9Hz, J2=12Hz, 2H) ; 3.25 (q, J=7Hz, 4H) ; 3.45 (m, 1H) ; 5.15-5.3 (m, 3H) ; 5.9 (m, 1H) ; 6.55 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.55 (s, 1H) ; 6.6 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.15 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.55 및 7.7 (AB q, J =8Hz, 4H).
2 염산염을 흡수성 백색 고체로서 얻는다.
C26H37N3O3S 2HCl H2O 원소분석 :
계산치 : C, 55.51 ; H, 7.35 ; N, 7.47 ; S, 5.70 ; Cl, 12.60.
실측치 : C, 55.48 ; H, 7.45 ; N, 7.39 ; S, 5.77 ; Cl, 12.56.
질량분석 스펙트럼 (El) m/e : 471 (M+, 0.2%) ; 318 (5%), 153 (100 %).
[실시예 60]
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 에틸 - N - (2- 히드록시에틸) 벤즈아미드
실시예 6, 방법 A 의 방법으로, 아미드제조를 위해 N - (2- 히드록시에틸) 에틸아민을 사용하여 상기 화합물을 합성한다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.96 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.0-1.2 (br m, 3H) ; 1.09 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.85 (dd, J1=7.6Hz, J2=11.4Hz, 1H) ; 2.10 (dd, J1=7.4Hz, J2=10.4Hz, 1H) ; 2.52 - 2.6 (br m, 3H) ; 2.74 (d, J=11Hz, 1H) ; 2.86 (dd, J1=7Hz, J2=14Hz, 1H) ; 3.18 (dd, J1=5Hz, J2=15Hz, 1H) ; 3.1-3.17 (br m, 6H) ; 4.78 (t, J=5Hz, 1H) ; 5.00 (s, 1H); 5.11 (d, J=10Hz, 1H) ; 5.18 (d, J=17Hz, 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.68 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.70 (s, 1H) ; 6.72 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.16 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.31 및 7.43 (AB q, J =8Hz, 4H).
생성물을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염화수소를 사용하여 pH 3.8 로 적정하여 1 염산염을 얻는다.
C27H37N3O3HCl 1.25 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 63.51 ; H, 7.99 ; N, 8.23 ; Cl, 6.94.
실측치 : C, 63.62 ; H, 8.02 ; N, 8.09 ; Cl, 7.01.
[실시예 61]
(±) - 3 - ((R*또는 S*)-((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티아졸릴) 메틸) 페놀
헥산 (206 ml, 0.33mol) 를 1.6M n - 부틸리튬 용액을 질소하에서 -45 ℃ 로 냉각시킨다.
디에틸에테르 75 ml 중 2 - 브로모티아롤 (50g, 0.30mol) 의 슬러리를 일부 가하여, 온도를 -35℃ 내지 -45℃ 로 유지시킨다. 시린지를 통해 -25℃ 내지 -35℃ 의 온도를 유지할 수 있는 속도로 3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 벤즈알데히드 (70.9g, 0.30mol, 실시예 54 하단) 를 적가 하기전에 생성된 짙은 갈색용액을 -40℃ 에서 추가로 15분간 교반한다.
생성된 혼합물을 -15℃ 에서 추가로 30분간 교반한뒤, 1L 얼음 /600 ml 1 M HCl 의 혼합물에 붓는다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색오일을 얻는다. 헥산 : 에틸 아세테이트 (90 : 10 내지 80 : 20 의 범위에서 변함) 를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 25.5g (26.4%) 의 α- (2 - 티아졸릴) - 3 - ((t - 부틸디메틸실릴)옥시)벤질 알콜을 점성 황색 오일로서 얻는다.
50ml 디클로로메탄중 알콜 (1.0g, 3.27 mmol 용액에 티오닐 클로리드 (0.33ml, 4.58mmol) 를 가한다. 16시간 교반후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 재용해시키고, 다시 증발시켜 과량의 티오닐 클로리드를 제거한다.
조악한 디아릴클로메탄 (약 3.27 mmol), N - 알릴 - 트란스 - 2,5 - 디메틸피페라진 (1.26g, 8.2mmol, 실시예 2) 및 50ml 의 아세토니트릴의 혼합물을 질소하에서 16시간 가열 환류시킨다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 0.1M 수산화나트륨 수용액 사이에 분배시킨다. 유기층을 0.1M 수산화나트륨 수용액으로 2회이상, 물로 1회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조, 증발시켜 1.1g 의 적흑색 오일로 얻는다. 헥산 : 에틸 아세테이트 (80 : 20 내지 50 : 50 의 범위에서 변함) 를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 하기 용리 순서대로 2종의 생성물을 얻는다 : 300mg (20.0%) 의 (±) - 3 - ((R*또는 S*)-((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티아졸릴) 메틸) 페놀, t - 부틸디메틸실릴 에테르, 및 280mg (18.7%) 의 (±) - 3 - ((S*또는 R*)-((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티아졸릴, 메틸) 페놀, t - 부틸디메틸 실릴에테르.
용리된 제 1 의 물질, (±) - 3 - ((R*또는 S*)-((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티아졸릴메틸) 페놀, t - 부틸디메틸실릴 에테르 (2.65g, 5.79 mmol) 를 불화 테트라에틸암모늄 불화물 (1.86g, 약 9.8mmol) 및 아세토니트릴 200ml 과 합하고, 실온에서 16시간동안 질소하에 교반한다. 용매를 증발제거 시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, pH 8 완충 용액으로 3회 세척하여, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 유리를 얻는다. 디클로로메탄 : 메탄올 95 : 5를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 620mg의 (±) - 3 - ((R*또는 S*)-((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티아졸릴메틸) 페놀을 탄닌고체로서 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.88 (d, J=5.9Hz, 3H) ; 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H) ; 1.65 (m, 1H) ; 2.00 (m, 1H) ; 2.40 (m, 1H) ; 2.60 (m, 2H) ; 2.78 (m, 2H) ; 3.25 (m, 1H) ; 5.13 (m, 2H) ; 5.36 (s, 1H) ; 5.80 (m, 1H) ; 6.69 (m, 3H) ; 7.15 (t, J=7.8Hz, 1H) ; 7.63 (d, J=3.2, 1H) ; 7.69 (d, J=3.3, 1H) ; 9.34 (s, 1H).
아민을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염산을 사용하여 pH 3.7 로 적정하여 1염산염으로 전환시킨다. 용매를 증발제거시키고, 염을 디클로로메탄 1 에탄올에 용해시킨뒤, 디에틸 에테르를 사용하여 침전시켜 400mg의 탄닌 고체를 얻는다. mp 127-130℃
C19H25N3OS HCl 0.25 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 59.36 ; H, 6.95 ; N, 10.93 ; Cl, 9.22 ; S, 8.34.
실측치 : C, 59.23 ; H, 6.97 ; N, 10.81 ; Cl, 9.17 ; S, 8.28.
[실시예 62]
(±) - 3 - ((S*또는 R*)-((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티아졸릴) 메틸) 페놀
실시예 61 의 컬럼으로부터 용리된 제 2 의 물질, (±) - 3 - ((S*또는 R*)-((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티아졸릴) 메틸) 페놀, t - 부틸디메틸실릴 에테르 (1.23g, 2.70mmol) 를 불화 테트라에틸암모늄 수화물 (860mg, 약 4.5mmol) 및 아세토니트릴 250ml 과 합하고, 실온에서 16시간동안 질소하에 교반한다. 용매를 증발제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, pH 8 완충 용액으로 3회 세척하여, 황산 나트륨에서 건조시키고 증발시켜 갈색 유리를 얻는다. 디클로메탄 / 메탄올 / 94 : 6 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 480mg 의 (±) - 3 - ((S*또는 R*)-((25*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티아졸릴))메틸)페놀을 탄닌고체로서 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.90 (d, J=5.8Hz, 3H) ; 1.11 (d, J=6.1Hz, 3H) ; 2.00 (m, 1H) ; 2.14 (m, 1H) ; 2.38 (m, 1H) ; 2.43 (m, 1H) ; 2.60 (m, 1H) ; 2.70 (m, 1H) ; 2.78 (m, 1H) ; 3.25 (m, 1H) ; 5.18 (m, 2H) ; 5.61 (s, 1H) ; 5.80 (m, 1H) ; 6.63 (dd, J=1.1, 7.8) ; 6.71 (d, J=7.8, 1H) ; 7.10 (t, J=7.9Hz, 1H) ; 7.74 (d, J=3.2, 1H) ; 7.87 (d, J=3.3, 1H) 9.34 (s, 1H).
아민을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염산을 사용하여 pH 3.7 로 적정하여 1염산염으로 전환시킨다.
용매를 증발시키고, 염을 디클로로메탄 / 에탄올에 용해시킨뒤, 디에틸 에테르를 사용하여 침전시켜 150mg (56%)의 탄닌 고체를 얻는다. mp 124-128℃
C19H25N3OS HCl 0.25 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 59.36 ; H, 6.95 ; N, 10.93 ; Cl, 9.22 ; S, 8.34.
실측치 : C, 59.21 ; H, 6.98 ; N, 10.85 ; Cl, 9.18 ; S, 8.28.
[실시예 63]
(±) - 3 - ((R*)-((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (3 - 티에닐) 메틸) 페놀
3 - 브로모페녹시 - t - 부틸디메틸실란 (57.5g, 0.20mol, 실시예 1 하단) 을 질소하에 무수 테트라히드로푸란 300ml 에 용해시키고 -78℃ 로 냉각한다. 헥산 (125ml, 6,20 mol) 중 1.6M n - 부틸리튬 용액을 -70℃ 이하의 온도를 유지할 수 있는 속도로 적가한다. 적가완료후 30분간 반응물을 교반하고, 차가운 용액을 무수 테트라히드로푸란 600ml 중 브롬화 마그네슘 (37.8g, 0.205mol) 의 -40℃ 의 용액을 함유하는 다른 용기를 질소하에서 이동한다. 생성된 용액을 교반하면서 -15℃ 로 데운다. 1시간후, 테트라히드로푸란 200ml 중 티오페테 - 3 - 카르복스알데히드 (22.4g, 0.20mol) 용액을 25℃ 이하의 온도가 유지될 수 있는 속도로 서서히 가한다. 생성된 용액을 실온에서 30분간 교반한뒤, 염화 암모늄 수용액으로 2회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색오일을 얻는다. 헥산 : 디클로메탄 (3:1 내지 1:1 의 범위로 변함) 을 사용하여 실리카겔크로마토그래피하여 44.1g (69%) 의 3 - ((t - 부틸 디메틸실릴) 옥시) - α- (3 - 티에닐)) 벤질 알콜을 점성 황색 오일로서 얻는다.
티에닐 클로리드 (7.6ml, 0.104mol) 를 디클로로메탄 400ml 중 알콜 (23.8g, 0.074mol) 용액에 가한다. 3시간동안 교반한후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔이 재용해시키고, 증발시켜 다시 여분의 티에닐클로리드를 제거한다.
조악한 디아릴클로로메탄 (약 0.074mol), N - 알릴 - 트란스 - 2,5 - 디메틸피페라진 (실시예 42 하단, 28.5g, 0.185mol) 및 400ml 의 아세토니트릴의 혼합물을 질소하에 24시간동안 가열 환류시킨다. 용액을 실온으로 냉각, 증발시킨다. 탄류물을 티클로로메탄에 재용해시키고, pH 8 수성 환충용액으로 3회 세척하고, 황산나트륨상에서 건조 및 증발시켜 짙은 오일을 얻는다.
디클로로메탄 : 에틸아세테이트 / 98 :2 를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 2종의 이성체를 얻는다.
용리된 제 1 의 이성체는 (±) - 3 - ((R*)-((25*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (3 - 티에닐) 메틸) 페놀, t - 부틸디메틸실릴 에테르 (12.27g, 36%) 이다.
실시예 44 에서와같이 불화 테트라암모늄 수화물을 사용하여 일부 (3.1g, 6,79mmol) 를 탈보호시킨다. 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 /3:1 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 1.6g 의 (±) - 3 - ((R*)-((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (3 - 티에닐) 메틸) 페놀을 황색 거품으로서 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.91 (d, J=6.2Hz, 3H) ; 1.08 (d, J=6.2Hz, 3H) ; 1.79 (m, 1H) ; 2.00 (m, 1H) ; 2.45 (m, 1H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.80 (m, 1H) ; 3.21 (m, 1H) ; 3.32 (d, J=7.0Hz, 1H) ; 5.14 (m,2H) ; 5.80 (m, 1H) ; 6.68 (m, 3H) ; 6.98 (d, J=5.0Hz, 1H) ; 7.15 (m, 2H) ; 7.45 (dd, J1=4.9Hz, J2=3.0Hz, 1H) ; 9.1 (s, 1H).
아민을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염산을 사용하여 pH 3.5 로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매를 증발제거시키고, 염을 디클로로메탄에 용해시킨뒤, 디에틸 에테르를 사용하여 침전시켜 1.3g (50%)의 탄닌 고체를 얻는다. mp 140-142℃
C20H26N2OS HCl 0.25 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 62.65 ; H, 7.23 ; N, 7.31 ; Cl, 9.25 ; S, 8.36.
실측치 : C, 62.49 ; H, 7.27 ; N, 7.33 ; Cl, 9.25 ; S, 8.32.
[실시예 64]
(±) - 3 - ((R*)-((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (3 - 티에닐) 메틸) 페놀
실시예 63 의 컬럼에서 용리된 제 2 의 이성체는 (±) - 3 - ((R*)-((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (3 - 티에닐) 메틸) 페놀, t - 부틸디메틸실릴 에테르 (11.15g, 33%) 이다. 실시예 44 에서와 같이 불화 테트라암모늄 수화물을 사용하여 일부 (3.0g, 6.57 mmol)를 탈보호시킨다. 디클로로메탄 ; 에틸 아세테이트 / 3:1 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 1.6g 의 백색고체를 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.89 (d, J=6.1Hz, 3H) ; 1.09 (d, J=6.1Hz, 3H) ; 1.79 (m, 1H) ; 2.01 (m, 1H) ; 2.34 (m, 1H) ; 2.50 (m, 1H) ; 2.70 (m, 2H) ; 3.25 (m, 1H) ; 3.31 (d, J=7.1Hz, 1H) ; 5.19 (m, 2H) ; 5.80 (m, 1H) ; 6.58 (m, 1H) ; 6.73 (d, J=7.7Hz, 1H) ; 6.80 (d, J=1.0Hz, H) ; 6.92 (dd, J1=4.8Hz, J2=0.8Hz, 1H) ; 7.07 (t, J=7.8Hz, 1H) : 7.40 (dd, J1=2.8Hz, J2=1.1Hz, 1H) ; 7.51 (dd, J1=4.5Hz, J2=2.9Hz, 1H) ; 9.2 (s, 1H).
아민을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염산을 사용하여 pH 3.6 으로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매를 증발제거시키고, 염을 디클로로메탄에 용해시킨뒤, 디에틸 에테르를 사용하여 침전시켜 1.25g (49%)의 회백색 고체를 얻는다. mp 138 ∼ 140℃
C20H26N2OS HCl 0.40 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 62.21 ; H, 7.26 ; N, 7.25 ; Cl, 9.18 ; S, 8.30.
실측치 : C, 62.19 ; H, 7.25 ; N, 7.15 ; Cl, 9.24 ; S, 8.29.
[실시예 65]
(-) - 3 - ((S)-((2R, 5S) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (3 - 티에닐) 메틸) 페놀
(±) - 3 - ((R*)-((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (3 - 티에닐) 메틸) 페놀, (2.74g, 80mmol, 실시예 63) 을 20 ml 의 무수 에탄올중 6.18g (16mmol)의 (-) - 디 - P - 톨루오일 - L - 타르타르산 용액에 가한다. 혼합물을 가열하여 완전한 용액이 되게하고, 냉각시켜 실온에서 결정화되도록 한다. 4회의 재결정후에 염을 1 N 수산화나트륨 수용액 20 ml 에 용해시키고, 6N 염산을 사용하여 용액을 pH 8 로 적정한다. 침전된 아민을 여과에 의해 수거하고 무수 에탄올부터 재결정하여 0.21g 의 (-) - 3 - ((2R, 5S) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (3 - 티에닐) 메틸) 페놀을 백색 결정으로서 얻는다.
mp 193 ∼ 194℃= -3.2 (에틸 아세테이트, c = 1.4).
메탄올 ; 0.1M 암모늄 아세테이트 /1:1 을 사용하여 β- 시클로덱스트린상에서 HPLC 하면 TR= 7.8 분되는 지점에서 한개의 피이크를 얻는다.
C20H26N2OS 원소분석 :
계산치 : C, 70.14 ; H, 7.65 ; N, 8.18 ; S, 9.36.
실측치 : C, 70.24 ; H, 7.69 ; N, 8.23 ; S, 9.42.
[실시예 66]
(-) - 3 - ((S)-((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐)메틸)페놀
무수 에탄올 5ml 중 (+) - P - 디톨루오일 - D - 타르타르산의 6.33g (16.4mmol) 용액을 10ml 무수에탄올 중 3.46g 의 (±) - 3 - ((R*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐) 메틸) 페놀 (실시예 42) 현탁액에 가한다. 혼합물을 가열하여 비등시키고, 생성된 맑은 용액이 실온에서 결정되도록 한다. 5회의 재결정후, 실시예 65 에서와 같이 염을 유리아연으로 전환시키고, 무수에탄올에서 재결정하여 0.50g (거울상 이성체 하나에 대해 이론적으로 15%) 의 (-) - 3 - ((R)-((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐) 메틸) 페놀을 백색 결정으로 얻는다.
mp 183 ∼ 185℃= -1.40 (테트라히드로푸란, c = 2.4).
메탄올 ; 0.1M 암모늄 아세테이트 /1:1 을 사용하여 β- 시클로덱스트린상에서 HPLC 하면 TR= 7.8 분되는 지점에서 한개의 피이크를 얻는다.
C20H25NrN2OS 원소분석 :
계산치 : C, 57.00 ; H, 5.98 ; N, 6.65 ; Br, 18.96 ; S, 17.61.
실측치 : C, 56.90 ; H, 6.03 ; N, 6.57 ; Br, 18.92 ; S, 7.52.
[실시예 67]
(-) - 3 - ((R)-((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) ( 2 - 티에닐메틸)페놀
(-) - 3 - ((R)-((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐)메틸)페놀 (0.53g, 1.3mmol, 실시예 66) 을 실시예 9 와 같이 n - 부틸리튬을 사용하여 탈브롬화시킨다. 아세토니트릴에서 조생성물을 재결정하여 0.33g (77%) 의 (-) - 3 - ((R)-((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) ( 2 - 티에닐)메틸)페놀을 베이지색 결정으로서 얻는다.
mp 176 ∼ 178℃= -23.3° (에틸아세테이트, c = 1.5).
메탄올 ; 0.1M 수성 암모늄 아세테이트 /1:1 을 사용하여 β- 시클로덱스트린상에서 HPLC 하면 TR= 8.5 분되는 지점에서 한개의 피이크를 얻는다.
C20H26BrN2OS 0.25H2O 원소분석 :
계산치 : C, 69.23 ; H, 7.70 ; N, 8.07 ; S, 9.24.
실측치 : C, 68.86 ; H, 7.47 ; N, 8.27 ; S, 9.06.
실시예 42 에서와 같이 에탄올성 염화 수소를 사용하여 생성물 (0.30g, 0.87mmol) 을 처리하여 0.201g (61%) 의 1 염산염을 얻는다.
C20H26BrN2OS HCl 0.75 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 61.21 ; H, 7.32 ; N, 7.12 ; S, 8.17 ; Cl, 9.03.
실측치 : C, 61, 35 ; H, 7.01 ; N, 7.30 ; S, 8.16 ; Cl, 9.11.
= -11.9° (에탄올, c = 1.05).
[실시예 68]
(+) - 3 - ((S)-((2R, 5S) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐)메틸)페놀
무수 에탄올 15ml중 (-) - P - 디톨루오일 - L - 타르타르산의 4.22g (11mmol) 용액을 5ml 무수에탄올 중 2.3g (5.5mmol) (±) - 3 - ((R*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐) 메틸) 페놀 (실시예 42) 현탁액에 가한다. 혼합물을 가열하여 비등시키고, 생성된 맑은 용액이 실온에서 결정화되도록 한다. 3회의 재결정후, 실시예 65 에서와 같이 염을 유리아민으로 전환시키고, 무수 에탄올에서 재결정하여 0.490g (거울상 이성체 하나에 대해 이론적으로 43%) 의 (+) - 3 - ((S)-((2R, 5S) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐) 메틸) 페놀을 백색 결정으로 얻는다. mp 183 ∼ 185 ℃, 절대 배열은 X - 선 결정법으로 결정한다.
= +14.5° (테트라히드로푸란, c=3.3).
메탄올 ; 0.1M 수성 암모늄 아세테이트 /1:1 을 사용하여 β- 시클로덱스트린상에서 HPLC 하면 TR= 11 분되는 지점에서 1 개의 피이크를 얻는다.
C20H25NrN2OS 원소분석 :
계산치 : C, 57.00 ; H, 5.98 ; N, 6.65 ; Br, 18.96 ; S, 17.61.
실측치 : C, 56.93 ; H, 5.99 ; N, 6.67 ; Br, 19.04 ; S, 7.67.
[실시예 69]
(+) - 3 - ((S)-((2R, 5S) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티에닐)메틸)페놀
(+) - 3 - ((S)-((2R, 5S) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) ( 2 - 티에닐메틸)페놀 (실시예 68) 에서 시작하여 실시예 67 에서와같이 본 화합물을 제조한다. 생성물을 엷은 베이지색 결정으로서 얻는다. mp 179 ∼ 181℃,
메탄올 ; 0.1M 수성 암모늄 아세테이트 /1:1 을 사용하여 β- 시클로덱스트린상에서 HPLC 하면 TR= 8.9 분되는 지점에서 1 개의 피이크를 얻는다.
= +21.8° (에틸 아세테이트, c=1.2).
C20H26BrN2OS 원소분석 :
계산치 : C, 70.14 ; H, 7.65 ; N, 8.18 ; S, 9.36.
실측치 : C, 69.89 ; H, 7.65 ; N, 8.14 ; S, 9.42.
[실시예 70]
(-) - 3 - ((αR)- α- ((2R, 5S) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모벤질)페놀
실시예 72 에서 디 - p - 톨루오일 - D - 타르타르산염 결정화 과정에서의 모액을 합하여 증발 건조시킨다. 잔류물을 1N 수산화 나트륨 수용액에 용해시키고, 6N 염산을 사용하여 pH 8 로 적정한다. 생성된 슬러리를 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 5.1g 백색 고체를 얻는다. 무수 에탄율 150ml 중의 (-) 디 - p - 톨루오일 - L - 타르타르산 (10.0g, 24.7 mol) 의 용액을 가한다. 용액을 증발건조시키고 잔류물을 90 % 에탄올 수용액으로부터 3회 재결정시킨다. 결정성 디톨루오일 - L - 타르타르산염을 실시예 72 에서와 같이 유리 아민으로 전환시킨다. 무수 에탄올에서 재결정하여 0.001g 의 (-) - 3 - ((αR)- α- ((2R, 5S) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모벤질)페놀을 백색 결정으로서 얻는다.
mp 211 ∼ 213℃= -7.8° (테트라히드로푸란, c = 2.4).
메탄올 ; 0.1M 암모늄 아세테이트 /1:1 을 사용하여 β- 시클로덱스트린상에서 HPLC 하면 TR= 9.1 분되는 지점에서 1 개의 피이크를 얻는다.
C22H27BrN2O 원소분석 :
계산치 : C, 63.61 ; H, 6.55 ; N, 6.74 ; Br, 19.24.
실측치 : C, 63.54 ; H, 6.54 ; N, 6.69 ; Br, 19.29.
[실시예 71]
(-) - 3 - ((αR)- α- ((2R, 5S) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐)벤질)페놀
무수 테트라히드로푸란 80 ml 중 실시예 70 에서얻은 (-) - 3 - ((αR)- α- ((2R, 5S) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모벤질)페놀 (3,00g, 7,2mmol) 용액을 -78℃ 로 냉각시킨다. n - 부틸리튬 (헥산중 1.6M 용액 9.9 ml) 을 온도를 -70℃ 이하로 유지할 수 있는 속도로 첨가한다. -78℃ 에서 30분간 교반한후, 15ml 의 염화 암모늄 포화수로 반응을 퀀칭시키고, 실온으로 가열하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공제거시켜 백색고체를 얻고, 이를 아세토니트릴에 재 결정하여 2.11g (88%)의 (-) - 3 - ((αR)- α- ((2R, 5S) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질)페놀을 백색 결정으로 얻는다.
mp 195 ∼ 197℃= -2.8° (테트라히드로푸란, c=1.6). 메탄올 ; 0.1M 암모늄 아세테이트 /1:1 을 사용하여 β- 시클로덱스트린상에서 HPLC 하면 TR= 8.4 분되는 지점에서 1 개의 피이크를 얻는다.
NMR (DMSO-d6, 200 MHz) : δ0.95 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.8 (dd, J1=7Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.1 (dd, J1=7Hz, J2=9Hz, 1H) ; 2.4 - 2.8 (m, 4H) ; 2.9 (dd, J1=7Hz, J2=14Hz, 1H) ; 3.15 (dd, J1=5Hz, J2=14Hz, 1H) ; 4.95 (s, 1H) ; 5.1 (d, J=10Hz, 1H) ; 5.2 (d, J=18Hz, 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.6 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.8 (d, J=Hz, 1H) ; 6.95 (s, 1H) ; 7.1 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.3 (m, 5H) ; 9.3 (s, 1H).
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 337 (M+1, 69 %) ; 336 (M+, 15 %) ; 183 (100 %) ; 153 (92%)
C22H28N2O 원소분석 :
계산치 : C, 78.53 ; H, 8.39 ; N, 8.33.
실측치 : C, 78.37 ; H, 8.47 ; N, 8.38.
생성물을 무수 에탄올에 현탁시키고, 에탄올성 염화 수소를 사용하여 pH 4 로 적정하고, 생성된 용액을 농축시키고, 디에틸에테르로 처리하여, 1 염산염을 백색 고체 (0.172g, 78%) 로서 얻는다.
C22H28N2O HCl 0.5 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 69.18 ; H, 7.92 ; N, 7.33 ; Cl, 9.28.
실측치 : C, 69.10 ; H, 7.92 ; N, 7.33 ; Cl, 9.33.
[실시예 72]
(+) - 3 - ((αS)- α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모벤질)페놀
무수 에탄올 100ml 중 (+) - 디 - P - 톨루오일 - D - 타르타르산 (12.72g (31.4mmol) 용액을 무수에탄올 150ml 중 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모벤질) 페놀 (6.43g, 15.5mmol, 실시예 2) 의 현탁액에 가한다. 생성된 맑은 용액에 물 (30ml) 을 가하고, 혼합물을 농축시켜 총 부피가 150ml 이 되도록 한다. 실온에서 수일간 지난후, 결정을 수집하고, 90% 수성 에탄올에서 재결정한다. 결정성 디 - p - 톨루오일 - D - 타르타르산염을 1N 수산화나트륨 수용액에 용해시키고 6N 염산을 사용하여 pH8 로 적정한다. 생성된 슬러리를 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 0.92g (하나의 거물상 이성체에 대한 이론치의 28%) 의 유리 아민을 백색 고체로서 얻는다.
mp 209 ∼ 212℃= +7.8°(테트라히드로푸란, c=5). 일부 (0.10g) 를 무수 에탄올에서 재결정하여 25.8mg 의 (+) - 3 - ((αR)- α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 브로모벤질)페놀을 얻는다. mp 211 ∼ 214℃.
C22H27BrN2O 원소분석 :
계산치 : C, 63.61 ; H, 6.55 ; N, 6.74.
실측치 : C, 63.53 ; H, 6.53 ; N, 6.70.
메탄올 ; 0.1M 암모늄 아세테이트 /1:1 을 사용하여 β- 시클로덱스트린상에서 HPLC 하면 TR= 8.9 분되는 지점에서 1 개의 피이크를 얻는다.
[실시예 73]
(+) - 3 - ((αS)- α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
(+) - 3 - ((αS)- α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀 (실시예 72)에서 시작하여 실시예 9 의 방법으로 본 화합물을 제조한다. 아세토니트릴에서 생성물을 재결정하여 0.26g (48%) 의 (+) - 3 - ((αS)- α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀을 베이지색 결정으로서 얻는다.
mp 192 ∼ 195℃= +3.7°(테트라히드로푸란, c=3.5)
메탄올 ; 0.1M 암모늄 아세테이트 / 1:1 을 사용하여 β- 시클로덱스트린상에서 HPLC 하면 TR= 7.8 분 지점에서 1 개의 피이크를 얻는다.
C22H28N2O 0.1 CH3CN 원소분석 :
계산치 : C, 78.29 ; H, 8.37 ; N, 8.64.
실측치 : C, 77.98 ; H, 8.31 ; N, 8.53.
[실시예 74]
(±) - 메틸 2 - ((2R*, 5S*) - 4 - ((αR*) - 3 - 히드록시벤즈히드릴) - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 아세테이트
N , N - 티메틸포름아미드 30ml 중 실시예 38 에서 얻은 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀 (1.98g, 6.7mmol), t - 부틸클로로디메틸실란 (1.51g, 10.1mmol) 및 이미다졸 (1.14g, 16.8 mmol) 의 혼합물을 질소하에서 하룻밤 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 디에틸 에테르로 추출한다.
에테르 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공제거시켜 황색오일을 얻는다. 디클로로메탄 : 에탄올 (1 ∼ 7%) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 1.68g (61%) 의 (±) - 3 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페닐) (t - 부틸디메틸실릴) 에테르를 황색오일로서 얻는다.
NMR (CDCl3, 200MHz) : δ0.1 (s, 6H) ; 0.9 (s, 9H) ; 1.05 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.2 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.7 (t, J=10Hz, 1H) ; 2.45 (br m, 1H) ; 2.7 (m, 2H) ; 3.0 (m, 2H) ; 3.4 (br s, 1H) ; 5.25 (s, 1H) ; 6.7 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.9 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.05 (s, 1H) ; 7.1 (m, 3H) ; 7.3 (m, 3H).
에틸 브로모아세테이트 (0.47ml, 4.22 mmol) 및 무수 탄산나트륨 (2.2g, 20.5 mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 30ml 중 상기 생성물의 용액에 가한다. 혼합물을 질소하에 하룻밤 가열환류시킨다.
진공하에 용매를 제거시킨후, 잔류물을 디클로로메탄과 함께 교반하고, 불용성염을 여과 제거시키고, 여액을 진공증발시켜 2.09g 의 조악한 (±) - 에틸 - 2 - ((2R*, 5S*) - 4 - ((αR*) - 3 - (t- 부틸디메틸실릴옥시) 벤즈히드릴) - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 아세테이트를 황색 오일로서 얻는다.
NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ0.1 (s, 6H) ; 0.8 (s, 9H) ; 0.95 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.2 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.25 (t, J=7Hz, 3H) ; 1.9 (m, 1H) ; 2.45 (m, 1H) ; 2.6 - 2.9 (m, 4H) ; 3.3 (q, J=17Hz, 2H) ; 4.2 (q, J=7Hz, 2H) ; 5.2 (s, 1H) ; 6.7 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.95 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.05 (s, 1H) ; 7.1 - 7.4 (m, 6H).
조생성물 메탄올 40ml 에 용해시키고, 소듐 하이드라이드 (50% 오일 분산액중 0.20g, 4.0mmol) 를 소량가하고, 혼합물을 질소하에서 실온으로 1.5 시간 교반한다. 용매를 진공제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물사이에서 추출하고, 물의 pH 를 8 로 조절한다. 디클로로메탄 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴에 용해시켜 실시예 1 에서와 같이 불화 테트라암모늄으로 처리한다. 디클로로메탄 : 에탄올 (0 ∼1%) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 0.96g (63.5%) 의 (±) - 메틸 - 2 - ((2R*, 5S*) - 4 - ((αR*) - 3 - 히드록시벤즈히드릴) - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 아세테이트를 백색 고체로서 얻는다.
NMR (DMSO-D6, 200 MHz) : δ0.9 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.8 (m, 1H) ; 2.3 - 2.8 (m, 5H) ; 3.3 (m, 2H) ; 3.6 (s, 3H) ; 5.1 (s, 1H) ; 6.6 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.75 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.85 (s, 1H) ; 7.1 (5, J=8Hz, 1H) ; 7.3 (m, 5H) ; 9.3 (s, 1H).
에탄올성 염화수소를 사용하여 pH 4로 적정하여 생성물을 메탄올중 1 염산염으로 전환시킨다.
용액을 농축시키고, 디에틸 에테르로 처리하여 0.57g (54%) 의 염을 백색 고체로서 침전시킨다.
C22H28N2O3HCl 0.5 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 63.84 ; H, 7.30 ; N, 6.77 ; Cl, 8.56.
실측치 : C, 63.98 ; H, 7.34 ; N, 6.74 ; Cl, 8.47.
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 369 (M+1, 134 %), 368 (M+, 5 %) ; 309 (5%) ; 185 (18 %), 183 (100%).
[실시예 75]
(±) - 5 - (αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N, N - 디에틸 - 3 - 피리딘카르복사미드
600ml 무수 디에틸에테르중 3.5 - 디브로모피리딘 50.0g (0.21mol) 의 용액을 -78℃로 냉각시킨다. n - 부틸리튬 (헥산중 1.6M 용액 131ml) 을 -75℃ 이하의 온도를 유지할 수 있는 속도로 가한다. -78℃ 에서 1 시간 교반한후, 무수에틸 에테르 600ml 중 실시예 54 의 방법으로 3 - 브로모벤르알데히드에서 제조한 3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시 벤즈알데히드 (49,64g, 0.21mol) 용액을 -75℃ 이하의 온도를 유지할 수 있는 속도로 가한다. -78℃ 에서 1시간 교반한후, 염화 암모늄포화수 200ml 로 퀀칭시키고, 실온으로 데운다. 수층을 버리고, 에테르층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 104.3g 의 갈색오일로 얻는다.
헥산 : 에틸 아세테이트로 실리카겔크로마토그래피하여 51.2g (62%)의 α- (5 - 브로모 - 3 - 피리딜) - 3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시)벤젠 알콜을 황색오일로서 얻는다.
NMR (CDCl3, 200 MHz) : δ0.1 (s, 6H) ; 0.9 (s, 9H) ; 2.8 (br s, 1H) ; 5.8 (s, 1H) ; 6.8 (m, 2H) ; 6.9 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.2 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.85 (t, J=8Hz, 1H) ; 8.5 (dd, J1=2Hz, J2=8Hz, 2H).
실시예 42에서와 같이 피리딜페닐메탄올 (10.0g, 25.4mmol) 을 티오닐 클로리드로 처리한다. 생성된 알킬 염화물을 실시예 42 에서와 같이 톨루엔중 트란스 - N - 알릴 - 2,5 - 디메틸피페라진 (9.8g, 63.5mmol, 실시예 42, 하단) 과 함께 가열한다. 조악한 부분입체 이성체의 혼합물을 실리카겔 (Waters Prep 500, 0.1% 트리에틸아민을 함유하는 디클로로메탄) 크로마토그래피로 정제하여 2.72g(27%) 의 유동성이 적은 이성체 (디클로로메탄 : 에탄올 : 수산화 암모늄/90:10:1 을 실리카겔상에서의 Rf= 0.62, 다음 실시예 참조) 및 3.91 g (39 %) 의 유동성이 큰 이성체 (RF= 0.67) 을 담갈색 고체로서 얻었다.
실시예 1 에서와 같이 아세토니트릴중 불화 테트라에틸암모늄으로 유동성이 큰 이성체를 처리하여 2.6g (85 %) 의 3 - ((R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (5 - 브로모 - 3 - 피리딜) 메틸) 페놀을 베이지색 고체로서 얻는다.
NMR (DMSO-D6, 200 MHz) : δ0.95 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.8 (m, 1H) ; 2.1 (m, 1H) ; 2.4 - 2.9 (m, 5H) ; 3.2 (m, 1H) ; 5.1 (m, 3H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.7 (m, 3H) ; 7.2 (m, 1H) ; 7.9 (s, 1H) ; 8.6 (s, 2H) ; 9.45 (s, 1H).
탈보호된 페놀에서 시작하여, 실시예 3.5 및 6 (방법 A) 의 방법에 따라, 0.18g (7%) 의 (±) - 5 - (αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N, N - 디에틸 - 3 - 피리딘카르복사미드를 베이지색 고체로서 얻는다.
NMR (DMSO-D6, 200MHz) : δ0.95 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.8 (m, 1H) ; 2.1 (m, 1H) ; 2.5 - 2.9 (m, 6H) ; 3.1 - 3.6 (br m, 4H) ; 5.0 -5.2 (m, 2H) ; 5.1 (s, 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.7 (m, 3H) ; 7.1 (m, 1H) ; 7.65 (s, 1H) ; 8.4 (s, 1H) ; 8.6 (s, 1H) ; 9.4 (s, 1H).
생성물을 무수 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염화 수소로 pH 4 로 적정하고, 디에틸 에테르를 사용하여 1 염산염을 백색 고체로서 얻는다.(96mg)
C26H36N4O2HCl H2O 원소분석 :
계산치 : C, 63.59 ; H, 8.00 ; N, 11.41 ; Cl, 7.22.
실측치 : C, 63.41 ; H, 7.81 ; N, 11.43 ; Cl, 7.31.
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 437 (M+1, 95 %); 436 (M+, 18 %); 283 (15 %) ;153 (100%)
[실시예 76]
(±) - 5 - (αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N, N - 디에틸 - 3 - 피리딘카르복사미드
실시예 75에서 크로마토그래피로 유동성이 적은 이성체에서 시작하여, 동일한 방법으로 (±) - 5 - (αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N, N - 디에틸 - 3 - 피리딘카르복사미드를 얻고 이를 1 염산염으로 전환시킨다.
NMR (DMSO-D6, 200MHz) : δ0.95 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.1 (br m, 6H) ; 1.8 (m, 1H) ; 2.1 (m, 1H) ; 2.4 - 3.0 (m, 5H) ; 3.1 - 3.5 (m, 5H) ; 5.1 (m, 3H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.6 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.75 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.85 (s, 1H) ; 7.1 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.6 (s, 1H) ; 8.5 (s, 1H) ; 8.6 (s, 1H) ; 9.3 (s, 1H).
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 437 (M+1, 80 %) ; 436 (M+, 18 %) ; 283 (13 %) ; 153 (100 %).
C26H36N4O2HCl 1.9 H2O 0.05 C6H18N3P 원소분석 :
계산치 : C, 61.19 ; H, 8.14 ; N, 11.26 ; Cl, 6.87.
실측치 : C, 60.84 ; H, 7.79 ; N, 11.59 ; Cl, 7.25.
[실시예 77]
(-) - ((2R, 5S) - 1 - 알릴 - 2.5 - 디메틸피페라딘
[방법 A] (합성)
갓 증류한 알릴 브로마이드 (7.03g, 58.1 mmol) 를 무수 테트라히드로푸란 100ml 중 N - BDC - D - 알라닐 용액에 가하고, 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨다. 소듐 하이드라이드 (2,0g, 83.3mmol, 50%) 오일 분산액을 헥산으로 세척하여 오일을 제거시켜 얻음) 를 소량가한다. 혼합물을 질소하에 0℃ 에서 1 시간 교반하고, 실온으로 가열하고, 하룻밤 교반을 지속시킨다. 테트라히드로푸란 : 물 (1:1) 로 반응물을 퀀칭시키고, 증발 건조시킨다. 잔류물은 물에 용해시키고 헥산으로 세척한다. 고체 시트르산으로 수충의 pH 를 2로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공제거시켜 5.70g 의 황색 오일 (94%) 을 얻는다.
NMR (200MHz, DMSO-D6) : δ1.3 (d, J=7Hz, 3H) ; 1.4 (s, 9H) ; 3.6 - 4.1 (m, 2.5H) ; 4.4 (br m, 0.5H) ; 5.1 (d, J=10Hz, 1H) ; 5.2 (d, J=14Hz, 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 12.5 (br s, 1H).
L - 알라닌 메틸 에스테르 염산염 (3.43g, 24.6mmol), 트리에틸아민 (2.48g, 24.6mmol) 및 1 - (3 - 디메틸아미노프리필) - 3 - 에틸카르보디아미드 염산염 (4.71g, 24.6mmol) 을 0℃에서 디클로로메탄 80ml 에 전술한 생성물 (5.63g, 24.6mmol) 을 용해시킨 용액에 가한다. 혼합물을 냉장고에 하룻밤 보관한뒤, 물, 1M 시트르산 수용액, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시킨후, 용매를 진공제거하여 5.85g (76%) 의 메틸 - N - 알릴 - N - ((t -부톡시)카르보닐) - L - 알라닌 - D - 알라닌산염을 황색 오일로서 얻는다.
NMR (200MHz, DMSO-D6) : δ1.25 (m, 6H) ; 1.4 (s, 9H) ; 3.6 (s, 3H) ; 3.7 - 4.0 (m, 2H) ; 4.3 (m, 2H) ; 5.1 (m, 2H) ; 5.8 (m, 1H) ; 8.1 (br m, 1H).
생성물을 (5.73g, 18,2mmol) 을 포름산 80ml에 용해시키고, 실온에서 2시간 유지시킨다. 여분의 포름산을 진공제거시키고, 잔류물을 2 - 부탄올 160ml 및 톨루엔 40ml 의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 8시간동안 가열 환류시킨다. 용매를 진공제거시켜 황색 오일로 얻는다. 클로로포름 : 메탄올 (99:1) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 2.49g (75%) 의 (2R, 5S) - 1 - 알릴 - 2.5 - 디메틸피페라진 - 3.6 - 디온을 무색 오일로서 얻는다.
NMR (200MHz, DMSO-D6) : δ1.3 (d, J=7Hz, 3H); 1.37 (d, J=7Hz, 3H) ; 3.6 (dd, J1=6Hz, J2=15Hz, 1H) ; 3.8 (q, J=7Hz, 1H) ; 4.1 (q, J=7Hz, 1H) ; 4.3 (dd, J1=5Hz, J2=15Hz, 1H) ; 5.15 (d, J=12Hz, 1H) ; 5.2 (d, J=15Hz, 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 8.25 (br s, 1H).= -48.5°(에탄올, c = 0.9)
디케토피페라진 (2.0g, 11,0mmol) 을 무수 테트라히드로푸란 100ml 에 용해시키고, 질소하에서 0℃ 로 냉각시킨다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (테트라히드로푸란중 1M 용액 33ml) 를 적가한다. 혼합물을 실온으로 데운뒤, 하룻밤 가열 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨후, 불화 나트륨 (6.0g, 143mmol) 을 가하고, 혼합물을 30분간 교반하고 0℃ 로 냉각하고, 5℃ 이하의 온도를 유지하면서 물 20ml 를 가한다. 실온에서 추가로 30분간 교반을 지속하고, 불용성 불화물을 여과한다.
여액을 진공 증발시키고, 잔류물을 디클로메탄으로 용해시켜, 항상마그네슘사엥서 건조시키고, 용매를 진공제거하여, 1.41g (83%) 의 (-) - ((2R, 5S) - 1 - 알릴 - 2.5 - 디메틸피페라진을 황색 오일로서 얻는다.
= -47.9° (에탄올, c = 1.2).
NMR (DMSO-D6, 200MHz) : δ0.9 (d, J=6Hz, 3H) ; 0.95 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.67 (t, J=11Hz, 1H) ; 2.1 (m, 1H), 2.3 (t, J=11Hz, 1H) ; 2.7 (m, 4H) ; 3.4 (dd, J1=5Hz, J2=14Hz, 1H) ; 5.1 (m, 2H) ; 5.8 (m, 1H). 질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 155 (M+1, 100 %) ; 154 (M+, 24 %). 오일을 디에틸 에테르 (100 mL) 에 용해하고 디에틸 에테르 (10 mL) 에 용해된 1M 의 염화수소용액으로 적가하여 처리한다. 베이지색 디히드로클로라이드염을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조한다.= -14.5° (에탄올, c = 1.2).
[방법 B] -거울상 이성체 분리
무수에탄올 (40ml) 중 라세미 1 - 알릴 - 2,5 - 디메틸피페라진 (3.82g, 2.4g, mmol, 실시예 42 하단) 및 (+) - 디 - p - 톨루오일 - D - 타르타르산 (9,55g, 24.8mmol) 의 혼합물을 가열 환류시키고, 점차 실온으로 냉각시킨다. 1일간 정치시킨후, 염을 여과시켜 수집하고, 에탄올로 세척, 건조시켜 11.0g 을 얻는다. 이것을 무수 에탄올에서 4회 재결정하여 염 (4.5g, 한 거울상 이성체에대해 이론적으로 68%) 을 백색고체로서 얻는다. 염 (3.3g, 6.1mmol) 을 2N 수산화나트륨용액과 디클로로메탄사이에 분배시킨다. 디클로로메탄상을 분리시키고, 디클로로메탄으로 2회 알칼리 세척하고, 디클로로메탄상을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조증발시켜 (-) - ((2R, 5S) - 1 - 알릴 - 2.5 - 디메틸피페라진 (0,92g, 염으로부터 98% 회수) 을 얻는다.
= -55.7° (에탄올, c = 1.8).
[실시예 77a]
(+) - ((2S, 5R) - 1 - 알릴 - 2.5 - 디메틸피페라딘
무수 테트라히드로푸란 100ml 중 BOC - L - 알라닌 (5.00g, 26.4mmol) 용액에 알릴 브로마이드 (4.61ml, 53mmol) 를 가하고 혼합물을 0℃ 로 냉각시킨다. 소듐 하이드라이드 (50% 오일 분산액 2.53g, 52.8 mmol) 를 소량가한다. 혼합물을 질소하에서 1시간 0 ℃ 에서 교반하고, 실온으로 데우고, 하룻밤 교반을 지속시킨다. 테트라히드로푸란 : 물 (1:1) 을 사용하여 반응물을 퀀칭시키고 증발 건조시킨다.
잔류물을 물로 세척하고 헥산으로 추출한다. 고체 시트르산으로 수층의 pH 를 2 로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 합하여 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공제거시켜 4.68g 의 황색 오일을 얻는다. 클로로포름 : 메탄올 (99:1) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 3.78g (62%) 의 N - 알릴 - N - BOC - L - 알라닌을 황색 오일로서 얻는다.
NMR (200MHz, DMSO-D6) : δ1.3 (d, J=7Hz, 3H); 1.4 (s, 9H) ; 3.6 - 4.1 (m, 2.5H) ; 4.4 (br m, 0.5H) ; 5.1 (d, J=10Hz, 1H) ; 5.2 (d, J=14Hz, 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 12.5 (br s, 1H).
D - 알라닌 메틸 에스테르 염산염 (2,30g, (16.5mmol), 트리에틸아민 (2.3ml, 16.5mmol) 및 1 - (3 - 디메틸아미노프로필) - 3 - 에틸가르보디이미드 염산염 (3.16g, 16.5mmol) 을 0℃ 에서 80ml 의 디클로로메탄중 전술한 생성물 (3.78g, 16.5mmol) 의 용액에 가한다. 혼합물을 냉장고에서 하룻밤 보관한뒤, 물, 1M 시트르산 수용액, 5% 중탄산나트륨수용액 및 물로 세척한다. 황산 나트륨상에서 건조시킨뒤, 용매를 진공제거시켜 3.31g (64%) 의 메틸 N - 알릴 - N - ((t - 부톨시) 카르보닐 ) - D -알라닐 - L - 알라닐산염을 황색오일로서 얻는다.
NMR (200MHz, DMSO-D6) : δ1.25 (m, 6H) ; 1.4 (s, 9H) ; 3.6 (s, 3H) ; 3.7 - 4.0 (m, 2H) ; 4.3 (m, 2H) ; 5.1 (m, 2H) ; 5.8 (m, 1H) ; 8.1 (br s, 1H).
생성물을 (2.3g, 7.3mmol) 을 포름산 100ml 에 용해시키고, 실온에서 2시간 유지시킨다. 여분의 포름산을 진공제거시키고, 잔류물을 2 - 부탄올 80ml 및 톨루엔 15ml 의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 4시간동안 가열 환류시킨다. 용매를 진공제거시켜 1.50g 의 황색 오일로 얻는다. 클로로포름 : 메탄올 (99:1) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 0.74g (56%) 의 (2S, 5R) - 1 - 알릴 - 2.5 - 디메틸피페라진 - 3.6 - 디온을 무색 오일로서 얻는다.
NMR (200MHz, DMSO-D6) : δ1.3 (d, J=7Hz, 3H); 1.37 (d, J=7Hz, 3H) ; 3.6 (dd, J1=6Hz, J2=15Hz, 1H) ; 3.8 (q, J=7Hz, 1H) ; 4.1 (q, J=7Hz, 1H) ; 4.3 (dd, J1=5Hz, J2=15Hz, 1H) ; 5.15 (d, J=12Hz, 1H) ; 5.2 (d, J=15Hz, 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 8.25 (br s, 1H).
전술한 디케토피페라진을 무수 테트라히드로푸란 25ml 에 용해시키고, 질소하에서 0℃ 로 냉각시킨다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (테트라히드로푸란중 1M 용액 12.3ml) 를 적가한다. 혼합물을 실온으로 데운뒤, 하룻밤 가열 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨후, 불화 나트륨 (2.0g, 48mmol) 을 가하고, 혼합물을 30분간 교반하고 0℃ 로 냉각하고, 5℃ 이하의 온도를 유지하면서 물 8ml 를 가한다. 실온에서 추가로 30분간 교반을 지속하고, 불용성 불화물을 여거한다. 여액을 진공 증발시키고, 잔류물을 디클로메탄으로 용해시켜, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공제거하여, 0.54g 의 황색오일을 얻는다. 이것을 과량의 에탄올성 염화 수소로 처리하고, 증발건조시켜 에테르로 잔류물을 분해시켜 0.457g (50%) 의 2 염산염을 베이지색 고체로서 얻는다.
C9H18N22HCl 0.25 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 46.46 ; H, 8.92 ; N, 12.09 ; Cl, 30.61.
실측치 : C, 46.61 ; H, 8.88 ; N, 12.00 ; Cl, 30.44.
= + 14.7° (에탄올, c = 2.2).
염 (0.430g) 을 물에 용해시키고, 10N 수산화 나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 0.25g (피페라진디올으로부터 40%) 의 (+) - (2S, 5R) - 1 - 알릴 - 2.5 - 디메틸피페라진을 황색 오일로서 얻는다.
NMR (DMSO-D6, 200MHz) : δ0.9 (d, J=6Hz, 3H); 0.95 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.67 (5, J=11Hz, 1H) ; 2.1 (m, 1H) ; 2.3 (t, J=11Hz, 1H) ; 2.7 (m, 4H) ; 3.4 (dd, J1=5Hz, J2=14Hz, 1H) ; 5.1 (m, 2H) ; 5.8 (m, 1H).
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 155 (M+1, 100 %) ; 154 (M+, 24 %).
[실시예 78]
(±) - 5 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - 3 - 브로모 - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드
(±) - 3 - ((R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐) 메틸) 페놀 (7.25 g, 0.0172 mol, 실시예 43), t - 부틸디메틸실릴 클로리드 (3.00 g, 0.020 mol), 이미다졸 (2.93 g, 0.043 mol) 및 무수 디메틸포름아미드 50 ml 을 실온에서 질소하에 16 시간동안 교반한다. 용액은 500 ml 의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.1N NaOH 로 3 회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조, 증발시켜 9.2 g (100%) 의 조악한 (±) - 3 - ((R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (4 - 브로모 - 2 - 티에닐) 메틸) 페놀, t - 부틸디메틸실릴 에테르를 짙은 오일로서 얻는다.
무수 테트라히드로푸란 250 ml 중 생성물 (2.3 g, 4.29 mmol) 의 용액을 질소하에 -78 ℃ 로 냉각시킨다. 1.5M 의 시클로헥산 (2.9 ml, 4.29 mmol) 중 리튬 디이소프로필아미노 용액을 시린지를 통해 -70 ℃ 이하의 온도가 유지되도록 하는 속도로 가한다. 생성된 용액을 -78 ℃ 에서 1시간 교반한뒤, 이산화탄소 기체는 캐뉼라를 통해 10분간 용액의 표면 아래쪽으로 주입한다. 용액을 교반하면서 실온으로 데운다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔에 재용해시키고, 다시 증발시킨다. 생성된 점성 오일을 디클로로메탄 250 ml 에 용해시키고, 질소하에 실온에서 교반한다. 티오닐 클로리드 (0.44 ml, 6.0 mmol) 를 가하고, 디에틸아민 (2.2 ml, 21.5 mmol) 을 가하기 전에 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고, 물로 3회 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조하고, 증발시켜 짙은 오일을 얻는다. 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 / 9 : 1 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 1.14 g 의 (42 %) 의 (±) - 5 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - 3 - 브로모 - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드, t - 부틸디메틸실릴에테르를 얻는다.
불화 테트라에틸암모늄 수화물을 사용하여 생성물을 실시예 44 에서와 같이 탈보호시킨다. 디클로로메탄 : 에틸 아세테이트 / 1 : 1 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 720 mg 의 (±) - 5 - ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - 3 - 브로모 - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드를 담갈색 거품으로서 얻는다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.89 (d, J=6.0Hz, 3H) ; 1.11 (m, 9H) ; 1.65 (m, 1H) ; 1.95 (m, 1H) ; 2.40 (m, 2H) ; 2.60 - 2.80 (m, 3H) ; 3.30 (m, 5H) ; 5.14 (m, 2H) ; 5.47 (s, 1H) ; 5,80 (m, 1H) ; 6.56 (s, 1H) ; 6.75 (m, 3H) ; 7.22 (t, J=8Hz, 1H) ; 9.48 (s, 1H).
아민을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염산으로 pH 3.8 로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매를 증발제거시키고, 염을 디클로로메탄에 용해시킨뒤, 디에틸 에테르를 사용하여 침전시켜 580mg, (58 %) 의 회백색 고체를 얻는다. mp 147 - 150 ℃.
C25H34BrN3O2HCl 원소분석:
계산치 : C, 53.91 ; H, 6.33 ; N, 7.55 ; Br, 14.35 ; Cl, 6.37, S, 5.76.
실측치 : C, 53.69 ; H, 6.40 ; N, 7.50 ; 염소로 계산된 총 할로겐, 12.69 ; S, 5.73.
[실시예 79]
(±) - 3 - (R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 피리딜메틸) 페놀
3 - 브로모피리딘 (50.0g, 0.316mol) 및 3 - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 벤즈알데히드 (74.8g, 0.316mol, 실시예 54 하단) 를 질소하에 각각 무수 디에틸 에테르 500ml 에 용해시키고, 드라이아이스 / 아세톤욕에서 -78℃ 로 냉각시킨다. n - 부틸리튬 198ml, 0.316mol, 헥산중 1.6M) 을 -70℃ 이하의 온도를 유지 할 수 있는 속도로 차가운 피리딘 용액에 적가한다. 첨가 종류후, 반응액을 10분간 교반한다. 그후 알데히드 용액을 캐뉼라를 통해 반응 혼합물에 -70℃ 이하의 온도를 유지하면서 가한다. 반응물을 -78℃ 로 45 분간 교반하고, 염화 암모늄 포화수로 퀀칭시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 물 및 염수로 세척한다. 에테르 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 98.2g 의 조악한 (3 - (t - 부틸 디메티실릴옥시)페닐) (3 - 피리딜) 메탄올을 얻는다. 조악한 알콜을 디클로로메탄 300ml 에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시킨다. 티오닐 클로리드 (34ml, 0.47mol) 를 디클로로메탄 30ml 에 용해시키고, 차가운 알콜 용액에 적가한다.
3시간 교반후, 용매를 제거하여 (t - 부틸디메틸실릴 (3 - (α- 클로로 - 3 - 피리딜메틸)페닐) 에테르의 염산염을 갈색 고체로서 얻는다. 조악한 알킬클로리드 (약 0.311mol) 를 아세토니트릴 100ml 중 120g (0.78mol) 의 N - 알릴 - 트란스 - 2.5 - 디메틸피페라진 (실시예 42 하단) 과 합하여 하룻밤 가열환류시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시킨후, 62g (약 0.43mol) 의 불화 테트라에틸암모늄 수화물을 가하고, 반응물을 1시간동안 교반한다. 용매를 제거하고, 디클로로메탄중 0.2% 에탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 생성물을 정제한다. 용리된 제 1 의 이성체를 14.7g 의 짙은 오일로서 얻고, 이를 실온에서 아세토니트릴 100ml 중에 정치시켜 결정화 시킴으로서 3.0g 의 (±) - 3 - (R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 피리딜메틸) 페놀을 얻는다.mp 115 ∼118℃
C21H28N2O 원소분석 :
계산치 : C, 74.52 ; H, 8.34 ; N, 12.41.
실측치 : C, 74.48 ; H, 8.11 ; N, 12.47,
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ0.95 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.09 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.84 (dd, J1=7.6Hz, J2=11.7Hz, 1H) ; 2.10 (dd, J1=6.8Hz, J2=10.8Hz, 1H) ; 2.5 - 2.8 (m, 4H) ; 2.86 (dd, J1=7.2Hz, J2=14.0Hz, 1H) ; 3.18 (dd, J1=5.3Hz, J2=14Hz, 1H) ; 5.05 (s, 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.7 (m, 3H) ; 7.16 (t, J=7.6Hz, 1H) ; 7.34 (dd, J1=4.9Hz, J2=8.0Hz, 1H) ; 7.75 (d, J=7.9Hz, 1H) ; 8.43 (d, J=4.6Hz, 1H) ; 8.57 (s, 1H) ; 9.41 (s, 1H).
[실시예 80]
(±) - 3 - (R*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 피리딜메틸) 페놀
실시예 79의 컬럼으로부터 용린된 제 2 의 이성체를 6.9g 의 오일로서 얻는다. 에틸 아세테이트에서 생성물을 결정화하여 2.4g 의 탄니고체를 얻는다. mp 158 ∼160℃
NMR (200 MHz, DMSO-d6) : δ0.96 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.10 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.79 (dd, J1=7.2Hz, J2=10.6Hz, 1H) ; 2.08 (dd, J1=7.2Hz, J2=11.2Hz, 1H) ; 2.3 - 2.75 (m, 4H) ; 2.85 (dd, J1=7.0Hz, J2=13.9Hz, 1H) ; 3.18 (dd, J1=5.2Hz, J2=13.9Hz, 1H) ; 5.08 (s, 1H) ; 5.10 (d, J=9.9Hz, 1H) 5.17 (d, J=16.2Hz, 1H) ; 5.7 - 5.9 (m, 1H) ; 7.10 (t, J=7.8Hz, 1H) ; 7.40 (dd, J1=4.9Hz, J2=7.8Hz, 1H) ; 7.66 (d, J=8Hz, 1H) ; 8.50 (d, J=6Hz, 1H) ; 8.52 (s, 1H) ; 9.32 (s, 1H).
유리아민을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염화수소를 사용하여 pH 3.4 로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매를 증발제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시킨다. 에테르 : 헥산을 사용하여 염을 침전시키고, 여과 수집하여 백색분말을 얻는다.
C21H27N3O HCl 0.75 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 65.10 ; H, 7.67 ; N, 10.85 ; Cl, 9.15.
실측치 : C, 65.12 ; H, 7.68 ; N, 10.87 ; Cl, 9.20.
[실시예 81]
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - (카르바모일메틸) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드 (1.0g, 2.6mmol,실시예 16) 를 디메틸로포름아미드 30ml 중 t - 부틸디메틸실릴 클로리드 (0.60g, 3.9mmol) 및 이미다졸 (0.50g, 6.5mmol) 과 합하여 하룻밤 교반시킨다. 용매를 진공제거시키고, 잔류물은 디클로로메탄 (150 ml) 에 재용해시키고, 1N 수산화 나트륨 수용액 80ml 로 세척한다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거시켜 0.70g 의 실릴 에테르를 얻는다.
일부의 실릴에테르 (0.51g, 10mmol)를 무수 테트라히드로푸란 4ml 중 2 - 클로로아세트아미드 (0,10g, 1,1mmol) 및 탄산나트륨 (0.16g, 1.5mmol) 과 함께 합한다. 반응물을 실온에서 4시간 교반시킨뒤, 빙욕에서 냉각시킨다. 요오드화나트륨 (0.16g, 1,1mmol) 을 가하고, 반응물을 실온으로 데우고, 하룻밤 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 70ml 에 재용해시킨다. 용액을 물 20ml 로 세척하고, 용매를 다시 제거한다. 잔륨물을 아세토니트릴 20ml 에 재용해시키고, 실온에서 불화 테트라에틸암모늄 수화물 (0.27g) 과 함께 하룻밤 교반한다. 용매를 제거하고, 디클로로메탄중 에틸 아세테이트 (0 ∼ 3%) 를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - (카르바모일메틸) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드를 얻는다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.94 (d, J=5.6Hz, 3H) ; 1.1 (d, J=5.9Hz, 3H) ; 1.0 - 1.2 (br m, 6H) ; 1.9 (t, J=10.4Hz, 1H) ; 2.2 (dd, J1=8Hz, J2=13Hz, 1H) 2.5 - 2.8 (m, 4H) ; 2.7 및 2.9 (ABq, J=15.8Hz, 2H) ; 5.0 (s, 1H) ; 6.6-6.7 (m, 3H) ; 7.05 (br s, 1H) ; 7.14 (t, J=8Hz, 1H) ; 7. 27 및 7.42 (ABq, J=8Hz, 4H) ; 9.5 (s, 1H).
유리 아민을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염화수소를 사용하여 pH 3.3 으로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로 메탄에 재용해시킨다. 헥산 : 에틸 아세테이트로 염을 침전시켜, 0.16g (31%) 의 백색 고체를 얻는다.
C26H36N4O3HCl H2O 원소분석 :
계산치 : C, 61.59 ; H, 7.75 ; N, 11.05 ; C1, 6.99.
실측치 : C, 61.87 ; H, 7.72 ; N, 11.13 ; C1, 7.09.
[실시예 82]
(±) - N,N - 디에틸 - 4 - (αR*) - 3 - 히드록시 - α- ((2S*, 5R*) - 4 - (2 - 메톡시에틸) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드
(±) - 4 - (αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드, t - 부틸디메틸실릴 에테르
(0.15g, 1.0mmol, 실시예 81 하단) 를 무수 테트라히드로푸란 6ml 중 2 - 부로모에틸 메틸 에테르 (0.16 g, 1.2 mmol), 탄산나트륨 (0.16 g, 1.8 mmol) 및 요오드화 나트륨(0.15g, 1.0 mmol) 과 함께 합한다. 반응 혼합물을 24시간동안 가열 환류시킨뒤, 실온으로 냉각시킨다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 여과시켜 염을 제거한뒤, 증발 건조시킨다. 디클로로메탄중 에탄올 (0 ∼3%) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 0.42g 의 생성물을 얻고, 이를 아세토니트릴중에 용해시키고, 200mg 의 불화 테트라에틸암모늄 수화물로 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 농축건조시키고, 디클로로메틴에 재용해시켜, 물로 희석하고, pH 8로 조정한다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시키고 용매를 제거한다. 디클로로메탄중 에탄올 (0 ∼ 5%) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제한다. 종생성물을 1N 염산 수용액에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척한다. 1N 수산화나트륨 수용액으로 수층의 pH 를 8로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 추출물을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시켜 용매를 제거하여 (±) - N,N - 디에틸 - 4 - (αR*) - 3 - 히드록시 - α- ((2S*, 5R*) - 4 - (2 - 메톡시에틸) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드를 얻는다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ0.93 (d, J=5.7Hz, 3H) ; 1.08 (d, J=5.7Hz, 3H) ; 1.0 - 1.2 (br m, 6H) ; 1.80 (br t, J=10Hz, 1H) ; 2.15 (br t, J=11Hz, 1H) ; 2.3 - 2.75 (m, 5H) ; 2.8 (d, J=9Hz, 1H) ; 3.1 - 3.45 (br m, 4H) ; 3.21 (s, 3H) ; 3.36 (t, J=9Hz, 2H) ; 4.99 (s, 1H) ; 6.6 - 6.7 (m, 3H) ; 7.14 (t, J=7.5Hz) ; 7.27 및 7.42 (ABq, J=8Hz, 4H) ; 9.35 (s, 1H).
유리 아민을 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염화 수소를 사용하여 pH 3.4 로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로 메탄에 재용해시킨다. 에테르 : 헥산으로 염을 침전시켜 0.19g (38%) 의 1 염산염을 백색 분말로서 얻는다.
C27H39N3O3HCl 0.75H2O 원소분석 :
계산치 : C, 64.10 ; H, 8.31 ; N, 8.34 ; Cl, 7.04.
실측치 : C, 64.57 ; H, 8.43 ; N, 8.14 ; Cl, 7.05.
[실시예 83]
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - (시아노메틸) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드
(±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드, t - 부틸디메틸실릴 에테르 (0.51g, 1.0mmol 실시예 81 하단) 를 무수 테트라히드로푸란중 탄산 나트륨 및 2 - 클로로아세토니트릴 (0.07ml, 1.1mmol, Eastman Kodak, rochester, NY) 과 합한다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 요오드화 나트륨 (0.16g, 1.1mmol) 을 가한다. 반응물 실온에서 대우고, 하룻밤 교반한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시키고, 물로 세척한다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄중 에탄올 (0 ∼ 3%) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제한다.
생성물을 200ml 에 용해시키고, 불화테트라에틸암모늄 수화물 (0.18g)을 사용하여 3시간 교반한다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄중 에탄올 (0 ∼3%) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제한다.
mp 190 ∼ 192 ℃
C26H34N4O4원소분석 :
계산치 : C, 71.86 ; H, 7.78 ; N, 12.89.
실측치 : C, 71.83 ; H, 7.94 ; N, 12.95.
NMR (20MHz, CDCl3) : δ0.93 (d, J=6z, 3H) ; 1.15 (d, J=4.7Hz, 3H) ; 1.0 - 1.2 (br m, 6H) ; 1.79 (t, J=11Hz, 1H) ; 2.2 - 2.4 (m, 5H) ; 3.2 - 3.6 (br m, 4H) ; 3.36 및 3.76 (ABq, J=17.4Hz, 2H) ; 5.15 (s, 1H) ; 6.55 (s, 1H) ; 6.57 (d, J=8.6Hz, 1H) ; 6.73 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.13 (t, J=7.6Hz, 1H) ; 7.28 및 7.42 (ABq, J=8.2Hz, 4H).
[실시예 84]
(±) - 3 - (αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N, N - 디에틸벤즈아미드
N, N - 디에틸아미드 11 중 300.0g (1.7mol) 의 3 - 브로모페놀, 392.1g (2.6mol) 의 t - 부틸클로로디메틸실란 및 295.1g (4.3 mol) 의 이미다졸의 혼합물을 질소하에 실온에서 18시간 교반한다. 반응물을 냉수에 붓고, 디에틸 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공증발시켜 650g 의 조악한 3 - 브로모페닐 - t - 부틸디메틸실릴에테르롤 오렌지색 오일로서 얻는다.
NMR (CDCl3, 200MHz) : δ 0.2 (s, 6H) ; 0.95 (s, 9H) ; 6.8 (m, 1H) ; 7.0 - 7.1 (m, 3H).
실릴에테르 (155.2g, 0.54mol) 를 무수 테트라히드로푸란 600ml 에 용해시키고, 분자체상에서 건조시킨뒤, 반응 플라스크에 이동시키고, 무수 테트라히드로푸란을 사용하여 1200ml 로 희석시키고, -78℃ 로 냉각시킨다. 질소하에 교반하면서 -70℃ 이하의 온도를 유지할 수 있는 속도로 n - 부틸리튬 (헥산중 1.6M 용액 310ml) 을 가한다. -78℃ 에서 45분간 교반을 지속한다.
무수 테트라히드로푸란 900ml 중 3 - 브로모벤즈알데히드 (100.0g, 0.54mol) 의 용액을 -70℃ 이하의 반응온도를 유지할수 있는 속도로 가한다. -78℃ 에서 30 분간 교반후, 반응물을 염화 암모늄 포화수 500ml 로 퀀칭시키고, 실온으로 데운다. 물 및 디에틸 에테르를 사용하여 혼합물을 희석시키고 에테르층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고 증발시켜 216.2g 의 황색 오일을 얻는다. 헥산 : 에틸 아세테이트 (4 ∼ 25%) 를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 98.86g (51) 의 α- (3 - 브로모페닐) - (3-(t- 부틸디메틸 실릴옥시) 벤질 알콜을 황색 오일로서 얻는다.
NMR (CDCl3, 200MHz) : δ0.2 (s, 6H) ; 0.95 (s, 9H) ; 2.3 (br s, 1H) ; 5.7 (s, 1H) ; 6.75 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.8 (s, 1H) ; 6.9 (d, J=8Hz, 1H) ;7.2 (m, 2H) ; 7.3 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.4 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.5 (s, 1H).
티오닐 클로리드 (27.5ml, 0.38mol) 를 디클로로메탄 500ml 중 전술한 벤즈히드를 알콜 (98.9g, 0.25mol) 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 진공제거시키고, 잔류물을 톨루엔에 재용해시키고, 용매를 다시 진공제거하여 여분의 티오닐 클로리드를 제거하여 154g 의 조악한 α- (3 -브로모페닐) - 3-(t - 부틸디메틸실릴옥시) 벤질 클로리드를 갈색 오일로서 얻는다.
NMR (CDCl3, 200MHz) δ: 0.2 (s, 6H) ; 0.95 (s, 9H) ; 6.0 (s, 1H) ; 6.8 - 7.0 (m, 3H) ; 7.2 - 7.6 (m, 5H).
톨루엔 50ml 중 벤즈히드릴 클로리드 (103.5g, 0.25mol) 및 N - 알릴 - 2,5 - 디메틸피페라진 (96.9g, 0.63mol, 실시예 42 하단) 의 혼합물을 하룻밤 가열 환류시킨다. 아세토니트릴 (350ml) 및 불화 테트라에틸암모늄 수화물 (75g, 0.38mol) 을 차가운 반응 혼합물에 가한다.
실온에서 30분간 교반시킨후, 용매를 진공 제거시켜 344g 의 부분입체 이성체의 조악한 혼합물을 짙은 갈색오일로서 얻는다. 디클로로메탄 : 에탄올 (99:1) 을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 유동성이 적은 부분입체이성체 (디클로로메탄 : 에탄올 : 수산화암모늄 /95:5:1) 을 사용한 실리카겔상에의 Rf=0.42) 95% 를 함유하는 갈색고체 31.15g 을 얻는다. 이소프로판올에서 결정화하여 28.6g (1종의 부분입체이성체에 대해 이론적으로 55%) 의 (±) - 3 - (αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 브로모벤질) 페놀을 백색 고체로서 얻는다. mp 186 ∼ 189 ℃.
NMR (DMSO-d6, 200MHz) : δ0.95 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.03 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.8 (dd, J1=6Hz, J2=10Hz, 1H) ; 2.1 (dd, J1=6Hz, J2=10Hz, 1H) ; 2.4- 2.6 (m, 3H) ; 2.7 (d, J=11Hz, 1H) ; 2.8 (dd, J1=7Hz, J2=14Hz, 1H) ; 3.2 (dd, J1=6Hz, J2=13Hz, 1H) ; 4.9 (s, 1H) ; 5.1 (d, J=10Hz, 1H) ; 5.2 (d, J=18Hz, 1H) ; 5.7 - 5.9 (m, 1H) ; 6.6 - 6.8 (m, 3H) ; 7.0 - 7.4 (m, 4H) ; 7.55 (s, 1H) ; 0.35 (s, 1H).
브로모벤젠 (3.22g, 7,75mmol) 을 시안화구리 (I) (1.39g, 15.5mmol) 와 함께 디메틸포름아미드 25ml에 용해시키고, 반응물을 3일간 가열환류시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 300ml 의 30% 시안화나트륨수용액에 붓는다. 혼합물을 에티아세테이트 250ml 로 추출한다. 용매를 사용하여 실리카겔크로마토그래피로 잔류물을 제거하여 1.3g (46%) 의 (±) - 3 - (αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조니트릴을 얻는다. mp 169 ∼ 171 ℃
C23H27N3O 원소분석 :
계산치 : C, 76.42 ; H, 7.53 ; N, 11.62.
실측치 : C, 76.35 ; H, 7.54 ; N, 11.62.
벤조니트릴 (0.72g, 1.99mmol) 일부를 95% 에탄올 8ml 중 0.56g 의 수산화 나트륨 펠릿과 함께 합하고 하룻밤 가열 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨후, 진한 염산으로 반응 용액을 pH 5 로 조절한다. 용매를 진공제거시키고, 디클로로메탄 25ml 을 사용하여 잔류물을 3일간 슬러리화한다. 여과시켜 1.44g 의 카르복실산을 염화 나트륨과의 혼합물로서 얻는다. 카르복실산을 아세토니트릴 25ml 중 1.8(4.0mmol) 의 벤조트리아줄 - 1 - 일옥시 - 트리스 (디메틸아미노) 포스포늄 헥신플루오로포스페이트 및 1.0ml (9.7mmol) 의 디에틸아민과 합하고, 하룻밤 교반한다.
용매를 진공제거시키고, 잔류물을 150 ml 1N 염산 수용액 및 150ml 의 에틸 아세테이트에 재용해시킨다. 10N 수산화나트륨 수용액으로 수층의 pH 를 8로 조절하고, 디에틸에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 염수로 사용하여 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 진공농축시켜 0.4g 의 갈색오일을 얻는다. 정체 박막 크로마토그래피 (실리카겔, 디클로로메탄 : 에탄올 : 수산화암모늄/95:5:1) 로 조생성물을 정제하여 0.090g (벤조니트릴로부터 10%)의 (±) - 3 - (αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N, N - 디에틸벤즈아미드를 백색거품으로 얻는다.
유리 아민을 에탄올에 용해시키고, 0.2M 에탄올성 염화수소를 사용하여 pH 3.5 로 적정하여 1 염산염으로 전환시킨다. 용매를 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄 10ml 에 재용해시키고 디에틸 에테르로 염을 침전시킨다. 여과하여 1 염산염 0.070g을 백색고체로서 얻는다.
C27H37N3O2HCl H2O 원소분석 :
계산치 : C, 66.17 ; H, 8.23 ; N, 8.57 ; Cl, 7.23.
실측치 : C, 66.06 ; H, 7.97 ; N, 8.55 ; Cl, 7.31.
[실시예 85]
(±) - 3 - (αR) - α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N, N - 디에틸벤즈아미드
(R) - 3 - 만델산 (11.50g, 75.6mmol) 을 무수 에탄올 450ml 중 28.55g (68.7mol) 의 (±) - 3 - (αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 브로모벤질) 페놀 (실시예 84 하단) 현탁액에 가한다. 혼합물을 가열하여 완전히 용액상태로 만든뒤, 실온에서 결정화시킨다. 결정을 수집하고 무수 에탄올로 재결정한다. 결정성 만델산염을 과량의 1N 수산화나트륨 수용액으로 처리한뒤, 6N 염산으로 적정하여 pH 를 8 로 맞춘다. 침전된 유리아민을 무수 에탄올에서 재결정하여 6.25g (한 거울상 이성체에 대해 이론적으로 44%) 의 (+) - 3 - ((αS) - α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 브로모벤질) 페놀을 백색 고체로서 얻는다. mp 205 ∼ 206℃.
= + 20° (에탄올, c = 2)
C22H27BrN2O 원소분석 :
계산치 : C, 63.62 ; H, 6.55 ; N, 6.74 ; Br, 19.24.
실측치 : C, 63.63 ; H, 6.57 ; N, 6.68 ; Br, 19.16.
N, N - 디메틸포름아미드 55ml 중 전술한 생성물 (6.09g, 14.7mmol) 및 시안화 구리 (I) (2.63g, 29.4 mmol) 의 혼합물을 2일간 가열 환류시킨다.
반응 혼합물을 30% 시안화 나트륨 수용액 500ml 에 붓고, 20분간 교반시킨뒤, 에틸 아세테이트로 추출한다.
에틸 아세테이트 추출물을 합하여, 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공제거한다. 디클로로메탄 : 에탄올 (95:5) 을 사용하여 생성된 갈색고체를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 3.54g (67%) 의 3 - (αR) - α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤조니트릴을 베이지색 고체로서 얻는다.
NMR (DMSO-d6, 200MHz) : δ0.96 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.08 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.8 (dd, J1=6.8Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.1 (dd, J1=6.6Hz, J2=10.7Hz, 1H) ; 2.4- 2.7 (m, 3H) ; 2.75 (dd, J1=2.7Hz, J2=10.9Hz, 1H) ; 2.86 (dd, J1=7.0Hz, J2=14Hz, 1H) ; 3.2 (dd, J1=5Hz, J2=14Hz, 1H) ; 5.0 (s, 1H) ; 5.1 (d, J=11Hz, 1H) ; 5.2 (d, J=17Hz, 1H) ; 5.7 - 5.9 (m, 1H) ; 6.68 (s, 1H) ; 6.7 (d, J=8Hz, 2H) ; 7.16 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.5 (t, J=8Hz, 2H) ; 7.7 (d, J=8Hz, 2H) ; 7.8 (s, 1H) ; 9.4 (s, H).
벤조니트릴 (3.54g, 9.8mmol) 을 2.74g (68.6mmol) 의 수산화나트륨 펠릿과 함께 95% 에탄올 40ml 에 용해시키고, 혼합물을 하룻밤 가열환류시킨다. 진한 염산을 가하여 pH 를 5로 조절하고, 용매를 진공 제거시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 60ml 중 8.67g (19.6mmol) 의 벤조트리아롤 - 1 - 일옥시트리스 (디메틸아미노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트 및 5.1ml (49.0mmol) 의 디에틸아민과 합한다. 질소하에 실온에서 하룻밤 교반한후, 용매를 진공제거시키고, 잔류물을 6N 염산 100ml 에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 수층은 10N 수산화나트륨 수용액으로 pH 를 8로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 합하여, 붓고 물로 세척하여 pH를 8로 조절하고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 2.6g 의 베이지색 고체를 얻는다. 디클로로메탄 : 에탄올 (1 ∼ 4%)을 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 1.76g (41%) 의 (+) - 3 - (αR) - α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N, N - 디에틸벤즈아미드를 베이지색 고체로서 얻는다.
= + 15.0° (에탄올, c = 1.9)
NMR (DMSO-d6, 200MHz) : δ0.95 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.0 - 1.2 (br m, 6H) ; 1.9 (dd, J1=8Hz, J2=12Hz, 1H) ; 2.1 (dd, J1=7Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.4- 2.7 (m, 3H) ; 2.7 (dd, J1=3Hz, J2=11Hz, 1H) ; 2.9 (dd, J1=7Hz, J2=14Hz, 1H) ; 3.2 (dd, J1=5Hz, J2=14Hz, 1H) ; 3.1 - 3.5 (m, 4H) ; 5.0 (s, 1H) ; 5.1 (d, J=10Hz, 1H) ; 5.2 (d, J=17Hz, 1H) ; 5.7 - 5.9 (m, 1H) ; 6.7 (d, J=8Hz, 1H) ; 6.69 (s, 1H) ; 6.7 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.1 - 7.2 (m, 2H) ; 7.3 - 7.4 (m, 3H) ; 9.4 (s, H).
질량분석 스펙트럼 (Cl - CH4) m/z 435 (M+, 13 %), 436 (M+1, 37 %) ; 282 (47 %) ; 153 (100 %).
생성물을 무수 에탄올에 용해시키고, 에탄올성 염화 수소를 사용하여 pH 4 로 적정한다. 용액을 농축시키고, 디에틸에테르를 가하여 침전시켜 1 염산염 (1.07g, 56%) 을 백색 고체로 얻는다.
C27H37N3O2HCl 0.25 H2O 원소분석 :
계산치 : C, 65.57 ; H, 8.25 ; N, 8.50 ; Cl, 7.17.
실측치 : C, 65.26 ; H, 8.14 ; N, 8.82 ; Cl, 7.41.
[실시예 86 ∼ 91]
실시예 84 와 동일한 방식으로 제조한다.
실시예 86 : (±) - 3 - (αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 메틸 - N - 프로필벤즈아미드
NMR (DMSO-d6, 200MHz) : δ0.8 - 1.0 (br m, 3H) ; 0.95 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.5 (br m, 2H) ; 1.85 (br m, 1H) ; 2.1 (br m, 1H) ; 2.4 - 3.0 (m, 8H) ; 3.0 - 3.2 (br m, 3H) ; 5.0 (br s, 1H) ; 5.13 (d, J=9Hz, 1H) ; 5.2 (d, J=17Hz, 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.7 (m, 3H) ; 7.05 - 7.25 (m, 2H) ; 7.3 - 7.5 (m, 3H) ; 9.36 (S, 1H).
실시예 87 : (±) - 3 - (αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 에틸 - N - 메틸벤즈아미드
NMR (DMSO-d6, 200MHz) : δ0.95 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.1 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.0 - 1.2 (br m, 3H) ; 1.85 (br t, J=9Hz, 1H) ; 2.1 (br t, J=8Hz, 1H) ; 2.53 및 2.56 (2s, 3H) ; 2.6 - 3,0 (m, 5H) ; 3.1 - 3.5 (m, 3H) ; 5.0 (br s, 1H) ; 5.1 (d, J=10Hz, 1H) ; 5.17 (d, J=17Hz, 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.7 (s, 1H) ; 6.6 - 6.75 (m, 2H) ; 7.1 - 7.25 (m, 2H) ; 7.3 - 7.5 (m, 3H) ; 9.4 (s, 1H).
실시예 88 : (±) - 3 - (αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N, N - 디메틸벤즈아미드
NMR (DMSO-d6, 200MHz) : δ0.95 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.05 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.85 (m, 1H) ; 2.1 (m, 1H) ; 2.8 및 2.85 (2s, 3H) ; 2.4 - 3.0 (m, 5H) ; 3.1 (m, 1H) ; 4.95 (s, 1H) ; 5.05 (d, J=10Hz, 1H) ; 5.1 (d, J=17Hz, 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.7 (m, 3H) ; 7.1 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.2 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.3 - 7.45 (m, 5H) ; 9.35 (s, 1H).
실시예 89 : (±) - 3 - (αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N, - 에틸벤즈아미드
NMR (DMSO-d6, 200MHz) : δ0.95 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.05 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.05(m, 3H) ; 1.85 (m, 1H) ; 2.1 (m, 1H) ; 2.4 - 3.0 (m, 4H) ; 3.1 - 3.5 (m, 4H) ; 4.95 (s, 1H) ; 5.1 (d, J=10Hz, 1H) ; 5.2 (d, J=17Hz, 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.7 (m, 3H) ; 7.1 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.4 (t, J=8Hz, 1H) ; 7.55 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.65 (d, J=8Hz, 1H) ; 7.85 (s, 1H) ; 9.35 (s, 1H).
실시예 90 : (±) - 3 - (αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N - 시클로프로필 - N - 메틸벤즈아미드
NMR (DMSO-d6, 500MHz) : δ0.4 (m, 4H) ; 0.95 (br s, 3H) ; 1.05 (br s, 3H) ; 1.85 (m, 1H) ; 2.1 (m, 1H) ; 2.4 - 3.0 (m, 5H) ; 2.9 (s, 3H) ; 3.1 (m, 1H) ; 4.95 (br s, 1H) ; 5.0 - 5.2 (br m, 2H) ; 5.8 (br m, 1H) ; 6.65 (br m, 3H) ; 7.1 (br m, 1H) ; 7.2 - 7.5 (m, 5H) ; 9.35 (s, 1H).
실시예 91 : (±) - 3 - ((αR*) - 4 - (1 - 피롤리디닐카르보닐) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
NMR (DMSO-d6, 200MHz) : δ0.95 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.05 (d, J=6Hz, 3H) ; 1.8 (m, 5H) ; 2.1 (m, 1H) ; 2.2 - 3.0 (m, 7H) ; 3.1 (m, 1H) ; 3.4 (m, 2H) ; 4.95 (s, 1H) ; 5.05 (d, J=10Hz, 1H) ; 5.1 (d, J=17Hz, 1H) ; 5.8 (m, 1H) ; 6.65 (m, 3H) ; 7.3 - 7.5 (m, 4H) ; 9.35 (s, 1H).
[실시예 92]
합성예 (실시예) 에 속하는 번호를 참조로 하여 분류된 본 발명의 선택된 화합물에 대해 뇌조직 (델타 (δ) 수용체 IC50 ; 뮤 (μ) 수용체 IC50, 쥐 수정관 (쥐 수정관 ED50) 및 기니아 피그 회장 (기니아 피그 회장 ED50) 을 포함하는 여러 수용체 계에서 오피오이드 수용체 활성을 시험관 내에서 평가한다.
수용체 활성을 결정하는 데에 사용된 검정법을 하기와 같다.
[시험관내 생물 검정]
쥐로 부터 수정관을 잘라내어 하기 조성 (mmol) : NaCl, 118 ; KC1, 4.75 ; CaCl2, 2.6 ; KH2PO4, 1.20 ; NaHCO3, 24.5 ; 및 글루코오즈, 11 을 갖는 개질 크렙스 (Krebs′) 완충액을 함유하는 장기 욕실 (organ bath chamber) 에서 0.5g 의 장력으로 백금 전극 사이에 매단다. 95 % O2/ 5 % CO2로 완충액을 포화시키고, 37 ℃ 로 유지한다. 극량 이상의 전압에서 행렬 간격이 10 초이고, 펄스 지속시간이 0.5 msec 인 10Hz 펄스 행렬 (pulse train) 을 400 msec 동안 가하여 조직을 자극한다. 기니아 피그에서 무상 회장 (약 3 cm 의 길이) 을 잘라내어, 전술한 수정관용 욕실에서 1 g 의 장력을 매단다. 또한 개질 크렙스 완충액을 MgSO4(1.20 mM) 를 함유한다. 극량 이상의 전압에서 펄스 지속시간이 0.5 msec 인 0.1Hz 의 정사각형 전기파 펄스로 회장을 자극한다. 전기적으로 유도된 근육 수축의 억제율을 다양한 누적 농도에서 각 화합물에 대해 결정한다. 투여 농도를 반응에 대해 도시한 곡선으로 부터 외삽하여 ED50값을 결정한다 (J.A.H. Lord, A.A. Waterfield, J. Hughes, H.W.Kosterlitz, Nature 267, 495, (1977)).
[수용체 결합 억제]
쥐 (Sprague - Dawley) 의 뇌박을 준비하고 Chang 등의 방법 (J. Biol. Chem. 254, 2610 (1979) 및 Mol. Pharmacol. 16, 91 (1979)) 에 의해 여과법 (GF/C 필터) 으로 24 ℃ 에서 60 분간 결합 검정을 수행한다. μ- 수용체 교차 활성을 억누르는데에 매우 선택적인 μ- 작용제 [N-Mephe3, D-Pro4] 모르피셉틴 존재하에서,125I - 표지된 [D-Ala2, D-Leu5] 엔케팔린 (0.24 nM) 을 사용하여 δ- 수용체 결합 검정을 수행한다. μ- 수용체 결합 검정은125I - 표지된 [D-Ala2, N-Mephe4, Mer(O)ol5] 엔케팔린 (0.1nM) 을 사용하여 수행한다. 수용성 (receptive) 비표지된 리간드 1μM 존재하에서 비특이적 결합을 결정한다. 화합물의125I - 표지된 엔케팔린 동족체의 결합 억제능을 표지된 화합물의 결합을 50% 감소시키는 농도 (IC50) 로서 결정한다.
결과를 하기 표 A 에 나타낸다.
표 A
대표적인 화합물의 시험관내 오피오이드 수용체 활성a
δ-수용체 쥐 수정관 μ-수용체 기니아 피그
실시예 IC50 (nM) ED50(nM) IC50(nM) 회장ED50(nM)
6 1.8(7) 0.20 (8) 15 (6) 143 (12)
6a 1.2 0.17 (4) 5.0 84 (4)
9 16 40 (8) 1.1 4.0 (12)
11 1.5 >;1000 (4) 600 3600 (4)
12 1.2 2.0 (4) 150 >;10000 (4)
13 2.8 (pA2=7.0)b2400 >;10000 (4)
15 0.7 4400 (4) 120 2700 (4)
24 7.0 1.6 (4) 47 1200 (4)
25 0.4 2.0 (4) 70 300 (4)
34 4.0 >;10000 (4) >;10000 3700 (4)
36 9.1 2.0 (4) 260 1300 (4)
41 10 13 (4) 4.0 6.5 (4)
44 11 37 (4) 0.8 8.0 (4)
51 2.5 52 (4) 130 3000 (4)
54 1.3 42 (4) 40 5600 (4)
59 20 2.6 (4) 100 1800 (4)
60 6.5 0.30 (12) 20 86 (4)
67 27 20 (8) 0.3 2.1 (8)
84 1.6 8.6 (8) 3.0 10 (8)
85 1.9(2) 7.3 (16) 3.2 (2) 18 (16)
a각 수치는 (n) 회 실험의 평균치이거나, (n) 이 표시되어 있지 않으면 1회의 값을 나타낸다.
b쥐 수정관에서 전기적으로 자극된 근육 수축에 대한 (D-Ala2, D-Leu5) 엔케팔린의 억제효과의 봉쇄에 대한 자료의 쉴드 (Schild) 분석 (Arunlakshana, O ; Schild, H.O., Brit. J. Pharmacol. 1959, 14, 48-58) 으로 결정한 길항 성능 (pA2값)
[약학적 제제]
하기 제제예에서, ";활성 성분 "; 은 식 (I) - (V) 의 화합물과 같은 본 발명의 임의의 화합물 일 수 있다.
[실시예 93]
[정 제]
성분들을 포비돈 용액으로 습식 과립 형성시킨뒤, 스테아르산 마그네슘을 가하고, 가압하여 하기 제제 A, B 및 C 를 제조한다.
[제 제 A]
mg/정 mg/정
(a) 활성 성분 250 250
(b) 락토오즈 B.P. 210 26
(c) 포비돈 B.P. 15 9
(d) 글리콜산 나트륨 전분 20 12
(e) 스테아르산 마그네슘 5 3
500 300
[제 제 B]
mg/정 mg/정
(a) 활성 성분 250 250
(b) 락토오즈 150 --
(c) 아비셀 PH 101 60 26
(d) 포비돈 B.P. 15 9
(e) 글리콜산 나트륨 전분 20 12
(f) 스테아르산 마그네슘 5 3
500 300
[제 제 C]
mg/정
활성 성분 100
락토오즈 200
전분 50
포비돈 5
스테아르산 마그네슘 4
359
혼합된 성분을 직접 가압하여 하기 제제 D 및 E 를 제조한다.
[제 제 D]
mg/정
활성 성분 250
락토오즈 150
400
[제 제 E]
mg/정
활성 성분 250
락토오즈 150
아비셀 100
500
[제 제 F] (서방성 제제)
하기 성분을 포비돈 용액과 함께 습식 과립 형성시킨뒤, 스테아르산 마그네슘을 가하고, 가압하여 제제를 제조한다.
mg/정
(a) 활성 성분 500
(b) 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 112
(메토셀 K4M 프리미엄)
(c) 락토오즈 B.P. 53
(d) 포비돈 B.P.C. 28
(e) 스테아르산 마그네슘 7
500
약품 방출은 약 6 ∼ 8 시간에 걸쳐 이루어지며, 12 시간 후에 완료된다.
[실시예 94]
[캡 슐 제]
[제 제 A]
상기 실시예 62 의 제제 D 의 성분을 혼합하고, 2 - 부분의 경질 젤라틴 캡술에 채워 캡슐제를 제조한다.
[제 제 B]
mg/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) 락토오즈 B.P. 143
(c) 글리콜산 나트륨 전분 25
(d) 스테아르산 마그네슘 2
420
상기 성분을 혼합하고, 2 - 부분의 경질 젤라틴 캡슐에 채워 캡슐을 제조한다.
[제 제 C]
mg/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) 마크로겔 4000BP 350
600
마크로겔 (Macrogel) 4000 BP 를 용융시키고, 용융액에 활성 성분을 분산시키고, 용융액을 2 - 부분의 경질 젤라틴 캡슐에 채워 캡슐을 제조한다.
[제 제 D]
mg/캡슐
활성 성분 250
레시틴 100
아라키스유 100
450
활성 성분을 레시틴 및 아라키스유에 분산시키고 분산액을 연성 탄성 젤라틴 캡슐에 채워 캡슐을 제조한다.
[제 제 E] (서방성 캡슐)
압출기를 이용하여 성분 (a), (b) 및 (c)를 압출한 뒤, 압출물로 구형화하고 건조시켜 서방성 제제를 제조한다. 건조된 펠릿을 서방성막 (d) 로 코팅하고 2 - 부분의 경질 젤라틴 캡슐에 채워 넣는다.
mg/캡슐
(a) 활성 성분 250
(b) 미세결정성 셀룰로오즈 125
(c) 락토오즈 BP 125
(d) 에틸 셀룰로오즈 13
513
[실시예 95]
[주 사 제]
[제 제 A]
활성 성분 0.01 g
0.1M 염산용액 충분량 ∼ pH 4.0 내지 7.0
0.1M 수산화나트륨용액 충분량 ∼ pH 4.0 내지 7.0
멸균수 충분량 ∼ 10 ml
활성 성분을 물 (35°∼ 40℃) 에 용해시키고, 염산 또는 수산화나트륨을 적당히 사용하여 pH 를 4.0 ∼ 7.0 사이로 조절한다. 물로 배치 (batch) 의 용적을 채우고, 멸균 미세동공 필터를 통해 여과시켜 멸균 황색 유리 바이알 10 ml 에 넣어 멸균 밀봉하고, 재밀봉한다.
[제 제 B]
활성 성분 0.125 g
멸균된, 피로겐이 없는, pH 7 의 인산 완충액(b) 충분량 ∼ 25 ml
[실시예 96]
활성 성분 0.02 g
벤질 알콜 0.10 g
글리코푸랄 75 1.45 g
주사용수 충분량 ∼ 3.00 ml
활성 성분을 글리코푸랄에 용해시킨다. 이어서, 벤질 알콜을 가하고 용해시키고, 물을 가하여 3 ml 가 되게 한다. 생성된 혼합물을 멸균 미세동공 필터를 통해 여과시키고, 멸균 황색 유리 바이알 (3 ml) 넣어 밀봉한다.
[실시예 97]
[시 럽]
활성 성분 0.25 g
소르비톨 용액 0.10 g
글리세롤 2.00 g
벤조산 나트륨 0.005 g
향료 (Peach 17.42.3169) 0.0125 ml
정제수 충분량 ∼ 5.00 ml
글리세롤과 대부분 정제수로 이루어진 혼합물에 활성 성분을 용해시킨다. 이어서, 벤조산 나트륨 수용액을 용액에 가한 뒤, 소리비톨 용액을 가하고 최종적으로 향료를 가한다. 정제수로 용적을 채우고 잘 혼합한다.
[실시예 98]
[좌 제] mg/좌제
활성 성분 250
경지방, BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770
2020
최대 45 ℃ 에서 스팀 - 쟈켓팬에서 Witepsol H15 의 1/5 용융시킨다. 200 μm 체를 통해 활성 성분을 체로 거르고, 커팅 헤드 (cutting head) 가 장착된 실버손 (Silverson) 을 사용하여, 균일한 분산이 이루어질때까지 혼합하면서 용융 기제 (base) 에 가한다. 혼합물을 45 ℃ 로 유지하면서, 남은 위텝솔 (Witepsol H15) 을 현탁액에 가하고, 균질 혼합물이 되도록 교반한다. 전체 현탁액을 연속 교반하면서 250 μm 스테인레스 스틸 스크린을 통해 통과시키고, 40 ℃ 로 냉각시킨다. 38 ℃ ∼ 40 ℃ 의 온도에서, 혼합물 2.0 g 을 적당한 2 ml 플라스틱 금형에 채운다. 좌제를 실온으로 냉각시킨다.
[실시예 99]
본 발명의 1 종 이상의 디아릴메틸 피페라진 또는 디아릴메틸 피페라딘 화합물을 함유하는 펫사리용 제제에 대해 하기에 설명한다.
펫 사 리 펫 사 리
활성 성분 250
무수 덱스트로오즈 380
녹말 363
스테아르산 마그네슘 7
1000
상기 성분을 직접 혼합하고, 생성된 혼합물을 직접 가압하여 펫사리를 제조한다.
[실시예 100]
경구 현탁제, 주사용 현탁제, 분무용 현탁제, 에어로솔 제제, 분말 흡입제 및 첨비제 형태의 약제를 포함하는, 본 발명의 화합물을 유용하게 사용할 수 있는 제제에 대한 추가로 설명한다.
[정 제]
식 (I) 의 화합물 25.0 mg
락토오즈 BP 48.5 mg
미세결정성 셀루로오즈 BP 10.0 mg
(";아비셀 pH 101";)
저급 치환 히드록시프로필 ; 10 mg
셀룰로오즈 (";LHPC LH-11";)
글리콜산 나트륨 전분 BP 3 mg
(";Exolotab";)
포비돈 BP (";K30";) 3.0 mg
스테아르산 마그네슘 BP 0.5 mg
100.0 mg
[경구 현탁제]
식 (I) 의 화합물 50 mg
아비셀 RC 591 75 mg
슈크로오즈 시럽 3.5 ml
메틸히드록시벤조에이트 5 mg
색소 0.01 % w/v
체리향 0.1 % v/v
트윈 (Tween) 80 0.2 % v/v
물 ∼ 5 ml
[주사용 현탁제]
식 (I) 의 화합물 100 mg
폴리비닐 피롤리돈 170 mg
트윈 80 0.2 % v/v
메틸히드록시벤조에이트 0.1 % v/v
주사용수 ∼ 3ml
[캡 슐]
식 (I) 의 화합물 100 mg
전분 1500 150 mg
스테아르산 마그네슘 2.5 mg
전술한 제제를 경질 젤라틴 캡슐에 넣는다.
[분무용 현탁제]
식 (I) 의 화합물 (멸균) 1.0 mg
주사용수 ~ 10.0 ml
멸균 콘테이너에 이미 멸균된 주사용수에 식 (I) 의 화합물을 분산시킨다. 멸균 조건하에서 멸균 유리 앰플에 10 ml/앰플울 넣고, 각 앰플을 유리 용융시켜 밀봉한다.
[에어로솔 제제]
식 (I) 의 화합물 (미세화) 1.0 mg
에어로솔 포사제 ∼ 5.0 ml
에어로솔 포사제에 식 (I) 의 미세화된 화합물을 현탁시킨다. 이 현탁액을 예비 성형시킨 에어로솔 카니스터 (cannister) 에 가압하에 5 ml/카니스터의 양으로 밸브 오리피스를 통해 채운다.
[분말 흡입제]
식 (I) 의 화합물 (미세화) 1.0 mg
락토오즈 29,0 mg
락토오즈와 함께 식 (I) 의 미세화된 화합물을 분쇄 및 혼합한다. 생성된 분말 혼합물을 경질 캡슐 셀 (shell) 에 1 캡슐당 30 mg 씩 채운다.
[점 비 제]
식 (I) 의 화합물 100.0 mg
메틸히드록시벤조에티으 10.0 mg
주사용수 ~ 10.0 ml
주사용수 중 식(I) 의 화합물 및 메틸히드록시벤조에이트를 분산시킨다. 이 현탁액을 적당한 적하병에 10 ml/병의 양으로 채우고, 적하병 및 병 마개로 밀봉하여 닫는다.
[실시예 101]
1 종 이상의 본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 제제를 미세 용융 도포하는데에 하기 제제를 사용할 수 있다.
[미세융제]
활성 성분 0.2 g
염화 나트륨 16 g
0.1M 염산용액 충분량 ∼ pH 4.0 내지 7.0
0.1M 수산화 나트륨용액 충분량 ∼ pH 4.0 내지 7.0
멸균수 충분량 ∼ 20 ml
활성 성분 및 염화 나트륨을 물 (35°∼40℃) 에 용해시키고, 염산 또는 수산화 나트륨을 적당히 사용하여 pH 를 4.0 내지 7,0 으로 조절한다. 이어서 욕의 용적을 물로 채우고 멸균 미세동공 필터를 통해 20 ml 들이 멸균 황색 유리 바이알에 넣고 멸균 밀봉하고 재밀봉한다.
[실시예 102]
[경피성 투여]
식 (I) 의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 조성물을 경피성 첩제와 같은 경피성 투여 기구에 사용할 수 있다.
경피성 제제를 함유하거나 함유하지 않은 첩제를 장기간 수용자의 표피에 접촉 상태를 유지하는 방식으로 환자의 몸에 위치시킨다.
이러한 첩제는 (1) 수용액 중에서 임의로 완충되거나, (2) 접착제에 용해 및 / 또는 분산되거나, (3) 중합체에서 분산된 활성 화합물을 포함한다.
활성 화합물의 적당한 농도는 약 1 % 내지 약 35 % 이며 약 3 % 내지 약 15 % 인 것이 바람직하다.
실시예로 볼때, Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986) 에 기재된 바와 같이 활성화합물은 전기 전송 또는 이온 전기요법에 의해 첩제로 이송될 것이다.
[실시예 103]
본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 경피성 제제의 구체적인 예를 하기에 기술한다.
[경피성 제제]
활성 성분 200 mg
알콜 USP′ 0.1 ml
히드록시에틸 셀룰로오즈
활성 성분 및 알콜 USP 를 히드록시에틸 셀룰로오즈로 겔화시키고, 표면적이 10 cm2인 경피성 기구에 패킹시킨다.
[본 발명의 수행을 위한 방식]
본 발명을 수행하기 위한 유리한 방식은 본 발명의 바람직한 화합물 (전술한 니트릴 합성 방법의 예로서 적당한 합성법으로 제조됨). 예컨대, 7, 16, 29, 37, 50, 61, 64, 67, 70, 107, 112, 115, 122, 124, 127, 142, 148, 150, 152, 153, 154, 155, 164, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181 번 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 에스테르, 염 및 이들의 약리적 기능성 유도체를 합성하고 하기에서 선택된 질병 또는 증상의 처리에 사용하는 것을 포함한다. : 약리적 질환, 설사, 요실금, 정신장애, 약물 및 알콜 중독/과다, 폐부종, 울증, 천식, 기종 및 질식, 인식력 장해 및 위장 장해.
본 발명의 화합물을 사용하는 본 발명의 예시적 수행 방법을 약학적으로 안전하고 효과적인 양으로, 적당한 제제 형태로, 동물의 진통 등의 목적으로 동물, 예컨대, 인간에게 투여된다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 화합물 (C), 3 - ((αR) - α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드이다.
[산업상이용가능성]
본 발명의 화합물을 수용 및 신경전달기능을 검진 / 검정하기 위한 작용성 / 길항성 쌍에 있는 접합체와 같은 수용체 결합종으로서의 기능을 지니고 있는 매우 선택적인 오피오이드 수용체 결합 화합물이다.
본 발명의 화합물은 약물 중독, 알콜 중독, 약물 과다, 정신장해, 위장장해, 요실금, 설사, 폐부종, 기침 및 호흡기 질환과 같은 증상의 치료에 유용한 화합물 뿐아니라 간접 진통에 유용한 벤즈히드릴 피페라진 / 피페리딘 화합물을 포함한다.
본 발명의 매우 바람직한 화합물, 즉 3 - ((αR) - α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드는 진통제로서 널리 사용되는 각종 공지 μ수용체 화합물 보다 실질적으로 유용한 혼합 μ/δ오피오이드 작용제이다.

Claims (11)

  1. 하기식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능함 염:
    [상기식에서,
    Ar 은 티오페닐, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로 선택된 5 - 또는 6 - 원 방향족 고리로서, 이의 첫번째 고리탄소원자에 치환체 Y 가 존재하고, 두번째 고리탄소원자에 치환체 R1이 존재하며, Ar 은 Ar 고리의 고리탄소원자 위치에서 화합물에 결합되어 있다. Y 는 하기의 것들로 구성된 군에서 선택되고 ; 할로겐 ; C1∼ C6알킬 ; C1∼ C6할로알킬 ; C3∼ C6시클로알킬 ; C1∼ C6알콕시 ; C3∼ C6시클로알콕시 ; 식 SR8의 술피드 (R8은 C1∼ C6알킬, C3∼ C6시클로알킬, 또는 페닐이다) ; 식 SOR8의 술폭시드 (R8은 전술한 바와같다) ; 식 SO2R8 의 술폰 (R8은 전술한 바와같다) ; 니트릴 ; C1∼ C6아실 ; NHCO2R8(R8은 전술한 바와같다) 의 알콕시카르보닐아미노 (카바모일) ; 카르복실산 또는 그의 알킬 에스테르 ; 식 CH2NR9R10의 아미노메틸 (R9및 R10은 동일 또는 상이하고, 수소, C1∼ C6알킬, C2∼ C6히드록시알킬, C2∼ C6메톡시알킬, C3∼ C6시클로알킬 또는 페닐이거나 R9및 R10은 서로 합하여 피롤리디닐, 피페리디닐 및 4-메틸-피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다) ; 식 CONR9R10의 카르복사미드 (R9및 R10은 전술한 바와 같다) ; 식 SO2NR9R10의 술폰아미드 (R9및 R10은 전술한 바와같다) ; 및 -CONR9AB (R9는 전술한 바와 같고, A 는 탄소수 6 ∼ 12 의 알킬 또는 폴리에테르 부분을 함유하는 2가 리간드이고, 단, 존재하는 경우에는 산소원자 및 NR9사이에 두 개 이상의 탄소원자가 있고, 두 개의 산소원자 사이에 두 개 이상의 탄소원자가 있고 ; B 는 2가 리간드 A 의 하나의 원자가 결합에 결합된 화합물 부분쪽의 2가 리간드 A 에 대해 대칭적인 2가 리간드 A 의 다른 하나의 원자가 결합에 결합된 이량체 형성부분이다),
    Z 는 하기의 것들로 구성된 군에서 선택되며 ; 히드록실 및 아실 부분이 CH3CO, C6H5CO, (CH3)2NCO, 및 ME3CCO 로 이루어진 군으로부터 선택되는 이의 아실 에스테르 ; 히드록시메틸 및 아실 부분이 CH3CO, C6H5CO, (CH3)2NCO, 및 Me3CCO 로 이루어진 군으로부터 선택되는 이의 아실 에스테르 ; 및 아미노, 포름아미딜 및 벤젠술폰아미딜 ;
    G 는 질소이고 ;
    R1은 수소, 할로겐 또는 C1∼ C4알킬이며 ;
    R2은 수소, 할로겐 또는 C1∼ C4알킬이고 ;
    R3, R4, 및 R5는 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며, 적어도 R3,R4또는 R5중 하나는 수소가 아니고, 단 메틸기의 총수는 2를 넘지 않고;
    R6은 하기의 것들로 구성된 군에서 선택되며 ;
    수소 : C1∼ C6알킬 ; C3∼ C6시클로알킬 ; 알릴 ; 2-부텐-1-일; 2-메틸-2-프로펜-1-일; 2-클로로-2-프로펜-1-일; C1∼ C4알콕시 및 C1∼ C4알킬부를 지닌 알콕시알킬 ; C2∼ C4시아노알킬 ; C2∼ C4히드록시알킬 ; C1∼ C4알킬부를 함유하는 아미노카르보닐알킬 ; 및 R12COR13(R12는 C1∼ C4알킬렌이고, R13은 C1∼ C4알킬 또는 C1∼ C4알콕시이다) R7은 수소 또는 불소이고, 단 (1) Z가 - OH 인 경우에만 R1, R2및 R7은 불소일수 있고, (2) G 가 탄소이면 R6은 아랄킬이 아니다,]
  2. 하기식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가는함 염 :
    [상기식에서,
    Ar 은 티오페닐, 티아졸릴, 푸라닐 및 피롤릴로 이루어진 군으로 선택된 5 - 헤테로시클릭 방향족 고리 또는 6 - 원 카르보시클릭 방향족 고리로서, 상기 5- 또는 6- 원 고리는 이의 첫번째 고리탄소 원자에 치환체 Y 가 존재하고, 두번째 고리탄소원자에 치환체 R1이 존재하며, Ar 은 Ar 고리의 고리탄소원자 위치에서 화합물에 결합되어 있다;
    Z 는 OH 또는 아실 부분이 CH3CO, C6H5CO, (CH3)2NCO, 및 Me3CCO 로 이루어진 군으로부터 선택되는 이의 아실 에스테르 ; NH2, 포름아미딜 또는 벤젠술폰아미딜; 또는 CH2OH 또는 아실 부분이 CH3CO, C6H5CO, (CH3)2NCO, 및 Me3CCO 로 이루어진 군으로부터 선택되는 이의 아실 에스테르이며 ;
    Y 는 수소 ; 할로겐 ; 니트릴 ; C1∼ C6알킬 ; C3∼ C6시클로알킬 ;C1∼ C4알콕시 ; C3∼ C6시클로알콕시 ; SO2R7의 술폰 (R7은 C1∼ C6알킬, C3∼ C6시클로알킬 또는 페닐이다) ; 식 NHCO2R7(R7은 전술한 바와같다)의 알콕시카르보닐아미노 (카바모일) ; CH2NR8R9의 아미노메틸 (R8및 R9은 동일 또는 상이하고, 수소, 페닐, C2∼ C6히드록시알킬, C2∼ C6메톡시알킬, C1∼ C6알킬 또는 C3∼ C6시클로알킬일 수 있거나 서로 합하여 피롤리디닐, 피페리디닐 및 4-메틸-피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다) ;식 SO2NR8R9의 술폰아미드 (R8및 R9은 전술한 바와같다) ; C1∼ C6아실; 카르복실산 또는 그의 알킬 에스테르 ; 또는 식 CONR10R11의 카르복사미드 (R10및 R11은 동일 또는 상이하고, 수소, 페닐, C1∼ C6알킬, C3∼ C6시클로알킬, C2∼ C6히드록시알킬 또는 C2∼ C6메톡시알킬일 수 있거나, 또는 서로 합하여 피롤리디닐, 피페리디닐 및 4-메틸-피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다.
    R1및 R2은 수소, 할로겐 또는 C1∼ C4알킬이고 ;
    R3, R4, 및 R5는 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며, 적어도 R3,R4또는R5중 하나는 수소가 아니고, 단 메틸기의 총수는 2를 넘지 않고;
    R6은 수소 : C1∼ C6알킬 ; C3∼ C6시클로알킬 ; 알릴 ; 2-부텐-1-일; 2-메틸-2-프로펜-1-일; 2-클로로-2-프로펜-1-일; C1∼ C4알콕시 및 C1∼ C4알킬부를 지닌 알콕시알킬 ; C2∼ C4시아노알킬 ; C2∼ C4히드록시알킬 ; C1∼ C4알킬부를 함유하는 아미노카르보닐알킬 ; 및 R12COR13(R12는 C1∼ C4알킬렌이고, R13은 C1∼ C4알킬 또는 C1∼ C4알콕시이다)]
  3. 하기식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가는함 염 :
    [상기식에서,
    X 는 질소 또는 탄소이고 ;
    Z 는 OH 또는 아실 부분이 CH3CO, C6H5CO, (CH3)2NCO, 및 Me3CCO 로 이루어진 군으로부터 선택되는 이의 아실 에스테르 ; NH2, 포름아미딜 또는 벤젠술폰아미딜; 또는 CH2CO 또는 아실 부분이 CH3CO, C6H5CO, (CH3)2NCO, 및 Me3CCO 로 이루어진 군으로부터 선택되는 이의 아실 에스테르이며 ;
    Y 는 수소 ; 할로겐 ; 메틸 ; 니트릴 ; 식 SO2R7의 술폰 (R7은 C1∼ C6알킬, 또는 페닐이다) ; 식 NHCO2R7의 알콕시카르보닐아미노 (카바모일)(R7은 전술한 바와같다); CONR8R9의 카르복사미드 (R8및 R9는 동일 또는 상이하고, 수소, 페닐, C1∼ C6알킬, C3∼ C6시클로알킬, C2∼ C6히드록시알킬 또는 C2∼ C6메톡시알킬일 수 있거나, 서로 합하여 피롤리디닐, 피페리디닐 및 4-메틸-피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다 ; CONR8AB (R8은 전술한 바와 같고 ; A 는 탄소수 6 ∼ 12 의 알킬 또는 폴리에테르 부분을 함유하는 2가 리간드이고, 단 존재하는 경우에는 산소원자 및 NR8사이에 두 개 이상의 탄소원자가 있고, 두 개의 산소원자 사이에 두 개 이상의 탄소원자가 있고 ; B 는 2가 리간드 A 의 하나의 원자가 결합에 결합된 화합물 부분쪽의 2가 리간드 A 에 대해 대칭적인 2가 리간드 A 의 다른 하나의 원자가 결합에 결합된 이량체 형성부분이다),
    식 SO2NR8R9의 술폰아미드 (R8및 R9는 전술한 바와같다) ; 또는 카르복실산, 또는 이의 알킬 에스테르이고 ;
    R1은 수소, 할로겐 또는 C1∼ C4알킬이며 ;
    R2은 수소 또는 불소이고 ;
    R3, R4, 및 R5, 는 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며, 적어도 R3,R4또는 R5중 하나는 수소가 아니고, 단 메틸기의 총수는 2를 넘지 않고;
    R6은 수소 : C1∼ C6알킬 ; 알릴 ; 2-부텐-1-일; 2-메틸-2-프로펜-1-일; 2-클로로-2-프로펜-1-일; 시클로프로필메틸 또는 C3∼ C6시클로알킬이다]
  4. 제 3 항에 있어서, X 는 질소 또는 탄소이며 ;
    Z 는 OH 또는 아실 부분이 CH3CO, C6H5CO, (CH3)2NCO, 및 Me3CCO 로 이루어진 군으로부터 선택되는 이의 아실 에스테르 ; NH2, 포름아미딜 또는 벤젠술폰아미딜; 또는 CH2OH 또는 아실 부분이 CH3CO, C6H5CO, (CH3)2NCO, 및 Me3CCO 로 이루어진 군으로부터 선택되는 이의 아실 에스테르이며 ;
    Y 는 수소 ; 할로겐 ; 메틸 ; 니트릴 ; 식 SO2R7의 술폰 (R7은 C1∼ C6알킬 이거나 페닐이다) 의 술폰 ; NHCO2R7(R7은 전술한 바와 같다)의 알콕시카르보닐아미노 (카바모일) ; CONR8R9의 카르복사미드 (R8및 R9는 동일 또는 상이하며, 수소, 페닐, C1∼ C6알킬, C3∼ C6시클로알킬, C2∼ C4히드록시알킬 또는 C2∼ C4메톡시알킬일 수 있거나, 서로 합하여 피롤리디닐, 피페리디닐 및 4-메틸-피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다 ; 식 SO2NR8R9의 술폰아미드 (R8및 R9는 전술한 바와 같다) ; 또는 카르복실산, 또는 이의 알킬 에스테르이며 ;
    R1은 수소, 메틸 또는 할로겐이고 ;
    R2은 수소 또는 불소이며 ;
    R6은 C1∼ C6알킬 ; 알릴 ; 2-부텐-1-일; 2-메틸-2-프로펜-1-일; 2-클로로-2-프로펜-1-일; 시클로프로필메틸 또는 C3∼ C6시클로알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.]
  5. 제 4 항에 있어서, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 알릴, 시클로프로필 메틸, 2 - 부텐 - 1 - 일, 2 - 메틸- 2 - 프로펜 - 1 - 일 및 2 - 클로로 - 2 -프로펜 - 1 - 일로 구성된 군에서 R6을 선택함으로 특징으로 하는 화합물.
  6. 하기식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능함 염:
    [상기식에서,
    Ar 은 티오페닐, 티아졸릴, 푸라닐 및 피롤릴로 이루어진 군으로 선택된 5 - 헤테로시클릭 방향족 고리 또는 6 - 원 카르보시클릭 방향족 고리로서, 상기 5- 또는 6- 원은 이의 첫번째 고리탄소 원자에 치환체 Y 가 존재하고, 두번째 고리탄소원자에 치환체 R1이 존재하며, Ar 은 Ar 고리의 고리탄소원자 위치에서 화합물에 결합되어 있고;
    Z 는 OH 또는 아실 부분이 CH3CO, C6H5CO, (CH3)2NCO, 및 Me3CCO 로 이루어진 군으로부터 선택되는 이의 아실 에스테르 ; NH2, 포름아미딜 또는 벤젠술폰아미딜; 또는 CH2OH 또는 아실 부분이 CH3CO, C6H5CO, (CH3)2NCO, 및 Me3CCO 로 이루어진 군으로부터 선택되는 이의 아실 에스테르이며 ;
    Y 는 ; 할로겐 ; 식 SOR7의 술폭시드 (R7은 C1∼ C6알킬 또는 C3∼ C6시클로알킬이다) ; 식 CONR8R9의 카르복사미드 (R8및 R9는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소, C1∼ C6알킬, C2∼ C6히드록시알킬, C2∼ C6메톡시알킬, C3∼ C6시클로알킬 또는 페닐일 수 있거나, R8및 R9가 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 및 4-메틸-피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다 ; 또는 식 SO2NR8R9의 술폰아미드 (R8및 R9는 전술한 바와 같다) 이고 ;
    R1및 R2은 수소 또는 불소이며 ;
    R3, R4, 및 R5는 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며, 적어도 R3,R4또는 R5중 하나는 수소가 아니고, 단 메틸기의 총수는 2를 넘지 않고;
    R6은 수소, C1∼ C6알킬; 알릴 ; 2-부텐-1-일; 2-메틸-2-프로펜-1-일; 2-클로로-2-프로펜-1-일; C2∼ C4메톡시알킬 또는 C3∼ C6시클로알킬이다]
  7. 하기식의 디아릴메틸 피페라진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
    [상기식에서,
    Z 는 OH 또는 아실 부분이 CH3CO, C6H5CO, (CH3)2NCO, 및 Me3CCO 로 이루어진 군으로부터 선택되는 이의 아실 에스테르 ; NH2, 포름아미딜 또는 벤젠술폰아미딜; 또는 CH2CO 또는 아실 부분이 CH3CO, C6H5CO, (CH3)2NCO, 및 Me3CCO 로 이루어진 군으로부터 선택되는 이의 아실 에스테르이며 ;
    Y 는 수소 ; 식 SOR7의 술폭시드 (R7은 C1∼ C6알킬 또는 C3∼ C6시클로알킬이다) ; 식 CONR8R9의 카르복사미드 (R8및 R9는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소, C1∼ C6알킬, C2∼ C6히드록시알킬, C2∼ C6메톡시알킬, C3∼ C6시클로알킬 또는 페닐일 수 있거나, R8및 R9가 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 및 4-메틸-피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다) ; 또는 식 SO2NR8R9의 술폰아미드 (R8및 R9는 전술한 바와 같다) 이고 ;
    R1및 R2은 수소 또는 불소이며 ;
    R3, R4, 및 R5는 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며, 적어도 R3,R4또는 R5중 하나는 수소가 아니고, 단 메틸기의 총수는 2를 넘지 않고;
    R6은 수소, C1∼ C6알킬; 알릴 ; 2-부텐-1-일; 2-메틸-2-프로펜-1-일; 2-클로로-2-프로펜-1-일; C2∼ C4메톡시알킬 또는 C3∼ C6시클로알킬이다]
  8. 제 7 항에 있어서,
    Z 가 OH 이고 ;
    Y 가 식 CONR8R9의 카르복사미드 (R8및 R9는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소, C1∼ C6알킬, C3∼ C6시클로알킬 또는 페닐일 수 있거나, R8및 R9가 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 및 4-메틸-피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다) 이며 ;
    R1및 R2가 수소 또는 불소이고 ;
    R3, R4, 및 R5는 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며, 적어도 R3,R4또는 R5중 하나는 수소가 아니고, 단 메틸기의 총수는 2를 넘지 않고;
    R6은 수소, C1∼ C6알킬; C2∼ C6알킬; 메톡시알킬 또는 C3∼ C6시클로알킬임을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약하적으로 허용가능한 염.
  9. 하기의 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 :
    (±) - 3 - ((αR*) - α - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 4 - 메틸술포닐) 벤질) 페놀 ;
    (±) - 4 - ((αR*) - α - ((2R*, 5S*) - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤즈아미드 ;
    시스 - 4 - (α- (4 - ((Z) - 2 - 부테닐) - 3,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질 - N,N - 디에틸벤즈아미드
    N,N - 디에틸 - 4 - (3 - 히드록시 - α- (시스 - 3,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드 ;
    N,N - 디에틸 - 4 - (3 - 히드록시 - ((αR) - α- ((2S, 5S) - 2,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드 ;
    N,N - 디에틸 - 4 - (3 - 히드록시 - ((αR) - α- ((2R, 5R) - 2,4,5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 벤즈아미드 ;
    3 - ((αR) - 4 - (1 - 피롤리디닐카르보닐) - α- ((2S, 5S) - 2, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀 ;
    N - 에틸 - 4 - (αS) - 3 - 히드록시 - α- ((2S, 5S) - 2, 4, 5 - 트리메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) - N - 메틸벤즈아미드 ;
    4- (α- (트란스 - 2, 5 - 디메틸 - 4 - (2 -메틸알릴) - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - N,N - 디에틸벤젠술폰아미드 ;
    (±) - 3- ((αR*) - α- ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
    (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2, 5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) 벤즈아미드 ;
    (±) - 4- ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) N - 에틸 - N - (2 - 히드록시에틸) 벤즈아미드 ;
    (±) - 5 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) - 3 - 브로모 - N,N - 디에틸 - 2 - 티오펜카르복사미드 ;
    (±) - 3 - ((R*) - ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2 - 티에닐) 메틸) 페놀
    (±) - 3 - ((αS) - α- ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀 ;
    3 - ((R) - ((2S, 5R) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2- 티에닐) 메틸) 페놀 ;
    (±) - 4 - ((αR*) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) - 3 - 히드록시벤질) N,N - 디에틸벤젠술폰아미드 ;
    (±) - 3 - ((R*) - ((2R*, 5S*) - 4 - 알릴 - 2,5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) (2- 티아졸릴) 메틸) 페놀 ; 및
    (±) - 3 - ((αR*) - 4- (1 - 피롤리디닐카르보닐) - α- ((2S*, 5R*) - 4 - 알릴 - 2.5 - 디메틸 - 1 - 피페라지닐) 벤질) 페놀
  10. 제 1 항에 있어서, (i) 뮤 (μ) 수용체 결합 활성 및 (ii) 델타 (δ) 수용체 결합 활성 중의 하나 이상을 포함하는 결합활성을 나타내는 화합물.
  11. 하기식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함함을 특징으로 하는 경구 또는 주사투여에 적당한 형의 진통제 :
    [상기식에서,
    Ar 은 티오페닐, 티아졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로 선택된 5 - 또는 6 - 원 방향족 고리로서, 이의 첫번째 고리탄소 원자에 치환체 Y 가 존재하고, 두번째 고리탄소원자에 치환체 R1이 존재하며, Ar 은 Ar 고리의 고리탄소원자 위치에서 화합물에 결합되어 있다. Y 는 하기의 것들로 구성된 군에서 선택되고 ; 수소 ; 할로겐 ; C1∼ C6알킬 ; C1∼ C6할로알킬 ; C3∼ C6시클로알킬 ; C1∼ C6알콕시 ; C3∼ C6시클로알콕시 ; 식 SR8의 술피드 (R8은 C1∼ C6알킬, C3∼ C6시클로알킬, 또는 페닐이다) ; 식 SOR8의 술폭시드 (R8은 전술한 바와같다) ; 식 SO2R8의 술폰 (R8은 전술한 바와같다) ; 니트릴 ; C1∼ C6아실 ; NHCO2R8(R8은 전술한 바와같다) 의 알콕시카르보닐아미노 (카바모일) ; 카르복실산 또는 그의 알킬 에스테르 ; 식 CH2NR9R10의 아미노메틸 (R9및 R10은 동일 또는 상이하고, 수소, C1∼ C6알킬, C2∼ C6히드록시알킬, C2∼ C6메톡시알킬, C3∼ C6시클로알킬 또는 페닐이거나 R9및 R10은 서로 합하여 피롤리디닐, 피페리디닐 및 4-메틸-피페라지닐로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성할 수 있다) ; 식 CONR9R10의 카르복사미드 (R9및 R10은 전술한 바와 같다) ; 식 SO2NR9R10의 술폰아미드 (R9및 R10은 전술한 바와같다) ; 및 -CONR9AB (R9는 전술한 바와 같고, A 는 탄소수 6 ∼ 12 의 알킬 또는 폴리에테르 부분을 함유하는 2가 리간드이고, 단 존재하는 경우에는 산소원자 및 NR9사이에 두 개 이상의 탄소원자가 있고, 두 개의 산소원자 사이에 두 개 이상의 탄소원자가 있고 ; B 는 2가 리간드 A 의 하나의 원자가 결합에 결합된 화합물 부분쪽의 2가 리간드 A 에 대해 대칭적인 2가 리간드 A 의 다른 하나의 원자가 결합에 결합된 이량체 형성부분이다),
    Z 는 하기의 것들로 구성된 군에서 선택되며 ; 히드록실 및 아실 부분이 CH3CO, C6H5CO, (CH3)2NCO, 및 Me3CCO 로 이루어진 군으로부터 선택되는 이의 아실 에스테르 ; 히드록시메틸 및 아실 부분이 CH3CO, C6H5CO, (CH3)2NCO, 및 Me3CCO 로 이루어진 군으로부터 선택되는 이의 아실 에스테르 ; 및 아미노, 포름아미딜 및 벤젠술폰아미딜 ;
    G 는 질소이고 ;
    R1은 수소, 할로겐 또는 C1∼ C4알킬이며 ;
    R2은 수소, 할로겐 또는 C1∼ C4알킬이고 ;
    R3, R4, 및 R5, 는 동일 또는 상이할 수 있고, 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되며, 적어도 R3,R4또는R5중 하나는 수소가 아니고, 단 메틸기의 총수는 2를 넘지 않고;
    R6은 하기의 것들로 구성된 군에서 선택되며 ;
    수소 : C1∼ C6알킬 ; C3∼ C6시클로알킬 ; 알릴 ; 2-부텐-1-일; 2-메틸-2-프로펜-1-일; 2-클로로-2-프로펜-1-일; C1∼ C4알콕시 및 C1∼ C4알킬부를 지닌 알콕시 알킬 ; C2∼ C4시아노알킬 ; C2∼ C4히드록시알킬 ; C1∼ C4알킬부를 함유하는 아미노카르보닐알킬 ; 및 R12COR13(R12는 C1∼ C4알킬렌이고, R13은 C1∼ C4알킬 또는 C1∼ C4알콕시이다) R7은 수소 또는 불소이고, 단 (1) Z가 - OH 인 경우에만 R1, R2및 R7은 불소일수 있고, (2) G 가 탄소이면 R6은 아랄킬이 아니다.]
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