JPH07503247A - オピオイドジアリールメチルピペラジンおよびピペリジン - Google Patents

オピオイドジアリールメチルピペラジンおよびピペリジン

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 オピオイトンアリールメチルピペランンおよびピペリジン本発明は一般的に受容 体結合化学種として、例えば、確認／検定受容体および神経１云達物質機能のた めの作用薬／拮抗薬対における接合体として、効用を存するンアリールメチルビ ベラシンおよびジアリールメチルピペリジンに関する。本発明の化合物に損金さ れるものは無痛覚をもたらすミューおよび／またはデルタ受容体オピオイド化合 物として、並ひに麻薬常用、アルコール中毒、麻薬過量、精神病、尿失禁、せき 、肺水腫、下痢、うつ病、および認識の、呼吸の、および胃腸の障害どの戦いに 効用を有する化合物として有用なヘンズヒドリルピペランン化合物である。
背景の技術 オピオイ１−生化学の研究において、多種の内因性のオピオイド化合物および非 内因性のオピオイド化合物が同定された。この努力において、重要な研究はオピ オイド藁作用の機構に、特にそれが細胞のおよび分化された組織麻酔剤受容体に 関するとき、集中された。
オピオイ１−薬は通例として、それへ特定の薬剤種が配位子として結合する細胞 のおよび分化された組織受容体に関するそれらの結合選択性により分類される。
これらの受容体はミュー（μ）、デルタ（δ）、シグマ（σ）およびカッパ（に ）受容体を含む。
周知の麻酔薬、例えはモルヒネおよびその類似物、は麻酔剤ミュー受容体につき 選択性がある。ミュー受容体は無痛覚、呼吸低下、および胃腸の通過の抑制を仲 介する。カッパ受容体は無痛覚および鎮静を仲介する。シグマ受容体はいろいろ な生物作用を仲介する。
オピオイドデルタ受容体の存在は比較的最近の発見てあり、それはデルタ受容体 の配位子である内因性のエンケファリンペプチドの単離と特性評価の結果として 生じた。過去１０年の研究はデルタ受容体について重要な情報を生んだが、しか しその機能の明らかな像は未たに現れていない。デルタ受容体は無痛覚を仲介す るか、しかしミュー受容体に特徴的なように腸の通過を禁止するとは見えない。
オピオト剤はしばしは作用薬または拮抗薬として特徴を述へられている。作用薬 と拮抗薬は、受容体を認識してそれに結合し、生化学的／生理学的連鎖過程（形 質導入として知られている）に影響を与える（開始するかまたは阻止する）。
作用薬は受容体を含む組織内の神経伝達物質の排出を禁止するか抑制する、例え は痛みの反応を禁止する、またはその池の排出に関係する現象に影響を与える。
拮抗薬もまた受容体に結合するが、神経伝達物質の排出を禁止しない。かくして 、拮抗薬は受容体部位に結合して、そしてその同し受容体につき選択性のある作 用薬種の結合を阻止する。
特定の受容体配位子に関して、デルタ受容体配位子と拮抗薬の間の区別は従来電 気的に刺激されたマウス精管検定（それは一般にデルタ受容体について適当な診 断用組織と考えられていた）におけるその作用によってなされた。対照的に、ミ ュー受容体配位子は一般に電気的に刺激されたモルモットの回腸検定におけるそ の作用により特性評価されている。
比較的少数の本質的に純粋なデルタ受容体選択性剤のみが知られており、そして Ｐ、　Ｓ、　Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅの米国特許第４，８１６，５８６号明細書に 開示されたデルタオピオイド受容体拮抗薬を除いて、すべての既知のデルタ受容 体選択性オピオイド化合物はペプチドてあり、内因性のエンケファリンおよびそ の他のエンドルフィン、並ひに外因性ペプチド類似体を含む。以前に合成された 外因性ペプチド類似体は、それらの安定性、投与される薬剤としての潜在的に適 当な配給経路、およびそれらの生体内組織分布の観点から結びつけられるいろい ろな不利な点を有する。
既知のペプチドに基づくオピオイド配位子のいろいろな生理的効果が研究された か、例えは無痛覚、呼吸低下、胃腸効果、精神的、感情的、および認識的作用機 能、およびその他の生理的作用の仲介／変調などが含まれる。
前記のｐ、　Ｓ、　ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅに１９８９年３月２８日発行の米国特 許第４，８１６．５８６号は特定の式のいろいろなデルタオピオイド受容体拮抗 薬を開示している。それらの開示された拮抗薬化合物はナルトレキラン（ｎａｌ けｅｘｏｎｅ）のＣ環へのインドール、ベンゾフラン、ベンゾピラジン、または キノリン理系の融合により形成されている。これらの化合物は独特のオピオイド 受容体拮抗薬特性を有すると記載されており、そしてデルタオピオイ］・につき 高度の選択性を有する化合物を含んでいる。
Ｖ、　Ｊ、　１ｌｒｕｂｙらに１９８５年５月２１日発行の米国特許第４．　５ １８．　７１１号は環式の、立体配座的に拘束されたエンケファリン類似体を記 載している。
これらの化合物はデルタ受容体についての作用薬と拮抗薬の両者を含み、またそ のような化合物の作用薬種の場合に無痛覚のような、薬理学的および治療的効果 を誘導するど言オ）れる。それら開示された化合物の拮抗薬種は精神分裂病、ア ルツハイマー氏病の治療において、また呼吸および心血管の機能の治療において 有効であると推測されている。
上記のすビオイト化合物に関する引用文献に加えて、本発明の化合物に関係する 技術分野に含まれるものは下記のように確認されたいろいろな文献に記載された ボリアリールピペラジン化合物である。
Ｓ、　Ｇｏｅｎｅｃｈｅａらは「人体におけるメクロジンの生物変換の研究Ｊ（ ”Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔ ｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｅｃｌｏｚｉｎｅ　ｉｎ　ＨｕｍａｎＢｏｄｙ”　）　１．Ｊ 、　Ｃｌ１ｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、、ｌ　９８８．　 ２６　（２）　、Ｉ　０５−１５において、被検人体におけるメルコジン代謝の 研究においてポリアリールピペラジン化合物の経［１投与を記述している。
［うｙｌ□、イヌ、およびヒＩ・におけるオキサトミｌ−の血漿濃度、生物変換 および１４１出Ｊ　（＋円ａｓｍａ　Ｌｅｖｅｌｓ、　Ｂｉｏｔｒａｎｓｆｏｒ ｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｅｘｃｒｅｊｉｏｎ　ｏｆ　Ｏｙ＋ａｔ盾高奄р■ ｉｎ　Ｒａｔｓ、Ｄｏｇｓ、ａｎｄ　Ｍａｎ”　、Ｍｅｕｌｄｅｒｍａｎｓ、Ｗ 、、ｅｔ　ａｌ、Ｘｅｎｏｂｉａｔｉｃａ、ｌ　９　８　４K ＋５　（６）、４４５−６２４：、オキサ１〜ミドの血′ｖＬａ度、生物変換、 および排出の代謝研究か開示されている。
Ｔ、ＩＷａｍＯｌＯらは、　ｒＫＢ−２７９６、新しいカルシウム拮抗薬、およ びその他のシフェニルピペラノンの〔３Ｈ〕二１・（ノンシピン結合への効果」 （”Ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｋ　Ｂ　−２７９６，Ａ　Ｎｅｗ　Ｃａｌｃｉｕｍ　 Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ、ａｎｄ　０ｔｈｅｒＤｉｐｈｅｎｙｌｐｉｐｅｒａｚｉ ｎｅｓ　ｏｎ　（用）　ｎ１ｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ　Ｂｉｄｉｎｇ　”　）　、 　Ｊｐｎ、　Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、ｌ　９８８．　４８　（２）、２４　＋−７，はポリア リールピペラジンのカルシウム拮抗薬としての効果を記述している。
Ｋ、　ＮａｔＳｕｋａらは、　「麻酔性作用薬および拮抗薬作用を有するｌ−置 換４−（ｌ、２−ジフェニルエチル）ピペラジン誘導体の合成および構造−作用 関係」（”５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔ ｙ　Ｒｅ１ａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ｏｆ　１−３ｕｂｓｔｉｔｕｔ■■ ４−　（１、２−Ｄｉｐｈｅｎｙｌｅｔｈｙｌ　）　ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ　Ｄ ｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　）ｌａｖｉｎｇ　ＮａｒｃｏｔｉｃＡｇｏｎｉｓｔ　ａ ｎｄ　Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　”　）　、　Ｊ、！Ｊｅｄ、 Ｃｈｅａ、　１　９　８　７．　３　０（１０）、＋７７９−１７８７において ｌ−置換４−　（２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−フェニルエチルコピペ ラジン誘導体のラセミ体および鏡像異性体を開示している。
欧州特許出願第４５８，１６０号（１９９１年１１月２７日公告）は、無痛覚剤 および抗炎症剤として有効という置換ジフェニルメタン誘導体を記述しており、 前記誘導体においてメチレン橋かけ基（二つのフェニル部分を結合する）はメチ レン炭素上の置換基としてピペリノニルまたはピペラジニル基を存することのあ る化合物を含む。
南アフリカ連邦特許出願第８６０４５２２号（１９８６年１２月１２日公告）は Ｎ−置換アリールアルキルおよびアリールアルキレン置換アミノ−へテロ環化合 物（ビベリンン誘導体を含む）を開示しており、それらは心血管剤、抗ヒスタミ ン剤、および抗分泌剤として有効と述へている。
欧州特許出願第１３３，３２３号（１９８５年２月２０日公告）は、非鎮静の抗 ヒスタミン剤として有効な若干のジフェニルメチルピペラジン化合物を開示して いる。
当業界において改良されたオピオイド化合物、特にモルヒネおよびベチジンのよ うな従来慣用の麻酔薬の嗜癖性およびその池の逆方向の副作用のない化合物に絶 えざる要求かある。
発明の説明 本発明は、一般式 〔式中、 Ａｒは５−または６−員の炭素環またはへテロ環の芳香族環であり、その第１の 環炭素原子上に置換基Ｙを、およびその第２の環炭素原子上に置換基Ｒ１を有し 、 Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，ハロアルキル、Ｃ２Ｃ ｓシクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，シクロアルコキシ、式Ｓ Ｒ”の硫化物（式中、Ｒ６はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、 Ｃ６−Ｃ，。アリール部分およびＣ，−Ｃ，アルキル部分からなるアリールアル キル、またはＣ，−Ｃ，、アリール）、式ＳＯＲ”のスルホキシド（Ｒ”は上記 と同しである）、式５ｏ２Ｒ’のスルホン（Ｒ’は上記と同しである）、ニトリ ル、Ｃ，−Ｃ６アシル、式ＮｌＩＣ０２Ｒ”のアルコギシカルボニルアミノ（カ ルバモイル）（Ｒ”は上記と同しである）、カルホン酸、またはそのエステル、 アミド、またはその塩、ＣＨ□ＮＲ’Ｒ１０のアミノメチル（Ｒ”とＲ”は同一 または異なってよく、また水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，ヒドロキシア ルキル、Ｃ２−〇＠　メ１〜キシアルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、または Ｃ，−Ｃ，、アリールであってよく、あるいはＲ９とＲ”は共に５または６原子 の環を形成してもよい）、式Ｃ０ＮＲ’Ｒ”のカルボキシアミｌ’（Ｒ’とＲ” は上記と同じ、またはペプチド接合体である）、式５Ｏ２ＮＲ’Ｒ”のスルホン アミド（Ｒ’とＲ１０は上記と同しである）、および−ＣＯＮＲ’ＡＢ　（、式 中、Ｒ１は上記と同じてあり、Ａは６−１２原子のアルキルまたはポリエーテル 部分から成る二価の配位子てあり、例えばＣ２−Ｃ５０直鎖または分岐鎖状アル キレン基及び任意の各々酸素もしくは硫黄であるＩまたは２価の原子て、しかも 存在するときには２価の原子とＮＲ”との間は少なくとも炭素２つあり、２つの ２価の原子の間も少なくとも炭素が２つあり、そしてＢは２価配位子Ａの第１原 子価結合に結合される二量体形成部分てあり、かつ二価配位子Ａの他の原子価結 合に結合された化合物部分に対し二価配位子Ａについて対称である二量体形成部 分である）から成る群より選択され、Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエステル 、ヒドロキシメチル、およびそのエステル、およびアミ人およびそのカルボキシ アミドおよびスルホンアミドから成る群より選択され、 Ｇは炭素または窒素であり、より特定的にはＧと置換基Ｒ３を有する隣接複素環 との間の結合が単結合のときはＧはＣＨまたはＮてあり、Ｇと置換基Ｒ３を有す る隣接複素環との間の結合が二重結合のときはＧはＣ自身であり、Ｒ１は水素、 ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は水素、ハロゲン、またはＣ ，−Ｃ，アルキルてあり、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は同一または異なってよく、 かつ水素およびメチルから独立に選択されるが、但しメチル基の総数が２を超え ないことを条件とし、あるいはＲ３、Ｒ４、およびＲ５置換基のいずれか２つが 一緒に１〜３炭素原子を含む橋かけを形成してもよい。
Ｒ＠は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，アル キル部分を含むアラルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシとＣ，−Ｃ，アルキル部分を 含むアルコキシアルキル、ＣＩ　Ｃ４シアノアルキル、Ｃ，−Ｃ，ヒドロキシア ルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキル部分を含むアミノカルボニルアルキル、およびＲ” ＣＯＲ”　（Ｒ”はＣ，−Ｃ，アルキレン、およびＲ１３はＣ，−Ｃ４アルキル またはＣ，−Ｃ４アルコキシである）から成る群より選択され、Ｒ７は水素また はフッ素であり、 但し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、Ｚが−ＯＨであるときにのみフッ素であってよ い。〕 の化合物、または薬物掌上許容されるそのエステル、塩、またはその他の生理的 官能性誘導体に関する。
ここで用いられるとき、本発明に関して、用語「アルキル」は、（ｉ）直鎖並び に枝分れ鎖性のアルキル基、（ｉｉ）ｉｔ換されない並びに置換されたアルキル 基（その場合に、置換されたアルキル基の置換基は、そのようなアルキル基と共 存できる、およびその意図された用途のためにジアリールメチルピペラジンまた はジアリールメチルピペリジンの効力を妨げないすべての立体的に許容し得る置 換基を含み、置換されｔこアルキル基のための置換基の例はハロ、アミ人アミド 、Ｃ５−０４アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ニトロ、ヒｉ・ロキシなどを含 む）、（ｉｉｉ）飽和アルキル基並びに不飽和アルキル基、後者に含まれるもの はアルケニル置換アルキル基（例えば、アリル、メタリル、プロバリル、ブテニ ルメチルなと）、アルキニル置換アルキル基、およびそのようなアルキル基と共 存でき、かつその意図された用途のためにジアリールメチルピペラジンまたはジ アリールメチルピペリジンの効力を妨げないすべての立体的に許容し得る不飽和 を含むその池のアルキル基、および（ｉｖ）結合または橋かけ部分、例えば、窒 素、酸素、硫黄なとのようなヘテロ原子、を含むアルキル基、を包含すると広く 解釈されるように意図されている。
ここで用いられるとき、本発明に関して、用語「アリール」もまた、炭素環並び にヘテロ環の芳香族基のことを言い、かつ置換されない並びに置換されたアリー ル基を包含すると広く解されるように意図されている。その場合に置換されたア リール基の置換基はそのようなアリール基と共存でき、がっその意図された用途 のためジアリールメチルピペラジンまたはジアリールメチルピペリジンの効力を 妨げない立体的に許容し得る置換基を含んでよい。（置換されたアリール基のた めの置換基の例はハロ、アミ人アミド、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルコ キン、二１・口、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキル部分を含むヒドロキシアルキ ル、その池を包含する。） 本発明に関してここで用いられるとき用語「ペプチド接合体」は、すべての適当 なペプチド接合体種、特に好ましくはＣ，−Ｃ，、のペプチド接合体、を含むと 広く解されるように意図されている。
［生理的官能性誘導体」により意味されるものは、式（１）の化合物または、受 容者に投与されｌことき、前記式（＋）の化合物、またはその代謝物質または残 基を（直接または間接に）与えるその池のすへての化合物の薬物掌上許容される 塩、アミド、エステルあるいはエステルまたはアミドの塩である。
本発明の好ましい態様において、前記式（１）の新規化合物はさらに、Ｒ３、Ｒ ４およびＲ６の少なくとも一つはメチルであること、およびＧが炭素（Ｃまたは ＣＨ）であるとき、Ｒ６はアラルキルではないことを条件とする。そのような条 件にかなう式（Ｄの化合物は本発明の化合物の特に好ましい下位区分を形成し、 以後本発明の化合物への言及は前記式（１）の多数の化合物の中から特に好まし い選択群としてそのような下位区分を含むと理解されよう。
本発明の他の一つの好ましい態様においては、式（１）に関して、Ｒａがヒドロ キシアルキルであるとき、アルキル部分は２から４までの炭素原子を含むことが 特に好ましい。
鏡像異性形において、本発明の化合物は式（１）の化合物の個々の鏡像体を、対 応する鏡像異性体を実質土倉まない単一種の形で含むこともあり、同様に混合で （鏡像体対の混合物としておよび／または多数の鏡像体積の混合物として）含む こともある。
前記のような式（１）において、Ａｒは５または６員の炭素環またはへテロ環の 芳香族環であり、その第１の環炭素原子上に置換基Ｙを、およびその第２の環炭 素原子上に置換基Ｒ１を有するものである。Ａｒはまたさらに第３の立体的に適 当な有ａ置換基（例えば、Ｃ，−Ｃ，アルキルのような炭化水素基）のような環 置換基Ｙ１により置換された形の炭素環またはへテロ環の芳香族環から成ること もある。Ａｒの芳香族環はすへての適当な５または６員の芳香族環であってよく 、例えば、チオフェン環、イミダゾール環、チアゾール環、フラン環、およびピ ロール環のような５員環、および次式の６員環を含む。
ＸｌとＸ２は炭素または窒素であってよいが、但し両者は同時に窒素であっては ならない。
Ｒ１とＹは前記と同しである。
式（１）の化合物の特に好ましい５員環種に含まれるものは、チアゾール環が置 換されないチアゾール１種、ヘテロ環が置換されないかまたは一置換の（例えば 、ハロ置換基またはアミノカルボニル置換基で）、または二置換の（例えば、前 記の一置換基の両者で）、チオフェン覆挿を念む。
本発明の化合物の特に好ましい部類はそのジアリールメチルピペラジン種から成 る。
本発明の化合物において、Ａｒか置換されたフェニル環てあり、デルタ−オピオ イドおよび／またはミューオピオイド作用薬活性を存する、本発明の化合物の特 に好ましい下位部類に含まれるものは、一般式〔式中、 Ｚ＝ＯＨ（そのエステルを含む）、 ＮＨ２（そのカルホキジアミドおよびスルホンアミドを含む）、ＣＨ，ＯＨ（そ のエステルを含む）、 Ｙ＝スルホキシｌ’　（ＳＯＲ７）（Ｒ７はＣＩ　Ｃ＊アルキルまたはＣ，−Ｃ 。
シクロアルキル）、 カルポギシアミｌ’　（ＣＯＮＲ’Ｒ”ｌ　（Ｒ’　とＲ’は同一または異なっ てよく、がっ水素、Ｃ，−Ｃ＠アルギル、Ｃ２−Ｃ，ヒドロキシアルキル、Ｃ２ −Ｃ。
メトキンアルギル、Ｃ３Ｃ−シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，、アリール、またはＣ ，−Ｃ，、ペプチド接合体であってよい、あるいはＲａとＲ９は一緒になって５ または６原子の環を形成することもある）、またはスルホン７ミｌ”　（ＳＯ２ ＮＲ”Ｒ”）　（Ｒ’　、！：Ｒ’　ｆ；ｉ上記ト同ジチア６）、Ｒ１、Ｒ２＝ 水素またはフッ素、 Ｒ２、Ｒ１、Ｒ６＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総数は１または２ である）、および Ｒｓ＝水素、ＣＩ　Ｃｓフルキル、Ｃ２−Ｃｓ　メトキ’、／Ｔルキル、ｃｓ　 −Ｃｓ　シクロアルキル、またはｃ’、−ｃ、、アリール、Ｃ，−Ｃ，アルキル 〕の化合物、または薬物掌上許容されるそのエチル、塩、またはその他の生理的 官能性誘導体である。
上記の式（ＩＤの化合物の下位部類の中で特に好ましい化合物は、いろいろな置 換基に関して、 Ｚ＝ＯＨ１ Ｙ−カルボキシアミド（ＣＯＮＲ”Ｒ’）　（Ｒ’とＲａは同一または異なって よく、がつ水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、またはアリ ールであってよい、またはＲａとＲ１は一緒になって５または６員環を形成して もよい、例えば、 Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’　＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総数は１または ２である）、および Ｒ’＝水素、ＣＩ　−Ｃｓ−ｒル＃−ル、Ｃｘ　Ｃｓ　ｊ　ト＋　シフ）Ｌｔキ ル、Ｃｓ　−Ｃｇ　シクロアルキル、またはＣ，−Ｃ，、アリール、Ｃ，−Ｃ４ アルキル、である化合物を含む。
前記一般式（１）の化合物は受容体につき結合選択性を示す。特定の式（＋）の 化合物の構造および立体特異性に従って、そのような化合物は、デルタ受容体、 ミュー受容体、カッパ受容体、シグマ受容体、およびそのような受容体の組合せ に対する結合能力を示すことができる。
一般式（１）の内のいろいろな化合物は、無痛覚をもたらすことを含めてデルタ 受容体作用薬店性を示す。そのような一般式のその他の化合物は、以下により十 分に説明されるように、デルタ受容体作用藁活性を示す。前記一般式内のさらに 他の化合物はミュー受容体活性を示し、そして特に、ある例では、混合ミュー受 容体／デルタ受容体活性を示す。例えば、一般式（１）の広い範囲内の特に好ま しい式（１１）の下位部類の化合物はいろいろに混合ミュー受容体／デルタ受容 体活性を示すことか発見された。
本発明の化合物の実例は次の化合物であり、それらは既に合成されたものであり 、そして以後の記述の便宜のため、属する参照番号の後の化学名により、下記に 確認される。
１、（±）−３−（（ａＲ”）−α−（２Ｓ’、５Ｒ＠）−４−アリル−２，５ −ツメチル−１−ピペラジニル）−４−クロロヘンノル）フェノール２、（±） −３−（（ａＲ”）−α−（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−４−アリル−２，５−ジメ チルー■−ビペランニル）−４−クロロヘンノル）フェノール３．３−（α−（ ４−アリル−１−ピペラジニル）−４−プロポキンヘンノル）フェノール ４．４’−（α−（４−アリル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル ）アセトフェノン ５、トランス−３−（α−（４−アリル−２，３−ジメチル−１−ピペラジニル ）−４−クロ０ヘンンル）フェノール６、　ノスー３−（α−（４−アリル−２ ，３−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−クロロヘンノル）フェノール ７、（±）　−３−（（（ＺＲ’″）−ａ−（（２Ｓ’″、５Ｒ”　）−４−７ リルー２゜５−ツメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルスルホニル）ヘン シル）フェノール ８、トランス−４−（α−（４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル ）−３−ヒドロキシベンジル）ベンジルアルコール９、Ｎ−（４−（（ａＲ”） −α−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニ ル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロ イシン１０、（±）−４−（（ａＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”　’）−４− アリル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　 −Ｎ、　Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド １１、（±）−１〜ランス−３−（４−（（ジメチルアミノ）スルホニル）−α −（２，４，５−１−リフチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール１２ 、（±）−トランス−３−（４−（メチルスルホニル）−α−（３，４，５−ト リメチル−１−ピペラジニル）ベンジノリフェノール１３、（±）−トランス− ３−（４−（（ジエチルアミノ）−スルホニル）−α−（２，４，５−トリメチ ル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール１４、（±）−トランス−３−（ α−（４−（ソクロプロピルメチル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル） −４−（（ジメチルアミノ）スルホニル）ベンジル）フェノール １５、（±）−４−（（ａＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”　）−４−アリル− ２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）−Ｎ、　Ｎ −ジエチルベンゼンスルホンアミド ＩＣ０（±）−Ｎ−（４−（（αＲ’）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４− アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒト泊キンベンジル）ベ ンゾイル）グリシルグリラン １７、（±’）−４−（（αＲ’）−α−（（２８″″、５Ｒ”）−４−アリル −２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ、Ｎ −ジメチルベンセンスルホンアミド １８、（±）−トランス−３−（α−（４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピ ペラジニル）−４−クロロ−３−メチルベンジル）フェノール＋９．　トランス −３−（α−（４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−メチ ルベンジル）フェノール２０、（±）−メチル−４−（α−（トランス−４−ア リル−２，５−ジメチルーｌ−ピペランニル）−３−１ニトロキノヘンシル）ヘ ン′シアート２１、（±）−４−（（ａＲ”）−α−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　） −４−アリル−２゜５−ツメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシ ル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド ２２、（＋）　−４−（＜ａＲ”　）　−ａ　−（２Ｓ”　、５Ｒ”　）　−４ −７すｎ−２，５−ツメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル） 　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド ２３、　（±）−４−（α−（トランス−４−了りルー２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシペンシル＞Ｎ−イソプロピルベンズアミド２４ （±）−３−（α−（トランス−４−アリル−２，５−ツメチル−１−ピペラジ ニル）−４−メチルヘンノル）フェノール２５．３−（α−（４−アリル−３− メチル−１−ピペラジニル）−４−メチルヘンノル）フエノーノし ２６、（±）−４−（（ａＲ“）−α−（（２Ｓ’、５Ｒ”　’）−２，５−ジ メチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）　−Ｎ 、　Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド ２７、（±）−４−（（ａＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ’″）−２，５−ジメ チル−１−ビペランニル）−３−にトロキシベンジルズアミド ２８、（±−）　−Ｎ，　Ｎ−ジエチル−４−（（ａＲ”）−α−（（２Ｒ”、 ５Ｓ”）−４−エチル−２．５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキ シベンジル）ペンセンスルホ゛ノアミド２９、（±）　−４−　＜　（ａＲ”） −α−（　（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−２．５−ジメチル−１−ピベランニル）− ３−ヒドロキシヘンシル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド ３０、（±）−４−　（　（ａＲ”）−（（２Ｓ’．５Ｒ”）−２．５−ツメチ ル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼ ンスルホンアミド ３１、（±）−４−（（ａＲ”）−α−（　（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル− ２。
５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，　Ｎ−ン イソブロピルベンセンスルホンアミト３２、３−（α−（４−アリル−２−メチ ル−１−ピペラジニル）−４−メチルベンジル）フェノール ３３、（±）−３−　（　（ａＲ”）−α−（　（２Ｒ”、５Ｓ”　’）−４− アリル−２。
５−ツメチル−１−ピペラジニル’）−４−　（メチルスルホニル）ベンジル） フェノール ３４、（±’）　−４−　（　（αＲ′″）−α−（　（２Ｒ”、５Ｓ”　’） −４−アリル−２。
５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ，　Ｎ− ジイソプロピルベンゼンスルホンアミド３５、（±）−４−　（　（ａＲ”）− α−Ｃ　（２Ｓ”　、５Ｒ”　’）　−４−ブチル−２。
５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル’Ｉ　−Ｎ，　Ｎ −ジエチルベンゼンスルホンアミド ３６、（±）−４−　（　（ａＲ”）−α−（（２ジ，５Ｒ”）−４−アリル− ２。
５−ジメチル−ｌ−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）−Ｎ，　Ｎ−ジ プロピルベンゼンスルホンアミド ３７、ンスー４−（α−（４−　（　（Ｚ）　−２−ブテニル）−３．５−ジメ チル−ｌ−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベン ズアミド ３８、（±）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（（ａＲ”）−α−（　（２Ｓ”　、Ｓ Ｒ”　’）−４−エチル−２．５−ジメチル−ｌ−ピペラジニル）−３−ヒドロ キシベンジル）ヘンセンスルポンアミド ３９、（±）−３−　（　（ａＲ”）−α−（　（２Ｒ”、５Ｓ”　）−４−ア リル−２。
５−ツメチル−１−ピペラジニル）−４−フ冶モベンジル）フェノール４０、（ ＋）−３−（（ａＲ”）−ａ　−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−７リルー２。
５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−ブロモベンジル）フェノール４１、（ ±）　−３　−　（　（ａＲ”）−α−（（２ジ，５Ｒ”）−４−アリル−２。
５−ツメチル−１−ピペラジニル）（５−メチル−２−ピリジル）メチル）フェ ノール ４２．４−（（αＳ）−α−（２３，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルベン ズアミド ４３、（±）−４−（α−（トランス−４−（２−クロロアリル）−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチ ルベンゼンスルホンアミド ４４、（±）−４−（（αＲ’）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）　−４−（（ Ｅ）−２−ブテニル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシ ベンジル）−Ｎ、Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド４５、（±）　−Ｎ、　 Ｎ−ジエチル−４−（（αＲ”）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”） −２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド ４６、（±）　−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−アリ ル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル’）−４−（（１−ピロリジニル）ス ルホニル）ヘンジノリフエノール ４７、（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ″″）−４−アリル− ２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジルフェノール４８、（±）−４− （（αＲ’）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−アリル−２゜５−ジメチル −１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）−Ｎ−メチルヘンセンスルホ ンアミド ４９、（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−２，５−ジ メチル−４−（２−プロピニル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジ ル）−Ｎ、Ｎ−ジエチルベンズアミド ５０、　Ｎ、　Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−α−（シス−３，４，５ −トリメチル−１−ピペラジニル）ベンノル）ベンズアミド５１、（±）−Ｎ、 Ｎ’−４デカメチレンヒス（４−（（Ｒ”）−α−（（２Ｓ”　。
５Ｒ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキ シヘンシル）ベンズアミド） ５２、（＋）−３−（（ｃｚＲ”　）−ａ−（（２Ｓ”、５Ｒ”　）−４−７’ Ｊルー２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）（６−メチル−３−ピリジル）メ チル）フェノール ５３、（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”　）−４−アリル− ２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）安息香酸５ ４、　Ｎ、　Ｎ−ヘキサメチレンビス（４−（（Ｒ”　）−α−（（２Ｒ”　、 ５Ｓ”　）−４−了りルー２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロ キシベンジル）ベンズアミド） ５５、　Ｎ、　Ｎ’−オクタメチレンビス（４−（（Ｒ”　）−α−（（２Ｒ” 、５Ｓ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロ キシヘンシル）ベンズアミド） ５６、　Ｎ、　Ｎ’−へキサメチレンビス（４−（（Ｒ”　）−α−（（２Ｓ” 、５Ｒ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロ キシベンジル）ベンズアミド） ５７、（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ＠）−４−了りルー２ ゜５−ジメチル−Ｉ−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ−（２ −（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−２−オキソエチル）ベンズア ミド ５８、　Ｎ、Ｎ’−デカメチレンビス（４−（（Ｒ”）−α−（（２Ｓ”　、５ Ｒ”　）−４−アリル−２，５−ツメチル−■−ピペラジニル）−３−ヒトロキ シベンジノリベンズアミト） ５９、　Ｎ、Ｎ’　−ドデカメチレンビス（４−（（Ｒ”　’）−α−（（２Ｒ ”、５Ｓ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒド ロキシベンジル）ベンズアミド） ６０、　Ｎ、　Ｎ’　−（（エチレンジオキソ）ジエチレン）ビス（４−（（Ｒ ”　）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド）６１、　Ｎ、　Ｎ− ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−（αＲ）−α−（（２Ｓ、５Ｓ）　−２，４ ，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミロ２、（±）−４ −（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”）２．５−ジメチル−４−プロピル− １−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズ アミド ６３、　Ｎ、　Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−（αＳ）−α−（（２Ｒ ，５Ｒ）−２，４，５−１−ツメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズア ミド ロ４、　Ｎ、　Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−（αＲ）−α−（２Ｒ， ５Ｒ）−２，４，５−１−ツメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミ トロ５．３−（（α５）−４−（ピペリジノカルボニル）−α−（（２Ｓ、５Ｓ ）−２、４，５−１−リフチル−ｌ−ピペラジニル）ベンジル）フェノール６６ ．３−（（αＲ）−４−（ピペリジノカルボニル）−α−（（２Ｓ、５Ｓ）−２ 、４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ヘンシル）フェノール６７．３−（ （αＲ）−４−（１−ビロリンニルカルボニル）−α−（（２Ｓ、５Ｓ）　−２ ，４，５−１−ツメチル−１−ピペラジニル）ヘンシル）フェノールＣｉ８．３ −（（α５）−４−（１−ピロリジニルカルボニル）−α−（（２Ｓ、５Ｓ）　 −２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール６９、Ｎ −エチル−４−（（αＲ）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｓ、５Ｓ）−２゜４． ５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ−メチルベンズアミド ７０、Ｎ−エチル−４−（（α５）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｓ、５Ｓ）− ２゜４．５−トリメチル−１−ピペラジニル）ヘンシル）−Ｎ−メチルベンズア ミド ７１．３−（（αＲ）−４−（ピペリジノカルボニル）−α−（（２Ｒ，５Ｒ） 　−２、４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール７２、 （±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ’″、５Ｒ’）−４−アリル−２゜５ −ツメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシペンシル）−Ｎ−（２−ヒト ロキシエチル）−Ｎ−メチルベンズアミド７３．３−（（α５）−４−（１−ビ ロリンニルカルボニル）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）　−２，４，５−トリメチル− １−ピペラジニル）ベンジル）フェノール７４．３−（（αＲ）−４−（１−ピ ロリジニルカルボニル）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）　−２，４，５−１−リフチル −１−ピペランニル）ベンジル）フェノール７５、Ｎ−エチル−４−（（αＲ） −３−ヒト冶キシ−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２゜４、　５−１−ツメチル−１− ピペラジニル）ヘンシル）−Ｎ−メチルベンズアミド ７６、Ｎ−エチル−４−（（α５）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｒ，５Ｒ）　 −２゜４．５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ−メチルベンズ アミド ７７、（±）−４−（α−（トランス−２，５−ジメチル−４−（２−メチルア リル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ、Ｎ−ジエチルベ ンズアミド ７８、（±）−１−（４−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ“、５Ｓ”）−４−アリ ル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンシ イノリピロリジン ７９、（±）−１−（４−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”　）−４−ア リル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベン １イル）−４−メチルピペラジン ８０、（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”　）−４−アリル− ２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−アミノベンジル）−Ｎ、　Ｎ−ジ エチルベンズアミド ８１、（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”　）−４−アリル− ２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）−Ｎ−エチ ル−Ｎ−メチルベンズアミド ８２、（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−４−アリル−２ ゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル −Ｎ−フェニルベンズアミド ８３、（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”　）−４−アリル− ２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキソベンジル）−Ｎ−二チ ルベンズアミト ８４．（±）−４−（、（ａＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−アリ ル−２゜５−ジメチル−１−ビベラジニノリー３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ− エチルベンズアミド ８５、（±’Ｉ　−４−（（ａＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−ア リル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ −エチル−Ｎ−メチルベンズアミド ８６、（±）−４−（（ａＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−アリル −２゜５−ジメチル−！−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メ チル−Ｎ−フェニルベンズアミド ８７、（±）−１−（４−（（αＲ’）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”　）−４−ア リル−２，５−ツメチル−ｌ−ピペラジニル）−３−ヒト冶キシヘンシル）ベン ゾイル）−４−メチルピペラジン ８８、（±）−１−（４−（（ａＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”　）−４−ア リル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシペンシル）ベン ゾイル）ピロリジン ８９、（＋）−４−（（ａＲ”　）−ａ−（（２Ｓ”、５Ｒ”　）−４−Ｔ’Ｊ ルー２゜５−ツメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシメチル）ヘンシル ）−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド ９０、（±）−（Ｒ”、Ｒ”）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−α −（１，２，５，６−チトラヒトロ− ル）ヘンシル）ベンズアミド ９１、（＋）　−３　−　（　（ａＲ”　）　−ａ　−　（　（２Ｒ”　、５Ｓ ”　）　−４−”７”）ルー２。
５−ジメチル−１−ピペラジニル）　−４−　（（＋ーピロリジニル）スルホニ ル）ヘンシル）フェノール ９２、　Ｎ−　（４−　（　（ａＲ”）−　（（２Ｒ’，５Ｓ”）−４−アリル −２．５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）ベンゾイ ル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン ９３、（±）−４−　（　（ａＲ”）−α−（　（２Ｓ”、５Ｒ”　）−４−ア リル−２。
５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）−Ｎ−シクロプ ロピル−Ｎ−メチルベンズアミド ９４、（±）−４−（（α−Ｒ”）−α−（　（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル −２。
５−ジメチル−ｌ−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル− Ｎ−プロピルベンズアミド ９５、（±）−４−　（　（ａＲ”）−α−（　（２Ｓ”、５Ｒ”　）−４−ア リル−２。
５−ジメチル−■ーピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−ブチル− Ｎ−メチルベンズアミド ９６、（±）−４−　（　（ａＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ″″）−４−アリ ル−２。
５−ジメチル−ｌ−ピペラジニル）−３−ヒドロキソベンジル）　−Ｎ，　Ｎ− ジメチルベンズアミド ９７、（±）−３−　（　（ａＲ”）−α−Ｃ　（２Ｒ”、５Ｓ”）−４−アリ ル−２。
５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル） アミノ）ベンジル）フェノール ９８、（±）−４−　（　（ａＲ”）−３−アセトキシ−α−（（２ジ，５Ｒ” ）−４−アリル−２．５−ジメチル−ｌ−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ，　Ｎ −ジエチルベンズアミド ９９、（±）−３−　（　（ａＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−４−アリル −２。
５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−　（ジエチルカルバモイル）ベンジル ）フェニルベンゾアート １００、（±）−３−　（　（ａＲ”）−α−（　（２Ｒ”、５Ｓ”　）−４− アリル−２。
５−ジメチル−１−ピペラジニル’）−４−　（ジエチルカルバモイル）ベンジ ル）フェニル−Ｎ，　Ｎ−ジメチルカルバマート１０１、（±）−３−　（　（ ａＲ”）−α−（　（２Ｓ”、５Ｒ”　’）−４−アリル−２。
５−ツメチル−ｌ−ピペラジニル）−４−　（ジエチルカルバモイル）ベンジル ）フェニルベンゾアート ＋０２．　（±）−トランス−４−（α−（４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ホルムアミ１−ヘンシル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズア ミド １０３、（、±）−４−　（　（αＲゝ）−α−（　（２Ｓ”、５Ｒ”　）−４ −了りルー２。
５−ツメチル−１−ピペラジニル）−２．４−ジフルオロ−３−ヒドロキシヘン ノル’）　−Ｎ，　Ｎ−ジエチルベンズアミド＋０４．　Ｎ．　Ｎ’−オクタメ チレンヒス（４−（（Ｒ″″）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ“）−４−アリル−２， ５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）ベンズアミド） ＋０５．　（±）−トランス−３−（α−（４−アリル−２．５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−４−クロロ−２−メチルベンジル）フェノール１０（ｉ．　 ）ランス−３−（α−（４−アリル−２．５−ジメチル−！ーピペラジニル）− ３−メチルヘンシル）フェノール１０７、４−（α−トランス−２．５−ツメチ ル−４−（２−メチルアリル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル ）　−Ｎ，　Ｎ−ジエチルベンセンスルホンアミド ＋０８．　（±）−３−　（　（ａＲ”）−α−（　（２Ｓ”、５Ｒ”　）−４ −アリル−２。
５−ツメチル−１−ピペラジニル）−４−　（ジエチルカルバモイル）ヘンシル ）フェニルジメチルカルバマート ＋０９、　（＋）−４−（（（ＺＲ’）−ａ−（（２Ｒ”、５Ｓ’）−４−７リ ルー２。
５−ツメチル−１−ピペラジニル）−２．４−ジフルオロ−３−ヒドロキシヘン ノル）−Ｎ，　Ｎ−ジエチルへンズアミト１１０、（±）　−４　−　（（ａＲ ”　マタハαＳ’＞　−ａ　−　（（２Ｒ”、５Ｓ”）　−４−アリル−２．５ −ジメチルーｌーピベランニル）−３−　（ヘンセンスルホンアミド）ベンノル ）−Ｎ．Ｎ−ジエチルベンズアミドＩＩ＋．　（±）−４−（α−（１−ランス −４−了りルー２．５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロ−５−ヒ ドロキソヘンシル）　−Ｎ，　Ｎ−ジエチルベンズアミド ＋１２．　（±）−３−　（　（ａＲ”）−α−（　（２Ｒ”　、５Ｓ”　）− ４−アリル−２。
５−ジメチル−１−ピペラジニル）ヘンシル）フェノール１１３、（±）−４− 　（　（ａＲ”）−α−（（２シ，５Ｒ”）−４−アリル−２。
５−ツメチル−１−ピペラジニノリ−３−ヒドロキシヘンシル）ベンゾニトリル ＋１４．　（±）−４−　（　（ａＲ”）−α−（　（２Ｒ”、５Ｓ”　’）− ４−アリル−２。
５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）安息香酸１１５ 、（±）−４−　（　（ａＲ”）−α−（　（２Ｓ”、５Ｒ”　）−４−アリル −２。
５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミ］・ １１６、（±）−３−　（　（αＲ＠）−α−（　（２Ｒ’．５Ｓ”）−４−ア リル−２。
５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−　（ジエチルカルバモイル）ベンジル ）フェニルアラニル １１７、シス−４−（α−（３，５−ツメチル−４−（メチルアリル）−１−ピ ペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ，　Ｎ−ジエチルベンズアミド １１８、（αＲ，２Ｒ”、５Ｒ“）−４−　（α−（４−アリル−２，５−ジメ チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチ ルベンズアミド、および（αＳ，２Ｒ”　、５Ｒ”　’）−４−　（α−（４− アリル−２．５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）− Ｎ＝エチル−Ｎ−メチルベンズアミド ＋１９．　（±）−ソスー４−（α−（４−アリル−３．５−ジメチル−ｌ−ピ ペラジニル）−３−ヒドロキシペンシル）　−Ｎ，　Ｎ−ジエチルベンズアミド ＋２０．　（±）−４−（　（ａＲ”）−α−（　（２Ｒ’″，５Ｓ”）−４− アリル−２。
５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾニトリル ＋２１．　（±）−（Ｒ”、Ｓ”）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ −α−（１，　２，　５．　６−チトラヒドロー１．　３．　６−１−リフチル −４−ピリジル）ヘンシル）ベンズアミ１へ １２２、（±）　４　（（ａＲ”）　ａ　（（２Ｓ”、５Ｒ”）　４　７’Ｊ　 Ａ−２、５−ツメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ− エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド＋２３．　（±）−４−（ 　（ａＲ”）−α−（　（２Ｓ”　、５Ｒ’　）−４−アリル−２。
５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）　−Ｎ−　（５ −ヒドロキソペンチル）ベンズアミド ＋２４．　（±）−５−（（αＲ’）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”）−４−アリ ル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−３− ブロモ−Ｎ、　Ｎ−ジエチル−２−チオフェンカルボキシアミド＋２５．　（± ）−５−（（αＲ０）−α−（（２３”、５Ｒ”）　−４−アリル−２゜５−ツ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチ ル−３−チオフェンカルボキシアミド＋２６．　（±）−５−（（αＲ”）−α −（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル） −３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチル−２−チオフェンカルボキ シアミド＋２７．　（±）−３−（（Ｒ″″）−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−ア リル−２，５−ツメチル−１−ピペラジニル）（２−チェニル）メチル）フェノ ール１２８．３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−２，５−ジメチル −４−エチル−Ｉ−ピペラジニル）ベンノル）フェノール＋２９．　（±’）− ３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”　）−２，５−ジメチル−４−プロ ピル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール＋３０．　（±）−Ｎ、Ｎ−ジ エチル−４−（（αＲ”）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）− ４−（２−メトキシエチル）−２，５−ジメチル−■−ピペラノニル）ヘンシル ）ベンズアミド＋３１．　（±）　−３−（（Ｒ’″）−（（２Ｓ”、５Ｒ”） −４−了りルー２．５−ジメチル−Ｉ−ピペラジニル）（２−チアゾリル）メチ ル）フェノール＋３２．　（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ” 　’）−４−アリル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロヘ ンンノリフェノール＋３３．　（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ’、５ Ｒ’）　−４−アリル−２゜５−ツメチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロ ヘンンル）フェノール＋３４．　（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、 ５Ｒ”）−２，５−ジメチル−４−フェネチル−１−ピペラジニル）−３−ヒド ロキシヘンシル）−Ｎ。
Ｎ−ジエチルベンズアミド ＋３５．　（±）−３−（（αＲ′″）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−２，５− ツメチル−４−フェネチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール１３６、 （±’）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−２，４，５−トリメ チル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール１３７、（±）−３−（（Ｒ” ）−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル ）（４−ブロモ−２−チェニル）メチル）フェノール １３８、（±）−３−（（Ｒ”）−（（２Ｒ＠、５Ｓ’）−４−アリル−２，５ −ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チェニル）メチル）フェノール＋３９． 　（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−２，５−ジメチル− ４−（２−プロピニル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　− Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド１４０、　（±）−５−（（Ｒ”　）−α−（ （２Ｒ”、５Ｓ”　）−４−アリル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）− ３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチル−２−チオフェンカルボキシ アミド１４＋、（±）−３−（（Ｒ”）−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−４−アリル− ２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（４−ブロモ−２−チェニル）メチル） フェノール １４２、　（＋）　−３−（（αＳ）−α−（（２Ｓ、５Ｒ）−４−アリル−２ ，５−一ジメチルー１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール＋４３．　（±） −４−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−（カルバモイルメチ ル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　− Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド１４４（±）−メチル２−　（（２Ｒ”、５Ｓ ”’）−４−（αＲ”）−３−ヒドロキシベンズヒドリル）−２，５−ジメチル −１−ピペラジニル）アセタート１４５、（±）−３−（（Ｒ”）−（（２Ｒ” 、５Ｓ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジ ル−メチル）フェノール＋４６．　（±）−３−（（Ｒ”）−（（２Ｓ’、５Ｒ ”）−４−アリル−２，５−ツメチル−１−ピペラジニル）−３−ビリジルーメ チル）フェノール＋４７．　（±）−５−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ ”　）−４−アリル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシ ヘンシル）−３−ブロモ−Ｎ、　Ｎ−ノエチルー２−チオフェンカルボキノアミ ド＋４８．　（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４− アリル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）　 −Ｎ、　Ｎ−ジエチル−ベンズアミド ＋４９．　（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ’″、５Ｓ′″）−４−ア リル−２゜５−ツメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）　− Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド゛ １５０、（±）−３−（（Ｒ’）−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル−２，５ −ツメチル−１−ピペラジニル）（３−チェニル）メチル）フェノール＋５１． 　（＋）−３−（（Ｒ”）−（（２Ｒ”、５Ｓ’）−４−７すｎ＝２．５−ツメ チル−１−ピペラジニル）（３−チェニル）メチル）フェノール１５２、（）　 ３　（（Ｒ）　（（２Ｓ、５Ｒ）　４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラ ジニル）（２−チェニル）メチル）フェノール１５３、（±）−４−（（αＲ” ）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−（シアノメチル）−２，５−ツメチル −１−ピペラジニル）−３−ヒト七キシベンジル）　−Ｎ、Ｎ−ジエチルベンズ アミド１５４、（＋）−３−（（Ｒ”）　−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−了りル ー２．５−ツメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニルメチル）フェノール １５５、（＋）　３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ、５Ｒ）−４−アリル−２，５ −ツメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）−Ｎ、　Ｎ−ジエ チルベンズアミド ＋５６．　（＋）−３−（（Ｒ”）−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−４−アリル−２， ５−ツメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリンニルメチル）フェノール＋５７ ．　（±）−５−（（αＲ″″）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−アリル −２゜５−ツメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル’）　−Ｎ 、　Ｎ−ジエチル−３−ピリシン力ルホキンアミト１５８、（）　３　（（Ｓ） 　（（２Ｒ，５Ｓ）　４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３ −チェニル）−メチル）フェノール＋５９．　（±）−５−（（αＲ”）−α− （（２Ｒ’″、５Ｓ”）−４−アリル−２゜５−ジメチル−ｌ−ピペラジニル） −３−ヒｌ”　ｏキシベンジル’）　−Ｎ、　Ｎ−ソエチルー３−ピリジンカル ボキシアミド１６０、（±）−１−（（αＲ）−α−（（２Ｓ、５Ｒ）　−４− アリル−２，５−ツメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　 −Ｎ、　Ｎ−ジエチルヘンズアミド ＋６１．　（＋）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−（αＳ）− α−（（２Ｓ、５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル ）ベンズアミド １１３２、　３−（（α５）−４−（ピペリジノカルボニル）−α−（（２Ｒ， ５Ｒ）−２，４，５−１−リフチル−ｌ−ピペラジニル）ベンジル）フェノール １６３、（±＞　−５−１＜　＜αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”　）−４− アリル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　 −Ｎ、　Ｎ−ジエチル−３−チオフェンカルボキンアミド＋６４．　（±）−４ −（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”　’）−４−アリル−２゜５−ジメチ ル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベ ンセンスルホンアミド ＋６５．　（±）−４〜（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−２，５ −ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）− Ｎ。
Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド ＋６６、（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”）　２．５−ジメ チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキソベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチル ベンセンスルホンアミド １６７、（±）　−４−＜　（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”　）−４−ア リル−２゜５−ツメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　− Ｎ、　Ｎ−ジプロピルヘンセンスルホン酸 １６８、（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ＠、５Ｓ”）−４−ブチル− ２゜５−ツメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ、　Ｎ −ノエチルベンセンスルホン酸 １６９、（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ″″、５Ｓ”）−４−アリル −２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）（５−メチル−２−ピリジル）メチル ）フェノール １７０、（±）　−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ＠、５Ｓ”）　４　（Ｅ） 　２−ブテニル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）　−３−１ニトロキ シベンジル）　−Ｎ、　＃−ジエチルベンゼンスルホンアミド１７＋、（±）− ４−（（αＲ”）−α−＜　（２Ｒ”、５Ｓ”　）　−４−アリル−２゜５−ジ メチル−■−ビペラノニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチルベンゼン スルホンアニリド １７２、（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５３”　）−４−アリル −２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）（６−メチル−３−ピリジル）メチル ）フェノール ＋７３．　（±）−４−（（（ＺＲ’）−ａ−（（２Ｒ”、５Ｓ’）　−４−Ｔ リルー２゜５−ジメチル−Ｉ−ピペラジニル）ｌ−（ヒドロキシメチル）ベンノ ル）−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド ＋７４．　（±）−４−（（αＲ’）−α−（（２Ｒ″″、５Ｓ”）−４−アリ ル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−アミノベンジル）　−Ｎ、　 Ｎ−ジエチルベンズアミド １７５、（±）−１（（Ｒ”）−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−４−アリル−２，５− ジメチル＝１−ピペラジニル）（２−チアゾリル）メチル）フェノール１７６、 （±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−アリル−２゜ ５−ツメチル−！−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル− Ｎ−プロピルベンズアミド ＋７７、（±）−３−（ＣαＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”　）−４−アリル −２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）−Ｎ−エ チル−Ｎ−メチルヘンズアミｌ− ＋７８．　（±）　−３−（、（、αＲ”）−α−（、（２Ｓ”、５Ｒ”　）− ４−アリル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキソベンジル ）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド ＋７９．　（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”　’）−４−ア リル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ −エチルヘンズアミド １８０、（±）　−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル −２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−シ クロプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド ＋８１．　（±）−３−（（αＲ”　’）−４−（１−ピロリジニルカルボニル ）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペ ラジニル）ベンジル）フェノール 前記の一般式（１）の化合物およびその下に列挙された例示化合物（１−１８１ ）は、外因性受容体結合化合物、すなわち、受容体（例えば、デルタ受容体、ミ ュー受容体、シグマ受容体、カッパー受容体）または２種以上のそのような受容 体と結合するため役立つ化合物、として効用を有する。前記結合化合物は、属す る細胞のまたは分化された組織系において神経伝達物質機能の形質導入検定のた めに使用されることのある、作用薬／拮抗薬対において抱合体になることができ る。受容体検定、示差結合、および細胞の、組織学のおよび肉体上の監視および 評価のための特種な適用なとの他に、前記一般式（１）の化合物は、それらをい ろいろな生理学上のおよび病理学上の条件のために治療薬として有効ならしめる 固有の生物機能をいろいろに示す。
前記一般式（Ｄの化合物は、無痛覚を媒介する作用薬種および下痢、うつ病、尿 失禁、精神病、せき、肺水腫、胃腸障害、を髄損傷、および麻薬常習の治療のた め有効な作用薬種なとをいろいろ含んでいる。
前記一般式（１）の化合物はまた、神経伝達物質検定のための作用薬抱合体、並 びにアルコール乱用、およびアヘン製剤またはその他の作用薬種の過員投与の治 療に効用のある拮抗薬種として既に述べたように有用である拮抗薬種も含む。
その上、オピオイド受容体の変性または機能障害が、組織または離れた細胞の位 置を含む病状に存在または関係する範囲に対して、本発明のオピオイド化合物の 同位元素標識変形は、例えは脳のポジトロン放射断層撮影（ＰＥＴ）走査を含む 診察技術のような、診察および造影の用途に役立つ。
上述のように、オピオイド受容体部位は、アヘン剤およびオピオイド製剤を認識 しかつ結合する細胞上の位置であり、そして後者の薬剤の方は生化学的／生理学 的連鎖（形質導入）に影響を与える（開始する／阻止する）ことかできる。
本発明により意図される非ペプチドオピオイド剤の場合に、一般式（［）の範囲 内のいろいろな化合物のための構造／作用様式は非常に多種多様であり、そして 立体化学における変化のような微妙な差異も別々の形質導入効果を生ずることが あり得る。従って式（１）は拮抗種としてたけてはなく、作用種としても考える ことかできる。
さらに、本発明の化合物を用いる諸実験は、マウスの精管内のデルタ受容体と異 なるデルタ受容体の並順型か脳に存在するを力な証拠を提供している。
そのようなデルタ受容体並類型の存在の結果として、その他の受容体結合検定ま たはスクリーニング技術、例えば、無痛覚スクリーニング試験、は若干の例で、 本発明の特定の化合物について作用薬または拮抗薬活性の予報者としてマウス積 管試験に優先して使用されることがある。
ミュー受容体作用薬の場合に、活性は一般に電気刺激されたモルモ・ノドの回腸 検定により識別されおよびｉｌｌ、ｌ］定される。
Ｏ１ｆ記に列挙された例示化合物（＋−１８１）から特に好ましい化合物に含ま れるものは７．　１６．　２９．　３７．　５０．　６１．　６４．　６７、　 ７０．　１０７゜１１２．１１５．１２２，１２４，１２７，１４２，１４８， １５０，１５２゜１５３．１５４，１５５．１６４，１７５．１７６．１７７． １７８，１７９゜１８０１８１、および薬物掌上許容されるそのエステル、塩、 およびその池の生理的官能性誘導体である。
上記に広く記述された化合物を考慮して特定の例により、下記の表１は本発明の ３種の化合物（ここでは化合物”Ａ”９　“Ｂ゛および“Ｃ”と名つけられる） の化学構造を示す。
表１ これらの化合物Ａ、Ｂ、およびＣは高度に選択的なすビオイド受容体配位子種で ある。
化合物Ａ、３−　（（Ｒ）−（（２３，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル −１−ピペラジニル）（２−チェニル）−メチル）フェノール、は卓越したミュ ー受容体作用薬てあり、そして例えば外科手術用無痛覚を媒介することに利用す ることかできる。
化合物Ｂ、５−（（αＲ”）−α−（（２３”　、５Ｒ”）−４−アリル−２゜ ５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジノリ−３−ブロモ− Ｎ、　Ｎ−ジエチル−２−チオフェンカルボキシアミド、は優れたデルタ受容体 作用薬てあり、硬膜外無痛覚を媒介することに効用を有する。
化合物Ｃ１３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ、５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメ チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジノリ−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベ ンズアミド、は無痛覚効用のある混合ミュー／デルタオピオイド受容体作用薬て あり、特に外科用および／または手術後の無痛覚の媒介に効用がある。
上記の化合物は実質上純粋な鏡像異性体型で、少なくとも９０％の鏡像体過剰（ ＥＥ）、好ましくは少なくとも９５％のＥＥ、さらに好ましくは少なくとも９８ ９６のＥＥ、最も好ましくは９９９６のＥＥの鏡像異性体純度に、製造されるこ とか望ましい。鏡像異性体過剰値は、主要な異性体の百分率量がそれと共存する 少数異性体の百分率量に対する過剰の定量的尺度を提供するものであり、そして 当業界において周知のかつ確立された適当な方法、例えばキラル高圧液体クロマ トゲラフイー（ＨＰＬＣ）　、キラルガスクロマトグラフィー（ＧＣ）　、核磁 気共鳴（ＮＭＲ）（キラルシフト試薬を用いる）なと、により容易に測定するこ とができよう。
化合物Ｃおよび本発明の範囲内にあるその他のおよび関係ある化合物の混合ミュ ー／デルタ受容体特性は、現在鎮痛薬として使用されている多種の既知ミュー受 容体に実質上潜在的な利益を必ずもたらす。
モルヒネ、フェンタニル、メペリジン、スフェンタニル、およびコディンを含む 、現在使用される強力な鎮痛薬の大多数はミュー受容体結合性化合物である。
よく認められているように、これらの化合物は、無痛覚を媒介するために非常に 有効であるが、いろいろな副作用効果、例えば、見当識障害、頭脳の明敏性の減 衰、筋力硬直、および呼吸の低下なと、および禁断症的副作用効果、例えば、悪 心、嘔吐、悪寒、発作、および発汗など、を伴っていた。そのような副作用効果 は無痛覚を媒介するデルタ受容体結合性の化学種を使用する場合には通常存在し ないかまたは少なくとも減少されている。従って、本発明の混合ミュー／デルタ 受容体化学撞の使用は、ミュー受容体結合性化合物の使用に通常付随する副作用 効果を減衰させるかまたは除去することができよう。
化合物Ａは、純粋な鏡像異性体として製造されたとき、外科用鎮痛薬として代表 的なミューアヘン剤鎮痛薬であるフエンタニルに匹敵する強力なミューオピオイ ｆ’Ｍ痛薬であることを示す。化合物へをフエンタニルに比較するラットにおけ る呼吸／無痛覚研究は同様な活性特色および作用の持続を証明した。さらに、化 合物Ａは、比較してより高い（同等の）投与量においてフエンタニルよりもずっ と安全であることが明らかになった。
化合物Ｂはデルタ−オピオイド作用薬である。この型の作用薬はを髄レベルで無 痛覚を生しる。を髄鎮痛薬、例えば１月・カインおよびモルヒネ、はを髄室から 周辺への漏イ１のために副作用を起し易い。化合物Ｂは、対照的に、ラットおよ びマウスに周辺的に投与されたとき、明白な副作用効果を生しなかった。そのよ うな副作用効果の不在は、を髄無痛覚を媒介することにおいて、本発明の化合物 Ｂおよび関係する誘導体のすぐれた効用を意味する。
化合物Ｃは、上記に諭したように、ミューとデルタ両オピオイド受容体で作動性 を示す鏡像異性体として純粋な鎮痛薬である。けっ歯頚の被検体において、化合 物Ｃはミュー鎮痛薬モルヒネに匹敵する鎮痛薬効力を存するが、しかし著しく減 少した程度の筋肉硬直および呼吸低下を生ずる。さらに、けっ歯頚の試験は化合 物Ｃは、構造的に関係ある純粋のデルタ作用薬に付随するような前痙彎作用のな いことを示した。
さらなる例のため、下記の表Ｉｔは本発明の二種の追加の例示化合物（以下化合 物“Ｄ”および“Ｅ”と呼ぶ）の化学構造を示している。
第一印象で、本発明のすへてのデルタ作用薬は、マウス精管活性に対応する効力 に類似の生体内特性を有するだろうと仮定されるかも知れないが、これは必ずし も事実でない。
化合物りおよびＥは、マウスの脳に注射したとき（ｉｃｖＬ尾を急に動かす試験 において鎮痛薬作用を示す。そのような無痛覚は非特効のアヘン剤拮抗薬（ナロ クラン）またはデルタ−特効の拮抗薬（ＩＣＩ　１７４，８６４またはナルトリ ンドール）の注射により可逆的である。従って、前記の無痛覚はデルタ−オピオ イド受容体における作用薬活性を経由して生ずるように見える。それにもかかわ らず、化合物Ｅはマウス精管内て作用薬として不活性であるが（それは弱い拮抗 薬であるかも知れない）、化合物りは組織内で強力な作用薬である。
本発明の化合物の例示として上記に確認された、化合物（１）　−（＋　８１） は、受容体結合性検定（ラット脳）において著しい強力さを有する化合物、デル タ受容体の諸並順堅の１種またはその他において優れて活性である化合物、およ びミュー受容体活性または混合ミュー受容体／デルタ受容体活性を有する化合物 を含む。
結合性検定および無痛覚試験の諸結果は、本発明の化合物が広範な種類の刺激お よび生理的変動に関しているいろに無痛覚を媒介することを示す。これはまた、 ミュー受容体、デルタ受容体およびデルタ受容体の諸亜類型を含む多種多様なオ ピオイド受容体に関係する神経伝達物質機能および刺激に関係する反応において 高水準の複雑さを立証する。
式（＋）の範囲内の本発明の多数の化合物、またはそれらの化学的前駆物質（そ れらはまた多くの場合に新規化合物を構成し、従って本発明の範囲内にあること を意図されている）はオピオイド活性に加えて生物学的活性、例えば、シグマ受 容体結合親和性、および多種薬剤抵抗活性を含む生物学的活性、を立証する。
前記の論説から明らかなように、本発明の化合物は広範な種類の生理条件および 障害の１ｈ療に広い効用を有する。本発明は従ってそのような生理条件および障 害の治療または予防のための薬剤の製造におけるそのような化合物の使用を意図 する。既に述・＼られたそれらの治療用途に加えて、本発明の化合物のその他の 効用は、ぜん息、気腫、および無呼吸のような気管支の障害の治療を含む。
さらに、エンケファリンおよびエンドルフィンのような内因性オピオイドは、い ろいろなＣＮＳ障害、例えば強迫行動、うつ病、精神病なと、との関連において 立証されており、そして本発明の式（＋）の範囲内の作用薬および拮抗薬種はそ のような障害を克服することに効用を有する。
式（１）のいろいろな作用薬種並びに拮抗薬種はまた薬物（オピオイド／麻薬） 乱用／常習の治療にも効用かあり、従って麻薬リハビリテーション・プログラム におけるメタトンまたはその池の慣用のアヘン製剤を、従来の薬物治療がそれら の使用を禁忌とするか制限する副作用効果またはその他の不利を有する程度まで 、代替する効用を有することかできよう。
本発明の広い範囲内の有効な化合物による薬物常習治療に関して、メタトンはモ ルヒネと類似の作用を存するミュー受容体アヘン製剤である、すなわち、メタト シは乱用性および常習嗜癖性がある、ということか指摘される。メタトンは麻薬 常習者のための「維持療法」薬として使用されており、その結果そのような個人 はより安全なかつ非犯罪的な方法で彼らの常習病を満足させながら働きを維持す ることができる。これに関して、本発明の化合物は現在麻薬常習の治療薬（例え はナルトレクラン、メタトン、クロニジンなどを含む）の代りに、またはその付 属薬として、効用を持つことができよう。
本発明の範囲内の若干の化合物は、前記のように、局部的無痛覚（例えば、を髄 無痛覚）を生せしめる効用を有し、そして本発明の化合物はまた食欲抑制用なと に効用を見いたすこともてきよう。
本発明の化合物は、マウス精管デルタ受容体の亜類型におけるデルタ−オピオイ ド作用薬である化合物、並びにそのようなデルタ受容体の亜類型において拮抗薬 である化合物を含む。本発明の化合物はまた脳内のデルタ受容体において作用薬 または拮抗薬である化合物も含み、そしてそれらは、経験的測定によれば、マウ ス精管内のデルタ受容体と異なるデルタ受容体の亜類型であるように見える。
本発明の前記一般式（］）のかなり多数の化合物は両デルタ受容体並順堅におい て作用薬または拮抗薬いずれかの活性を有する。多数のこれらの化合物はミュー オピオイド受容体において、純ミュー受容体結合性化合物としてかまたは混合ミ ュー受容体／デルタ受容体結合性化合物として高い活性度を存し、またさらに本 発明の広い範囲内の池の化合物はシグマ受容体について著しい親和性を有する。
作用薬／拮抗薬活性の試験管内試験、例えば、受容体結合親和力試験、および電 気刺激筋肉けいれん抑制試験、において本発明の化合物は、使用された特定の化 合物に応して、ナノモルからミクロモルの濃度の範囲にわたって効力を示す。
本発明の範囲内の、一つの特に好ましい下位部類のデルタおよび／またはミュー 受容体ンアリールメチルピペラシン化合物は、下記の一般式の化合物から成る。
〔式中、Ａｒはその第１環炭素上に置換基Ｙを有し、かつその第２環炭素上に置 換基Ｒ１を有する５−または６−員の炭素環式またはへテロ環式芳香族環であり 、 また上式中、 Ｚ＝ＯＨ（そのエステルを含む）、 Ｎｌ２　（そのカルボキシアミ］・とスルホンアミドを含む）、またはＣＨ２０ Ｈ（そのエステルを含む） Ｙ＝水！、ハロゲン、ニトリル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ＣＩ　Ｃｓシクロアルキ ル、Ｃ，−Ｃ，アルコキノ、Ｃ，−Ｃ，シクロアルコキシ、スルホン（ＳＯ，Ｒ ７）　（Ｒ７はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、またはＣ５− ｃ、、アリールである）、邸ＨＣＯＪ７のアルコキシカルボニルアミノ（カルバ モイル）（Ｒ７は上記と同しである）、 アミノメチル（Ｃｌ（２ＮＲ”Ｒ’）　（Ｒ’とＲ１は同一または異なってよく 、また水素、Ｃｓ　ＣＩｏアリール、Ｃ２Ｃｈ　ヒドロキシアルキル、Ｃ２Ｃｓ 　メトキノアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣ，−Ｃ，シクロアルキルであ ってよく、あるいは−緒になって５または６原子の環を形成してもよい）、スル ホンアミド（ＳＯ□ＮＲ”Ｒ’）　（Ｒ”とＲ１は上記と同しである）、Ｃ，− Ｃ，アシル、 カルホ珂駿（そのエステルおよび塩を含む）、またはカルボキシアミド（ＣＯＮ Ｒ”Ｒ”　）（Ｒ”とＲ”は同一または異なってよく、かつ水素、Ｃ６−Ｃ１゜ アリール、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、Ｃ１−〇、ヒドロ キシアルキル、またはＣ，−Ｃ，メトキンアルキルであってよく、または−緒に なって５または６原子の環を形成してもよい、ＲＩＧとＲ”のいずれかはジペプ チドであってもよい、またはＲ１０とＲ目のいずれかは他の１つのジアリールメ チルピペラジン部分の、相当する位置に対称的二量体化合物を与えるように結合 された６〜１２原子のアルキルまたはポリエーテル鎖てあってもよい） Ｒ１、Ｒ２＝水素、ハロゲン、またはＣ，−Ｃ，アルキルＲ２、Ｒ４、Ｒ６＝水 素またはメチル（その場合にメチル基の総数は１または２であるか、またはいず れかの２つが一緒になって１〜３炭素の橋かけを形成することもある）、 および Ｒ”＝水素、Ｃ，−Ｃ，フルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、ＣＩ　Ｃｌ６７ ’Ｊ−ルＣ，−Ｃ，アルキル、アルコキシアルキル（Ｃ，−Ｃ，アルコキシおよ ＯＣ＋　Ｃ４アルキル部分を含む）、ＣＩ　Ｃ４シアノアルキル、Ｃ，−〇４ヒ ドロキシアルキル、アミノカルボニルアルキル（Ｃ，−Ｃ，アルキル部分を含む ）、または −Ｒ１２ＣＵＲ”　（Ｒ１２はＣ，−Ｃ４アルキレンであり、Ｒ′３はＣ，−Ｃ ，アルキルまたはＣＩ　Ｃ４アルコキシである）。
他の一つの好ましい下位部類の本発明の化合物は、その式中Ａｒは６員環てあり 、かつそれはマウス精管試験においてデルタ−オピオイド作用薬活性を示す構成 員並びにミュー受容体（ミュー作用薬）活性を示す構成員を含む、下記の一般式 の化合物から成る。
〔式中、 Ｘ＝窒素または炭素（ＮまたはＣＨ） Ｚ＝ＯＨ（そのエステルを含む）、 Ｎｌ２　（そのカルボキノアミドおよびスルホンアミドを含む）、またはＣＩｌ 、ＯＨ（そのエステルを含む） Ｙ＝水素、ハロゲン、メチル、二ｌ・リル、スルホン（ＳＯ２Ｒ７）　（Ｒ’は Ｃｌ−０６アルキルＣ３−Ｃ，シクロアルキルまたはＣ，−Ｃ，、アリールまた はＣ，−Ｃ，。アリールＣ，−Ｃ，アルキル）、邸ｔ（ＣＯ２Ｒ７のアルコキシ カルボニルアミノ（カルバモイル）（Ｒ７は上記ど同しである）、 カルボキシアミド（ＣＯＮＲ’Ｒ”）　（Ｒ”とＲ”は同一または異なってよく 、かつ水素、Ｃ，−Ｃ，、アリール、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロア ルキル、ＣＩ　Ｃ−ヒドロキシアルキルまたはＣ，−Ｃ，メトキシアルキルであ ってもよく、あるいは−緒になって５または６員環を形成することもある）、 Ｃ０ＮＲ”ＡＢ　（式中、Ｒ−よ上記と同してあり、Ａはアルキレンおよびエー テル系橋かけ基から成る群より選択される二価配位子てあり、Ｂは二価配位子Ａ の第１原子価結合に結合される二量体配位子形成部分てあり、かっ二価配位Ｔ− Ａの他の原子価結合に結合さオ］た化合物部分に対し二価配位子Ａについて対称 である二価形成部分である）、 スルホンアミド（ＳＯ７ＮＲ’Ｒ”）　（Ｒ’　、！：Ｒ”は上記と同しである か、またはカ九ポン酸、またはそのエステルあるいは薬物掌上許容されるその塩 である）、Ｒ１＝水素、ハロゲン、またはＣ，−Ｃ４アルキルＲ２＝水素または フッ素 Ｒ３，Ｒ’、Ｒ’＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総数は１または２ である）、および Ｒ６−水素、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはＣ，−Ｃ，シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ， 。
アリールＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ４アルコキシおよびＣ，−Ｃ，アルキル 部分を含むアルコキシアルキル、 Ｃ，−Ｃ，シアノアルキル、 Ｃ，−Ｃ，ヒドロキシアルキル、 Ｃ，−Ｃ，アルキル部分を含むアミノカルボニルアルキル、またはＲＩ２ＣＯＲ ”　（Ｒ１２はＣ３−Ｃ１アルキレン、およびＲ”はＣ，−Ｃ，アルキルまたは Ｃ，−Ｃ，アルコキシ）〕 上記の式（１ｖ）の化合物の下位部類の中で、特に好ましい化合物は、いろいろ な置換基に関して、前式中 Ｚ＝ＯＨ（そのエステルを含む）、およびＣＨ３ＣＯ、ＰｈＣＯｌＭｅＪＣＯｌ および１ｌｅａｃｃＯのようなアシル基から成るエステル、 Ｎｌ２（そのカルボキシアミドおよびスルホンアミド、例えば、ホルムアミドお よびベンゼンスルホンアミドを含む）、またはＣＨ２０Ｈ。
Ｙ＝水素、ハロゲン（Ｃ１，Ｆ、Ｉ、Ｂｒ）、メチル、ニトリル、式５Ｏ２Ｒ７ のスルホン（式中Ｒ７はＣ，−Ｃ，アルキルまたはＣ，−Ｃ，。アリールＣ，− Ｃ，アルキル、例えば、Ｒ７＝Ｍｅである）、試用ＩＣ０２Ｒ７のアルコキシカ ルボニルアミノ（カルバモイル）（式中Ｒ７は前記と同し、例えば、Ｒ７＝ＣＨ ２Ｐｈである）、カルボキシアミド（ＣＯＮＲ’Ｒ’　）　、式中Ｒ３とＲ１は 同一または異なってよく、かつ水素、Ｃ，−Ｃ，。アリール、Ｃ，−Ｃ，アルキ ル、Ｃ，−Ｃ，ヒドロキソアルキル、Ｃ２Ｃ４メトキンアルキル、またはＣ−Ｃ ｓシクロアルキル、あるいは−緒になって５または６員環を形成してもよい、例 えば、スルホンアミド（ＳＯ，ＮＲ’Ｒ’）　、式中Ｒ″とＲ１は上記と同一で あってもよい、例えば、 または カルボン酸、およびそのエステルと塩、ＲＩ＝水素、メチル、またはハロゲン、 Ｒ２＝水素またはフッ素、 Ｒ２，Ｒ’およびＲ′−水素またはメチル（その場合にメチル基の総数は１また は２である）、 および Ｒ”　＝Ｃ＋　Ｃｇアルキル、またはＣ２ＣＩシクロアルキル、の化合物を含む 。
前記の好ましい置換基の部類において、Ｒ１は、ハロゲンである場合に、適当に 塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素のいずれかであってよいが、塩素、臭素、ま たはフッ素のハロゲン種であると一般により好ましい。Ｒ６のために特に好まし いＣ，−Ｃ，アルキルおよびＣｌ　−Ｃｇ　シクロアルキル種はＭｅ、Ｅｔ、Ｐ ｒ。
Ｂｕ、　アリル、シクロプロピルメチル、２−ブテン−１−イル、２−メチル− ２−プロペン−１−イル、および２−クロロ−２−プロペン−１−イルてあり、 最後に述へた化学種の２−クロロ−２−プロペン−１−イルは、以前に説明する ようなアルキルの広い定義の中に入る。それはさらにハロ、ヒドロキシ、アミノ なとの置換基を含むアルキル基、並びにヘテロ原子またはその他の非炭化水素橋 かけ部分または結合基、並ひに不飽和基または部分を含むアルキル基を包含する からである。
マウス精管試験において著しい活性を示す本発明のその他のジアリールメチルピ ペラジンはカルボキシアミド系列の複合ペプチド（下記の第１１１表に示される ような、化合物Ｆ）、およびカルボキシアミド系列のダイマー類似体（下記の表 ＩＩＩに示される、化合物Ｇ）を含む。
化合物Ｆのジペプチド部分は、例えば、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、またはｃｒｙ−ｃｒｙ 　、またはいかなるその池の適当なジペプチド置換基であってもよい。表Ｉｌｌ の化合物Ｇ中の橋かけ基Ｗはアルキレン基、例えは（ＣＨ２）、または（ＣＨ２ ）、、あるいはポリエーテル橋かけ部分、例えば、（ＣＩ１２ＣＩ（２０ＣＨ２ ）２　、から成るものであってよい。
式（ＩＩ＋）の化合物の特に好ましい下位部類に含まれるものは、式中Ｙ＝水素 、 スルホン（Ｓｏ２Ｒ’　）　（式中Ｒ７はＣ，−Ｃ，アルキル、またはＣ，−Ｃ ，シクロアルキルである）、 カルボキシアミド（ＣＯＮＲ’Ｒ”　）　（式中Ｒ”とＲ９は同一または異なっ てよく、かつ水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，ヒドロキシアルキル、Ｃ２ −〇、メトギシアルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，、アリール、 またはＣ２−Ｃ，。ペプチド接合体、またはＲ８およびＲ９は一緒になって５ま たは６原子の環を形成してもよい）、または、 スルホンアミド（ＳＯ２ＮＲ＠Ｒ’）　（Ｒ’とＲ９は前記と同しである）、Ｒ １、Ｒ２＝水素またはフッ素 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総数は１または２ である）、 および Ｒ６＝水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，メトキシアルキル、またはＣ１− ０６シクロアルキル、 の化合１勿である。
」二記の下位部類の化合物において、アリール部分Ａｒは好ましくはフェニル、 デアゾリル、フラニル、チオフェニル、およびピロリルから選択され、そしてさ らに好ましくはフェニルまたはチオフェニルである。ＹおよびＲ１芳香族環置換 基に加えて、式（ＩＩ＋）中の、並びにここに記載のその他の化学式および本発 明の代表的化合物（その芳香族部分としてＡｒを含む）の中の芳香族環Ａｒは、 さらにその他の立体的に許容され得る環置換基、例えばＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ ２−Ｃｌアルケニル、Ｃ２−Ｃ，アルキニル、Ｃ，−Ｃ，ヒドロキソアルキルな とを含む炭化水素基のような有機置換基、により置換されることかある。Ａｒが フェニルであるとき、前記下位部類化合物の好ましい化学種は、その中で置換基 Ｙがカルボキシアミド（アミノカルボニル）であるものを含む。
本発明の化合物の非常に好ましい下位部類は次式のジアリールメチルピペラジン から成る。
式中、置換基Ｒ’、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’およびＹは直前に記載の通り である。
上記の式（Ｖ）の化合物の下位部類の中で、特に好ましい化合物は、いろいろな 置換基に関して、前式中 Ｙ＝カルボキシアミＩ”　（ＣＯＮＲ’Ｒ”）　、式中ＲｓとＲ１は同一または 異なってよく、かつ水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロアルキルまた はＣ５−Ｃｏｏアリールてあってもよく、またはＲ”とＲ’は一緒になって５ま たは６原子の環を形成してもよい、例えば、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総数は１または２ である）、および Ｒ６＝水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ２−Ｃ，メトキシアルキル、またはＣ５− Ｃ，シクロアルキル の化合物を含む。
本発明による特に好ましいジアリールメチルピペラジン種は前記の化合物へ−Ｇ 、並びに化合物Ｈ−Ｋ　（その構造は下の表ＩＶに示されている）を含む。
化合物Ｈはデルタ受容体作用薬活性を示す作用薬種てあり、そしてこの化合物は デルターアヘン剤ペプチド化合物と同し効果をもって無痛覚を媒介すべきである との結論に導く。
化合物ＩとＩくはミューアヘン剤（モルヒネ結合性）受容体において著しい作用 薬活性を、デルタ−受容体アヘン剤特性に加えて、示す。化合物ＩとＫは、それ らの多少容体特性に加えて、強い鎮痛薬てあり、そしてモルヒネに似た作用に減 少した呼吸低下をもたらすことができよう。
化合物Ｊは強力なデルタ受容体作用薬活性を示す。
本発明の化合物は薬物活性（なかんずく、鎮痛薬活性を含む）を存し、そして無 痛覚が望まれる条件のために動物（例えば、人間のような哺乳類）を処置する際 に有効である。
そのような処置を要する動物被検体において鎮痛反応を生じさせる方法は、無痛 覚を誘導する量の式（１）の化合物を動物被検体に投与することから成る。
その上、関係する治療効用を有する本発明のいろいろな化合物は、麻薬およびア ルールの常習／過量、精神の、情緒の、および認識の障害、せき、肺水腫、およ び胃腸障害などを含む病状の処置において有効に使用されることができよう。
従って、本発明はそのような病状を有しかつそのような処置を必要としている動 物被検体を処置するに際して、そのような条件に治療上有効な本発明の化合物の 有効量をそのような動物に投与することから成る治療方法を意図するものである 。
本発明の方法により治療される対象は人間および人間以外の動物（例えば、鳥、 犬、猫、牝牛、馬）の両方の対象であり、そして好ましくは哺乳類の対象、およ び最も好ましくは人間対象である。
治療されるべき特定の条件に応じて、動物被検体に適当な治療上有効なかつ安全 な投与量（当業者の熟練の範囲内で、かつ余分の実験なしに決められる）で式（ １）の化合物が投与される。
一般に、治療の効果をあげるために適当な式（１）の化合物の投与量は、上記の 病状のそれぞれの処置を含めて、受ける者の体重ｋｇ当り毎日１マイクログラム （μｇ）から１００ミリグラム（ｍｇ）までの範囲内、好ましくは体重ｋｇ当り 毎日ＩＯμｇから５０ｍｇの範囲内、そして最も好ましくは体重ｋｇ当り毎日ｌ Ｏμｇから５０ｍｇまでの範囲内、にあるであろう。所望の投与量は適当な間隔 で２．３゜４、　５．　６．　またはより多くの小分用量として一日に提供され ることが好ましい。
これらの小分用量は単位剤形で投与されることができよう。例えば、単位剤形当 り１０μｇからｌ０００ｍｇまで、好ましくは５０μｇから５００ｍｇまで、最 も好ましくは５０μｇから２５０ｍｇまでの有効成分を含むものである。あるい はその代りに、受ける者の条件がそれを要求するならば、連続の静脈注入として 投与されることもある。
投与および剤形の態様はもち論のこと与えられた治療目的に望ましくかつ有効で ある化合物の治療用量に影響を与えるであろう。
例えば、経口投与薬量は、同じ有効成分につき、非経口投与方法において用いら れる用量水準の普通２倍以上、例えば２−１０倍、である。無痛覚を誘導するた めの経口投与において、本発明のミュー受容体結合性化合物のための用量水準は ５　２００ｍｇ／　７０ｋｇ体重／日の程度になり得る。鞘内投与薬量は一般に 非経口投与薬量水準に特徴的な水準の約ｌＯ％の程度である。錠剤の形では、無 痛覚を誘導するために適当な有効薬投与量水準は１錠当り１０−１００ｍｇの程 度である。
式（１）の化合物はそのままで投与されてもよいし、同様にその化合物の薬物学 」二許容されるエステル、塩、およびその池の生理的官能性誘導体の形で投与さ れることもある。
本発明の薬物学士許容されるエステルの例は次のものを含む。
（ａ）式（１）の化合物中のヒドロキシ基のカルホン酸エステル〔そのエステル 基を成すカルホン酸の非カルボニル部分は、線状または成分れのアルキル（例え ば、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、 メトキンメチル）、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキソア ルキル（例えば、フェノキツメチル）、およびアリール（例えば、フェノール） 、アルキルまたはアリールスルホニル（例えば、メタンスルホニル）、アミノ酸 エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、ジカルボン酸エステ ル（例えば、ヘミスクシナート）、カルボナートエステル（例えば、エトキシカ ルボニル）、およびカルバマートエステル（例えば、ジメチルアミノカルボニル 、（２−アミノエチル）アミノカルボニル）から選択される〕、および（ｂ）式 （１）の化合物中のカルボキシラー１・基のアルコールエステル〔そのエステル 基のアルコール部分は、線状または成分れアルコール（例えば、エタノール、ｔ −ブタノール）、フェノール（例えば、４−メトキシフェノール）、アルコキシ アルコール（例えば、ニドキシエタノール）、アリールアルキルアルコール（例 えば、ヘンシルアルコール）、およびアミノアルコール（例えば、２−アミノエ タノール）から選択される〕。
式（１）の化合物の薬物学士許容される塩およびその生理的官能性誘導体の例は 、適当な塩基、例えはアルカリ金属（例えば、ナ！・リウム、カリウム）、アル カリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ 、’″（ＸはＣ１−４アルキル）から誘導される塩を含む。薬物学士許容される アミノ基の塩は、有機カルボン酸（例えは、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、ラ クトビオン酸およびコハク酸）、有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、イセチオン酸、ヘンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスル ホン酸）、および無機酸（例えば、塩酸、臭酸、硫酸、リン酸およびスルファミ ン酸）などの塩を含む。ヒドロキシ基を有する化合物の薬物学士許容される塩は 、前記の化合物の陰イオンと適当な陽イオン、例えばＮａ”　、ＮＨ４′″、ま たはＮＸ、”″（Ｘは、例えばＣｌ−４アルキル基である）との組合せから成る 。
治療用途のため、式（］）の化合物の塩は薬物学士許容されるものとなる、すな わち、それらは薬物学士許容される酸または塩基から誘導されることになろう。
しかし、薬物学士許容されない酸または塩基の塩もまた、例えば、薬物学士許容 される化合物の製造または精製に用いられることもある。薬物学士許容されるか どうかに拘わらず、すべての塩は本発明の範囲内にある。
本発明はまた獣医学用および人間医学用の両方の薬剤配合物も意図している。
それらは本発明の１種または数種の化合物を有効成分として含むものである。本 発明は同様に、ここでいろいろ説明された病状および障害の治療または予防のた めの医薬の製造において前記に論じた式（１）−（Ｖ）の範囲内の化合物のよう な、本発明の化合物の使用も意図している。
そのような製剤および医薬の配合物において、有効成分は１種または数種のその ために薬剤として許容される担体と共に、また任意にすべてその他の治療用成分 と共に使用される。前記の担体は、配合の池の成分と相容性がありかつその服用 者に不当に有害でないという意味で薬剤として許容されるものてなければならな い。有効成分は、前記のように、所望の薬物効果を達成するため有効な量で、か つ所望の毎日の投与量を達成するため適当な量に与えられる。
前記の配合薬は非経口並びに非経口的でない投与に適当なものを含み、そして特 別の投与条件は経口の、直腸の、局所の、鼻の、眼の、皮下の、筋肉内の、静脈 内の、経皮的の、鞘内の、関節内の、動脈内の、クモ膜下の、気管支の、リンパ の、および子宮内の投与を含む。非経口投与に適当な配合薬が好ましい。
有効主薬か溶液から成る配合薬中に使用されるとき、その配合薬は非経口的に投 与されると有利である。主薬は静濁液状配合で使用されるか、または生体相容性 担体配合の粉末として使用されるときは、経口、直腸、または気管支投与される と有利であろう。
生薬か固体粉末の形で直接に使用されるとき、その主薬は経口投与されると育利 である。そのかわり、適当な噴霧装置を含む呼吸回路から患者により吸い込まれ る粉の気体分散系を形成するために、担体ガス中に粉を噴霧することにより経気 管支的にそれを投与することができよう。
ある用途においては、リポソームまたはその他のカプセル化媒体中に生薬をカプ セル封入することによるとか、または例えば、タンパク質、リポタンパク、グリ コタンパ入および多糖体のような適当な生体分子上に、例えば共有結合、キレー ト化、または会合的配位により、生薬を固定させることにより、　［ベクトル化 」形で生薬を使用することが有利なこともある。
本発明の生薬を含む配合剤は便宜上単位剤形で提供されてもよいし、また薬局の 技術において周知のいかなる方法によって調製されてもよい。そのような方法は 一般に有効化合物を、１種または数種の補助成分を構成する担体と配合する工程 を含む。通例、それらの配合剤は生薬を、液状担体、細分された固形担体、また はその両者と均一にかつ緊密に混合することにより、そしてそれから、もし必要 ならは所望の配合の剤形にその製品を成形することにより調製される。
経口投与に適当な本発明の配合剤は、予定量の有効成分を粉末または顆粒として 含むカプセル、カシェ剤、錠剤、またはトローチ剤のような不連続単位として、 またはシロップ、エリキシル剤、乳剤、または頓服水剤のような、水性液または 非水性液の中の懸濁液として提供されることがある。
錠剤は、任意に１種または数種の補助剤と共に、圧縮または成形により製造され ることができよう。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような自由に流動する形をし た生薬化合物を、それは任意に結合剤、崩壊剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活 性剤、または脱色剤と混合されるが、適当な機械の中で圧縮することにより製造 することができよう。粉末化された生薬化合物と適当な担体の混合物から成る湿 製錠剤は適当な機械の中で成形されることにより製造されることができょう。
ンロノブ剤は糖、例えは白糖の濃厚な水溶液（それになにかの補助成分が加えら れることかある）に生薬化合物を加えることにより製造されることができよう。
そのような補助成分に含まれるものは、着香剤、適当な保存剤、糖の結晶化を妨 げるだめの薬剤、およびすべてその他の成分、例えばポリヒドロキンアルコール （例えば、グリセリンまたは゛ノルヒトール）の溶解度を増加する薬剤なとであ る。
非経口投与のために適当な配合剤は便宜上主薬化合物の無菌の水性製剤から成り 、そしてそれは服用者の血液と等張であることか好ましい（例えば、生理食塩液 ）。そのような配合剤は懸濁化剤と粘稠化剤およびリポソームまたはその他の、 血液成分または１種以上の器官を化合物の目標とるように設計されている微粒子 系を含むことがある。それらの配合剤は１回服用量または多数回服用量の剤形で 提供されることがある。
鼻スプレー剤は生薬と保存剤および等張剤の精製水溶液から成る。そのような配 合剤は鼻粘膜に適合するｐＨおよび等張状態に調整されることが好ましい。
直腸投与用の配合剤は、カカオ脂、水素化脂肪、または水素化脂肪酸のような適 当な担体を有する坐剤として提供されることができよう。
眼科用配合剤は鼻スプレー剤と類似の方法により製造されるが、但しｐＨと等張 因子は眼のそれに適合するように調整されることが好ましい。
局所用配合剤は１種または数種の媒体、例えば鉱油、石油、ポリヒドロキシアル コール、または局所薬処方用に使用されるその他の基剤の中に溶解または懸濁さ れた主薬化合物から成る。
経皮的配合剤はチキソトロピー性またはゼラチン状の担体、例えばセルロース系 媒体（例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース）、の中に 生薬化合物を混合することにより調製されることができ、かくして調製された配 合剤は次に着用者の皮膚に接触してしっかり締めつけられるように設計された経 皮投与装置の中に充填されることになろう。
前記の成分に加えて、本発明の配合剤はさらに、希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合 剤、崩壊剤、界面活性剤、粘稠化剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）など から選択される１種以上の補助成分を含むことができよう。
本発明はまた、前記に定義したような、式（＋）の化合物（式中Ｇは窒素である ）または薬物掌上許容されるそのエステル、塩、またはその他の生理的官能性誘 導体の製造方法も意図する。その方法は次の段階から成る。
（Ａ）式（Ｖｌ）のアルキル化剤による式（Ｖｌｔ）のピペラジンのアルキル化 式中、Ａｒ、Ｒ’−Ｒ７、ＹおよびＺは式（１）において定義された通りであり 、そしてＺは、もし必要ならば、適当な保護基（例えは、ｔ−ブチルジメチルシ リル）により保護されることもあり、また式中Ｘ′は適当な脱離基、例えば、塩 素、臭素、トノラード（ＣＨ３（ＣｓＨｌ）ＳＯ，−）、メシラー１−　（ＣＨ ，ＳＯ，−）　、またはその池の当業界既知のそのような基である。または、（ Ｂ）式（Ｖｌｌｌ）の化合物の変換 式中、Ｙは、式（ｆ）において定義されたように、反応性ハロゲン（例えば、臭 素またはヨウ素）に限定され、そしてＡｒ、Ｒ’−Ｒ’およびＺは式（］）にお いて定義された通りてあ頃またＺは、必要ならば、適当な保護基（例えば、ｔ− ブチルジメチルシリル）により保護されてもよい、またはＧが窒素てありかつＲ ７か水素である式（１）の化合物においてＡｒがチェニルまたはチアゾリルのよ うなヘテロ環であるときＹは水素てあってよく、またＹは、以前の置換基Ｙ（反 応性ハロゲンまたは水素）の位置に新しい置換基Ｙを与える、アリール金属化字 種の中間体形成を含む、金属に仲介される置換を経由する変換に安定に存在し得 る、式（１）において定義されたようなすへての基であってよい。
式（１）においてＧが窒素である化合物は、式（Ｖｌ）のアルキル化剤と式（Ｖ ｌｌ）のピペラジンとを、トルエンまたはアセトニトリルのような溶媒中で反応 させることにより製造されることかできる。式（Ｖｌｌ）のピペラジンの基Ｒ６ は初めに水素であってよい、そしてＧか窒素てありかつＲ６か水素である式（１ ）の化合物を生成する反応の１組＝、式（１）の化合物はさらに適当なアルキル 化剤Ｒ＠　ＸＩ（Ｒ’は有機基である）によりアルキル化されて、前記に定義さ れたようないろいろのＲ６を有する式（１）の化合物を与えることができる。そ のようなアルギル化剤は市販されているかまたは公表された方法により製造でき よう。アルキル化剤Ｒ６ＸＩによるアルキル化の代りとして、還元的アミノ化の 方法を使用できるか、それはＧか窒素てありかつＲ６が水素である式（Ｄの化合 物を適当な市販のアルデヒドにより還元剤（例えば、ソアノブロモヒドリドナト リウム）の存在で溶媒（例えば、アルコールまたはエーテル）の中で処理するこ とにより所望の基Ｒ＠を与える方法である。
Ｇか窒素である式（１）の化合物はまた式（Ｖｌｌｌ）の化合物からシアン化剤 （例えは、シアン化第−銅）と共に適当な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド またはＮ−メチルピロリドン）の中で処理してＹがニトリルである相当する化合 物（１）を与えてから、それをさらにアルカリまたは鉱酸水溶液てＹがカルボン 酸である式（１）の化合物に加水分解することにより製造することもてきる。そ のカルボン酸は次に、Ｙがカルボキシアミド（式（Ｉ）に定義されたようなＣ０ ＮＲ”Ｒ１０またはＣ０ＮＲ’ＡＢ　）である式（１）の化合物に当業界既知の いろいろな方法、例えば、酸塩化物（例えば、塩化チオニル）の生成、または混 合無水物の生成（例えば、イソブチルホルマートによる）により、または慣用の ペプチドのカップリング剤（例えば、シンクロへキシルカルボジイミドまたはベ ンゾニトリアゾール−１−イロキシ−１−リス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート）による活性化エステルの生成により、そしていず れの活性化中間体も適当なアミン（ＨＮＲ’Ｒ”またはＨＮＲ”ＡＮＲ’Ｈ）と 共に適当な溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミド）中で反 応することにより所望のカルボキシアミドに変換されることかできる。同様に、 そのような活性化中間体とベブチ１この反応は、ＹがカルボキシアミＩ’のペプ チド抱合体である式（１）の化合物を与えることもある。
その代りに、Ｙがカルボン酸（またはスルフィン酸）である式（１）の化合物は 式（Ｖ［ｌＩ）の化合物から直接に、不活性雰囲気（例えば、窒素）の下で、反 応性ハロゲンの有機金属試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム）または金属の活性 化形例えばリチウムやマグネシウムとの低温（例えば、−６０″Ｃ〜−７８℃） 金属交換により、または、Ａｒがチェニルまたはチアゾリルのようなヘテロ環で ある場合には、同様の有機金属試薬によるプロトン引抜きによりアリール金属中 間体化合物を形成し、次いて無水の溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中でカ ルボン酸を与えるために二酸化炭素（またはスルフィン酸を与えるために二酸化 硫黄）との反応により形成されることもできる。そのカルボン酸は次に前記の方 法によりカルボキシアミドに変換されることかでき、またはスルフィン酸は（例 えば、Ｎ−クロロスクシンイミドにより）塩化スルホニルに変換されることがで き、次にそれはアミン（ＨＮＲ”ＲＩｏ）と処理されて、Ｙかスルホンアミド（ Ｓ０２ＮＲ’Ｒ１０）である所望の式（］）の化合物を与える。
またその代りに、式（Ｖｌｌｌ）の化合物から発生した中間体のアリール金属化 合物は適当な塩化カルバモイル（ＣＩＣＯＮＲ”Ｒ１０）て処理されて、ＹかＣ ０ＮＲ＠Ｒ”である式（１）の化合物を生成することかできよう。またその代り に、式（Ｖｌｌｌ）の化合物は、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルのよ うな溶媒中で過剰のアミンと一酸化炭素の存在で、テトラキス（トリフェニルホ スフィン）パラジウムのような、遷移金属触媒で処理されて、式（１）において ＹがＣ０ＮＲ”Ｒ”である化合物を生成することもてきよう。
任意に、」−記に製造されたアリール金属化字種は適当な市販のアルキル化剤（ 例えば、ヨードメタンまたはジメチルホルムアミド）と共に処理されると、式（ ＋）においてかそれぞれアルキルかまたはアシルである化合物を与えることがで きよう。任意に、式（１）においてＹがカルボン酸である化合物は、公知のクル チウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位の方法により、例えば、ナトリウムアジドを酸塩 化物または上記のようなカルボン酸のその他の活性化形に加えることによりアシ ルアジドを製造することにより、そしてかくして生成するアンルアシトを適当な アルコールの存在で加熱することにより、式（＋）においてＹかアルコキシアミ ノ力ルポニルである化合物を与えることかできよう。
式（＋）においてＹがカルボン酸である化合物はその酸の中間エステル化剤（例 えば、酸ハロゲン化物または混合無水物）を作り、次に適当なアルコールと共に 処理することにより薬物学上許容されるエステルに変換されることができょう。
式（１）の化合物は、エナンチオ純粋酸（例えばマンデル酸）による古典的分割 により、またはエナンチオ純粋誘導体化剤により容易に分割できるジアステレオ マーの形成により、またはキラルクロマトグラフィーにより、または式（＋）の 化合物あるいは適当な誘導体の酵素分割により、またはエナンチオ純粋な前駆物 質（それ自身同様な方法で単一の鏡像異性体として得ることができる）から式（ １）の化合物の製造により、単一の鏡像異性体として得ることができよう。
化合物（Ｖｌ）は式（ＩＸ）の適当なアルコール（式中Ｚは適当な保護基により 保護されている）から、塩化チオニルまたはトリフェニルホスフィン／四臭化炭 素によるハロゲン化、または塩化メタンスルホニルまたは塩化トルエンスルホニ ルとの反応により、ジクロロメタンのような溶媒中で得られることができよう。
式（Ｖｍのピペラジンは市販されており、あるいは公表された方法または公表さ れた方法の変形（その場合Ｒ６は試薬Ｒ＠　ＸＩによる適当なアルキル化により 変化させられる）により製造されることができよう。
式（Ｖｌｌｌ）の化合物は、前記のピペラジンアルキル化と同様な方式で、式（ Ｘ）のアルキル化剤による式（Ｖｌｌ）のピペラジンのアルキル化により製造さ れることができよう。式（Ｘ）のアルキル化剤は同様に、式（Ｖｌ）の化合物の ために前記されたものと類似の方法により式（ＸＩ）のアルコールから得られる 。
式（ＩＸ）または（Ｘｌ）のアルコールは、式（Ｘ［Ｄ　［式中Ｘ２は反応性ハ ロゲン（例えば、ヨウ素または臭素）であるかまたはチェニルあるいはチアゾリ ルのようなヘテロ環の場合には水素であることもある〕の化合物から前記の方法 により製造された置換アリール金属種の、式（Ｘｌｌ＋）のＺ−保護されたベン ズアルデヒド（式（ＸＩ）の化合物を与える、Ｒ７が水素である化合物を含めて ）への低温（例えば、−６０°Ｃ〜−７８°Ｃ）添加により製造されることがで きよう。
逆に、式（ＩＸ）または（ＸＩ）の化合物はまた、式（Ｘｌ）の化合物を与える 、Ｒ７か水素である化合物を含めて、式（ＸＩＶ）の化合物から誘導された、Ｚ −保護されたフェニル金＠種の式（ＸＶ’）のアリールアルデヒドへの添加によ り形成されることができよう。
化合物（ＸＩ　＋’）−（ＸＶ’）およびそれらの適当な保護された誘導体は市 販されておるかまたは文献の方法により製造されることができよう。
式（＋）の化合物は適当なエステル化剤、例えば、酸ハロゲン化物または無水物 、との反応により薬物学上許容されるエステルに変換されることができる。式（ １）の化合物は、そのエステルを含めて、従来慣用の方法で、例えば、適当な酸 と共に処理することにより薬物学上許容されるその塩に変換されることができる 。式（１）の化合物のエステルまたは塩は、例えば、加水分解により親の化合物 に変換されることかできる。
上記の議論並びに一般的合成法の考察に基づき、当業者には容易に明らかになる ように、いろいろな合成法が本発明のジアリールメチルピペラジンおよびジアリ ールメチルピペリジン化合物の製造のために役立つことは認められるであろう。
本発明の広い範囲内の化合物の製造のため実例となる合成方法が下記に例により 示される。そして本発明の化合物は当業者の技術の範囲内のいろいろなその他の 合成経路および方法により製造され得ること、および下に示される実例の合成法 はそれ故に本発明の範囲に関して限定的に解釈されるべきでないことは理解され るであろう。さらに本発明の新規化合物は、本発明に関してここに特別に確認さ れた化合物のいろいろな新規の中間体、前駆物質、プロドラッグ、類似体、およ び誘導体を包含することは認められるべきである。
本発明の化合物を製造するために用いられる合成手順が反応生成物としてラセミ 体混合物を生ずる場合には、そのようなラセミ体混合物は当業界において周知の かつ確立された適当な手段と方法により、例えば、エナンチオ純粋のカルボン酸 とのディアステレオマー塩の形成により、キラルクロマトグラフィー分割により 、酵素分割により、または適当な従来の方法により分割されることができる。
合成反応磯横 下記に述へられるものは、（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ” ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘン シル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド（以下化合物りと呼ぶ）の生成のた めの例示となる合成機構、および後にこの例６において詳細に述べるような構成 鏡像異性体へのその分割である。後述の例示的合成機構および分割手順は同様に 本発明の化合物の合成および分割において用いられることができよう、またはそ の代りに池の合成および／または分解の方法が当技術の熟練の範囲内において有 効に用いられることもあろう。
前記の合成機構に関して、初めのベンズヒドリルアルコールは３−（ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシ）ブロモベンゼンから次の機構により製造されることがで きた。
この中間体はまたそのベンゾフェノンを経て製造できたし、後者は４−ブロモベ ンゾニトリルへの有機金属の添加から得ることができた。
Ｈ またはその代りに、同様の中間体は、下記のように、フェノールのために適当な 酸に安定な保護基Ｒを使用して、適当なルイス酸によるブロモベンゼンのフリー デルクラフッアシル化を経て誘導されることができた。（フリーデルクラフッ反 応はまたオルト置換された異性体のベンズヒドリルアルコールを生成することも ある。） その他の中間体に代るへきものは適当に置換されたピペラジンとカルボニル化合 物の縮合を含む。ベンズアルデヒドとの縮合はアンモニウム塩を与えることがで き、それはアリールリチウムを付加して、化学式中Ｘ＝Ｃ０ＮＥｔ、、Ｙ＝ＣＨ ，ＣＨ＝Ｃ１１２，またはＸ＝Ｂ　ｒ、Ｙ＝Ｃｔ１２ＣＨ＝ＣＨ２であるヘンズ ヒトリルピペラジンを、そのジアステレオマーのｔ昆合物として、またはそれら の化合物の保護された前駆体を与えることができた。
口９）悼Ｃ− 同様に、適当なベンゾフェノンの適当なピペラジンによる還元的アミノ化は所望 の化合物を直接に与えることができた。
化合物りはまた下記の選択できる他の経路によっても合成されることができる。
上記の合成機構において用いられたＮ−アリル−トランス−２，５−ジメチルピ ペラジン反応原糸は次の合成法により形成されるのが適当であろう。
ベンズヒドリルピペラジンを製造するためのキラル合成法を下に示す。
Ｘ■例えば、Ｈｒ家ｆ＝はＣ０ＮＩＩ！。
エナンチオ純粋のＮ−アリル−トランス−２，５−ジメチルピペラジンがラセミ 体の塩化ベンズヒドリルと共に処理されるとき、結果として生ずる生成物は２種 のエナンチオ純粋のジアステレオマーの混合物であり、それは従来の方法、例え ばクロマトグラフィーまたは分別結晶、により分離されることができる。
Ｎ−アリル−トランス−２，５−ジメチルピペラジンは下に要約される例示のた めの合成経路によりエナンチオ純粋の形に造られることができる。
ＢＯＣ−Ｄ−Ａｌａ 上記に加えて、化合物りは、下記に示すように二１−リル化剤としてシアン化第 −ｉを使用して、二ｌ−リル合成経路を経由して合成されることもてきる。
これに代る化合物りの対応するハロゲン化化合物からの合成法を下に示す。
上記は例をあげて説明するため化合物のような化合物り並びにその他の本発明の ベンズヒドリルピペラジン化合物を、対応するまたは類似の試薬を経由して、形 成するために有効に使用できる合成技術の例として述べられた。上記の化合物り を形成するために記載された合成方法の中で、ニトリル合成経路は経験的にその 他の記載された合成経路に比較して幾分かより便利であるため特に好ましい。
本発明の特徴と利点は次の非限定的実施例についてさらに十分に示される。
化学合成に関して次の例の多くに共通なある明細事項と方法は次の節に記載され る。
融点は１・−マスーフーハー（Ｔｈｏｍａｓ−Ｈｏｏｖｅｒ）装置により測定さ れ、そして補正されていない。すへての化学試薬は、特に指定されなければ、ア ルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｂ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｍｉｌ ｗａｕｋｅｅ、　Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から購入された。市販の溶媒はさらに精 製せずに使用された。但し、テトラヒドロフランだけはカリウムから蒸留された 。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはパーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌ ｍｅｒ）　Ｒ−２４およびパリアン（Ｖａｒｉａｎ）　Ｘ　Ｌ　−２００または ＸＬ−３００分光計により得られた。ＨＰＬＣ分析は、７００Ｓａｔｅｌｌｉｔ ｅＷＩＳＰ。
６００　Ｓｙｓｔｅｍ　Ｃｏｎｔｒｏｌ　ｌｅｒおよび９９１　Ｐｈｏｔｏｄｉ ｏｄｅ　Ａｒｒａｙ検出器を装備したウォータース（Ｗａｔｅｒｓ）液体クロマ トグラフィーシステムにより、４．６Ｘ２５０ａｎＣｙｃｌｏｂｏｎｄ　Ｉカラ ム（Ａｄｖａｎｃｅｄ　５ｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、 　Ｔｈ１ｐｐａｎｙ、　ＮｅｗＪｅｒｓｅｙ）により、Ｉ　ｍｌ／分の流速で行 われた。旋光度はパーキンエルマー２４１旋光計により得られた。質量スペクト ルは０ｎｅｉｄａ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　５ｅｒｖｉｃｅ。
Ｔｈ１ｔｅｓｂｏｒｏ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋにより行われた。Ｘ線りリスタログ ラフィーはＭｏ１ｅｃｕｌａｒＳｔｒｕｃｔｕｒｅ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、 　ＣｏＣｏ１１ｅ　５ｔａｔｉｏｎ、　Ｔｅｘａｓにより行われた。分析用薄層 クロマトグラフィーはシリカゲルＧＦ（２５０ミクロン）で予備被覆されたＡｎ ａｌｔｅｃｈガラス板上で、また分取薄層クロマトグラフィーはシリカゲル（１ ０００および２００ミクロン）で予備被覆されたＡｎａｌｔｅｃｈ　Ｕｎｉｐｌ ａｔｅ上で行われた。
元素分析はＡｔ１ａｎｔｉｃ　Ｍｉｃｒｏｌａｂ、　Ｎｏｒｃｒｏｓｓ、　Ｇｅ ｏｒｇｉａにより行われた。
実施例 実施例１：　（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４− アリル−２，５−ジメチル−！−ピペラジニル）−４−ブロモベンジル）フェノ ールジメチルホルムアミド５００ｍ１に３−ブロモフェノール（５００ｇ、２． ８９ｍｏｌ　）　、ターンヤリブチルクロｏジメチルシラン（４３６ｇ、２．　 ８９ｍｏｌ　）及びイミダゾール（５００ｇ、７．　２２ｍｏｌ　）の溶液を室 温で一夜攪拌した。反応溶液を水３０００ｍｌに注ぎ、１回ジエチルエーテル２ ０００ｍｌで、２回抽出した。
混せ合わされたエーテル抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去して 、淡黄色液状の、３−（ブロモフェノキシ）−ターシャリブチルジメチルシラン ８４６ｇを得た。
ＮＲＩＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ＊　）　：６０．２（ｓ、　６Ｈ）；　 １．０（ｓ、　９Ｈ）；　６．７５（ｍ、ＩＨ）；７．０　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ ）　；７．１　（ｍ、　２Ｈ）粗ソリルエーテル（１４６ｇ、０．　５１ｍｏｌ 　）を乾燥テトラヒドロフランに窒素下で溶解し、−７８°Ｃまて冷却した。ヘ キサン（３１８ｍｌ、０．　５１ｍｏｌ　）中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム の溶液を、滴下により温度を一７０″Ｃ以下に保持する速度で添加した。添加完 了後反応を３０分間攪拌し、冷溶液を、窒素下で乾燥テトラヒドロフランｌ　０ ００ｍｌ中に４−プロモヘンズアルデヒド（９４，３ｇ、０．　５１ｍｏｌ　） の冷溶液（−７８°Ｃ）を含有する他の容器に移した。移動速度を監視して、反 応温度を一７０°Ｃ以下に保持した。
反応体端を、−７８℃で更に４５分間攪拌し、次いて飽和塩化アンモニウム水１ ００ｍ１てクエンチした。室温まで温めた後、混合物をジエチルエーテル２００ ０ｍ１で希釈し、水２０００ｍ１次いて飽和塩化ナトリウム５００ｍ１で洗浄し た。
エーテルを含んだ溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去して、黄色油状 の租α−（４−プロモフエニノリ−３−（ターソヤリブチルジメチルンリロキン ）ヘンシルアルコール１９７．２ｇ’ｉ：？’４た。
ＮＮＩＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５　）　：δ０．２（ｓ、　６Ｈ）：　０ ．９（ｓ、　６Ｈ）；５．７（ｓ、　ＩＨ）；６．７５　（ｄｄ、　、Ｌ　＝２ 　Ｈｚ、　Ｊ２＝８１１ｚ、　ＩＨ）；　６．８　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）：　６ ．９　（ｄ、　Ｊ＝８　Ｈ噤B ＩＨ’）；７．１５　（ｔ、　Ｊ　＝８Ｈｚ、　ＩＨ）ニア、２５ａｎｄ　７． ４５　（ＡＢ　ｑ、　Ｊ＝８　Ｎ２．４Ｈ）。
粗ヘンズヒトリルアルコール（５３，２ｇ、Ｉ　３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタ ン１０１００Ｏに溶解し、塩化チオニルｌ　４．　７ｍｌ　（２０２ｍｍｏｌ） を滴下で添加した。
溶液を室温で一夜攪拌し、溶剤を真空下で除去した。粗生成物をトルエン５００ ｍ１に再溶解し、再度溶剤を真空下で除去し、過剰の塩化チオニルを取り除き、 濃い油状の、α−（４−ブロモフェニル）−３−（ターンヤリブチルジメチルシ リロギン）ヘンシルクロライドを得た。
１’ｉ％ｌＲ（２００Ｎ１１ｌｚ、　ＣＤＣｌ＋　）　：６０．２（ｓ、　６Ｈ ）：　１．０（ｓ、　９Ｈ）：　６．０（ｓ、　ＬＨ）：６．７８　（ｄｄ、　 Ｊ、　＝ｌ　Ｈｚ、　Ｊ、＝８　Ｈｚ、　ＩＨ’）＋　６．９　（ｍ、　２Ｈ） ：　７．２　（ｔ、　Ｊ　＝８　ＨｚB ２Ｈ）：　７．２７　ａｎｄ　７．４７　（ＡＢ　ｑ、　Ｊ＝８　Ｈｚ、　４Ｈ ）。
粗ヘンズヒトリルクロライド（約１３５ｍｍｏｌ）を、トランス−２，５−ジメ チルピペラジン４６．　３ｇ　（４０５ｍｍｏｌ）　（トルエンから融点＝１１ ５〜＋＋９°Ｃまて再結晶によって精製された）及びトルエン３０ｍ１と混ぜ合 わせ、窒素下で一夜還流しながら＋Ｊ■熱した。トルエンを真空下で除去し、残 渣をジェチニルエーテル２０００ｍｌに再溶解させ、１．ＯＭの水酸化ナトリウ ム５００ｍ１及び水１０１００Ｏで洗浄した。エーテル溶液を硫酸ナトリウム上 で乾燥し、溶剤を除去して、濃い油を辱な。生成物をジクロロメタン中にエタノ ール１〜１０％で、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、ジアステレオ異 性体１・ｌの混合物の、（±）−トランス＝１−（４−ブロモ−α−（３−（タ ーシャリ−ブチルジメチルシリロキシ）フェニル）ヘンシル）−２，５−ジメチ ルピペラジン４１．０ｇ（６２％）を得た。
ＮＡＩＲ（３００Ａｔ）＋ｚ、　ＣＤＣｌ、　）：δ０．１５（ｓ、　６８）＋ ０．９（ｍ、　１２Ｈ）＋　１．２（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ。
３Ｈ）：　１．４−１．６　（ｍ、２Ｈ）；　２．２−　３．０　（ｍ、５８　 ）；　５．２ａｎｄ５．３　（ｓ、　ＩＨ）；　６．６−　E ７．５　（ｍ、　８Ｈ）。
精製したヘンズヒ１−リルビベラジン（４１，０ｇ、　８３．　７％ｗｎｏｌ） を、臭化アリル７、　３ｍｌ　（８４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム２２ｇ　（ ２００ｍｍｏｌ）と共に、乾燥テトラヒト冶フラン５００ｍ１に溶解し、窒素下 で一夜還流しながら加熱した。
冷却した反応溶液を濾過し、溶剤を除去して、褐色油状の、租（±）−トランス −１−アリル−４−（４−ブロモ−α−（３−（ターンヤリーブチルジメチルソ リロキシ）フェニル）ヘンシル）−２，５−ジメチルピペラジン４４．１ｇを得 た。
ＩＩＩＮＩＲ（２００＆（Ｈｚ、　ＣＤＣ１ｚ　）：δ０．１５　（ｓ、　６１ （）　；０．９５　（ｍ、　１２Ｈ）川、＋５（２ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ　ｄ 、　Ｊ＝６　Ｈｚ、　３Ｈ）：　１．８　（ｍ、ＩＨ）：　２．　ｌ　（ｍ、Ｉ Ｈ）；　２．３５−２．６５（香B ３Ｈ）：　２．７−２．９　（ｍ、　２Ｈ）：　３．３５　（ｄｄ、　Ｊ、＝５ 　Ｎ７．　Ｊ２＝Ｉ２　Ｎ２．　ＩＨ）：　５．０−５．２iｌＴＬ ３１（）：　５．８５　（ｍ、ＩＩ！　）：　６．６−７．５　（ｍ、　８Ｈ） 。
粗褐色油状の生成物（４４，１ｇ、８３．　３ｍｍｏｌ）を、テトラエチルアン モニウムフルオライドハイドレ−１−２０ｇ（約１３０ｍｍｏｌ）と共に、アセ トニトリル２００ｍ１に溶解し、室温で１時間攪拌した。溶剤の蒸発後、残渣を ジクロロメタンに再溶解させ、水（ｐＨ＝８）で洗浄し、大部分のアンモニウム 塩を除去した。
ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去して、残渣４０ｇ を得た。生成物を、トリエチルアミンＯ，１％を含有するジクロロメタン中にエ タノール０．５〜１％で、シリカゲル（ウォーターズ　ブレツブ（Ｗａｔｅｒｓ 　Ｐｒｅｐ）５００）のクロマトグラフィーで精製した。生成物の２つのジアス テレオ異性体をクロマトグラフィーで分離し、初めに油状て得た。ジアステレオ 異性体のジクロロメタン溶液を水（ｐＨ＝　８　）と振り混せ、白色結晶性の固 体状の生成物を沈殿させた。流動性の低い方の異性体（Ｒ，＝０．４５で、ジク ロロメタン、エタノール：水酸化アンモニウム／９５：５：Ｉの溶液て、シリカ ゲルの）として、（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）− ４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−ブロモベンジル）フ ェノール（融点１６２〜１６７°Ｃ）、７．３ｇ（２１％）を得た。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ　）：　δ０．９４　（ｄ、　Ｊ　＝ ６）１ｚ、　３Ｈ）＋　１．０６　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ。
３Ｈ）：　１．８２　（ｄｄ、　Ｊ＋　＝７．５Ｈｚ、　Ｊｔ＝１１．６１（ｚ 、　ＩＨ）；　２．０７　（ｄｄ、　、Ｌ＝７１（ｚ、　Ｊ■ ＝ＩＩ　Ｈｚ、　ＩＨ）；　２．５−２．６　（ｍ、　３Ｈ）；　２．７＋　（ ｄｄ、　Ｊ＋　＝３Ｈｚ、　Ｊ、＝ＩＩＨｚ、　ＩＨ）＋２．８４　（ｄｄ、　 Ｊ＋＝７　Ｈ２，Ｊ２＝１４　Ｈｚ、　ＩＨ）：　３．＋６（ｄｄ、　Ｊ＋＝６ 　ｆｉｚ、　Ｊ２＝１４　Ｈ２，ＩＨj： ４．９２　（ｓ、　ＩＨ）；　５．０９　（ｄｄ、　Ｊ、　＝２Ｈｚ、　Ｊ２＝ ＩＯＨ２，ＩＨ）：　５．＋７　（ｄｄ、　Ｊ、　＝２Ｈｚ、　Ｊ、＝ＩＨ（ｚ 、　Ｉｌｌ　）：　５．７８　（ｍ、　ＩＨ）＋　６．６４　（ｓ、　Ｉ）ｌ　 ）：　６．６６　（ｔ、　Ｊ　＝７D５Ｈｚ。
２Ｈ）ニア、１３　（ｔ、　Ｊ　＝７．５　Ｈｚ、　ＩＨ）；　７．３２　ａｎ ｄ　７．４９　（ＡＢ　ｑ、　Ｊ＝８．５　Ｈｚ、　４Ｈ）B 一部を、過剰のエタノール性塩化水素てジヒドロクロライド塩に転換させ、生成 物をエタノールからジエチルエーテルを用いて沈殿させ、白色吸湿性固体を得た 。
ＣＪ２ＪｒＮ２０２ＨＣ１Ｏ，３３Ｈ２Ｏ：計算値て、Ｃ，５３，４６；Ｈ，６ ，０５；Ｎ。
５．６７、全ハロゲン計算値ＣＩ、２１．　４３であった。実測値は、Ｃ，５３ ，６５；Ｈ，６，３９；Ｎ、５．　５３　；全ハロゲン計算値ＣＩ、２０．　９ ８であった。
それぞれの立体化学の帰属は、Ｘ線結晶構造定量によってなされた。
上記の化合物はまた、希望の異性体に、ジクロロメタン：酢酸エチル１，１て短 いシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって部分的に濃縮されている異 性体混合物から分別品出によっても得ることが出る。この様に、（±）−３−（ （αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−４−ブロモベンジル）フェノール（７０％）及び（±）−３− （（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５シ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−４−ブロモヘンシル）フェノール（３０％）の混合物（１１５ ｇ）を、アセトニトリル °Ｃまて＋Ｊ１１熱し、次いて熱濾過した。濾液を４２°Ｃまて冷却し、（±） −３−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ″″）−４−アリル−２．５−ツメ チル−１−ピペラジニル）−４−ブロモヘンシル）フェノールの結晶の結晶種を 入れた。
溶液を３４°Ｃまて冷却し、濾過して、異性体純度９５％の、（±）−３−（（ αＲ”）−α−（（２Ｓ“、５Ｒ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−ｌービ ペラジニル）−４−ブロモベンジル）フェノール１８．８ｇ得た。
更なるｃｒｏｐｓにより同様の純度の物質２２．２ｇ得た。全体４０．０ｇを同 様の方法で再結晶し、異性体純度９８％以上のく±）−３−　（　（αＲ”）− α−（　（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−アリル−２．５−ジメチル−１−ピペラ ジニル）−４−ブロモヘンシル）フェノール３２．７ｇを得た。
実施例２：　（±）−３−　（　（αＲ”）−α−（　（２Ｒ＠，５Ｓ”　’） −４−了りルー２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−ブロモベンジル） フェノール実施例１のカラムからの溶出の第１の異性体を、記載の通りに白色結 晶、融点１８４〜１８７°Ｃ４．８４ｇ（１４％）得た。
ＮＩＩＲ　（　２００　ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：δ０．９５（ｄ．　 Ｊ　＝６Ｈｚ，　３Ｈ）；　１．０５（ｄ．　Ｊ＝６Ｈｚ。
３Ｈ　）；　１．８５　（　ｄｄ，　、Ｌ　＝７．５Ｈｚ．　Ｊ２＝ｌｌ　Ｈｚ ．　ＩＨ）；　２．＋　（ｄｄ．　Ｊ＋　＝７Ｈｚ，　Ｊ＊■ １２　Ｈｚ．　ＩＨ　）＋　２．４−２．６５　（　ｍ．　３Ｈ　）；　２．７ 　（　ｄｄ．　Ｊ，　＝４　Ｈｚ．　Ｊｔ＝１１　Ｈｚ．　hＨ）；　２。
８５　（ｄｄ．　、Ｌ＝７　Ｈｚ．　Ｊｚ＝１４　Ｈｚ．　ＩＨ　）：　３．　 ＋５　（ｄｄ．　Ｊ＋　＝６　Ｈｚ，　Ｊ！＝Ｉ６　Ｈｚ．@ＩＨ）＋ ５、１　（　ｄ．　Ｊ＝ＩＩ　Ｈｚ．　ＩＨ）；　５．＋３　（　ｓ．　ＩＨ） ；　５．１８　（ｄ．　Ｊ　＝１６Ｈｚ，　ＩＨ）；　５．W（ｃ ＩＨ）＋　６．６１　（　ｄ．　Ｊ　＝８　Ｈｚ．　ＩＨ）；　６．７５　（ｄ ．　Ｊ＝８Ｈｚ．　ＩＨ）＋　６．８３　（　ｓ．　１）１j； ７、０８　（　ｔ．　Ｊ　＝８　Ｈｚ．　ＩＨ　）：　７．２　ａｎｄ　７．５ 　（　ＡＢ　ｑ．　Ｊ　＝８　Ｈｚ．　４Ｈ　）；　９．３@（　ｓ．　Ｉ Ｈ）。
一部を、過剰のエタノール性塩化水素てジヒドロクロライド塩に転換させ、生成 物をエタノールからジエチルエーテルを用いて沈殿させ、白色吸湿性固体を得た 。
ＣｔｚＨ２ＪｒＮ２０　２ＨＣＩ　０．５　ＨｚＯ　：計算値て、Ｃ，　５３． 　＋　４　；Ｈ＋　６．　０８　；Ｎ＋５、６３；全ハロゲン計算値ＣＩ，　２ １．　３９であった。実測値は、Ｃ，　５３．　２３；Ｈ，６．４０．Ｎ，５． ５０；全ハロゲン計算値ＣＩ，　２１．　０４であった。
上記の化合物はまた、希望の異性体に、ジクロロメタン：酢酸エチル１：１で短 いシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって部分的に濃縮されている異 性体混合物から分別品出によっても得ることが出来る。この様に、（±）−３− （（αＲ０　）−α−（　（２，Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−アリル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−４−ブロモヘンシル）フェノール（４０９６）及 び（±）−３−　（　（αＲ’）−α−（　（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−４−アリ ル−２．５−ジメチル−１ービベうンニル）−４−ブロモヘンノル）フェノール （６０％）の１昆合物（６　１　４　ｇ）を、イソプロパツール１　３　５　０ ｍｌに還流下で溶解させ、３５°Ｃまて冷却させた。
濾過により、他の異性体３％を含存する、（±）−３−　（　（αＲ”）−α− （　（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ビペラジニ ノリー４ーブロモベンジル）フェノール１４９．４ｇ得た。
更なるｃｒｏｐｓにより、混合された同様の純度の物質４０．８ｇ得て、全１９ ０２ｇとなり、イソプロパツール１２００ｍｌから再結晶をして、異性体純度９ ９％以上の白色結晶１］９．６ｇを得た。
実施例３：　（±’）−４−　（　（αＲ”）−α−Ｃ　（２Ｓ”　、５Ｒ”　 ）−４−アリル−２，５−ジメチル−Ｉ−ピペラジニル）−３−ヒトロキシヘン ジノリベンゾニトリル （±）　−３−　（　（αＲ”）−α−（　（２Ｓ’　、５Ｒ”　）−４−アリ ル−２．５−ジメチルーｌーピペラノニル）−４−ブロモベンジル）フェノール （実施例１）（３２．６ｇ，０．０７８６ｍｏ！　）及びジメチルホルムアミド ５００ｍｌ中のシアン化Ｍ（１）（１４．１ｇ、０．　１　５　７ｍｏｌ　）の 溶液を窒素下３日間還流しながら加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次い て３０％のシアン化ナトリウム２　０　０　０ｍｌ　ジエチルエーテル１　５　 ０　０ｍｌからなる混合物に注いた。
ジエチルエーテルを水６００ｍｌ、引き続いて食塩水で洗浄した。溶剤を除去し 、放置により部分的に結晶化した褐色油３３．１ｇを得た。混合物をジエチルエ ーテルで粉砕し、濾過して、薄い褐色固体状の、（±’）−４−　（　（αＲ” ）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル−２．５−ジメチル−１−ピペラジ ニル）−３−ヒドロキソベンジル）ヘンジニトリル１４．６ｇ（５１％）を得た 。少量を酢酸エチルで再結晶して、融点１８６〜１８７°Ｃの白色固体を得た。
ＣｎＨｚｓＮｚＯ　計算値て、Ｃ，７６、４２．Ｈ，７．５３；Ｎ，Ｉｌ．６２ てあった。実測値は、Ｃ，７６、３１．Ｈ，７．５４；Ｎ，１１．５５であった 。
ＮＩＩＲ　（　２００八ＩＩ（ｚ．　ＤλＩＳＯ−ｄ．　）　６０．９５　（　 ｄ．　Ｊ　＝６Ｈｚ，　３Ｈ　）＋　１．０８　（　ｄ．　i＝６Ｈｚ。
３１（　）；　１．７７　（　ｄｄ．　Ｊ＝８　Ｈｚ．　ａｎｄ　Ｉｔ　Ｈｚ． 　ＩＨ　）：　２．　１０　（　ｄｄ．　Ｊ　＝ｌＩ　ｔ（噤D　ａｎｄ　＋０ 。
５１１ｚ．　ＩＨ　）；　２．４９−２．９０　（　ｍ．　５Ｈ　）；　３．１ ８　（　ｄｄ．　Ｊ　＝５．５Ｈｚ．　ａｎｄ　１４　ＨｚD　Ｉ）Ｉ）＋ ５、０６−５．２２　（　ｓ．　２ｄ．　３Ｈ　）：　５．７−５．９　（　ｍ ．　ＩＨ　）；　６．６６−６、７０　（　ｓ．　２ｄ．　RＨ　）：　７．＋ ５　（　ｔ，　Ｊ＝８Ｈｚ．　Ｉｔ（）：　７．６ａｎｄ７．８　（ＡＢｑ．　 Ｊ　＝８Ｈｚ．　４Ｈ）；　９．４　（ｓ，　ＩＨ）。
実施例４　（±）−４−　（　（αＲ”）−α−（　（２Ｓ”　、５Ｒ”　）− ４−アリル−２．５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル ）ペンズアーミＦ’ 実施例１の、（±）−３−　（　（αＲ”）−α−（　（２Ｓ”　、５Ｒ”　） −４−アリル−２．５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−ブロモベンジル） フェノール（０．　３０ｇ，　０．　７２ｍｏｌ　）をターシャリブチルクロロ ジメチルシランて処理し、無色の油０．３６ｇを得、次いて、ｎ−ブチルリチウ ム（ヘキサン中の１。
６Ｍ溶液０．　４５ｍｌ）及び二酸化炭素で、実施例６の方法Ｂに記載の方法で 処理して、無色のガラス０．３５ｇを得た。
塩化チオニル（７８μＬ　１．　Ｉｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の上記の生 成物（０．３５ｇ、０．　７０ｍｍｏｌ）の冷（０°Ｃ）溶液に添加した。０° Ｃで２時間後、混合物を滴下により、冷濃水酸化アンモニウム（１．　５ｍｌ） に添加し、室温で１時間攪拌し、水及びジクロロメタンで希釈した。有機層を水 で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフ ィー（シリカゲル、ジクロロメタン、エタノール：水酸化アンモニウム／９０： １０：１）により精製して、黄色油状のく±）−４−　（　（αＲ”）−α−（ 　（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４＝アリル−２．５−ジメチル−！ーピペラジニル ）−３−　（ターシャリブチルジメチルシリロキシ）ヘンシル）ベンズアミド０ ．２１ｇ（５８％）を得た。
闇Ｒ　（　ＣＤＣＩｓ　）：δ０．１５（ｓ，　６Ｈ）：０．９（ｓ，　９Ｈ） ：　１．０（ｄ．　３Ｈ）＋　１．２（ｄ。
３１１　）：　１．９　（ｍ．　ＩＨ　）：　２．２　（ｍ．　ＩＨ　）：　２ ．４−２．７　（ｍ．　３Ｈ）；　２．８５　（ｍ．　ＩＨ@）： ２、９５　（ｍ．　ＩＨ　）；　３．４　（ｍ．　ＩＨ）＋　５．２（　ｍ．　 ３Ｈ）：　５．７−６、１　（ｍ．　２Ｈ）＋　６．０（ｂｒｓ．　ＩＨ　）： 　６．６　（　ｓ、ＩＨ）：６．８（ｓ．　ＩＨ）ニア、１５（ｔ．　ＩＨ）ニ ア、５（ｄ．　２Ｈ）ニア、７５　（　ｄ．　２Ｈ）。
上記の生成物（０．　２１ｇ，　０．　４３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル溶液 中のテトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレート（０．１５ｇ、約０． 　８Ｈｗｎｏｌ）で、処理した。溶剤を除去し、残渣をクロロホルムとｐＨ８の 緩衝液との間で抽出し、クロロホルム層を硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸発させた 。
粗生成物を、エタノール性塩酸でｐＮ＝４゜５に滴定することによってモノヒド ロクロライド塩に転換し、引き続きジエチルエーテルで沈殿させることにより、 白色固体９７．４ｍｇ（６０％）を得た。
ＣｔｓＨ２＊Ｎ５０２ＨＣＩ　ｏ、５８２０　：計算値て、Ｃ，６４，３４；Ｈ ，７，６５；Ｎ、９゜３８　＋ＣＩ、７．　９１であった。実測値は、Ｃ，６４ ，４４、Ｈ，７，９３、Ｎ。
９、　３０．ＣＩ、７．　９４であり、マススペクトル（ＣＩ　ＣＨ４）　ｍ／ ｚ３８０　（Ｍ＋　１゜１００％）、＋５３（９％）、２２６　（１０％）であ った。
粗生成物の一部をジクロロメタン：エタノール（２〜ｌＯ％）で、シリカゲルの クロマトクグラフィーにより精製して、淡黄色の泡を得た。
ＮＭＲ（’ＣＤＣｈ　’）：δ１．０　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）；１．１ 　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）；３．８５（ｍ、　２Ｈ）：　３．４　（ｍ、 　ＩＨ）；　５．２　（ｍ、　３Ｈ）；　５．９　（ａ　ＩＨ）＋　６．３　（ ｂｒｓ、　２Ｈ）＋６．６　（ｍ、　３Ｈ）：　７．１　（ｔ、　Ｊ　＝８　Ｈ ｚ、　ＩＨ）：　７．５　（ｄ、　Ｊ＝９　Ｈｚ、　２Ｈ）：　７．６　（ｄ。
Ｊ　＝９　Ｈｚ、　２Ｈ）。
実施例５：　（＋）−４−（（αＲ”）−ａ−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−７リ ルー２．５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）安息香 酸９５９６のエタノール２００ｍｌ中の、（±）　−４−（ＣａＲ”　）　−ａ 　−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジ ニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾニトリル（実施例３）（２０，８１ｇ 、０．０５７５ｍｏｌ　）及び水酸化すトリウムのペレ月・（１６，Ｉｇ、０． ４０２ｍｏｌ　）の溶液を一夜還流下で加熱した。
溶液を室温まで冷却し、濃塩酸でｐＨを６に調節し、溶剤を真空下で除去した。
得られた固体をメチレンクロライドで粉砕し、濾過して、塩化すｌ・リウムと混 合した、淡褐色固体状の、（±）−４−（（αＲリーａ−（（２Ｓ”　、５Ｒ” 　）−４−アリル−２，５−ジメチル−Ｉ−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベ ンジル）安息香酸４２．Ｏｇを得た。
租カルホン酸（１，５ｇ）を蒸留水４０ｍ１中で一夜攪拌した。酸を濾過によっ て収集し、５５°Ｃの真空下で乾燥した。酸（０，４７ｇ）をエタノール中でス ラリー化し、０．２Ｍのエタノール性塩酸でｐＨ＝５．　２に滴定した。溶剤を 除去し、得られた固体を再度蒸留水中で一夜攪拌した。濾過、及び乾燥して、黄 褐色固体状の、（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−ア リル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）安息 香酸を０゜２７ｇ得た。
Ｃｚ＆５Ｎｚ（ｈ　＋、５　Ｈ２０：計算値で、Ｃ，６７、７８，Ｈ，７，６７ 、Ｎ、６゜８７であった。実測値は、Ｃ，６７，７８；Ｈ，７，３８；Ｎ、６． ９０であった。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　Ｄ２０／Ｎａ０Ｄ　）δ：０．８３（ｄ、　Ｊ　＝６ Ｈ２，３Ｈ）：０．９８（ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ、　３Ｈ）；　１．９−２．１　 （ｍ、　２Ｊ４’）：　２．３−２．８　（ｂｒａ　５８）：　５．＋　（ｍ、 　３Ｈ）；　５．６−５．８　（ｍ、ＩＨ）：　６．３　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、 ＩＨ）：　６．４−６．４５　（ｓ、　ｄ、　２Ｈ）：　６．９５　（ｔ。
Ｊ　＝８Ｈｚ、Ｉ）Ｉ）：　７．３ａｎｄ７．６（ＡＢｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４ Ｈ）。
実施例６：　（±’）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”　）−４− アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　 −Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド 方法Δ ジメチルホルムアミド１００ｍ１中の、粗（±）−４−（（αＲ”）−α−（（ ２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）＝ ３−ヒドロキシベンジル）安息香酸（実施例５、実施例１．７．　Ｉｎｗｎｏｌ から）、ベンゾトリアゾール＝１−イロキソトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ ウムヘキサフルオロホスフェート（３，１ｇ、Ｉ　４Ｈｗｎｏｌ）及びジエチル アミン（３，７ｍｌ、３５％ｗｎｏｌ）の溶液を、室温で一夜加熱した。
溶剤を真空下で除去した。残渣をＩＭの塩酸２００ｍ１及びジエチルエーテル２ ００ｍ１からなる混合物に溶解させた。水層のｐＨをＩＯＭの水酸化ナトリウム で８に調節し、次いて、ジクロロメタン３５０ｍ１で抽出した。ジクロロメタン 層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を蒸発させたところ、褐色部３．５９ｇ か残った。その油を酢酸エチル：ヘキサンでシリカゲルのクロマトグラフィーに かけて、白色固体状の（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２３”　、５Ｒ”　 ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベン ジル）−Ｎ。
Ｎ−ジエチルヘンズア］’１．２４ｇ及び桃色の泡０．７８ｇを得た。
泡をアセトニ１ヘリルから結晶化して、白色針状、融点１７０〜＋７１″Ｃのア ミド０．５５ｇ（全敗率５８％）を得た。
０２□Ｈ２７Ｎ−０２計算値て、Ｃ，７４，４５；Ｈ，８，５６；Ｎ、９．６５ てあった。実測値は、Ｃ，７４，２９；Ｈ，８，５９，Ｎ、９．７０であった。
ＮＡＩＲ（２００八ｕｌｚ、ＤＭＳＯ−ｄｇ　）　δ　：０．９５（ｄ、Ｊ　＝ ６Ｈｚ、３Ｈ）；　１．１　（ｄ、ｂｒｔｒ、９１１　）：　１．８５　（ｔ、 Ｊ　＝Ｉ目＋Ｚ、ＩＨ）＋　２．０５−２．１４　（ｄｄ、Ｊ　＝ＩＯＨｚ　ａ ｎｄ　Ｊ　＝ＩＩＨｚ）＋２．５−２．９　（ｂｒｍ、　５Ｈ）：　３．１−３ ．４　（ｂｒ　ｍ、　５Ｈ）；　５．０　（ｓ、　ＩＨ）；　５．１　（２ｄ、 　２Ｈj； ５．７−５．９　（ｍ、　ＩＨ）：　６．７　（ｓ、　２ｄ、　３Ｈ）：　７． ＋５　（ｄｄ、　Ｊ＝８Ｈｚａｎｄ　Ｊ＝８Ｈｚ。
ＩＨ’）ニア、３ａｎｄ７．４（Ａｂｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４Ｈ）：９．３５（ ｓ、　ＩＨ）。
方？去Ｂ （±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”　）−４−アリル−２，５ −ツメチル−１−ピペラジニル）−４−ブロモヘンシル）フェノール（５，３ｇ 、１２．８ｎｎ＋ｏｌ、実施例１）を、ターンヤリブチルクロロジメチルシラン ２．７２ｇ　（１８，Ｏｎ＋ｏｌ）及びイミダゾール２．　０５ｇ　（３０，０ ｍｍｏｌ）と共に、ジメチルジメチルホルムアミド２５ｍ１中に溶解させ、室温 で一夜攪拌した。反応溶液を水１２５ｍｌに注ぎ、ジエチルエーテル１２５ｍ１ で抽出した。エーテル抽出物を０１Ｎ１の水酸化すトリウム７５ｍ１、水７５ｍ １及び飽和塩化ナトリウム溶液２５ｍ１て洗浄した。エーテル溶液を硫酸すトリ ウム上で乾燥し、溶剤を除去して７゜４ｇのｎ１１を得、ジクロロメタン中にエ タノール１〜４％で、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製した。
淡黄色ｉｂ状の、（±）−（２Ｒ”、５ジ）−１−アリル−４−（４−ブロモ− （αジ）−ａ−（３−（ターノヤリブチルジメチルシリロキ刀フェニル）ヘン刀 り−２，５−ジメチルピペラジンの収率は、６．５８ｇであった。
ＮＡＩＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　＞　６０．１５（ｓ、　６Ｈ）；　０ ．９６（ｓ、　９Ｈ）＋　０．９７（ｄｊ　＝６　Ｈｚ、　３Ｎ　）署、１５（ ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ、　３Ｈ）：　１．８７（ｄｄ、　Ｊ、　＝９．５Ｈｚ、　 Ｊ２＝Ｉ０１（Ｚ。
Ｉｆｆ　）；　２．１２　（ｄｄ、　Ｊ＋　＝９．５　Ｈ２，Ｊ２＝１０．５　 Ｈｚ　ＩＨ）：　２．３５−２．６５　（ｍ、　３Ｈ）；　Q．７５ −２．９５　（ｍ、　２ｔ（）：　３．３６　（ｄｄ、　Ｊ、　＝６　Ｈ２，Ｊ ２＝］４　Ｈ２，ＩＨ）＋　５．１２　（Ｓ、ＩＨ）：５．{５ （ａ　２１１　）：　５．８５　（ｍ、　ＩＨ）；　６．５９　（ｓ、　ＩＨ） ：　６．７５　（ｄ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）：　７．１７　（ｔ、　Ｊ＝７ ．７Ｈｚ、　ＩＨ）＋　７．３１　ａｎｄ　７．３９　（ＡＢｑ、　Ｊ＝８．５ Ｈｚ、　４Ｈ）。
ノリルエーテル（６，５５ｇ、１２．　４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン ６０ｍ１に溶解させ、窒素下で一７８°Ｃまて冷却した。ヘキサン中の１．３５ Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（９，２ｍｌ、１２．　４ｍｎｏｌ）を、温度を一 ７０°Ｃ以下に保持する速度で滴下により添加した。橙色溶液を低温で更に３０ 分間攪拌した後、無水二酸化炭素ガスを、温度を一６０°Ｃ以下に保持する速度 で反応溶液に導入した。−二酸化炭素の添加は、反応溶液か淡黄色になったら止 めた。
反応を攪拌しながら室温まで温め、溶剤を真空下で除去した。残渣をトルエン５ ０ｍ１に再溶解させ、再度溶剤を真空下で除去して、残渣のｎ−ブロモブタンを 除去した。反応により、（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ” 　）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−（ターシャリ ブチルジメチルシリロキシ）ペンシル）安息香酸のリチウム塩６．２ｇを得た。
マススペクトル（ＦＡＢ）　ｍ／ｅ　：　４９５　（ｍ＋　１．　４５％）、４ ５５　（１５％）、３６９　（１５％）、３４１　（１００％）、２９７（２０ ％）、２７７（５０％）であった。
安息香酸リチウム塩（６，２ｇ、１２．　４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１００ ｍ１に溶解させ、０°Ｃまて冷却した。ジクロロメタン５０ｍ１中の塩化チオニ ル（１，４ｍ１．１９ｍｍｏｌ）溶液を滴下により添加した。反応を１．５時間 ０℃で攪拌し、ジクロロメタン８０ｍ１中のジエチルアミン（８，１ｍｌ、７８ ｍｍｏ＋）の溶液を滴下により添加した。反応を室温まで温め、−夜攪拌した。
反応溶液を水で洗浄し、硫酸すｉ・リウム上で乾燥した。溶剤除去後、残渣をジ クロロメタン中にエタノール１〜３９６て、シリカゲルのクロマトグラフィーに よって精製して、ガム質残渣の、（＋）−４−（（αＲ”　）−ａ−（（２Ｓ” 、５Ｒ”　）−４−７’Ｊルー２．５−ジメチル−■−ピペラジニル）−３〜（ ターツヤリブチルジメチルシリロキシ）ヘンシル）　−Ｎ、　Ｎ−ツメチルベン ズアミド２．１５ｇ（３２％）を得た。
ＮＮＩＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ３　）　：δ０．１５（ｓ、　６Ｈ）：　 ０．９５（ｓ、　９Ｈ）；　０．９７（ｄ、Ｊ　＝６Ｈｚ、　３Ｈ）；　１．１ ２（ｂｒｍ、　３Ｈ）＋　１．１８　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）；　１．２ ３　（ｂｒｍ。
３１１　）：　１．８７　（ｄｄ、　、Ｌ　＝９１１２．　Ｊ２＝ｌＩ　Ｈｚ、 　ＩＨ）：　２．　＋２　（ｄｄ、　Ｊ＋＝９　Ｈｚ、　ＪQ＝ＩＩ Ｈｚ、　ＩＨ）：　２．４５　（ｍ、ＩＨ）：　２．５６　（ｄｄ、　Ｊ、＝２ ．５　Ｈｚ、　Ｊｚ＝ＩＩ　Ｈｚ、　ＩＨ）：　２．５８（ｍ、ＩＨ）：　２． ７９　（ｄｄ、　Ｊ、＝３Ｈｚ、　Ｊ２＝ＩＩ　Ｈｚ、　ＩＨ）：　２．８５　 （ｄｄ、　Ｊ、＝８Ｈｚ、　Ｊ２−１４　Ｈｚ、　ＩＨ１３，２５（ｂｒ　ｍ、 　２８　）：　３．３６　（ｄｄ、　Ｊ＋　＝５．５　Ｈｚ、　Ｊｔ＝１４　Ｈ ｚ。
ＩＨ）：　３．５３　（ｂｒｍ、　２Ｈ）：　５．１−５．２　（ｒａ、　３Ｈ ）：　５．８５　（ｍ、　ＩＨ）；　６．６０　（ｓ、　Ｉg）； ６．７４　（ｄ、　Ｊ　＝８　Ｈｚ、　ＩＨ）：　６．７６　（ｄ、　Ｊ　＝８ 　Ｈｚ、　ＩＨ）：　７．１７　（ｔ、　Ｊ　＝８　Ｈｚ。
ＩＨ’）：　７．２８　ａｎｄ　７．４６　（ＡＢ　ｑ、Ｊ＝８　Ｈｚ、４Ｈ） 。
上記のベンズアミド（２，１５ｇ、３．　９１１ＷＩｏｌ）をテトラエチルアン モニウムフルオライドハイドレート０．　８８　ｇ　（６Ｈｗｎｏｌ）と共にア セトニトリル４０ｍ１に溶解させ、室温で１時間攪拌した。溶剤の蒸発後、残渣 をジクロロメタンに再溶解させ、水（ｐＨ＝８）て洗浄し、次いて硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、溶剤を除去して、ガム質の残渣Ｌ　６７ｇを得た。過剰のエタノ ール性塩化水素で処理して、ジヒドロクロライド塩を調製し、引き続きジエチル エーテルで沈殿させて、吸湿性の白色粉末状の、（±’）−４−（（αＲ”）− α−（（２３”　、５Ｒ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジ ニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ、Ｎ−ジエチルヘンズアミトソヒドロク ロライト１．　４５ｇ　（７２％）を得た。
Ｃ＊ｔＨｔ７ＮｓＯ□２ＨＣＬ　Ｏ，５Ｈ２０：計算値て、Ｃ，６２，６６；Ｈ ，７，７９、Ｎ。
８、＋２；　Ｃ１，１３，７０であった。実測値は、Ｃ，６２，４７，Ｈ，７， ９１：Ｎ、ｓ、０２；　Ｃ１，１３，４９であった。
水溶液をｐＨ８に調節し、ジクロロメタンて抽出することにより、一部を遊離ア ミンに転換し、スペクトル用のサンプルを得た。
ＮＭＲ（３００Ｍｔｌｚ、ＣＤＣ１ｚ　）　二　δ　！、００　（ｄ、Ｊ＝６　 Ｈｚ　、　３Ｈ）；　１．１２　（ｂｒ　ｒｎ　、　３Ｈ）B １．１６　（ｄ、　Ｊ　＝６ｆｌｚ、　３Ｈ）：　１．２５　（ｂｒｍ、　３） ｌ　）＋　１．９０　（ｄｄ、　Ｊ＋＝：９Ｈｚ、　Ｊｚ＝hＩ Ｈｚ、　ＩＨ）：　２．１４　（ｄｄ、　Ｊ、　＝９　Ｈｚ、　Ｊ、＝ＩＩ　Ｈ ｚ、　ＩＨ）　＋　２．４５−２．７（ｍ、３）１）；２．８−２．９　（ｍ、 　２Ｈ）：　３．３　（ｂｒ　ｍ、　２Ｈ）＋　３．４１　（ｄｄ、　Ｊ＋　＝ ５　）１ｚ、　、ｈ＝１４　Ｈｚ。
ＩＩ（１３，５５（ｂｒｍ、　２８）；　５．１８　（ｓ、１Ｎ）；　５．１４ −５．２３　（ｍ、　２１１）；　５．８８　（ｍ。
ＩＨ）：６．５８−６．６４　（ｍ、　３Ｈ）＋　７．１１　（ｔ、　Ｊ＝７． ８　Ｈｚ、　１Ｎ　）；　７．２８　ａｎｄ　７．４５　（`Ｂ　ｑ。
Ｊ”８　Ｈｚ、　４Ｈ）、　Ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　（Ｃｌ−ＣＨ４）　 ｍ／ｅ　：　４３６　（ｍ＋１．４８％）、　２８４（１０O ％）、　１５３　（５７％）。
実施例６ａ　：　（＋）−４−（（αＲ）−ａ−（（２Ｓ、５Ｒ）−４−アリル −２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、 　Ｎ−ジエチルベンズアミド 実施例６ｂのジベンゾイル−Ｄ−酒石酸塩の結晶の母液を、乾燥するまで蒸発さ せた。残渣を過剰のＩＮの水酸化ナトリウム水て処理し、次いて６Ｎの塩酸でｐ Ｈ８まで滴定した。沈殿したアミン（１，０５ｇ、２．　４ｉｎｏｌ）を、３０ ｍ１の無水エタノール中のく−）−ジベンゾイル＝Ｌ−酒石酸（０，９０ｇ、　 ２．　４ｉｎｏｌ）溶液と混合し、数日間室温で放置した。結晶化した塩を過剰 のＩＮの水酸化ナトリウム水て処理し、次いて６Ｎの塩酸でｐＨ８まで滴定した 。沈殿したアミンを分離薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール ：水酸化アンモニウム／９０：１０：１で、シリカゲル板）により精製して、白 色固体状の（十）−４−（（αＲ）−α−（（２Ｓ、５Ｒ）−４−アリル−２， ５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル’）　−Ｎ、　Ｎ −ジエチルベンズアミ）”０．２０ｇ　（１つの鏡像異性体に対する理論値は２ ５％）を得た。
（α）　”ｏ　”＋２３．　７°　（メタノール、ｃ＝１．９）。メタノール： ０．ｌＮ４酢酸アンモニウム水／３５：６５て、β−シクロデキストリンのＨＰ ＬＣによると、ｔＲ＝１８．５分に１つピークがあった。
実施例６に記載の通りにモノヒドロクロライド塩に転換し、白色固体０．１９８ ｇを得た。
ＣｚＪｓｔＮｚＯｚｌ（ＣＩ　０．７５８２０　：計算値て、Ｃ，６６，７９， Ｈ，８，２０；Ｎ、８．　６５；Ｃ１，７，３０であった。実測値は、Ｃ，６６ 、７４，Ｈ，８，＋８　；Ｎ、８．　６３　；Ｃ１，７，３１であった。
実施例６ｂ・　（−）−４−（（αＳ）−α−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル− ２゜５−ツメチル−■−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　 Ｎ−ジエチルベンズアミド 実施例６の生成物（Ｍ離アミンとして１．５９ｇ、３．　６ｉｎｏｌ）を（＋） −ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸１．　３７ｇ　（３，６ｉｎｏｌ）と共に、無水エ タノール４５ｍ１に溶解させ、室温で放置した。得られた結晶性塩を濾過により 収集し、２回無水エタノールから再結晶させた。塩を過剰のＩＮの水酸化ナトリ ウムで処理し、次いて６Ｎの塩酸水てＩ）Ｈ８まで滴定した。沈殿したアミンを 濾過により収集し、ジクロロメタン、エタノール／９５５て短シリカゲルクロマ １〜グラフィーカラムで精製して、黄褐色固体状の、（−）−４−（（αＳ）− α−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）− ３−ヒドロキソベンジル）−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド０．３３ｇ（１つ の鏡像異性体に対する理論値は４＋９６）を得た。
（α）　２ｏＤ＝　２３．　２°　（メタノール、ｃ＝２．１）。メ９／−４： ０．ＩＭ酢酸アンモニウム水／３５：６５て、β−ノシクデキトリンの分析ＨＰ ＬＣｆこよると、ｔＲ＝２６．１分に１つピークがあった。
実施例７　（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ“）−４−アリル −２，５−ツメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾニ トリル 上記物質を、実施例２の化合物から実施例３に記載の方法によって調製した。
融点１４８〜１５１”ｃ Ｃ２，ｌ＋２７Ｎ３０　：計算値て、Ｃ，７６，４２，Ｈ，７，５３：Ｎ、Ｉｌ 、６２であった。実測値は、Ｃ，７６，３５，Ｈ，７，５８：Ｎ、１１．５９で あった。
ＮｋｌＲ（２００λＩＨｚ、　Ｄλｌ５Ｏ−ｄ、　）δ：０．９（ｄ、　Ｊ＝６ Ｈｚ、　３Ｈ）；　１．０（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ。
３Ｈ）：　１．８　（ｄｄ、　、Ｌ＝７　Ｈ２，Ｊ２＝ＩＩ　Ｈ２，ＩＨ）：　 ２．　Ｉ　（ｄｄ、　、Ｌ　＝６　）１ｚ、　Ｊ２＝ＩＩＨQ゜ ＩＨ）　＋　２．４−２．８　（ｍ、　４Ｈ）：　２．８５　（ｄｄ、　Ｊ、　 ＝７）１ｚ、　Ｊ　＝］４Ｈｚ、　ＩＨ）：　３．＋（ｄｄ、　Ｊ、＝５．５　 Ｈ２，Ｊ２＝＋４１１ｚ、　ＩＨ）；　５．０　（ｓ、　ＩＨ）＋　５．０５　 （ｄ、　Ｊ　＝ＩＩ　Ｈｚ。
ＩＨ）＋　５．１５　（ｄ、　Ｊ　＝１７Ｈｚ、　１８　）：　５．７５　（ｍ 、　ＩＨ）；　６．５５　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）；６．７　（ｄ、　Ｊ ＝８　Ｈｚ、　ＩＨ）；　６．８　（ｓ、　ＩＨ）：　７．０５（ｔ、　Ｊ　＝ ８　Ｈｚ、　ＩＨ）；　７．５　ａｎｄ７．８　（ＡＢｑ、　Ｊ　＝８　Ｈｚ、 　４Ｈ）：　９．３　（ｓ、　ＩＨ）。
実施例８．（±）−４−（（αＲクリ−−（Ｃ２Ｒ’　、５Ｓ’″）−４−アリ ル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）安息香 酸テトラヒドロフラン ２、５−ツメチル−ｌ−ピペラジニル）−３−ターンヤリブチルジメチルシリロ キンヘンシル）安息香酸リチウム（Ｉｌ．５ｇ、実施例６の方法Ｂの手順によっ て、実施例２の２３ｍｍｏｌから）の溶液を、室温で１８時間、６Ｍの塩酸水て 処理した。水で希釈した後、混合物をジエチルエーテルて抽出し、水層を水酸化 ナトリウム水てｐＨ　８に調節し、ジクロロメタンで抽出した。
水層を濃塩酸でｐｉ（６になるまで滴定し、沈殿した固体を濾過により収集し、 水で洗浄し、真空下（６０°Ｃ）で乾燥して、灰色かかった白色粉末状の（±） −４−（（αＲ”）−α−（　（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−４−アリル−２．５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）安息香酸２．６５ｇ （３０％）を得た。
ＮＩｉｌＲ　（　ＤＭＳＯ−ｄ＠　）δ：０．９（ｄ．　Ｊ＝６Ｈｚ．　３Ｈ） ；　１．０５（ｄ．　Ｊ　＝６Ｈｚ．　３Ｈ）；１、８　（　ｄｄ．　Ｊｌ？Ｉ Ｉ　Ｈｚ　、　、ｂ＝７Ｈｚ．　Ｉｆｆ　）：　２．１　（　ｄｄ．　Ｊ．＝Ｉ Ｉ　Ｈｚ．　Ｊ．　＝７ＨｚB ＩＨ）　：　２．５（ｍ．　６Ｈ）＋　２．７（　ｄ．　Ｊ＝ＩＩ　Ｈｚ．　Ｉ ｆｆ　）＋　２．９　（ｄｄ．　Ｊ，　＝７Ｈｚ．　Ｊ，＝h４ Ｈｚ　）：　３．＋　（ｄｄ．　Ｊ，　＝１４Ｈｚ．　Ｊ２　＝５Ｈｚ．　ＩＨ ）：　４．９−５．２　（　ｍ．　３Ｈ）＋　５．６−５．W （ｍ．　ＩＨ）＋　６．５　（　ｄｄ．　Ｊ，　＝８Ｈｚ．　Ｊ．＝２Ｈｚ．　 Ｉ）ｌ　）；６．８　（ｍ．　２Ｈ）：　７．１　（　ｔ。
Ｊ　＝８Ｈｚ，　ＩＨ）：　７．３　（ｍ．　ＩＨ）；　７．４　（ｄ，　Ｊ　 ＝８Ｈｚ．　２Ｈ）：　７．９　（ｄ．　Ｊ＝８Ｈｚ。
２ｔ（　）、　Ｃａｌｃ．　ｆｏｒ　Ｃｚ３Ｈ２ｓＮｓＯｓ　１．２５　Ｈ２０ 　：　Ｃ，　６８．５５；　Ｈ，　？．６３；　Ｎ．　６．X５。
Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，　６８．６１　；　Ｈ，　７．６６　；　Ｎ，　７．０２ ．　Ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　（　ＣＩ−ＣＨ４　）：@ｍ／ｚ３ ８１　（　Ｍ＋１．　４４％）、　１５３　Ｃ　１００％）、　２２７　（　１ ７％）。
実施例９　（±）　−３　−　（　（αＲ”　）　−ａ　−　（　（２Ｒ”　、 ５Ｓ”　）　−４−ア盲ツルー２，５ージメチル−１−ピペラジニル）ヘンシル ）フェノール無水テトラヒドロフラン４００ｍｌ中の、（±）−３−（　（αＲ ”）−α−（　（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−４−アリル−２．５−ジメチル−１− ビペラジニｌし）−４−ブロモヘンシル）フェノール（実施例２）（３５．００ ｇ，０．０８４３ｍｏｌ）溶液を一７８°Ｃに冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ ヘキサン中１．６Ｍ、１２６ｍｌ、０．　２０ｍｏｌ　）を滴下により添加した 。反応を一７８°Ｃで３０分間攪拌し、次いて飽和塩化アンモニウムてクエンチ した。室温まで温めた後、反応混合物を酢酸エチル１０００ｍｌ：水１　０　０ 　０ｍｌに注いだ。
酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去して 、桃色固体２７．６ｇを得た。固体を酢酸エチルで再結晶させて、白色固体状、 融点１７２．５〜１７５．５°Ｃの、（±’）−３−　（　（αＲ”）−α−（ 　（２Ｒ”　。
５Ｓ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェ ノール１９．４ｇ（６８％）を得た。
ｍ　（２００ＭＨｚ、ＤＭＳローｄ、ｌ　δ０．９６　（ｄ、Ｊ　＝６　Ｈｚ、 ３ｔｌ　）：　１．０８　（ｄ、Ｊ　＝６　Ｈｚ。
３Ｈ）＋　１．８５　（ｔ、　Ｊ　＝ｌｌ　Ｈｚ、　ＩＨ）；　２゜０９　（ｔ 、　Ｊ＝ｌｌ　Ｈｚ　、　ＩＨ）：　２．５−２．９　（ｍB ５１（）：　３．１５　（ｄｄ、　Ｊ　＝５．４Ｈｚ　ａｎｄ　１５．　Ｉ）ｌ 　）；　４．９　（ｓ、　１）１　）：　５．１−５．２（Qｄ。
２１（）：５．７−５．９　（ｍ、　Ｉｌｌ　）；　６．５５　（ｄ、　Ｊ＝８ Ｈｚ、　ＩＮ）＋　６．８　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）：６．８５　（ｓ、　 ＩＨ）：　７．０７（ｔ、　Ｊ　〜８１（ｚ、　ＩＨ）：　７．２−７．４　（ ｍ、　５Ｈ）：　９．３　（ｓ、　ＩＨ）。
遊離アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素でｐＨ３，１３まで 滴下することによって、モノヒドロクロライドルでエタノールから沈殿させて、 白色固体１５．８２ｇを得た。
Ｃ２２１１２ｓＮ２０ｔ（ＣＩ　Ｏ．５　Ｎ２０　：計算値て、Ｃ，　６９．　 １８；Ｈ，　７．　９２；Ｎ，　７３３；Ｃｌ，９．２８であった。実測値は、 Ｃ，　６９．　５５；Ｈ，　ｓ．　０３；Ｎ。
７、３１　＋ＣＩ，　９．　２７であった。
実施例１０：　（±）−３−　（　（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　） 　−４−アリル−２．５−ツメチル−ｌ−ピペラジニル）ベンノル）フェノール 上記物質を、実施例９に記載の方法によって調製した。　融点１６７、５〜１６ ８、５℃ ＮＭＲ　（　２００　１ａｌｚ．　ＤＭＳＯ−ｄ．　）　：δ０．９５　（　ｄ ．　Ｊ　＝６　）１ｚ．　３Ｈ　）：　１．０５　（　ｄ．@Ｊ　＝６　Ｈｚ。
３Ｈ　）＋　１．９（　ｄｄ．　Ｊ．　＝７　Ｈｚ．　Ｊ．＝ＩＩ　Ｈｚ．　Ｉ Ｈ　）：　２．　１（　ｄｄ．　Ｊ，＝７　Ｈｚ．　Ｊｚ＝hＩＨｘ。
ＩＨ　）；　２．５−２．８　（ｍ．　４Ｎ　）；　２．９　（　ｄｄ．　Ｊｌ ＝７Ｈｚ．　Ｊ２＝１４Ｈｚ．　ＩＨ）：　３．１５　（　рпB Ｊ，＝５Ｈｚ．　Ｊ．〜１４　１＋ｚ．　Ｉｔ（　）：　４．９　（　ｓ．　Ｉ Ｈ　）：５．１　（　ｄ．　Ｊ＝６）１ｚ．　ＩＨ　）＋　T．１５ （ｄ．　Ｊ　＝Ｉ７１１ｚ．　ＩＮ）、　２Ｈ　）：　５．８　（ｍ．　ＩＨ） ：　６．７（ｍ．　３Ｈ）：　７．１−７．４　（ｍ。
６Ｈ）；　９．３　（　ｓ．　ＩＨ　）。
Ｃ２　２８２　１Ｎ２０　計算値て、Ｃ，７８．５３：Ｈ，８．３９；Ｎ，ｓ． ３３、実測値はＣ，７８．２８：Ｈ，ｓ．４５：Ｎ，８．３０であった。
モノヒドロクロライド塩：　Ｃ．２Ｈ２．Ｎ２０１１ＣＩ　Ｏ．５　１１２０　 ：計算値で、Ｃ，　６９．　１８＋Ｈ，　７．　９２．Ｎ．　７．　３３＋ＣＩ ，　９．　２８であった。実測値は、Ｃ，６９。
２７；Ｈ，７．９３：Ｎ，７．３０；Ｃｌ，９．１７であった。
実施例１１：ンスー４−（α−（４−　（　（Ｚ）　−２−ブテニル）−３．５ −ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキソベンジル）　−Ｎ，　Ｎ−ジ エチルヘン特表千７−５０３２４７　（３０） ズアミド ４−カルボキシペンズアルデヒｌ’　（　１　０　０　ｇ、０．　６　６ｍｏｌ 　）　、ジメチルホルムアミド１リツトル及びジクロロメタン２リツトルからな る混合物を、水浴中で冷却した。塩化チオニル（５３ｍｌ、０．７３ｍｏｌ）を 、攪拌しながら滴下により添加した。室温で１８時間後、この混合物を再度冷却 し、ジエチルアミン（２７５ｍｌ、２．　６ｍｏ＋　）を滴下により添加した。
室温で１時間攪拌後、溶剤を蒸発させ、残渣を０．１Ｍの水酸化ナトリウム水に 溶解させ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、黄色 部を得た。ジクロロメタン・エタノール（θ〜２９６）でシリカゲルのクロマト グラフィーにより、黄色油状の４−ホルミル−Ｎ，　Ｎ−ジエチルベンズアミド ４４、２ｇ（３２％）得た。
実施例１と同様に調製された、３−ブロモフェノキジータシャリブチルジメチル シラン（６　１．　７ｇ，　０．　２　１ｍｏｌ　）を窒素下で乾燥テトラヒト 冶フラン５００ｍｌに溶解させ、−７８°Ｃまて冷却した。ヘキサン中の１．６ Ｍｎ−ブチルリチウム溶液（　１　３　２ｍｌ、０．２１ｍｏｌ）を温度を一７ ０°Ｃ以下に保持する速度で滴下により添加した。滴下完了後、反応を３０分間 攪拌し、冷溶液を、乾燥テトラヒドロフラン５００ｍｌ中に上記の４−ホルミル −Ｎ，　Ｎ−ジエチルベンズアミド（４４．１ｇ、０．　２　１ｍｏｌ　）の冷 溶液（−７８°Ｃ）を含有する他の容器に、カニユーレを通して窒素下で移した 。移動速度を監視して、温度を一７０°Ｃ以下に保持する速度に維持した。−７ ８°Ｃで１時間攪拌した後、反応を飽和塩化アンモニウム水てクエンチし、室温 まで温めて、ジエチルエーテルで希釈した。
エーテルを含んだ層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発 させて、黄色部を得た。
ジクロロメタン：エタノール（０〜１９６）でシリカゲルのクロマトグラフィー により白色固体の４−　（３−　（ターシャリブチルジメチルシリロキシ）−α ーヒ！・ロキシヘンジル）−Ｎ，　Ｎ−ジエチルベンズアミド４５．４ｇ（５２ ％）を得た。
塩化チオニル（１２ｍｌ、Ｏ，　ｌ　７ｍｏｌ　）をジクロロメタン３００ｍｌ 中に上記のへンズヒトリルアルコール（４５．４ｇ、０．　１　１ｍｏｌ　）の 溶液に添加した。室温て１時間膚拌１麦、溶剤を蒸発させ、残渣をトルエンに再 溶解させ、再度過剰の塩化チオニルを飛はすまて蒸発させた。
粗ベンズピトリルクロライト（約０．　Ｉ　１ｍｏｌ　）　、シス−２，６−シ メチルピペラジン（４３．９７ｇ、０．　３　９ｍｏｌ　）及びトルエン１０ｍ ｌからなる混合物を、２時間窒素下で還流しなから加熱した。反ｃｔ混合物をＩ Ｎの塩酸水とジエチルエーテルとの間で、分割した。水層を５Ｍ水酸化すトリウ ム水てｐＨ８に調節し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸 ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、黄色ガラス３６．９６ｇを得た。
乾燥テトラヒドロフラン４００ｍｌ中の、生成物（３６。５ｇ、７　２ｍｍｏｌ ）　、無水炭酸すトリウム３　８．　２ｇ　（３　６　０ｍｍｏｌ）、２−ブチ ン−１−オール（Ｌ。
Ｂｒａｎｄｓｍａ，　ｒＰｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　Ａｃｅｊｙｌｅｎｉｃ　Ｃｈ ｅｍｉｓけＹＪ第２版、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，　ｌ　９　８　W 年、２４８頁）から調製されたｌ−ブロモ−２−ブチン９．　８　ｇ　（７　４ ｍｍｏｌ）からなる２昆合物を、４８時間窒素下で、還流しなから加熱した。
溶剤を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中で取り除き、濾過して、無機塩を取り 除いた。濾液を蒸発させ、残渣をアセトニトリルに溶解させ、テトラエチルアン モニウムフルオライドハイトレート２１ｇ（約０．　ｌ　１ｍｏｌ　）を添加し た。室温で３時間撹拌１！ｔ．溶剤を除去し、残渣をジクロロメタン、エタノー ル（０〜４９６）でシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、薄い黄色 ガラス状のシス−４−（α−（４−（２−ブチニル）−３．５−ジメチル−ｌ− ピペラジニル）−３−ビトロキンヘンシル）−Ｎ，　Ｎ−ジエチルベンズアミド １２．５ｇ（３１９６）を得た。
上記のブチニルアミン（１２．５ｇ、２８％ｗｎｏｌ）をリンドラ−化ｉｎｄｌ ａｒ）触媒（エンゲルハート工業（Ｅｎｇｅｌｈａｒｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ ））　７．　９　ｇと共に、トルエン４００ｍｌに溶解させ、マグ不チソクスタ ーラーで攪拌しなから、大気中の水素添加装置で還元した。薄層クロマトグラフ ィー（ジクロロメタン・エタノール、水酸化アンモニウム／９０：１０・ｌ）に より確認し、２時間で反応が完了した。触媒をセライトを通して濾過して除去し 、濾液を蒸発させて褐色の固体を得た。シリカゲルのクロマトグラフィー（ジク ロロメタン：エタノール・　トリエチルアミン／１００：０．５〜２　０．１の ウオータズブレップ５００）により、白色固体状の、ソスー４−（α−（４−　 （　（Ｚ）−２−ブテニル）−３．５−ジメチル−１−ピペランニル）３−ヒド ロキシヘンシル）−Ｎ，　Ｎ−ジエチルベンズアミド５、４７ｇ（４３！％）を 得た。
ＮＮＩＲ　（　ＣＤＣ１３　）：δ０．９−１．３　（　ｍ．　１２１１　）川 ．６５　（　ｍ．　３Ｈ　）；　１．１８　（　ｔ．　２）P　）： ２、６−２．９　（ａ　７ｔ（　１　３．２（ｍ．　４Ｈ　）＋　３．５　（ｂ ｒｍ．　４Ｈ）：　４．０５（　ｓ．　ＩＨ）：　５．６（　ｍ．　２Ｈ）＋　 ６．７５　（ｍ．　ＩＨ）：　６．９　（ｍ．　２ｔｌ）＋　７．０５（　ｔ． 　ＩＨ）；　７．２５（ｄ．　−２ｔ（）；　７．４　（　ｄ．　２Ｈ　）。
生成物を無水エタノールに溶解させ、エタノール性塩酸でＩｌ＋４４．５まで滴 定した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルを添加し、モノヒドロクロライド塩４ ．３６ｇ（８２％）を沈殿させた。
計算ＫＩ　Ｃ２．Ｈ．、Ｎ３０２ＨＣＩＨ．０　：　Ｃ，　６６、８５　；　Ｈ ，　８．２１　；　Ｎ，　８．３５　；Ｃｌ，　７．０５　B 実測値Ｃ，　６６、７９　；　）（、　８．４０．Ｎ．　８．３６．ＣＩ，　７ ．００．マススペクトル（ＣＩ−（Ｊ（、）ｍ／ｚ　：　４５０　（　Ｍ＋１． 　１００％）、２８２　＜　９％）、＋６７　（　２９％）。
実施例＋２　：　（＋）　−Ｎ，　Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−（α Ｒ）−α−（　（２Ｓ，　５Ｓ）　−２．　４．　５−１−ジメチル−ｌ−ピペ ラジニル）ベンジル）ベンズアミド 実施例１１に記載の通りに調製された、Ｎ，　Ｎ−ジエチル−４−（（３−ター シャリブチルジメチルシリロキシ）−α−クロロベンジル）ベンズアミド１５。
６　５　ｇ　（３　６Ｎｗｎｏｌ）　、ユング（Ｙｕｎｇ）及びローロツフ（Ｒ ｏｈｌｏｆｆ）によって記載された（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　５　０、４ ９０９　〜１３、１９８５年）通りの、　Ｌ−Ａｌａ−Ｌ−Ａｌａ−ンケトビペ ラジン（バッヘムケミカルズ（Ｂａｃｈｅｍ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）フィラデル フィア、ＰΔ）から調製された、　（＋）−　（２Ｓ，５Ｓ）−２．５ジメチル ピペ７ン：／７．　２２ｇ　（６５ｍｍｏｌ）及びトルエン３ｍｌからなる混合 物を実施例１の通りに加熱した。
生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（エタノール１％、トリエチルアミン ０．１９６を含有するジクロロメタンのウオータズブレップ５００）により精製 し、ベージュ色の泡状の、Ｎ．　Ｎ−ジエチル−４−　（３−　（ターシャリブ チルジメチルシリロキシ）−α−（　（２Ｓ，５Ｓ）−２．５−ジメチル−１− ピペラジニル）ヘンシル）ベンズアミド４．０６ｇ（２２％）を得た。
乾燥テトラヒドロフラン８０ｍ１中の、上記のベンズヒドリルピペラジン（４゜ ０６　ｇ、　８．　０ｍｍｏｌ）　、無水炭酸ナトリウム４．　２４　ｇ　（４ ０Ｈｗｎｏｌ）及びメチルトシレート１．　５６　ｇ　（８，４ｎｃｘ＋１）か らなる混合物を４０時間還流しながら加熱した。溶剤を蒸発させた。残渣をジク ロロメタンに溶解させ、濾過して無機塩を除去した。
濾液の蒸発により、褐色の油６．７ｇを得た。シリカゲルのクロマトグラフィー （エタノール０．５％及びトリエチルアミン０．　１％を含有するジクロロメタ ンのウォータブレツブ５００）により、黄色油状の、Ｎ、　Ｎ−ジエチル−４− （３−（ターン士すプチルジメチルソリロキシ）−（αＲ）−α−（２３，５３ ）　−２，４，５−）ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミロ。
１７ｇ（２，８％）を得た。α−８異性体もまた分離された（１．　３７ｇ、３ ３％）。
上記のａＲ異性体（１，１７ｇ、２．２Ｈｗｎｏｌ）を、実施例１に記載の通り に、テトラエチルアンモニウムフルオライドで処理して、ベージュ色固体状の、 （＋）　−Ｎ、　Ｎ−シエチｔＬ、−４−（３−ヒドロキシ−（（ＺＲ）−ａ− （（２Ｓ。
５Ｓ）　−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ヘンシル）ベンズアミ ド０．８２ｇ（９０％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　δ０．９５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）；　１．０５ 　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）；１．２（ｂｒｍ、　６Ｈ）；　２．０５−２ ．６　（ｍ、　５）１）：　２．２（ｓ、　３Ｈ）；　３．０５　（ｍ、１）Ｉ ）；　３゜２５　（ｂｒｍ、　２！ｌ）：　３．５　（ｂｒｍ、　２Ｈ）＋　４ ．４　（ｓ、ＩＨ）：　６．６　（ｍ、　ＩＨ）＋　６．９　（ｍ。
２ｔ（）＋　７．０５　（ｔ、　Ｊ　＝８　＋１ｚ、ＩＨ）；　７．２５　（ｄ 、　Ｊ　＝８　Ｈｚ、　２Ｈ）；　７．４５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２ｔ（）Ｈ エタノール溶液中で、エタノール性塩酸でｐＨ４まで滴定し、引き続いてジエチ ルエーテルで沈殿させて、白色粉末状のモノヒ）・ロクロライド塩０．２８ｇ（ ５（５６％）を得た。
Ｃ，５Ｈ２ＢＮ２０２ＨｃＩ　１．２５　Ｈ２Ｏ：計算値て、Ｃ，６４，０９； Ｈ，８，２８：Ｎ、８．　９７　；Ｃ１，７，５７であった。実測値は、Ｃ，６ ４，１２：Ｈ，８，２９；Ｎ、８．９２；Ｃ１，７，６５てあった。
（（ＩＦ）　”ｎ　＝＋　２２°　（無水エタノール、７ｍｇ／ｍｌ）　。それ ぞれの立体化学をＸ線映画（モレキュラーストラフチャー社（Ｍｏｌｅｃｕｌａ ｒ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　Ｃｏｒｐ、　）カレッジステイション（Ｃｏｌｌｅｇ ｅ　５ｔａｔｉｏｎ）、テキサス）によって決定した。
実施例１３：（＋）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−（αＲ）−α −（（２Ｒ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル） ベンズアミド 実施例１１と同様に調製された、Ｎ、　Ｎ−ジエチル−４−（３−ターシャリブ チルジメチルンリロキシ）−α−クロロベンジル）ベンズアミド１１．６２ｇ（ ２７％ｗｎｏｌ）及びユング（Ｙｕｎｇ）及びローロツフ（Ｒｏｈｌｏｆｆ）に よって記載された（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ５０．　４９０９〜Ｉ　３．１９８５ 年）通りの、Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−ＡＩａ−ジケトピペラジン（バッヘムケミカルズ （Ｂａｃｈｅｍ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）フィラデルフィア、ＰＡ）から調製され た、（−）−（２Ｒ，５Ｒ）−２，５ジメチルピペラジン９．　４２　ｇ　（８ ２Ｈｗｎｏｌ）とし、実施例１２に記載の手順に従った。
粗生成物をアセトニトリル１００ｍｌに溶解させ、テトラエチルアンモニウムフ ルオライドハイドレート８．　０７　ｇ　（４０ｗ＋ｏｌ）を添加した。溶液を 一夜室温で攪拌した。溶剤を蒸発させ、残渣をＩＮの塩酸水１００ｍ１で処理し 、ジエチルエーテル２００ｍ１で抽出した。
水層を５Ｍの水酸化ナトリウム水てｐＨ８に調節し、ジクロロメタンで抽出した 。
有機層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、薄い褐色固体状の、 Ｎ、　Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド８．０３ｇ（７５％）を 得た。
上記のベンズヒト刃ルビペラジン（４，１１ｇ、１０．　４Ｈｗｎｏｌ）を９６ ％の蟻酸１．　６ｍｌ　（４１，６ｍｍｏｌ）及び３７％のホルムアルデヒド水 ２．　３ｍｌ　（３１゜２ｍｍｏｌ）と混合した。混合物を１８時間８０°Ｃに 保持し、室温に冷却し、６Ｍの塩酸水６ｍｌで処理し、ジエチルエーテルで抽出 した。水層を水て希釈し、ＩＯＮの水酸化すトリウム水てｐＨ８に調節した。得 られたスラリーをジクロロメタンで抽出した。混合された有機層を硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、蒸発させて、ベージュ色固体３．７１ｇを得た。ジクロロメタン ：メタノール（１〜７％）のシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ベージュ 色固体状の、Ｎ、　Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロギン−α−（（２Ｒ，５Ｒ ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ヘンノル）ベンズアミド３． ０１　ｇ　（７０９６）を得た。
上記の生成物（２，４４ｇ、５．　９ｍｍｏｌ）を、ターンヤリブチルクロロジ メチルノラン（１，３３ｇ、ｓ、９ｍｍｏｌ）及びイミダゾールと共に、ジメチ ルホルムアミド２０ｍ１に溶解させ、室温で一夜攪拌した。反応混合物を冷水に 注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。混合されたエーテルを含んだ層を水で洗浄 し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、黄色油２．９９ｇ（９６％）を得 た。生成物の２種類のンアステレオ異性体をジクロロメタン、エタノール（０， ５〜１％）のシリカゲルのクロマ１−グラフィーにより分離した。流動性の低い 方の異性体（Ｒｆ＝０．６１、ジクロロメタン：エタノール。水酸化アンモニウ ム／９０・１０．１のシリカゲルの）は分離されて、ベージュ色固体状の、Ｎ、 　Ｎ−ジエチル−４−（３−ターンヤリブチルメチルンリロキシ）−（αＲ）− α−（（２Ｒ。
５Ｒ）　−２，４，５−１−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズア ミド０、　７９ｇ　（２５９６）を得た。
ＮＲＩＲ（ＣＤＣ１，）：δ０．１５（ｓ、　６Ｈ）：　０．９５（ｓ、　９Ｈ ）：　０．９−１．３（ｍ、１２Ｈ）：２．０−２．３　（ｍ、　２ｔｌ　）； 　２．２　（ｓ、　３Ｈ）＋　２．３５−２．６　（ｍ、　３Ｈ）：　３．０　 （ｍ、　ＩＨ）：　R．２ （ｂｒｍ、　２１−１　）；　３．５　（ｂｒｍ、　２Ｈ）；　４．４５　（ｓ 、　ＩＨ）：　６．６５　（ｍ、ＩＨ）＋　６．９−７．０T （ｍ、　２Ｈ）：　７．　ｌ　（Ｌ　Ｊ　＝８　Ｈｚ、ＩＨ）：　７．３　（ｄ 、　Ｊ＝８　Ｈｚ、　２Ｈ）、　７．４５（ｄ、　Ｊ＝８、２８　）。
精製さ１１た生成物（０，７９ｇ、１．５］ｍｍｏｌ）をテトラエチルアンモニ ウムフルオライドハイドレート０．　４５ｇ　（２，２６ｍｍｏｌ）と共にアセ トニトリル４０ｍ１に溶解させ、室温で一夜攪拌した。溶剤を蒸発させた。残渣 をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄し、ｐｌ（８に調節した。
硫酸すトリウム上て乾燥した後、溶剤を蒸発させて、残渣を無水エタノールに溶 解させた。エタノール性塩酸でｐ＋＋４．　４までこの溶液を滴定し、引き続い てジエチルエーテルで沈殿させて、ヘーノ二色粉末状の、（＋）　−Ｎ、　Ｎ− ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，４， ５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）ヘンズアミトモノハイトロクロ ライ１”Ｏ，Ｇ　Ｉ　ｇ　（８７９６）を得た。
Ｃ２，Ｈ□１ＮｚＯＪｃｌ　Ｏ，７５Ｈ２Ｏ：計算値て、Ｃ，６５，３４；Ｈ， ｓ、２３；Ｎ、９．　Ｉ　４　；Ｃ１，７，７１であった。実測値は、Ｃ，６５ ，＋８；Ｈ，８，３３、Ｎ、８．　９４　；Ｃ１，７，５２であった。
マススペクトル（ＣＩ−ＣＨｔ）ｍ／ｚ　４１０　（ｍ＋１．　１００％）〔α ）”ｏ　＝＋１０．９°　（無水エタノール、−＝１９．７■／ｍｌ）。ベンズ ヒドリルカーホンの立体化学を、ＴＬＣ及び幅電によって実施例１２のジアステ レ。
才異性体と比較して、帰属した。
実施例１４　（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−４− アリル−２，５−ジメチル−！−ピペラジニル）−３−ヒト冶キシベンジル）− Ｎ。
Ｎ−ジエチルベンズアミド （±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５シ）−４−アリル−２，５−ツ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ、Ｎ−ジエチルベ ンズアミドを、実施例６の方法Ａに記載の手順に従って、実施例８の化合物から 調製した。
ＮＡＩＲ（２００Ｎ［Ｈｚ、　ｌｌｌ５Ｏ−ｃｌｓ　）δ：０．９　（ｄ、　Ｊ ＝６　Ｈｚ、　３Ｈ）：　１．１　（ｄ、　Ｊ＝６　Ｈｚ。
３Ｈ）：　１．１−１．３　（ｂｒｍ、　６Ｈ）：　１．８　（ｄｄ、　Ｊ、　 ＝８Ｈｚ、　Ｊ２＝１２Ｈｚ、　Ｉ）Ｉ　）；　２．＋（ｔB Ｊ　＝ＩＩ　Ｈｚ、　ＩＨ）；　２．４−３．０　（ｂｒ　ｍ、　５Ｈ）：　３ ．１５　（ｄｄ、　Ｊ、＝５　Ｈｚ、　Ｊｔ＝＋４．５ＨｚB Ｉｔ（）：　３．１−３．６　（ｂｒｍ、　４Ｈ）：　５．０　（ｓ、　Ｉｔ（ ）：　５．１　（ｄ、　Ｊ＝ＩＯ）ＩＺ、　ＩＨ）＋　５．P５ （ｄ、Ｊ　＝Ｉ７Ｈｚ、ＩＨ）：　５．８　（ｍ、ＩＨ）；　６．６　（ｄ、　 Ｊ　＝７．５Ｈｚ、　ＩＨ）：　６．８　（ｄＪ＝７．５Ｈｚ、　Ｉｔ（）；　 ６．８５（ｓ、ＩＨ）；　７．＋　（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）：　７．３（ ｓ、　４Ｈ）：９．３　（ｓ、　ＩＨ）、　Ｃａ１ｃ、　ｆｏｒ　Ｃ２ｔＨ３ｉ ＮｚＯｚＨＣＩＨ２０：　Ｃ，６６、＋７　；　Ｈ，８，２３：　Ｎ。
８．５７；Ｃ１，７，２３，Ｆｏｕｎｄ　：Ｃ，６６、００；Ｈ，８，２４；Ｎ 、８．　５７　；Ｃ１゜７、２０゜ 実施例１５　（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−２，５− ジメチル＝１−ピペランニル）−３−ヒドロキシヘンシル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエ チルベンズアミド （±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ“）−４−アリル−２，５− ジメチルーＩ−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ、Ｎ−ジエチル へンズアミド（実施例＋４）（２１，７５ｇ、０．０４９９ｍｏｌ）を、メタン −ル３３０ｍ１　水９０ｍ１に溶解させた。トリフルオロ酢酸（３，９ｍｌ、０ ．０４９９ｍｏりを添加し、引き続いて炭素上の５％パラジウム１４．５ｇを添 加した。
溶液を３日間還流しながら加熱し、セライトを通して濾過した。溶剤を除去し、 残渣を、トリエチルアミンＩ％を含有するジクロロメタン中に、エタノール（０ 〜２０％）でシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。溶剤を除去し、 残渣をジクロロメタンに再溶解させ、ＰＨ８の水で洗浄した。有機層を硫酸ナト リウム上て乾燥し、乾燥するまで濃縮した。得られた固体を酢酸エチルて一夜粉 砕した。濾過により、黄褐色固体状の、（±）−４−（（ａＲ”）−α−（（２ Ｒ”　、５Ｓ”　）−２，５−ジメチル−！−ピペラジニル）−３−ヒドロキシ ベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド９．０９ｇ（４６％）を得た。
計算値Ｃ２＜ｌ１ｚｓＮ２０ｔ　Ｏ，５Ｈ２Ｏ：　Ｃ，７１，２６；　Ｈ，８， ４７；Ｎ、　１０．３９実測１１：ｃ。
７１．１２　；　Ｈ，８，４７；　Ｎ、＋０．４９．　ＮＲＩＲ（３００ＭＨｚ 、　ＣＤＣｌ５　）　：δ０．９　（ｄ、　Ｊ＝６　Ｈｚ。
３Ｈ）；　１．２　（ｄ　ａｎｄ　ｂｒ　ｔｒ、　９ｔｌ　）＋　１．５　（ｔ 、　Ｊ　＝ＩＯＨｚ、　ＩＨ）；　２．２　（ｂｒ　ａ　Ｉg） ２．５　（ｍ、ＩＨ）＋　２．６　（ｄ、　Ｊ　＝９１＋ｚ、ＩＮ）＋　２．８ 　（ｍ、　２Ｈ）＋　３．１−３．５　（ｂｒｍ、　５Ｈ）：　５．３　（ｓ、 　ＩＨ）：　６．６　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）：　６．７（ｄ、　Ｊ＝８ Ｈｚ、ＩＨ）：　６．８（ｓ、　Ｉｌｌ　）；　７．１　（ｔ、　Ｊ　＝８　ｔ ＋ｚ、ＩＨ）：　７．２　ａｎｄ　７．３　（ＡＢ　ｑ、　Ｊ＝８　Ｈｚ、　４ Ｈ）B ９．０　（ｂｒ　ｓ、ＩＨ＞。
実施例１６・　（±）−４−（（ａＲ”）−α−（（２３，５Ｒ”　）−２，５ −ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジ エチルベンズアミド 融点１７８〜１８０°Ｃ１上記物質を、実施例１５に記載の方法に従って、実施 例６から調製した。
計算１ａＣｔ、Ｈｓ２Ｎｚ０２：　Ｃ，７２，８７；　Ｈ，８，４１；　Ｎ、　 ＋０．６２　、実測値：　Ｃ，７２，７２；Ｈ，８，４１、Ｎ、　１０．４７、 ＮＡＩＲ（２００ＭＨｚ、　Ｄ＆ｌ５Ｏ−ｄａ　）　：δ０．８５　（ｄ、　Ｊ 　＝６　Ｈｚ。
３ｔ（ｌ　１．１　（ｄ、　Ｊ　＝６　Ｈｚ、　３Ｈ）＋　１．０−１．３　（ ｂｒ　ｍ、　６）１　）：　１．５　（ｔ、　Ｊ＝ｌＯＨｚ@。
１ｔｌ）：　２．３　（ｂｒ　ｍ、　ＩＨ）：　２．４５−２．６　（ｍ、　２ Ｈ）：　２．７−２．９　（ｍ、　２Ｈ’）：　３．１−３D５ （ｂｒｍ、　５Ｈ）；　５．２５　（ｓ、　１）１　）：　６．６　（ｓ、　Ｉ Ｈ）：　６．６　（ｄ、　Ｊ　＝８　Ｈｚ、　ＩＨ）；　６D７ （ｄ、Ｊ　＝８　１１ｚ、　ＩＨ）：　７．２　（ｔ、Ｊ＝８　Ｈｚ、　ＩＨ） ：　７．３ａｎｄ　７．４　（ＡＢ　ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ。
４Ｈ）：９．２　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）。
実施例１７：　（±）−３−（（ａＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４ −アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（ジエチルカルバモイ ル）ベンジル）フエニルベンゾエート ベンゾイルクロライト（０，３３，２，３ｍｍｏｌ）を、（±）−４−（（ａＲ ”））−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ’　）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミ ド（０，９２ｇ、２．１（資）１）（実施例６）及びジクロロメタン２０ｍ１中 のトリエチルアミン（０，６０ｍ１．４．　２ｍｍｏｌ）からなる溶液に滴下に より添加した。反応混合物を１時間攪拌し、次いて２回水２０ｍ１で洗浄し、硫 酸すトリウム上て乾燥し、乾燥するまで濃縮した。
残渣をジクロロメタン　エタノールてシリカゲルのクロマトグラフィーにより精 製して、（±）−３−（（ａＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル− ２，５−ジメチル−１−ピペラジニル’）−４−（ジエチルカルバモイル）ベン ジル）フェニルベンゾエート０．９２ｇ（７４％）を得た。
ＮＮＩＲ（３００ｈ’ｊＨｚ、　ＣＤＣ１＊　）　：６０．９　（ｄ、　３Ｈ） ：　１．２（ｄ、　ｂｒｔ、　９Ｈ）：　１．９（ｔ。
Ｊ　＝ＩＩ　Ｈｚ、ＩＨ）：　２．１　（ｄｄ、　ＩＩＩ）：　２．５　（ｂｒ ｍ、　Ｉ）Ｉ）；　２．６　（ｍ、　２Ｈ）；　２．８（ｍ、　２）１　）；　 ３．２−３．６　（ｂｒｍ、　５Ｈ）：　５．２　（２ｄ、　２Ｈ）；　５．３ 　（ｓ、　ＩＦＩ）：　５．８（ｍB ＩＨ）：　７−７．２（２ｄ、　ｓ、　３８）＋　７．３　（ｍ、　３Ｈ）：　 ７．５　（ｍ、　４８）；　７．６（ｔ、　ＩＨ）＋８．２　（ｄ、　２Ｈ）。
ベンゾエートをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素でｐＨ４，３まで 滴定した。溶液を乾燥するまで蒸発させた。モノヒドロクロライド塩をジエチル エーテルでジクロロメタンから沈殿させ、濾過により収集して、白色固体状の水 和したモノヒドロクロライド塩０．７９ｇを得た。
Ｃ５Ｊｌａ　＋Ｎｚ０ｊＨＣＩＴｏＯ：計算値て、Ｃ，６８，７３，Ｈ，７，４ ６；Ｎ、７．　０７、ＣＩ、５．　９７であった。実測値は、Ｃ，６８，９２， Ｈ，７，４４；Ｎ＋　７゜１１　；Ｃ１，６，０３であった。
実施例１８：　（±’）−３−（（ａＲ”）−α−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　）− ４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（ジエチルカルバモ イル）フェニルヘンシェード （±）−３−（（ａＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ“）−４−アリル−２，５− ツメチル−１−ピペラジニル）−４−（ジエチルカルバモイル）フェニルベンゾ エートを、実施例１７に記載の方法によって、実施例１４の化合物から調製しｔ こ。
ＩＡＩＲ（３００Ｎ口＋ｚ、　ＤｌｌｌＳＯ−ｄ、　）　：δ０゜９５　（ｄ、 　Ｊ　＝６　Ｈｚ、　３）１　）＋　１．１　（ｄ、　Ｊ＝U　Ｈｚ。
３Ｈ）：　１．０−１．２　（ｂｒ　ｍ、　６）１　）：　１．８５　（ｍ、　 ＩＨ）；　２．１　（ｄｄ、　Ｊ、＝９Ｈｚ、　Ｊｚ＝Ｉ３gｚ。
ＩＨ）：　２．５−２．７　（ｂｒ　ｍ、　３Ｈｌ　２．７　（ｄ、　Ｊ＝ＩＩ 　Ｈ２，ＩＨ）＋　２．８５　（ｄｄ、　Ｊ、＝７Ｈｚ。
Ｊ、＝１５Ｈｚ、　］ＩＨ）；　３．］−３，５（ｂｒｍ、　５Ｈ）＋　５．１ 　（ｄ、　Ｊ　＝１１　Ｈｚ、　ＩＨ）：５．１５（ｓ。
Ｉｔ（）：　５．１５　（ｄ、　Ｊ　＝Ｉ８Ｈｚ、　ＩＩＤ　５．８　（ｍ、　 ＩＨ）：　７．１５　（ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　Ｉｔｓニア、３−７．５　（ ｍ、　７Ｈ）：　７．６（ｔ、　７Ｈｚ、　２Ｈ）；　７．７５（ｔ、　Ｊ　＝ ７．５Ｈｚ、　Ｉ）Ｉ）＋　８．１（ｄ、　７　Ｈｚ、　２１１　）、　Ｃａ１ ｃ、　ｆｏｒ　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ５ＯｉＨＣＩ　１．２　Ｈ２Ｏ：　Ｃ，６８，３ １；　Ｈ，７，S９： Ｎ、　７．０３；Ｃ１，５，９３、Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，６８，３０；　Ｈ，７ ，５１；　Ｎ、　６．９６　；Ｃ１，５，９５゜実施例１９　（±’）−４−（ （ａＲ，”）−３−アセトキシ−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル−２， ５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）−Ｎ。
Ｎ−ジエチルへンズアミト ノクｏロメタン３０ｍ１中の、（±）−４−（（（ＺＲ”　）−ａ−（（２Ｓ” 　、５Ｒ”　）　−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３− ヒドロキシヘンシノリーＮ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド（１，２ｇ、２．　８ ｍｍｏｌ、実施例６）、無水酢酸（０，４０ｍ１．４．　２Ｈｗｎｏｌ）及びト リエチルアミン（０，８０ｍ１．５、　６ｍｍｏｌ）からなる溶液を窒素下で一 夜撹拌した。
溶液を２回、５９６の炭酸水素ナトリウム１５ｍ１で洗浄し、硫酸ナトリウム上 で乾燥し、７合剤を除去した。
生成物をジクロロメタン中の酢酸エチル（３０〜１００％）のシリカゲルのクロ マトグラフィーにより精製して、白色泡状の、（±）−４−（（ａＲ”）−３− アセトキン−α−＜　ｃ２ｓ”　、５Ｒ９）−４−了りルー２．５−ジメチル− １−ピペラジニル）ベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミドＱ、９４ｇ （７１９４）を得た。
ＮＡＩＲ（２００朋ｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ　）−６０，９（ｄ、　Ｊ＝６　Ｈｚ 、　３Ｈ）＋　１．１　（ｄ、　Ｊ＝６　）ｌｚ。
３Ｈ）：　１．０−１．２　（ｂｒ　ａ　６Ｎ　）：　１．７５　（ｄｄ、　、 Ｌ＝７．５　Ｈｚ、　Ｊ２＝Ｉ２　！（ｚ、　ＩＮ　）；　Q．１ （ｄｄ、Ｊ、　＝８．５Ｈｚ、　Ｊｚ＝１２．５　Ｈｚ、　ＩＨ）；　２．２　 （ｓ、　３Ｈ’）：　２．４−２．６　（ｍ、　３Ｈ）；２．７（ｍ、ｌＨ）； 　２．８　（ｄｄ、　Ｊ、　＝７．５Ｈｚ、　Ｊ２＝１５Ｈｚ、　１８　）；　 ３．＋　（ｄｄ、　Ｊ＋　＝６Ｈｚ。
Ｊ２＝Ｉ４Ｈ２，ＩＮ　）：　３．１−３．４　（ｂｒｍ、　４Ｈ）；　５．０ ５　（ｄ、　Ｊ　＝Ｉ５）１ｚ、　ＩＨ）：　５．１（ｓ。
ＩＨ）：５．１５　（ｄ、　１０Ｈｚ、　ＩＨ）＋　５．８　（ｍ、　ＩＨ）　 ７．０　（ｓ、　ＩＨ）：　７．０　（ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ、　ＩＨ）：　７． １５　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＮ　）：　７．２５ａｎｄ　７．４　（ＡＢｑ 、Ｊ＝８　Ｈｚ、　４Ｈ）；　７．S （ｔ、　Ｊ＝８　Ｈｚ、　ＩＨ）。
アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素で滴定することにより、 モノヒドロクロライド塩に転換した。溶剤を除去した後、塩を、最小限度のジク ロロメタンに溶解させ、ジエチルエーテルで沈殿させた。濾過により吸水性の塩 ０．５０ｇを得た。
Ｃ２ＩＨ２＆０ａＨＣＩＨｔＯ：計算値て、Ｃ，６５，４６；Ｈ，７，９７：Ｎ 、７．　９０；Ｃ１，６，６６であった。実測値は、Ｃ，６５，４３：Ｈ，７， ９７；Ｎ。
８．００；Ｃ１，ｅ、７９てあった。
実施例２０：　（±）−３−（（ａＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−ア リル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（ジエチルカルバモイル） ベンジル）フェニルジメチルカバメート （±）−３−（（αＲ’）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエ チルベンズアミド（実施例６）（６，９６ｇ、０．　０１６ｍｏｌ　）を無水テ トラヒドロフラン１５０ｍ１に溶解させた。水素化ナトリウムの５０％油状ディ スパージョン（１，１５ｇ、０．０２４０ｍｏｌ）を溶液にゆっくりと添加した 。
反応を１５分間攪拌し、ジメチルカバミルクロライド（ｌ。６２ｍ１．０．０１ ７６ｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応を１時間攪拌し、氷の上に注ぎ、ジエチ ルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ ウム上で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣（８，３４ｇ）を、ジクロロメタ ン中のエタノール（０〜１０％）で、シリカゲルのクロマトグラフィーにかけて 、黄色油状の、（±）−３−（（ａＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４ −アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（ジエチルカルバモイ ル）ベンジル）フェニルジメチルカバメート８．ＩＯｇを得た。
Ｎ＆ＩＲ（３００ｋ（Ｈｚ、　ＣＤＣ１１）　：δ０．９５（ｄ、　３Ｈ）＋　 １．０５−１．３（ｄ、　ｂｒｔ、　９Ｈ）：　１．８（ｄｄ、　Ｊｌ”９　Ｈ ｚ、　Ｊｔ＝１１　Ｈｚ、　ＩＨ）：　２．　Ｉ　（ｄｄ、　、Ｌ＝９　Ｈｚ、 　Ｊｚ＝ＩＩ　Ｈｚ、　＋８　）：２．４　（ｂｒｍ、　ＩＨ）；　２．６　（ ｂｒＩＩＬ２Ｈ）；　２．８　（ａ　２Ｈ）；　３．０　（ｓ、　３Ｈ）；　３ ．１（ｓ、　３Ｈ）：　３．３　（ｂｒｍ、　２Ｈ）；　３．３５　（ｄｄ、　 ＋８）：　３．５　（ｂｒｍ、　２Ｈ）：　５．＋　（ｄ。
Ｊ　＝８Ｈｚ、　ＩＨ）：　５．１５　（ｄ、　Ｊ　＝１５Ｈｚ、　ＩＨ）：　 ５．２　（ｓ、　１）１）＋　５．８　（ｍ、　ＩＨ）；６．９　（ｓ、　Ｅ） ；　７．０　（ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ、　ＩＨ）；　７．０５　（ｄ、　Ｊ　＝８ Ｈｚ、　ＩＨ）：　７．３（ｔ、Ｊ＝８　Ｈｚ、ＩＨ）、７．３　ａｎｄ　７． ４５　（ＡＢ　ｑ、Ｊ　＝８　Ｈｚ、４Ｈ）。
アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素でＰＨ３，８まで滴定し た。溶剤を蒸発後、塩を、ジクロロメタンに再溶解させ、ジエチルエーテルで沈 殿させて、黄褐色固体状の水和したモノヒドロクロライド塩３．９８ｇを得た。
Ｃ３゜Ｈ，２Ｎ、０．ＨＣｌＨ２Ｏ：計算値で、Ｃ，６４，２１：Ｈ，８，０８ 、Ｎ、９．　９８；Ｃ１，６，３２であった。実測値は、Ｃ，６４，４６；Ｈ， ａ、０４　、Ｎ、１０、　１０；Ｃ１，ｅ、４３てあった。
実施例２１：　（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−４ −アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（ジエチルカルバモイ ル）ベンジル）フェニルジメチルカバメート （±）　−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−４−アリル−２，５ −シメチルーｌ−ピペラジニル）−４−（ジエチルカルバモイル）ヘンシル）フ ェニルジメチルカバメートを、実施例２０に記載の方法によって、実施例１４の 化合物から調製した。
Ｎ’＆ｌＲ（３００Ｌ（ＩＩＺ、　Ｄ＆１ＳＯ−ｄ、　）：δ０．９５　（ｄ、 　Ｊ　＝６Ｈｚ、　３Ｈ）：　１．１　（ｄ、　Ｊ＝６ＨｚB ３Ｈ）：　１．０−１．２（ｂｒｍ、　６Ｈ）＋　１．８　（ｍ、　１８　）； 　２．１　（ｄｄ、　Ｊ＋　＝７Ｈｚ、　Ｊ２＝ＩＩＨｚ、　ＩＨ）＋　２．４ −２．６　（ｍ、　３Ｈ）；　２．７　（ｄ、　Ｊ　＝ＩＩ　Ｈｚ、　ＩＨ）； 　２．８　（ｍ、　ＩＨ）＋２．９　（ｓ、　３Ｈ）；　３．０　（ｓ、　３ｔ （）；　３．１−３．５　（ｂｒｍ、　５Ｈ）：　５．１　（ｄ、　Ｊ−８，５ Ｈｚ。
ＩＨ）：　５．１　（ｄ、　Ｊ＝１７．５Ｈｚ、ＩＨ）：　５．２　（ｓ、　Ｉ Ｈ）＋　５．８　（ｍ、　ＩＨ）；　６．９　（ｄ、　Ｊ＝８　Ｈｚ、　ＩＨ） ：　７．１　（ｓ、　ＩＨ）：　７．２５　（ｄ、　Ｊ＝８　Ｈｚ、　ＩＨ）； 　７．３　（ｔ、　Ｊ＝８　Ｈｚ。
ＩＨ）：　７．３　（ｓ、　４８　）、計算値Ｃ，，Ｈ４２Ｎ１０．ＨＣｌ　１ ．５　Ｈ，Ｏ：　Ｃ，６３，２０；　Ｈ，８，１３；Ｎ、　９．８３　；Ｃ１， ６，２２，実測１ａ　：　Ｃ，６３，０９；　Ｈ，８，１９；　Ｎ、　９．７８ 　；Ｃ１，６，２７゜実施例２２　（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ” 　、５Ｓ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（ ジエチルカルバモイル）ベンジル）フェニルピバレート （±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ＠）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）　−４−（ジエチルカルバモイル）ベンジル）フ ェニルピバレートを、実施例１７に記載の手順に従って、実施例１４の化合物及 びトリメチルアセチルクロライドから調製した。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５　）　：δ０．９５（ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ 、　３Ｈ）；　１．１５（ｄ、　Ｊ　＝６１（２゜３）１　）；　１．１−１． ３　（ｂｒｍ、　６Ｈ）；　１．３５　（ｓ、　９Ｈ）＋　１．９　（ｌＩＬＩ Ｈ）；　２．１（ｄｄ、Ｊ。
＝９Ｈｚ、　Ｊ、＝ＩＩ　Ｈｚ、　ＩＨ）；　２．４５　（ａ　ＩＨ）；　２． ６　（ａ　２Ｈ）：　２．８　（ｍ、　２）１）＋３．３５　（ｄｄ、　Ｊ、　 ＝７Ｈｚ、　Ｊ＊＝Ｉ４Ｈ２，ＩＨ）：　３．２−３．６　（ｂｒｍ、　４Ｈ） 　、　５．１　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）：　５．１５　（ｄ、　Ｊ　＝１ ５．５Ｈｚ、　ＩＨ）；　５．２　（ｓ、　ＩＨ）：　６．８　（ｓ、　１）１ ）＋６．９５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）＋７．０（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｉ Ｈ）；７．３　（ｔ、　Ｊ＝８　Ｈｚ、　ＩＨ）；７．３ａｎｄ　７．４５　（ ＡＢ　ｑ、　Ｊ＝８　Ｈｚ、　４Ｈ）、計算値Ｃ５ｔＨａｓＮｓＯｚｌ（Ｃ１ｏ 、５　ＨｔＯ：　Ｃ。
６８．００　：　Ｈ，８，３８；　Ｎ、　７．４３　：Ｃ１，６，２７，実測値 ：　Ｃ，６７，８８、Ｈ，８，３８、Ｎ。
７．４２：Ｃ１，６，３３゜ 実施例２３：Ｎ−（４−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−４−ア リル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベン ゾイル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンアセトニトリル２５０ｍ１中の 、カルボベンジロキシ−し−フェニルアラニン（５，００ｇ、ｌ　６．　７Ｈｗ ｏｏｌ）　、　Ｌ−ロイランーターシャリブチルエステルハイトロクロライト（ ３，７４ｇ、１６．　７ａｎｏｌ）　、ベンゾ１−リアゾール−１−イロキシト リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（７゜３９ｇ 、１６．　７Ｈｗｎｏｌ）及びトリエチルアミン（４，６６ｍ１．３３．　４ｍ ｍｏｌ）を、１、　５時間攪拌した。
反応混合物を酢酸エチル７５０ｍ１に取り、連続して５％クエン酸５００ｍ１、 飽和炭酸水素すｌ・リウム５００ｍ１及び食塩水２５０ｍ１で洗浄した。有機層 を硫酸す１−リウム上で乾燥し、溶剤を除去した。粗物質をヘキサン：酢酸エチ ルでシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、白色の結晶性固体状の、 ターンヤリブチルＮ−（（ベンジロキシ）カルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル −し−ロイシア−１・６．５２ｇを得ｔこ。
保護ンペブチ１への一部（０，５０ｇ、１．　１ｍｍｏｌ）を、メタノール１０ ０ｍ１中の炭素上の１０％パラジウム（０，ＩＯｇ）と混合し、３時間バール（ Ｐａｒｒ）水添機て水素下て還元した。混合物を濾過し、乾燥するまで濃縮して 、ターンヤリブチル−Ｔ、−フェニルアラニル−Ｌ−ロインネーＨ，３５ｇ　（ ９８９ｃｉ）を得た。
ｆｉｌ（±）−４−（（αＲ’）−α−＜　（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−４−アリ ル−２゜５−ツメチル−１〜ピペラジニル）−３−（ターンヤリブチルジメチル シリロキノ）ベンジル）安廖香酸リチウム（０，５２ｇ、１．　Ｏｍｍｏｌ）　 （実施例８以下）をエタノール性塩化水素で遊＃酊に転換した。
溶剤除去ｉＬカルホン酸を、アセ１−ニトリル２０ｍＩ中の、ターシャリブチル −し−フェニルアラニル−Ｌ−ロインネート、ベンゾトリアゾール−Ｉ−イロキ シ１−リス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスフェ−１−（０ ，４７ｇ、１．Ｏｍｍｏｌ）及びｉ・リエチルアミン（０，１６ｍ１．１．　Ｏ ｎｗｎｏｌ）と混合した。
２時間後、反応混合物を酢酸エチル２０ｍ１に取り、２回飽和炭酸水素すトリウ ム２０ｍ１て洗浄し、濾過した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥する まで濃縮した。残渣を、ジクロロメタン、エタノールでシリカゲルのクロでトゲ ラフイーにより精製して、白色固体状の、ターツヤリブチルＮ−（４−（（αＲ ”）−α−（（２Ｒ“、５ジ）−４−アリル−２，５−ツメチル−１−ピペラジ ニル）−３−（ターツヤリブチルツメチルノリル）オキソ）ベンノル）へンゾイ ル）−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシ不一ト０．４５ｇ（５３％）を得た。
　」二記のヘンズヒトリルピペラジンの一部（０，３６ｇ、０．　４４ｗ＋ｏｌ ）を、１時間アセトニトリルｌ０ｍ１中のテトラエチルアンモニウムフルオライ トハイドレ−１−（０，１２ｇ、０．　６７ｍｍｏｌ）と共に撹拌した。
溶剤を除去し、残渣をジクロロメタン：エタノールでシリカゲルのクロマトグラ フィーにより精製して、白色固体状の、ターシャリブチルＮ−（４−（（αＲ” ）−α−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペ ラジニル）−３−ヒドロキソヘンシル）ベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニル− し−口イン不−１−０，１８０ｇ　（５８９４）を得た。
ターツヤリブチルエステルの一部（０，１７ｇ、０．　２５ｎｎｏｌ）を、ＩＦ Ｐｊ間トリ間圧リフルオロ酢酸１０ｍ１中した。溶剤を除去し、得られた固体を 硫酸ナトリウム上で高真空下で乾燥し、トリフルオロ酢酸塩の、Ｎ−（４−（（ αＲ０）−α−（（２Ｒ’″、５Ｓ’）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキソヘンシル）ベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニ ル−Ｌ−ロイノン０．１９０ｇ（８６％）を得た。
計算値Ｃ２１Ｈ，、Ｎ４０！　２　Ｃ２ＨＦ、０２Ｈ２０：　Ｃ，５６，８８； 　Ｎ、　５．９１　；　Ｎ、　６．３２　：実測１１１：。
Ｃ，５７，＋５　；　Ｈ，５，８０；Ｎ、　６．２３゜実施例２４　：Ｎ−（４ −（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾイル）−Ｌ−フェニルア ラニル−Ｌ−ロイシンＮ−（４−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ’　） −４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒＩ・ロキシベン ジル）ベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニルーＬ−ロイシンを、実施例２３に記 載の方法によって、（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”　）　 −４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−ブロモヘンシル） フェノール（実施例１）から調製した。
ＮＡＩＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、　）　δ０．８５　（ｄ、　Ｊ　＝ ６　Ｈｚ、　３）１　）＋　０．９２　（ｄ、　Ｊ　＝６　gｚ。
３Ｈ）；　１．０５　（ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ、ＩＨ）＋　１．１７　（ｄ、　Ｊ 　＝６Ｈｚ、　２Ｈ）＋　１．２４　（ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ、　２Ｈ’）：　１ ．３９　（ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ、ＩＨ）：　１．５−２．４　（ｍ、　４Ｈ）： 　２．５５−３．１５　（ａ５Ｈ）；　３．２−４．０　（ｍ、　３Ｈ）＋　４ ．１−４．８　（ｍ、　３Ｈ）：　５．４−６．０　（ｍ、　４Ｈ）：　６．５ −８．５（ｍ、　＋３８　）、計算値Ｃｓ５Ｈ＊＋ＮｔＯｓ　２．７　Ｃ２ＨＦ ３０２　：　Ｃ，５４，９５；　Ｈ，５，３９；　Ｎ、５．９１゜実測値：Ｃ＋ 　５４．７０　；Ｈ，５，６２；　Ｎ、　５．７６、実施例２５：　（±）−Ｎ −（４−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４＝アリル−２，５− ジメチル−Ｉ−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾイル）グリシ ルグリシン アセトニトリル中の、Ｎ−カルボベンジロキシ−グリシン（２，１ｇ、１０ｍｍ ｏｌ）及びり刃シンーターシャリブチルエステル（１，３ｇ、ｌＯｎｗｎｏｌ） を、実施例２３に記載の方法に従って、ベンゾトリアゾール−１−イロキシトリ ス（ツメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェ−）（４，４ｇ、１ ０ｎｍ１）及びトリエチルアミン（１，５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を使用して、結合 させて、シリカゲルのクロマトグラフィーの後に、Ｎ−カルボベンジロキシ−グ リシルグリシン−ターンヤリブチルエステル２．５ｇ（７９％）を得た。
カルボベンジロキシ基を、実施例２３に記載された炭素上のパラジウムを使用し て、ジペプチド（＋、Ｏｇ、　３．　Ｉｍｍｏｌ）から除去し、グリシルグリシ ン−ターシャリブチルエステル（０，５７ｇ、３、Ｏｍｍｏ！、９９％）を得た 。
ジペプチド（０，４１ｇ、　２．　１ｍｍｏりを、実施例６の方法Ｂの、（±） −４＝（（α　Ｒ”）−α−（（２Ｓ＠、５Ｒ”　）−４−アリル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）安息香酸のリチウム塩 （１゜１ｇ、２．　１ｏｍｌ）と結合させ、ターシャリブチルエステル及びシリ ルエーテルを実施例２３に記載の方法により除去して、トリフルオロ酢酸塩の、 （±）−Ｎ−（４−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”　）−４−アリル− ２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ターシャリブチルジメチルシリロ キシ）ベンジル）ベンゾイル）グリシルグリシン０．６４ｇ（３４％）を得た。
Ｃ２，＋（、、Ｎ、０．３．５　ＣＦ、ＣＯＯ旧計算値て、Ｃ，４５，７０；Ｈ ，４，２３；Ｎ、ｅ。
２７てあった。実測値は、Ｃ，４５，５５，Ｈ，４，５０，Ｎ、６．０８てあっ ｌこ。
少皿をＮＮＩＲ分析用に遊離アミンに転換した。
ＮＡＩＲ（３００Ｍｌｌｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、　）　δ０．９５　（ｄ、　Ｊ　 ＝６　Ｈｚ、　３Ｈ）：　１．０５　（ｄ、　Ｊ　＝６　Ｈ噤B ３Ｎ　）：　１．９　（ｍ、　ＩＨ）＋　２．１　（ｄｄ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　 ａｎｄ　Ｊ＝ＩＯＨｚ、　ＩＨ）：　２．４−２．７（ｍ。
３Ｈ）；　２．７　（ｄ、　Ｊ＝ＩＯＨｚ、　ＩＨ）；　２．８　（ｄｄ、　Ｊ ＝７Ｈｚ　ａｎｄ　Ｊ＝ｌＯＨｚ、ＩＨ）：　３．１５（ｄｄ、　Ｊ　＝４　ｆ （ｚ　ａｎｄ　Ｊ＝Ｉ３．５　Ｈｚ、　ＩＨ）＋　３．３　（ｄ、　Ｊ　＝４　 ）１ｚ、　２Ｈ）：　３．８　（ｄA　Ｊ ＝５１！ｚ、　２Ｈ）；　５．０　（ｓ、　ＩＨ）；　５．１　（ｄ、　Ｊ　＝ ＩＯＨｚ、　ＩＨ）＋　５．１５　（ｄ、Ｊ　＝Ｉ７Ｈｚ。
ＩＨ）；　５．８　（ｍ、　ＩＨ）：　６．８　（２ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｊ Ｄ：　６．８　（ｓ、　ＩＨ）；７．＋　（ｔ、Ｊ　＝８Ｈｚ、　Ｉｌ＋　）； 　７．２５　（ｂｒ　ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、　ＩＨ）；　７．４５ａｎｄ　７．８　 （ＡＢｑ、Ｊ　＝８Ｈｚ。
４Ｈ）＋８．８　（ｂｒ　Ｌ　Ｊ　＝５　Ｈｚ、　ＩＨ）。
実施例２６　（±）−４−（（αＲ１又はジ）−α−（トランス−４−アリル− ２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシメチル）ヘンシル）− Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド ３−ブロモベンジルアルコール（１５，０ｇ、８０１ＩＩＴＫ）１）、ターシャ リブチルクロロシフエールシラン（２２，９ｍｌ、８８ｍｍｏｌ）　、イミダゾ ール（１２，０ｇ、＋　７６ｍｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド７５ｍ１を室 温で一夜攪拌した。
反応混合物を冷水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出し、抽出物を水及び食塩水で 洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。得られた油を、ヘキサンでシ リカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、無色油状の、３−ブロモベンジ ルターシャリブチルジフェニルシリルエーテル２３．７ｇ（７０％）を得た。
上記のシリルエーテル（２３，７２ｇ、５６ｍｍｏｌ）から出発し、トランス− ２゜５−ジメチルピペラジンを使用して、実施例＋１の方法に従って、ジアステ レオ異性体の混合物の、（±）−４−（（αＲ０又はＳ’）−α−（トランス− ２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）　−３−（（ターシャリブチルジフェニ ルシリロキシ）メチノリベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミドを得た 。
シリカゲルのクロマトグラフィー（ジクロロメタン：エタノール：　トリエチル アミン／１００：Ｉ〜１．５：０．１のつオータズブレツブ５００）により、流 動性の高い方の異性体（ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム／９ ０：１０：ｌでシリカゲルの、Ｒｆ＝０．３９）３．２１ｇ　（ベンズヒドリル クロライドから２６％）を得て、それを実施例１と同様に臭化アリルで処理して 、薄い黄色のガラス状の、（±）−４−（（αＲ０又はＳ”）−α−（（２Ｒ” 　。
５Ｓ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−（（ター シャリブチルジフェニルシリロキシ）メチル）ベンジル−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベ ンズアミド３．１５ｇ（９２％）を得た。
上記の生成物（３，１５ｇ、　４．　６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル溶液中の テトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレート（１，４ｇ、９．　２ｍｍ ｏｌ）で、１時間室温で処理した。ジクロロメタン：メタノール（９０：１０） でシリカゲルの粗生成物のクロマトグラフィーにより、灰色がかった白色固体状 の、（±）−４−（（αＲ０又はＳ”）−α−（トランス−４−アリル−２，５ −ジメチル−１−ピペラジニル）’−３−（ヒドロキシメチル）ベンジル）−Ｎ 、　Ｎ−ジエチルベンズアミド１．９１ｇ（９２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５　）　：δ１．０　（ｄ、　Ｊ＝６　Ｈｚ、　３Ｈ）：　１ ．２　（ｄ、　Ｊ＝６　Ｈｚ　ａｎｄ　ｂｒ　ｍ、　９）１@）： １．８　（ｂｒｓ、　２Ｈ）＋　２．１５　（ｔ、　Ｊ　＝９Ｈｚ、ＩＨ）：　 ２．５　（ｍ、　３Ｈ）＋　２．８　（ａ　２Ｈ）：３．２−３．７　（ｂｒｍ 、　５Ｈ）：　４．６　（ｓ、　２Ｈ）＋　５．１−５．３　（ｍ、　３Ｈ）： 　５．８　（ｍ、ＩＨ）ニア、　Ｉ−７，５（ｍ、８Ｈ）。
無水エタノール中の生成物（０，５０ｇ、１．　Ｉｍｍｏｌ）の溶液をエタノー ル性塩化水素でｐＨ４，５まで滴定し、濃縮し、ジエチルエーテルで処理して、 モノヒドロクロライド塩０．４３ｇ（８０％）を沈殿させた。
Ｃ７，ｌＩ３．Ｎ、Ｏ□ＨＣＩ　０８５Ｈ２０：計算値で、Ｃ，６７、９３；Ｈ ，８，３５，Ｎ、８゜４９；Ｃ１，７，ＩＳてあった。実測値は、Ｃ，６８，０ ２＋Ｈ，８，３８；Ｎ。
８、　４８；Ｃ１，７，１０であった。
マススペクトルは（ＣＩ　−ＣＩ−Ｉｔ　）　：ｍ／ｚ　４５０　（ｍ＋　ｌ、 Ｉ　Ｏ０％）、４３２ルー２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロ キシベンジル）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ）−２ −オキソエチル）ベンズアミド ジエチルホルムアミド１００ｍ１中の、粗（±）−４−（（αＲ”）−α−（（ ２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−了りルー２．５−ジメチル−１−ピペラジニル）− ３−ヒドロキシヘンシル）安息香酸（２，５ｇ、３．４圃ｏ１、実施例５）、グ リンシーグリソシアミトハイドロクロライト（シグマケミカル社（Ｓｉｇｍａ　 ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ、　）　（１，０ｇ、６．　０ｍｍｏｌ）、トリエチルア ミン（３，３ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）及びヘンシトリアゾール−１−イロキシトリ ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（５，８ｇ、＋ ３ｎｗｎｏｌ）を窒素下で、−夜攪拌した。
反応を、炭酸水素ナトリウム４５０ｍ１中に注ぎ、酢酸エチル５００ｍ１で抽出 した。酢酸エチル抽出物を水３５０ｍ１で引き続き食塩水５０ｍ１で洗浄し、硫 酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去して、油０．８０ｇを得て、それをジク ロロメタン中のエタノール（５〜２０％）でシリカゲルのクロマトグラフィーに より精製して、白色泡状の、（＋）−４−（（（２Ｒ”　）−ａ−（（２Ｓ”　 、ＳＲ”　）−４−アリル−２，５−ジメチルーｌ−ピペラジニノリ−３−ヒド ロキシベンジル）−Ｎ−（２−（（２−アミノ−２−オキソエチル）アミン）− ２−オキソエチル）ベンズアミド０．２０ｇ（１２％）を得た。
ＮＩＩＲ（３００Ｌ［Ｈｚ、　ＣＤＣｂ　）　：δ０．９−１．２（ｂｒｍ、　 ６Ｈ）：　１．８（ｂｒｍ、　ＩＨ）：　２．１（ｂｒｍ、　ｌ１ｌ）：　２． ５−３．０　（ｂｒｍ、　５Ｈ）；　３．２　（ｂｒｍ、　ＩＨ）　３．６　（ ｄ、　Ｊ　＝６Ｈｚ。
２Ｈ）＋　３．９　（ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ、　２Ｈ）：　４．９−５．３　（ｂｒ ｍ、　３Ｈ）＋　５．８　（ｌ′ＩＬＩＨ）；　６．７（ｍ、　３Ｈ）：　７． ２　（ｍ、　３Ｈ）：　７．５　ａｎｄ　７．８　（ＡＢ　Ｑ、　Ｊ＝８　Ｈｚ 、　４Ｈ）；　８．１５　（ｔ、　i ＝５．８Ｈｚ、　ＩＨ）：８．７５　（ｔ、　Ｊ　＝５．８Ｈｚ、ＩＨ）；　９ ．４　（ｓ、　ＩＨ）。
アミンをエタノールに溶解し、エタノール性塩化水素でｐＨ３，５まで滴定して 、モノヒト七クロライド塩に転換した。塩をジエチルエーテルで沈殿させて、白 色泡状の吸水性塩０．０８３ｇを得た。
Ｃ２Ｊ＊５ＮｓＯ４ＨＣ１Ｏ，５Ｃ２Ｈ５０朋、０：計算値て、Ｃ，５８，８９ ；Ｈ，７，２４；Ｎ、＋２．　２６．Ｃ１，６，２１であった。実測値は、Ｃ， ５８，８８，Ｈ，７゜０８　；Ｎ、ｌ　２．　Ｏ’２　；ｃｔ、ｓ、９３てあっ た。
実施例２８：　（±）−４−（（αＲ°又はＳ”）−α−（トランス−４−アリ ル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−（ヒドロキシメチル）ベンジ ル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド実施例２６の、（±）−４−（（αＲ １又はＳ”）−α−（トランス−２，５−ジメチル−■−ピペラジニル）−３− （（ターシャリブチルジフェニルシリロキシ）メチル）ベンジル）　−Ｎ、　Ｎ −ジエチルベンズアミド（３，７０ｇ。
５、　７Ｎｗｎｏｌ）の流動性の低い方の異性体（ジクロロメタン：メタノール ：水酸化アンモニウム／９０：１０：Ｉのシリカゲル上てＲｆ＝０．３５．３． ７０ｇ、３０％）を、実施例１と同様に臭化アリルで処理した。生成物（３，７ ０ｇ、５゜４ｍｍｏｌ）を実施例２６と同様にテトラエチルアンモニウムフルオ ライドハイドレ−１−で処理して、灰色がかった白色固体状の、（±）−４−（ （αＲ”又はＳ”）−α−（トランス−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピ ペラジニル）−３−（ヒドロキシメチル）ヘンシル）−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベン ズアミド２．２０ｇ（９０％）を得た。
ＮＲＩＲ（ＣＤＣ１，’）：　δ１．０　（ｄ、Ｊ＝７　Ｈｚ、３Ｈ）＋　１． ２　（ｄ、Ｊ＝７　Ｈｚ、ａｎｄ　ｂｒ　ｍ、９Ｈ）：１．７　（ｂｒ　ｓ、　 ＩＨ）；　１．８　（ｄｄ、　Ｊ１＝１４　Ｈｚ、　Ｊ２＝８Ｈｚ、　ＩＨ）； 　２．１５（ｄｄ、　Ｊ、＝Ｉ４１１ｚ、Ｊ２＝８　Ｈｚ、ＩＨ）：　２．４− ２．７　（ｍ、　３Ｈ）：　２．７−２．９５　（ｍ、　２Ｈ）；　３．２−３ ．７（ｂ［ＩＬ５８）＋　４．６５　（ｓ、　２Ｈ）：　５．１−５．３　（ｒ Ｌ３）１）；　５．８　（ｍ、　ＩＨ）；　７．１５−７．４（ａ８Ｈ）。
生成物（０，５０ｇ、１．　Ｉｎｗｎｏｌ）を実施例２６と同様にモノヒドロク ロライド塩に転換して、ベージュ色固体０．３９ｇ（７２％）を得た。
ＣＪｓ＊Ｎ２０ｔＨＣＩ　Ｏ，７５Ｈ２０：計算値で、Ｃ，６７、３１，Ｈ，８ ，３７；Ｎ、８゜４１；Ｃ１，７，１０であった。実測値は、Ｃ，６７、６０， Ｈ，８，３６，Ｎ。
８、　４６　、ＣＩ、７．　＋　６であった。
マススペクトルは（ＣＩ−ＣＨ４）　：ｍ／ｚ　４５０　（ｍ＋　１．　１００ ％）、４３２（３６％） 実施例２９　（±）　−４−（（αＲ＠又はＳ”）−α−（トランス−４−アリ ル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロ キシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド２．６−ジフルオロフェノ ール（８，６ｇ、６６％ｗｎｏｌ）を、実施例１の方法によって、ターシャリブ チルクロロジメチルシラン（１７，４ｇ、０．　１２ｍｏｌ　）及びイミダゾー ル（１３，１ｇ、　Ｏ，Ｉ　９ｍｏｌ　）て処理して、ターシャリブチルジメチ ルシリル−２，６−シフルオロフエニルエーテル１３．４１ｇ（８３％）を得た 。
乾燥テ１−ラヒトロフラン８０ｍ１中の、シリルエーテル（１０，２３ｇ、４２ ｍ０１）溶液を窒素下で一７０°Ｃまて冷却し、セカンダリ−ブチルリチウム（ シクロヘキサン中の１．１Ｍ溶液３８．　２ｍ１）を温度を一６０°Ｃ以下に維 持する速度で添加した。２時間後、冷（−７０°Ｃ）溶液を、乾燥テトラヒドロ フラン１００ｍ１中に実施例１１と同様に調製された、４−ホルミル−Ｎ、　Ｎ −ジエチルベンズアミドの冷（−７０℃）溶液に、カニユーレを通して窒素下で 、温度を一７０°Ｃ以下に維持する速度で移した。
３０分１組反応混合物を室温まで温めて、飽和塩化アンモニウム水でクエンチし 、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、蒸発させて、黄色部を得た。
シリカゲル（ウオータズブレップ５００のジクロロメタン：エタノール／１００ ：０．７５）のクロマトグラフィーによる精製により、透明なガム賀状の、４− 　（３−（ターシャリブチルジメチルシリロキシ）−２，４−ジフルオロ−α− ヒト冶キシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド１０．４５ｇ（５５ ％）を得た。
実施例１の方法を使用して、フッ素化ベンズヒドリルアルコール（１０，４５ｇ 、２３．　Ｏｎｍｏｌ）を、塩化チオニル及びトランス−２，５−ジメチルピペ ラジンで連続して処理した。シリル保護基は反応中に結合か切れる。
（±）−４−（（ＣＨ０又はＳ”）−α−（トランス−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ −ジエチルベンズアミドの２つのジアステレオ異性体を、シリカゲルのクロマト グラフィー（ジクロロメタン：エタノール：　トリエチルアミン／＋００：０． ５〜１．５：０．１のウオータズブレップ５００）により、分離した。流動性の 高い方の灰色がかった白色固体状の異性体を２．０８ｇ（ベンズヒドリルアルコ ールから１７％）得た。
上記の流動性の高い方の異性体（１，５７ｇ、　３．　６％ｍｏｌ）　、ジメチ ルホルムアミＩ”２５ｍ１及び臭化アリル０．　３２ｍ１　（３，７ａｎｏｌ） からなる混合物を、１８時間窒素下で５０°Ｃまて加熱した。溶剤を真空下で除 去し、残渣を、ジクロロメタン中のメタノール１〜４％でシリカゲルのクロマト グラフィーにより精製して、ベージュ色の樹脂状の、（±）−４−（（αＲ６又 はＳ”）−α−（トランス−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル ）−２，４−ジフルオロ−３＝ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベ ンズアミド０．６８ｇ（４０％）を得た。
Ｎ＆ｌＲ（ＣＤＣ１＄　）：δ１．０−１．３　（ｍ、　１２）１　）；　２　 （ｂｒ　ｔ、　Ｊ　＝ＩＯＨｚ、　ＩＨ）：　２．２（ｂｒ煤B Ｊ　＝ＩＯＨｚ、　ＩＨ）：　２．４−２．７　（ｍ、　３Ｈ）；　２．９−３ ．１　（ｍ、　２１（）；　３．２−３．７　（ｂｒａ５Ｈ）＋　５．２−５． ３　（ｍ、　２Ｈ）；　５．７　（ｓ、　ＩＨ）＋　５．９−６．１　（ｍ、　 １８　）；　６．２５　（ｄｄ、　i＋ ＝２２Ｈｚ、　Ｊ２　＝９Ｈｚ、　ＩＨ）；　６．７５　（ｔ、　Ｊ＝９）１ｚ 、　ＩＨ）；　７．３　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）＋　７．４　（ｄ、　Ｊ ＝８　Ｈｚ、　２Ｈ）。
無水エタノール中の生成物の溶液を、エタノール性塩酸でｐＨ３，８まで滴定し 、濃縮し、ジエチルエーテルで処理して、ベージュ色固体状のモノヒドロクロラ イド塩０．５６ｇ（７７％）を沈殿させた。
Ｃｎ１ｌｓｓＦｚＮ、０２ＨＣ１１，５Ｈ２０：計算値て、Ｃ，６０，６１；Ｈ ，７，３５、Ｎ。
７、　８５　＋ＣＩ、６．　６３であった。実測値は、Ｃ，６０，４５；Ｈ，７ ，３３、Ｎ、７．　８２：Ｃ１，６，６９であった。
マススペクトル（ＣＩ　−ＣＨ４）　：　Ｉｎ／′ｚ４７２　（Ｍ＋１．　４９ ９６）、３１８　（１９％）、＋５３（１００％） 実施例３０：　（±）−４−（（ＣＨ０又はＳ”）−α−（トランス−４−アリ ル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロ キシヘンノル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド実施例２９の、（±）−４ −（（αＲ°又はＳ”）−α−（トランス−２，５−ジメチル−１−ピペラジニ ル）−２，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチル ベンズアミドの流動性の低い方の異性体（２，７２ｇ、５、　０ｍｍｏりをジメ チルホルムアミド４０ｍ１に懸濁させた。臭化アリル（０，４４ｍ１．５．　Ｉ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間窒素下で５０°Ｃまて加熱した。
溶剤を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン中のメタノール１〜１０％でシリ カゲルのクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の、（±’）−４−（（ ＣＨ０又はＳ”）−α−（トランス−４−アリル−２，５−ジメチル−■−ピペ ラジニル）−３−アリロキシ−２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ、Ｎ−ジエチ ルヘンズアミｌ’０．５６ｇを得た。
上記のノアノル化生成物（０，４０ｇ、０．　７８％ｗｎｏｌ）　、炭素上の５ ％パラジウム０．１６ｇ、メタノール２０ｍ１中のｐ−ｈルエンスルホン酸１５ ｍｇ　（０゜０７８ｎｎｏｌ）からなる混合物を１８時間窒素下で還流しながら 加熱した。セライトを通して濾過した後、溶剤を蒸発させ、残渣をジクロロメタ ン中のメタノール１〜５９６てシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して 、無色のガラス質状の、　（±）−４−（（ＣＨ０又はＳ′″）−α−（トラン ス−４−アリル−２，５−ツメチル−１−ピペラジニル）−２，４−ジフルオロ −３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド０．ＩＯｇ（２ ７％）を得た。
ＮＮＩＲ（ＣＤＣ１，）：δＩ−１，３（ｍ、＋２８）；　２．０ａｎｄ２．２ （ｄｄ、Ｊ、＝ＩＯＨｚ、Ｊ、＝６）１ｚ。
２ｔ（）：　２．６　（ｍ、　２Ｈ）；２．８（ｍ、２Ｈ）：　２．９５　（ｍ 、１８　）；　３．２ａｎｄ　３．５　（ｂｒｍ、　５Ｈ）F ５．１５（ｍ、３Ｈ）：　５．７（ｂｒｓ、ＩＨ）；　５．８５　（ｍ、　ＩＨ ）：　６．８　（ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）；７．０　（ｑｕａｒｔｅｔ、　 Ｊ＝８　Ｈｚ、　ＩＨ）：　７．２５　（ｍ、　４１（）。
無水エタノール中の生成物の溶液を、エタノール性塩酸でｐＨ３，５まで滴定し 、濃縮し、ジエチルエーテルで処理して、ベージュ色固体状のモノヒドロクロラ イド塩７２ｍｇ（６５％）を沈殿させた。
Ｃ，ｔＨ２ａＮ、０□ＨＣＩ　１．７５１（２０：計算値て、Ｃ，６０，１０； Ｈ，７，０５；Ｎ、７゜７８；Ｃ１，ｅ、５７てあった。実測値は、Ｃ，６０， ０７＋Ｈ，７，３７；Ｎ、。
７、　７６；Ｃ１，ｅ、６３であった。
マススペクトル（Ｃ１−ＣＨ，）　：ｍ／ｚ　４７２　（Ｍ＋　Ｉ、Ｉ　Ｏ０％ ）、４７１（Ｍ。
９％）、３１８　（１５％）、１５３（３５％）実施例３１：　（±）−４−（ α−（トランス−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フ ルオロ−５−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド 実施例１の方法により２−フルオロフェノールから調製された、ターシャリブチ ルジメチルシリル２−フルオロフェニルエーテル（２，７３ｇ、＋２＋＋ｗｎｏ ｌ）を実施例２９に記載される手順によって、セカンダリ−ブチルリチウム（シ クロヘキサン中に］、１Ｍ溶液の１１ｍ１）及び実施例１１の４−ホルミル−Ｎ 、　Ｎ−ジエチルベンズアミド（２，４６ｇ、１２ａｎｏｌ）て処理した。
ジクロロメタン中のメタノール１％でシリカゲルのクロマトグラフィーにより、 放置し続けると結晶化した黄色油状の、４−（５−ターシャリブチルジメチルシ リロキシ）−２−フルオロ−α−ヒドロキシベンジル）−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベ ンズアミド１．７７ｇ　（３４％）を得た。
上記のベンズヒドロール（１，７７ｇ、４．　１ａｎｏｌ）を実施例１の方法に より、塩化チオニル（０，４５ｍ１．６．２鴫０１）で処理した。粗生成物（約 ４．１％ｗｎｏｌ）を、実施例１と同様に、トランス−２，５−ジメチルピペラ ジン（１，６４ｇ、１４．　３ａｎｏｌ）で処理した。ジクロロメタン中のメタ ノール１〜７％でシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の 、（±）−４−（α−（トランス−２，５−ジメチル−■−ピペラジニル）　− ５−（ターシャリブチルジメチルシリロキシ）−２−フルオロペンシル）−Ｎ、 　Ｎ−ジエチルベンズアミド０．４４ｇ（ヘンズヒトリルクロライトから２０％ ）を得た。
上記のベンズヒドリルピペラジン（０，４４ｇ、　０．　８３％ｗｎｏｌ）を、 実施例１と同様に、臭化アリル（０，０７４ｍ１．０．　８５ｍｍｏｌ）及び無 水炭酸ナトリウム（０，４４ｇ、４．　２＋ｎｍｏｌ）で処理した。生成物を、 分離薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウ ム／９０：１０：Ｉでシリカゲルで）により精製して、黄色油状の、（±）−４ −（α−（トランス−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−５ −（ターシャリブチルジメチルシリロキシ）−２−フルオロベンジル’）　−Ｎ 、　Ｎ−ジエチルベンズアミド０゜３７ｇ（７８％）を得た。
実施例１と同様アセトニトリル中のテトラエチルアンモニウムフルオライドハイ トルー１−どの反応、引き続いてジクロロメタン：メタノール／４．ｌでシリカ ゲルでクロマトグラフィーにより、薄い琥珀色樹脂状の、（±）−４−（α−（ トランス−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−フルオロ −５−ヒドロキシベンジル）−Ｎ、Ｎ−ジエチルベンズアミド０．２４ｇ（７７ ％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ１．０−１．３　（ｍ、　１２１（’）；　２．０−２ ．３　（ｍ、　２Ｈ）；　２．５−３．０５　（ｍ、５Ｈ）G ３．２−３．６　（ｂｒａ　５１（）＋　５．１−５．３　（ｍ、２Ｈ）：　５ ．２５ａｎｄ　５．５５　（ｓ、ＩＨ）；５．７−６．０　（ｍ、Ｉｆｆ）；　 ６．５−７．２　（ｍ、　３１１　）；　７．２５　（ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ、　 ２Ｈ）；　７．４　（ｄ、Ｊ　■ ８　Ｈｚ、　２１＋　）。
無水エタノール中の生成物の溶液を、エタノール性塩酸でｐＨ４まで滴定し、濃 縮し、ジエチルエーテルで処理して、灰色がかった白色の粉末状のモノヒドロク ロライド塩０．　２１　ｇ　（６３９６）を沈殿させた。
計算値Ｃ２１１１，、ＦＮ２０．ＨＣＩ　１．２５　Ｈ２０：　Ｃ，６３，２７ ；　Ｈ，７，７７；　Ｎ、　８．２０　；Ｃ１，６，９２゜実測値　Ｃ，６３， ３３；　Ｈ，７，７８；　Ｎ、　８．２４　：　Ｃ１，７，００，マススペクト ル　（Ｃ１−ＣｔＬ　’）　ｍ／ｚ　：　４５４　（Ｍ＋１．１００％）、　４ ５３　（Ｍ、　６％）、　３００　（１７％）、　１５３　（９５％）。
実施例３２：　（±）　−４−（ＣＨ０又はＳ”）−α（トランス−４−アリル −２゜５−ツメチル−１−ビベラジニノリー３−アミノベンジル）　−Ｎ、　Ｎ −ジエチルベンズアミド ３−プロ％アニリン（４６，８ｍｌ、０．　４３ｍｏｌ　）、ｌ、Ｉ、４．　４ −テトラメチル−１，４−ヒス−（Ｎ、　Ｎ−ジメチルアミノ）ジシルエチレン （１２１ｍｌ、０、　４３ｍｏｌ　）及びヨウ化亜鉛（０，６９ｇ、２．　１ｍ ｍｏｌ）からなる混合物を、窒素下で５時間１４０°Ｃまて加熱した。粗生成物 の真空蒸留（１０８〜１１３℃、２ｍｍｌ１ｇ）により、薄い黄色油状の、１− （３−ブロモフェニル）−２，２，５゜５−テトラメチル−１−アザ−２，５− ジシラシクロペンタン４６．６５ｇ（４６％）を得た。
保護アニリン（２３，６４ｇ、　０．　１０１ｍｏｌ　）を、実施例１１と同様 に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．　５Ｍ、６６ｍ１．０．　１０１ｍｏ ｌ　）及び４−ホルミル−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド（２０，７０ｇ、０ ．　１０１ｍｍｏｌ）で処理した。
シリカゲルの粗生成物のクロマトグラフィー（つオータズブレップ５００、ジク ロロメタン・エタノール／＋００＋１〜３）により、薄い黄色吸水性固体状の、 ４−（３−アミノ−α−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズア ミド７．５９ｇ（２５％）を得た。
生成物（２５ｍｍｏｌ）を２Ｍのエタノール性塩酸（２０ｍｌ）で処理した。溶 剤を蒸発させ、残渣をトルエンと共に振り混ぜて、再度蒸発させて余剰のエタノ ールを除去した。得られた黄色固体をクロロメタンに墾濁させ、塩化チオニル２ ．７ｍ１（３７，５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間室温で攪拌した。
溶剤を蒸発させ、残渣をトルエン中で取り除き、再度蒸発させて、過剰の塩化チ オニルを除去した。次いて、粗生成物（約２５ｎｗｎｏｌ）を、トルエン中のト ラン、１．−２．　５−ジメチルピペラジ：／　（２８，５ｇ、　０．　２５ｍ ｏｌ　）で、実施例Ｉに記載の通りに処理した。生成物をシリカゲルのクロマト グラフィー（ウオータズブレソプ５００、ジクロロメタン：エタノール・　Ｉ・ リエチルアミン／１００：Ｉ。
５〜３：０．１）により精製して、黄色固体状の、（±）−４−（α−（トラン ス−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−アミノベンジル）　−Ｎ、　 Ｎ−ジエチルベンズアミＩ’３．　７１　ｇ　（３８９６）を得た。
ベンズヒドリルピペラジン（３，７１ｇ、　９．　４Ｎｗｎｏｌ）を、実施例１ と同様に、臭化アリル（０，８３ｍ１．９．　６Ｎｗｎｏｌ）及び無水炭酸ナト リウム（５，０ｇ、　４７％ｗｎｏｌ）で処理して、（±）−４−Ｃａ−（トラ ンス−４−アリル−２，５−ジメチル−ｌ−ピペラジニル）−３−アミノベンジ ル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミ１〜を得た。
生成物の２つのンアステレオ異性体を、シリカゲルのクロマトグラフィー（つオ ータズブレップ５００、ジクロロメタン：エタノール・　トリエチルアミン／１ ００：０．５〜１・０．１）により分離して、灰色がかった白色固体状の、流動 性の高い方の異性体１．０１ｇ（２５％’）（Ｒｆ＝０．４８、ジクロロメタン ・メタノール・水酸化アンモニウム／９０：１０・１で、シリカゲルて）を得た 。
ＮＲＩＲ（ＣＤＣＩ、）　：δ１．０（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３ｔ（）　；　１ ．１５（ｄ、　、Ｉ’７Ｈｚ、　３Ｈ）　；１．２（ｂｒ　香A　６Ｈ）　＋１ ．９（ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ。
ＩＨ）　；２．　Ｉ　（ｔ、　ＩＩＩ）　；２．４−２．９（ｍ、　６Ｈ）　＋ ３．１−３．７（ｍ、　６Ｈ）　：５．１−５．２（ｍ、　RＨ）　：５．７− ６、０（ｍ、　ＩＨ）　；６、６５Ｃｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）　；　６．７ （Ｓ、　ＩＨ）　：６．８（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　ニア、　１　（ｔ、 　Ｊ＝WＨｚ、　Ｉ）ｌ）　；７．３（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ。
２１（）　；７．５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）。
無水エタノール中の生成物（０，ＩＯｇ、０．　２３ｎｉｎｏｌ）の溶液を、エ タノール性塩酸でｐｌ＋４．　５まで滴定し、濃縮し、ジエチルエーテルで処理 して、ベージュ色の固体状のモノヒドロクロライド塩７４．６ｍｇ（６７％）を 沈殿させた。
計算値Ｃ２□１１．Ｎ４０　ＨＣＩ　Ｏ，７５Ｈ２０：　Ｃ，６６，９２；Ｈ， ８，４２：　Ｎ、　１１．５６　；　Ｃ１，７，３２゜実１１す値：Ｃ，６６， ９７；Ｈ，８，４５：　Ｎ、　１１．５１　：　Ｃ１，７，４３，マススペクト ル（ＣＩ−ＣＨ４）　：ｍ／ｚ　４３５　（１Ｎ−１，２６％）、　２８＋　（ ６５％）、　１５３　（１００％）。
実施例３１　（±）−４−（ＣＨ０又はＳリーα−（トランス−４−アリル−２ ，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−アミノベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジ エチルベンズアミド 実施例３２の（±）−４−α−（トランス−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−アミノヘンシル）−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミドの クロマトグラフィーの流動性の低い方の異性体（Ｒｆ＝０．４４、ジクロロメタ ン　メタノール　水酸化アンモニウム／９０：１０：Ｉで、シリカゲルの）を分 離した。
ＮＲＩＲ（ＣＤＣ１，）　６０．９８（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）　：　１． １５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｎ）　；　１．２（ｂｒ　ｍ、@６Ｈ）　；　１． ９（ｔ、　Ｊ＝ ８ｔｌｚ、　ＩＨ）　；２．　Ｉ　（ｔ、　Ｊ□８Ｈｚ、　ＩＨ）　：２．４− ２．９（ｍ、　５Ｈ）　＋３．１−３．７（ｍ、　７Ｈ）　{５．１−５．２（ ｍ、　３Ｈ）　＋５．７−５、９（ａ　Ｉ　Ｈ）　＋６．５５（ｄｄ、　Ｊ　、 　＝ｌＯ）１ｚ、　δ２：２Ｈｚ、　２Ｈ）　：６．７（Ｓ、　ＩＨ）　：６． ８（ｄA　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　ニア、　＋５（ｔ、　Ｊ＝８１１ｚ、　ｌ１ ｌ）　；７．２（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）　ニア、　３（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ 、　２Ｈ）無水エタノール中の生成物（０，３３ｇ、０．　７６ｍｍｏｌ）の溶 液を、エタノール性塩酸てｐＨ４，５まて滴定し、濃縮し、ジエチルエーテルで 処理して、桃色の固体状の、モノヒドロクロライド塩０．２０ｇ（５５％）を沈 殿させた。
計算値Ｃ２、Ｈ３ｓＮ１０　ＨＣＩ　Ｏ，７５Ｈ２０：　Ｃ，６６，９２；Ｈ， ８，４２；　Ｎ、　＋１．５６　；Ｃ１，７，３２゜実測値：Ｃ，６７，０１； Ｈ，８，４２、Ｎ、　＋１．５１　：　Ｃ１，７゜３０．マススペクトル（ＣＩ −ＣＨ，）　：Ｉｎ／’Ｚ　４３５　（入Ｌ　１．４％）、　２８１　（１９％ ）、　＋５３　（７１％）。
実施例３４．（±）−４−（３−ヒドロキシ）−α−（シス−３，４，５−トリ メチル−■−ピペラジニル）ベンジル’）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド （±）−４−（３−（（ターシャリブチルジメチルシリル）オキシ）−α−（シ ス−３，５−ジメチル−１−ビペラジニノリベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチル ベンズアミド（１８，５ｇ、　３６．　５Ｎｗｎｏｌ）　（実施例１１）、８８ ％の蟻酸（５゜１　ｇ、Ｉ　１０ａｎｏｌ）及び３７．６％のホルムアルデヒド （２，８ｇ、　９５ｍｍｏｌ）からなる混合物を、−夜８０°Ｃて加熱した。反 応混合物を室温まで冷却し、７゜２Ｍの塩酸２０ｍ１をゆっ、くりと添加した。
混合物を３回ジクロロメタン４０ｍ１で洗浄した。水百のｐＨを飽和炭酸水素ナ トリウム溶液で８に調節し、次いで、４０ｍ１のジクロロメタンで３回抽出した 。育成抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発させて、黄褐色 泡状の、（±’）−４−（３−ヒドロキシ）−α−（シス−３，４，５−１−リ フチル−１−ピペラジニル）ベンジル’）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルへンズアミＩ ’１２．　６ｇ　（８４％）を得た。
ＮＡ（Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｚ）：δ１．０−１．３（ｂｒ　ｍ、　２ｄ 、　Ｊ＝６Ｈｚ　ａｎｄ　Ｊ＝６Ｈｚ、　１２８）　：２．R（ｂｒ　ｄｄ、　 ２Ｈ）。
２、６（ｓ、　３Ｈ）　＋２．７−３．０（ｂｒ　ｍ、　４Ｈ）　：３．２−３ ゜６（ｂｒ　ｍ、　４Ｈ）　；４．２（ｓ、　ＩＨ）、　６D７（ｄ、　Ｊ＝７ Ｈｚ、　ＩＨ）　； ６、８（ｄ、　Ｊ＝８）１２．１Ｈ）　：６．９（ｓ、　ＩＨ）　ニア、　Ｉ　 （ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　ニア、　２５　ａｎｄ　７D４０（ＡＢ　ｑ、 　Ｊ＝８Ｈｚ、　４Ｈ）。
生成物の一部をジクロロメタン：エタノールに溶解させ、過剰のエーテルを含ん た塩化水素てジヒドロクロライドに転換した。溶剤を除去し、残渣を最小限度の ジクロロメタンに再溶解させた。ジエチルエーテルを添加し、攪拌により固化し た油状の沈殿物を得た。濾過により、水和したジヒドロクロライド塩を得た。
計算値Ｃ２５Ｈｚｓｌ’ｂ０２２ＨＣ１＋、５　Ｈ２０：　Ｃ，５８，９３：　 Ｈ，７，９１；　Ｎ、　８．２５　；　Ｃ１，１３，９２゜実測値　Ｃ，５８， ８４：Ｈ，７，８９；　Ｎ、　８．０９　：　Ｃ１，１３，６９゜実施例３５： 　（±）−４−（（ＣＨ０又はＳ”）−α−（トランス−４−アリル−２，５− ジメチル−■−ピペラジニル）−３−ベンゼンスルホンアミド）ベンジル）−Ｎ 、Ｎ−ジエチルベンズアミドペンセンスルホニルクロライド（１５０＝Ｉ、１． 　８ｍｍｏ＋）を、ゆっくりと０℃の、ジクロロメタン２０ｍ１中の（±’）− ４−（（αＲ１又はジ）−α−（トランス−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−アミノベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド （実施例３２）溶液に添加した。
反応混合物を、−夜攪拌しながらゆっくりと室温まで温めた。反応をｐＨ８の水 で洗浄し、乾燥するまで濃縮して、褐色的０．５６ｇを得た。油を、０．１％の トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中のエタノール（０−１％）で、シ リカゲル（つオータズブレップ５００Ａ）で精製して、（±）−４−（（αＲ０ 又はＳ”）−α−（トランス−４−アリル−２，５−ジメチル−！−ピペラジニ ル）−３−ベンゼンスルホンアミド）ベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズ アミド３００ｍｇ　（２９９６）を得た。
ＮＲＩＲ（２０ｆｌｌＨｚ、　ＣＤＣｌ　、）　：６０．９（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ 、　３８）、　１．０−１．２（ｂｒ　ｍ、　６Ｎ）、　１D１　（ｄ、　Ｊ＝ ６Ｈｚ、　３Ｈ）　；１、８（ｄｄ、　Ｊ　、　＝ＩＯＨｚ、　Ｊ　２＝Ｉ　Ｉ ）Ｉｚ、　ＩＨ）　：２．　Ｉ　（ｄｄ、　Ｊ　＋　＝ＩＯＨｚ、　Ｊｔ＝ｌ　 ｌgｚ、　ＩＨ）　：２．２−２．６（ｍ、　３１（）　；２．６−２、８（ｍ 、　２Ｈ）　；３．１−３．６（ｂｒ　ｍ、　４Ｈ）、　３．２５　（ｄｄ、　 Ｊ　＋＝３Ｈｚ、　Ｊ２＝１２．５Ｈｚ、　ＩＨj　；５．８（ｍ、　ＩＨ）　 ；６．９−７、２（ｍ、　６Ｈ）　；７．３−７．５（ｍ、　５Ｈ）、　７．７ （ｈａｌｆ　ｏｆ　ＡＢ　ｑ、　Ｊ＝８１（ｚ、　２１（）。
アミンをエタノールに溶解させ、過剰のエタノール性塩化水素てジヒドロクロラ イド塩に転換した。生成物をエタノールからジエチルエーテルで、沈殿させて、 白色固体状の水和したジヒ１へロクロライ１−塩２３０ｍｇを得た。
計算値ＣｚＪ−２Ｎ４０ｚ３２８ＣＩ　＋、２５　Ｒ２０：　Ｃ，５９，１４： 　Ｈ，６，９９：　Ｎ、　８．３６　：　ＣＩ、　１０゜５８、　Ｓ、　４．７ Ｂ　、実測値：Ｃ，５８，７９；Ｈ，７，０６、Ｎ、　８．７２　：　Ｃ１，Ｉ Ｏ，７２＋　ｓ、　４．７８実施例３６．（±）−トランス−４−（α−（４− アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ホルムアミドヘンシル’ ）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド （±）　−４−（α（トランス−４−アリル−２，５−ツメチル−１−ピペラジ ニル）−３−アミノベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド（０，４２ ｇ、０、　９７ｎｎ＋ｏｌ）　（実施例３２以下に）を蟻酸エチル１５ｍ１に溶 解させ、窒素下で一夜還流しながら加熱した。反応を乾燥するまで濃縮して、ジ クロロメタン中のエタノール（０〜＋０９６）で、シリカゲルのクロマトグラフ ィーにより精製して、（±）−トランス−４−（α−（４−アリル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジ−ノリ−３−ホルムアミドベンジル）−Ｎ、Ｎ−ジエチル ベンズアミド０．２３ｇ（５１％）を得た。
ＮＲＩＲ（３００λＯ４ｚ、　ＣＤＣｌ　ｉ）　；δ１．０（ａ　３Ｈ）　：　 １．２（ｄ、　ｍ、　９Ｈ）　＋　１．８−２．２（ｍ、　RＨ）　；２．４− ２．９（ａ　５Ｈ）　；３、２−３．６（ｍ、　５Ｈ）　：５．　Ｉ−５，３（ ｍ、　３Ｈ）５．８（ｍ、　ＩＮ）　：６．７−７、８（ｍ、　８Ｈ）　；７． ９−W．１　（ｍ、　ＩＨ）、　８．６−８．９（ｍ、　ＩＨ）。
アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素で滴定することにより、 モノヒドロクロライド塩に転換した。溶液を乾燥するまで濃縮した。得られた泡 を最小限度のエタノールに溶解させ、ジエチルエーテルで沈殿させて、灰色かか った白色固体状の水和したモノヒドロクロライド塩０．９６ｇを得た。
計算値Ｃ２＊Ｈｓ　５Ｎ４０２ＨＣＩ　１．５　ＨｔＯ：Ｃ，６３，９２；Ｈ， ｓ、　０５；Ｎ、　＋０．６５：Ｃ１，６，７４，実測＊　F　Ｃ。
６４、２１　；ｔｔ、　７．９６．Ｎ、　１０．　ｎ：ｃｌ、　６．９２゜実施 例３７：　（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　’）−４− アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（（（ベンジロキシ）カ ルボニル）アミノ）ヘンシル）フェノール ジクロロメタン５０ｍ１中の、粗（±）−４−（（（２Ｒ”　）−ａ−（（２Ｒ ”。
５８″″）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル’）−３−（タ ーシャリブチルジメチルシリロキシ）ベンジル）安息香酸リチウム塩（実施例６ の方法Ｂの手順に従って、実施例２の５．　４１ＴＩＴｌｏｌから調製、２．７ ｇ）の溶液を水浴中で冷却し、ジクロロメタンｌ０ｍ１中に塩化チオニル（０， ６０ｍ１．８．０ｍｎｙｏｌ）の溶液を滴下により添加した。
１時間攪拌後、溶剤を２５°Ｃ以下で、真空で除去した。残渣をアセトン１００ ｍ１に再溶解させ、０℃まで冷却した。水１５ｍ１中のアジ化ナトリウム（１， ７ｇ、２７ｍｍｏｌ）溶液を混合物に添加した。反応を０°Ｃで１時間攪拌しく 適当な安全なシールド）、次いて室温まで温め、２時間攪拌した。
反応混合物を、水８５ｍ１で希釈し、アセトンを真空で除去した。水溶液をＩＮ の水酸化ナトリウムで塩基性化し、アジ化アシルをジエチルエーテル５００ｍ１ で抽出した。エーテル抽出物をＩ・ルエン２５０ｍ１て希釈し、溶液の体積を７ ５ｍ１まで濃縮した。ベンジルアルコール（１，ＩｍＬ　ｌｌｍｍｏｌ）を添加 し、反応を２日間＋００°Ｃまて加熱した。溶剤を除去し、残渣をヘキサン引き 続きジクロロメタンで、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、黄色 油状ウレタン２゜８９ｇ（８９％）を得た。
保護生成物の一部（１，４ｇ、２．　４ｍｍｏｌ）及びテトラエチルアンモニウ ムフルオライトハイドレ−１・を−夜アセトニトリル２０ｍ１中で攪拌した。溶 剤を除去し、残渣を、ジクロロメタン中のエタノール（０〜５％）で、シリカゲ ルのクロマトグラフィーにより精製して、透明な油状の、（±）−３−（（αＲ ”）−α−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル−■−ピ ペラジニル）−４−（（（ベンジロキシ）カルボニル）アミノ）ベンジル）フェ ノールを得た。
ＮＡＩＲ（ＣＤＣＩ　Ｌ　２０１１０１ｚ）　：δ１．０（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、 　３Ｈ）　：　１．　Ｉ　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）、@１．８５（ｄｄ、 　Ｊ　ｌ　＝ｌＯＨ２，Ｊｔ；１１Ｈｚ、ＩＨ）；２．　Ｉ　（ｄｄ、　Ｊ　＋ 　＝ＩＯＨｚ、　Ｊ、＝Ｉ　ＩＨｚ、　ＩＨ）；２．４−２．９（ｍ、５Ｈ）； ３．３（ｄпAＪ　、＝５Ｈｚ、Ｊ　２＝１５Ｈｚ。
ＩＩＩ　＋５．１（ｍ、　３Ｈ）　＋５．２（ｓ、　２Ｈ）　：５．８（ｍ、　 ＩＨ）　：６．６（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　；６．９iｍ、　２Ｈ）　； ７．　Ｉ（ｍ、　３１（）　；７、４（ｍ、　６Ｈ）。
アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素でｐＨ１，７まで滴定し た。溶液を、最小限度の体積になるまで濃縮し、塩をジエチルエーテルで沈殿さ せて、白色固体０．５９ｇ（４６％）を得た。
計算値Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．１１ＣＩ　ｔｔ２０：Ｃ，６６、７２，Ｈ，７，０ ９：Ｎ、　７．７８＋Ｃ１，６，５６，実測値：　Ｃ，６６A９ ３；Ｉｌ、　７．０７：Ｎ、　７．８１　：Ｃ１，６，６０゜実施例３８：　（ ＋）−３−（（αＲ”）−ａ−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）ベンジル）フェノール実施例９の、（＋）−３−（（αＲ’　） −ａ−（（２Ｒ”、５Ｓ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジ ニル）ヘンシル）フェノール（３７，１５ｇ、０．　ｌ　１ｍｏｌ）を、実施例 １５と同様に、炭素上の５％パラジウム（２４゜０ｇ）及びメタノール：水中の トリフルオロ酢酸（９，３吐　０．　１２ｍｏｌ）で処理して、白色固体状の、 （＋）−３−（（αＲ”　）　−ａ−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−２，５−ジメ チルー■−ピペラジニル）ヘンシル）フェノール１３．１３ｇ（４０９６）を得 た。
ＮＡＩＲ（２００ＡＩＨｚ、　ＤＡＩＳＯ−ｄａ）　δ：０．８５（ｄ、　Ｊ＝ ６Ｈｚ、　３Ｈ）：　１．　ｌ　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３煤i）；　１．５（ ｔ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ）　：　１．９（ｂｒ　ｓ、　ｌＨ）：２．２（ｂ ｒ　ｍ、　ＩＨ）　；２．５（ｍ、　２Ｈ）　；２．８（ｍ、　２Ｈ）　：５． ２（ｓ、@ＩＨ）　；６．６（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１Ｈ）　＋６．７（ｄ、　 Ｊ＝８）１ｚ、　１）Ｉ）　＋６．８３（ｓ、　Ｉｔ（）　ニア、　ｌ（Ｌ、　 Ｊ＝８ｔｌｚ、　Ｉ　Ｈ）　＋７．Q（（ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　２１Ｄ　； ７．４（ｄ。
Ｊ＝７．５１１ｚ、　２１１）　ニア、　３５（ｍ、　ＩＨ）。
一部（０，３１９ｇ、１．　１ｍｍｏｌ）を無水エタノール中に懸濁させ、エタ ノール性塩化水素でｐＨまで滴定し、濃縮し、ジエチルエーテルで処理して、白 色粉末状のモノヒドロクロライド塩０．２７ｇ（７４％）を寿だ。
計算値Ｃ，、Ｒ２，Ｎ２０　ＨＣＩ　Ｏ，７５Ｒ２０：Ｃ，６５，８８；８．７ ．７１　：Ｎ、　８．０９：Ｃ１，１０，２４実測値：Ｃ１６５、９１：Ｈ，７ ，７２：Ｎ、　７．９８：Ｃ１，＋０．２６．マススペクトル（ＣＩ−Ｃｔ（４ ）：ｍ／ｚ　２９７（ＩＪ、　１．１０O％）。
＋８３（２５％）、＋１３（２，４％）。
実施例３９：　（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”　’）−２ ，４゜５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール実施例３８の 、（±’）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　’）−２゜５−ジ メチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール（１００ｇ、３．４ｍｍｏｌ ）を、実施例１３と同様に、３７％のホルムアルデヒド水（０，７６ｍ１．１０ 、　２ｍｍｏｌ）及び９６％の蟻酸（０，５３ｍ１．１３．　６ｍｎｏｌ）で処 理して、ベージュ色固体０．７０ｇを得た。ジクロロメタン：エタノール（１〜 ４％）で、シリカゲルのクロマ１〜グラフイーにより、白色固体状の、（±）− ３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　’）−２，４，５−１−リフチ ル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール０．２０ｇ（３１％）を得た。
ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｃｌａ）　：６０．８５（ｄ、　Ｊ−６ｔ （ｚ、　３Ｈ）　：　１．　Ｉ　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３g）　：１．７（ｔ 、　Ｊ＝ＩＯＨｚ、　ＩＨ）　：２、０（ｔ、　Ｊ＝ＩＯＨｚ、　ＩＨ）　＋２ ．１　（ｓ、　３Ｈ）　：２．１５（ｂｒ　ｍ、　１）Ｉ）　：２．４（ｂｒ　 ｍ、　ＩＨ）@：２．６（ｍ、　２Ｈ）　：５．１５（ｓ。
ＩＨ）　：６．６（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　：６．７５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈ ｚ、　Ｉ）ｌ）　＋６．８２（ｓ、　ＩＮ）　；７．　Ｉ　iｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ 、　１１（）　＋７．２（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｈ）　＋７．３（ｄ、　Ｊ＝ ７Ｈ２，２Ｈ）　ニア、　３（ｍ、１８）　：９．２（ｓ、　ＩＨ）、一部（０ ，１９０ｇ、０．　６１Ｈｗｎｏｌ）を無水エタノール中に懸濁させ、エタノー ル性塩化水素でｐＨ４まで滴定し、濃縮し、ジエチルエーテルで処理して、白色 固体状のモノヒドロクロライド塩０．１７９ｇ（８４％）を得た。
計算値Ｃ２，ｌｌ□、Ｎ、０１（Ｃ１：　Ｃ，６９，４５＋ｔ（、７，８７；Ｎ 、　ｅ、　ＩＯ；ｃｌ、　１０．２５．実測値：　Ｃ，６９C１７：Ｈ。
７．８２；Ｎ、８．＋３；Ｃ１，１０，３０，マススペクトル（ＣＩ−ＣＬ）： ｍ／ｚ　３１１　（Ｍ−１，１００％）、　３１０（Ｍや、３８％）、　＋８３ （５８％）、　１２７（１０％）。
ジメチル−４−エチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール７Ｍのエタノ ール性塩化水素２．５ｍｌ中、実施例３８の、（±）−３−（（αＲ”）−α− （（２Ｒ＠、５Ｓ”）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェ ノール溶液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をアセトン：水（３：　２）　２　 Ｏｍｌに溶解させた。酢酸ナトリウム３水和物（２，５ｇ、１８．３１ｍ１０１ ）、アセトアルデヒド（０，３４ｍ１．６．　Ｉｎｍｏｌ）及びナトリウムシア ノボロハイドライド（０，６３ｇ、１０．　１ａｎｏｌ）を添加した。１８時間 窒素下室温で攪拌した後、混合物をＩＭの塩酸水てｐＨ２まで酸性化し、ジエチ ルエーテルで抽出した。水層をＩＯＭの水酸化ナトリウム水てｐＨ８に調節した 。得られた懸濁液をジクロロメタンて抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥 し、乾燥するまで蒸発させて、灰色がかった白色固体２．ＯＯｇを得た。
ジクロロメタン・エタノール（１〜１０％）でシリカゲルのクロマトグラフィー により精製して、白色固体状の、（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”　 。
５Ｓ”）−２，５−ジメチル−４−エチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェ ノール０．３０ｇ（１５％）を得た。
Ｎｌ＋ＩＲ（２００！１［Ｈｚ、　ＤＮＩＳＯ−ｄａ）　：δ０．９（ｍ、　６ Ｈ）　；　１．　Ｉ（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）　：　１D８５（ｄｄ、　Ｊ 　＋＝８Ｈｚ、　Ｊｔ＝ｌＯＨｚ、ＩＨ）　：２．　ｌ　（ｄｄ、　Ｊ　、＝８ Ｈｚ、　Ｊ　２＝ｌＯＨ２，ＩＨ）　；２．３（ｍ、　ＩＨ）　：２．４−２． ７（ｍ、　４Ｈj　：２．７５（ｂｒ　ｄ、　Ｊ＝ＩＯＨｚ。
ＩＨ）　＋４．９（ｓ、　ＩＨ）　；６．６（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　： ６．８（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　：６．８５（ｓ、　hＨ）　ニア、　Ｉ （ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ。
ＩＩ（）　ニア、　２−７．３（ｍ、　５Ｈ）　＋９．２５（ｓ、　ＩＨ）。
生成物（０，３０ｇ、０．９２Ｄｗｎｏｌ）を無水エタノール中に懸濁させ、エ タノール性塩化水素でｐＨ４まて滴定し、濃縮し、ジエチルエーテルで処理して 、白色粉末状のモノヒドロクロライド塩０．２６ｇ　（７８％）を沈殿させた。
計算値ＣｕＨｚ。Ｎ２０　ＨＣＩ　Ｏ，７５Ｈ，Ｏ：Ｃ，６７、３６：Ｈ，ｓ、 　２１　：Ｎ、　７．４８　：Ｃ１，９，４７，実測値：ＣP ６７、５２：Ｈ，８，１８＋Ｎ、　７．４９　：Ｃ１，９，５＋、マススペクト ル（ＣＩ−ＣＨ，）：ｍ／ｚ　３２５（λ１．１．４８％）B ３２４（λ（や、３４％）、　１８３（１００％）、　＋４１（５５％）。
実施例４１：Ｎ、Ｎ’−（（エチレンジオキシ）ジエチレン）ビス（４−（（Ｒ ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ″″）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペ ラジニル）−３ヒドロキソベンジル）ベンズアミドジクロロメタン１５０ｍ１中 の、（±）−４−（（αＲ”　）−ａ−（（２Ｓ”　。
５Ｒ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−（タージ ャリンメチルシリロキシ）ベンジル）安息香酸（実施例６の方法Ｂの手順によっ て実施例１の１３ｍｍｏｌから調製、６．６ｇ）溶液を水浴で冷却した。ジクロ ロメタン１０ｍｌ中の塩化チオニル（＋、４ｏ＋ｌ、２Ｏｎｎｏｌ）溶液を滴下 により添加し、反応を一夜攪拌した。溶剤を２５°Ｃ以下て真空下て除去し、残 渣を再度トルエンで蒸発させて、過剰の塩化チオニルを除去した。
酸塩化物中間体をジクロロメタン２０　Ｏｍｌに溶解させ、水浴で冷却した。ジ クロロメタン３０ｍ１中の、１．　８−ジアミノ−３，６−シオキサオクタン（ ０，９７ｍ１．６．　６ａｎｏｌ、ドクターテオドールシューシャート社（Ｄｒ 、　ＴｈｅｏｄｏｒｅＳｃｈｃｈａｒｄｔ　＆　Ｃｏ、　）、ホーエンブルン（ Ｈｏｈｅｎｂｒｕｎｎ）、ドイツ）及びトリエチルアミン（３，８ｍｌ、２７ｍ ｍｏｌ）からなる溶液を滴下により添加し、反応を３日間攪拌した。溶剤を除去 し、残渣をジエチルエーテル１０　Ｏｍｌに再溶解させ、ＩＮの水酸化ナトリウ ム５０ｍ１で洗浄した。溶剤を除去して、濃い泡状のＮ、　Ｎ’　−（（エチレ ンジオキソ）ジエチレン）ビス−（４−（（Ｒ″″）−α−（（２Ｓ＠。
５Ｒ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−（ターシ ャリブチルジメチルシランキン）ヘンシル）ベンズアミド４．９５ｇ（７９％） を得た。
生成物をアセトニトリル：ジクロロメタン（２：１）１５０ｍｌに溶解させ、テ トラエチルアンモニウムフルオライドハイドレート（２，０ｇ）を添加した。− 夜撹拌した後、溶剤を除去し、粗生成物をジクロロメタン中のジメチルホルムア ミド（０〜４％）でシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ、　Ｎ ’−（（エチレンジオキシ）ジエチレン）ビス（４−（（Ｒ”　）−ａ−（（２ Ｓ”　。
５Ｒ”　）−４−了りルー２．５−ジメチル−１−ピペランニル）−３−ヒドロ キソヘンシル）ベンズアミド０．８８ｇ（２２％）を得た。
ＮＲＩＲ（３００１４Ｈｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：δ０．９（ｄ、　、Ｉ’６ Ｈｚ、　６Ｈ）　；　１．０５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　６Ｈj　；　１．８（ｄ ｄ、　Ｊ　、　＝６Ｈｚ、　Ｊ　、＝９Ｈｚ、　２１（）　；　２．　Ｉ　（ｄ ｄ、　Ｊ　＋　＝６．５Ｈｚ、　Ｊ２”ｌｏ）１ｚ、　２）１）　＋２．５−２ ．６５（ｍ、　６g）　；２．７（ｄ、　、Ｉ’ｌ　ＩＨｚ、　２Ｈ）　；２． ８５（ｄｄ、　Ｊ　＋＝７ｔ（ｚ、　Ｊ、＝Ｉ４Ｈｚ、　２Ｈ）　；３．１　（ ｄｄ、　Ｊ　、＝３Ｈｚ、　Ｊ２＝１２）１ｚ、　２Ｈ）　；３D４（ａ　４） １）　：３．５（ａ　８Ｈ）　；４．９（ｓ、　２１１）　：５．０５（ｄ、　 Ｊ＝ｌ　ＩＨｚ、　２Ｈ）　：５．１５（ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、　２Ｈ）　＋５ ．８（ｍ、　２１（j　：　６．６（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　２Ｈ）　＋６．７（ ｓ、　２１Ｄ　：６．７（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２Ｈ）　ニア、１（ｔ、　Ｊ＝ ８Ｈｚ、　２Ｈ）　ニア、　４　ａｎｄ　７．７（ＡＢｑA　Ｊ＝８Ｈｚ、　８ Ｈ）　；８．４（ｔ。
Ｊ”５．５）１ｚ、　２ｔ（）　：９．３（ｓ、　２１１）。
アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素で滴定することにより、 ジヒドロクロライド た。濾過により白色固体状の塩０．５８３ｇを得た。
計算値Ｃａ２ＨｓｓＮｓＯｓ　２１（ＣＩ　１．２５　Ｎ２０：Ｃ．６４．４８ ；Ｈ、７．５４：Ｎ．８．６８＋Ｃ１．７．３２．　実測値F Ｃ．　６４．　５６：Ｈ．　７．　５７：Ｎ．　８．　５９．　Ｃ１．　７．　 ］　９。
実施例４２：　（±）　３　（（Ｒ”）　（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル− ２。
５−ジメチル−１−ピペラジニル）（４−ブロモ−２−チェニル）メチル）フェ ノール １２リツトルの３０丸底フラスコに、トルエンから融点１１５〜＋１９°Ｃに再 結晶されたトランス−２．５−ジメチルピペラジン（７６７ｇ、６．　７２ｍｏ ｌ）及び水６００ｍｌを入れた。フラスコを水浴で冷却し、水６００ｍｌ中のメ タンスルホン酸（１２９０ｇ、ｌ　３．　４ｍｏｌ）溶液を、攪拌し、温度を４ ０°Ｃ以下に維持するように冷却しながらゆっくり添加した。溶液を２０°Ｃま て冷却し、エタノール８００ｍｌを添加した。
２リツトルの溶液溜めから６０％の酢酸カリウム水て、５００ｍｌの滴下漏斗を 満たし、酢酸カリウムを反応フラスコに添加して、ｐＨ４．　０に調節した。テ トラヒドロフラン３６０ｍｌ中のクロロホルムエチル（６４２ｍｌ、６．７１ｍ ｏｌ）の溶液を、第２の滴下漏斗に入れた。クロロホルムエチル及び酢酸カリウ ム溶液を同時（：、反応溶液をｐＨを４．０±０　１に維持する速度に調節し、 温度を２５°Ｃに維持するように必要な時に冷却しながら、滴下により添加した 。
クロロホルムエチルの添加が完了した後、反応を１時間、ｐＨを４．０に維持す るために、連続して酢酸カリウム溶液を添加しながら攪拌した。有機溶剤を真空 蒸留により除去した。残った水溶液を酢酸エチル１　５　０　Ｏｍｌて洗浄して 、不純物のビス力ルハメ−１・を除去した。酢酸エチル洗浄液を、１回ＩＭの塩 酸５　０　Ｏｍｌで、２回抽出して、所望の生成物を回収した。酸抽出物を元の 水溶液と混合し、温度を４０°Ｃ以下に維持するために冷却しながら、ＩＯＭの 水酸化ナトリウムを添加してｐＨを１１に調節した。水溶液を１回酢酸エチルｌ 　５　０　Ｏｍｌて、２回抽出して、混合された抽出物を硫酸マグネシウム上で 乾燥し、溶剤を除去して、黄色油状の、エチルトランス−２．５−ツメチル−ｌ −ピペラジンカルボキシレート９２７ｇ（７４％）を得た。
アセトニトリル２　５　０　０ｍｌ中の、エチルトランス−２，５−ジメチル− １−ピペラジンカルボキシレート（６４３ｇ、３．　４５ｍｏｌ）、臭化アリル （３２８ｍＬ３、８０ｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４４０ｇ、４．　１５ｍｏ ｌ）からなる混合物を１　５時間還流しながら加熱した。反応を室温まで冷却し 、濾過し、溶剤を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン４　０　０　Ｏｍｌ に溶解させ、１回ＩＭの水酸化すｌ・リウム５　０　Ｏｍｌで、２回洗浄した。
ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を除去して、油状の、 エチルトランス−４−アリル−２．５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレ ート６３０ｇ（８１％）を得た。
エチルトランス−４−アリル−２．５−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシレ −１−（６３０ｇ、２．　７８ｍｏｌ）を、９５％エタノール４　３　０　０ｍ ｌ中の８７％水酸化カリウムペレット（２９７０ｇ、４６ｍｏｌ）の溶液に添加 し、１．　５時間還流しなから加熱した。加熱して最初の０．５〜１時間の間、 二酸化炭素の発生が観察された。反応を還流温度下に冷却し、トルエン２　０　 ０　Ｏｍｌを注意深く添加した。
蒸留中に反応フラスコに更にトルエン４０００ｍｌを添加しながら、エタノール を＋０５°Ｃて共沸により除去した。蒸留物９０００ｍｌの収集後、反応を１０ ０℃に冷却し、トルエンＩ　Ｏ　Ｏ　Ｏｍｌを注意深く添加した。溶液をゆっく りと５°Ｃまて冷却し、３０分間５°Ｃて維持した。溶液を濾過し、濾過ケーキ を更なるトルエン１　５　０　Ｏｍｌで洗浄した。濾液を水１　０　０　Ｏｍｌ で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を除去して、濃い溶液状の、トラ ンス−ｌ−アリル−２．５−ジメチルピペラジン２９６ｇ（６９％）を得た。
実施例１と同様に調製された、３−ブロモフェノキシ−ターシャリブチルジメチ ルシラン（３０．２ｇ、０．　ｌ　Ｏ　５ｍｏｌ）を窒素下、乾燥テトラヒドロ フラン３　０　Ｏｍｌに溶解させ、−７８°Ｃまて冷却した。ヘキサン（６６ｍ ｌ、０．１０５ｍｏｌ’）中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を温度を一６ ５°Ｃ以下に維持する速度で滴下により添加した。添加完了ｉ＆，反応を３０分 間攪拌し、冷溶液を、室温の乾燥テトラヒドロフラン４００ｍｌ中の臭化マグネ シウム（２０．　２ｇ、０．１ｌｍｏｌ）溶液を含有する他の容器に窒素下で移 動した。得られた溶液を攪拌しながら、１５°Ｃまて温めた。１時間後、乾燥テ トラヒドロフラン１００ｍ１中の４−ブロモ−２−チオフエンカルボキシアルデ ヒド（２０，０ｇ５０．　１０５ｍｏｌ）を温度を２５°Ｃ以下に維持する速度 でゆっくりと添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いて３回塩化ア ンモニウム水て洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、黄色油を得た 。
ジクロロメタン：ヘキサン１５０：５０てシリカゲルのクロマトグラフィーによ り精製して、粘度の高い黄色油状の、α−（４−ブロモ−２−チェニル）−３− （（ターシャリブチルジメチルシリル）オキシ）ベンジルアルコール２０．２３ ｇ（４８，２％）を得た。
塩化チオニル（１９，５ｍｌ、０．　２７ｍｏｌ）をジクロロメタン６００ｍ１ 中のアルコール（７１，３ｇ、０．　１８ｍｏｌ）溶液に添加した。１６時間攪 拌後、溶剤を蒸発させ、残渣をトルエンに再溶解させ、再度蒸発させて、過剰の 塩化チオニルを取り除いた。
粗ジアリルクロロメタン（約０．　１８ｍｏｌ）、Ｎ−アリル−トランス−２， ５−ジメチルピペラジン及びアセトニトリルｌ　ＯＯＯｍｌからなる混合物を４ ０時間窒素下で還流しながら加熱した。溶液を室温まで冷却し、濾過し、蒸発さ せた。残渣をジエチルエーテルと０．１Ｍの水酸化ナトリウム水との間で分割し た。エーテルを含んだ層を３回以上０．１Ｍの水酸化ナトリウム水て洗浄し、炭 酸カリウム上で乾燥し、蒸発させて、黒色部１４５ｇを得た。酢酸エチルでシリ カゲルのクロマトグラフィーにより、過剰のＮ−アリル−トランス−２，５−ジ メチルピペラジンを除去し、黒色部８６ｇか残った。ジクロロメタン：酢酸エチ ル／９５：５て、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、濃い油６３ ．１ｇ（６６９６）を得た。
生成物（６３，１ｇ、０．　Ｉ　Ｉ　８ｍｏｌ）、テトラエチルアンモニウムフ ルオライ）・ハイトレー１−（３７ｇ、約０．　２ｍｏｌ）及びアセトニトリル １００ｍ１からなる混合物を１時間室温で窒素下撹拌した。溶剤を蒸発により除 去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、３回水（ＩＭの水酸化ナトリウム水て ｐ１１８に調節された）で洗浄し、硫醜すｌ・リウム上て乾燥し、蒸発させて、 黄褐色固体を得た。生成物の２つのノアステレオ異性体を、ジクロロメタン、酢 酸エチル／７５：２５で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより分離した。第 １の異性体の溶出により、（±）−３−（（Ｒ”）−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４ −アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（４−ブロモ−２−チェニル ）メチル）フェノール１５゜８４ｇ（３２％）を得た。
’Ｈ−Ｎ＆１Ｒ（３００λＩＨｚ、　ｌＡｌ５Ｏ−ｄｓ）　：δ０．９３（ｄ、 　Ｊ＝６．０Ｈｚ、　３Ｈ）　；　１．０９（ｄ、　Ｊ＝６D３Ｈｚ、　３Ｈ） 　：２．００（ｍ。
２Ｈ）　：２．４０（ｍ、　２１（）　；２．６５−２．９０（ｍ、　３Ｈ）　 ；　３．３０（ａ　［Ｈ）　；５．１４（ｍ、　２Ｈ）　：T．４４（ｓ、　Ｉ Ｈ）　＋５．８０（［ＬＩＨ）　；６．６５−６．８１　（ｍ、　３Ｈ）　；７ ．０５（ｓ、　ＩＨ）　＋７．１２（ｔ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ、　ＩＨ）　＋７． ６６iｓ、　ＩＨ）　；９．３５（ｓ、　ＩＨ）。
一部である５００ｍｇをエタノールに溶解させ、エタノール性塩酸ｐＨ３，６ま で滴定することにより、モノヒドロクロライド塩に転換した。溶剤を蒸発により 除去し、塩をジクロロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで沈殿さ せることにより、白色固体、融点１２８〜１３２°Ｃ１３００Ｃ１３Ｏ０％）を 得た。
計算値Ｃ，，Ｈ，ＪｒＮ２０Ｓ　ＨＣＩ　０．２５１（，０：Ｃ，５１，９６： Ｈ，５，７８；Ｎ、　６．０６；Ｂｒ、　１７．２８；Ｃ１C７，６７゜ Ｓ、　６．９３．実測値：　Ｃ，５１，９４：Ｈ２Ｓ、８０；Ｎ、６．０４　、 塩素として全ハロゲンの総計、＋５．３３　：　Ｓ、　７．０２゜ 実施例４３．（±）−３−（（Ｒ”）−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−４−アリル−２ ゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）（４−ブロモ−２−チェニル）メチル）フ ェノール 実施例４２のカラムの第２の異性体の溶出により、（±）−３−（（Ｒ”）−（ （２Ｒ”、５３″″）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（ ４−ブロモー２−チェニル）メチル）フェノール１８．０２ｇ（３６％）を得た 。
’Ｈ−１ａｌＲ（３００聞ｚ、Ｄλｌ５Ｏ−ｄ＠）δ０．９０（ｄ、　Ｊ＝６． １Ｈｚ、　３Ｈ）　：　１．１５（ｄ、　Ｊ＝６．１Ｈｚ、@３Ｈ）　：１．７ ０（ｔ。
ＩＩ）　：　１．９７（ｔ、　ＩＨ）　；２．４０（ｍ、　２Ｈ）　＋２．６０ −２．８０（ｍ、　３Ｈ）　；３．３０（ｍ、　Ｉ　Ｈ）　G５．１２（ｍ、　 ２Ｈ）　＋５．３０（ｓ。
ＩＨ）　：５．８０（ｍ、　ＩＩＩ）　；６．６０（ｓ、　ＩＨ）　：６．７２ （ｍ、　３Ｈ）　＋７．１２（ｔ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ、　Ｉg）　；７．５５（ ｓ、　ＩＨ）　＋９．４７（ｓ、　ｌｌ−１１＋。
一部である５００ｍｇをエタノールに溶解させ、エタノール性塩酸でｐＨ３，７ まで滴定することにより、モノヒドロクロライド塩に転換した。溶剤を蒸発によ り除去し、塩をジクロロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで沈殿 させることによＩバ白色固体、融点１３８〜１４１″Ｃ１２４０■（４４％）を 徘だ。
計算ｆｔＸ　Ｃ２Ｇ＋＋２５ＢｒＮｔＯｓ　ＨＣＩ　：Ｃ，５２，４６：Ｈ，５ ，７２；Ｎ、　６．１２＋Ｂｒ、　１７．４５：Ｃ１，７，V４，Ｓ、　７．　 Ｏｏ。
実ＪＩＩ埴：　Ｃ，５２，３１：Ｈ，５，７５：Ｎ、　６．０７；塩素として全 ハロゲンの総計、＋５．５５：Ｓ、　７．０９゜実施例４４・　（±）−３−（ （Ｒ”）−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル−２゜５−ジメチル−１−ピペラ ジニル）（２−チェニル）メチル）フェノール（±）−３−（（Ｒ’″’）−（ （２Ｓ”、５Ｒ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（ ４−ブロモ−２−チェニル）メチル）フェノール（実施例４２．４．０ｇ、９． 　５ｍｍｏｌ）　、ターシャリブチルジメチルシリルクロライＩ’（１，６６ｇ 、Ｉ　１．　Ｏｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１，６３ｇ、　２４．　Ｏｍｍｏ ｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド２０ｍ１に窒素下で溶解させ、室温で７２時間 攪拌した。混合物を酢酸エチル２００ｍ１で希釈し、３回０．１Ｍの水酸化すト リウム水て、１回水て洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、黄喝色 油５．４ｇ（１００％）を得た。
乾燥テトランドロフラン１５０ｍ１中の生成物（５，４ｇ、９．　５ａｎｏｌ） の溶液を窒素下で一７０°Ｃまて冷却した。ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチル リチウム溶液（６，４ｍｌ、Ｉ　Ｏ，０ｎｖｎｏｌ）を、温度を一６０°Ｃ以下 に維持する速度で、シリンジを通して添加した。溶液を一７８°Ｃまて冷却し、 二酸化炭素ガスを１５分間カニユーレを通して溶液表面下に導入した。溶液を攪 拌しながら室温まで温めた。溶剤を蒸発させ、残渣をトルエンに再溶解させ、再 度蒸発させて、臭化ブチルを除去した。
冴られた粘度の高い油をジクロロメタン５００ｍ１に溶解させ、窒素下て０゛Ｃ まて冷却した。塩化チオニル（１，Ｏｍｌ　Ｉ　４．　Ｏｎｗｎｏｌ）を、シリ ンジを通してゆっくりと添加した。フクロ０１２２６０ｍ１中のジエチルアミン （５，１ｍｌ、５０ｎｉｎｏｌ）の溶液を添加する１ｔｉｒに、得られた混合物 を０°Ｃて２時間攪拌した。
混合物を室温で１６時間撹拌し、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、 蒸発させて、燈褐色油を得た。ジクロロメタン　酢酸エチル（９０：１０−０・ ＋００と勾配をつけた）で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、溶出の順 で４生成物か得られた。、（±）−３−（（Ｒ”）−（（２シ、５Ｒ”）−４＝ 了りルー２，５−ツメチル−■−ピペラジニル）（２−チェニル）メチル）フェ ノール、ターンヤリブチルジメチルシリルエーテル９７０■（２１，２％）：（ ±）−５−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル−２，５−ツ メチル−１−ピペランニル）−３−ヒドロキシベンジル）−３ブロモ−Ｎ、　Ｎ −ジエチル−２−チオフェンカルホキジアミド、ターシャリブチルジメチルシリ ルエーテル５５０ｍｇ（８，７％）；（±）−５−（（ｃｒＲ”　）−ａ−（（ ２Ｓ”　。
５Ｒ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキ シヘンシル）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−チオフェンカルホキジアミド、ターンヤ リブチルジメチルシリルエーテルＩ０５０ｍｇ（１８，９％）：（±）−５−（ （αＲ”）−α−（（２Ｓ’、５Ｒ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチル−３−チ オフェンカルボキシアミド、ターンヤリブチルジメチルシリルエーテル８８０ｍ ｇ（１５゜溶出する第１の物質、（±）−３−（（Ｒ”）−（（２３”、５Ｒ” ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チェニル）メチ ル）フェノール、ターシャリブチルツメチルシリルエーテル（１，０６ｇ、　２ ．　３２ｍｍｏ　ｌ　）をテトラエチルアンモニウムフルオライドハイトレー） （７５０ｍｇ、約４ｎｎｏ１）及びアセトニトリル１００ｍ１と混合し、１６時 間室温で窒素下撹拌した。
溶剤を蒸発により除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、ｐＨ８の緩衝溶液 で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて褐色ガラスを得た。ジク ロロメタン：アセトニトリル／２．１で、シリカゲル上のクロマトグラフィーに より、白色固体状の、（＋）−３−（（Ｒ”）−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−７ １Ｊルー２，５−ツメチル−１−ピペラジニル）（２−チェニル）メチル）フェ ノール６１０ｍｇを得た。
’Ｈ−ＮＬＩＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）δ０．９２（ｄ、　Ｊ＝５ ．９Ｈｚ、　３Ｈ）　：　１．１０（ｄ、　Ｊ＝５．８ＨｚA３Ｈ）　：２．０ ２（ｑ。
２Ｈ）　；２．４０（ｍ、　２Ｈ）　；２．７４（ｍ、　２Ｈ）　；２．８５（ ｍ、　ＩＨ）　；３．３０（ｍ、　ＩＨ）　：５．　＋　４iｍ、　２）１）　 ；５．４８（ｓ、　ＩＨ）　：５、８０（ｍ、　ＩＨ）　：６．６０（ｄ、　Ｊ ＝７．８Ｈｚ、　ＩＨ）　＋６．７９（ｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　ＩＨ）　；６ ．８５（ｓA　ＩＨ）　＋７．０−７．２（ｍ。
３Ｈ）　；７．５２（ｄ、　Ｊ＝４．９Ｈｚ、　ＩＨ）；９．３１（ｓ、　Ｉｔ （）。
アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩酸でｐＨ３，７まで滴定するこ とにより、モノヒドロクロライド塩 クロロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで沈殿させることにより 、白色固体、融点１１５〜１２１″Ｃ１５００Ｃ１５Ｏ０％）を得た。
計算’ｍ　Ｃｔ。Ｈ７ｓＮｔＯ３ＨＣＩ　Ｏ，４Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２，２１：Ｈ， ７，２６：Ｎ、　７．２５：Ｃ１，９，１８：ｓ、　８．３O．実測 値：Ｃ，６２，２１：Ｈ，７，２１；Ｎ、７．２３；Ｃ１，９，１９＋Ｓ、８． ２２゜実施例４５・　（±）−５−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　 ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベン ジル）−３−ブロモ−Ｎ、　Ｎ−ジエチル−２チオフエンカルボキンアミド方法 Ａ 実施例４４のカラムから溶出するために、実施例４４と同様に、第２の物質をテ トラエチルアンモニウムフルオライドハイドレートで脱保護した。ジクロロメタ ン：アセトニトリル／ｌ：１で、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより、無 色のガラス２８０ｍｇを得た。
’）Ｉ−ｔｆｌｌＲ（３００Ｍ）ｌｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：δ０．９３（ｄ 、　Ｊ＝５．８Ｈ２，３Ｈ）　：　１．　Ｉ　３（ｍ、　９g）　：　１．９０ −２．２０（ａ　２Ｈ）　；２、４０（ｍ、　２Ｈ）　＋２．６５−３．００（ ｍ、　３Ｈ）　：３．３０（ｍ、　５Ｈ）　＋５．１４（ｍ、　２ｔ（）　：５ ．４７（刀A　ＩＨ）　；　５．８０（ｍ、　ＩＨ）　：６、６５（ｄ、　Ｊ＝ ７．８Ｈｚ、　Ｉ）Ｉ）　：６．８０（ｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　ＩＨ）　；６ ．８３（ｓ、　ＩＨ）　＋７．０６（刀A　ＩＨ）　；　７．１４（ｔ、　、１ ＝７．８Ｈｚ、　ＩＨ）＋９．４１（Ｓ、　Ｉｔｌ）。
アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素てｐＨ３，６まて滴定す ることにより、モノヒドロクロライド塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、 塩をジクロロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルて沈殿させること により、白色固体、融点１１４〜＋２４°Ｃ，１５０ｍｇ（２７％）を得た。
計算値Ｃ２ａＨｚ４ＢｒＮｚ０２ｓ　ＨＣＩ　：　Ｃ，５３，９１：８．６．３ ３＋Ｎ、　７．５５　；Ｂｒ、　＋４．３５：Ｃ１，６，３V，Ｓ、　５．７６ ゜ 実測値：Ｃ，５３，８０：Ｈ，６，３８：Ｎ、７．５９　、塩素として全ハロゲ ンの総計、１２．７２：Ｓ、　５．７１゜方法Ｂ （±）−３−（（Ｒ”）　（（２Ｓ”、５Ｒ”）　４−アリル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル）（４−ブロモ−２−チェニル）メチル）フェノール（７ ，７ｇ、０．　ＯＩ　８３ｍｏｌ　、実施例４２）、ターシャリブチルジメチル シリルクロライｌ”　（３，Ｉ　７ｇ、　０．　０２１ｍｏｌ）、イミダゾール （３，１３ｇ、　０゜０４６ｍｏｌ）及び乾燥ジメチルホルムアミド５０ｍ１か らなる混合物を、１６時間窒素下室温で攪拌した。溶液を酢酸エチル５００ｍ１ で希釈し、０．ＩＮの水酸化ナトリウムで３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥 し、蒸発させて、濃い油状の、粗（±）−３−（（Ｒ”）−（（２３”、５Ｒ” ＞４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（４−ブロモ−２−チェ ニル）メチル）フェノール、ターシャリブチルジメチルシリルエーテル１０．３ ｇ（１０５％）を得た。
乾燥テトラヒドロフラン２５０ｍ１中の生成物（２，２ｇ、４．　１ｍｍｏｌ） の溶液を窒素下−７８°Ｃまて冷却した。シクロヘキサン中の、１．５Ｍのリチ ウムジイソプロピルアミドの溶液（２，８ｍｌ、４．　１ｍｍｏｌ）を、温度を 一７０℃以下に保持する速度でシリンジを通して添加した。得られた溶液を一７ ８°Ｃで１時間攪拌し、次いて二酸化炭素ガスを１０分間カニユーレを通して溶 液表面下に導入した。
溶液を攪拌しながら室温まで温めた。溶剤を蒸発させ、残渣をトルエンに再溶解 させ、再度蒸発させた。
得られた粘度の高い油をジクロロメタン２５０ｍ１に溶解させ、窒素下室塩で撹 拌した。塩化チオニル（０，４２ｍ１．５．　７５ｏｍｏｌ）を添加し、ジエチ ルアミン（２，１ｍｌ、２０．　６ｎｗｎｏｌ）を添加する前に、得られた混合 物を室温で１時間攪拌した。混合物を室温で１６時間撹拌し、水で３回洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、濃い油を得た。ジクロロメタン、酢酸 エチル／９：１で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、（±’）−５−（ （αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル）−３＝ヒドロキシベンジル）−３−ブロモ−Ｎ、　Ｎ−ジエ チル−２−チオフェンカルボキシアミド、ターシャリブチルジメチルシリルエー テル１．５７ｇ　（６０％）を得た。
実施例４４と同様に、生成物をテトラエチルアンモニウムフルオライドハイトレ ートで脱保護した。ジクロロメタン：酢酸エチル／１：ｌで、シリカゲル上のク ロマトグラフィーにより、薄い黄褐色泡状の、（±）−５−（（αＲ”）−α− （（２３＠、５Ｒ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル） −３−ヒト七キシベンジル）−３−ブロモ−Ｎ、　Ｎ−ジエチル−２−チオフェ ンカルボキシアミド９４０ｍｇを得た。
’Ｈ−ＮＲＩＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：δ０．９１（ｄ、　Ｊ ＝６．０Ｈｚ、　３Ｈ）　；　１．１０（ｍ、　９１（）　{１．９０−２．２ ０（ｍ、　２Ｈ）　＋２、４０（ｍ、　２Ｈ）　；２．６５−３．００（ｍ、　 ３Ｈ）　；３．３０（ｍ、　５Ｈ）　；５．１３（ｍ、　２Ｈ）　；５．４７（ ｓA　ＩＨ）　；５．７６（ｍ、　１）１）　；６、６３（ｄ、　Ｊ＝８．１Ｈ ｚ、　ｌ　Ｈ）　：６．７８（ｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　Ｉｔ（）　＋６．８２ （ｓ、　ＩＨ）　ニア、　０S（ｓ、　ＩＨ）　；７．１３（ｔ、　Ｊ＝７．８ １（ｚ、　ｌ　Ｉｔ）　＋９．３８（ｓ、　ＩＩＩ）。
アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素でｐＨ３，７まで滴定す ることにより、モノヒドロクロライド塩に転換した。溶剤を除去し、塩をジクロ ロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで沈殿させることにより、白 色固体、融点１４７〜＋５０°Ｃ１７８０Ｃ１７８Ｏ％）を得た。
計算値Ｃ＝　ｉｔ（，４ＢｒＮ−ＯｔＳ　ｔ（Ｃ１：　Ｃ，５３，９１；Ｈ，６ ，３３：Ｎ、　７．５５：Ｂｒ、　＋４．３５：ＣＩ　、　U．３７．　Ｓ、　 ５．７６゜ 実測値：Ｃ，５３，８２：Ｈ，６，３０：Ｎ、７．５０　：塩素として全／Ｘロ ゲンの総計、１２．７２＋Ｓ、　５．７＋。
実施例４６．（±）−５−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”）−４−ア リル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ 。
Ｎ−ジエチル−２−チオフェンカルボキシアミド実施例４４のカラムから溶出す るために、実施例４４と同様に、第３の物質（１，２ｇ、２．　Ｉ　６ｎＴｎｏ ｌ）をテトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレートで脱保護した。アセ トニトリルて、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、黄褐色のガラス１０３ ｇを得た。
’　Ｈ−ＮＮＩＲ（３００ｋｔｌ（ｚ、　ＤＮＩＳＯ−ｄ　ｓ　）　：δ０．９ ３（ｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ、　３Ｈ）　：　１．２０（ｍ、@９Ｈ）　＋　１． ９０−２．２０（ｍ、　２Ｈ）　：２、４０（ａ　２Ｈ）　＋２．６０−３．０ ０（ｍ、　３１（’）　：３．３０（ｍ、　５Ｈ）　：５．１５（ｍ、　２Ｈ） 　；５．４７（刀A　ＩＨ）　；５．８０（ｍ、　ＩＨ）　；Ｇ、　６５（ｄ、 　、Ｉ’７．８Ｈｚ、　ＩＨ）　：６．８０（ｄ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　ＩＨ） 　：６．８５（ｓ、　ＩＨ’）　ニア、　O０（ｄ、　Ｊ＝３．５Ｈｚ、　ＩＨ ）　；７．　＋４（１，Ｊ＝８．０Ｈｚ、　ＩＨ）　ニア、　３４（ｄ、　Ｊ＝ ３．５Ｈｚ、　ＩＨ）　；９．３５（ｓ、　ＩＨ）。
アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素でｐＨ３，９まて滴定す ることにより、モノヒドロクロライド 塩をジクロロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで沈殿させること により、白色固体、融点１１３〜１１６°Ｃ、２００■（１９％）を得た。
計算（Ｉｆ　Ｃ２．）１．、Ｎ，０，Ｓ　ＨＣＩ　０．　５　Ｈ．０　：　Ｃ． 　６１．　６５：Ｈ．　７．　６６：Ｎ．　８．　６３＋ＣP．　７．　２８： Ｓ．　６．　５８．実ｉ’ｌｌｌｌａ　：　Ｃ．　６１．５４：Ｈ．　７．　６ ０：Ｎ．　８．　６６：Ｃ１．　７．　３０；Ｓ．　６．　６１。
実施例４７　（±）−５−　（　（αＲ”）−α−（　（２Ｓ”　、５Ｒ＠）− ４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル ）−Ｎ。
Ｎ−ジエチル−３−チオフェンカルボキシアミド実施例４４のカラムから溶出す るために、実施例４４と同様に、第４の物質（９　５　０ｍｇＳ！．　７　１ｎ ｗｎｏｌ）をテトラエチルアンモニウムフルオライドハイトレー１・て脱保護し た。アセトニトリル：エタノール／９５：５で、シリカゲルのクロマトグラフィ ーにより、灰色がかった白色のガラス４４０ｍｇを得た。
’ｔｌ−ＮＡＩＲ（３００Ａ［Ｈｚ，　ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：δ０．　９１　（ ｄ，　Ｊ＝６．　０Ｈｚ．　３Ｈ）　：１．　Ｉ　（ｍ．　XＨ）　：１．　９ ０−２．　１０（ｍ．　２Ｈ）　：２、　４０（ｍ．　２Ｈ）　：２．　７０− ２．　９０（１１１．　３８）　：３．　３０（ｍ．　５Ｈ）　；５．　０９（ ｍ．　２Ｈ）　G５．　４７（ｓ．　Ｉｆ（）　；５．　８０（ｍ，　ＩＨ）　 ：６、　６０（ｄ．　Ｊ＝７．　８Ｈｚ，　ＩＨ）　；６．　８０（ｄ．　Ｊ＝ ７．　８Ｈｚ，　ＩＨ）　：６．　８４（ｓ，　１８）　ニアA　０４（ｓ．　 ＩＨ）　；７．　１４（ｔ．　Ｊ＝７．　８ｆｉＺ．　ＩＨ）　＋７．　（＋７ （ｓ．　１８）　：９．　３３（ｓ．　ＩＨ）。
アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩酸でｐＨ３．８まで滴定するこ とにより、モノヒドロクロライド塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩を ジクロロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで沈殿させることによ り、白色固体、融点１０８　〜＋１２°Ｃ、３００ｍｇ（３６％）を得た。
計算値Ｃ２ａＨ２ｓＮ．ＯｚＳ　ＨＣＩ　ｏ．　５　Ｈ．０　：　Ｃ．　６１． 　６５：８．　７．　６６：Ｎ，　８．　６３＋Ｃ１．　７D　２８．　Ｓ．　 ６．　５８．実 測値：　Ｃ．　６１．　５８：Ｈ．　７．　６３．Ｎ．　８．　５８：Ｃ１．　 ７．　３３；Ｓ，　６．　５０。
実施例４８：　（±）−３−（（Ｒ”）−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−４−アリル− ２。
５−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チェニル）メチル）フェノール（±） −３−（（Ｒ”）−（（２Ｒ”、５３”）−４−アリル−２．５−ジメチル−ｌ −ピペラジニル）（４−ブロモ−２−チェニル）メチル）フェノール（実施例４ 　３）　４．　０ｇ　（９．　５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例４４に記載の手順 に従った。
ジクロロメタン：酢酸エチル（９５：５〜０：１００と勾配をつけた）で、シリ カゲルのクロマトグラフィーにより、溶出の順て４生成物が得られた。＝（±） −３−（（Ｒ”）−（（２Ｒ”、５Ｓ“）−４−アリル−２．５−ジメチル−１ −ピペラジニル）（２−チェニル）メチル）フェノール、ターシャリブチルジメ チルシリルエーテル９５０ｍｇ（２０．７％）、（±）　−５　−　（　（αＲ ”　）−ａ−　（　（２Ｒ”、５Ｓ”　）−４−７リルー２．５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−３ブロモ−Ｎ，　Ｎ−ジエチル −２−チオフェンカルホキジアミド、ターンヤリブチルジメチルシリルエーテル ６９６）　；　（±）−５−　（　（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”）　４ −アリル−２、５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル） 　−Ｎ，　Ｎ−ジエチル−２−チオフェンカルボキシアミド、ターシャリブチル ジメチルシリルエーテル２６０ｍｇ（４，７％）；（±）−５−（（ａＲ”　） −ａ−（（２Ｒ”　。
５Ｓ’）　４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキ シベンジル’）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチル−３−チオフェンカルボキシアミド、タ ーシャリブチルジメチルシリルエーテル８７０ｍｇ（１６％）溶出するために第 １の物質、（±）−３−（（Ｒ”）−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−４−アリル−２， ５−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チェニル）メチル）フェノール、ター シャリブチルジメチルシリルエーテル（９５０ｍｇ、　２．　０８ｍｍｏｌ）を 、実施例４４と同様に、テトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレートで 脱保護した。ジクロロメタン：アセトニトリル／Ｉ：ｌで、シリカゲル上のクロ マトグラフィーにより、白色固体状の、（±）−３−（（Ｒ＠）−（（２Ｒ”　 、５Ｓ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チェ ニル）メチル）フェノール６１０ｍｇ（６２％）を得た。
’ｔ（−ＡＩＲ（３００ＭＨｚ、　Ｄλｌ５Ｏ−ｄ＠）：Ｇ０．９０（ｄ、　Ｊ ＝４．０Ｈｚ、　３Ｈ）　：　１．１３（ｄ、　Ｊ＝４．０gｚ、　３Ｈ）　： 　１．７６（ｔ、　Ｊ＝９．４Ｈｚ、　ＩＨ）　＋　１．９８（ｔ、　Ｊ＝９． ９Ｈｚ、　ＩＨ）　：２．３８（ｍ、　２Ｈ）　：２．６７（ｄ、　Ｊ＝ＩＯ， ９gｚ、　２Ｈ）　＋２．７５（ｍ、　ＩＨ）　；３、１５（ｍ、　ＩＨ）　： ５．　Ｉ　（ｍ、　２Ｈ）　：５．２６（ｓ、　ＩＨ）　：５．８０（ｍ、　Ｉ Ｈ）　；６．７０（ｍ、　４Ｈj　；６．９２（ｄｄ、　Ｊ　、　＝３．５Ｈｚ 。
Ｊ、＝５．　Ｉｔ（ｚ、　ＩＨ）　ニア、　ｌ　８（ｔ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　 ＩＨ）　ニア、　３８（ｄ、　、ｌ’５．０Ｈｚ、　ＩＨ）@：９．３８（ｓ、 　Ｉｔ（）。
一部である４　４０ｍｇをエタノールに溶解させ、エタノール性塩酸でｐＨ３， ｓまて滴定することにより、モノヒドロクロライド塩に転換した。溶剤を蒸発に より除去し、塩をジクロロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで沈 殿させることにより、白色固体、融点１２３〜＋２７°Ｃ１３３０Ｃ１３３Ｏ％ ）を得た。
Ｊｉ算値Ｃ２ｏＬ　６Ｎ２０Ｓ　ｌｌＣｌ　Ｏ，４ｔＩ２０　：Ｃ，Ｇ２．２１ 　：Ｈ，７，２６：Ｎ、　７．２５：ＣＩ　、　９．１８：r、　８．３０．実 測 値：　Ｃ，６２，０７＋Ｈ，７，２４；Ｎ、　７．２０：Ｃ１，９，２０；Ｓ、 　８．　＋９゜実施例４９：　（＋）−５−（（ａＲ”）−ａ−（（２Ｒ”、５ Ｓ”）−４−７リルー２．５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシ ペンノル）−Ｎ。
Ｎ−ジエチル−２−チオフェンカルボキシアミド実施例４８のノｙラムから溶出 するために、実施例４４と同様に、第３の物質（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ ）をテトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレートで脱保護した。アセト ニトリルで、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、黄褐色のガラスを得た。
’Ｈ−ＮＲＩＲ（３００＆［Ｈｚ、　Ｄλｌ５Ｏ−ｄｓ）：Ｇ０．９＋（ｄ、　 Ｊ＝３．０Ｈｚ、　３Ｈ）　：　１．１７（ｍ、　９Ｈ）　G１．７５（ｍ、　 ＩＨ）　：２．０ （ｍ、　ＩＨ）　＋２．４０（ｍ、　２Ｈ）　；２．６０−２．８５（ｍ、　３ Ｈ）　；３．３０（ｍ、　ＩＮ）　；３．４５（ｍ、　４Ｈj　；５．１５（ｍ 、　２Ｈ）　；５．３２（ｓ、　ＩＨ）　＋５．８０（ｍ、　１８）　：　６． ６５（ｄ、　Ｊ＝３．１Ｈｚ、　ＩＨ）　；６．７５（ｍ、　３Ｈ）　ニア、　 ２０iｍ、　２）１）　：９．４５（ｓ、　ＩＨ）。
アミンをエタノール性塩酸でｐＨ３，１まで滴定することにより、モノヒドロク ロライド塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩をジクロロメタンに溶解さ せ、引き続き、ジエチルエーテルで沈殿させることにより、白色固体、融点１７ ３〜１７５°Ｃ，７０ｍｇ　（３１％）を得た。
計算値Ｃ，５Ｈ２ＳＮ、Ｏ□Ｓ　１（Ｃ１Ｏ，４１（２０：Ｃ，６１，８７：Ｈ ，７，６４：Ｎ、　ｓ、　６６：Ｃ１，７，３１，Ｓ、　６D６１．　実 測値　Ｃ，（ｉｌ、９３：Ｈ，７，６２；Ｎ、　８．７２：Ｃ１，７，３２；Ｓ 、　６．６２゜実施例５０・　（±’）−５−（（ａＲ”）−α−（（２Ｒ”　 、５Ｓ’）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロ キシベンジル）−Ｎ。
Ｎ−ジエチル−３−チオフェンカルボキシアミド実施例４８のカラムから溶出す るために、実施例４４と同様に、第４の物質（８７０ｍｇ、１．　５７Ｈｗｎｏ ｌ）をテトラエチルアンモニウムフルオライドハイトレー１・て脱保護した。ア セトニトリルで、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、灰色かかった白色の ガラスを辱だ。
’　Ｈ−ＮλＩＲ（３０（ｌｆＨｚ、ＤＭｓＯ−ｄａ）：Ｇ０．９０（ｄ、　Ｊ ＝６．０Ｈｚ、　３Ｈ）　：　１．０７（ｔ、　Ｊ＝７．０gｚ、　６Ｈ）　： 　１．１５（ｄ、　Ｊ＝５．７Ｈｚ、　３Ｈ）　；　１．７４（ｍ、　ＩＨ）　 ；　１．９７（ｍ、　ＩＨ）　；２．３５（ｍ、　２Ｈ）　：２．６０−２．８ ０iｍ、　３Ｈ）　；３．３０（ａ　５Ｈ）　；５、４５（ｍ、　２Ｈ）　；５ ．２９（ｓ、　Ｉｔ（）　；５゜８０（ｍ、　ＩＨ）　；６．６６（ｓ、　ＩＨ ）　：６．７３（ｓ、　ＩＨj　；６．７４（ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ。
２）１）　ニア、　１９（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　ＩＨ）　；７．５６（ｓ、 　ＩＨ）　＋９．４５（ｓ、　ＩＨ）。
アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩酸でｐＨ３、８ｇまで滴定する ことにより、モノヒドロクロライド塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩 をジクロロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで沈殿させることに より、白色固体、融点１０９〜１１６°Ｃ，２８０ｍｇ（３７％）を得た。
計算値Ｃ２５ＨｚｓＮ３０□Ｓ　ＦＩＣＩ　Ｏ，５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１，６５：Ｈ ，７，６６：Ｎ、　ｓ、　６３；Ｃ１，７，２８；Ｓ、　６D５８．　実 測値：　Ｃ，６１，５８；Ｈ，７，６５：Ｎ、　８．５４：Ｃｌ７．３６：Ｓ、 　６．５３゜４−（３−ヒ）・ロキノーα−（＋、２．　５．　６−チトラヒト ロー１．　３．　６−１−ツメチル−４−ピリジル）ヘンシル）へンズアミド文 献の手順（Ｋｏｎｃｅｗｉｃｚ、　Ｊ及びＳｋｒｏｗａｅｚｅｗｓｋａ、　Ｚ、 　、　Ｐｏｌ　ｉ　ｔｅｃ、　Ｗｒｏｃｌａｗ　ＲｏｃｚA　Ｃｈｅｍ、　。
１９６８年、４２．１８７３〜８５　（Ｃｈｅｍ、Ａｂ、７０．ｌＩ４９７２ｕ 　（１９６８）に従って、２，５−ジメチルピリジンを氷酢酸４００ｍ１に溶解 させ、３０％過酸化水素（５５ｍｌ）をゆっくりと添加した。混合物を、更に過 酸化水素（５５ｍｌ）を５時間及び２０時間で添加しなから、４８時間７０°Ｃ まて加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、溶剤を除去して、淡黄色液状 の粗２，５−ジメチルピリジンーＮ−オキサイト１４１ｇを得た。
９８９６硫酸（３００ｍｌ）及び９０％硝酸（１００ｇ）からなる溶液を水浴で 冷却した。ピリジン−Ｎ−オキサイド（０，９３３ｍｏｌ）を２．５時間かけて ゆっくりと溶液に添加した（上述の文献の手順に従った）。反応混合物を８５° Ｃの油浴中て一夜加熱した。
室温への冷却ｉＬ反Ｇｉ昆合物を３分割し、それぞれを氷で満たされた４０００ ｍ１のヒーカーに注いた。得られたスラリーをゆっくりとＩＯＭの水酸化ナトリ ウムで塩基性化した。溶液を水５００ｍ１で希釈し、１回ジクロロメタン２００ ０ｍｌで、２回抽出した。混合された有機層を乾燥するまで濃縮して、黄色固体 状の、２．５−ツメチル−４−二１〜ロピリジンーＮ−オキサイド１２０．８ｇ （７７％）を１ｑた。
ピリジン−Ｎ−オキサイ１への一部（１０６，４ｇ、０．　６３３ｍｏｌ）を、 アセチルブロマイド３００ｇに、反応温度を２０〜３０°Ｃに保持する速度でゆ っくりと添加した（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍｌ　８．　５４９　（１９５３）　、 落合に記載された手順の修正）。添加が完了した後、反応を５５°Ｃまて加熱し 、−夜攪拌しておいた。反応混合物を室温まで冷却し、次いてゆっくりと氷上に 注いだ。混合物をゆっくりと１ＯＮ１の水酸化ナトリウムで塩基性化し、クロロ ホルムで抽出した。クロロホルム抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ついて乾 燥するまで濃縮して、４−ブロモ−２，５−ツメチルピリジン−Ｎ−才キサイト １１９．２ｇ（９３％）を得た。
ピリジン−Ｎ−オキサイトの一部（９０，０ｇ、　０．　４４５ｍｏｌ）を、ジ クロロメタン（１５００ｍｌ）に溶解させ、０°Ｃまて冷却した。ホスホラスト リプロマイＦ’　（４００ｇ）をゆっくり添加し、反応を一夜室温まで温めた。
混合物を氷上に注ぎ、ゆっくりとＩＯＭの水酸化すｌ−リウムて塩基性化した。
溶液をクロロホルム３０００ｍｌで抽出した。クロロホルムを蒸発させて、濃い 赤色液体５６．８ｇを得た。液体を蒸留（５８°Ｃ，１，５７（ｇ）　Ｌ、て、 透明な液体状の、４−ブロモ−２，５−ツメチルピリジン３３．９ｇ（４１％） を得た。
ビリシニウムクｏロクロメート（４６，５ｇ、０．　２１６ｍｏｌ）を、０℃の 、ジクロロメタン６００ｍ１中の実施例１１の、４−　（３−（ターシャリブチ ルジメチルシリロキン）−α−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベ ンズアミド（４４，６ｇ、０．　Ｉ　０８ｍｏｌ）の溶液に添加した。
溶液を室温で一夜攪拌し、セライトを通して濾過した。濾液を体積１５０ｍ１に なるまで濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチル（５〜４０％）で、シリカゲルのクロ マトグラフィーにより精製して、白色固体状の、４−　（３−（（ターシャリブ チルジメチルシリル）オキシ）ヘンジイル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミ ド２９゜４ｇ（６６９６）を得た。
４−ブロモ−２，５−ジメチルピリジンの一部（１５，４ｇ、８３．　Ｏｉｍｏ ｌ）を、無水ジエチルエーテル５００ｍｌに溶解させ、−７８°Ｃまて冷却した 。ｎ−ブチルリチウム（５２ｍＬ　１．６Ｍのヘキサン中）を滴下により添加し 、得られたスラリーを３０分間攪拌した。４−　（３−（（ターシャリブチルジ メチルシリル）オキシ）ヘンジイル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド（３ ４，２ｇ、８３゜０Ｈｗｎｏ１）を無水ジエチルエーテル２５０ｍ１に溶解させ 、−７８°Ｃまて冷却した。
リチウム化ピリジンをジアリールケトン溶液にカニユーレを通してゆっくりと移 した。温度を４．５時間かけて一４０°Ｃまで上げた。反応を飽和塩化アンモニ ウム水てクエンチした。ジエチルエーテル層を分離し、溶剤を除去し、残渣をア セトニトリル イドレート（１９．８ｇ）を添加し、反応を一夜攪拌した。溶剤を除去し、残渣 をＩＭの塩酸５００ｍｌに再溶解させ、ジエチルエーテル５００ｍｌで洗浄した 。水溶液のｐＨを８に調節し、溶液をジクロロメタンで抽出した。溶剤を除去し 、残渣をアセトニトリルから結晶化させて、（±）−４−　（α−（２．５−ジ メチル−４−ピリジル）−α，３−ジヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎジエチルベ ンズアミド１６．４ｇ（４８％）を得た。
生成物の一部（８，０ｇ、　２０ｍｍｏｌ）を、７０％過塩素酸（１１，４ｍ１ ）及び炭素上の５％パラジウム（０，８０ｇ）と共に、酢酸１５０ｍｌに溶解さ せ、７日間５０ｐｓｉでパール（Ｐａｒｒ）装置で水素添加した。
反応をセライトを通して濾過し、エタノール、水／４：１で洗浄した。溶剤を除 去し、残渣を水に再溶解させ、ＩＯＭの水酸化ナトリウムでｐＨを８に調節した 。
溶液をジクロロメタンで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を 除去して、褐色泡状の、（±）−４−（α−（２，５−ジメチル−４−ピリジル ）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミド６．４ｇ（８ ４％）を得た。
生成物の一部（５，４ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びメチルトシレート（２，８ｇ、１ ４［＋１）を、テトラヒドロフラン１５０ｍ１に溶解させ、２日間還流しながら 加熱した。更にメチルトシレート１．３ｇを添加し、反応を更に２４時間還流し ながら続けた。溶剤を除去して、油状の、４−　（４’　−（ジエチルカルバモ イル）−３−ヒドロキシベンズヒドリル）−１，２，５−１−リフチルピリジニ ウム−４−トルエンスルフォネートを得た。
エタノール９ｍｌ＋水３．　５ｍｌ中のすトリウムポロノゾドライド（１，１ｇ 、２８ｎｃ＋ｏｌ）の懸濁液を一２０°Ｃまて冷却した。上記のピリジニウム塩 をエタノール５ｍｌに溶内￥させ、１時間かけて滴下により添加した。反応を一 ２０°Ｃて３時間攪拌し、次いで冷（−２０°Ｃ）６Ｍの塩酸６０ｍ１に注いだ 。エタノールを除去し、ｐＨを８に調節し、溶液をジクロロメタンで抽出した。
抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去して、褐色泡６．２ｇを得た。
粗生成物を、ジクロロメタン中のエタノール（０〜２０％）で、シリカゲルのク ロマトグラフィーにより精製した。溶出するための第１の異性体として、（＋） −（Ｒ”　、Ｒ”　）又ｉ；ｔ　（Ｒ”　、Ｓ”　）　−Ｎ、　Ｎ−ジｘｆルー ４−　（３−ヒドロキシ−α−（＋、２．　５．　６−テトラヒドロー１．　３ ．　６−トリメチル−４＝ピリジル）ヘンジノリベンズアミド０．６７ｇ（２４ ％）を得た。
ｆＪＲＩＲ（３０（ｌｔＨｚ、　ＣＤＣｌ　ａ）δ１．０（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、 　３Ｈ）　：　１．１−１．２５（ｂｒ　ｍ、　６Ｈ）　；@１．６６（ｓ、　 ３）１）　＋　１．８（ｄ。
Ｊ＝４Ｈｚ、　２１１）　＋２．３（ｓ、　３Ｈ）：２．３５（ｍ、　ＩＨ）： ２．９　ａｎｄ　３．２（ＡＢｑ、　、ｌ’１６Ｈｚ、　２j１）　；３．２− ３．６（ｂｒ　ｍ。
４Ｈ’）　：５．２３（ｓ、　ＩＨ）　：６．５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ） 　＋６．６（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　；６．７８（ｓA　ＩＨ）　；７． ０５（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ。
ＩＨ）　；７．　Ｉ　ａｎｄ　７．３（ＡＢｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４Ｈ）。
アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素でモノヒドロクロライド 塩に滴定した。エタノールを除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、塩をジ エチルエーテルで沈殿させて、白色泡状の吸水性塩０．１６ｇを得た。
計算値Ｃ□ｌ（、、Ｎ、０２８ＣＩ　１．７５　Ｈ２０・Ｃ，６５，８］　：Ｈ ，ｓ、　１８：Ｎ、　５．９０：Ｃ１，７，４７，実測値二O゜ ６５、６８：）１．７．９８：Ｎ、　５．９６：Ｃ１，７，４９゜実施例５２： 　（±）−（Ｒ”、Ｒ″″）又は（Ｒ”　、Ｓ”　）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−４− （３−ヒドロキシ−α−（１，２，５，６−テトラヒドロー１．　３．　６−） ジメチル−４−ピリジル）ベンジル）ベンズアミド実施例５１のクロマトグラフ ィーの、流動性の低いほうの異性体を分離した（０．ＩＩｇ、４％）。
ＮＭＲ（’２００Ｌｔ）ｌｚ、　ＣＤＣｌ　３）　：δ１．０（ｄ、　Ｊ＝６Ｈ ｚ、　３Ｈ）　；　１．　Ｉ−１，３（ｂｒ　ａ　６１（）@：　１．６（ｍ、 　ＩＨ）　；１．６（ｓ、　３）１）＋２．１　（ｂｒ　ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ） 　＋２．３（ｓ、　３Ｈ）　；２．７５（ｂｒ　ａ　ＩＨ）　；３．　ｌ　（ｓ 、　２）１）　；R．２−３．６（ｂｒ　ｍ、　４Ｈ）　：５．２（ｓ、　ＩＨ ）　：６．５５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ）　；６．６（ｓ、　ＩＨ）　；６． ６５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　ニア、　O５（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ ）　；７．１及び７．２５（ＡＢｑ、　Ｊ＝８１（ｚ、　４Ｈ）。
アミンを、実施例５１に記載の通りに、モノヒドロクロライド塩に転換した。
計算値Ｃ，＠Ｈ２４Ｎ２０ｔ　ＨＣＩ　＋、　７５　Ｈ２０：Ｃ，６５，８１； Ｈ，ｓ、　１８：Ｎ、　５．９０＋Ｃ１，７，４７，実測値FＣ２ ６５、７１：Ｈ，７，９９：Ｎ、　５．９８　＋Ｃ１，７，５３゜実施例５３． （±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−２，５−ジメチル −４−プロピル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール（±）−３−（（（ ２Ｒ”）−ａ−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−２，５−ジメチル−４−ピペラジニル） ベンジル）フェノール（２，００ｇ、　６．　７ｍｍｏｌ、実施例３８）を、実 施例６の方法Ｂと同様に、ジメチルフォルムアミド中の、ターシャリブチルクロ ロジメチルシラン（＋、５２ｇ５１０．　１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１， １４ｇ、＋　６．　８ｎｗｎｏｌ）により処理した。生成物をジクロロメタン： エタノール（１〜７％）で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、 黄色油状の、ターンヤリブチルジメチルソリルエーテル１．　６２ｇ　（３，９ ｎｗｎｏｌ、５９９６）を得た。実施例１と同様の方法により、テトラヒドロフ ラン中の１−ヨードプロパン（０，３９ｍ１．４．　１ｍｍｏｌ）及び無水炭酸 ナトリウム（２，１ｇ、１９．５ｎｗｎｏｌ）で、アルキル化を行った。粗生成 物（１，６０ｇ）を、アセトニトリル中のテトラエチルアンモニウムフルオライ ドハイドレート（０，９０ｇ、約５　ｍｍｏ　Ｉ　）で脱保護した。ジクロロメ タン。エタノール（１゛〜３％）で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、 白色固体状の、（±）−３−（（αＲ’）−α−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　）　− ２，５−ジメチル−４−プロピル−１−ピペラジニル）ヘンシル）フェノール０ ．６３ｇ（２８％、全部で）を得た。
ＮＭＲ（２００廂ｚ、　Ｄλｌ５Ｏ−ｄｓ）δ０．８（ｔ、Ｊ＝鉗ｚ、　３Ｈ） 　；０．９５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３１０　；　１．１　iｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ 、　３Ｈ）　； １、４（ｍ、　２Ｈ）　：　１．９（ｍ、　ＩＨ）：２．　Ｉ　（ｍ、　２Ｈ） 　：２．３−２．７（ｍ、　４Ｈ）　＋２．８（ｂｒ　ｄ、@Ｊ＝ｌＯＨｚ、　 ＩＩ）　：４．９（ｓ。
ＩＨ）　：６．６（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　＋６．８（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ 、　ＩＨ）　：６．８５（ｓ、　ＩＨ）　；７．　ｌ　（ｔA　Ｊ＝８Ｈｚ、　 ＩＨ）　ニア、　２−７．４（ｍ、　５Ｈ）　＋９．２５（ｓ、　ＩＨ）。
生成物を、実施例４０と同様に、白色固体のモノヒドロクロライド塩０．５５ｇ （７９９６）に転換した。
５１算値ＣｕＨｉ　０Ｎ２０　ＨＣＩ　Ｏ，２５Ｈ２０：Ｃ，６９，６４：Ｈ， ８，３７；Ｎ、　７．３８：Ｃ１，９，３４，実測値、Ｃ９６９、２８：Ｈ，８ ，３７：Ｎ、　７．３５＋Ｃ１，９，３３、７ススベクトル（ＣＩ−ＣＨ４）ｍ ／ｚ　３３９（Ｍ−１，１００％）。
３３８　（Ｍ、　、３３％）、　＋８３（４α）、　＋５５（１２％）。
実施例５４　（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ’　）−４− アリル−２，５−ツメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルスルフォニル） ベンジル）フェノール ジメチルホルムアミド７００ｍ１中の、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１８ ３，６ｇ、１．　５０ｍｏｌ）、ターシャリブチルクロロジメチルシラン（２２ ７，６ｇ、］、５０ｍｏｌ）及びイミダゾール（２５５，４ｇ、３．　７５ｍｏ ｌ）からなる溶液を室温で一夜攪拌した。反応溶液を水１７００ｍ１に注ぎ、１ 回ジエチルエーテル３５０ｍｌで、３回抽出した。混合されたエーテル抽出物を １回１．０Ｍの水酸化ｆ−ｔ−’Ｊ　ラム３５０ｍｌて２回及び飽和塩化ナトリ ウム水３５０ｍ１で洗浄した。エーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤 を除去して、黄色曲状の、３−（ターシャリブチルジメチルシリロキシ）ベンズ アルデヒド２６８ｇ（７６９（ｉ）を得た。
無水テトラヒドロフラン６０ｍ１中の４−ブロモチオアニソール（１０，０ｇ。
４９、　０ｍｍｏｌ）溶液を窒素下で一７８°Ｃまて冷却し、ヘキサン中の、１ ．５５Ｍのｎ−ブチルリチウム３２ｍｌ　（４９ｍｍｏｌ）を温度を一６０℃以 下に保持する速度で滴下により添加した。添加が完了した後、反応を更に１５分 間攪拌し、乾燥テトラヒドロフラン５０ｍ１中の粗３−（ターシャリブチルジメ チルシリロキシ）ベンズアルデヒド（１１，６ｇ、４９％ｗｎｏｌ）の溶液を２ ０分間かけて滴下により添加した。反応を更に３０分間撹拌し、飽和塩化アンモ ニウム水で一７８°Ｃまて急冷した。室温まで温めた後、反応をジエチルエーテ ル２００ｍ１で希釈し、水５０ｍ１及び飽和塩化アンモニウム水５０ｍ１で洗浄 した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶剤を除去して、橙色油状の、租４−メ チルチオフェニル）（３−ターシャリブチルジメチルシリロキシフェニル）メタ ノール１７．５ｇ（９９％）を得た。
ジクロロメタン１００ｍ１中のアルコール（１６，９７ｇ）溶液を、ジクロロメ タン４００ｍ１中のｍ−クロロ過安息香酸（２８，７４ｇ、１４１ｍｍｏｌ）の 溶液の滴状添加中、室温で攪拌した。１時間攪拌後、反応混合物を濾過した。濾 液をｌ。
ＯＭの硫酸水素ナトリウム２００ｍ１で、■回！、ＯＭの水酸化ナトリウム２０ ０ｍ１で３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤の蒸発により、黄色油 状の、粗（４−メチルスルフォニルフェニル）（３−ターシャリブチルジメチル シリロキシフェニル）メタノール８．７６ｇを得た。
連続して、アルコールを塩化チオニル、トランス−２，５−ジメチルピペラジン 及び臭化アリルて、実施例１に記載の手順により処理して、ジアステレオ異性体 の混合物の、粗（±）−トランス−４−アリル−１−（α−（３−ターシャリブ チルジメチルシリロキシフェニル）−４−メチルスルフォニルベンジル）−２゜ ５−ジメチルピペラジン１．６８ｇを得た。
異性体を、トリエチルアミン０．　１％を含存するジクロロメタン中にθ〜０゜ ７５％のエタノールで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ウオータズブレップ ５００Ａ）により分離した。溶出するために、第１の異性体（０，６８ｇ）を、 テトラヒドロフラン中の、１．ＯＭのテトラブチルアンモニウムフルオライド２ 、　０ｍｌと共に、テトラヒドロフラン１０ｍ１に溶解させることにより、脱保 護した。溶剤を除去し、残渣をジクロロメタン中の２．５％メタノールで、シリ カゲルのクロマトグラフィーにより精製して、　（±）−３−（（αＲ”）−α −（（２ジ、５Ｒ”）−４−アリル−２，５−ツメチル−１−ピペラジニル）− ４−（メチルスルフォニル）ベンジル）フェノールを得た。
’Ｈ−４ａｌＲ（３００＆ｔＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ０．９５（ｄ、　 Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）　；　１．０５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、@３Ｈ）　；　１． ８（ｄｄ、　Ｊ　＋＝５Ｈｚ、　Ｊ　、＝９Ｈｚ、　ＩＨ）　；２．　ｌ　（ｄ ｄ、　Ｊ　＋＝５Ｈｚ、　Ｊ、＝９Ｈｚ、　ＩＨ）　：２．２−２．４（ｍ、　 ３g）　：２．７（ｄｄ、　Ｊ　、　＝３Ｈｚ、　Ｊ　、＝１１Ｈｚ、　ＩＨ） 　；２．８５（ｄｄ、　Ｊ　、　＝６Ｈｚ、　Ｊｚ＝Ｉ　ＩＨｚ、　１Ｎ）　； ３．　Ｉ　（ａ　ＩＨ）　＋３．１　（刀A　３Ｈ）　：５．０−５．２（ｍ、 　３Ｈ）　：５．８（ｍ、ＩＨ）；６．７（ｍ、３Ｈ）ニア、１（ｔ、Ｊ＝８Ｈ ｚ、ｌＨ）；７．６及び７．８５（ＡＢｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４Ｈ）。
生成物をエタノールに溶解させ、過剰のエタノール性塩化水素てそのジヒドロク ロライド塩に転換した。塩をジエチルエーテルで、引き続いてヘキサンで沈殿さ せ、吸水性の白色粉状の塩を得た。
計算値ＣｚＪｚｏＮ２０２Ｓ　２ＨＣ１０，５Ｈ２０：Ｃ，５５，６４；Ｈ，６ ，７０；Ｎ、　５．６４．　実測値：　Ｃ，５５，７０：Ｈ，６，９７：Ｎ、　 ５．５０．マススペクトル（Ｅｌ）：（ｍ／ｅ）４１４　（Ｍ″″、１．０％） ：２６１（１８％）；１５３（１００刀j。
実施例５５　：　（＋）　−３−（（αＲ”）−ａ−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−４ −７’Ｊルー２．５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルスルフォニ ル）ベンジル）フェノール 実施例５４のクロマトグラフィーがら溶出するために、第２の異性体（０，３４ ｇ、２０％）をテトラブチルアンモニウムフルオライドで処理し、同様の方法で 精製して、ベージ二色ガラス状の生成物を得た。
’Ｈ−ＮＲＩＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ＠）　：δ０．９５（ｄ、　Ｊ ＝６ｔｌｚ、　３Ｈ）　；　１．０５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、@３Ｈ）　：　］、 　８８（ｄｄ、　Ｊ　＋　＝６Ｈｚ、　Ｊ　２＝ＩＯ，５Ｈｚ、　Ｉｔ（）　＋ ２．　］　ＩＩ（ｄｄ、　Ｊ　、　＝６．５Ｈｚ、　Ｊ２＝Ｉ　ＩＩ２．　ＩＨ ）　＋２D４−２．８（ｍ、　４Ｈ）　；２．８８（ｄｄ、　Ｊ　、　＝７ｔｌ ｚ、Ｊ、＝Ｉ４Ｈｚ、　ｌ１ｌ）：３．１４（ｄｄ、　Ｊ　、＝６Ｈｚ、　Ｊ、 ＝１４Ｈｚ、　ＩＩ（）；３．２３（ｓ、３Ｈ）：５DＯ−５，２（ｍ、３Ｈ） ；５．８ （ｍ、　Ｉ　Ｈ）　：６．　（ｉ（ｄ、　Ｊ＝８ｔ（ｚ、　３Ｈ）　＋６．８（ ｍ、　２Ｈ）　＋７．　Ｉ　（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）@＋７．６及び７． ９（ＡＢ　Ｑ、　、Ｉ’８Ｈｚ。
４ｔ（）　：９．３４（ｓ、　Ｉｔ（）。
ジヒドロクロライド塩を実施例５４と同様に調製して、吸水性の白色固体を得Ｉ こ。
計算値Ｃｚｚｔｌ−ｏＮ２０ｓ　２ｔ（ＣＩ　１．２５　Ｈ２０：Ｃ，５４，＋ ７：Ｈ，６，８２；Ｎ、　５．４９．　実測値：Ｃ，５４，P６： Ｉｆ、　６．８５：Ｎ、　５．４９．マススペクトル（Ｅｌ）：（ｍ／ｅ）４１ ４　（ＩＪ”　、０．６８％）：２６１（９，３％）：１５R（１００ ％）。
実施例５６　（±）−４−（（（ＺＲ”）−ａ−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−４−７ ’Ｊルー２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル）− Ｎ。
Ｎ−ジメチルベンゼンスルフォンアミドジメチルアミンの２５％水溶液（４２０ ＝ｌ、２．　３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１０００＝ｌで希釈し、テトラヒ ドロフラン７００ｍ１中のｐ−ブロモベンゼンスルフォニルクロライド（２００ ｇ、０．　７８ｍｏｌ）の溶液に滴下により添加した。混合物をジエチルエーテ ルで希釈し、育成層を水及び飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナトリウム上 で乾燥した。溶剤の蒸発により、白色結晶状、融点９０〜９２°Ｃの、４−ブロ モ−Ｎ、　Ｎ−ジメチルベンゼンスルフォンアミド１９５．４ｇ（９５％）を得 た。（文献、９４°Ｃ，Ｊ、　Ａａ　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　４５．２６９６（ １９２スルフ十ンアミド（９７，４５ｇ、　０．　３７ｍｏｌ）を連続して、実 施例５４に記載した通りに、ｎ−ブチルリチウム及び３−（ターシャリブチルジ メチルシリロキシ）ベンズアルデヒドで処理し、生成物を、ヘキサン：酢酸エチ ルでシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、放置しつづけると結晶化 した、黄色油状の、４−（３−（ターンヤリブチルジメチルシリロキシ）−α− ヒドロキシベンジル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンスルフォンアミド８９．５ｇ （５７％）を得た。
一部をエタノール：水から再結晶して、白色の結晶、融点ｌｏｏ〜１０３℃を得 た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ａ、　６ＯＮＩＨｚ）　：δ０．１　（ｓ、　６Ｈ）　；０ ．９（ｓ、　９Ｈ）、　２．６（ｓ、　６８）　：３．５（ｂ秩@ｓ、　ＩＨ） 　：５．７（ｓ、　ＩＨ）：６．５−７．７（ｍ、　８Ｈ）　； アルコール（８８，８ｇ、０．　２１ｍｏｌ）を、実施例１に記載の通りに、ジ クロロメタン中の塩化チオニルで処理して、褐色油状の、４−　（３−（ターシ ャリブチルジメチルシリロキシ）−α−クロロベンジル’）　−Ｎ、　Ｎ−ジメ チルベンゼンスルフォンアミド９３．７ｇを得た。粗ベンズヒドリルクロライド （９３，７ｇ。
０．２１ｍｏ１）を、ジメチルホルムアミド４００ｍ１中の、トランス−２，５ −ジメチルピペラジン（７１，８ｇ、０．　６３ｍｏｌ）と混合し、１時間１４ ０’Ｃまで加熱した。混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ジエチルエーテル で抽出した。エーテル抽出物を、ＩＭの水酸化ナトリウム、水及び飽和塩化ナト リウム水て洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去し、残渣をジクロ ロメタン：メタノールで、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、褐 色油状の、トランス−４−（α−（２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３ −（ターシャリブチルジメチルシリロキシ）ベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジメチル ベンゼンスルフォンアミド２８．９ｇ（２７％）を得た。
ヘンズピトリルピペラジンを、実施例１と同様に臭化アリルて処理し、トリエチ ルアミン０．１９６を含有するジクロロメタン中に０．３〜０．５９６のエタノ ールで、シリカゲルのクロマトグラフィー（ウオータズブレップ５００）により 精製して、薄い褐色ガラス１７．３４ｇを得た。
生成物を、実施例５４と同様にテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウ ムフルオライドて処理した。生成物の２つのジアステレオ異性体を、トリエチル アミンＯ＋９６を含有するジクロロメタン中に０．３〜３．０％のエタノールで 、シリカゲルのクロマトグラフィー（ウオータズプレップ５００）により分離し た。流動性の高い方の異性体の溶出により、白色固体状、融点２０５〜２０７° Ｃの、（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　）　−４−アリ ル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンノル）　−Ｎ 、　Ｎ−ジメチルベンゼンスルフォンアミド４．９４ｇ（３６％）を得た。
’ＨＮＡＩＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　２）　：δ１．０５（ｄ、　Ｊ＝６ Ｈｚ、　３ｆ（）　：　１．２（ｄ、　Ｊ：６Ｈｚ、　３Ｈj　；　１．９（ｂ ｒ　ｍ、　Ｉｔ（）　：２、２（ｂｒ　ｍ、　ＩＨ’）　：２．５−２．７５（ ｍ、　３Ｈ）：２．７（ｓ、　６Ｈ）　：２．８５（ｄｄ、　Ｊ　＋＝９Ｈｚ、 　ＪQ＝ＩＯＨ２，ＩＨ）　；２．９５（ｂｒｍ、　ＩＨ）　：３．３５（ｂｒ 　ｍ、　ＩＨ）　：５．１５−５．３（ｍ、　３Ｈ）　＋５．９（ｍ、　ＩＨ） 　：６．７（ｄｄ、　Ｊ　{＝８Ｈｚ、　δ２−２Ｈｚ、　ＩＨ）　：６、８５ （ｄ、　Ｊ＝８ｔｌｚ、　ＩＨ）　：６．９（ｓ、　ＩＨ）　ニア、　１５（ｔ 、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　＋７．４及び７．７５iＡＢ　ｑ、　Ｊ＝９Ｈｚ、 　４Ｈ）。
マススペクトル（ＣＩ−ＣＨ４）ｍ／ｅ　４４４　（Ｍ−１，１００％）：２９ ２（１５％）：１５３（５２％）。
生成物を過剰のエタノール性塩化水素で処理し、ジヒドロクロライド塩をジエチ ルエーテル及びヘキサンで沈殿させて、吸水性の白色粉末３．１９ｇ（６６０６ ）を得た。
３１算値Ｃ２，８，３Ｎ１０．Ｓ　２ＨＣＩ　１．５　Ｈ２０：Ｃ，５３，０３ ；Ｈ，７，０５：Ｎ、　７．７３．　Ｓ、　５．９０：Ｃ１C１３，０４゜ 実測値　Ｃ，５３，０９：Ｈ，７，０７：Ｎ、　７．７３．　Ｓ、　５．９４： Ｃ１，１３，比実施例５７　（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５ Ｒ＠）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシ ベンジル）−Ｎ。
Ｎ−ツメチルベンゼンスルフォンアミド実施例５６のクロマトグラフィーの流動 性の低い方の異性体を、淡ベージュ色のガラス状で得た。
’Ｈ−ＮｋｌＲ（３００朋ｚ、ｃＤｃｌｚ）：δＩ　、　０（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ 、　３Ｈ）　：　１．２（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）　：@１．９（ｄｄ、　 Ｊ　、　＝ｌＯＨｚ。
Ｊ　２＝１２Ｈｚ、　ＩＨ）　；２．　＋５（ｄｄ、　Ｊ　＋　・９．５Ｈｚ、 　Ｊ　２＝ｌ　１）Ｉｚ、　ＩＨ）　：２．５（ｍ、　２Ｈj　：２．６−２． ９（ｍ、　３Ｈ）　：２．７（ｓ。
６ｔ（）　：３．４５（ｄｄ、　Ｊ　＋＝５Ｈｚ、　Ｊ２＝Ｉ３Ｈ２，ＩＪＩ） 　；５．１−５．３（ｍ、　３Ｈ）　＋５．９（ｍ、ＩＩ）@：６．５５（ｓ、 　ＩＨ）６．５５（ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　：６．６５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　ニア、　＋ ５（ｔ、　Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ）　；７．６及び７．６５（Ａa　ｑ、　Ｊ＝８） １ｚ、　４Ｈ）　。
ジヒドロクロライド塩を吸水性の白色固体状で得た。
計算値Ｃ２，Ｈ，、Ｎ、Ｏ□Ｓ　２ＨＣＩ　Ｈ２０：Ｃ，５３，９３：Ｈ，６， ９３；Ｎ、　７．８６．　Ｓ、　６．００；Ｃ１，１３，２U，実測 値：　Ｃ，５３，６８：Ｈ，７，３６；Ｎ、　７．３４．　Ｓ、　５．９３；Ｃ １，＋３．１５゜実施例５８：　（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”　 、５Ｓ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒト七 キシベンジル）−Ｎ。
Ｎ−ジメチルベンゼンスルフォンアミド４−ブロモベンゼンスルフォニルクロラ イド及びジエチルアミンから始めて、実施例５６の手順に従った。最終のジアス テレオ混合物を、同様の方法で、クロマトグラフィーにより分離した。流動性の 高いほうの異性体の溶出により、淡褐色ガラスを得た。
’Ｈ−ＮｋｌＲ（３００λＩＨｚ、　Ｄλｌ５Ｏ−ｄ、）：δ０．９５（ｄ、　 Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）　；　１．０５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、@３８）　：　１． ０５（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）　＋　１．８（ｍ、　ＩＨ）　＋２．１（ｍ、 　ＩＨ）　：２．４−２．６（ｍ、　６Ｈ）　：２．７（ｍ、　ＩＨ）　；２． ９（ａ@ＩＨ）　；３．　Ｉ　（Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ。
４Ｈ）　：３．　Ｉ　（ｍ、　ＩＨ）　：５．０−５．２（ｍ、　３Ｈ）　＋５ ．８（ｍ、　ＩＨ）　：６．６（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨj　：６．７５（ｄ 、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　：６、８（ｓ、　ＩＨ）　ニア、　０５（ｔ、　Ｊ ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　ニア、　５及び７．７５（ＡＢｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４Ｈ ）。
ジヒドロクロライド塩を吸水性のベージュ色固体状で得た。
計算値Ｃ２，Ｈ，、Ｎ３０３Ｓ　２ＨＣＩ　１４２０　：Ｃ，５５，５１；Ｈ， ７，３５：Ｎ、　７．４７．　Ｓ、　５．７０；Ｃ１，１２C６０，実測 値：　Ｃ，５５，４２；Ｈ，７，４１：Ｎ、　７．３９．　Ｓ、　５．７３；Ｃ １，１２，７３，マススペクトル（Ｅｌ）ｍ／ｅ：４７１（ＡＩ’、１．０３％ ）；３１８（９，箕）；１５３（１００％）９実施例５９：　（±）−４−（（ αＲ”）−α−（（２Ｓ＠、５Ｒ”　）−４−アリル−２，５−ツメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ。
Ｎ−ジエチルヘンセンスルフォンアミド実施例５８のクロマトグラフィーの流動 性の低い方の異性体の溶出により、淡褐色のガラスを得た。
’Ｈ−Ｎ＆ＩＲ（３００％（Ｈｚ、　ＣＤＣｌ　２）：δ１．０５（ｄ、　Ｊ＝ ６Ｈｚ、　３Ｈ）　＋　１．１５（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　６g）　：　１．２（ ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ。
３Ｈ）　：　］、　９（ｄｄ、　Ｊ　＋　”１０Ｈｚ、　Ｊｔ＝１２Ｈｚ、　Ｉ Ｈ）　：２．３５（ｄｄ、　Ｊ　、＝ｌＯＨｚ、　Ｊｔ：１QＨｚ、　ＩＩ（） 　：２．５（［０，２Ｈ）　：２、６５（ｍ、　ＩＨ）　：２．９（ｄｄ、　Ｊ 　、＝９Ｈｚ、　Ｊ　、＝Ｉ２ｆ（ｚ、　２Ｈ）　：３．２５（ｑ、　Ｊ＝７Ｈ ｚ、　４Ｈj　；３．４５（ｍ、　ＩＨ）　：５．１５−５、３（ＩＴＬ３Ｈ） 　：５．９（ｍ、　ＩＨ）　；６．５５（ｄ、　Ｊ□８Ｈｚ、　ＩＨ）　：６． ５５（ｓ、　ＩＨ）　：６．６（ｄ、@Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　＋７．１５（ｔ 。
Ｊ＝８ｔ（ｚ、　ＩＨ）　ニア、　５５及び７．７（ＡＢ　ｑ、　ｈ８Ｈｚ、　 ４Ｈ）。
ジヒドロクロライド塩を吸水性の白色固体状で得た。
計算値Ｃ，５）ｌｔｔＮ＊Ｏｓｓ　２）ＨＣＩ　）１２０：Ｃ，５５，５１；Ｈ ，７，３５：Ｎ、　７．４７．　Ｓ、　５．７０＋Ｃ１，１Q，６０，実測 値：Ｃ，５５，４８：８．７．４５＋Ｎ、７．３９．Ｓ、５．７７；Ｃ１，１２ ，５６、７ススベクトル（Ｅｌ）ＩＴＬ／ｅ：４７１（Ｍ”、Ｏ，為）：３１８ （５％）：１５３（１００％）。
実施例６０：　（＋）−４−（（（ＺＲ”）−ａ−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４− ７リルー２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）− Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド化合物を、実施例６の 方法への方法により、アミドを調製するためにＮ−（２−ヒドロキシエチノリエ チルアミンを使用して、合成した。
’）Ｉ−ＮＲｔＲ（２００八ＩＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ０．９６（ｄ、 　Ｊ□６Ｈｚ、　３Ｈ）　；　１．０−１．２（ｂｒ　ｍ、@３Ｈ）　：　１． ０９（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ。
３Ｈ）　；　１．８５（ｄｄ、　Ｊ　＋　＝７．６１１ｚ、　Ｊｚ；１１．４Ｈ ｚ、　Ｉ）ｌ）　：２．１０（ｄｄ、　Ｊ　＋　＝７．４Ｈ噤A　Ｊ　ｚ＝Ｉ０ ．４Ｈｚ、　ＩＮ）　；２．５２−２、６（ｂｒ　ｍ、　３Ｈ）：２．７４（ｄ 、　Ｊ＝Ｉ　ＩＨｚ、　ＩＨ）：２．８６（ｄｄ、　Ｊ　＋＝７）ｔｚ、　Ｊｚ ＝１４Ｈｚ、　hＨ）；３．１８（ｄｄ、　Ｊ　、＝５Ｈｚ。
Ｊ２＝Ｉ５ｔ（ｚ、　ＩＨ）　：３．１−３．７（ｂｒ　ｍ、　６Ｈ）　；４． ７８（ｔ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　ＩＨ）　＋５．００（ｓ、　Ｉg）　：５．　ｌ　 １（ｄ、　Ｊ＝ＩＯＨｚ。
ＩＨ）　：５．１８（ｄ、　Ｊ＝１７Ｈｚ、　ＩＨ’）　：５．８（ｍ、　ＩＨ ）　：６．６８（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　：６．７０iｓ、　ＩＨ）　： ６．７２（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ。
ＩＨ）　ニア、　１６（ｔ、　Ｊ＝８ｔ（ｚ、　Ｅ）＋７．３１及び７．４３（ ＡＢ　ｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４ｔＤ　。
生成物をエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素でｐＨ３，８まで滴定し て、モノヒドロクロライド塩を得た。
δ１算（ａ　Ｃ２Ｊ、、Ｎ、０．　ＨＣＩ　１．２５　Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３，５１ ；Ｈ，７，９９；Ｎ、　８．２３：Ｃ１，６，９４，実測値Aｃ。
６３、０２：Ｈ，８，０２：Ｎ、　ｓ、　０９：Ｃ１，７，０＋。
実施例６１　：　（＋）　−３−（（Ｒ”又１；！Ｓ”　）−（（２ジ、５Ｒ” 　’）−４−７リルー２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チアゾール イル）メチル）フェノール ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液（２０６ｍｌ、０．　３３ｍｏ ｌ）を窒素下で一４５°Ｃに冷却した。ジエチルエーテル７５ｍＩ中の２−ブロ モチアゾール（５０ｇ、０．　３０ｍｏｌ）のスラリーを、温度を一３５℃〜− ４５°Ｃに保持しながら、一部に添加した。得られた濃い褐色の溶液を３−（タ ーシャリブチルジメチルシリロキシ）ベンズアルデヒド（７０，９ｇ、０．３０ ｍｏｌ、実施例５４以下に）を、温度を一２５°Ｃ〜−３５°Ｃに保持する速度 で、シリンジを通して、滴下により添加する前に、さらに１５分間−４０°Ｃて 攪拌した。得られた混合物を更に３０分間−１５℃て撹拌し、次いて１リツトル の氷／ＩＭの塩酸６００ｍ１の混合物に注いだ。有機層を硫酸ナトリウム上で乾 燥し、蒸発させて、褐色油を得た。ヘキサン：酢酸エチル（９０：１０〜８０　 ：　２０の勾配をつけて）で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、粘度の 高い黄色油状の、α−（２−チアゾールイル）−３−（（ターシャリブチルジメ チルシラン）オキシ）ベンジルアルコール２５．５ｇ　（２６，４％）を得た。
塩化チオニル（０，３３ｍ１．４．５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｎ＋ １中のアルコール（１，０ｇ、３．　２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１６時 間攪拌後、溶剤を蒸発させ、残渣をトルエンに再溶解させ、再度蒸発させて、過 剰の塩化チオニルを取り除いた。
粗ジアリールクロロメタン（約３．　２７ｍｍｏｌ）　、Ｎ−アリル−トランス −２゜５−ジメチルピペラジン（１，２６ｇ、８．　２ｎｎ＋ｏｌ、実施例４２ ）及びアセトニトリル５０ｍ１からなる混合物を１６時間窒素下で還流しながら 加熱した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと０．１Ｍの水酸化ナトリウム水 との間で分割した。有機層を２回以上０．１Ｍの水酸化ナトリウム水で、１回水 て洗浄し、硫酸すトリウム上で乾燥し、蒸発させて、赤黒色部１．１ｇを得た。
ヘキサン：酢酸エチル（８０：２０〜５０：５０の勾配をつけて）で、シリカゲ ルのクロマトグラフィーにより、溶出の順て２つの生成物を得た。　（±）−３ −（（Ｒ”又はＳ”）−（（２Ｓ″″、５Ｒ”）−４−アリル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル）（２−チアゾールイル）メチル）フェノール、ターシャ リブチルジメチルシリルエーテル３００ｍｇ　（２０，０％）、及び、（±）− ３−（（Ｓ”又はＲ”）−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル）（２−チアゾールイル）メチル）フェノール、ターシャ リブチルジメチルシリルエーテル２８０ｍｇ（１８，７％）溶出するために、第 １の物質、（±）　−３−（（Ｒ”又はＳ”　）−（（２Ｓ”　。
５Ｒ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チアゾ ールイル）メチル）フェノール、ターンヤリブチルジメチルシリルエーテル（２ ゜６５ｇ、５．　７９ｍｍｏｌ）を、テトラエチルアンモニウムフルオライドハ イドレート（１，８６ｇ、約９．　８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル２００ｍ１ と混合し、１６時間室温で窒素下撹拌した。溶剤を蒸発により除去し、残渣をジ クロロメタンに溶解させ、３回ｐｏ　８の緩衝液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で 乾燥し、蒸発させて、褐色ガラスを得た。
ジクロロメタン：メタノール／９５：５で、シリカゲルのクロマトグラフィーに より、黄褐色固体状の、（±）−３−（（Ｒ”又はＳ′″）−（（２Ｓ”。
５Ｒ＠）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チアゾー ルイル）メチル）フェノール６２０ｍｇを得た。
’Ｈ−４ａｌＲ（３００朋ｚ、　ＤＭＳＯ−ｄａ）　：δ０．８８（ｄ、　Ｊ＝ ５．９Ｈｚ、　３Ｈ）　；　１．　Ｉ　７（ｄ、　Ｊ＝６．OＨｚ、　３Ｈ）　 ：　１．６５（ｍ。
ＩＨ）；２．００（ｍ、　ＬＩＤ　＋２．４０（ｍ、　ＩＨ）：２．６０（ｍ、 　２Ｈ）　：２．７８（ｍ、　２）１）　；３．２５（ｍ、@ＩＨ）　；５．１ ３（ｍ、　２Ｈ）　：５、３６（ｓ、　ＩＨ）　：５．８０（ｍ、　ＩＨ）　； ６．６９（ｍ、　３Ｈ）　ニア、　１５（（、Ｊ＝７．８Ｈｚ、　ＩＨ）　ニア 、@６３（ｄ、　Ｊ＝３．２．１）Ｉ）　ニア、　６９（ｃｌ、　Ｊ＝３．３． １）Ｉ）９．３４（ｓ、　ＩＨ）。
アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素でｐＨ３，７まで滴定す ることにより、モノヒドロクロライド塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、 塩をジクロロメタン／エタノールに溶解させ、引き続いて、ジエチルエーテルで 沈殿させることにより、黄褐色固体４００ｍｇ、融点１２７〜１３０°Ｃを得た 。
計ｒＦ、値Ｃ１−ｔ１２ｓＮ＋Ｏ３ＨＣＩ　０．２５　Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９，３６ ：８．６．９５：Ｎ、　１０．９３：Ｃ１，９，２２゜Ｓ、@８．３４゜ 実測値　Ｃ，５９，２３：Ｈ，６，９７；Ｎ、　１０．８１　；Ｃ１，９，１７ ：３．８．２Ｂ。
実施例６２　（±）−３−（（Ｓ”又はＲ”）−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−ア リル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チアゾールイル）−メチル ）フェノール 実施例６１のカラムから溶出するために、第２の物１Ｒ（±）−３−（（Ｓ”又 はＲ”）−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラ ジニル）（２−チアゾールイル）−メチル）フェノール、ターンヤリブチルジメ チルシリルエーテル（］、２３ｇ、２．　７０ｍｍｏｌ）をテトラエチルアシモ ニウムフルオライトハイＩ・レート（８６０ｍｇ、約４．　５％ｗｎｏｌ）及び アセトニトリル２５０ｍ１と混合し、１６時間室温で窒素下で攪拌した。溶剤を 蒸発により除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させ、３回ｐＨ８の緩衝液で洗 浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、褐色ガラスを得た。
ジクロロメタン：メタノール／９４・６で、シリカゲルのクロマトグラフィーに より、黄褐色固体状の、（±）−３−（、（Ｓ”又はＲ”）−（（２３”。
５Ｒ＠）−４−了りルー２．５−ジメチル−■−ピペラジニル）（２−チアゾー ルイル）メチル）フェノールを得た。
’Ｈ−Ｎ＆１Ｒ（３００λ１ｔｌｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：δ０．９０（ｄ、 　Ｊ＝５．８Ｈｚ、　３Ｈ）　；　１．　ＩＩ（ｄ、　Ｊ＝U．１Ｈｚ、　３１ （）　：２．００（ａＩＨ）　＋２．１４（ｍ、　ＩＨ）　＋２．３８（ｍ、　 ＩＨ）　＋２．４３（ｍ、　ＩＨ）　：２．６０（ｍ、　ＩＨ）　；２．７０（ ｍA　１ｔｌ）　：２．７８（ｍ、　ＩＩ（）　；３、２５（ｍ、　ＩＨ）　： ５．　＋８（ｍ、　２Ｈ）　；５．６１　（ｓ、　Ｉ）ｌ）　：５．８０（ｍ、 　ＩＨ）　：６．６３（ｄｄ、@Ｊ＝１．１．７．８）　＋６．７１　（ｄ、　 Ｊ＝７、８．　ＩＨ）　；７．１０（ｔ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　ＩＨ）　ニア、 　７４（ｄ、　Ｊ＝３．２．　ＩＨ）　；７．８７（ｄ、　Ｊ＝R．３．　ＩＨ ）９．３４（ｓ、　ＩＨ）。
アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩酸でｐＨ３，７になるまで、滴 定することにより、モノヒドロクロライド塩に転換した。溶剤を蒸発により除去 し、塩をジクロロメタン／エタノールに溶解させ、引き続いて、ジエチルエーテ ルで沈殿させることにより、黄褐色固体、融点１２４〜１２８°Ｃを１５０■得 た。
計算値ＣＩＩＨ２６Ｎ、Ｏ３ＨＣＩ　Ｏ，２５Ｈ２Ｏ・Ｃ，５９，３６：８．６ ．９５　：Ｎ、　ｔｏ、　９３；Ｃ１，９，２２，Ｓ、　８D３４゜ 実測値：　Ｃ，５９，２１；Ｈ，６，９８＋Ｎ、　１０．８５＋Ｃ１，９，１８ ：３．８．２８゜実施例６３．（±）−３−（（Ｒ”）−（（２３”、５Ｒ”） −４−了りルー２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チェニル）メチル ）フェノール３−ブロモフェノキシ−ターシャリブチルジメチルシラン（５７， ５ｇ、０゜２０ｍｏｌ、実施例１以下に）を、乾燥テトラヒドロフラン３００ｍ １に窒素下で溶解させ、−７８°Ｃまて冷却した。ヘキサン中の１．６Ｍのｎ− ブチルリチウム溶液（１２５ｍｌ、０．　２０ｍｏｌ）を、温度を一７０°Ｃ以 下に保持する速度で滴下により添加した。添加が完了した後、反応を３０分間攪 拌し、冷溶液を、−４０°Ｃの、乾燥テトジヒドロフラン６００ｍ１中にマグネ シウムブロマイド（３７，８ｇ、　０゜２０５ｍｏｌ）の溶液を含有する他の容 器に、窒素下で移した。
得られた溶液を、撹拌しながら一１５°Ｃまて温めた。１時間後、乾燥テトラ上 ｌ−０フ９２２００ ０、　２０ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと、温度を２５°Ｃ以下に保持する速度で 添加した。
得られた溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いて２回塩化アンモニウム水で洗浄 し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、褐色節を得た。
ヘキサン・ジクロロメタン（３：１−１：Ｉの勾配をつけて）で、シリカゲルの クロマトグラフィーにより、粘度の高い黄色油状の、３−（（ターシャリブチル ジメチルシリル）オキシ）−α−（３−チェニル）ベンジルアルコール４４゜１ ｇ（６９％）を得た。
塩化チオニル（７，６ｍｌ、　Ｏ，１０４ｍｏ１）をジクロロメタ：ｚ４００ｍ ｌ中（７）フルコール（２３，８ｇ、０．　０７４ｍｏｌ）溶液に添加した。３ 時間攪拌後、溶剤を蒸発させ、残渣をトルエンに再溶解させ、再度蒸発させて、 過剰の塩化チオニルを取り除いた。
粗ジアリールクロロメタン（約０．　０７４ｍｏｌ）、Ｎ−アリル−トランス− ２゜５−ジメチルピペラジン（実施例４２以下に、２８．　５ｇ、　０．　１８ ５ｍｏｌ）及びアセト二ｌ・リル４００ｍｌからなる混合物を、２４時間窒素下 で還流しながら加熱した。溶液を室温まで冷却し、蒸発させた。残渣をジクロロ メタンに再溶解させ、３回ｐＨ８の水性緩衝液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾 燥し、蒸発させて、濃い油を得た。
生成物を、ジクロロメタン、酢酸エチル／９８：２て、シリカゲルのクロマトグ ラフィーにより精製して、２つの異性体を得た。
溶出する第１の異性体は、（±）−３−（（Ｒ”）−（（２ジ、５Ｒ”）−４− アリル−２，５−ツメチル−１−ピペラジニル）（３−チェニル）メチル）フェ ノール、ターシャリブチルジメチルシリルエーテル（１２，２７ｇ、３６％）で あった。一部（３，１ｇ、６．　７９ｍｍｏｌ）を、実施例４４と同様に、テト ラエチルアンモニウムフルオライドハイドレ−１・て脱保護した。
ジクロロメタン：酢酸エチル／３：Ｉて、シリカゲルのクロマトグラフィーによ り、黄色泡状の、（＋）−３−（（Ｒ”）−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４−７１Ｊ ルー２，５−ジメチル−■−ピペラジニル）（３−チェニル）メチル）フェノー ル１．６ｇを得た。
’Ｉ＋−１ｆｌＩＲ（３００八ＩＨｚ、Ｄλｌ５Ｏ−ｄ　Ｇ　）δ０．９１　（ ｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ、　３Ｈ）　；　１．０８（ｄ、　Ｊ≠U．２Ｈｚ、　３ Ｈ）　：　１．７９（ｍ。
ＩＨ）：２゜００（ｍ、　ＩＨ）　：２．４５（ｍ、　ＩＨ）　＋２．６２（ｍ 、　２Ｈ）　；２．８０（ｍ、　ＩＨ）　：３．２１　（ｍA　ＩＨ）　＋３． ３２（ｄ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ、　ＩＨ）　：５．１４（ｍ、　２Ｈ）　＋５．８ ０（ｌＬＩＨ）　；６．６８（ｍ、　３Ｈ）　＋６．９８（ｄ、　Ｊ＝５．０Ｈ ｚ、@ＩＨ）　；７．１５（ｍ、　２Ｈ）　；７、４５（ｄｄ、　Ｊ　、　＝４ ．９Ｈｚ、　Ｊ２＝３．０Ｈｚ、　１）１）　；９．　＋３（ｓ、　ＩＨ）。
アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩酸でｐＨ３，５まで滴定するこ とにより、モノヒドロクロライド塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩を ジクロロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで沈殿させることによ り、灰色がかった白色固体、融点１４０−１４２°Ｃを１．３ｇ（５０％）得た 。
計算値Ｃ２，Ｈ，＠Ｎ２Ｏ５ＨＣＩ　Ｏ，２５ＦＩ２０：Ｃ，６２，６５：Ｈ， ７，２３；Ｎ、　７．３１　：ＣＩ、　９．２５．　Ｓ、　W．３６．　実 測値：　Ｃ，６２，４９；Ｈ，７，２７；Ｎ、　７．３３；Ｃ１，９，２５；Ｓ 、　８．３２゜実施例６４　：　（＋）−３−（（Ｒ”）−（（２Ｒ”、５Ｓ” ）−４−７リルー２．５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チェニル）メチ ル）フェノール実施例６３のカラムから溶出する第２の物質は、（±）−３−（ （Ｒ”）−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピ ペラジニル）（３−チェニル）メチル）フェノール、ターシャリブチルジメチル シリルエーテル（１１，１５ｇ、３３％）であった。一部（３，０ｇ、　６．　 ５７ｍｍｏｌ）を、実施例４４と同様に、テトラエチルアンモニウムフルオライ ドハイドレートで脱保護した。
ジクロロメタン、酢酸エチル／３：ｌで、シリカゲルのクロマトグラフィーによ り、白色固体１．６ｇを得た。
’Ｈ−ＮＡＩＲ（３００１１１Ｈｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：δ０．８９（ｄ、 　Ｊ＝６．１Ｈｚ、　３Ｈ）　：　１．０９（ｄ、　Ｊ＝６D１）１ｚ、　３Ｈ ）　；　１．７９（ａＩＨ）　；２．０＋　（ｍ、　ＩＨ）　：２．３４（ｍ、 　ＩＨ）　：２．５０（ｍ、　ＩＨ）　：２．７０（ｍ、　２Ｈ）　：３．２５ （＝@ＩＨ）　；３．３１　（ｄ、　Ｊ＝７．１１＋ｚ、　ＩＨ）　＋５．１９ （ｍ、　２Ｈ）　；５．８０（ｍ、　ＩＨ）　；６．５８（ｍ、　ＩＨ）　；６ ．７３（ｄ、　Ｊ＝７．７Ｈ噤A　ＩＨ）　：６．８０（ｄ、　Ｊ＝１．０ｆｅ ｚ、　Ｈ）　；６．９２（ｄｄ、　Ｊ　＋＝４．８Ｈｚ、　Ｊ２＝０．８Ｈ２， ＩＨ）　；７．０７（ｔ、　Ｊ＝７．８Ｈｚ、　ＩＨ）@；７．４０（ｄｄ、　 Ｊ　、　＝２．８Ｈｚ。
Ｊ２＝１．　ＩＨｚ、　ＩＨ）　；７．５１（ｄｄ、　Ｊ　、　＝４．５Ｈｚ、 　Ｊ　２＝２．９）１ｚ、　Ｉ　Ｈ）　；９．２２（ｓ、　hＨ）。
アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素でｐＨ３，６まで滴定す ることにより、モノヒドロクロライドに転換した。溶剤を蒸発により除去し、塩 をジクロロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで沈殿させることに より、灰色かかった白色固体、融点１３８〜＋４０”Ｃを１．２５ｇ（４９％） 得た。
計算値Ｃ７゜１１□、Ｎ２Ｏ５ＨＣＩ　Ｏ，４０Ｈ２Ｏ：Ｃ，６２，２１；Ｈ， ７，２６：Ｎ、　７．２５＋Ｃ１，９，１８，Ｓ、８．３０D　実 測値：　Ｃ，６２，１９；Ｉｔ、　７．２５：Ｎ、　７．　＋５：Ｃ１，９，２ ４：Ｓ、　ｓ、　２９゜実施例６５：　（）　３　（（Ｓ）　（（２Ｒ，５Ｓ） 　４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チェニル）メチル ）フェノール（＋）−３−（（Ｒ”　）−（（２Ｓ’、５Ｒ”　）−４−７リル ー２．５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チェニノリメチル）フェノール （２，７４ｇ、８、　０ｍｍｏｌ、実施例６３）を、無水エタノール２０ｍ１中 の、（−）−ジーｐ−ｈルオイルーＬ−酒石酸６．　１８　ｇ　（＋　６ｍｍｏ ｌ）の溶液に添加した。混合物を温めて、溶液を完全にし、冷却し、室温で結晶 化させた。４回の再結晶後、塩をＩＮの水酸化ナトリウム水２０ｍ１に溶解させ 、溶液を６Ｎの塩酸でｐＨ８まで滴定した。
沈殿したアミンを濾過により収集し、無水エタノールで再結晶化させて、白色結 晶、融点１９３〜１９４°Ｃの、（−）−３−（（Ｓ）　−（（２Ｒ，５Ｓ）− ４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（３−チェニル）メチル） フェノール０．２１ｇを得た。
Ｃａ〕”Ｄ　＝−３，２°　（酢酸エチル、ｃ＝１．４）メタノール：０．１Ｍ 酢酸アンモニウム／１：ｌてβ−シクロデキストリンのＨＰＬＣによると、ｔＲ ＝７．８分に１つピークかあった。
計算値Ｃ２ｏｌ＋、、Ｎ２Ｏ５：Ｃ，７０，＋４；Ｈ，７，６５：Ｎ、　ａ、　 １８：Ｓ、　９．３６．実測値　Ｃ，７０，２４：Ｈ，７，U９： Ｎ、　８．２３　：　Ｓ、　９．４２゜実施例６１３　：　（−）−３−（（Ｒ ）−（（２Ｓ、５Ｒ）−４−アリル−２，５−シメチルーＩ−ピペラジニル）（ ４−ブロモ−２−チェニル）メチル）フェノール 無水エタノール１５ｍＩ中の、（＋）−ｐ−ノドオルオイル−Ｄ−酒石酸６．３ ３　ｇ　（１６，４ｍｍｏ＋）の溶液を、無水エタノールｌ０ｍ１中の、（±） −３−（（Ｒ”　）−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−アリル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル）（４−ブロモ−２チエニル）メチル）フェノール（実施 例４２）３．４６ｇに添加した。
混合物を沸騰するまで加熱して、得られた透明な溶液を室温で結晶化させた。
５回の再結晶１組塩を、実施例６５と同様に遊離アミンに転換し、無水エタノー ルて再結晶化させて、白色結晶、融点１８３〜１８５°Ｃの、（−）−３−（（ Ｒ）−（（２Ｓ、５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル） （４−ブロモ−２−チェニル）メチル）フェノール０．５０ｇ（１つの鏡像異性 体に対し理論上、１５％）を得た。
（α）　”ｏ　＝　１４．　０°　（テトラヒト冶フラン、ｃ＝２．１）メタノ ール　Ｏ，ＩＭ酢酸アンモニウム／ｌ　ｌてβ−シクロデキストリンのＨＰＬＣ によると、ｔＲ＝８．１分に１つピークがあった。
計算値Ｃ２，Ｈ２，ＢｒＮ２Ｏ５：Ｃ，５７，ＯＯ＋Ｈ，５，９８：Ｎ、　６． ６５；Ｂｒ、　１８．９６；Ｓ、　１７．６１．実測値：ＣX ５６、９０：Ｈ，６，０３：Ｎ、　６．５７；Ｂｒ、　１８．９２：Ｓ、　７． ５２゜実施例６７　：　（−）−３−（（Ｒ）−（（２Ｓ、５Ｒ）−４−アリル −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チェニル）メチル）フェノール （−）＝３−　（（Ｒ）−（（２Ｓ、５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル）（４−ブロモ−２チエニル）メチル）フェノール（０，５３ ｇ、１．　３ｍｍｏｌ、実施例６６）を、実施例９と同様に、ｎ−ブチルリチウ ムで脱臭素化した。粗生成物をアセトニトリルから再結晶させて、ベージュ色結 晶、融点１７６〜１７８°Ｃの、（−）−３−（（Ｒ）−（（２Ｓ、５Ｒ）−４ −アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（２−チェニル）メチル）フ ェノール０．３３ｇ（７７％）を得た。
（（ｒ）　”ｏ　＝　２３．　３°　（酢酸エチル、ｃ＝１．５）メタノール： ０．１Ｍ酢酸アンモニウム／ｌ・ｌでβ−シクロデキストリンのＨＰＬＣによる と、ｔＲ＝８．５分に１つピークがあった。
計算値ＣｚｏＨｚＪｒＮ２０Ｓ　Ｏ，２５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６９，２３；Ｈ，７，７ ０：Ｎ、　８．０７；Ｓ、　９．２４．　実測値：Ｃ９６８、８６：Ｈ，７，４ ７＋Ｎ、　８．２７：Ｓ、　９．０６゜生成物（０，３０ｇ、　０．　８７ｍｍ ｏｌ）を、実施例４２と同様にエタノール性塩化水素で処理して、モノヒドロク ロライド塩０．２０１ｇ（６１％）を得た。
計算値Ｃ２ｏＨ２ｓＢｒＮ２０Ｓ　ＨＣＩ　０．７５　Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１，２１ ；Ｈ，７，３２；Ｎ、　７．１２：Ｓ、　８．１７＋Ｃ１，X，０３゜ 実測値：Ｃ，６１，３５：Ｈ，７，０１；Ｎ、７．３０；Ｓ、８．＋６；Ｃ１， ９，１１（α）　２０ｏ　＝−１１，９°　（エタノジメチル−１−ピペラジニ ル）（４−ブロモ−２−チェニル）メチル）フェノール 無水エタノール１５ｍ１中の、（−）−ｐ−シトオルオイル−Ｌ−酒石酸４．２ ２ｇ　（Ｉ　１ｉｒｎｏｌ）の溶液を、無水エタノール５ｍｌ中の、（±）−３ −（（Ｒ”　）−（（２Ｓ”　、５Ｒ’　）−４−７す／Ｌ−２，５−ジメチル −１−ピペラジニル）（４−ブロモー２−チェニル）メチル）フェノール（実施 例４２）　２．　３ｇ　（５゜５　ｍｍｏ　ｌ　）からなる静濁液に添加した。
混合物を沸騰するまで加熱して、得られた透明な溶液を室温で結晶化させた。
３回の再結晶後、塩を、実施例６５と同様に遊離アミンに転換し、無水エタノー ルで再結晶させて、白色結晶、融点１８３〜１８５°Ｃの、（＋）−３−（（Ｓ ）−（（２Ｒ１５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（ ４−ブロモ−２−チェニル）メチル）フェノール０．４９０ｇ（１つの鏡像異性 体に対し理論上、４３％）を得た。絶対配置をＸ線結晶学により決定した。
〔α）”Ｄ＝＋１４．５°　（テトラヒドロフラン、ｃ＝３．３）メタノール： Ｏ，１Ｍ酢酸アンモニウム／１．ｌてβ−シクロデキストリンのＨＰＬＣによる と、ｔＲ＝ｌＩ分に１つピークがあった。
計算値Ｃ，、＋＋２５ＢｒＮ２０ｓ　：Ｃ，５７，００：１１．５．９８　：Ｎ 、　６．６５　：Ｂｒ、　１８．９６　；Ｓ、　７．６１．@実測値：Ｃ０ ５６、９３：１１．５．９９：Ｎ、　Ｇ、　６７；Ｂｒ、　＋９．０４：Ｓ、　 ７．６７゜実施例６９　：　（＋）−ａ−（（Ｓ）−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−ア リル−２，５−ツメチル−１−ピペラジニル）（２−チェニル）メチル）フェノ ールこの化合物を、（＋）−３−（（Ｓ）−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２ ゜５−ツメチル−１−ピペラジニル）（４−ブロモ２−チェニル）メチル）フェ ノール（実施例６８）を出発として、実施例６７と同様に調製した。
生成物を、薄いベージュ色の結晶、融点１７９〜１８１″Ｃて得られた。
メタノール：０．ＩＭｆｉｔ酸アンモニウム／１．ｌてβ−シクロデキストリン のＨＰＬＣによると、ｔＲ＝８．９分に１つピークがあった。
Ｃ（１〕２ｏｎ　＝＋２１．　８°　（酢酸エチル、ｃ＝１．２）計算値Ｃｙｏ Ｈ２ｓＢｒＮ２０Ｓ：Ｃ，７０，１４；Ｈ，７，６５；Ｎ、　８．１８；Ｓ、　 ９．３６．実測値：　Ｃ，６９，８９；Ｈ。
７．６５：Ｎ、８．１４：ｓ、９．４２゜実施例７０　：　（−）−３−（（α Ｒ）−α−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニ ル）−４−ブロモベンジル）フェノール実施例７２のジーｐ４ルオイルーＤ−酒 石酸塩結晶化の母液を混合し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、ＩＮの水酸化 ナトリウム水に溶解させ、６Ｎの塩酸でｐＨ８まで滴定した。得られたスラリー をジクロロメタンて抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、 白色固体５．１ｇを得た。無水エタノール１５０ｍ１中の、（−）−ジ−ｐ−ト ルオイル−Ｌ−酒石酸（１０，０ｇ、２４、　７ｎｗｎｏｌ）の溶液を添加した 。溶液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、９０％エタノール水で３回再結晶させ た。結晶性ジトルオイルーＬ−酒石酸塩を実施例７２と同様に遊離アミンに転換 した。無水エタノールで再結晶させて、白色結晶状、融点２１１〜２１３°Ｃの 、（−）−３−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメ チル−１−ピペラジニル）−４−ブロモベンジル）フェノール０．１００ｇを得 た。
〔α）　２０．　＝−７，８°　（テトラヒドロフラン、ｃ＝２．４）メタノー ル：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／１：１でβ−シクロデキストリンのＨＰＬＣに よると、ｔＲ＝９．１分に１つピークがあった。
計算値Ｃ２，）Ｉ２ＪｒＮ、０　：Ｃ，６３，６１；Ｈ，６，５５；Ｎ、　６． ７４　：Ｂｒ、　１９．２４．　実測値：　Ｃ，６３，５４FＨ。
６．５４：Ｎ、６．６９；Ｂｒ、１９．２９゜実施例７１・　（−）−３−（（ αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジ ニル）ベンジル）フェノール乾燥テトラヒドロフラン８０ｍ１中の、実施例７０ の（−）−３−（（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−アリル−２，５−ジメ チル−１−ピペラジニノリ＝４−ブロモベンジル）フェノール（３，００ｇ、　 ７．　２ｍｍｏｌ）の溶液を一７８°Ｃまて冷却した。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍの溶液９．　９ｍ１）を、温度を一 ７０°Ｃ以下に保持する速度で添加した。３０分間−７８°Ｃて攪拌した後、反 応を飽和塩化アンモニウム水１５ｍ１でクエンチし、室温まで温め、水で希釈し 、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥 し、溶剤を真空下で除去して、白色固体を得た。アセトニドニルで再結晶して、 白色結晶状、融へ１９５〜１９７’ｃの、（−）−３−（（αＲラン−−（（２ Ｒ，５Ｓ）−４−了りルー２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンツノリフ ェノール２゜１１ｇ（８８％）を得た。
〔α）　”ｌ、＝−２，８°　（テトラヒドロフラン、ｃ＝ｌ’、６）メタノー ル　０．１Ｍ酢酸アンモニウム／Ｉ：ｌてβ−シクロデキストリンのＨＰＬＣに よると、ｔＲ＝８．４分に１つピークかあった。
ＮＬＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　２００ｋｌＨｚ）　：６０．９５（ｄ、　Ｊ＝６ Ｈｚ、　３Ｈ）：　１．　Ｉ（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３ｔＤ@：　１．８（ｄｄ 、　Ｊ　、＝７ｔｌｚ、　Ｊ。
＝Ｉ　ＩＨｚ、　ＩＨ）　：２．Ｉ　（ｄｄ、　Ｊ　、　＝７Ｈｚ、　Ｊ　、＝ ９Ｈｚ、　ＩＨ）　；２．４−２．８（ｍ、　４Ｈ）　；２D９（ｄｄ、　Ｊ　 ＋＝７Ｈｚ、　Ｊ　、＝１４Ｈｚ。
ＩＨ）　：３．１５（ｄｄ、　Ｊ　＋＝５１１ｚ、　Ｊ２＝Ｉ４Ｈｚ、　ＩＨ） 　；４．９５（ｓ、　ＩＨ）　；５．１　（ｄ、　Ｊ＝ＩＯgｚ、　ＩＨ）　： ５．２（ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ。
ＩＨ）　；５．８（ｍ、　ＩＨ’）　：６．６（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　 ：６．８（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　：６．９５（ｓ、@ＩＨ）　＋７．１ 　（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ。
Ｉｔ（）ニア、３（ｍ、５Ｈ）＋９．３（ｓ、１ｔ（）、マススペクトル（ＣＩ −Ｃ）Ｉａ）ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋１．６９％）；３３６（l”　。
１５％）；１８３（１００％）：ｌ５３（９為）、計算値Ｃ２２Ｈ２１Ｎ２０： Ｃ，７８，５３：Ｈ，８，３９：Ｎ、　ｓ、　３３．　実測P１：ｃ。
７８、３７：Ｈ，ｓ、　４７：Ｎ、　ｓ、　３８゜生成物を、無水エタノールに 懸濁させ、エタノール性塩化水素でｐＨ４まで滴定し、得られた溶液を濃縮し、 ジエチルエーテルで処理して、白色固体状のモノヒドロクロライド塩を沈殿させ た（０．１７２ｇ、７８％）。
ｇｔｆＥ値Ｃ２２Ｈ２１Ｎ２０　ＨＣＩ　Ｏ，５Ｒ２０：Ｃ，６９，＋８：Ｈ， ７，９２：Ｎ、　７．３３：Ｃ１，９，２８，実測値Ｃ，６X゜ １０：Ｈ，７，９２：Ｎ、　７．３３：Ｃ１，９，３３゜実施例７２１　（＋） 　−３−（（αＳ）−α−（（２Ｓ、５Ｒ）−４−アリル−２゜５−ジメチル− １−ピペラジニル）−４−ブロモベンジル）フェノール兼水エタノール１００ｍ １中の、（＋）−ジ−ｐ−１−ルオイルーＤ−酒石酸（１２，７２ｇ、３１．　 ４ｍｍｏｌ）の溶液を、無水エタノール１５０ｍ１中の、（±）−３−（（αＲ １）−α−（（２Ｒ’″、５Ｓ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペ ラジニル）−４−ブロモヘンノル）フェノール（６，４３ｇ、＋５゜５　ｎｙｎ ｏ　ｌ、実施例２）からなる懸濁液に添加した。
水（３０ｍｌ）を、得られた透明な溶液に添加して、混合物を全体積１５０ｍ１ となるように濃縮した。室温で数日１組結晶を収集し、９０％エタノール水て再 結晶させた。結晶性ノーｐ−１−ル才イルーＤ−酒石酸塩をＩＮの水酸化ナトリ ウム水に溶解させ、６Ｎの塩酸でｐＨ８まで滴定した。得られたスラリーをジク ロロメタンて抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、白色固 体状、融点２０９〜２１２°Ｃの、遊離アミンｏ、９２ｇ（１つの鏡像異性体に 対し理論上、２８％）を得た。
〔α）　”ｔ、　＝＋７．　８°　（テトラヒドロフラン、Ｃ＝５）一部を（０ ，１０６ｇ）を無水エタノールて再結晶させ、（＋）−３−（（αＳ）−α−（ （２Ｓ、５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−４−ブ ロモベンジル）フェノール、融点２１１〜２１４℃を２５．８ｍｇ得た。
計算値Ｃ２２Ｈ２ＪｒＮｔＯ：Ｃ，６３，６１；Ｈ，６，５５：Ｎ、　６．７４ ．　実測値：Ｃ，６３，５３：８．６．５３＋Ｎ、　６．７O゜ メタノール：０．１Ｍ酢酸アンモニウム／１：１でβ−シクロデキストリンのＨ ＰＬＣによると、ｔＲ＝８．９分に１つピークがあった。
実施例７３　：　（＋）　−３−（（αＳ）−α−（（２Ｓ、５Ｒ）−４−アリ ル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノールこの化合物を 、（十）−３−（（αＳ）−α−（（２Ｓ、５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメ チル−１−ピペラジニル）−４−ブロモベンジル）フェノール（実施例７２）を 出発として、実施例９に記載の方法に従って、調製した。
生成物をアセトニトリルて再結晶して、ベージュ色の結晶状、融点１９２〜１９ ５°Ｃの、（＋）−３−（（αＳ）−α−（（２Ｓ、５Ｒ）−４−アリル−２゜ ５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジノリフェノール０．２６ｇ（４８％） を得た。
〔α）　”、　＝＋３．　７°　（テトラヒドロフラン、ｃ＝３．５）メタノー ル・Ｏ，ＩＭ酢酸アンモニウム／Ｉ：Ｉでβ−シクロデキストリンのＨＰＬＣに よると、ｔ、Ｒ＝７．　８分に１つピークがあった。
ｉｔ算値Ｃ２□Ｈ２，Ｎ２００．　Ｉ　ＣＨ，ＣＮ：Ｃ，７８，２９：Ｈ，ｓ、 　３７：Ｎ、　８．６４．　実測値：Ｃ，７７、９８：Ｈ，W，３１： −ヒトロキシヘンズヒドリル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）アセテ ート Ｎ、　Ｎ−ツメチルフォルムアミド３０ｍ１中の、実施例３８の、（±）−３− （（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニ ル）ベンジル）フェノール（１，９８ｇ、６．　７ｎｎｏｌ）　、ターシャリブ チルクロロジメチルシラン（１，５１ｇ５１０．　Ｉｎｗｎｏｌ）及びイミダゾ ール（１，１４ｇ、１６、　８ｎｎｏｌ）からなる混合物を、室温で一夜窒素下 で攪拌した。反応混合物を冷水の上に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出 物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空下で除去して、黄色油を得た。
ジクロロメタン：エタノール（１〜７％）で、シリカゲルのクロマトグラフィー により、黄色油状の、（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ″″） −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール）（ターシャリ ブチルジメチルンリル）エーテル１．６８ｇ（６１％）を得た。
ＮｕＲ（ＣＤＣＩ　、、　２００ＭＩＩｚ）　：δ０．１　（ｓ、　６Ｈ）　： ０．９（ｓ、　９Ｈ）　：　１．０５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、@３Ｈ）　；　１． ２（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）　：　１．７（ｔ、　Ｊ−１０Ｈｚ、　ＩＨ） 　：２．４５（ｂｒ　ｍ、　ＩＨ）　：２．７（ｍ、　２Ｈ）　：３．０（ｍ、 　２Ｈ）@：３．４（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）　：５．２５（ｓ、　ＩＨ）　；　６ ．７（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＮ）　：６．９（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　 ；７．０５（ｓ、　Ｉｆ（）　；７D　Ｉ　（ｍ、　３Ｈ）　ニア、　３（ｍ、 　３Ｈ）。
エチルフ冶モアセテート（０，４７ｍ１．４．　２２ｍｍｏｌ）及び無水炭酸ナ トリウム（２，２ｇ、２０．　５ｎｎｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン３０ｍ１ 中の上記の生成物の溶液に添加した。混合物を一夜窒素下還流しながら加熱した 。溶剤を真空下で除去した後、残渣をジクロロメタンと共に攪拌し、不溶性の塩 を濾過で取り除き、濾液を真空下で蒸発させて、黄色油状の、粗（±）−エチル ２−　（（２Ｒ”　。
５Ｓ”　）−４−（（αＲ”　）　−３−（ターシャリブチルジメチルシリロキ シ）ベンズヒドリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）アセテ−）２．０ ９ｇを得た。
ＮＩＩＲ（ＣＤＣＩ　、、　２００λ１Ｈｚ）：δ０．　Ｉ　（ｓ、　６Ｈ）　 ；０．９（ｓ、　９Ｈ）　：０．９５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、@３Ｈ）　；　１． ２（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）　；　１．２５（ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ、　３Ｈ ）　：　１．９（ｍ、　ＩＨ）　：２．４５（ｍ、　ＩＨ）　；２．６−２．９ （ｍ、　SＨ）　：３．３（ｑ、　Ｊ＝１７Ｈｚ、　２Ｈ）　；４、２（ｑ、　 Ｊ＝７Ｈｚ、　２Ｎ）　＋５．２（ｓ、　ｌＨ）　；６．７（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ 、　ＩＨ’）　：６．９５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈ噤A　ｌＨ）：１．０５（ｓ、　Ｉ Ｈ）　＋７、１−７．４（ｍ、　６１１）。
粗生成物をメタノール４０ｍ１に溶解させ、水素化ナトリウム（５０％の油ディ スパーメタン０．　２０ｇ、４．　Ｉｎｎｏｌ）を少量で添加し、混合物を１． 　５時間室温で窒素上攪拌した。溶剤を真空下で除去し、残渣をジクロロメタン とｐＨ８に調節された水との間で抽出した。ジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリ ウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させ、残渣をアセトニトリルに溶解させ、実施例Ｉ と同様にテトラエチルアンモニウムフルオライドて処理した。
ジクロロメタン：エタノール（０〜１％）で、シリカゲルのクロマトグラフィー により、白色固体状の、（±）−メチル２−　（（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−４− （（αＲ”）−３−ヒドロキシベンズヒドリル）−２，５−ジメチル−１−ピペ ラジニル）アセテート０．９６ｇ　（６３，５％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＮＩＳＯ−ｄｌ、　２００＆Ｕ（Ｚ）　：δ０．９（ｄ、　Ｊ＝６Ｈ ｚ、　３Ｈ）　；１．　ｌ　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３８）@：　１．８（ＩＩ ＬＩＩ（）　：２．３−２．８（ｍ、　５１１）　：３．３（ｍ、　２Ｈ）　； ３．６（ｓ、　３Ｈ）　：５．　ｌ　（ｓ、　ＩＨ）　：６．６（ｄ、　Ｊ＝８ Ｈｚ、　Ｉg）　：６．７５（ｄ、　Ｊ：８Ｈｚ、　ＩＨ）　ニア、　８５（ｓ 、　ＩＨ）　；７．　Ｉ　（５，Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　ニア、　３（ａ　５Ｈ ）　；９．３（ｓ、　ＩＨ）。
生成物を、エタノール性塩化水素でｐＨ４，５まで滴定することにより、メタノ ール溶液中でモノヒドロクロライド塩に転換した。溶液を濃縮し、ジエチルエー テルで処理して、白色固体状の塩０．５７ｇ（５４％）を沈殿させた。
計算値Ｃ，２Ｈ，、Ｎ２０．ＨＣＩ　Ｏ，５Ｈ２０：Ｃ，６３，８４；Ｈ，７， ３０；Ｎ、　６．７７；Ｃ１，８，５６，実測値：Ｃ，６３K ９８：Ｈ，７，３４；Ｎ、　ｅ、　７４．Ｃ１，８，４７，マススペクトル（Ｃ Ｉ−ＣＨ，）肛し’ｚ　：３６９（Ｍ＋１．１３４％）、　R６８ （Ｍ”、５％）、　３０９（５％）、　１８５（１８％）、　１８３（１００％ ）。
実施例７５：　（＋）−５−（（αＲ”）−ａ−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−４−７ リルー２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ 。
Ｎ−ジエチル−３−ビリノンカルホキジアミド無水ジエチルエーテル６００ｍ１ 中の３．５−ジブロモピリジン５０．　０ｇ　（０゜２１ｍｏｌ）の溶液を一７ ８°Ｃまて冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍの溶液１３１ ｍ１）を、温度を一７５°Ｃ以下に保持する速度で添加した。
１時間−７８°Ｃて攪拌した後、無水ジエチルエーテル６００ｍ１中の、実施例 ５４の手順に従って３−ブロモベンズアルデヒドから調製された３−（ターシャ リブチルジメチルシリロキシ）ベンズアルデヒド（４９，６４ｇ、　０．　２１ 　ｍｏｌ）の溶液を、温度を一７５℃以下に保持する速度で添加した。１時間− ７８℃で攪拌した後、反応を飽和塩化アンモニウム水２００ｍ１てクエンチし、 室温まで温めた。水層を捨てて、エーテル含んだ層を水及び食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させて、褐色部１０４．３ｇを得た。
ヘキサン・酢酸エチルで、シリカゲルのクロマトグラフィーにより、黄色油状の 、α−（５−ブロモ−３−ピリジル）−３−（ターシャリブチルジメチルシリロ キシ）ヘンンルアルコール５１．２ｇ（６２％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１１，２００八ＩＨｚ）δ０．Ｉ（ｓ、６８）；０．９（ｓ、９ Ｈ）；２．８（ｂｒｓ、ＩＨ）：５．８（ｓ、ＩＨ）＋６．W （ｍ、　２Ｈ）　：６．９（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　＋７．２（ｔ、　Ｊ ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　ニア、　８５（ｔ、　Ｊ＝８１１ｚ、@ＩＨ）　：８．５ （ｄｄ、　Ｊ　、　＝２Ｈｚ、　Ｊ。
＝８１１ｚ、　２Ｈ）。
ピリジルフェニルメタノール（Ｉｏ、００ｇ、２５．　４ｎｎｏｌ）を実施例４ ２と同様に、塩化チオニルで処理した。得られたアルキルクロライドを、実施例 ４２と同様に、トルエン中の、トランス−Ｎ−アリル−２，５−ジメチルピペラ ジン（９，８ｇ、６３．　５ｎｎｏｌ、実施例４２以下に）と共に加熱した。ジ アステレオ異性体の粗混合物を、シリカゲルのクロマ１−グラフィー（ウオータ ズブレップ５００．０．１％のトリエチルアミンのジクロロメタン）により精製 して、薄い褐色固体状の、流動性の低い方の異性体２．７２ｇＣ２７％）（ジク ロロメタン：エタノール・水酸化アンモニウム／９０：１０：Ｉで、シリカゲル で、Ｒｆ＝０．６２、次の実施例参照）及び流動性の高い方の異性体（Ｒｆ＝０ ．６７）３．９１ｇ　（３９％）を得た。
流動性の高い方の異性体を、実施例１と同様に、アセトニトリル中のテトラエチ ルアンモニウムフルオライドで処理して、ベージュ色固体状の、３−（（Ｒ”） ）−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル ）（５−ブロモ−３−ピリンノリメチル）フェノール２．６ｇ（８５％）を得た 。
ＩＡＩＲ（Ｄλｌ５Ｏ−ｄ　１．２００八！Ｈｚ）：δ０．９５（ｄ、　Ｊ＝６ Ｈｚ、　３Ｈ）　：　１．　Ｉ（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈj　：　１．８（ｍ 、　１８）　：２．１（ｍ、　１ｔＤ　：２．４−２．９（ｍ、　５Ｈ）　＋３ ．２（ｍ、　ＩＨ）　；５．１　（ｍ、　３Ｈ）　：５．８（ｍ、　ＩＨ）　； ６．７（ｍ、@３Ｈ）　；７．２（ｍ、　ＩＨ）　ニア、　９（ｓ。
１＋Ｄ　：８．６（ｓ、　２＋（）　：９．４５（ｓ、　ＩＨ）。
脱５Ａ護フェノールで出発して、実施例３．５及び６（方法Δ）に記載の手順に 従って、　（±）−５−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　）−４−ア リル−２，５−ツメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル’）　 −Ｎ、　Ｎ−ジエチル−３−ピリジンカルボキシアミドＯ，１８ｇ　（７９６） をベージュ色固体状で得た。
ＮＮＩＲ（ＤＡＩＳＯ−ｄ、、　２００ＡＩＨｚ）６０．９５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈ ｚ、　３Ｈ）　：ｌＩ　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）　：P．　Ｉ　（ｍ、　 ６Ｈ）　；１．８（ｍ、　１Ｈ）　：２．　Ｉ（ｍ、　ＩＨ）　；２．５−２． ９（ｍ、　６Ｈ）　：３．１−３．６（ｂｒ　ｍ、　４Ｈ）　：５．　Ｏ−５， ２（ｍ、@２Ｈ）　：５．　Ｉ（ｓ、　ＩＨ）　；５．８（ｍ、　ＩＩＩ）　； ６．７（ｍ、　３Ｈ）　；７．　Ｉ　（ｍ、　ＩＨ）　；７．６５（ｓ、　ＩＨ ）　；８．４（ｓ、　ＩＨ）　；８．U（ｓ、　ＩＨ）　：９．４（ｓ、　ＩＨ ）。
生成物を、無水エタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素でｐＨ４まで滴定 し、白色固体状の（９６ｍｇ）モノヒドロクロライド塩をジエチルエーテルで沈 殿させた。
Ｊ１算値Ｃ２ｇＨ，、Ｎ、０２ＨＣＩ　Ｈ２０：Ｃ，６３，５９：Ｈ，８，ＯＯ ：Ｎ、　１１．４１　；Ｃ１，７，２２，実測［：Ｃ，６３C４ １；ｔｌ、７．８１；Ｎ、Ｉｌ、４３＋Ｃ１，７，３１，マススペクトル（ＣＩ −ＣＨ４）ｍ／ｚ：４３７（Ｍ＋１．９５％）：４３６（Ｍh　。
１８％）：２８３（１５％）：１５３（１００％）。
実施例７６：　（±）−５−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４ −アリル−２，５−ジメチル−■−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル） −Ｎ。
Ｎ−ジエチル−３−ピリジンカルボキシアミド実施例７５のクロマ１−グラフィ ーの流動性の低い方の異性体から出発して、同様の手順に従って、（±）−５− （（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−アリル−２，５−ジメチル −１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ、　Ｎ−ジエチル−３− ピリジンカルボキシアミドを得て、そのモノヒドロクロライド塩に転換した。
ＮＲＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　２０ＯＮ［Ｈｚ）　：δ０．９５（ｄ、　Ｊ＝６ Ｈｚ、　３Ｈ）　；１．　ｌ（ｄ、　Ｊ鴫Ｈｚ、　３Ｈ）　G１．　Ｉ（ｂｒ　 Ｉｌ１．６Ｈ）　：１．８（ｍ、　ＩＨ）　；２．１（ｍ、　ＩＨ）　：２．４ −３．０（ｍ、　５１（）　；３．１−３．５（ｍ、　５Ｈ）　：５．１　（ｍ 、　３g）　＋５．８（ｍ、　ＩＨ）　；６．６（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１Ｎ） 　：６．７５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　；６．８５（ｓ、　ＩＨ）　ニア 、　１　（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）@＋７．６（ｓ、　１８）　：８．５ （ｓ、ｌＨ）；８．６（ｓ、ＩＨ）；９．３（ｓ、ＩＨ）、マススペクトル（Ｃ Ｉ−ＣＨ４）＋ｎ／ｚ：４３７（ＩＪ＋１．８０％）：４３U （Ｍ”、１８％）：２３８（１３％）：ｌ５３（１００％）、　計算値ＣｔａＨ ｚｔＮ、Ｏｔ　ＨＣＩ　１．９　Ｈｚｏ　０．０５Ｃ＠Ｈ，＊Ｎ２Ｐ：Ｃ，６１ ，１９＋１（，８，１４：Ｎ、＋１．２６；Ｃ１，６，８７，実測値：Ｃ，６０ ，８４：Ｈ，７，７９；Ｎ、１P．５ ９；Ｃ１，７，２５゜ 実施例７７　：　（−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−了りルー２．５−ジメチルピペ ラジン 方法へ−合成 新しく蒸留した臭化アリル（７，０３ｇ、５Ｂ、１ｎｖｎｏｌ）を、乾燥テトラ ヒドロフラン１００ｍ１中のＮ−ＢＯＣ−Ｄ−アラニン（５，００ｇ、２６．４ ｆｆＩｎＯＩ）溶液に添加し、混合物をＯ″Ｃまて冷却した。水素化ナトリウム （２，０ｇ、８３゜３Ｏｗｎｏｌ、水素化ナトリウムの５０％油ディスパージョ ンをヘキサンで洗浄、油を除去した後得られた）を少量で添加した。混合物を１ 時間０°Ｃて窒素下で攪拌し、室温まで温め、−夜攪拌を続けた。
反応を、テトラヒドロフラン：水（１：　ｌ）でクエンチし、乾燥するまで蒸発 させた。残渣を水にあけ、ヘキサンで洗浄した。水層を、固体のクエン酸でｐＨ ２に調節して、酢酸エチルで抽出した。混合された有機層を硫酸マグネシウム上 で乾燥し、溶剤を真空下で除去して、黄色油５．７０ｇ（９４％）を得た。
ＮＩＪＲ（２００ＭＨｘ、　ｌＸ５Ｏ−ｄｏ）　二δ１．３（ｄ、　Ｊ＝７ＦＩ ｚ、　３Ｈ）　：　１．４（ｓ、　９Ｈ）　：３．６−４．P　（ｍ、　２．５ Ｈ）　：４．４（ｂｒ　ｍ。
０、５Ｈ）　；５．１　（ｄ、　Ｊ＝１０１１ｚ、　ＩＨ）　：５．２（ｄ、　 Ｊ＝１４）１ｚ、　ＩＨ）　；５．８（ＩＩＬＩＩ）　＋１Q．５（ｂｒ　ｓ、 　ＩＮ）。
Ｌ−アラニンメチルエステルハイドロクロライド（３，４３ｇ、　２４．　６Ｏ ｗｎｏ　Ｉ　）、トリエチルアミン（２，４８ｇ、２４．　６ａｎｏｌ）及び１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３エチルカルボジイミドハイドロクロライ ド（４，７１ｇ。
２４、　６Ｏｗｎｏｌ）を、０℃でジクロロメタン８０ｍ１の、上記の生成物（ ５，３６ｇ。
２４、　６Ｏｗｎｏｌ）の溶液に添加した。
混合物を一夜凍結装置の中に置いておき、次いて水、ＩＭのクエン酸水、５％の 炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶剤 を真空下で除去して、黄色油状の、メチルＮ−アリル−Ｎ−（（タージャリブｌ −キシ）カルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニネート５．８５ｇ（７６％） を得た。
ＮＲＩＲ（２００朋ｚ、Ｄλｌ５Ｏ−ｄｓ）：δ１．２５（ｍ、　６Ｈ）　；　 １．４（ｓ、　９Ｈ）　；３．６（ｓ、　３Ｈ）　；３．７|４．０（ｍ、　２ Ｈ）　；４．３（δ ２１（）＋５．　Ｉ（ｍ、２Ｈ）；、５．８（＋ｎ、　ＩＨ）；８．１（ｂｒ　 ｓ、　ＩＨ）。
生成物（５，７３ｇ、１８．　２ｎｙｎｏｌ）を蟻酸８０ｍ１に溶解させ、２時 間室温で保持した。過剰の蟻酸を真空下で除去し、残渣を２−ブタノール１６０ ｍ１及びトルエン４０ｍ１からなる混合物に溶解させ、混合物を８時間還流下で 加熱した。溶剤を真空下で除去して、黄色油を得た。
クロロホルム：メタノール（９９：　Ｉ）で、シリカゲルのクロマトグラフィー により、無色油状の、（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジ ン−３，６−ジオン２．　４９　ｇ　（７５９６）を得た。
ＮＲＩＲ（２００＆１ＩＩｚ、　Ｄλｌ５Ｏ−ｄ＠）：δ１．３（ｄ、　Ｊニア Ｈｚ、　３Ｈ）　：　１．３７（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈj　：３．６（ｄｄ 、　Ｊ　、＝６Ｈｚ、　Ｊ　、＝１５１１ｚ、　ＩＨ）　：３．８（ｑ、　Ｊ＝ ７Ｈｚ、　１）（）　＋４．１　（ｑ、　Ｊ＝７＋Ｉｚ、　ＩＨ）　＋４．３（ ｄｄ、　Ｊ　P＝５Ｈｚ、　Ｊｔ＝１５Ｈｚ、　ＩＨ）　＋５．１５（ｄ、　Ｊ ＝１２Ｈｚ、　ＩＨ）　＋５．２（ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　ＩＨ）　：５．８（ ｍ、　ＩＨ）：８．２５（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）。
〔α）　”ｏ　□−４８，５°　（エタノール、　ｃ＝０．９）。
ジケトピペラジン（２，０ｇ、Ｉ　１．　Ｏｎｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフ ラン１００ｍ１に溶解させ、窒素下で０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリ チウム（テトラヒドロフランＩＭの溶液、３３ｍ１）を滴下により添加した。
混合物を室温まで温めて、次いで一夜還流しながら加熱した。室温まで冷却後、 フッ化すトリウム（６０ｇ、Ｉ　４３ａｎｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪 拌し、０℃まで冷却し、温度を５°Ｃ以下に保ちながら、水２０ｍ１を添加した 。室温で更に３０分間攪拌を続け、不溶性フッ化物を濾過しこ。濾液を真空下で 蒸発させ、残渣をジクロロメタンに取り除き、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶 剤を真空下で除去して、黄色油状の、（−）−（２Ｒ，５Ｓ）−１−アリル−２ ，５−ジメチルピペラジン１．４１ｇ（８３％）を得た。
〔α）　”ｏ　＝−４７，９°　（エタノール、　ｃ＝１．２）。
ＮＭＲＣＤλｌ５Ｏ−ｄ、、　２００Ｌ［Ｈｚ）　：６０．９（ｄ、　Ｊ＝６Ｈ ｚ、　３Ｈ）　；０．９５（ｄ、　Ｊ＝６）１ｚ、　３Ｈ）@；　１．６７（ｔ 、　Ｊ＝ｌ　ＩＨｚ。
ＩＨ）　：２．　ｌ　（ｍ、　ＩＩ（）　＋２．３（ｔ、　Ｊ＝ｌ　ＩＨｚ、　 ＩＨ）　；２．７（ｍ、　４Ｈ）　＋３．４（ｄｄ、　Ｊ　{＝５Ｈｚ、　Ｊｔ ：１４Ｈｚ、　ＩＨ）　；５．１（ａ２Ｈ）＋５．８（ｍ、ｌＨ）、マススペク トル　（ＣＩ−ＣＨ４）ｍ／ｚ：１５５（ＩＪ＋１．１００％）：１５４（Ｍ” 　、２４％）。
油を、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）に溶解させ、ジエチルエーテル（１０ｍ ｌ）中のＩＭの塩化水素の溶液で滴下により処理した。ベージュ色のジヒドロク ロライ１〜塩を濾過により収集して、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥した。
〔α）”Ｄ＝　１４．５°　（エタノール、ｃ＝１．２）方法Ｂ−鏡像異性体分 割 無水エタノール（４０ｍｌ）中の、ラセミ体の、ｌ−アリル−２，５−ジメチル ピペラジン（３，８２ｇ、２４．８ｍｍｏＬ実施例４２以下に）及び（＋）−ジ −ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（９，５５ｇ、２４．８□１）からなる混合物を 還流しながら加熱し、室温まで徐々に冷却した。１日放置後、塩を濾過により収 集して、エタノールで洗浄し、乾燥して、１１．Ｏｇを得た。これを、４回無水 エタノールで再結晶させて、白色固体状の塩（４，５ｇ、１つの鏡像異性体に対 する理論は、６８％）を得た。その塩（３，３ｇ、　６．　Ｉｎｖｎｏｌ）は、 ２Ｎの水酸化すトリウム溶液とジクロロメタンとの間で分割された。ジクロロメ タン層を分離し、アルカリをジクロロメタンで２回洗浄し、混合されたジクロロ メタン層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、（−）−（２Ｒ，５Ｓ） −１−アリル−２，５−ツメチルピペラジン（０，９２ｇ、９８％、塩からの回 収率）〔α）２０−＝　５５．７°　（エタノール、ｃ＝１．８）ンン 臭化アリル（４，６〜塩、５３．　８Ｏｗｎｏｌ）を、乾燥テトラヒト１７９２ １００ｍ１中のＢＯＣ−Ｌ−アラニン（５、ＯＯｇ、２６．　４ａｎｏｌ）溶液 に添加し、混合物を０°Ｃまて冷却した。水素化ナトリウム（５０％油ディスパ ージョンの２，５３ｇ、５２．　８ａｎｏｌ）を少量で添加した。混合物を１時 間０°Ｃて窒素下で攪拌し、室温まで温め、−夜攪拌を続けた。
反応を、テトラヒドロフラン・水（＋　＋　１）でクエンチし、乾燥するまで蒸 発させた。残渣を水にあけ、ヘキサンで抽出した。水層を、固体のクエン酸でｐ Ｈ２に調節して、酢酸エチルで抽出しγこ。混合された有機層を硫酸マグネシウ ム上で乾燥し、溶剤を真空下で除去して、黄色油４．６８ｇを得た。
クロロホルム、メタノール（９９・１）で、シリカゲルのクロマトグラフィーに より、黄色油状の、Ｎ−アリル−Ｎ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン３．７８ｇ（６２％ ）を得た。
ＮＩＩＩＲ（２００ｉ１１Ｈｚ、　ＩＮＪＳＯ−ｄａ）　：　δ１．３（ｄ、　 Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）　；１．４（ｓ、　９Ｈ）　：３．６|４．１（ｍ、　２ ．５８）　：４．４ （ｂｒ　ｍ、　０．５Ｈ）　：５．　Ｉ　（ｄ、　、ｌ−１０Ｈｚ、　ＩＨ）　 ；５．２（ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ、　ＩＨ）　：５．８（ｍ、@ＩＨ）；１２．５ （ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）。
Ｄ−アラニンメチルエステルハイドロクロライト（２，３０ｇ、１６．５ａｎｏ ｌ）、トリエチルアミン（２，３〜塩　１６．　５ａｎｏｌ）及び１−（３−ジ メチルアミノプロピル）−３−エチル力ルホジイミドノ１イトロクロライト（３ ，１６ｇ。
１６、　５ａｎｏｌ）を、０°Ｃてジクロロメタン８０ｍ１の、上記の生成物（ ３，７８ｇ、１６、　５ａｎｏｌ）の溶液に添加した。
混合物を一夜凍結装置の中に置いておき、次いて水、ＩＭのクエン酸水、５％の 炭酸水素すトリウム水及び水て洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、溶剤 を真空下で除去して、黄色油状の、メチルＮ−アリル−Ｎ−（（ターシャリブト キン）カルボニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−アラニネーｔ−３，３１ｇ（６４％） を得た。
ＮＭＲ（２００Ｍｌｌｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ＠）：δ１．２５（ｍ、　６Ｈ）　： １．４（ｓ、　９Ｈ）　：３．６（ｓ、　３Ｈ）　：３．７|４．０（ｍ、　２ Ｈ）　＋４．３ （ｍ、　２Ｈ）　：５．１　（ｍ、　２Ｎ）５．８（ｍ、　ＩＨ）　：８．　Ｉ 　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）。
生成物（２，３ｇ、７．　３Ｏｗｎｏｌ）を蟻酸１００ｍ１に溶解させ、２時間 室温で保持した。過剰の蟻酸を真空下で除去し、残渣を２−ブタノール８０ｍ１ 及びトルエン１５ｍ１に溶解させ、混合物を４時間還流下で加熱した。溶剤を真 空下で除去して、黄色油１．５０ｇを得た。
クロロホルム、メタノール（９９：ｌ）で、シリカゲルのクロマトグラフィーに より、無色油状の、（２Ｓ、５Ｒ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン −３，６−ジオン０．７４ｇ（５６％）を得た。
ＮｌｉＮｌｌｌＲ（２００，ＤＭＳＯ−ｄａ）　：　δ１．３（ｄ、　Ｊ＝７Ｈ ｚ、　３Ｈ）　：　１．３７（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３８）@：３．６（ｄｄ、 　Ｊ　、＝６Ｈｚ。
Ｊ２＝１５Ｈｚ、　ＩＨ）　：３．８（ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　１０）　：４．１ 　（Ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　Ｉｔ（）　：４．３（ｄｄ、　、P　、＝５Ｈｚ、　 Ｊ　、＝１５Ｈｚ、　ＩＨ）　：５、　Ｉ　５（ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ、　ＩＨ） 　：５．２（ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　ｌＨ）　＋５．８（ｍ、　ＩＨ）　＋８． ２５（ｂｒ　刀A　ＩＨ）。
上記のジケトピペラジンを、乾燥テトラヒドロフラン２５ｍ１に溶解させ、窒素 下て０°Ｃまて冷却した。水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中 のＩＭの溶液、１２．　３ｍ１）を滴下により添加した。
混合物を室温まで温めて、次いて一夜還流しなから加熱した。室温まで冷却後、 フッ化ナトリウム（２，０ｇ、４８％ｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌 し、Ｏ′Ｃまで冷却し、温度を５°Ｃ以下に保ちながら、水層Ｉを添加した。室 温で更に３０分間攪拌を続け、不溶性フッ化物を濾過した。濾液を真空下で蒸発 させ、残渣をジクロロメタンにあけ、−夜硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真 空下で除去して、黄色油０．５４ｇを得た。
この物質を過剰のエタノール性塩化水素で処理し、乾燥するまで蒸発させ、残渣 をエーテルで粉砕して、ベージュ色固体状のジヒドロクロライド０．４５７ｇ（ ５０％）を得た。
計算値Ｃ，ｌ＋、　、Ｎ、　２ＨＣＩ　Ｏ，２５Ｈ，Ｏ：Ｃ，４６，６６：Ｈ， ｓ、　９２：Ｎ、　１２．０９：ＣＩ、　３０．６＋、実測lＣ１ ４６，６１：Ｈ，８，８８：Ｎ、１２．００＋Ｃ１，３０，４４，［α］”　Ｄ 　＝＋１４．７°　（エタノール、　ｃ＝２．２）。
塩（０，４３０ｇ）を水に溶解させ、ＩＯＮの水酸化ナトリウム水て塩基性化し 、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させて、黄 色油状の、（＋）−（２Ｓ、５Ｒ）−１−アリル−２，５−ジメチルピペラジン ｏ、２５ｇ（ピペラジンジオンから４０％）を得た。
ＮＩＪＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　２００１ＪＨｚ）：δ０．９（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ 、　３Ｈ）　；０．９５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）　：@１．６７（５，Ｊ ＝ｌ　ＩＨｚ、　Ｉ Ｈ）　：２．　Ｉ（ｍ、　ＩＨ）　：２．３（ｔ、　、　Ｊ＝Ｉ　ＩＨｚ、　Ｉ ｔ（）　；２．７（ｍ、　４Ｈ）　；３．４（ｄｄ、　Ｊ　{＝５Ｈｚ、　Ｊｚ ＝１４ｔｌｚ、　ＩＨ）　；５．　ｌ　（ａ２）＋）　；５．８（ｍ、　ＩＨ） 、７ススベクトル（ＣＩ−ＣＨ４）Ｉｌｌ／Ｚ：　＋５５（Ｍ＋１．１００％） ；１５４（Ｍ”　、２４刀j。
実施例７８：　（±）−５−（（、αＲ”）−α−＜　（２Ｒ”　、５Ｓ”　） −４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニノリー３−ヒドロキシヘンシ ル）−３−ブロモ−Ｎ、　Ｎ−ジエチル−２−チオフェンカルボキシアミド（± ）−３−（（Ｒ”）−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−４−アリル−２，５−ジメチル− １−ピペラジニル）（４−ブロモ−２−チェニル）メチル）フェノール（実施例 ４３．７．２５ｇ、０．０１７２ｍｏｌ）、ターンヤリブチルジメチルシリルク ロライ１ζ（３，ＯＯｇ、０．０２０ｍｏｌ）、イミダゾール（２，９３ｇ、０ ．０４３ｍｏり及び乾燥ジメチルフォルムアミド５０ｍ１からなる混合物を、１ ６時間室温窒素下で攪拌した。溶液を酢酸エチル５００ｍ１で希釈し、０゜ＩＮ の水酸化すｌ・リウムで３回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて、 濃い油状の、粗（±）−３−（（Ｒ”）−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−４−アリル− ２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）（４−ブロモ−２−チェニル）メチル） フェノール、ターンヤリブチルジメチルシリルエーテル９．２ｇ（１００％）を 得た。
乾燥テトラヒｌ−ロフラン２５０ｍ１中の生成物（２，３ｇ、４．　２９ｍｍｏ ｌ）の溶液を窒素下で一７８°Ｃまて冷却した。シクロヘキサン中の１．５Ｍの リチウムジイソピロピルアミＦ’（２，９ｍｌ、４．　２９％ｗｎｏｌ）の溶液 を温度を一７０°Ｃ以下に保持する速度でシリンジを通して添加した。得られた 溶液を一７８°Ｃて１時間攪拌し、次いて二酸化炭素ガスを１０分間でカニユー レを通して、溶液表面下に導入した。溶液を攪拌しなから室温まで温めた。溶剤 を蒸発させ、残渣をトルエンに再溶解させ、再度蒸発させた。得られた粘度の高 い油をジクロロメタン２５０ｍ１に溶解させ、室温窒素下で攪拌した。
塩化チオニル（０，４４ｍ１．６．　０ｍｍｏｌ）を添加し、ジエチルアミン（ ２，２ｍｌ、２１．　５ｎｗｎｏｌ）を添加する前に、得られた混合物を室温で １時間攪拌した。
混合物を１６時間室温で攪拌し、３回水て洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、 蒸発させて、濃い油を得た。
ジクロロメタン：酢酸エチル／９：ｌで、シリカゲルのクロマトグラフィーによ り、（±）−５−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ”　）−４−アリル−２ ゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−３−ブロモ −Ｎ、　Ｎ−ジエチル−２−チオフェンカルボキシアミド、ターシャリブチルジ メチルシリルエーテル１．１４ｇ（４２％）を得た。
生成物を、実施例４４と同様に、テトラエチルアンモニウムフルオライドハイド レートで脱保護した。
ジクロロメタン：酢酸エチル／に１で、シリカゲルのクロマトグラフィーにより 、薄い褐色泡状の、（±）−５−（（αＲ”）−α−（（２Ｒ”　、５Ｓ”　） −４−了りルー２．５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジ ル）−３−ブロモ−Ｎ、　Ｎ−ジエチル−２−チオフェンカルボキシアミド７２ ０ｍｇを得た。
’Ｈ−ＮｋｌＲ（３００朋ｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ、　）　：δ０．８９（ｄ、　 Ｊ＝６．０Ｈｚ、　３Ｈ）　；１．１　＋（ｌＬ９Ｈ）　；P．６５（ｍ、　Ｉ Ｈ）　；１．９５ （ｍ、　ＬＨ）　：２．４０（ｍ、　２Ｈ）　；２．６０−２．８０（ｍ、　３ Ｈ）　；３．３０（ｍ、　５Ｈ）　：５．１４（ｍ、　２Ｈj　；５．４７（ｓ 、　ＩＨ）　：５．８０（ｍ、　ＩＨ）　；　６．５６（ｓ、　ＩＨ）　；６． ７５（ｍ、　３８）　；７．２２（ｔ、　Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ）　：９．４Ｂ（ｓ 、　hＨ）。
アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素でｐＨ３，８まで滴定す ることにより、モノヒドロクロライド塩に転換した。溶剤を蒸発により除去し、 塩をジクロロメタンに溶解させ、引き続き、ジエチルエーテルで沈殿させること により、灰色がかった白色固体、融点１４７〜１５０°Ｃ，５８０ｍｇ（５８％ ）を得た。
計算値Ｃｘ　ｓＨｓ　ＪｒＮａＯｚＳ　ＨＣＩ　：Ｃ，５３，９１；Ｈ，６，３ ３；Ｎ、　７．５５　：Ｂｒ、　＋４．３５　：Ｃ１，６，R７；Ｓ、　５．７ ６゜ 実測値：Ｃ，５３，６９；Ｈ，６，４０；Ｎ、　７．５０　：塩素として全ハロ ゲンの総計１２．６９；Ｓ、　５．７３゜実施例７９：　（±）−３−（（Ｒ” ）−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−４−アリル−２゜５−ジメチル−１−ピペラジニル ）−３−ピリジルメチル）フェノール３−ブロモピリジン（５０，Ｏｇ、　０． 　３１６ｍｏｌ　）及び３−（ターンヤリブチルジメチルシリロキソ）ベンズア ルデヒド（７４，８ｇ、　０．　３１６ｍｏｌ　、実施例５４以下に）を、それ ぞれ無水ジエチルエーテル５００ｍ１に窒素下で溶解させ、−７８°Ｃまて！・ ライアイス／アセトン浴で冷却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（１９８ｍｌ、０ ．　３１６ｍｏｌ　、ヘキサン中の１．６Ｍ）を、温度を一７０°Ｃ以下に保持 する速度で、冷却しこピリジン溶液に滴下により添加した。添加が完了した後、 反応を１０分間攪拌した。次いてアルデヒド溶液を、温度を一７０°Ｃ以下に保 持しながら、カニユーレを通して反応混合物に添加した。反応を一７８°Ｃて４ ５分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水てクエンチした。
反応混合物を室温まで温め、水及び食塩水で洗浄した。エーテル抽出物を硫酸す トリウム上で乾燥し、溶剤を除去して、粗（３−（ターンヤリブチルジメチルシ リロキソ）フェニル）（３−ピリジル）メタノール９８．２ｇを得た。
粗アルコールをジクロロメタン３００ｍ１に溶解させ、水浴で冷却した。塩化チ オニル（３４ｍｌ、０．　４７ｍｏｌ　）をジクロロメタン３０ｍ１に溶解させ 、冷却したアルコール溶液に滴下により添加した。３時間攪拌後、溶剤を除去し て、褐色固体状の、（ターンヤリブチルジメチルシリル）（３−（α−クロロ− ３−ピリジルメチノリフェニル）エーテルのハイドロクロライド塩を得た。
徂アルキルクロライｌ”　（約０．　３１１ｍｏｌ　）を、アセトニトリル１０ ０ｍ１中の、Ｎ−アリル−トランス−２，５−ジメチルピペラジン（実施例４２ 以下に）１２０ｇ　（０，７８ｍｏｌ　）と混合し、−夜還流しながら加熱した 。反応を室温まで冷却した後、テトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレ ート６２ｇ（約０、　４３ｍｏｌ　）を添加し、反応を１時間攪拌した。溶剤を 除去し、生成物をジクロロメタン中に０〜２０％のエタノールで、シリカゲルの クロマトグラフィーにより精製した。溶出するための第１の異性体を濃い油１４ ．７ｇで得た。室温で放置ｉ組アセｌ−二トリル１００ｍ１て結晶化させて、（ ±）−３−（（Ｒ”）−（（２Ｒ”、５Ｓ”）−４−アリル−２，５−ジメチル −１−ピペラジニル）−３−ピリジルメチル）フェノール、融点１１５〜１１８ °Ｃ１３，０ｇを得た。
計算１１ｆ（Ｃ２Ｊ１２＊ＮｚＯ・Ｃ，７４，５２：Ｈ，８，３４：Ｎ、　＋２ ．４１．実測値：Ｃ，７４，７８：Ｈ，８，１１：Ｎ、　＋Q．４７゜ ｌ０ＩＲ（２００八１ｌｌｚ、ＤＩＩＩＳＯ−ｄｓ）：　δ０．９５（ｄ、Ｊ＝ ６Ｈｚ、３Ｈ）：　１．０９（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）；　h、８４（ｄｄ、Ｊ ＋”７．６Ｈｚ。
Ｊ　ｔ＝ｌ　１．７１１ｚ、　ＩＨ）　：２．１０（ｄｄ、　Ｊ　＋　＝６．８ Ｈｚ、　Ｊ　ｚ＝ＩＯ，８Ｈｚ、　ＩＨ）　：２．５−２．W（ｍ、　４Ｈ）　 ；２．８６（ｄｄ、　Ｊ　１＝７゜Ｊ（ｚ、　Ｊ２＝＋４．０ＩＩＺ、　ＩＨ） 　：３．１８（ｄｄ、　Ｊ　、＝５．３Ｈｚ、　Ｊ２＝１４Ｈｚ、　ＩＨ）　； ５．０５（ｓ、@ＩＮ）　：５．８（ｍ、　ＩＨ）　；６．７（ｍ、　３Ｈ）　 ニア、　１６（ｔ、　Ｊ＝７．６Ｈｚ、　ＩＨ）　；　７．３４（ｄｄ、　Ｊ　 ＋＝４．９）１ｚ、　Ｊ　２＝８．０ＨｚA　ＩＨ）　ニア、　７５（ｄ、　Ｊ ＝７．９Ｈｚ、　１）１）　：８．４３（ｄ、　Ｊ＝４．６ｔ（ｚ、　ＩＨ）　 ：８．５７（ｓ、　ＩＨ）　：９．４１（ｓ、　ＩＨ）。
実施例８０．（±）−３−（（Ｒ”）−（（２Ｓ”、５Ｒ＠）−４−アリル−２ ゜５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジルメチル）フェノール実施例 ７９のカラムから溶出するための、第２の異性体を曲６．９ｇとして得た。生成 物を、酢酸エチルで結晶化させて、黄褐色固体、融点１５８〜１６０°Ｃ１２， ４ｇを得た。
ＮＭＲ（２０ＯＮＩＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ０．９６（ｄ、　Ｊ＝６Ｈ ｚ、　３Ｈ）　：　１．１０（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）@；　１．７９（ｄ ｄ、　Ｊ　＋＝７．２Ｈｚ。
Ｊ２＝ＩＯ，６Ｈｚ、　ＩＨ）　；２．０８（ｄｄ、　、Ｌ＝７．２）１ｚ、　 Ｊ２＝１１．２Ｈｚ、　ＩＨ）　＋２．３−２．７５（ｍ、@４Ｈ）　：２．８ ５（ｄｄ、　Ｊ　＋＝７、０Ｈｚ、　Ｊ　２＝１３．９Ｈｚ、　ＩＨ）　：３． １８（ｄｄ、　Ｊ　＋＝５．２Ｈｚ、　Ｊ２：１３．９Ｈｚ、　ＩＨ）　：５． ０W（ｓ、　ＩＨ）　：５．１０（ｄ、　Ｊ＝９、９Ｈｚ、　ＩＨ）　；５．１ ７（ｄ、　Ｊ＝１６．２ｆｌｚ、　ＩＨ）　：５．７−５．９（ｍ、　ＩＨ）　 ；７．１０（ｔ、　Ｊ＝７D８Ｈ２，ＩＨ）　；７．４０（ｄｄ。
Ｊ　＋　＝４．９Ｈｚ、　Ｊ　２＝７．８Ｈｚ、　ＩＨ）　ニア、　６６（ｄ、 　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　：８．５０（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、@ＩＨ）　：８．５ ２（ｓ、　ＩＨ）　＋９．３２（ｓ、　ＩＨ）。
遊離アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素でｐＨ３，４まで滴 定することにより、モノヒドロクロライド塩に転換した。溶剤を除去し、残渣を ジクロロメタンに溶解させた。塩を、エーテル　ヘキサンで沈殿させて、濾過に より収集して白色粉末を得た。
計算値Ｃ２，Ｈ２７Ｎ、ＯＨＣＩ　Ｏ，７５Ｈ２０：Ｃ，６５，ｌＯ：Ｈ，７， ６７：Ｎ、　１０．８５＋Ｃ１，９，１５，実測値：Ｃ１６５、＋２：Ｈ，７， ６８：Ｎ、　＋０．８７：Ｃ１，９，２０゜実施例８１．（±）−４−（（αＲ ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−（カルバモイルメチル）−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ、　Ｎ−ジエチ ルベンズアミド（±）−４−（（（ＺＲ”）−ａ−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−２， ５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ− ジエチルベンズアミド（１，０ｇ、２．　６ｎｗｎｏｌ、実施例１６）を、ジメ チルホルムアミド３０ｍ１中の、ターンヤリブチルジメチルシリルクロライド（ ０，６０ｇ、３．　９ｗｎｏｌ）及びイミダゾール（０，５０ｇ、６．　５ｍｍ ｏｌ）と混合し、−夜攪拌した。溶剤を真空で除去し、残渣をジクロロメタン（ １５０ｎ＋１）に溶解させ、ＩＮの水酸化ナトリウム水８０ｍ１で洗浄した。有 機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を除去して、シリルエーテル０．７０ｇ を得た。
シリルエーテルの一部（０，５１ｇ５１．　Ｏｎｗｎｏｌ）を、無水テトラヒド ロフラン４ｍｌ中の、２−クロロアセトアミド（０，１０ｇ、１．　１ｍｎ＋ｏ ｌ）及び炭酸ナトリウム（０，１６ｇ、１．５府ｍｌ）と混合した。反応を４時 間室温で攪拌し、次いて水浴で冷却した。ヨウ化ナトリウム（０，１６ｇ１１． 　Ｉｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温まで温め、−夜攪拌した。溶剤を除去し、 残渣をジクロロメタン７０ｍ１に再溶解させた。溶液を水２０ｍ１で洗浄し、溶 剤を再度除去した。残渣をアセトニトリル２０ｍ１に再溶解させ、室温で一夜、 テトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレート（０，２７ｇ）と共に攪拌 した。
溶剤を除去し、残渣をジクロロメタン中の酢酸エチル（０〜３％）で、シリカゲ ルのクロマトグラフィーにより精製して、（±）−４−（（αＲ”）−α−（（ ２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−（カルバモイルメチツリー２．５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミ ドを得ｌこ。
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）δ０．９４（ｄ、　、Ｉ＝５．６ｔ （ｚ、　３Ｈ）　；　１．　Ｉ（ｄ、　Ｊ＝５．９Ｈｚ、　RＨ）　：１．０− １．２（ｂｒ　ｆｆＬ６Ｈ）　＋　１．９（ｔ、　Ｊ＝ＩＯ，４Ｈｚ、　ＩＨ） 　＋２．２（ｄｄ、　Ｊ　、　＝ｌｌｌｔｌｚ、　Ｊ、＝１３Ｈｚ、　ＩＩ）　 ：Q．５−２．８（ｍ、　４Ｈ）　：２．７＆２．９（ＡＢｑ、　Ｊ＝Ｉ５．８ Ｈｚ、　２Ｈ）　：５．０（ｓ、　ＩＨ）　：６．６−６、７（ｍ、　３１（） 　；７．０５（ｂｒ　ｓ、　１ｔc　ニア、　＋　４（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ。
ＩＨ）ニア、２７＆７．４２（ＡＢｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、４Ｈ）：　：９．３５（ｓ 、１）１）。
遊離アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素でｐＨ３，３まで滴 定することにより、モノヒドロクロライド塩に転換した。エタノールを蒸発させ 、残渣をジクロロメタンに再溶解させた。ヘキサン、酢酸エチルで沈殿させて、 白色固体、０．１６ｇ（３１％）を得た。
計算値Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．ＨＣｌＨ２Ｏ：Ｃ，６１，５９：Ｈ，７，７５：Ｎ 、　Ｉ　１．０５　：Ｃ１，６，９９，実測値：（：、　６P．８７．　Ｈ。
７、７２：Ｎ、　Ｉ　＋、　１３；Ｃ１，７，０９゜実施例８２：　（±）　− Ｎ、　Ｎ−ジエチル−４−（（αＲ’）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｓ”　、 ５Ｒ”　’）−４−（２−メトキシエチル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジ ニル）ベンジル）ベンズアミド（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、 ５Ｒ”　）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシヘンシル ）　−Ｎ、Ｎ−ジエチルベンズアミド゛、ターシャリブチルジメチルシリルエー テル（０，５１ｇ、１．　Ｏｍｍｏｌ、実施例８１以下に）を、無水テトラヒド ロフラン６ｍｌ中の、２−ブロモエチルメチルエーテル（０，１６ｇ、１．　２ ＋ｍ＋ｏｌ）　、炭酸ナトリウム（０，１６ｇ、１．　８ｍｎ＋ｏｆ）及びヨウ 化ナトリウム（０，１５ｇ、１．　０ｒＮｎｏｌ）と混合した。反応混合物を２ ４時間還流しながら加熱し、次いで室温まで冷却した。反応をジエチルエーテル で希釈し、濾過して塩を取り除き、次いで乾燥するまで蒸発させた。
残渣をジクロロメタン中のエタノール（０〜３％）で、シリカゲルのクロマトグ ラフィーにより精製して、生成物０．４２ｇを得た。アセトニトリルに溶解させ 、３０分間、テトラエチルアンモニウムフルオライドハイドレート２００ｍｇと 共に攪拌した。
反応混合物を乾燥するまで濃縮し、ジクロロメタンに再溶解させ、ｐＨ８に調節 された水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去した。
残渣をジクロロメタン中のエタノール（０〜５％）で、シリカゲルのクロマトグ ラフィーにより精製した。
粗生成物を、ＩＮの塩酸水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を、 ＩＮの水酸化すトリウムで水てｐＨ８に調節し、ジクロロメタンで抽出した。有 機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶剤を除去して、（±）−Ｎ、 　Ｎ−ジエチル−４−（（αＲ＠）−３−ヒドロキシ−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ ”　）−４−（２−メトキシエチル）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニ）ｂ ）ベンジル）ベンズアミドを得た。
Ｎ！ＪＲ（３０（ｌｔＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）　：δ０．９３（ｄ、　、ｌ’ ５．７Ｈｚ、　３Ｈ）　；　１．０Ｂ（ｄ、　Ｊ＝５．７Ｈ噤A　３Ｈ）　＋　 １．　Ｏ−１，２（ｂｒ　ＩＴＬ６Ｈ）　：　１．８０（ｂｒ　ｔ、　、ｌ’１ Ｏｆ（ｚ、　ＩＨ）　；２．１５（ｂｒ　Ｌ　Ｊ＝１１）１ｚ、　１）１）　； ２．３−２．V５（ｍ、　５Ｈ）　；２．８（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ。
ＩＨ）　；３．１−３．４５（ｂｒ　ｍ、　４Ｈ）　；３．２１　（ｓ、　３Ｈ ）　：３．３６（ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｈ）　＋４．９９iｓ、　ＩＨ）　； ６．６−６、７（ｍ、　３Ｈ）　；　７．　Ｉ　４（ｔ、　Ｊ４．５Ｈｚ）　； ７．２７＆７．４２（ＡＢｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　４Ｈ）　；　；９．３５（ｓ、 　１）P）。
遊離アミンをエタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素でｐＨ３，４まで滴 定することにより、モノヒドロクロライドに転換した。溶剤を除去し、残渣をジ クロロメタンに溶解させた。塩をエーテル：ヘキサンで沈殿させて、濾過により 収集した、白色粉末状のモノヒドロクロライド塩０．１９ｇ（３８％）を得た。
計算値Ｃ２７１１！９Ｎ３０３ＨＣ１Ｏ，７５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４，４０：Ｈ２Ｓ 、　３１　：Ｎ、　８．３４　＋Ｃ１，７，０４，実測値：b，６４゜ ５７、Ｈ，８，４３：Ｎ、８．１４＋Ｃ１，７，０５゜実施例８３：　（±）− ４−（、（αＲ”）−α−（、（２Ｓ”　、５Ｒ”　’）−４−（シアノメチル ）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ 、　Ｎ−ジエチルベンズアミド（±）−４−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ“、５ Ｒ”　）−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル） −Ｎ、Ｎ−ジエチルベンズアミド、ターンヤリブチルジメチルシリルエーテル（ ０，５１ｇ、ｌ、Ｏｎ’１ｎＯＩ、実施例８１以下に）を、無水テトラヒドロフ ラン中の、２−クロロアセトニトリル（０，０７ｍ１．１．　Ｉｍｍｏｌ、イー ストマンコダックＲｏｃｈｅｓｔｅｒ、　ＮＹ）　、及び炭酸ナトリウムと混合 した。反応混合物を水浴で冷却し、ヨウ化ナトリウム（０，１６ｇ、１．　Ｉｍ ｍｏｌ）を添加した。反応を室温まで温め、−夜攪拌した。溶剤を除去し、残渣 をジクロロメタンに再溶解させ、水で洗浄した。溶剤を蒸発させ、残渣をジクロ ロメタン中のエタノール（０〜３％）で、シリカゲルのクロマトグラフィー（二 よりｅＷ製した。
生成物を、アセトニトリル２０ｍ１に溶解させ、３時間テトラエチルアンモニウ ムフルオライドハイｌ−レート（０，１８ｇ）と共に攪拌した。
溶剤を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中のエタノール（０〜３％）で、シリカ ゲルのクロマトグラフィーにより精製した。アセトニトリルで生成物を結晶化さ せて、固体３７ｍｇ、融点１９０〜Ｉ　９２（Ｘ）Ｃ３７ｍｇを得た。
計算ＩＣ２＠Ｈｓ４Ｎ４０４：Ｃ，７１，８６：Ｈ，７，８８：Ｎ、　＋２．８ ９．　実測値：Ｃ，７１，８３；Ｈ，７，９４；Ｎ、１２．X５゜ ＮＭＲ（２００λＩＨｚ、　ＣＤＣｌ　２　）　：６０．９３（ｄ、　Ｊ＝６Ｈ ｚ、　３Ｈ）　：　１．　ｌ　５（ｄ、　Ｊ＝４．７Ｈｚ、@３Ｈ）　：　１． 　Ｏ−１，２（ｂｒ ｍ、　６Ｈ）　：　１．７９（ｔ、　Ｊ＝Ｉ　Ｉｔ（ｚ、　ＩＨ）　＋２．２− ２．４（ｍ、　５）１）　；３．２−３．６（ｂｒ　ｍ、　SＨ）　：３．３６ ＆３．７６（ＡＢｑ、　Ｊ＝１７、４　Ｈｚ、　２Ｈ）　；５．　Ｉ　５（ｓ、 　ＩＨ）　；６．５５（ｓ、　ＩＨ）　；６．５７（ｄ、　Ｊ＝８．６Ｈｚ、　 ＩＨ）　：U．７３（ｄ、　、Ｉ’８Ｈｚ、　ＩＨ）　；７．１３（ｔ、　Ｊ＝ ７．６Ｈｚ、　ＩＨ）　ニア、　２８＆７．４２（ＡＢｑ、　Ｊ＝８．２Ｈｚ、 　４Ｈ）。
実施例８４、（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”）−４−ア リル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ 。
Ｎ−ジエチルベンズアミド Ｎ、　Ｎ−ジメチルフォルムアミド１リツトル中の、３−ブロモフェノール３０ ０−　Ｏｇ　（１，７ｍｏｌ　）　、ターツヤリブチルクロロジメチルシラン３ ９２．１ｇ（２，６ｍｏｌ　）及びイミダゾール２９５．　１ｇ　（４，３ｍｏ ｌ　）からなる混合物を、１８時間室温窒素下で撹拌した。反応混合物を冷水に 注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を水及び食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を真空下で蒸発させて、橙色油状の、粗３−ブ ロモフェニルターシャリブチルジメチルシリルエーテル６５０ｇを得た。
ＮｈｌＲ（ＣＤＣ１ｚ、２０１１［）１ｚ）δ：０．２（ｓ、　６１（）　：０ ．９５（ｓ、　９Ｂ）　：６．８（ｍ、　ＩＨ）　＋７．０|７．１（ａ　３８ ）。
シリルエーテル（１５５，２ｇ、０．５４ｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン ６００ｍ１に溶解させ、モレキュラーンーブ上で更に乾燥させ、次いで反応フラ スコへ移し、乾燥テトラヒドロフランで１２００ｍ１に希釈し、−７８℃まて冷 却した。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液３１０ｍ１）を、 温度を一７０°Ｃ以下に保持する速度で、窒素下で攪拌しながら添加した。４５ 分間−７８°Ｃて撹拌を続けた。
乾燥テトラヒドロフランで９００ｍ１中の３−ブロモベンズアルデヒド（１００ ゜０ｇ、０．　５４ｍｏｌ　）の溶液を、反応温度を一７０°Ｃ以下に保持する 速度で添加した。−７８°Ｃて３０分間攪拌した後、反応を飽和塩化アンモニウ ム水５００ｍ１でクエンチし、室温まで温めた。混合物を水及びジエチルエーテ ルで希釈し、エーテル含んだ層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、 蒸発させて、黄色部２１６．２ｇを得た。
ヘキサン、酢酸エチル（４〜２５％）で、シリカゲルのクロマトグラフィーによ り、黄色油状の、α−（３−ブロモフェニル）−（３−（ターシャリブチルジメ チルンリロキシ）ベンジルアルコール９８．８６ｇ（５１％）を得た。
ＮＩＩＲ（ＣＤＣＩ　ｚ、　２００ＭＨｚ）δ：０．２（ｓ、　６Ｈ）　：０． ９５（ｓ、　９Ｈ）　：２．３（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）　；５D７（ｓ、　ＩＨ） 　：６．７５（ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　：６．８（ｓ、　ＩＨ）　：６．９（ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２ ，ＩＨ）　ニア、　２（ａ　２Ｈ）　ニア、　３（ｄ、　Ｊ≠WＨｚ、　ＩＨ） 　ニア、　４（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　＋７．５（ｓ、　ＩＨ）。
塩化チオニル（２７，５ｍｌ、０．３８ｍｏｌ）を、ジクロロメタン５００ｍ１ 中の上記のベンズヒドリルアルコール（９８，９ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に 滴下により添加し、混合物を室温で一夜攪拌した。溶剤を真空下で除去し、残渣 をトルエンに再溶解させ、溶剤を再度真空下で除去して、過剰の塩化チオニルを 取り除いて、掲色油伏の、粗α−（３−ブロモフェニル）−（３−（ターシャリ ブチルジメチルソリロキシ）ベンジル）クロライｌ”　１５４　ｇを得た。
！ａ（Ｒ（ＣＤＣ１，、２００ＬＩＨｚ）δ：　０．２（ｓ、　６Ｈ）　：０． ９５（ｓ、　９Ｈ）　＋６．０（ｓ、　ＩＨ）：６．８−７D０（ｍ、３Ｈ）； ７．２− ７、６（ｍ、　５Ｈ）。
Ｉ・ルエン５０ｍ１中の、上記のベンズヒドリルクロライド（１０３，５ｇ、０ ゜２５ｍｏｌ）及びＮ−アリル−２，５−ジメチルピペラジン（９６，９ｇ、　 ０．　６３ｍｏＬ実施例４２以下に）からなる混合物を一夜還流しながら加熱し た。
アセトニトリル（３５０ｍｌ）及びテトラエチルアンモニウムフルオライドＩ＼ イトルート（７５ｇ、０．３８ｍｏｌ）を冷却した反応混合物に添加した。３０ 分間室温で攪拌した後、溶剤を真空下で除去して、濃い褐色油状の粗ジアステレ オ異性体混合物３４４ｇを得た。
ジクロロメタン・エタノール（９９：Ｉ）で、シリカゲルのクロマトグラフィー により、流動性の低い方のジアステレオ異性体９５％（ジクロロメタン：エタノ ール：水酸化アンモニウム／９５：５：Ｉで、シリカゲルの、Ｒｆ＝０．　４２ ）を含有する褐色固体３１．１５ｇを得た。
イロブロパノールで結晶化させることにより、白色固体状の、融点１８６〜Ｉ８ ９°Ｃの、（±）−３−（（ａＲ”）−α−（（２Ｒ”、５Ｓ＠）−４−アリル −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ブロモベンジル）フェノール２ ８．６ｇ（１つのジアステレオ異性体に対する理論上、５５％）を得た。
陥ＩＲ（Ｄへｌ５Ｏ−ｄａ、　２００ＭＨｚ）δ：０．９５（ｄ、　Ｊ　＝６Ｈ ｚ、　３Ｈ）　：　１．０３（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）@：　１．８（ｄｄ 、　Ｊ　＋　＝６Ｈｚ。
Ｊ　２＝ＩＯＨｚ、　ＩＨ）　＋２．１　（ｄｄ、　Ｊ　、　＝６Ｈｚ、　Ｊ２ −１０Ｈｚ、　ＩＨ）　；２．４−２．６（ｌＴＬ３Ｈ）　G２．７（ｄ、　Ｊ ＝Ｉ　ＩＨｚ、　ＩＨ）　；２．８（ｄｄ、　Ｊ　、＝７Ｈｚ、　Ｊ　、＝１４ Ｈｚ、　ＩＨ）　＋３．２（ｄｄ、　Ｊ　、＝６Ｈｚ、　Ｊ２＝１３Ｈｚ、　Ｉ Ｈ）　；４．９iｓ、　ＩＨ）　；５．　Ｉ（ｄ、　Ｊ＝ＩＯＨｚ。
ＩｔＤ　：５．２（ｄ、　Ｊ＝１８１（ｚ、　ＩＨ）　：５．７−５．９（ｍ、 　Ｉ）ｌ）　：６．６−６、８（ｍ、　３Ｈ）　；７．０−V．４（ｍ、　４Ｈ ）　ニア、　５５（ｓ、　ＩＨ）　：９．３５（ｓ、　Ｉｔ（）。
ブロモベンゼン（３，２２ｇ、７．　７５ｍｍｏｌ）をシアン化鋼（１）　（１ ，３９ｇ、Ｉ　５．　５ｍｍｏｌ）と共にジメチルホルムアミド２５ｍ１に溶解 させ、反応を３日間還流しながら加熱した。反応を室温まで冷却し、３０％シア ン化ナトリウム水３０　Ｏｍｌに注いだ。混合物を酢酸エチル２５０ｍ１で抽出 した。溶剤を除去し、残渣をジクロロメタン中のエタノール（０〜２０％）で、 シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、融点１６９〜１７１°Ｃの、 （±’）−３−（（ａＲ”）−ａ−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４−ｙ”Ｊルー ２．５−ジメチ／Ｉ、−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾ ニトリル１．３ｇ（４６％）を得た。
計算値Ｃ２Ｊ２□ＮｓＯ：Ｃ，７６、４２：Ｈ，７，５３：Ｎ、　１１．６２． 実測値：Ｃ，７６，３５；Ｈ，７，５４；Ｎ、　＋１．６２K ベンゾニトリルの一部（０，７２ｇ、１．　９９ｍｍｏｌ）を９５％エタノール ８ｍｌ中の水酸化ナトリウムペレット０．５６ｇと混合し、−夜還流下で加熱し た。室温に冷却後、反応溶液を濃塩酸でｐＨ５に調節した。溶剤を真空下で除去 し、残渣を３日間ジクロロメタン２５ｍ１でスラリー化した。濾過により、塩化 ナトリウムとの混合物としてカルボン酸１．４４ｇを得た。
カルボン酸を、アセトニトリル２５ｍ１中の、ベンゾトリアゾール−１−イロキ シ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート１．８ ｇ　（４，Ｏｎｗｎｏｌ）及びジエチルアミン１．　Ｏｍｌ　（９，７＋ｍ＋ｏ ｌ）と混合し、−夜攪拌した。
溶剤を真空下で除去し、残渣をＩＮの塩酸水１５０ｍ１及び酢酸エチル１５０ｍ １に再溶解させた。水層をＩＯＮの水酸化ナトリウム水でｐＨ８に調節し、ジエ チルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上 で乾燥し、真空下で濃縮して、褐色油０．４ｇを得た。
粗生成物を、分離薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：エタ ノール：水酸化アンモニウム／９５：５：１）で精製して、白色泡状の、（±） −３−（（ａＲ”）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ”　）−４−アリル−２，５−ジメ チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチル ベンズアミド０．０９０ｇ（ベンゾニトリルから１０％）を得た。
遊離アミンをエタノールに溶解させ、０．２Ｍのエタノール性塩化水素でｐＨ３ ゜４５まで滴定することにより、モノヒドロクロライド塩に転換した。溶剤を除 去し、残渣をジクロロメタンｌ０ｍ１に再溶解させ、塩をジエチルエーテルで沈 殿させた。濾過により、白色固体状のモノヒドロクロライド塩０．０７０ｇを得 た。
計算値Ｃ２，Ｈ，、Ｎ、Ｏ，ＨＣＩ　Ｎ２Ｏ：Ｃ，６６、１７：Ｈ，８，２３： Ｎ、　８．５７：Ｃ１，７，２３，実測値：Ｃ，６６、０６：Ｈ，７，９７；Ｎ 、８．５５；Ｃ１，７，３＋。
実施例８５　：　（＋）−３−（（ａＲ）−α−（（２Ｓ、５Ｒ）−４−アリル −２゜５−ツメチル−■−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ、Ｎ −ジエチルベンズアミド （Ｒ）−（−）７ンデル酸（Ｉｌ、５０ｇ、７５．　６ｍｍｏｌ）を、無水エタ ノール４５０ｍ１中の、（±）−３−（＜ａＲ”　）−ａ−（（２Ｒ’″、５Ｓ ”）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ブロモヘンシ ル）フェノール（実施例８４１ｕ下に）　２８．　５５ｇ　（６８，７ｎｎｏｌ ）の懸濁液に添加した。
混合物を加熱して、溶液を完全にし、次いて室温で結晶化させた。結晶を収集し 、無水エタノールで再結晶させた。結晶性マンデル酸塩を過剰のＩＮの水酸化ナ トリウム水て処理し、次いて６Ｎの塩酸でｐＨ８になるまで滴定した。
沈殿した遊離アミンを無水エタノールで再結晶させて、白色固体状の、融点２０ ５〜２０６℃の、（＋）　−３−（（αＳ）−α−（（２Ｓ、５Ｒ）−４−アリ ル−２，５−ツメチル−１−ピペラジニル）−３−ブロモヘンシル）フェノール ６．２５ｇ（１つの鏡像異性体に対して理論上、４４９６）を得た。
［ｃｒ１２０ｏ　−＋２０°　（エタノール、　ｃ＝２）、計算値Ｃ２，Ｈ２， ＢｒＮ２Ｏ：Ｃ，６３，６２：Ｈ，６，５５；Ｎ、　６゜７４：Ｂｒ、　１９． ２４．　実測値：Ｃ，６３，６３：Ｈ，６，５７；Ｎ、　６．６８：Ｂｒ、　１ ９．１６゜Ｎ、　Ｎ−ツメチルフォルムアミド５５ｍＩ中の、上記の生成物（６ ，０９ｇ、１４、　７ｍｍｏｌ）及びシアン化鋼（１）　（２，６３ｇ、　２９ ．　４ｍｍｏｌ）からなる混合物を２目間還流しなから加熱した。反応混合物を ３０％ソアン化す１−リウム水５００ｍ１に注ぎ、２０分間攪拌し、次いて酢酸 エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を混合し、食塩水で洗浄し、硫酸すＨラム 上で乾燥し、溶剤を真空下で除去しｌこ。
得られた褐色の固体を、ジクロロメタン　エタノール（９５：　５）で、シリカ ゲルのクロマ１へグラフィーにより精製して、ベージュ色固体状の、３−（（ａ Ｒ）−α−（（２Ｓ、５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−Ｉ−ピペラジニ ル）−３−ヒドロキシヘンシル）ヘンゾニ１〜リル３．　５４　ｇ　（６７９６ ）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ、　２００ＭＩ（ｚ’）　：６０．９６（ｄ、　Ｊ＝６ Ｈｚ、　３Ｈ）：　１．０８（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３１０@；　１．８（ｄｄ 、　Ｊ　、　＝６．８Ｈｚ。
Ｊ２−１１Ｈｚ、　ＩＨ）　：２．　Ｉ　（ｄｄ、　Ｊ　、　＝６．６Ｈｚ、　 Ｊ２＝ＩＯ，７１（ｚ、　Ｉ　Ｈ）　：２．４−２．７（ｍA　３Ｈ）　：２． ７５（ｄｄ、　Ｊ　１＝２．７Ｈｚ。
Ｊ、−１０，９ｔｌｚ、　ＩＨ）　：２．８６（ｄｄ、　Ｊ　、＝７．０Ｈｚ、 　Ｊ、＝１４Ｈｚ、　ＩＨ’）　：３．２（ｄｄ、　Ｊ　、≠TＨｚ、　Ｊ２＝ １４Ｈｚ、　ＩＨ）　；５．０（ｓ、　ＩＨ）　：５．　ｌ　（ｄ、　Ｊ＝ｌ　 ＩＨｚ、　ＩＨ’）　：５．２（ｄ、　Ｊ＝１７１１ｚ、　ＩＨ）：５．７−５ ．９（ｍ、@ＩＨ）　＋６．６８（ｓ、　ＩＨ）　；６．７（ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ、　２１１）　＋７．１６（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　ニア、　 ５（ｔ、　Ｊ＝８ｚ、　ＩＨ）ニア、　７（ｄ、　Ｊ＝８Ｈ噤A　２Ｈ）　ニア 、　８（ｓ、　Ｉｔ（）　：９．４（ｓ、　Ｉ）＋）。
ベンゾニトリル（３，５４ｇ、９．　８ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウムペレッ ト２、　７４ｇ　（６８，６ｍｍｏｌ）と共に、９５％エタノール４０ｍ１に溶 解させ、混合物を一夜還流しながら加熱した。濃塩酸を添加してｐＨ５に調節し 、溶剤を真空下で除去した。残渣を、アセトニトリル２５ｍ１中の、ヘンシトリ アゾール−１−イロキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ ホスフェート８゜６７　ｇ　（１９，６Ｈｗｎｏｌ）及びジエチルアミン５．　 １ｍｌ　（４９，０＋＋ｎ＋ｏｌ）と混合した。
一夜窒素下室温で攪拌した後、溶剤を真空下で除去し、残渣を６Ｎの塩酸１００ ｍ１に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。水層をＩＯＮの水酸化ナトリウム水で ｐＨ８に調節し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を混合し、ｐＨ８に 調節された水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発させて、ベージ ュ色固体２．６ｇを得た。
ジクロロメタン、エタノール（１〜４％）で、シリカゲルのクロマトグラフィー により、ベージュ色固体状の、（＋）−３−（（ａＲ）−α−（（２Ｓ、５Ｒ） −４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジ ル）−Ｎ、Ｎ−ジエチルベンズアミド１．７６ｇ（４１％）を得た。
［α］”　ｏ　＝＋Ｉ５．０°　（メタノール、　ｃ＝１．９）、　ＮＮＩＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ、、２００ＭＨｚ）：６０．９５（ｄ、　Ｊ＝U Ｈｚ、　３Ｈ）　：１．　ｌ　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）　：　１．０−１ ．２（ｂｒ　ｍ、　６Ｈ）　；１．９（ｄｄ、　Ｊ、＝８Ｈ噤A　Ｊ、＝１２Ｈ ｚ、　ＩＨ）　；２．　Ｉ　（ｄｄ。
Ｊ　＋　＝７１１ｚ、　Ｊ２＝Ｉ　Ｉｔｆｚ、　ＩＨ）　：２．４−２．７（ｍ 、　３Ｈ）　：２．７（ｄｄ、　Ｊ　＋　＝３Ｈｚ、　ＪｚG］　ＩＨｚ、　Ｉ Ｈ）　：２．９（ｄｄ、　Ｊ　＋＝７Ｈｚ。
Ｊｚ＝１４Ｈｚ、　ＩＨ）　：３．２（ｄｄ、　Ｊ　＋　＝５Ｈｚ、　Ｊ　２＝ Ｉ４Ｈ２，ＩＨ）　：３．　Ｉ−３，５（ｍ、　４Ｈ）　＋T．０（ｓ、　ＩＨ ）　；５．　Ｉ　（ｄ、　Ｊ＝ｌＯＨｚ、　ＩＨ）　：５．２（ｄ、　Ｊ＝１７ Ｈｚ、　ＩＨ）　：５．７−５．９（ｍ、　ＩＨ）　：６．７（ｄ、　Ｊ＝８Ｈ ｚ、　ＩＨ）　F６．６９（ｓ、　ＩＨ）　；６．７（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　２ Ｈ）　ニア、　１−７．２（ｍ、　２Ｈ）　ニア、　３−７．４（ｍ、　３Ｈ） 　；９．４（ｓ、　ＩＨ）、　マススペクト求iＣＩ−ＣＨ，） ｍ／ｚ：４３５（Ｍ”　、　１３％）、　４３６（Ｍ＋１．３７％）、　２８２ （４７％）、　１５３（１００％）。
生成物を、無水エタノールに溶解させ、エタノール性塩化水素でｐ）１４まて滴 定した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルを添加して、白色固体状のモノヒドロ クロライド塩（１，０７ｇ、５６％）を沈殿させた。
計算値ＣｚＪｚ７Ｎｚ０２ＨＣＩ　１．２５　Ｎ２Ｏ：Ｃ，６５，５７；Ｈ，８ ，２５：Ｎ、　８．５０；Ｃ１，７，＋７．　実測値、Ｃ１６５、２６：Ｈ，８ ，１４；Ｎ、　ａ、　８２；Ｃ１，７，４１゜実施例８６〜９１は、実施例８４ と同様の方法で調製された。
実施例８６：　（±’）−３−（（αＲ”）−α−（（２ジ、５Ｒ”）−４−ア リル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ −メチル−Ｎ−プロピルベンズアミド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　２００＆ｔＨｚ）　：δ０．８−１．０（ｂｒ　ｍ 、　３Ｈ）　：０．９５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）　：@１．１　（ｄ、　 Ｊ＝６Ｈｚ、　３）１）　：１、５（ｂｒ　ｍ、２Ｈ）　；１．８５（ｂｒ　ａ 　ＩＨ）　；２．　Ｉ（ｂｒ　ｍ、　ＩＨ）＋２．４−３．０（ｚ　８Ｈ）：３ ．　Ｏ−R，２（ｂｒ　ｍ、　３Ｈ）： ５、０（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）　：５．　＋３（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）　； ５．２（ｄ、　Ｊ＝１７Ｈｚ、　ＩＨ）　：５．８（ｍ、　hＨ）　；６．７（ ｍ、　３Ｈ）　；７．０５−７、２５（ｍ、　３Ｈ）　；９．３６（ｓ、　Ｉｔ （）。
実施例８７．（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２ジ、５Ｒ”）−４−アリル −２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エ チル−Ｎ−メチルベンズアミド Ｎ！ＪＲ（ＩｍＳＯ−ｄｓ、　２０（ＡＩＨｚ）６０．９５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ 、　３Ｈ）　＋１．１　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）　；P．　Ｏ−１，２（ ｂｒ　ｍ、　３Ｈ）　；１、８５（ｂｒ　ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　Ｉ）Ｉ）　：２ ．１　（ｂｒ　ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　：２．５３＆２．５６（２ｓ、　 ３Ｈj　；２．６−３．０（ｍ、　５Ｈ）　：３゜１−３．５（ａ　３Ｈ）　： ５．０（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）　＋５．１　（ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ、　ＩＨ）　； ５．１７（ｄ、　Ｊ＝１７ＨｚA　ＩＨ）　；５．８（ａ　ＩＨ）　；６゜７（ ｓ、　ＩＩＩ）　；６．６−６、７５（ｍ、　２Ｈ）　；７．１−７．２５（ａ 　２Ｈ）　ニア、　３−７．５（ｍ、３Ｈ）　：９．４iｓ、　ＩＨ）。
実施例８８：　（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４ −了りルー２．５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル） −Ｎ。
Ｎ−ジメチルベ〉ズアミド ＮＭＲ（ＤＬＩＳＯ−ｄ、、　３０（Ｉｌｌ−１ｚ）　：６０゜９５（ｄ、　Ｊ ＝６Ｈｚ、　３ｔ（）　：　１．０５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、@３Ｈ）　：　１． ８５（ｍ、　ＩＨ）　：２．１　（ＩＩＬＩＨ）　：２．８＆２．８５（２ｓ、 　３Ｈ）　：２．４−３．０（ｍ、　５Ｈ）　：３．　ｌ　（ｍ、　Ｉｔ（）　 ：４．９５（ｓ、　Ｉg）　：５．０５（ｄ、　Ｊ＝］ＯＨｚ。
ＩＨ）　；５．　Ｉ（ｄ、　Ｊ＝１７１１ｚ、　ＩＨ）　：５．８（ｍ、　ＩＨ ）　＋６．７（ｍ、　３１（）　；７．　Ｉ（ｔ、　Ｊ＝８gｚ、　ＩＨ）　ニ ア、　２（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ。
ＩＨ）　：　７．３−７．−１５（ｍ、　５Ｈ）　＋９．３５（ｓ、　ＩＨ）。
実施例８９：　（＋）−３−（（（ＺＲ”）−ａ−（（２Ｓ”、５Ｒ”）−４− ７リルー２．５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）− Ｎ−エチルヘンズアミド ＮＡＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ、　２００１ＪＨｚ）　：δ０．９５（ｄ、　Ｊ＝６ Ｈｚ、　３Ｈ）　＋　１．０５（ｄ、　Ｊ：６Ｈｚ、　３Ｈj　：　１．０５（ ｍ、　３Ｈ）　：　１．８５（ｍ、　１ｉｔ）　＋２．１　（ｍ、　Ｉ　ｔ（） 　；２．４−３．０（ｍ、　４ｔ（）　；３．　Ｉ−３，５（ｍ、　４Ｈ）　； ４．９５iｓ、　ＩＨ）　＋５．１　（ｄ、　Ｊ□１ＯＨｚ。
ＩＨ）　＋５．２（ｄ、　Ｊ＝１７）１ｚ、　ＩＨ’）　：５．８（ｍ、　ＩＨ ）　：６．７（ｍ、　３Ｈ）　ニア、　Ｉ　（ｔ、　Ｊ＝８gｚ、　ＩＨ）　； 　７．４（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ。
ＩＩＤ　：　７．５５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）　ニア、　６５（ｄ、　Ｊ ＝８１１ｚ、　ＩＨ）　ニア、　８５（ｓ、　ＩＨ）　：９D３５（ｓ、　ＩＨ ）。
実施例９０・　（±）−３−（（αＲ”）−α−（（２Ｓ”　、５Ｒ”　）−４ −アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル） −Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドＰａＩＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、　 ５０（ｌＩＨｚ）　：δ０．４（ｍ、　４Ｈ）　：０．９５（ｂｒ　ｓ、　３Ｈ ）　；１．０５（ｂｒ　ｓ、@３Ｈ）　：１．８５（ａ　ＩＨ）　： ２、１（ｍ、　ＩＨ）　：２．４−３．０（ｍ、　５Ｈ）　；２．９（ｓ、　３ Ｈ）　：３．　Ｉ（ａ　ＩＩ（）、　４．９５（ｂｒ　ｓ、@ＩＨ）　；５．０ −５．２（ｂｒ　ａ ２Ｈ）　；５．８（ｂｒ　ｍ、　ＩＨ）　；６．６５（ｂｒ　ｍ、　３Ｈ）　； ７．１　（ｂｒ　ｍ、　ＩＨ）　；７．２−７．５（ａ　５g）　：９．３５（ ｓ、　ＩＨ）。
実施例９１：　（±）−３−（（αＲ”　）−４−（１−ピロリジニルカルボニ ル）−α−（（２Ｓ”、５Ｒ″″）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペ ラジニル）ベンジル）フェノール ＮＭＲ（Ｉｌｌｓ’−ｄａ、　２００＆（）Ｉｚ）　：δ０．９５（ｄ、　Ｊ＝ ６Ｈｚ、　３）１）　；　１．０５（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　RＨ）　：　１．８ （ｍ、　５８）　；２．１　（ａＩＩＩ）　；２．２−３．０（ｍ、　７Ｈ）　 ：３．　Ｉ　（ｍ、　ＩＨ）　；３．４（ｍ、　２Ｈ）　；４．９５（ｓ、　Ｉ Ｈ）　：５．O５（ｄ、　Ｊ＝ＩＯＨｚ、　ＩＨ）　：５．　ｌ　（ｄ。
Ｊ＝１７Ｈｚ、　ＩＨ）　；５．８（Ｉｎ、ＩＨ）　；６．６５（ｍ、　３Ｈ） 　；７．３−７．５（ｍ、　４Ｈ）　；９．３５（ｓ、　Ｉg）。
実施例９２ 下記の本明細書中の合成実施例に関連する参照と同一であると見なされる、本発 明の選択された化合物を、脳細胞（デルタ−レセプター（Ｄｅｌｔａ　Ｒｅｃｅ ｐｔｏｒ）　ＩＣ５０：ミューレセブタ−（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）　Ｉ　Ｃ５０） 　、　？ウス輸精管（Ｍｏｕｓｅ　ＶａｓＤｅｆｅｒｅｎｓ　Ｅ　Ｄ　５０　） 及びモルモット回腸（Ｇｕｉｎｅａ　Ｐｉｇ　Ｉｌｅｕｍ　ＥＤ　５０）を含む 、様々なレゾブタ−系におけるオピオイドレセプター活性を試験管内で評価した 。
レセプター活性の測定に使用された分析手順は、下記の通りである。
試験管内生化学的定量法・ 輸精管をマウスから取り除き、下記組成（ミリモル）の修正したクレブス緩衝液 を含有する器官浴室に張力（ｔｅｎｔｉｏｎ）　０．５ｇの白金電極間に懸濁さ せた。：塩化ナトリウム１１８；塩化カリウム４．７５．塩化カルシウム２．６ ：リン酸水素カリウム１．２０．炭酸水素ナトリウム２４．５．及びグルコース １１緩衝液を９５％酸素１５％二酸化炭素で飽和させ、３７℃に保持した。組織 を４００ｍ５ｅｃに対し１０Ｈｚのパルストレイン：トレイン間隔１０秒及び持 続時間０．５ｍ５ｅｃの超最大電圧で刺激した。
そっくりそのままの回腸（約３ｃｍ長さ）をモルモットから取り除き、輸精管用 に、記載さ第１た浴室にｔｅｎｔｉｏｎ　１　ｇて懸濁させた。修正されたクレ ブス緩衝液は硫酸マグネ７ウム（１、２０ｍＭ）も含有していた。回腸を、０． ］Ｈｚの電気方形波で、０．５ｍ５ｅｃのパルス持続時間、超最大電圧で刺激し た。
電気的に引き起こされた筋肉収縮の抑制９６を、累積的な様々な濃度の化合物で 測定された。ＥＤ、。値は、刺激に対してプロットされた服用濃度を示す曲線か ら補性された。（Ｊ、　Ａ、　Ｈ，Ｌｏｒｄ、　Ａ、　Ａ、　Ｗａｔｅｒｆ　１ ｅｌｄ、　Ｊ、　Ｈｕｇｈｅｓ、　Ｈ，Ｗ、　Ｋｏｓ　ｔｅ窒戟@ｉｔｚ、　Ｎ ａｔｕｒｅ ２６７．４９５　（＋　９７７）） レセプターパインディング（ｂｉ口ｄｉｎｇ）の抑制ラット（スブラークードー リ−（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）　）の脳膜を準備し、パインディング分 析を、２４°Ｃて６０分間、チャン等（Ｃｈａｎ）　（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅａ 　２５４．２６１０（１９７９）及０１１ｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏ１．　Ｉ　６ ．９１　（１９７９））による記載と同様に、濾過法（ＣＦ／Ｃフィルター）で 行った。デルタ−レセプターパインディング分析を、ミューレセプターの交差反 応性を押さえるために、高選択性ミューアゴニスト（Ｎ−ＭｅＰｈｅ２．Ｄ−Ｐ ｒｏ’　）モルフイセブチン（ｍｏｒｐｈｉｃｅｐｌｉｎ）の存在下で、１２５ 　１で標識したＣＤ−Ａｌ　ａ”　、Ｄ−Ｌｅｕ’）エンケファリン（０，２４ ｎＭ）で行った。
ミューレセプターパインディング分析を、１２５Ｉて標識したＣＤ−Ａｌａ”。
Ｎ−ＭｅＰｈｅ’　、Ｍｅ　ｔ　（０）ｏＩ　’）　エンケファリン（０，１Ｈ Ｍ）で行った。
特別でないパインディング分析は、それぞれの標識されていないリガンドｌμＭ の存在下で測定された。
１２ｓ　ｌで標識したエンケファリン類似物のパインディングの抑制における化 合物の効力を、５０パーセント（ＩＣ，。）、標識されている化合物のパインデ ィングを減少させる濃度で測定した。
結果を下記表Ａに示した。
表へ 代表的な実施例“の試験管内におけるオピオトレセプター活性テルクレセブクー 　７ウス輸精管　ミ】−レセプター　モルモット　回腸実施例　ＩＣｌＣ５０（ ｎ　ＥＤ５０（ｎＭ）　ＩＣｌＣ５０（ｎ　ＥＤ５０（ｎＭ）６　１．８（７） 　０．２０（８）　＋５（６）　１４３（１２）６ａ　１．２　０．１７（４） 　５．０　８４（４）９　１６　４０（８）　１．１　４．０（１２）ＩＩ　１ ．５　＞１００００（４）　６００　３６００（４）１２　１．２　２．０（４ ）　１５０　＞１００００（４）＋３　２．８　（ｐＡｚ＝７．０）’　２４０ ０　＞１００００（４）１５　０．７　４４００（４）　１２０　２７００（４ ）２４　７．０　１．６（４）　４７　１２００（４）２５　０．４　２．０（ ４）　７ｏ　３００（４）３４　４．０　＞１００００（４）　＞１００００　 ３７００（４）３６　９．１　２．０（４）　２６０　１３００（４）４１　１ ０　１３（４）　４．０　６．５（４）４４　１１　３７（４）　０．８　８． ０（４）５１　２．５　５２（４）　１３０　３０００（４）５４　１．３　４ ２（４）　４０　５６００（４）５９　２０　２．６（４）　１００　１８００ （４）６０　６．５　０．３０（１２）　２０　８６（４）６７　２７　２０（ ８）　０．３　２．１（８）８４　１．６　８．６（８）　３．０　１０（８） ８５　１．９（２）　７．３（＋６）　３．２（２）　＋８（１６）ａ、値は、 実験回数（（）内の数字）の平均又は回数が示されていない場合には１つの測定 を示す。
ｂ、マウスの輸精管における電気的に刺激を受けた筋肉収縮のＣＤ−Ａｌａ２゜ Ｄ−Ｌｅｕ’）エンケファリンの抑制効果の妨害に対するデーターのシールド（ Ｓｃｂｉ　１ｄ）分析（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ、０；５ｃｈｉｌｄ、Ｈ，０ ，Ｂｒ１ｔ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９５９．１４．４８〜５８）により決 定されたアンタゴニスト有効性（ｐＡｆ値）製薬調合 下記の調合例において、［活性成分Ｊは、一般式（Ｉ）〜（■）等の、本発明の いかなる化合物でもよい。
下記調合Ａ、Ｂ及びＣの調合は、ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎ　）の溶液引き続い てステアリン酸マグネシウムの添加による成分の湿潤造粒及び圧縮によって調製 される。
調合Ａ ｍｇ／　１錠　ｍｇ／　１錠 （ａ）活性成分　２５０　２５０ （ｂ）ラクトースＢ、Ｐ、　２１０　２６（ｃ）ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎ　） 　Ｂ、Ｐ、　Ｉ　５　９（ｄ）ナトリウムスターチグリコレート　２０　１２（ Ｓｏｄｉｕｍ　５ｔａｒｃｈ　Ｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ）（ｅ）ステアリン酸マグ ネシウム　５３調合Ｂ ｍｇ／　１錠　ｍｇ／　１錠 （ａ）活性成分　２５０　２５０ （ｂ）ラクト−ス　Ｉ５〇　− （ｃ）Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨＩＯｌ　６０　２６（ｄ）ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎ 　）　Ｂ、　Ｐ、　ｌ　５　９（ｅ）す１−リウムスターチグリコレート　２０ 　１２（Ｓｏｄｉｕｍ　５ｔａｒｃｈ　Ｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ）（ｆ）ステアリ ン酸マグネシウム　５３活性成分　１００ ラクトース　２００ デンプン　５０ ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎ　）　５ ステアリン酸マグネシウム　４ 下記の調合り及びＥは、混合された成分を直接圧縮することにより調製された。
活性成分　２５０ 予めゼラチン化されたデンプンＮＦ１５　１５０活性成分　２５０ ラクトース　１５０ Ａｖｉｃｅｌ　１００ 調合Ｆ（制御された放出調合） 調合は、ポビドン（Ｐｏｖｉｄ叩）の溶液引き続いてステアリン酸マグネシウム の添加による成分の湿潤造粒及び圧縮によって調製される。
ｍｇ／　１錠 （ａ）活性成分　５００ （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１１２（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　Ｋ　 ４　Ｍ　Ｐｒｅｍｉｕｍ）（ｃ）ラクト−スＢ、ｐ、　５３ （ｄ）ボヒトン（Ｐｏｖｉｄｏｎ　）　Ｂ、Ｐ、Ｃ２８（ｅ）ステアリン酸マグ ネシウム　７ 薬の放出は、約６〜８時間に渡って起こり、１２時間後に完了する。
カプセルの調合は、前記の実施例９３の調合りの成分を混合し、２分割されｔこ 硬いゼラチンのカプセルに詰めることにより調製される。
（ａ）活性成分　２５０ （ｂ）ラフ１−−スＢ、Ｐ、　＋４３ 代）すトリウムスターチグリコレート　２５（Ｓｏｄｉｕｍ　５ｔａｒｃｈ　Ｇ ｌｙｃｏｌｌａｔｅ）（ｄ）ステアリン酸マグネシウム　２ カプセルを上記の成分を混合し、２分割された硬いゼラチンのカプセル（二詰め ることにより調製される。
（ａ）活性成分　２５０ （ｂ）マクロゲル４０００Ｂ、Ｐ、　３５０カプセルを、マクロゲル４０００Ｂ 、Ｐ、を溶かし、活性成分をその溶融物の中に分散させ、２分割された硬いセラ チンのカプセルの中に溶融物を詰めることにより調製される。
活性成分　２５０ レシチン　１００ 落花生油　＋００ カプセルを、レシチン及び落花生油に活性成分を分散させ、柔らかい弾性のある ゼラチンのカプセルの中に分散物を詰めることにより調製される。
調合Ｅ（制御された放出調合） 下記の制御された放出カプセル調合は、成分（ａ）、（ｂ）及び（Ｃ）を、押し 出し機を用いて押し出し、それに続いて押し出されたものの球状化（ｓｐｈｅｒ ｏｎｉｓａｔｉｏｎ）及び乾燥することにより調製される。次いて、乾燥したベ レツトを、放出制御皮膜（ｄ）でコーティングし、２分割された硬いゼラチンの カプセルの中に詰める。
ｍｇ／ｌカプセル （ａ）活性成分　２５０ （ｂ）微小結晶セルロース　＋２５ （ｃ）ラクトースＢＰ　１２５ （ｄ）エチルセルロース　１３ 注射液調合 活性成分　０．０１ｇ ０．１Ｍ塩酸溶液　ｐＨ４，０〜７，０に十分な量０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶 液　＋）Ｈ４，０〜７．０に十分な量無菌水　１０ｍ１までの十分な１ 活性成分を大部分の水（３５’Ｃ〜４０″Ｃ）に溶解させ、適当量の塩酸及び水 酸化すトリウムを使用して、ｐＨを４．０〜７．０に調節する。次いで、バッチ を水で体積を埋め合わせて、無菌微細孔フィルターを通して無菌の琥珀色のガラ ス瓶１０ｍ１に濾過し、無菌のクロージヤー（ｃｌｏｓｕｒｅ　）及びオーバー シール（ｏｖｅｒｓｅａｌ）で密封する。
調合Ｂ 活性成分　０．１２５ｇ 無菌、発熱性物質を含まない ｐＨ７のリン酸塩緩衝液　２５ｍ１までの十分な１活性成分　０．　０２ｇ ベンジルアルコール　Ｏ，１０ｇ グリコフラール（Ｇｌｙｃｏｆｕｒａｌ）　７５　’　１．　４５ｇ注射用の水 　３．００ｍ１までの十分な１活性成分をグリコフラールに溶解させる。次いで 、ベンジルアルコールを添加し、溶解させ、水を加え３ｍｌとする。得られた混 合物を、無菌微細孔フィルターを通して濾過し、無菌の琥珀色のガラス瓶（３ｍ ｌ）に密封する。
活性成分　０．２５ｇ フルビトール溶液　０．１０ｇ グリセロール　２．００ｇ 安息香酸すトリウム　０．００５ｇ　七り　。
香料、挑　１７．４２．３１６９　０．０１２５ｍ１精製水　５．００ｍ１まで の十分な１ 活性成分をグリセロール及び大部分の精製水からなる混合物に溶解させる。次い で、安息香酸ナトリウム水溶液を溶液に添加し、続いて、ソルビトール溶液、最 後に香料を添加する。体積を精製水で補い、良く混合する。
■／ｌ座薬 活性成分　２５０ Ｈａｒｄ　Ｆａｔ、Ｂ　Ｐ　（ＷｉｔｅｐｓｏｌＨ＋　５−Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎ ｏｂｅｌ）　ｌ　７７０ＷｉｔｅｐｓｏｌＨ＋　５の５分の１を最高４５°Ｃの 蒸気被覆パンで溶融させる。活性成分を２００μｍの篩を通して篩にかけ、なめ らかな分散物が得られるまで、溶融ベースに混合し、カッティングヘッドを備え たシルバーラン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ　）を使用して、添加した。混合物を４５ °Ｃに保持し、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌＨ１５を懸濁液に添加し、攪拌して、均 一な混合か確認された。全懸濁液を、連続して攪拌しながら、２５０μｍのステ ンレス鋼の網を通し、４０°Ｃまで冷却した。３８〜４０℃の温度で、混合物２ ｇを適当な２ｍｌのプラスッチック容器に詰めた。座薬を室温で冷却する。
実施例９９ 本発明のジアリールメチルピペラジン又はジアリールメチルピペラジン化合物の 少なくとも１つからなるペッサリー用の実例となる調合を下記に示した。
活性成分　２５０ 無水デキストロース　３８０ ジヤガイモ澱粉　３６３ ステアリン酸マグネシウム　７ 上記の成分を直接混合し、得られた混合物を直接に圧縮してペッサリーを調製し た。
実施例１００ 本発明の化合物を有用に使用し得る更なる実例となる、経口懸濁液、注射用懸濁 液、噴霧懸濁液、エアロゾル調合、粉末吸入調合及び鼻の点滴薬の投薬形態にお ける調合を含む、調合を下記に示した。
タブレット 一般式（１）の化合物　２５．０ｍｇ ラクト−スＢＰ　４８．５ｍｇ 微結晶セルロースＢＰ　１０．０ｍｇ （”Ａｖｉｃｅｌ　ＰＨＩＯＩ”） 低置換されたヒ１〜口キシブ口ピル、　ｌ０ｍｇセルロースＢＰ（“ＬＨＰＣＬ Ｈ−１１“）ナトリウムスターチグリコレートＢＰ２５３ｍｇ（Ｓｏｄｉｕｍ　 ５ｔａｒｃｈ　Ｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ）（”　Ｅｘｐｌｏｔａｂ”） ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎ　）　Ｂ　Ｐ　（”　Ｋ　３０″）３．０ｍｇステア リン酸マグネシウカラＰ　Ｏ，５ｍｇ１００．０ｍｇ 経口懸濁液 一般式（Ｉ）の化合物　５０ｍｇ Δｖｉｃｅｌ　Ｒｅ２Ｏ３７５ｍｇ ショ糖シロップ　３．　５ｍｌ メチルヒトロキシヘンゾエート　５ｍｇ染料　０．Ｏ１％Ｗ／Ｖ チェリー香料　０．　１％ｖ／ｖ Ｔｗｅｅｎ８０　０，２％ｖ／ｖ 一般式（１）の化合物　１００ｍｇ ポリヒニルピロリドン（ＰＶＰ）　１７０■Ｔｗｅｅｎ８０　０．２％ｖ／ｖ メチルヒドロキシベンゾエート　０．１％Ｗ／Ｖ注射用水　〜３ｍｌ デンプン１５００　１５０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　２．　５ｍｇ上記の調合を硬いゼラチンカプセルに 詰める。
噴ｆ！懸濁液 一般式（Ｉ）の化合物、無菌　１．０ｍｇ射出用水　〜ｌ０ｍ１ 無菌容器内で前もって殺菌した、射出用水に一般式（１）の化合物を分散させる 。無菌ガラスアンプル１０ｍ１／アンプルに無菌状懸下で詰め、それぞれのアン プルをガラスの溶融により密封する。
エアロゾル調合 一般式（１）の化合物、微粉にされた　１．　０ｍｇエアロゾル推進薬　〜５ｍ ｌ 微粉にされた一般式（Ｉ）の化合物をエアロゾル推進薬中に懸濁させる。この懸 濁液を予め成形された５　ｍｌ／キャニスタ−のエアロゾルキャニスタ−に圧力 下でバルブオリフィスを通して、詰める。
粉末吸入 一般式（Ｉ）の化合物、微粉にされた　１．０ｍｇラフ］・−ス　２９．０■ 徴扮にし、一般式（１）の化合物をラクトースと混合する。得られた粉末を硬い ゼラチンのカプセルシェル、３０ｍｇ／ｌカプセルに詰める。
鼻の点滴器 一般式（Ｉ）の化合物　１００．０ｍｇメチルヒドロキシベンゾエート　ＩＯ１ θ■注入用水　〜１０．Ｏｍｌ 注入用水に、一般式（Ｉ）の化合物及びメチルヒドロキシベンゾエートを分散す る。この懸濁液を適当な点滴器用瓶、Ｉ　Ｏｍｌ／Ｉ瓶に詰め、点滴器用瓶及び 瓶の蓋をしっかり閉めることによって閉じる。
実施例＋０１ 下記の調合を少なくとも本発明の化合物を１つ、活性成分として含有する調合の マイクロ静脈注入処方用に使用され得る。
マイクロ静脈注入用調合 活性成分　０．２ｇ 塩化す１−リウム　１６ｇ ０．１Ｍ塩酸溶液　ｐＨ４，０〜７．０に十分な量０．１Ｍ水酸化す１−リウム 溶液　ｐＨ４，０〜７．０に十分な量無菌水　２０ｍ１までの十分な１ 活性成分及び塩化ナトリウムを大部分の水（３５°Ｃ〜４５°Ｃ）に溶解させ、 適当量の塩酸及び水酸化すｌ・リウムを使用して、ｐＨを４．０〜７．０に調節 する。
次いて浴の体積を水で埋め合わせて、無菌微細孔フィルターを通して無菌の琥珀 色のガラス瓶２０ｍ１に濾過し、無菌のクロージヤー及びオーバーシールて密封 する。
活性成分として、一般式（１）の化合物を、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）絆 創膏の様な経皮投薬装置に使用され得る。
身につける又は他の方法て経皮調合を含有する絆創膏は、長期間受領者の表皮に 接触している方法において、身につけている人の体に位置している。
この襟な絆創膏は、（１）任意に緩衝水溶液中の、（２）接着剤に溶解及び／又 は分散された、又は、（３）重合体中に分散された活性化合物からなる。
活性化合物の適当な濃度は約１％〜約３５％であり、好ましくは約３％〜約１５ ９６である。
実施例のために、ｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　３　（ ６）、３１８（１９８６年）」に一般的に記載されている様な、電気輸送（ｅｌ ｅｃｔｏｒｔｒａｎｓｐｏｒｔ）又はイオン浸透療法によって活性成分が絆創膏 から解放され得る。
実施例１０３ 活性成分として本発明の化合物からなる経皮調合の特定の例は、下記の通りであ る。
経皮調合 活性成分　２００ｍｇ アルコーアルコール常用癖　Ｏ，１ｍｌヒドロキシエチルセルロース 活性成分及びアルコールＵＳＰをヒドロキシエチルセルロースでゲル化させ、表 面積１０ｃｍ２の経皮装置に詰める。
本発明の実施方法 本発明の有利な実施方法は、本発明の好ましい化合物（いかなる適した合成方法 によって作られた、例えば上述したニトリル合成ルート）、例えば、７．１６． ２９．３７．５０．６１１６４．６７．７０．１０７．１１２．１１５．１２２ ．１２４．１２７．１４２．１４８．１５０，１５２．１５３．１５４．１５５ ．１６４．１７５、＋７６．１７７、＋７８．１７９．１８０．１８１の番号の 付けられた化合物を含む群から選ばれる化合物、製薬的に受け入れられるエステ ル、塩及び他の生理学的に機能的なそれらの誘導体を合成し、生理的心痛、下痢 、尿失禁、精神病、薬物及びアルコール中毒、肺浮腫、抑彎状態、喘息、気腫ち び無呼吸、認識障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ　）　、及び胃 腸障害からなるこれらの群から選はれる状態又は病気の治療に使用することから なる。前述の中に、本発明の化合物の使用について、本発明の実例となる実施方 法は、製薬的に安全て効果のある服用量で、適した投薬形態て、動物被験体例え ば人波験体に、この様な動物被験体において無痛覚症を引き起こす目的の為に同 様の投薬である。
本発明の大いに好ましい化合物の種は、化合物（Ｃ）の、３−（（αＲ）−α− （（２Ｓ、５Ｒ）−４−アリル−２，５−ツメチル−１−ピペラジニル）−３− ヒドロキシヘンシル）−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミドである。
工業的な適応性 本発明の化合物は、レセプターパインディング種としての有用性、例えばレセプ ター及び神経伝達機能を確かめる／分析するためのアゴニスト／アンタゴニスト 対における接合の様な、高選択化オピオイドレセプターパインディング化合物で ある。
本発明の化合物は、薬物常用癖、アルコール常用癖、薬物中毒、精神病、胃腸障 害、尿失禁、下痢、肺浮腫、咳及び呼吸障害等の症状を治療する際に有用性を有 する化合物と同様、無痛覚症を取り次ぐのに任用なベンズヒドリルピペラジン／ ピペリジン化合物を含む。
本発明の見地において、大いに好ましい化合物、３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ 、５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−■−ピペラジニル）−３−ヒドロキ シヘンノル）　−Ｎ、　Ｎ−ジエチルベンズアミドは、最近鎮痛剤として使用さ れている、様々な知られているミューレセプター化合物の実質的な利益を有する 、混合されたミュー／デルタオピオトアゴニストである。
手続補正書（自発） 特許庁長官殿　’Ｐｆｆ１６＊９＃１“１１、事件の表示 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との間係　特許出願人 氏名（名称）　ザ　ウェルカム　ファウンデーシ３ン　リミテッド４、代理人 ５、補正命令の日付 ６、補正により増加する績求項の数 ７、補正の対象 明細書、請求の範囲及び要約書翻訳文 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　ｃｔ、’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４９ ５　ＡＣＲ９４５４−４ＣＡＣＶ　９４５４−４Ｃ Ｃ０７Ｄ　２４１１０４　８６１５−４Ｃ２４１１０６８６１５−４Ｃ ４０１１０６２４１７６０２−４Ｃ ４０３／１０　２０７　７６０２−４Ｃ４０９１０６２４１７６０２−４Ｃ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ 、ＴＤ。
ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。
ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。
、　ＮＺ、　ＰＬ、ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＳＫ。
ＵＡ、　ＵＳ （７２）発明者　ボスウェル、グラディ　エバンアメリカ合衆国　２７５１３　 ノース　カロライナ州キャリイ、ダブリュ、カナビイシーティー、２０２ ＦＩ （７２）発明者　ブバクズ、ダルス　ガーリドアメリカ合衆国　２７５１３　ノ ース　カロライナ州キャリイ、アボット　レーン　１１４（７２）発明者　コリ ンズ、マーク　アランアメリカ合衆国　２７６０６　ノース　カロライナ州うレ イ、ベニ−ロード　１０１０４（７２）発明者　デービス、アン　オトストット アメリカ合衆国　２７６０９　ノース　カロライナ州うレイ、ウィンゲイト　ド ライブ（７２）発明者　マツクナット、ロバート　ウオルトンアメリカ合衆国　 ２７７０５　ノース　カロライナ州ダーハム、モーリーン　ロード７００゜アパ ートメント　ビー　−９

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ａｒは５−または６−員の炭素環またはヘテロ環の芳香族環であり、その第１の 環炭素原子上に置換基Ｙを、およびその第２の環炭素原子上に置換基Ｒ１を有し 、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２ −Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６シクロアルコキシ、 式ＳＲ３の硫化物（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６シクロアルキ ル、Ｃ５−Ｃ１０アリール部分およびＣ１−Ｃ６アルキル部分からなるアリール アルキル、またはＣ５−Ｃ１０アリール）、式ＳＯＲ■のスルホキシド（Ｒ３は 上記と同じである）、式ＳＯ２Ｒ８のスルホン（Ｒ８は上記と同じである）、ニ トリル、Ｃ１−Ｃ６アシル、式ＮＨＣＯ２Ｒ８のアルコキシカルボニルアミノ（ カルバモイル）（Ｒ８は上記と同じである）、カルボン酸、またはそのエステル 、アミド、またはその塩、ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０のアミノメチル（Ｒ９とＲ１０は 同一または異なってよく、また水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキ シアルキル、Ｃ２−Ｃ６メトキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６シクロアルキル、または Ｃ６−Ｃ１０アリールであってよく、あるいはＲ９とＲ１０は共に５または６原 子の環を形成してもよい）、式ＣＯＮＲ９Ｒ１０のカルボキシアミド（Ｒ９とＲ １０は上記と同じ、またはＣ２−Ｃ３０ペプチド接合体である）、式ＳＯ２ＮＲ ９Ｒ１０のスルホンアミド（Ｒ９とＲ１０は上記と同じである）、および−ＣＯ ＮＲ９ＡＢ（式中、Ｒ９は上記と同じであり、Ａは６−１２原子のアルキルまた はポリエーテル部分から成る二価の配位子であり、そしてＢは二価配位子Ａの第 １原子価結合に結合される二量体形成部分であり、かつ二価配位子Ａの他の原子 価結合に結合された化合物部分に対し二価配位子Ａについて対称である二量体形 成部分である）から成る群より選択され、Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエス テル、ヒドロキシメチル、およびそのエステル、およびアミノ、およびそのカル ボキシアミドおよびスルホンアミドから成る群より選択され、 Ｇは炭素または窒素であり、 Ｒ１は水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は水素、ハロゲ ン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２，Ｒ４，およびＲ５は同一または異 なってよく、かつ水素およびメチルから独立に選択されるが、但しメチル基の総 数が２を超えないことを条件とし、あるいはＲ２，Ｒ４，およびＲ５置換基のい ずれか２つが一緒に１〜３炭素原子を含む橋かけを形成してもよい、 Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０ア リールとＣ１−Ｃ６アルキル部分を含むアラルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシとＣ １−Ｃ４アルキル部分を含むアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、 Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル部分を含むアミノカルボニ ルアルキル、およひＲ１２ＣＯＲ１３（Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキレン、および Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである）から成る群よ り選択され、Ｒ７は水素またはフッ素であり、 但し、 （１）Ｒ１，Ｒ２およびＲ７はＺが−ＯＨであるときにのみフッ素であってよい 、および （２）Ｇが炭素であるときは、Ｒ６はアラルキルでない、ことを条件とする〕 の化合物、または薬物学上許容されるそのエステル、塩、またはその他の生理的 官能性誘導体。 ２．Ｇは炭素である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｇは窒素である請求項１に記載の化合物。 ４．Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル基である請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ６は、エチレン不飽和を含むＣ２−Ｃ６アルキル基である請求項４に記載 の化合物。 ６．Ｒ４はアリルである請求項５に記載の化合物。 ７．Ａｒは、チオフェン環、チアゾール環、フラン環、およびピロール環、およ びイミダゾール環から成る群より選択される５員環の一価基から成る請求項１に 記載の化合物。 ８．Ａｒはチオフェンである請求項１に記載の化合物。 ９．Ｒ１とＹは水素である請求項８に記載の化合物。 １０．Ｒ１は水素でありかつＹはカルボキシアミドである請求項８に記載の化合 物。 １１．Ｒ１は臭素である請求項１０に記載の化合物。 １２．Ａｒはフェニルである請求項１に記載の化合物。 １３．Ｒ１は水素であり、かつＹはＮ，Ｎ−ジアルキルカルボキシアミドであり 、前記ジアルキル置換基はそれぞれ独立にＣ１−Ｃ６アルキルから選択される請 求項１２に記載の化合物。 １４．Ａｒは次式の６員環、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ１とＸ２は炭素または窒素であってよいが、両者は同時に窒素であっ てはならない〕 から成る請求項１に記載の化合物。 １５．一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒはその第１環炭素上に置換基Ｙを有し、かつその第２環炭素上に置 換基Ｒ１を有する５−または６−員の炭素環式またはヘテロ環式芳香族環であり 、また上式中、 Ｚ＝ＯＨ（そのエステルを含む）、 ＮＨ２（そのカルボキシアミドとスルホンアミドを含む）、またはＣＨ２ＯＨ（ そのエステルを含む）Ｙ＝水素、ハロゲン、ニトリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ 、スルホン（ＳＯ２Ｒ７）（Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアル キル、またはＣ５−Ｃ１０アリールである）、式ＮＨＣＯ２Ｒ７のアルコキシカ ルボニルアミノ（カルバモイル）（Ｒ７は上記と同じである）、 アミノメチル（ＣＨ２ＮＲ８Ｒ９）（Ｒ８とＲ９は同一または異なってよく、ま た水素、Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６メ トキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであって よく、あるいは一緒になって５または６原子の環を形成してもよい）、スルホン アミド（ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９）（Ｒ８とＲ９は上記と同じである）、Ｃ１−Ｃ５ア シル、 カルボン酸（そのエステルおよび塩を含む）、またはカルボキシアミド（ＣＯＮ Ｒ１０Ｒ１１）（Ｒ１０とＲ１１は同一または異なってよく、かつ水素、Ｃ５− Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６ ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ６メトキシアルキルであってよく、または 一緒になって５または６原子の環を形成してもよい、Ｒ１０とＲ１１のいずれか はジペプチドであってもよい、またはＲ１０とＲ１１のいずれかは他の１つのジ アリールメチルピペラジン部分の、相当する位置に対称的二量体化合物を与える ように結合された６〜１２原子のアルキルまたはポリエーテル鎖であってもよい ） Ｒ１，Ｒ２＝水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルＲ３，Ｒ４，Ｒ５＝水 素またはメチル（その場合にメチル基の総数は１または２であるか、またはいず れかの２つが一緒になって１〜３炭素の橋かけを形成することもある）、および Ｒ６＝水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０ア リールＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよび Ｃ１−Ｃ４アルキル部分を含む）、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ２−Ｃ４ヒド ロキシアルキル、アミノカルボニルアルキル（Ｃ１−Ｃ４アルキル部分を含む） 、または −Ｒ１２ＣＯＲ１３（Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｒ１３はＣ１−Ｃ ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである）の化合物、または薬物学上許容 されるそのエステル、塩、またはその他の生理的官能性誘導体。 １６．一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｘ＝窒素または炭素 Ｚ＝ＯＨまたはそのエステル、 ＮＨ２またはそのカルボキシアミドおよびスルホンアミド、またはＣＨ２ＯＨま たはそのエステル Ｙ＝水素、ハロゲン、メチル、ニトリル、スルホン（ＳＯ２Ｒ７）（Ｒ７はＣ１ −Ｃ６アルキルまたはＣ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル）、 式ＮＨＣＯ２Ｒ７のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）（Ｒ７は上記 と同じである）、 カルボキシアミド（ＣＯＮＲ８Ｒ９）（Ｒ８とＲ９は同一または異なってよく、 かつ水素、Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６シクロアル キル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ２−Ｃ６メトキシアルキルであっ てもよく、あるいは一緒になって５または６員環を形成することもある）、ＣＯ ＮＲ３ＡＢ（式中、Ｒ３は上記と同じであり、Ａはアルキレンおよびエーテル系 橋かけ基から成る群より選択される二価配位子であり、Ｂは二価配位子Ａの第１ 原子価結合に結合される二量体配位子形成部分であり、かつ二価配位子Ａの他の 原子価結合に結合された化合物部分に対し二価配位子Ａについて対称である二価 形成部分である）、スルホンアミド（ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９）（Ｒ８とＲ９は上記と 同じであるか、またはカルボン酸、またはそのエステルあるいは薬物学上許容さ れるその塩である）、Ｒ１＝水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルＲ２＝ 水素またはフッ素 Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総数は１または２ である）、および Ｒ６＝水素、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル〕の化合物、 または薬物学上許容されるそのエステル、塩、またはその他の生理的官能性誘導 体。 １７．請求項１６に記載の化合物において、Ｘ＝窒素または炭素、 Ｚ＝ＯＨまたはそのエステル、ＮＨ２またはそのカルボキシアミドまたはスルホ ンアミド、あるいはＣＨ２ＯＨ、および Ｙ＝水素、ハロゲン、メチル、ニトリル、式ＳＯ２Ｒ７のスルホン（式中、Ｒ７ はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ５−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ６アルキル、 式ＮＨＣＯ２Ｒ７のアルコキシカルボニルアミノ（カルバモイル）（Ｒ７は上記 と同じである）、 カルボキシアミド（ＣＯＮＲ８Ｒ９）（Ｒ８とＲ９は同一または異なってよく、 かつ水素、Ｃ５−Ｃ１０アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアル キル、Ｃ２−Ｃ４ヒドロキシアルキル、またはＣ２−Ｃ４メトキシアルキルであ ってよい、あるいは一緒になって５または６員環を形成してもよい）、スルホン アミド（ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９）（Ｒ８とＲ９は上記と同じである）、またはカルボ ン酸、またはそのエステル、あるいは薬物学上許容されるその塩、Ｒ１＝水素、 メチル、またはハロゲン Ｒ２＝水素またはフッ素 Ｒ３，Ｒ４およびＲ５＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総数は１また は２である）、および Ｒ６＝Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、である化合物、ま たは薬物学上許容されるそのエステル、塩、またはその他の生理的官能性誘導体 。 １８．請求項１７に記載の化合物において、Ｒ６はメチル、エチル、プロピル、 ブチル、アリル、シクロプロピルメチル、２−ブテン−１−イル、２−メチル− ２−プロペン−１−イル、および２−クロロ−２−プロペン−１−イルから成る 群より選択される前記の化合物。 １９．請求項１７に記載の化合物において、ＮＲ８Ｒ９は、▲数式、化学式、表 等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があり ます▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲ 数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化 学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表 等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があり ます▼▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま す▼から成る群より選択される前記の化合物。 ２０．一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａｒは５−または６−員の炭素環またはヘテロ環の芳香族環であり、そ の第１の環炭素原子上に置換基Ｙを、およびその第２の環炭素原子上に置換基Ｒ １を有し、 Ｚ＝ＯＨまたはそのエステル、ＮＨ２またはそのカルボキシまたはスルホンアミ ド、あるいはＣＨ２ＯＨまたはそのエステル、Ｙ＝水素、スルホキシド（ＳＯＲ ７）（式中、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである ）、 カルボキシアミド（ＣＯＮＲ８Ｒ９）（Ｒ８とＲ９は同一または異なってよく、 かつ水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキルまたはＣ２−Ｃ ６メトキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５−Ｃ１０アリール 、またはＣ２−Ｃ３０ペプチド接合体であってよい、あるいはＣ３とＣ９は一緒 になって５または６原子の環を形成することもある）、またはスルホンアミド（ ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９）（Ｒ８とＲ９は上記と同じである）、Ｒ１，Ｒ２＝水素また はフッ素、 Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総数は１または２ である）、および Ｒ６＝水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４メトキシアルキル、またはＣ３− Ｃ６シクロアルキル〕 の化合物、または薬物学上許容されるそのエステル、塩、またはその他の生理的 官能性誘導体。 ２１．請求項２０に記載の化合物において、アリール部分Ａｒはフェニル、チア ゾリル、フラニル、チオフェニル、およびピロリルから成る群より選択される前 記の化合物。 ２２．請求項２０に記載の化合物において、アリール部分Ａｒは、ＹとＲ１の芳 香族環置換基に加えてさらに他の一つの立体的に許容され得る有機置換基により 置換されている前記の化合物。 ２３．Ｙがカルボキシアミドである請求項２０に記載の化合物。 ２４．一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｚ＝ＯＨまたはそのエステル、ＮＨ２またはそのカルボキシアミドまたはスルホ ンアミド、あるいはＣＨ２ＯＨまたはそのエステル、Ｙ＝水素、スルホキシド（ ＳＯＲ７）（Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、カ ルボキシアミド（ＣＯＮＲ８Ｒ９）（Ｒ８とＲ９は同一または異なってよく、か つ水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６メト キシアルキル、Ｃ３−６．シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０アリール、またはＣ２ −Ｃ３０ペプチド複合体、あるいはＲ８とＲ９は一緒になって５または６原子の 環を形成することもある）、またはスルホンアミド（ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９）（Ｒ８ とＲ９は上記と同じである）、Ｒ１，Ｒ２＝水素またはフッ素、 Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総数は１または２ である）、および Ｒ６＝水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６メトキシアルキル、またはＣ３− Ｃ６シクロアルキル〕のジアリールメチルピペラジン、または薬物学上許容され るそのエステル、塩、またはその他の生理的官能性誘導体。 ２５．請求項２４に記載の化合物において、Ｚ＝ＯＨ、 Ｙ＝カルボキシアミド（ＣＯＮＲ８Ｒ９）（Ｒ８とＲ９は同一または異なってよ く、かつ水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ５− Ｃ１０アリールであってよい、あるいはＲ８とＲ９は一緒になって５または６原 子の環を形成することもある）、 Ｒ１，Ｒ２＝水素、 Ｒ３．Ｒ４，Ｒ５＝水素またはメチル（その場合にメチル基の総数は１または２ である）、および Ｒ６＝水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６メトキシアルキル、またはＣ３− Ｃ６シクロアルキル、 である前記の化合物。 ２６．請求項２５に記載の化合物において、ＹはカルボキシアミドでありかつＮ Ｒ８Ｒ９は ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学式、表等があり ます▼から成る群より選択される前記の化合物。 ２７．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数 式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化 学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、 表等があります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼ から成る群より選択される化合物、または薬物学上許容されるそのエステル、塩 、またはその他の生理的官能性誘導体。 ２８． （±）−３−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−４−（メチルスルホニル）ベンジル）フェノー ル、 （±）−Ｎ−（４−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２ ，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾイル） グリシルグリシン、 （±）−４−（（αＲ■）−α−（（２Ｒ■，５Ｓ■）−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド 、 Ｃｉｓ−４−（α−（４−（（Ｚ）−２−ブテニル）−３，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、 Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−α−（Ｃｉｓ−３，４，５−トリメ チル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（ ３−ヒドロキシ−（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル− １−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒ ドロキシ−（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１−ピ ペラジニル）ベンジル）ベンズアミド、３−（（αＲ）−４−（１−ピロリジニ ルカルボニル）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラ ジニル）ベンジルフェノール、Ｎ−エチル−４−（（αＳ）−３−ヒドロキシ− α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジル ）−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（α−（トランス−２，５−ジメチル−４− （２−メチルアリル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ， Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド、 （±）−３−（（αＲ■）−α−（（２Ｒ■，５Ｓ■）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール、（±）−４−（（αＲ■ ）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジ ニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド、（±）−４−（（αＲ■）− α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル ）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベ ンズアミド、（±）−５−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリ ル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−３− ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−チオフエンカルボキシアミド、（±）−３−（ （Ｒ■）−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラ ジニル）（２−チェニル）メチル）フェノール、（＋）−３−（（αＳ）−α− （（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジ ル）フェノール、３−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル− ２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ− ジエチルベンズアミド、 ３−（（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラ ジニル）（２−チェニル）メチル）フェノール、３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピベラジニル）−３−ヒドロキ シベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、 （±）−３−（（Ｒ■）−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５−ジメチ ル−１−ピベラジニル）（３−チェニル）メチル）フェノール、（±）−４−（ （αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−（シアノメチル）−２，５−ジメ チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベン ズアミド、 （＋）−３−（（Ｒ■）−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニルメチル）フェノール、（±）−４−（ （αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホ ンアミド、 （±）−３−（（Ｒ■）−（（２Ｒ■，５Ｓ■）−４−アリル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル）（２−チアゾリル）メチルフェノール、（±）−３−（ （αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベンズ アミド、 （±）−３−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ− メチルベンズアミド、 （±）−３−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル ベンズアミド、 （±）−３−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルベンズ アミド、 （±）−３−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−シクロプロピ ル−Ｎ−メチルベンズアミド、および（±）−３−（（αＲ■）−４−（１一ピ ロリジニルカルボニル）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール から成る群より選択される化合物、または薬物学上許容されるそのエステル、塩 、あるいはその他の生理的官能性誘導体。 ２９．３−（（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピベラジニル）−（２−チェニル）メチル）フェノール、または薬物学上許容さ れるその塩。 ３０．３−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２、５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベ ンズアミド、または薬物学上許容されるその塩。 ３１．３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル −１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズア ミド、または薬物学上許容される塩その塩。 ３２．デルタ受容体、ミュー受容体、カッバー受容体、シグマ受容体、およびそ れらの組合せから成る群より選択される細胞受容体の少なくとも一つについて結 合選択性を示す、請求項１より３１までのいずれか１項に記載の化合物。 ３３．ミュー受容体結合活性を示す請求項１に記載の化合物。 ３４．デルタ受容体持合活性を示す請求項１に記載の化合物。 ３５．受容体結合アゴニスト活性を示す請求項１に記載の化合物。 ３６．該アゴニスト活性が介在する無痛覚（ｍｅｄｉａｔｉｎｇ　ａｎａｌｇｅ ｓｉａ）から成る請求項３５に記載の化合物。 ３７．ミュー受容体結合活性およびデルタ受容体結合活性を示す請求項１に記載 の化合物。 ３８．一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ａｒは５−または６−員の炭素環またはヘテロ環の芳香族環であり、その第１の 環炭素原子上に置換基Ｙを、およびその第２の環炭素原子上に置換基Ｒ１を有し 、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２ −Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、 式ＳＲ８の硫化物（式中、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキ ル、Ｃ５−Ｃ１０アリール部分およびＣ１−Ｃ６アルキル部分からなるアリール アルキル、またはＣ５−Ｃ１０アリール）、式ＳＯＲ８のスルホキシド（Ｒ８は 上記と同じである）、式ＳＯ２Ｒ８のスルホン（Ｒ８は上記と同じてある）、ニ トリル、Ｃ１−Ｃ６アシル、式ＮＨＣＯ２Ｒ８のアルコキシカルボニルアミノ（ カルバモイル）（Ｒ８は上記と同じである）、カルボン酸、またはそのエステル 、アミド、またはその塩、ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０のアミノメチル（Ｒ９とＲ１０は 同一または異なってよく、また水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキ シアルキル、Ｃ２−Ｃ６メトキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または Ｃ５−Ｃ１０アリールであってよく、あるいはＲ９とＲ１０は共に５または６原 子の環を形成してもよい）、式ＣＯＮＲ９Ｒ１０のカルボキシアミド（Ｒ９とＲ １０は上記と同じ、またはＣ２−Ｃ３０ペプチド接合体である）、式ＳＯ２ＮＲ ９Ｒ１０のスルホンアミド（Ｒ９とＲ１０は上記と同じである）、および−ＣＯ ＮＲ９ＡＢ（式中、Ｒ９は上記と同じであり、Ａは６−１２原子のアルキルまた はポリエーテル部分から成る二価の配位子であり、そしてＢは二価配位子Ａの第 １原子価結合に結合される二量体形成部分であり、かつ二価配位子Ａの他の原子 価結合に結合された化合物部分に対し二価配位子Ａについて対称である二量体形 成部分である）から成る群より選択され、Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエス テル、ヒドロキシメチル、およびそのエステル、およびアミノ、およびそのカル ボキシアミドおよびスルホンアミドから成る群より選択され、 Ｇは炭素または窒素であり、 Ｒ１は水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は水素、ハロゲ ン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３，Ｒ４，およびＲ５は同一または異 なってよく、かつ水素およびメチルから独立に選択されるが、但しメチル基の総 数が２を超えないことを条件とし、あるいはＲ３，Ｒ４，およびＲ５置換基のい ずれか２つが一緒に１〜３炭素原子を含む橋かけを形成してもよい、 Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０ア リールとＣ１−Ｃ６アルキル部分を含むアラルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシとＣ １−Ｃ４アルキル部分を含むアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、 Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル部分を含むアミノカルボニ ルアルキル、およびＲ１２ＣＯＲ１３（Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキレン、および Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである）から成る群よ り選択され、Ｒ７は水素またはフッ素であり、 但し、 （１）Ｒ１，Ｒ２およびＲ７はＺが−ＯＨであるときにのみフッ素であってよい 、および （２）Ｇが炭素であるときは、Ｒ■はアラルキルでない、ことを条件とする〕 の化合物、または薬物学上許容されるそのエステル、塩、またはその他の生理的 官能性誘導体を含む、経口または注射投与に適する形態の医薬組成物。 ３９．注射投与に適する形態にある、請求項３８に記載の医薬組成物。 ４０．鞘内投与に適する形態にある、請求項３８に記載の医薬組成物。 ４１．請求項１より３７までのいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。 ４２．単位投薬の形をした、請求項１より３７までのいずれか１項に記載の化合 物を含む医薬組成物。 ４３．動物被験体、またはそれからの細胞または組織試料における受容体および ／または神経伝達物質の機能を評価するために、前記被験体または試料の受容体 部位に、作用薬／拮抗薬の受容体に結合する化学種（ｓｐｅｃｉｅｓ）の一対抱 合体を比較的に結合させることから成る評価方法において、前記化学種の一つと して、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ａｒは５−または６−員の炭素環またはヘテロ環の芳香族環であり、その第１の 環炭素原子上に置換基Ｙを、およびその第２の環炭素原子上に置換基Ｒ１を有し 、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３ −Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６シクロアルコキシ、 式ＳＲ８の硫化物（式中、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキ ル、Ｃ５−Ｃ１０アリール部分およびＣ１−Ｃ６アルキル部分からなるアリール アルキル、またはＣ５−Ｃ１０アリール）、式ＳＯＲ８のスルホキシド（Ｒ８は 上記と同じである）、式ＳＯ２Ｒ８のスルホン（Ｒ■は上記と同じである）、ニ トリル、Ｃ１−Ｃ■アシル、式ＮＨＣＯ２Ｒ８のアルコキシカルボニルアミノ（ カルバモイル）（Ｒ８は上記と同じである）、カルボン酸、またはそのエステル 、アミド、またはその塩、ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０のアミノメチル（Ｒ９とＲ１０は 同一または異なってよく、また水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキ シアルキル、Ｃ２−Ｃ６メトキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６シクロアルキル、または Ｃ５−Ｃ１０アリールであってよく、あるいはＲ９とＲ１０は共に５または６原 子の環を形成してもよい）、式ＣＯＮＲ９Ｒ１０のカルボキシアミド（Ｒ９とＲ １０は上記と同じ、またはＣ２−Ｃ３０ペプチド接合体である）、式ＳＯ２ＮＲ ９Ｒ１０のスルホンアミド（Ｒ９とＲ１０は上記と同じである）、および−ＣＯ ＮＲ９ＡＢ（式中、Ｒ９は上記と同じであり、Ａは６−１２原子のアルキルまた はポリエーテル部分から成る二価の配位子であり、そしてＢは二価配位子Ａの第 １原子価結合に結合される二量体形成部分であり、かつ二価配位子Ａの他の原子 価結合に結合された化合物部分に対し二価配位子Ａについて対称である二量体形 成部分である）から成る群より選択され、Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエス テル、ヒドロキシメチル、およびそのエステル、およびアミノ、およびそのカル ボキシアミドおよびスルホンアミドから成る群より選択され、 Ｇは炭素または窒素であり、 Ｒ１は水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は水素、ハロゲ ン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３，Ｒ４，およびＲ５は同一または異 なってよく、かつ水素およびメチルから独立に選択されるが、但しメチル基の総 数が２を超えないことを条件とし、あるいはＲ３，Ｒ４，およびＲ５置換基のい ずれか２つが一緒に１〜３炭素原子を含む橋かけを形成してもよい、 Ｒ■は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０ア リールとＣ１−Ｃ６アルキル部分を含むアラルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシとＣ １−Ｃ４アルキル部分を含むアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、 Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル部分を含むアミノカルボニ ルアルキル、およびＲ１２ＣＯＲ１３（Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキレン、および Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである）から成る群よ り選択され、Ｒ７は水素またはフッ素であり、 但し、 （１）Ｒ１，Ｒ２およびＲ７はＺが−ＯＨであるときにのみフッ素であってよい 、および （２）Ｇが炭素であるときは、Ｒ８はアラルキルでない、ことを条件とする〕 の化合物、または薬物学上許容されるそのエステル、塩、またはその他の生理的 官能性誘導体などから選択される化合物を含むことから成る前記の評価方法。 ４４．そのような処置を必要とする動物被験体に無痛覚をもたらす方法において 、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ａｒは５−または６−員の炭素環またはヘテロ環の芳香族環であり、その第１の 環炭素原子上に置換基Ｙを、およびその第２の環炭素原子上に置換基Ｒ１を有し 、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３ −Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、 式ＳＲ８の硫化物（式中、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキ ル、Ｃ５−Ｃ１０アリール部分およびＣ１−Ｃ６アルキル部分からなるアリール アルキル、またはＣ５−Ｃ１０アリール）、式ＳＯＲ８のスルホキシド（Ｒ８は 上記と同じである）、式ＳＯ２Ｒ８のスルホン（Ｒ８は上記と同じである）、ニ トリル、Ｃ１−Ｃ６アシル、式ＮＨＣＯ２Ｒ８のアルコキシカルボニルアミノ（ カルバモイル）（Ｒ８は上記と同じである）、カルボン酸、またはそのエステル 、アミド、またはその塩、ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０のアミノメチル（Ｒ９とＲ１０は 同一または異なってよく、また水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキ シアルキル、Ｃ２−Ｃ６メトキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または Ｃ５−Ｃ１０アリールであってよく、あるいはＲ９とＲ１０は共に５または６原 子の環を形成してもよい）、式ＣＯＮＲ９Ｒ１０のカルボキシアミド（Ｒ９とＲ １０は上記と同じ、またはＣ２−Ｃ３０ペプチド接合体である）、式ＳＯ２ＮＲ ９Ｒ１０のスルホンアミド（Ｒ９とＲ１０は上記と同じである）、および−ＣＯ ＮＲ９ＡＢ（式中、Ｒ９は上記と同じであり、Ａは６−１２原子のアルキルまた はポリエーテル部分から成る二価の配位子であり、そしてＢは二価配位子Ａの第 １原子価結合に結合される二量体形成部分であり、かつ二価配位子Ａの他の原子 価結合に結合された化合物部分に対し二価配位子Ａについて対称である二量体形 成部分である）から成る群より選択され、Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエス テル、ヒドロキシメチル、およびそのエステル、およびアミノ、およびそのカル ボキシアミドおよびスルホンアミドから成る群より選択され、 Ｇは炭素または窒素であり、 Ｒ１は水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は水素、ハロゲ ン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３，Ｒ４，およびＲ５は同一または異 なってよく、かつ水素およびメチルから独立に選択されるが、但しメチル基の総 数が２を超えないことを条件とし、あるいはＲ３、Ｒ４、およびＲ５置換基のい ずれか２つが一緒に１〜３炭素原子を含む橋かけを形成してもよい、 Ｒ■は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０ア リールとＣ１−Ｃ６アルキル部分を含むアラルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシとＣ １−Ｃ４アルキル部分を含むアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、 Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル部分を含むアミノカルボニ ルアルキル、およびＲ１２ＣＯＲ１３（Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキレン、および Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである）から成る群よ り選択され、Ｒ７は水素またはフッ素であり、 但し、 （１）Ｒ１，Ｒ２およびＲ７はＺが−ＯＨであるときにのみフッ素であってよい 、および （２）Ｇが炭素であるときは、Ｒ６はアラルキルでない、ことを条件とする〕 の化合物、または薬物学上許容されるそのエステル、塩、またはその他の生理的 官能性誘導体などから選択される無痛覚誘導性化合物の有効量を前記動物被験体 に投与することから成る前記の方法。 ４５．痛み、精神的、感情的および／または認識的障害、胃腸の障害、アルコー ルおよび／または薬の乱用および／または過量、せき、下痢、尿失禁、肺水腫、 うつ病、および呼吸障害などから成る群より選択される条件のため、そのような 処置を必要とする動物の受容体に仲介される治療処置を行う方法において、一般 式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ａｒは５−または６−員の炭素環またはヘテロ環の芳香族環であり、その第１の 環炭素原子上に置換基Ｙを、およびその第２の環炭素原子上に置換基Ｒ１を有し 、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３ −Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６シクロアルコキシ、 式ＳＲ８の硫化物（式中、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキ ル、Ｃ５−Ｃ１０アリール部分およびＣ１−Ｃ６アルキル部分からなるアリール アルキル、またはＣ５−Ｃ１０アリール）、式ＳＯＲ８のスルホキシド（Ｒ８は 上記と同じである）、式ＳＯ２Ｒ８のスルホン（Ｒ８は上記と同じである）、ニ トリル、Ｃ１−Ｃ６アシル、式ＮＨＣＯ２Ｒ８のアルコキシカルボニルアミノ（ カルバモイル）（Ｒ８は上記と同じである）、カルボン酸、またはそのエステル 、アミド、またはその塩、ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０のアミノメチル（Ｒ９とＲ１０は 同一または異なってよく、また水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキ シアルキル、Ｃ２−Ｃ６メトキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または Ｃ５−Ｃ１０アリールであってよく、あるいはＲ９とＲ１０は共に５または６原 子の環を形成してもよい）、式ＣＯＮＲ９Ｒ１０のカルボキシアミド（Ｒ９とＲ １０は上記と同じ、またはＣ２−Ｃ３０ペプチド接合体である）、式ＳＯ２ＮＲ ９Ｒ１０のスルホンアミド（Ｒ９とＲ１０は上記と同じである）、および−ＣＯ ＮＲ９ＡＢ（式中、Ｒ９は上記と同じであり、Ａは６−１２原子のアルキルまた はポリエーテル部分から成る二価の配位子であり、そしてＢは二価配位子Ａの第 １原子価結合に結合される二量体形成部分であり、かつ二価配位子Ａの他の原子 価結合に結合された化合物部分に対し二価配位子Ａについて対称である二量体形 成部分である）から成る群より選択され、Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエス テル、ヒドロキシメチル、およびそのエステル、およびアミノ、およびそのカル ボキシアミドおよびスルホンアミドから成る群より選択され、 Ｇは炭素または窒素であり、 Ｒ１は水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は水素、ハロゲ ン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３，Ｒ４，およびＲ５は同一または異 なってよく、かつ水素およびメチルから独立に選択されるが、但しメチル基の総 数が２を超えないことを条件とし、あるいはＲ３、Ｒ４、およびＲ５置換基のい ずれか２つが一緒に１〜３炭素原子を含む橋かけを形成してもよい、 Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ１０ア リールとＣ１−Ｃ６アルキル部分を含むアラルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシとＣ １−Ｃ４アルキル部分を含むアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、 Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル部分を含むアミノカルボニ ルアルキル、およびＲ１２ＣＯＲ１３（Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキレン、および Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである）から成る群よ り選択され、Ｒ７は水素またはフッ素であり、 但し、 （１）Ｒ１，Ｒ２およびＲ７はＺが−ＯＨであるときにのみフッ素であってよい 、および （２）Ｇが炭素であるときは、Ｒ６はアラルキルでない、ことを条件とする〕 の化合物、または薬物学上許容されるそのエステル、塩、またはその他の生理的 官能性誘導体などから選択される、前記処置のため治療上有効な化合物の有効量 を前記動物に投与することから成る前記の方法。 ４６．生理痛、下痢、尿失禁、精神病、薬およびアルコール中毒／乱用、肺水腫 、うつ病、ぜん息、気腫、および無呼吸、認識障害、および胃腸障害から成る群 より選択される一種以上の条件または障害の処置又は予防のための薬の製造にお ける請求項１より３７までのいずれか１項に記載の化合物の使用。 ４７．請求項１より３７までのいずれか１項に記載の化合物の人間を治療するた めの使用。 ４８．人間被験体における無痛覚を誘導または仲介するための薬の製造における 請求項１より３７に記載の化合物の使用。 ４９．一般式（ＩＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＡ）〔式中、 Ａｒは５−または６−員の炭素環またはヘテロ環の芳香族環であり、その第１の 環炭素原子上に置換基Ｙを、およびその第２の環炭素原子上に置換基Ｒ１を有し 、Ｙは、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３ −Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、 式ＳＲ８の硫化物（式中、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキ ル、Ｃ５−Ｃ１０アリール部分およびＣ１−Ｃ６アルキル部分からなるアリール アルキル、またはＣ５−Ｃ１０アリール）、式ＳＯＲ８のスルホキシド（Ｒ８は 上記と同じである）、式ＳＯ２Ｒ８のスルホン（Ｒ８は上記と同じである）、ニ トリル、Ｃ１−Ｃ６アシル、式ＮＨＣＯ２Ｒ８のアルコキシカルボニルアミノ（ カルバモイル）（Ｒ８は上記と同じである）、カルボン酸、またはそのエステル 、アミド、またはその塩、ＣＨ２ＮＲ９Ｒ１０のアミノメチル（Ｒ９とＲ１０は 同一または異なってよく、また水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ヒドロキ シアルキル、Ｃ２−Ｃ６メトキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または Ｃ５−Ｃ１０アリールであってよく、あるいはＲ９とＲ１０は共に５または６原 子の環を形成してもよい）、式ＣＯＮＲ９Ｒ１０のカルボキシアミド（Ｒ９とＲ １０は上記と同じ、またはＣ２−Ｃ３０ペプチド接合体である）、式ＳＯ２ＮＲ ９Ｒ１０のスルホンアミド（Ｒ９とＲ１０は上記と同じである）、および−ＣＯ ＮＲ９ＡＢ（式中、Ｒ９は上記と同じであり、Ａは６−１２原子のアルキルまた はポリエーテル部分から成る二価の配位子であり、そしてＢは二価配位子Ａの第 １原子価結合に結合される二量体形成部分であり、かつ二価配位子Ａの他の原子 価結合に結合された化合物部分に対し二価配位子Ａについて対称である二量体形 成部分である）から成る群より選択され、Ｚは、ヒドロキシル、およびそのエス テル、ヒドロキシメチル、およびそのエステル、およびアミノ、およびそのカル ボキシアミドおよびスルホンアミドから成る群より選択され、 Ｇは炭素または窒素であり、 Ｒ１は水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は水素、ハロゲ ン、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３，Ｒ４，およびＲ５は同一または異 なってよく、かつ水素およびメチルから独立に選択されるが、但しメチル基の総 数が２を超えないことを条件とし、あるいはＲ３、Ｒ４、およびＲ５置換基のい ずれか２つが一緒に１〜３炭素原子を含む橋かけを形成してもよい、 Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アル キル部分を含むアラルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシとＣ１−Ｃ４アルキル部分を 含むアルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシア ルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル部分を含むアミノカルボニルアルキル、およびＲ１ ２ＣＯＲ１３（Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキレン、およびＲ１３はＣ１−Ｃ４アル キルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシである）から成る群より選択され、Ｒ７は水素 またはフッ素であり、 但し、 Ｒ１，Ｒ２およびＲ７はＺが−ＯＨであるときにのみフッ素であってよい、こと を条件とする〕 の化合物、または薬物学上許容されるそのエステル、塩、またはその他の生理的 官能性誘導体の製造方法において、前記の方法が下記の合成手順（Ａ），（Ｂ） ，（Ｃ），（Ｄ），（Ｅ），（Ｆ），（Ｇ），（Ｈ），（Ｉ），（Ｊ），（Ｋ） ，（Ｌ）および（Ｍ）： （Ａ）式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＶＩＩ）（式中、Ａｒ、Ｒ１−Ｒ７、ＹおよびＺは式（ＩＡ）において規定さ れた通りであり、その際Ｚは任意に保護基により保護されてもよい、およびＸ１ は適当な脱離基である） のアルキル化剤による式（ＶＩＩ）のピペラジンのアルキル化、（Ｂ）式（ＶＩ ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、Ａｒ、Ｒ１−Ｒ６、お よびＺは式（ＩＡ）において定義された通りであり、その際Ｚは任意に保護基に より保護されてもよい、および基Ａｒ中のＹは反応性ハロゲンに限定されるか、 またはＡｒがヘテロ環である場合には、水素である）の化合物の、式（ＩＡ）（ 式中Ｒ７は水素であり、そしてＹは変換に適合し得る式（ＩＡ）において定義さ れたいかなる基であってもよい）の化合物への、金属に仲介された置換反応を経 由し、かつ相当するアリール金属化合物中間体の形成を含み、前の置換基Ｙの位 置に新しい置換基Ｙを与える変換、（Ｃ）式（ＶＩ）のアルキル化剤と式（ＶＩ Ｉ）のピペラジンとの反応（但し、かくして形成された式（ＩＡ）の化合物中の 基Ｒ６が水素であるとき、式（ＩＡ）の化合物は、さらに式Ｒ６−Ｘ１（式中Ｒ ６は有機の基である）のアルキル化剤によりアルキル化されてもよい、または還 元剤の存在でアルデヒドと共に還元的にアミノ化されることもある）で、水素以 外の式（ＩＡ）において定義されたような置換基Ｒ６を有する式（ＩＡ）の化合 物を生成する方法、（Ｄ）式（ＶＩＩＩ）の化合物をシアン化剤で処理して式（ ＩＡ）（式中Ｙはニトリルである）の相当する化合物を生成する方法、（Ｅ）式 （ＩＡ）の化合物をアルカリまたは鉱酸水溶液と共に処理して、式中Ｙがカルボ ン酸である式（ＩＡ）の化合物を生成する加水分解、（Ｆ）式中のＹがカルボン 酸である式（ＩＡ）の化合物を、式中のＹが（式（ＩＡ）において定義されたよ うな）式ＣＯＮＲ９Ｒ１０およびＣＯＮＲ９ＡＢのカルボキシアミド基から選択 されるカルボキシアミドに変換するに当り、前記Ｙが、酸クロリド、混合無水物 、または活性化エステルから成る群より選択されている相当する活性中間体を製 造することにより、そして前記活性中間体と式ＨＮＲ９Ｒ１０またはＨＮＲ９Ａ ＮＲ９Ｈのアミンとの反応により前記活性中間体を、式中のＹがカルボキシアミ ドである式（ＩＡ）の前記化合物に変換することによる方法、（Ｇ）前記の方法 （Ｆ）の活性中間体の一つとペプチドと反応させて、式中のＹがカルボキシアミ ドのペプチド接合体である式（ＩＡ）の化合物を生成する方法、（Ｈ）（ｉ）反 応性ハロゲンの有機金属試薬、または活性化形態の金属による低温金属交換、ま たは、（ｉｉ）Ａｒがヘテロ環である場合に、有機金属試薬によるプロトン引抜 き、から成る群より選択される反応により式（ＶＩＩＩ）の化合物を相当する中 間体アリール金属化合物に変換してから、前記中間体アリール金属化合物を二酸 化炭素と反応させて相当するカルボン酸を生成させ、そしてそのカルボン酸を（ Ｇ）の方法により相当するカルボキシアミドに変換する方法、（Ｉ）（ｉ）反応 性ハロゲンの有機金属試薬、または活性化形態の金属による低温金属交換、また は、（ｉｉ）Ａｒがヘテロ環である場合に、有機金属試薬によるプロトン引抜き 、から成る群より選択される反応により式（ＶＩＩＩ）の化合物を相当する中間 体アリール金属化合物に変換してから、前記中間体アリール金属化合物を二酸化 硫黄と反応させて相当するスルフィン酸を生成させ、その相当するスルフィン酸 を相当する塩化スルホニル化合物に変換し、そしてその相当する塩化スルホニル 化合物を、式ＨＮＲ９Ｒ１０のアミンと共に処理して、式中のＹが式ＳＯ２ＮＲ ９Ｒ１０のスルホンアミドである式（ＩＡ）の化合物を生成する方法、（Ｊ）（ ｉ）反応性ハロゲンの有機金属試薬、または活性化形態の金属による低温金属交 換、または、（ｉｉ）Ａｒがヘテロ環である場合に、有機金属試薬によるプロト ン引抜き、から成る群より選択される反応により式（ＶＩＩＩ）の化合物を相当 する中間体アリール金属化合物に変換してから、前記中間体アリール金属化合物 を式ＣＩＣＯＮＲ９Ｒ１０の塩化アミノカルボニル化合物と反応させて、式中の ＹがＣＯＮＲ９Ｒ１０である式（ＩＡ）の化合物を生成する方法、（Ｋ）式（Ｖ ＩＩＩ）の化合物を、過剰のアミンおよび一酸化炭素の存在で遷移金属触媒と共 に処理して、式中のＹがＣＯＮＲ９Ｒ１０である式（ＩＡ）の化合物を生成する 方法、（Ｌ）（ｉ）反応性ハロゲンの有機金属試薬、または活性化形態の金属に よる低温金属交換、または、（ｉｉ）Ａｒがヘテロ環である場合に、有機金属試 薬によるプロトン引抜き、から成る群より選択される反応により式（ＶＩＩＩ） の化合物を相当する中間体フリール金属化合物に変換してから、前記中間体アリ ール金属化合物をアルキル化剤と反応させて、式中のＹがアルキルまたはアシル である式（ＩＡ）の化合物を生成する方法、および （Ｍ）式中のＹがカルボン酸である式（ＩＡ）の化合物をクルチウス（Ｃｕｒｔ ｉｕｓ）転位反応により、式中のＹがアルコキシアミノカルボニルである式（Ｉ Ａ）の化合物に変換する方法、 から成る群より選択される合成手順、およびその後、または同時に次の任意の変 換： （ｉ）残存の保護基をすべて除去すること、（ｉｉ）式（ＩＡ）の化合物が形成 される場合に、それを薬物学上許容されるそのエステル、塩、またはその他の生 理的官能性誘導体に変換すること、（ｉｉｉ）式（ＩＡ）の化合物の生理的官能 性誘導体が形成される場合に、前記誘導体を式（ＩＡ）の化合物に、またはその 別の誘導体に変換すること、から成る前記の製造方法。 ５０．請求項４９に記載の方法において、（ａ）鏡像的に純粋の酸による分割、 （ｂ）鏡像的に純粋の誘導体化剤の使用による分離可能なジアステレオマーの形 成、 （ｃ）キラルクロマトグラフィー、 （ｄ）式（ＩＡ）の化合物またはその誘導体の酵素分割、および（ｅ）鏡像的に 純粋な前駆体から式（ＩＡ）の化合物の製造、から成る群の方法より選択される 一つの方法により単一の鏡像体種として前記式（ＩＡ）の化合物が得られ、そし て任意に前記のように得られた単一の鏡像体種を相当するそのエステル、塩、ま たはその他の生理的官能性誘導体に変換する式（ＩＡ）の化合物の製造方法。 ５１．請求項４９に記載の方法において、（ａ）鏡像的に純粋の酸による分割、 （ｂ）鏡像的に純粋の誘導体化剤の使用による分離可能なジアステレオマーの形 成、 （ｃ）キラルクロマトグラフィー、 （ｄ）式（ＩＡ）の化合物またはその誘導体の酵素分割、および（ｅ）鏡像的に 純粋な前駆体から式（ＩＡ）の化合物の製造、から成る群の方法より選択される 一つの方法により単一の鏡像体種として前記式（ＩＡ）の化合物が得られ、そし て任意に前記のように得られた単一の鏡像体種を相当するそのエステル、塩、ま たはその他の生理的官能性誘導に変換する式（ＩＡ）の化合物の製造方法。 ５２．Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル基である請求項４９に記載の方法。 ５３．Ｒ６はＣ２−Ｃ６の、エチレン系不飽和を含むアルキル基である請求項５ ２に記載の方法。 ５４．Ｒ６はアリルである請求項５３に記載の方法。 ５５．請求項４９に記載の方法において、Ａｒはチオフエン環、チアゾール環、 フラン環、ピロール環、およびイミダゾール環から成る群より選択される５員環 の一価の基を含む前記の方法。 ５６．Ａｒはフェニルである請求項４９に記載の方法。 ５７．請求項５６に記載の方法において、Ｒ１は水素であり、かつＹはＮ，Ｎ− ジアルキルカルボキシアミドであり、後者の各ジアルキル置換基はＣ１−Ｃ６ア ルキルから独立に選択される、前記の方法。 ５８． ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、 表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があ ります▼および ▲数式、化学式、表等があります▼ から成る群より選択される化合物を製造するための請求項４９に記載の方法。 ５９． （±）−３−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピベラジニル）−４−（メチルスルホニル）ベンジル）フェノー ル、 （±）−Ｎ−（４−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２ ，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンゾイル） グリシルグリシン、 （±）−４−（（αＲ■）−α−（（２Ｒ■，５Ｓ■）−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド 、 Ｃｉｓ−４−（α−（４−（（Ｚ）−２−ブテニル）−３，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、 Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒドロキシ−α−（Ｃｉｓ−３，４，５−トリメ チル−１−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（ ３−ヒドロキシ−（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル− １−ピペラジニル）ベンジル）ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（３−ヒ ドロキシ−（αＲ）−α−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチル−１−ピ ペラジニル）ベンジル）ベンズアミド、３−（（αＲ）−４−（１−ピロリジニ ルカルボニル）−α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラ ジニル）ベンジル）フェノール、Ｎ−エチル−４−（（αＳ）−３−ヒドロキシ −α−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，４，５−トリメチル−１−ピペラジニル）ベンジ ル）−Ｎ−メチルベンズアミド、４−（α−（トランス−２，５−ジメチル−４ −（２−メチルアリル）−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホンアミド、 （±）−３−（（αＲ■）−α−（（２Ｒ■，５Ｓ■）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール、（±）−４−（（αＲ■ ）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジ ニル）−３−ヒドロキシベンジル）ベンズアミド、（±）−４−（（αＲ■）− α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル ）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベ ンズアミド、（±）−５−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリ ル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−３− プロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−チオフエンカルボキシアミド、（±）−３−（ （Ｒ■）−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラ ジニル）（２−チェニル）メチル）フェノール、（＋）−３−（（αＳ）−α− （（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）ベンジ ル）フェノール、３−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル− ２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ− ジエチルベンズアミド、 ３−（（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラ ジニル）（２−チェニル）メチル）フェノール、３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキ シベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド、 （±）−３−（（Ｒ■）−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル）（３−チェニル）メチル）フェノール、（±）−４−（ （αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−（シアノメチル）−２，５−ジメ チル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベン ズアミド、 （＋）−３−（（Ｒ■）−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニルメチル）フェノール、（±）−４−（ （αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンゼンスルホ ンアミド、 （±）−３−（（Ｒ■）−（（２Ｒ■，５Ｓ■）−４−アリル−２，５−ジメチ ル−１−ピペラジニル）（２−チアゾリル）メチルフェノール）、（±）−３− （（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５−ジメチル−１ −ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルベン ズアミド、 （±）−３−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ− メチルベンズアミド、 （±）−３−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル ベンズアミド、 （±）−３−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルベンズ アミド、 （±）−３−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５− ジメチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−シクロプロピ ル−Ｎ−メチルベンズアミド、および（±）−３−（（αＲ■）−４−（１−ピ ロリジニルカルボニル）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）ベンジル）フェノール から成る群より選択される化合物を製造するための請求項４９に記載の方法。 ６０．３−（（Ｒ）−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１− ピペラジニル）（２−チェニル）メチル）フェノールを製造するための請求項５ １に記載の方法。 ６１．３−（（αＲ■）−α−（（２Ｓ■，５Ｒ■）−４−アリル−２，５−ジ メチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベ ンズアミドを製造するための請求項４９に記載の方法。 ６２．３−（（αＲ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル −１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズア ミドを製造するための請求項５１に記載の方法。 ６３．請求項４９に記載の式（ＩＡ）の化合物を、薬物学上許容されるそのため の担体と共に混合することから成る医薬配合物を製造する方法。
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