PT94402A - Processo para a preparacao de compostos azotados que contem sistemas de aneis ciclicos aromaticos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos azotados que contem sistemas de aneis ciclicos aromaticos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

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J
Descrição referente ã patente de in venção de THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, britânica, industrial e co mercial, com sede em 16Θ Euston Ro-ad, London NW1 2BP, Inglaterra, (in ventores: Ann Christie King, Morton Harfenist, Oscar William Lever Jnr, e Esther Yu-Hsuan Chao, residentes nos E.U.A.), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS AZOTADOS QUE CONTÊM SISTEMAS DE ANÉIS CÍCLICOS AROM&TICOS E DE COMPOSIÇÕES FAR MACÊUTICAS QUE OS CONTÊM*
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de determinados derivados de aminas substituídas por arilo fiteis para a quimeoterapia auxiliar de neoplasias resistentes a múltiplos fãrmacos. A presente invenção refere-se igualmente a um processo para a preparação de composições farmacêuticas que contêm estes compostos e que são úteis para a inten sificação do efeito terapêutico de múltiplos agentes antitumo-rais.
As curas completas de vários tumores como leucemias, linfomas e tumores sólidos por meio da utilização de a-gentes quimieterapêuticos são raras em virtudes da sensibilidade heterõgenea das células tumorais a cada agente antitumoral. A quimeoterapia do cancro taatbêm falha devido â resistência intrín seca dos tumores âs terapias com múltiplos agentes antitumorais· Noutros casos, um tumor pode tornar-se resistente aos agentes an , titumorais utilizados num tratamento anterior* Os efeitos tera-j pêuticos destes agentes são deste modo eliminados. Um problema - 1 -
Ir-
J ainda mais grave é que os cancros recorrentes são resistentes não apenas aos supressores de cancro usados em tratamentos anteriores mas também manifestam resistência a outros agentes anti-tumorais não relacionados com o agente anteriormente usado nem pela estrutura química nem pelo mecanismo de acção. Este fenómeno é conhecido geralmente como resistência a múltiplos fãrmacos (rmf) e contribui largamente para as dificuldades de tratamento de cancro na pratica clínica. A principal causa documentada de resistência a múltiplos fãrmacos consiste na sobre-expressao de uma glicopro teína de membrana (a proteína de transporte de múltiplos produtos químicos) responsável pela bombagem de fãrmacos antitumorais estruturalmente diversos para fora das células. Ver D. Houseraan et al., A Molecular Genetic Approach to the Problem of Drug Re-sistance in Chemotherapy, 504-517 (1987) (Academic Press, Innc.) ;j R. Fine e B. Chabner, Multidrug Resistance, em Câncer Chemothera-iy 8, 117-178 (H. Pinedo e B. Chabner eds 1986). As células ti ais que expressam níveis elevados da proteína de transporte de ultiplos produtos químicos acumulam intracelularmente muito me-os agentes antitumorais do que as células que possuem níveis b« os desta enzima. 0 grau de resistência de certas células turno-ais foi seleccionado documentalmente tanto com uma expressão e-evada da proteína de transporte de fãrmacos como com a acumula-So reduaida de fãrmacos antitumorais. Ver M» Gottesman e I.Pas-fcan, J. Biol. Chem. 263, 12163 (1988) ; ver também A. Fojo et al, ,j Câncer Res. 45, 3002 (1985) . Esta forma de resistência cruzada a ultiplos fãrmacos envolve agentes derivados de produtos naturais| •mo os alcaloides da vinca, as antraciclinas, as epipodofiloto-as, a actinomicina D e a plicamicina. Ver I. Pastan e M» Gots-j , He» England <7. Med 1388, 1389 Quadro X (28 de Maio de 1987)·]
Os adenocarcinomas derivados de tecido adrenal âo rim, do fígado, do intestino delgado e do colon são conhecidos por apresentarem resistência cruzada inerte a agentes quimeo-terapêuticos quimicamente não relacionados. Ver M« Gottesman e I. ifestan, supra na pâg. 12165; ver ainda A. Fojo et al·, J. Clin. .)ncol. 5, 1922 (1987). Estes tecidos norraalmente expressam níveisj - 2 -
- mais elevados da proteína de transporte de multifãrmacos. Outros tumores que foram descritos como expressando altos níveis da pro teína de transporte de multifãrmacos incluem tumores pancreãti-cos, carcinõides, leucemia mielogênica crónica em crises blãsti-cas e carcinoma do pulmão das células não pequenas. Os tumores que se conhecem como sendo inicialmente sensíveis aos fãrmacos mas que em seguida se tornam resistentes incluem neuroblastomas, feocromocltomas, leucemias não linfocíticas agudas nos adultos, linfomas pouco diferenciados nodulares, cancros da mama e cancroit dos ovários. De acordo com estimativas do Instituto Nacional do Cancro, encontram-se por ano cerca de meio milhão de amostras de tumores resistentes a fârmacos devido a níveis aberrantes de expressão da proteína de transporte de multif ãrmacos· Ver D. Golds tein er al., Expression of Multidrug Resistance Gene in Human Cancers, J, National Câncer Instituto 81, 116 (1988).
Os níveis elevados de expressão da proteína de transporte de multifãrmacos nestes tumores têm como consequência níveis intracelulares reduzidos dos agentes antitumorais no tumor e provocam a supressão da eficácia quimeoterapêutica. Os tumores que possuem elevados níveis da proteína de transporte de multifãrmacos necessitam de doses terapêuticas de supressores de cancro em grande excesso em relação aos tumores que apresentam níveis mais baixos da proteína de transporte de multifãrmacos.
Os agentes que inibem o efluxo activo de agentes antitumorais pe la proteína de transporte de fârmacos ou os agentes que potenci-am a eficácia dos agentes quimeoterapêuticos provocam uma intensificação da actividade de vários agentes antitumorais nas células dos tumores. Como consequência do estudo dos Inventores da presente invenção verificou-se inesperadamente que quando os com postos descritos na presente memória descritiva são usados em conjunto com um agente antitumoral, podem intensificar de modo notável o efeito terapêutico do agente antitumoral e contrariam a resistência a múltiplos fârmacos por aumento da susceptibilida de â actinomlcina D. Vários agentes usados na prática clínica, como . os bloqueadores do canal de cálcio, os inibidores de calmodulina ] e os agentes antiarritmicos, promovem a actividade dos agentes - 3 -* f'.
antitumorais contra as células de tumores resistentes, ver Tsu-ruo et al,, Câncer Res. 44, 4303 (1984); 43, 2267 (1983). O ve-rapamil, a caroverina, a clomipramina, a trifluoperazina, a pre-nilamina, o diltiazem, a nicardipina e a guinidina intensificam a actividade de agentes antitumorais contra sublinhas resistentes de células de leucemia de murino. A maior parte dos agentes que potenciam a actividade dos agentes antitumorais são antagonistas do cálcio e as cardiotoxicidades graves que se verificam durante o tratamento tem limitado a respectiva utilidade clínica Embora os inventores não pretendam ficar limitados a qualquer teoria de modo de aeção para a presente invenção, nota-se que os agentes de potenciação descritos na presente memória descritiva não são conhecidos como antagonistas do cálcio, wo entanto, os inventores da presente invenção chegaram agora a conclusão que estes agentes provocam a elevação da concentração intracelular dos fãrmacos antineoplãsticos em células tumorals que sobre-ex-pressam a proteína de transporte de múltiplos fãrmacos. A sensibilização de tumores resistentes a fãrmacos e a elevação das con centrações intracelulares de fãrmacos antitumorais provavelmente ocorrem por um mecanismo diferente do antagonismo do cálcio.
Num primeiro aspecto a presente invenção proporciona um composto da formula (I) que se apresente seguidamente ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual constitui um agente para a intensificação do efeito terapêutico de um agen te antineoplãstico:
. em que A representa um grupo seleccionado de; - 4 - k
\/ CH í (CH0)nI \/ c II CE (CH2)n ou CH«M- 2i
I
(CE0)nI X representa -CH- ou -N-; R* representa ura ãtomo de hidrogénio ou halogênio, um grupo alcoxi d-4' ura grupo alquilo d-4 ou ura grupo alquilo d-4 substituído por 1 a 3 átomos de halogênio? n R representa um ãtomo de hidrogénio ou halogênio, ura grupo 7 8 7 alcoxi d-4/ benziloxi, um grupo -R COOR Cem que R represen ta uma ligação simples ou um grupo hidrocarboneto alifático
O bivalente e R representa um ãtomo de hidrogénio ou um gr«po alquilo Cj_4) o» «m grupo R7C0HRSaR3b {oa que R8a e R8b cada um representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo d-4' ou em conjunto com o ãtomo de azoto ao qual eles estão ligados formam ura anel heteroclclieo saturado quadrangular a hexagonal); 3 4 r e R, que podem ser os Iguais ou diferentes, representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo d-4'
íJJ I ou ΈΓ e ΈΓ em conjunto com o ãtomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico saturado quadrangular a hexagonal, que pode opcionalmente conter um ãtomo de oxigénio ou um ãtomo de azoto adicional que pode ele prõprio ser substituído por um grupo alquilo d-4' R5 e R6 representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou formam em conjunto um grupo de ligação entre os aneis aromáticos,sen do o dito grupo seleccionado de -CHgCHg-, -CH^O-, -OCH2-, -NHCH2 OU -CH2NH-; n e zero ou um numero inteiro de 1 a 3; e p e q são cada um independentemente um numero inteiro de 1 a 4, com as ressalvas de que (a) quando R5 e R6 formam um grupo de ligação, A não ê 5 - iΓ·, ,1¾
:)
J e (b) guando A representa um grupo >C“CH (CEL,) e n é 1, é me ti lo, NR^R^ ê pirrolidino e R"* e R® sio ambos hidrogénio, então nao é hidrogénio ou -ch«=chco2h.
Nos compostos da formula (I) pelo menos um dos grupos R e R representa de preferência um átomo de halogénio·
Qualquer dos grupos alquilo ou alcoxi po de ser de cadeia linear ou ramificada e pode ser por exemplo me-tilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi^ isopropoxi ou butoxi.
Qualquer dos grupos Mdrocarbonetos alifãticos bivalentes ê de preferência um resíduo alquilo ou alce nilo C2_^*
Um grupo heteroclclico pode ser por exemplo pirrolidina, piperidina, piperazina, (alquil -piperazina ou morfolina.
Os compostos da formula geral (X) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis serio seguidamente referidos na presente memória descritiva como "agentes de potenciação". A presente invenção proporciona igualmente a utilização dos compostos da formula geral (I) e dos seus sais na preparação de uma composição farmacêutica para a intensificação do efeito terapêutico de um agente antlneoplãstico-
Outro aspecto da presente invenção refere-se â utilização de um composto da formula (X) ou de um seu sal far-maceuticamente aceitável para aumentar a sensibilidade de um tumor a um agente antoneoplastico quando o tumor ê resistente ao agente antoneoplastico por meio da administração ao paciente por • tador do tumor resistente de um agente de potenciação em combina | ção com o agente antoneoplastico. A resistência ao agente anto- ·» (j ». iá
neoplãstico pode (a) ser uma propriedade intrínseca do tumor on (b) desenvolver-se em resposta de um tratamento anterior com o mesmo agente antoneoplãstico ou com outro agente antoneoplãstico capaz de seleccionar para uma resistência multi-fãrmacos.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal far-maceuticamente aceitável para inibir de modo selectivo o crescimento de células tumorais num paciente que necessite deste tipo de tratamento por meio da administ-ração em combinação de um a-gente antoneoplãstico e de um agente de potenciação. O agente de potenciação ê administrado numa quantidade eficaz para (a) reduzir a quantidade de agente antoneoplãstico necessário para conse guir o mesmo efeito de inibição de crescimento nas células tumorais peio agente antoneoplãstico alcançado sem a administração em combinação do agente de potenciação; ou (b) inibir o desenvol vlmento de resistência a múltiplos fãrmacos nas células tumorais apõs o tratamento prolongado com o agente antoneoplãstico·
Outro aspecto da presente invenção refere-se ã utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal far-maceuticamente aceitável para inibir a resistência a múltiplos fãrmacos num paciente que necessite deste tipo de tratamento por meio da administração ao paciente em combinação de um agente de potenciação numa quantidade eficaz para combater a resistência & múltiplos fãrmacos» A presente invenção proporciona igualmente a utilização de um composto da fórmula (I) ou de um seu sal farma-ceuticamente aceitável para a preparação de uma composição farmacêutica para a inibição da resistência a múltiplos fãrmacos em tumores, aumentando a sensibilidade de um tumor resistente a um agente antoneoplãstico e/ou inibindo de modo selectivo o crescimento de células tumorais»
Um grupo de compostos preferido de acordo com a presente invenção ê constituído pelos compostos da fórmula (IX) apresentada seguldamente e pelos seus sais farmaceutlcamente a-• ceitáveis: - 7 -
f *
ticamente aceitáveis:
E 13 # . . em que R é um grupo hidrocarooneto alifãtico bivalente {por exemplo, um grupo alquilo ou um grupo alcenilo C2“4) ou uma ligação simples; R^ ê alquilo 15 «> «·
Re hidrogénio, halogenio (por exemplo, bromo, cloro, ou flúor ), alcoxi alquilo ou alquilo substituído por 1 a 3 átomos de halogenio; 16 17 R e ΈΓ* que podem ser iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou em conjun to com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um gru po heteroclclico saturado quadrangular a hexagonal (por exemplo, pirrolidina, piperidina ou morfolina); e cada A* representa um átomo de hidrogénio ou -AJC-CA'- representa -C=C-. São compostos preferidos da formula (III) os compostos que apresentam a formula (IIIA) - 9 - r *
Ig ^ em que R e alquilo (por exemplo, metilo ou etilo, de pre ferência etilo). são especialmente preferidos os seguintes compostos da formula (III) (J) (E)-3-(6-(E)3-pirroliâino-l-(4-tolil)-propenil-lE/-2- -piridil)-acrilato de etilo oxalato? (E)-3-{6-(E)-3-(l-pirrOlidinil-l-(4-tolil)-1-propenil)-2--piridil)-acrilato de isopropilo; e (E)-3-(6-(E)-3-(1-pirrolidinil-l-(4-tolil)-1-propenil)-2--piridil)-acrilato de butilo.
Crê-se que estes compostos são novos e formam uma outra caracteristica da por exemplo. Estes e outros compostos da formula (III) podem ser preparados pelos métodos gerais descritos na Patente OS 219 4 650 Ô07 e na Patente Europeia N9 85953 *
Um outro grupo de compostos preferidos de a-cordo com a presente invenção são os compostos da fórmula (XV) apresentada seguidamente e os seus sais farmaceutieamente aceita veis: - 10 -
I
em que
R19 é -CH2CH2-, CH20-, -OCB2-, -NHCHj-, OU Y ê hidrogénio ou halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bromo) ligado na posição 1, 2, 3 ou 4; Y* ê hidrogénio ou halogênio (por exemplo, flúor, cloro ou bromo} ligado na posição 7, 3, d ou 10; n e 0 a 3; cada um dos símbolos pegêla4; e 20 21 - -
Ra R * independentemente sao hidrogénio ou alquilo 0^_4, ou em conjunto com o átomo de azoto formam um anel heterocíclico que contém azoto que tem 4 a 6 membros do anel.
De preferência, os compostos da formula (IV): r19 ê -ch2ch2-, -ch2o- ou -och2-,* p e q são 1; n é 1 ou 2; e 20 21 R e R Α independentemenfee são hidrogénio ou alquilo ou em conjunto com o átomo de azoto formam ura radical pirrolidino.
Os compostos da fórmula (IV) preferidos incluem: (K) Trieloridrato de (Z)-3-(2~brorao-6,ll-di-hidrodibenzo*-/~b, e/oxepinilideno-11}-N,N-dimetilpropilamina; (L) 3/2 Cloridrato de (E)-3-(2-bromo-6,ll-di-hidrodibenzo-/~b, e/oxepinilideno-11}-N,N-dimetilpropilamina; . (M) (2)-3-(9-Bromo-6,ll-*di-hidrodibenzo/~o,e7oxepinilideno-ll} j -N,N-dimetilpropilamina; m 11 »
(Ν) (Ζ)-3-(4-Bromo-6,11-ái-hidrodibenzo/ b,s/oxepiniliâeno-ll) -Ν tN-dimôtilpropilaminai (Ο) (Z)-3-(3-Bromo-6,ll-âi-hiàrodibenzo/~b re7oxepinilideno)- -N,N-dimetilpropilamina; (P) (Z) —1—/*”2~ (2-Bromo-6 , ll-di-hidrodibenzo/"-b , e/oxepinilideno -11)-etil/pirrolidina; (Q) (2)-1-/”3-(2-BroiflO-6 rll-di-hiároâibenzo/~b,e7oxepinilideno -11)-propil7“pirrolldina; (R) (Z)-l-/~2- (6 , ll-Di-hidrodibenzo/~b, e/oxepinilideno-11) --etil/-pirrolidina ? (S) (Z) -3- (2-Broiao-6111-di-hidrodibenzo/-b,e/oxepinilideno-11) -N,N-dietilpropilamina; (T) 1-f2- {4-Bromo-6, ll-dl-Mdrodibenso/-b,e/oxepinilideno-ll) -etil7-pirrolidina ,* (U) (E)-l-/~3-(2-Bromo-6#ll-di-hidrodibenzo/~b,e/oxepinilideno -11)~propil/-pirrolidina; (V) (£)/(Z)-3- (8-Bromo-6 fll-di-hidrodibenao/"*b,e/oxepinilideno -11)-N,N-dimetilpropilamina; (W) (Z)-1-/ 3- (9-Brorao-6,ll-di-liidrodibenzo/fb,e/oxepinilideno -11)-propil7~pirrolidinaj (X) {E)-3-(2-Brono-6,ll-di-hidrodibenzo/”b, e/oxepinilideno-ll) -N,N-dietilpropilamina? (Y) (Z)-l-/—3-(2,9-Dibromo-6,11-di-hidrodibenzo/-b,e/oxepinlli deno-11)-propil/-pirrolidina; (Z) (E)-3-(2-Pluoro-6,ll-di-hidrodibenzo/—b,e7oxepinilideno-llj -N r N-diiaeti Ipropi lamina; (AA) (Z) -3- (2-Flnoro-6 , 11-di-Mdrodibenzo/"*’b , e/oxepinilideno-li; —lí, H-dimetilpropilamina; (ΔΒ) (E) -1-/"”3- (2,S-Dibroao-6 , ll-di-iiidrociibenzo/~b,e/oxepinili deno-11) -propil/-pirrolidina; (AC) (E)-l-/ 3* (2-.Fliioro-6,11-di-Iiidrodibenzo/-b/e/oxepinilide-no-11)-propil7~pirrolidina; - 12
(AD) (2)-1-/ 3- (2-Fluoro-6, ll-di-MdrodJJbenzo/“b,e/oxepinilide-no-11) -propi3/“PÍ£rolidina ; (AE) (2)-/“3- (2,9-Dibromo- 6, ll-di-hidrodibenzo/”b,e/oxepinilide no-11)-N ,Ν-dimetilpropilaraina; (AP) 70% de (E)-3-(2#9-Dibromo-6,ll-di-hidrodibenzo/lb,e7oxepi-nilideno-11) -ΐϊ ,H-âimetilpropilamina e 30% do isõmero (2); e (AG) doxepina; e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis·
Alguns compostos da formula (IV) sáo novos e/ou a sua utilidade terapêutica não foi anteriormente descrita· Estes compostos e o seu uso como agentes terapêuticos formara ura outro aspecto da presente invenção, tal como definido seguidamente mais em pormenor.
Um outro grupo preferido de compostos de acordo com a presente invenção ê constituído pelos compostos da formula (V) a-presentada em seguida e pelos seus sais farmaceuticamente aceita veisi
« — <CH2)2 n R24 / ias
R
- 13 -
tf
Gstsssz. alquilo εχ_4, ou KR24R25 e pirrolidino. São compostos preferidos da formula (v) os ww» postos da formula (VI):
22 em que R CQOH, ê halogenio, -COOH, -CH=CH-COOH, -CH2COOH OU -(CH2)2 Entre os compostos preferidos da formula (VI) incluem-se: (AH) acido (E) -3— (6- (H- -4—metoxibenzil—ami no)-2-piridil)-acrílico; e (AE) H—(S-Bromo-2-piriail)-E-(4-metoxibenzil)-H1r£f*- dimetil- -1,2-etanodiamina? e o seu bromidrato e os seus sais far-maceuticamente aceitáveis.
Os compostos (AH) e (At) podem ser preparados do modo descrito na Patente OS KV 4 590 199 cujos inventores são Coker e Findlay (ver Exemplos 1 e 2).
Uma categoria preferida de células de tumor re sistentes a múltiplos fãrmacos a serem tratadas pelo método da presente invenção são as células resistentes a múltiplos fãrma-cos caracterizadas pelo borabeamento mediado pela proteína de transporte de multifãrmacos de agentes anfeineoplasticos para fora das células tumorais. A proteína de transporte de múltiplos fãrmacos ê descrita na obra de M. Gottesman e 1« Pastan referida anteriormente. Deste modo, as células tumorais tratadas do modo 14 -
descrito na presente invenção são de preferencia caracterizadas (a) pela expressão da proteína de transporte de múltiplos fãrma-cos em altos níveis, ou (b) pela capacidade de expressar a proteína de transporte multifãrmacos por selecção por um agente an-ti-neoplãstico. São exemplos de células que expressam níveis elevados da proteína de transporte de multifãrmacos (células intrinsecamente resistentes) as células de adenocarcinoma, células de tumores pancreãticos, as células de tumores carcinoides, células de leucemia mielogênica em crise blãsfciea e células de car cinoma de pulmão· São exemplos de células que possuem a capacidade de expressar a proteína de transporte de multifãrmacos por selecção por um agente antineoplãstico as células de neurohlas-toma, células de feocromocitoraa, células de leucemia linfocitica aguda do adulto, células de leucemia não linfocitica aguda do a-dulto, células de linfoma pouco diferenciado nodular, células de cancro da mama e células de cancro do ovário.
Um grupo preferido de células tumorais para o tratamento de acordo com a presente invenção são as células de adenocarcinoma, incluindo os adenocareinoraas de tecido adranal, de rim, de fígado, do intestino delgado e do cólon, sendo espe-cialraente preferidas as células de adenocarcinoma e de rim.
Os agentes antineoplãsticos preferidos para u-tilização na presente invenção são os que podem suscitar resistência nas células resistentes a múltiplos fãrmacos mediada pela proteína de transporte de multifãrmacos. São exemplos destes a-gentee antineoplãsticos os alcaloides da vinca, as epipodofilo-toxinas, os antibiõtocos de antraciclina, a actinomiclna D, a plicamicina, a puromicina, a gradimicina D, o taxol, a colchici-na, a citocalasina B, a emetina, a maitansina e a amsacrina (ou “mAMSA"). São preferidos os alcaloides da vinca, as epipodofilo-toxinas, os antibióticos de antraciclina, a actinomicina D e a plicamicina. . A classe dos alcaloides da vinca ê descrita
| por Goodman e Gilman, supra, págs 1280-1291. São exemplos de epjL - 15 - a ortoguinona d© etoposido e o te- podofilotoxinas o etopósido, nipôsido. A classe dos antibióticos de antraciclina ê descrita por Goodman e Gilman, supra, pãgs. 1283-1285. são exemplos de antibióticos de antraciclina a daunorubucina, a doxoru-bicina, a mitoxantraona e o bisantreno. São preferidas a daunoru bicina e a doxorubicina, A actinomicina D, também conhecida por daeti-nomicina, encontra-se descrita por Goodman e Gilman, supra, pãgs 1281-1283· A plicamicina, também conhecida por mitramieina, en-contra-se descrita por Goodman e Gilman, supra, pãgs· 1287-1288. A expressão ”administrados em combinação", no sentido que lhe e dado na presente invenção, significa que o a-gente antineoplãstico e o agente de potenciação são administrados (a) simultaneamente (opcionalmente por formulação dos dois agentes em conjunto numa substancia veicular comum) ou (b) em o-casiões diferentes durante o decurso de um programa de tratamento comum. Ho último caso os dois compostos são administrados em momentos suficientemente próximos para que o agente de potenciação intensifique a acção de inibição do crescimento do agente an toneoplãstico sobre as células tumorais.
Os pacientes a serem tratados pelo método da presente invenção podem ser pacientes tanto humanos como animais (por exemplo, cães, gatos, vacas, cavalos, etc·) e são de preferência pacientes mamíferos. O agente de potenciação e administrado numa quantidade eficaz para intensificar a eficácia do agente antoneo plástico. O agente de potenciação ê administrado de preferência numa quantidade total por dia de não mais do que cerca de 50mg/ /kg de peso corporal, de modo especialmente preferido não mais do que cerca de 25mg/kg de peso corporal e de um modo muito especialmente preferido não mais do gue 5mg/kg. com respeito ã dose mínima, o agente de potenciação ê administrado de preferência numa quantidade total por dia de pelo menos cerca de 0,01 mg/kg, de modo especialmente preferido pelo menos cerca de 0,lmg/kg e de um modo muito especialmente preferido pelo menos Img/kg. O a-gente de potenciação pode ser administrado numa única vez ou vã- 16
S" rias vezes ao dia.
Conforme se fez já notar, os compostos da fórmula (1) podem ser administrados como tal ou sob a forma de um seu sal farmaceuticamente aceitável· Quando se usam em medicina os sais dos compostos da fórmula (1) devem ser farmacológica e farmaceuticamente aceitáveis, mas é possível utilizar sais não farmaceuticamente aceitáveis de modo conveniente para preparar o.composto activo livre ou os seus sais farmaceuticamente aceita veis e em consequência não são considerados excluidos do âmbito da presente invenção. Estes sais farmacológica e farmaceuticamen te aceitáveis incluem, sem qualquer intuito de limitação, os pre parados a partir dos ácidos seguintes: clorídrico, bromídrico, sulfurleo, nítrico, fosfórico, maleico, acético, salicílico, p--toluenossulfõnico, tartãrico, cítrico, isetiõnico, metanossulfó nico, fôrmico, malónico, succínico, naftaleno-2-sulfõnico e ben-zenossulfSnico. Também podem ser preparados sais farmaceuticamen te aceitáveis sob a forma de sais alcalinos ou alcalino-terrosos como sejam os sais de sódio, de potássio ou de cálcio do grupo ácido carboxílico* Deste modo, a presente invenção proporciona igualmente um processo para a preparação de formulações farmacêu ticas tanto para utilização tanto em veterinária como em medicina humana, caracterizado por se incorporar o agente de potenciação em conjunto com uma ou várias substâncias veiculares adequadas farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente com outros ingredientes terapêuticos. A substância (ou substâncias) veiculares devem ser farmaceuticamente aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes presentes na formulação e não provocarem danos no recipiente usaco.
As formulações farmacêuticas da presente inven ção podem opcionalmente incluir um agente antoneoplãstico, de preferencia um agente que corresponda ã descrição anteriormente apresentada.
Estas formulações são úteis para a administração em combinação de um agente antoneoplãstico com o agente de potenciação num método de acordo com a descrição anterior. • As formulações incluem as adequadas para a ad- . ministraçio oral, rectal, tópica, nasal, oftálmica ou parenteral - 17
(incluindo por via subcutânea, intramuscular e intravenosa}. São preferidas as formulações adequadas para a administração oral ou parenteral.
Ab formulações podem apresentar-se de modo con veniente numa forraa de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica. Todos os métodos incluem uma fase de incorporar o composto acti-vo numa associação com uma substância veicular constituída por um ou vários ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas por mistura uniforme e íntima do composto activo numa associação com uma substância veicular líquida, uma substân cia veicular constituida por um sólido finamente dividido ou ambas, e em seguida, se necessário, dar ao produto a forma da formulação pretendida.
As formulações da presente invenção adequadas para a administração oral podes apresentar-se sob a forma de uni dades discretas, como por exemplo capsulas, hóstias, comprimidos ou pastilhas, cada uma contendo uma quantidade pré-determinada do agente de potenciação sob a forma de mi pó ou de grânulos; ou sob a forma de uma suspensão num meio aquoso ou não aquoso, como por exemplo um xarope, ua elixir, uraa ©ekiIsSq ou um licor.
Ua comprimido pode ser preparado por compressão ou por moldagem, opcionalmente cora um ou várias ingredientes acrec sórios. Os comprimidos poderá ser preparados por compressão numa máquina adequada, sendo o composto activo incorporado sob uma forma não agregada como um pó ou grânulos opcionalmente misturado com um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um di~ luente inerte, um agente tensio-activo ou um dispersante. Os com primidos moldados são constituídos por uma mistura do composto activo em pó com uma substância veicular adequada e podem ser preparados por moldagem numa máquina adequada.
Ca xarope pode ser preparado por adição do com posto activo a uma solução aquosa de ura açúcar, por exemplo sacarose, â qual também se pode adicionar um ou vários ingredientes acessórios. Este ingrediente acessório ou ingredientes acesso • rios podem incluir aromas, conservantes adequados, um agente pa~ 18 - ra retardar a cristalização áo açúcar e am agente para aumentar a solubilidade ou qualquer outro ingrediente, como por exemplo ura álcool poli-hídrico, por exemplo giieerol cu scrbitol.
As formulações adequadas para administração parenteral, contem de modo conveniente um preparado aquoso estéril do composto activo, o qual ê de preferencia isotônico em relação ao sangue do paciente·
As formulações para pulverização nasal contêm soluções aquosas purificadas do composto activo com conservantes e agentes isotõnicos* Estas formulações são de preferencia ajustadas a um pH e um estado isotonico compatível com as membranas da mucosa nasal.
As forrailações para administração rectal podem apresentar-se sob a forma de supositórios cora uma substancia vei cular adequada, como por exemplo manteiga de cacau ou õleos gordos hidrogenados ou ácidos carboxílicos gordos hidrogenados.
As formulações oftálmicas são preparadas de modo semelhante ãs de pulverização nasal, excepto no que se refere ao pH e aos factores isotõnicos, os quais são de preferência ajustados para se assemelharem aos dos olhos.
As formulações tópicas contem o composto activo dissolvido ou em suspensão num meio como por exemplo óleo mineral, petróleo, álcoois goli-hidroxílieos ou outras bases utilizadas para formulações farmacêuticas tópicas. Pode ser desejável a adição de outros ingredientes acessórios, conforme mencionado seguidamente·
Para alem dos ingredientes anteriormente referidos, as formulações da presente invenção poderá ainda conter um ou vários ingredientes acessórios seleccionados de entre diluen-tes, tampões, aromas, aglutinantes, desintegrantes, agentes ten-sio-aetivos, espessantes, lubrificantes, conservantes (incluindo anti-oxidantes) e semelhantes. A utilidade terapêutica de alguns dos compostos da fórmula (IV) referidos já foi descrita por exemplo na Pa-. tente US NÇ 3420851, principalmente como agentes psicoterapeuti-| cos. Outros forara referidos por exemplo na Patente US N9 4871855 — 19 —
Τ' f\ % como intermediários, sem utilidade terapêutica* So entanto julgamos que vários dos compostos da formula (IV) referidos são novos* A presente invenção proporciona ainda compostos novos da formula (IVa) definida pela formula (IV) referida com as condições ôe que: 19 - :.) quando R e -CHjO- ou -OC^-r p e q sao ambos 1 e um dos símbolos Y e Y* e halogénio, o outro não é hidrogé nio; e b) guando E19 S -CH2CH2- ou -CH20-, p e g são afflbos 1 e cada um dos símbolos Y e Y' ê hidrogénio ou halo gênio, então n não e 2, A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas que contêm um novo composto da formula (IVa ) ou um seu sal f&rmaceuticamente aceitável © um processo para a preparação de novos compostos da fórmula (IVa) conforme descrito seguidamente em mais pormenor*
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, e proporcionado para utilização como agente terapêutico um composto da formula (IVb) conforme definida pela formula (IV) anterior ou um seu sal famaeêuticamenta aceitável com a condição de que: 19 quando R é -CíbCI^- ou -Cí^O-, p e q são ambos 1 e cada um doo símbolos Y e Y* ê hidrogénio ou halogênio, então n não é 2,
As composições farmacêuticas que contêm os com postos referidos são consideradas igualmsnte incluídas no âmbito da presente invenção* Os compostos das formulas (IVa) e (IVb) po dem ser incorporados em formulações conforme descrito anterior-mente.
Rara alem do seu uso para a intensificação do efeito ãe agentes antineoplãsticos, os compostos das fórmulas (IVa) e (IVb) são Steis como agentes anti-histaminicos e anti--asmáticos.
Os novos compostos da fórmula (IV) podem ser preparados de acordo com o processo descrito em seguida ou podem ser preparados de acordo com procedimentos que são evidentes pa- 20
ra os especialistas na matéria»
Dm composto da formula (IV) gode ser preparado pelo método de Wittig (ver por exemplo Patentes DS N9s 3 354 155 e 3 509 175} por reacção de um composto da formula (VIII) seguin te com um reagente de Wittig»
O
dio ou alquil-C-_g-lxti©, num solvente inerte adequado, como tetra, hidrof urano ou àimetoxietano, a temperatura ambiente ou a uma temperatura próxima da temperatura ambiente*
Ds compostos da fórmula (VIII} podem ser preparados por exemplo usando o método geral descrito na Patente ds N9 4 871 665»
Oh composto da fórmula (IV) pode também ser preparado por raeio de uma reacção de Grignard (ver por exemplo Patente Belga K9 623 259} fazendo reagir um reagente de Grignarfi
com um ácido forte. Os compostos da fórmula (iv) podem tarnbem ser preparados a partir de outros compostos da fórmula (IV) por permuta de átomos de Lalogenio no composto. \M ostodo para a permu-
tein. ííormalmente efectua-se a permuta de un aloro ou de um bro- mo em aneis aromáticos por iodo usando ma iodeto metálico, como . por exemplo iodeto cuproso, ou por flúor usando um fluoretometã-* lico corno por exemplo fluoreto de prata (I) mm solvente como 21 - 1 Τ»ί *!Λ» por exemplo piridina ou quinolina ou N ,N-dimetilf ormamida com a-quecimento. Ê possível converter um composto de bromo no seu a-nãlogo de cloro usando um cloreto metálico, como por exemplo cio reto cuproso ou cloreto de lltio nina solvente como Ν,Ν-âimetil-formamiâa, plcolina ou dimetilsulfóxido com aquecimento (100 a 103°C), ou por meio de cloro sob a forma de radicais por radiação a temperaturas de 30 a 50°C· Ê também possível converter um composto de bromo no seu análogo de iodo por permuta do bromo num metal usando um composto metálico de alquilo, como n-butil--lítio num solvente etéreo, como por exemplo éter dietllico ou tetra-hidrofurano a uma temperatura baixa (por exemplo -78°C), seguida da reacção da espécie organo-metãlica com iodo frio â temperatura ambiente ou com aquecimento a fim de efectuar a ioda ção.
Os compostos da formula (IV) podem também ser -> 19 preparados a partir de compostos da formula (ZX), em que R , 20 21 R e R possuem os significados anteriormente definidos, por halogenação directa.
A halogenação é de preferência levada a efeito com cloro ou bromo num solvente Inerte como por exemplo acido a- cético, metanol ou tetracloreto de carbono. Em solventes não polares a reacção pode ser catalisada por adição de reagentes como por exemplo cloreto de hidrogénio ou acido trifluoroacêtico· Rode utilisar-se o efeito catalítico de quantidades vestigiais de ácidos de Lewis adicionadas ã solução reaccional, como por exemplo cloreto de zinco ou cloreto de ferro em clorações e ferro metálico, o qual gera FeBr^ adicionado frequentemente a misturas - 22 -
de bromação. Ver por exemplo P. Carey e R. Sundberg, Advanced Or ganic Chemistry Part B; Reaetions and Synthesis# 260-63 (1977}«
Os novos compostos da formula (IV) e as novas composições farmacêuticas que os contêm possuem actividade anti-alêrgica e podem ser utilizados para as mesmas indicações de com posto anti-asmãticos usados em clinica# nomeadamente a fim de a-judar a controlar a bronconstrição ou o broncoespasmo caracterls ticos da asma alérgica e a disciplinar a asma induzida e os sintomas da broncoconstrição e do broncoespasmo resultantes da bron quite aguda ou crónica. Pensa-se que os compostos e as composições farmacêuticas da presente invenção inibem a libertação de autocõides (isto é, histamina, serotonina e semelhantes) a partir dos mastocitos e inibem directamente a produção de histamina induzida por antigenes. Deste modo, estes compostos e estas composições farmacêuticas podem ser classificados como estabilizadores de mastocitos com acçio anti-histamínica.
Os novos compostos e as novas composições farmacêuticas da presente invenção possuem actividade anti-histamí-nica e podem ser usados para as mesmas indicações dos produtos anti-histamínicos usados na clínica# nomeadamente para aliviar os sintomas inconvenientes (causados pela libertação de histamina) do entupimento nasal devido a resfriados e a rlnite vasomoto ra e para o controlo sintomático de condições alérgicas incluindo a alergia nasal, a rinite perene, a urtiçaria, o edema anglo-neurõtico# a conjuntivite alérgica# a alergia a alimentos# reac-ções a fãrmacos e a soro, mordeduras e ferroadas de insectos e reacções de dessensibilização. Os compostos e as composições fax macêuticas da presente invenção podem também ser usados em condi ções sensíveis â sua actividade antipruriginosa incluindo derma-toses alérgicas# neurodermatites# prurido anogenital e prurido de origem não específica# como eczema# e de causas específicas, como urticária, fotossensibilização e queimaduras solares. A pre sente invenção proporciona por conseguinte um método para o tratamento sintomático de condições alérgicas por meio da administração de uma quantidade eficaz dos novos compostos e composiçõe* \ farmacêuticas. A presente invenção proporciona igualmente um mé-^ todo para o antagonismo de histamina libertada por via endógena - 23 -
por meio da administração de uma quantidade eficaz dos novos com postos e composições farmacêuticas. A quantidade do composto activo necessário para a utilização como anti-asmãttco ou anfci-histamínico varia com o composto escolhido, a via de administração e a condição do mamífero que se pretende tratar e finalmente com o critério do medico. Uma dose oral adequada do composto activo para uH mamífero situa-se na gama de 0,003 a 1,0 miligrama por quilograma de peso corporal por dia; de preferência de 0,04 a 0,24 miligramas por quilograma. A dose diária pretendida é apresentada de preferência sob a forma de uma a seis sub-doses administradas a intervalos apropriados ao longo do dia, conforme necessário. Quando se utilizam três sub-doses, cada uma destas situa-se de preferência entre os limites de 0,014 a 0,08 miligramas por quilograma de peso corporal; por exemplo, uma sub-dose típica de um dos compostos referidos para um paciente humano situa-se entre 1 e 20 miligramas, por exemplo de 4 a 8 miligramas·
Os exemplos que se seguem destinam-se a elucidar mals completamente a presente invenção e não devem ser eonsi derados como limitando de qualquer modo o respectivo âmbito. As temperaturas são dadas em graus Celsius a menos que algo seja in dicado em contrário.
Sempre que nada seja indicado em contrário, as cromatografias foram realizadas em gel de sílica Waters Prep 500.
Nos Exemplos usaram-se as seguintes abreviaturas * THF * tetra-hidrofurano DMF =* dimetilformamida. EXEMPLO 1 (E) -3-14-Cloro-iX- í4-metil-l-piperazinil) -benzil) -cinamato de eti lo {Composto B) • Dissolveu-se 1-(3-bromo-4 *-clorobenzidril)-4- • metilpiperazina (ver Patente US N9 4 757 074) {1,00 g; 2,63 mmoln - 24 -
) em 12 ml de THF seco sob atmosfera de azoto e arrefeceu-se a -78°C. Adicionou-se gota a gota uma solução de n-butil-lítio 1,1 M em hexano (2,4 ml} e agitou-se a mistura reaccional durante dez minutos* Adicionou-se DMF (0,25 ml; 3,2 mmole) numa única porção e deixou-se a mistura reaccional aquecer ate -49°c* Adi-cionou-se acido clorídrico (1,0 M; 20 ml} e aqueceu-se a mistura reaccional ate ã temperatura ambiente. Lavou-se a solução com 20 ml de êter dietílico e desprezou-se a lavagem etérea. Tornou-se a solução aquosa bãsica com hidrõxido de sódio aquoso e extra iu-se com duas porções de 15 ml de clorofórmio. Secaram-se os extractos clorofõrmicos combinados sobre sulfato de sódio e eliminou-se o solvente, obtendo-se 738 mg de l-(4-cloro-3*-fonBil-benzidril) -4-metilpiperazina sob a forma de um óleo escuro.
Adicionou-se gota a gota fosfonoacetato de tri etilo (0,59 ml; 3,0 mmole} a um balão contendo uma dispersão em óleo de hidreto de sódio a 50% (128 mg; 2,7 mmole} e 3,5 ml de THF seco sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional a temperatura ambiente durante 15 minutos até ter cessado a libertação de hidrogénio. Dissolveram-se os 738 mg do aldeído bruto obtido (aproximadamente 2,2 mmole} em 9 ml de THF seco e adicionou-se à mistura reaccional* Após deixar em agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com 15 ml de ácido clorídrico 1,0 M e lavou-se com 20ml de éter dietílico* Tomou-se a camada aquosa bãsica com hidróxido de sódio aquoso e extraiu-se com duas porções de 15 ml de cio rofórmio. Secaram-se os extractos clorofõrmicos combinados sobre sulfato de sódio e eliminou-se o solvente, obtendo-se 890 mg de cinamato bruto, que foi purificado por cromatografia através de gel de sílica com diclorometano/etanol/trietllamina (100:0,5:0,1! obtendo-se 560 mg de um óleo. Converteu-se o produto no diclori-drato com ácido clorídrico etanõlico e cristalizou-se o sal a partir de éter dietílico, obtendo-se um sal branco higroscópio©. Por secagem sob vácuo obtlveram-se 412mg (rendimento global de 32%) de (E)-3- (4-eloro-aÉ- (4-xnetil-l-piperazinil) -benzil) -cinamato de etilo sob a forma de cristais brancos, p.f. 165-172°C, cal . c. para ^3¾^1¾¾ 2HCX C, 56,39? H, 6,38; N, 5,72; Cl, j 21,71. Determinado: C, 56,40; H, 6,39; H, 5,72; Cl, 21,67. - 25 -
EXEMPLO 2 1- (3-Benziloxi-4' -clorobenzidrll) -4- (3-metil-benzil) -piperazina (Composto D)
Adicionou-se &-bromo-m-xileno (10 ml? 74 raraOle } a uma solução de piperazina anidra em 500 ml de benzeno e aque ceu-se a mistura reaccional a refluxo durante duas horas. Após deixar arrefecer ate â temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com 300 ml de eter dietilico e lavou-se com 500ml de hidróxido de sódio aquoso 0,2 N seguido de duas porções de 15 ml de agua. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de sódio e e-liminou-se o solvente, obtendo-se 11,0 g (78%) de 1-(3-metilben-zil)-piperazina sob a forma de um óleo incolor*
Dissolveu-se o derivado de piperazina bruto anterior (11,0 g); 56 mmole) em 150 ml de tolueno e adicionou-se a 19,2 g (56 mmole) de cloreto de 3-benzlloxi-4'-clorobenzidrilo (ver Patente US NÇ 4 757 074) e aqueceu-se a refluxo durante 40 horas· Arrefceu-se a mistura reaccional ate â temperatura ambien te, diluiu-se com 600 ml de eter dietilico e lavou-se com 100 ml de hidróxido de sódio 1,0 M seguido de três porções de 200 ml de agua e 100 ml de cloreto de sódio saturado. Secou-se o produto sobre sulfato de sódio e eliminou-se o solvente, obtendo-se 27 g do produto bruto sob a forma de um óleo escuro. Purificou-se este material por cromatografia através de gel de sílica com trie-tilamina a 0,1% em diclorometano, obtendo-se 14,7 g (53%) de 1-(3-benziloxi-4'-clorobenzidrll)-4-(3-metil-benzil)-piperazina sob a forma de um óleo escuro. Dissolveu-se uma porção de 5g do Óleo em 300 ml de etanol;metanol 2;1 e tratou-se com um excesso de acido clorídrico etanólico, obtendo-se o dicloridrato do produto. Por adição de 150 ml de eter dietilico e arrefecimento ob-tiveram-se 1,74 g do sal sob a forma de cristais brancos, p.f. 204-208°C, calc. para C32B33€IS20: C, 67,43? E, 6,19? N, 4,91? Cl, 18,66. Determinados C, 67,15? H, 6,14? N, 4,87; Cl, 18,58. EXEMPLO 3 • 1"· (&"· (4-Bromofenil) -3-metoxÍbenzil) -4-metilpiperazina (Composto : a 26
Adicionou-se p-dibroraobenzeno (7,08 g? 30,0 mole) a 50 ml de TIIF anidro sob atmosfera de azoto e arrefeceu -se a suspensão grossa obtida a -78°C. Adicionou-se uma solução de n-butil-lítio em hexano (1,67 Mj 18,0 ml? 30 mmole) gota a gota no decurso de 15 minutos. Apôs se ter agitado durante dez minutos a -78°C, adicionaram-se gota a gota 3,8 ml (4,1 g? 30 mmole} de m-anisaldeído num período de cinco minutos. Apôs se ter agitado durante 15 minutos, a reacção foi feita parar com lõ ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e deixou-se aquecer atê ã temperatura ambiente. Diluiu-se a solução reaccio-nal com 300 ml de êter diefcílico e lavou-se com três porções de 50 ml cada de hidróxido de sódio 1,0 14, 100 ml de água e 100 ml de solução saturada de cloreto de sódio. Apôs secagem sob sul fato de sódio, eliminou-se o solvente, obtendo-se 8,5 g {97%} de {4-bromofenil)-(3-metoxifenil)-metanol impuro·
Dissolveu-se álcool impuro obtido {6,5 g; 22 mraole) em 50 ml de diclorometano e adicionaram-se gota a gota 2,4 ml (33 mmole) de cloreto de tionilo â temperatura ambiente. Deixou-se a mistura reaccional em agitação de um dia para o outro e eliminou-se o solvente sob vácuo, Redissolveu-se o produto impuro em 50 ml de tolueno e eliminou-se novamente o solvente sob vácuo a fim de eliminar o excesso de cloreto de tionilo, obtendo-se 6,85 g de cloreto de 4-bromo-31-metoxibenzidrilo impuro sob a forma de um óleo escuro.
Adicionou-se o cloreto de benzidrilo impuro ob tido {6,5 gi 21 mmole} a 8,3 g {03 mmole} de l-metilpiperazina e aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 4 horas. Apôs arrefecer atê â temperatura ambiente, dissolveu-se a mistura em 100 ml de acetato de etilo e lavou-se com duas porções de 150 ml cada de hidróxido de sódio 1,0 14, seguidas de duas porçõeit de 150 ml cada de agua e 100 ml de solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução sob sulfato de magnésio e eiiminou--se o solvente, obtendo-se 6,5 g de produto impuro sob a forma de um óleo. Purificou-se o produto por cromatografia através de gel de sílica com diclorometano:etanol:trietilamina {100:0,2:0,1} . obtendo-se um óleo incolor. Converteu-se uma porção no diclori-| drato com ácido clorídrico etanolico e precipitou-se a partir do 27 «
etancl com hexano:eter diecilico lsl, obtendo-se o dicloridrato de l-{õ£-(4-bromo£enil)-3-metoxibenzil)-4-Metilp±perazina sob a forma de um solido pulverulento branco, p.f. 195-197°C. Calo* para C19H23BrN20 2HClí C, 50,91; H, 5,62; M, 6,25; fíalogênio total calo· em Cl, 23,73. Determinado C, 51,00? H, 5,66? Έ, 6,23; Ealogenio total calo. em Cl, 23,78. EXEMPLO 4 1- (2-Bromo-41-clorobenzidril)-4-metilpiperazina (Composto Ei)
Arrefeceu-se uma solução de 23,Og (120 mmole) ôe 4-bromocloro-benzenc em ISO ml de TEF seco a -78°C sob atmosfera de azoto e adicionaram-se gota a gota 78 ml (120 mmole) de uma solução de n-butil-lítio em Iiexano 1,55 M a uma velocidade tal que se manteve a temperatura abaixo de -60°C. Apôs se ter agitado durante mais 15 minutos, adicionaram-se 14,0 ml (120 mmole) de 2-bromo-benzaldeído e manteve-se em agitação durante 15 minutos. A reacção foi feita parar a -78°C com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e deixou-se aquecer atê a temperatura ambiente. Diluiu-se a solução reaccional com 300 ml de éter dietllico e lavou-se com três porções de 75 ml cada de bissulf i-to de sódio 1,0 M, 100 ml de agua e 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de magnésio, elimi-nou-se o solvente, obtendo-se 35,3 g (99%) de ãlcool 2-bromo-fifc--(4-clorofenil)-benzilico impuro.
Dissolveu-se o ãlcool benzidrílico impuro obtido (31,8 g; 107 mmole) em 150 ml de diclorometano e adicionaram-se gota a gota 11,7 ml (1,5 equiv.) de cloreto de tionilo ã temperatura ambiente. Deixou-se a mistura reagir de um dia para o outro e eliminou-se o solvente sob vãcuo. Redissolveu-se o pro duto impuro em 100 ml de tolueno e eliminou-se novamente o solvente sob vãcuo a fim de eliminar o excesso de cloreto de tionilo, obtendo-se o produto impuro sob a forma de um Óleo escuro. Purificou-se o produto obtido por destilação de curto percurso (aparelho de Kugelrohr, 150°C, 8,5 mm) obtendo-se 25,8 g (76%) de (2-bromo-fenil)-cloro-(4-clorofenil)-metano sob a forma de um * óleo amarelo claro. - 28 -
Adicionou-se o cloreto de benzidrilo impuro obtido (22,5 g; 71 mmole) a 32 g (4 equiv.) de 1-metilpiperazina e aqueceu-se a 150°C durante 20 horas* Após arrefecer atê â temperatura ambiente, dissolveu-se a mistura reaecional em 250 ml de diclorometano e lavou-se com 20 ml de hidróxido de sódio 1,0 M e quatro porções de 250 ml cada de agua. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de sodio e eliminou-se o solvente, obten-do-se um óleo escuro* Redissolveu-se o óleo em 200 ml de éter dietílico com 100 ml de ácido clorídrico 1,0 M. Separaram-se as camadas e extraiu-se a camada etérea com uma nova porção de 100 ml de ácido clorídrico 0,01 M. Tornaram-se as camadas aquosas reunidas básicas com hidróxido de sódio 1,0 M e extraiu-se com trés porções de 100 ml de diclorometano. Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de sódio e eliminou-se o solvente, obtendo-se 13,5 g (50%) de um óleo amarelo pálido* Converteu-se uma porção do óleo (8,8 g) no dicloridrato com um excesso de ici do clorídrico etanõlico e precipitou-se a partir do etanol com éter dietílico, obtendo-se 6,88 g do dicloridrato de l-(2-bromo-- 4*·clorobenzidri 1) - 4-metilpiperazina sob a forma de um sólido pulverulento branco, p.f. 229-231°C. Cale. para C^H^Brl^ 2HC1: C, 47,76? fí, 4,90; ítf, 6,19; Halogênio total calc. em Cl, 31,33. Determinado C, 47,80; H, 4,92; N, 6,17; Halogênio total calc. em Cl, 31,32. EXEMPLO 5 1- íaí- (4-Clorofenil) -3-ffietoxibenzil) -4-alilpiperazina (Composto G]
Arrefeceu-se uma solução de 35,0 g (133 mmole) de 4-bromocloro-benzeno em 300 ml de tetra-hidrofurano seco a -78°C sob atmosfera de azoto e adicionaram-se gota a gota 115 ml (183 mmole) de uma solução de n-butil-lítio em hexano 1,59 M a uma velocidade tal que se manteve a temperatura abaixo de -60°C. Após se ter agitado durante mais 15 minutos, adicionarara-se gota a gota 23,0 ml (183 mmole) de m-anisaldeído e manteve-se em agitação durante 15 minutos. A reacção foi feita parar a -78°C com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e deixou-se aquecer | até à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução reaccional com ^ 300 ml de éter dietílico e lavou-se com três porções de 150 ml - 29 -
cada de bissulfito de sódio 1,0 M, seguidas por 100 ml de hidróxido de sódio 1,0 M, 100 ml de agua e 50 ml de solução saturada de cloreto de sódio* Após secagem sobre sulfato de magnésio, eli minou-se o solvente, obtendo-se 45,2 g (39¾) de álcool 4-eloro-st-(3-metoxifenil) -benzilico impuro sob a forma de um óleo amarelo claro.
Dissolveu-se o álcool benzidrllico impuro obti do (45,2 g; 182 mmole) em 400 ml de dielorometano e adicionar am--se gota a gota 16 ml (1,2 eguiv.) de cloreto de tlonilo em 100 ml de dielorometano. Agitou-se a solução de um dia para o outro e eliminou-se o solvente sob vãcuo. Redissolveu-se o produto impuro em 200 ml de tolueno e eliminou-se novamente o solvente sob vãcuo a fim de eliminar o excesso de cloreto de tionilo, obtendo -se o produto impuro sob a forma de um óleo escuro.
Dissolveu-se o cloreto de benzidrilo impuro obtido (aprox. 48 g; 180 mmole) em 200 ml de tolueno com 23 g (1 eguiv.) de N-aiilpiperazina e eliminou-se a maior parte do to lueno sob vãcuo. Adicionou-se tetrametiletilenodiamina (30 ml; aprox. 1,1 eguiv.) ã mistura e agueceu-se a mistura reaccional resultante sob refluxo durante 20 horas em atmosfera de azoto. Eliminou-se o solvente restante sob vãcuo. Dissolveu-se o resíduo em dielorometano e lavou-se com 250 ml de hidróxido de sódio 1,0 H, seguido de três porções de 500 ml cada de água. Após secagem sobre sulfato de sÕdio, eliminou-se o solvente, obtendo-se 59,7 g de um Óleo escuro. Purificou-se o material obtido por cro matografia através de gel de sílica (Waters Prep. 500) com trie-tilamina a 0,1% em dielorometano, obtendo-se 28,97 g (45%) de um óleo escuro. Converteu-se o produto no seu dicloridrato com um excesso de ácido clorídrico etanólico e precipitou-se a partir do etanol com hexanosêter dietílico líl, obtendo-se 27,6 g do dicloridrato de 1- («£- (4-ciorofenil)-3-metoxibenzil)-4-alilpipera zina sob a forma de um põ branco, p.f. 21§-218°C. calc. para C21 H25C1N20 2HC1í C, 58,68; H, 6,33; N, 6,52; Cl, 24,75. Determinado C, 58,49; H, 6,37; N, 6,46; Cl, 24,68. EXEMPLO 6 • .............. I.-I — ιί mi— . (E) / (2) -l-/~~3- (2-Bromo-6, ll-di-hldrodibenao/la ,e7oxepinilideno- 30
-11)-propil7-pirrolldlna (Compostos u e Q)
Suspendeu-se o bromidrato de brometo de 3-(n--pirrolidinil)-trifenilfosfonio anidro (24 g; 45 mole) em 650ml de THF seco e adicionaram-sse gota a gota 90 ramole de n-butil--lítio em hexano (1,6 M) a 0°C sob atmosfera de azoto durante um período de 30 minutos. Apos dez minutos adicionais, adicionou-se lentamente â solução vermelho escuro 2-bromo-6,ll-di-hidrodiben-ao/ b,e/-Qxepinona-ll (10 g? 34,6 mraole), a qual foi preparada conforme descrito em Patente U3 4 282 365, em 100 ml de ®EF seco e em seguida submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 18 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre ãgua gelada e extraiu-se a mistura com éter dietílico. Concentrou-se a camada e-térea sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromato-grafia através de uma coluna de gel de sílica com acetato de e-tilo/metanol (9sl), obtendo-se a Z-bromopirrolidina pura (l,10g) sob a forma de um solido amarelo, p.f. IG3-104°C, pmr (DMSO-d6) g; 7,24-7,35 (m, 6E. H aromático)? 6,74 (d, J=8,4 Hz, 1H, H4); 5,74 (t, 1H, CH-)? 5,20 (s largo, 2fí, ArCH20)? 2,56-2,69 (m, 8K, CH2C= e 3 N-CH2)j 1,81 (m, 4H, 2 CH2).
Analises Calculado para C21H22BrN0s C, 65,63? H, 5,77? N, 3,64, Determinados C, 65,69? H, 5,80? 3S, 3,63.
Foi obtida igualmente a Ξ-bromopirrolidina pura e convertida no seu cloridrato (0,11 g) sob a forma de um solido branco, p.f. 203-205°C, pmr (DM£0-ã6) %i 7,29-7,46 (m, 6H. H aromatico); 6,70 (d, 0*6,4 Es, 1H, H4)? 6,09 (t, 1H, CE=)? 5,2d (s largo, 2H, ArCEgO) ? 4,31-1,02 (m, 12H, 3 NCH2 e 30¾).
Análise; Calculado para C21K22Bríí0 Hj) 1,3 EC1: C, 58,30; H, 5,45; N, 3,24.
Determinados C, 58,21; H, 5,35? H, 3,24. EXEMPLO 7 (E)/(Z)-l-/~2- (2-Bromo-6. ll-di-hidrodibenzo/~~b. e/oxepinilideno--ll)-etil7-Pirrolidlna (Composto F)
Fizeram-se reagir brometo de 2-(N-pirrolidlnil \ )-etil-trifenilfosfõnio anidro (10 g? 45 mmole de n-butil-lítio ^ em hexano e 2-brcmo-6,ll-di-hidroàibenzo/"b,e/-oxepinona-ll (5g? - 31 -
17,3 imole) em 300 dL de Ti-IF seco por um procedimento análogo ao do Exemplo 6. Deste medo obteve-se o isonero Z puro {1,76 g) sob a forma de um solido castanho claro, p1f. 108-10S°C, pmr (DMSO--d6) 5: 7,28-7,50 (ia, 6E1 E aromático); 0,60 (d, J=8,4 Es, 1H, H4); 5,82 (t, 1H, CE=); 5,20 (s, 2H, ArCEo0); 3,29 (m, 2K, M-CE2 C1=); 2,50 {m, 4H, 2 KCHg) f 1,70 (m, 4H, 2 CHg).
Foi obtido igualmente o isõiaero (E) puro sob a forma de um óleo castanho claro, pmr (DKS0-d6) S : 7,22-7,51 (m, 611. E aromático); 6,79 (d, J18,8 is, 1H, E4) ? 6,16 (t, 1E, CE1); 5,40-5,50 (s largo, 2E, ârCHgO); 3,0 (n, 211, 3 NCÍ^C1); 2,36 {m, 4K, 2 ECE2)i 1,64 (m, 4H 2CE2).
Análises Calculado para ^20^2015^^8 C, 64,87; H, 5,44; K, 3,78.
Determinado: (isámero Z) s C, 64,83; E, 5,49; »1, 3,75. Determinado: (isómero E) t C, 64,79; H, 5,45; 'â, 3,77. EXEMPLO 8” (Ξ) / (S) - (2-Bromo-6, ll-di-iiiârodibenzo/~~b, e7oxepinilideno-ll) -H, N-dietilpropilamina (Compostos S e X)
Fiseraia-se reagir bromidrato de brometo de 3--(dietilamino)-propiltrifenilfosfõnio anidro (15 g; 28 mmoie), 56 mmoie de n-butil-lítio em hexano (1,6 M) e 2-bromo-6,lI-d±--hidrodibenzo/"”b,e7-oxepinona-ll (8,1 g; 28 mmoie) em 350 mL de THF seco por um procedimento análogo ao do Exemplo 6. Deste modo obteve-se um produto isomerico (Z)/(E) (90:10) sob a forma de um ôleo castanho, pmr (DMS0-d6) 7,22-7,51 (m, 6H. H aromático); 6,78 (d, J18,8 HZ, H4 de 90% Z); 6,68 (d, J18,8 Hz, H4 de 10% E) ; 6,19 (t, CH1de 10% Ξ); 5,73 (t, CH1de 90% Z); 5,20 (s largo, 2H, ArCK20); 2,30-2,60 (m, 8H, 4 CH2); 0,94 (t, 6H, 2 CH3 de 90% Z); 0,88 (t, 6H, 2 CH3 de 101 E).
Análise: Calculado para C21E24ErNGí C, 65,29; E, 6,26; N, 3,63; Br, 20,68.
Determinados C, 65,27; H, 6,26; N, 3,60; Br, 20,591 EXEMPLO 9 • « ——————. - 32 - 1 (E) / (Z) -3- (2-Fluoro-6, ll-di-hidrodibenzo/~b,e7oxePinilideno-ll) -
~NfiN;-almetilpropilamina {Compostos 8& e Z)
Fizeram-se reagir bromidrato de brometo de 3--(dimetilamino)-propiitrifenilfosfonio anidro (35 g; 0,07 mole), 0,14 mole de n-butil-lítio em hexano (1,6 K) e 2-£luoro-6,11-ái--hidrodibenz©/~b,e7“Oxepinoiia-ll (12 gi 0,05 mole), gue foi preparada conforme descrito no Pedido de Patente Europeia NÇ EP 38 564, em 800 mL de TEF seco por um procedimento análogo ao do Exemplo 6. Deste modo obteve-se o isõmero Z puro (0,67), p.f. 47-40°C, pmr (D14SO-C16) δι 6,81-7,37 (m, 7E. E aromático; 5,73 (t , 1E, OH—); 5,14 (s largo, 2E, ArCH20); 2,37-2,51 (m, 4H, 2 CH2)j 2.09 (s, 7H, lí (CEg)2); e o isõmero 1 puro (1,70 g), p.f. 44-45° C, pmr (DMSO-d6) s : 6,68-7,49 (m, 7íí. E aromático); 6,08 (t, 1H, CH=); 5,20 (s largo, 211, ArCHgO)? 2,19-2,35 (m, 4E, 2 CE2); 2,01 (S, 7E, N(CH3)2).
Análises Calculado para C15lgnFHO 0,10 E90 = 299,17s C, 76,26; H, 6,81; II, 4,68.
Determinado: (isõmero Z): C, 76,20; E, 6,83; ií, 4,76. Determinados (isõmero E) s C, 76,14; II, 6,80; ΙΪ, 4,69. EXEMPLO 10 (E)/(Z)-i-/~3- (2-Fluoro-S,11-di-hidrodibengo/"b , eToxeplnilideno-11)-propil7-pirrolidina (compostos AC e AD)
Fizeram-se reagir bromidrato de 3-(N-pirrolidi nil)-propiltrifenilfosfõnio anidro (35 g; 0,07 mole), 0,14 mole de n-butil-lltio em hexano (1,6 11) e 2-fluoro-6,11-di-hiãrodiben zo/~b,e7“Oxepinona-ll (12 g; 0,05 mole), que foi preparada con-form descrito no Pedido de Patente Europeia H9 EP 38 564, em 800 mL de THF seco por um procedimento análogo ao do Exemplo 6. Deste modo obteve-se o isõmero Z paro que foi convertido no seu cio ridrato (3,0 g), p.f. 201-202°C, pmr (DMSG~d6) §; 6,84-7,36 (m, 7H. H aromático); 5,72 <t, 1H, CH=); 5,13 (s largo, 2H, ArCHTjO); 3,73-1,95 (m, 12H, 3 GH2 e 3 NCH2); e o isõmero E puro (0,70 g), p.f. 77-78°C, pmr (DlíSO-dS) $ s 6,69- 7,50 (m, 7E, H aromático); 6.10 (t, 1H, CE*); 5,15 (s largo, 2E, ArCH20); 1,63-2,50 (m, 12H • 3 CH2 e 3 HCH2). - 33 -
Analise: Calculado para C^H^FIO 0,96 EC1 0,04 C, 70,23? . E, 6,47? I'!, 3,90?~Ci, 9,48.
Determinado: (isómero 2); C, 69,96? H, 6,60? K, 3,77? Cl, 9,36.
Calculado para C2IE22IW() K2°* C' 75,88? II, 6,97? H, 4,21.
Determinados (isóisero E) s C, 76,03; li, 6,79? H, 4,43. EXEMPLO 11 (D) / (2) -3- (S-Broaso-G, Il-di-hÍdrodlbenzo/~~b ,e7oxepinilideno-ll) -,£;~cíimetilpropilaraina (Composto O) (a} 2-(3-Bromofenoximetil)-fcenzoato de netilo A um mistura de 3-fcromo£enol {60 g? 0,35 mole) e carbonato ãè potássio (25 g? 0,18 mole) em 250 mL de DílP adicionou-se x-bromo-2-toluato de metilo (65 g? 0,28 mo le). Agitou-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida aqueceu-se num banho de vapor durante 3 horas. Verteu-s© a mistura em. agua gelada, sepa-raram-se os sólidos por filtração e lavaram-se com água, ob tendo-se o produto impuro. Obteve-se uma amostra analítica por recristalização a partir de cloreto de metileno/hexano, p.f. 84~85°C, par (CDC13) S : 8,0 (m, 1H, H6)# 6,93-7,69 (m, 7E, H aromático)? 5,47 (s, 211, ArCHgO); 3,89 (s, 3E, C02CH3;
Análise: Calculado para ci5Ki3Br03: C, 56,09? E, 4,08; Br, 24,88 ,
Determinado: C, 56,20; II, 4,12? Br, 24,77. (b) acido 2-(3-bromofenoxiraetil)-feenzóico
Submeteu-se a refluxo 2-(3-bromofenoximetil)-benzoato de metilo (34 g) numa mistura de 100 mL de hidróxido de sódio a 10% e 200 mL de metanol durante três horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo @ adicionou-se água ao resíduo. Em seguida aeictificou-se a mistura com ácido clorídrico concentrado. Por extracção da solução aeídica com acetato de etilo seguida de concentração da camada orgânica obteve--se o ácido 2- (3-broriOfenoximetil)-benzôico (35 g), p.f. 15S-159°C, piar (CDCl3) % s 8,10 (m, 1H, Hg)i 6,84-7,74 (m, 7H, E aromático)? 6,16 (s largo, XH, CO^E); 5,49 (s, 2E, - 34 - c
firCHgO).
Análise: Calculado para C^íI^BrQ^s G, 54,74; H, 3,61; Er, 26,02
Determinado: C, 54,65; 33, 3,61; 3r, 26,03. (c) 3-Bromo-6, ll-di-hiclrodifcenza/’”b,e/oxepinona-ll
Submeteu-se a refluxo durante 4 horas uma suspensão de acido 2-(3-bromofenoximetil)-benzõico (35 g; 0,11 mole) em 100 ral» de anidrido trifluoroacetico que continha 20 gotas de complexo trifluoreto de boro-eter. Verteu-se a mistura sobre agua gelada e eia seguida extraiu-se com éter dietíli-co. Por concentração da solução etérea sob vácuo e cromato-grafia do resíduo através de uma coluna de gel de sílica com hexano/cloreto de metileno (70:30) obteve-se um produto puro (14 g), p.f. 11G-112°C, pmr (CDCl^) 8,10 (d, J=9,l Hz, 1H, Ηχ); 7,90 (dd, J*l,4, 7,6 Η, 1H, H1Q) 7,57 (dt, J*= *1,4, 7,4, 7,4 Hz, 1E, Eg), 7,48 (dt, d=L,4, 7,6, 7,6 Hz, 1E, Hg), 7,36 (dd, J*l,3, 7,3 Hz, 1H, E?), 7,27 (d, J*=l,8 H, III, H4), 7,24 (dd, J*l,8, 9,1 Hz, 11, E2), 5,18 (s, 2H, Ar CH20),
Análise: Calculado para C^^H^BrOg: C, 58,16; E, 3,14; Br, 27,64.
Determinado: C, 53,13; E, 3,19; Br, 27,72. (d) (E) / (Z) -3- (S-Bromo-6, ll-di-hidrodibenzo/"’b,e7oxepinilideno--11) -N, N-dimefcilpropi lamina
Fizeram-se reagir bromidrato de brometo de 3-(dimetilamino) -propiltrifenilfosfõnio anidro (24,5 g; 48 mmole), 96 mmole de n-butil-lítio em hexano e 3-bromo-6,11-di--hidrodibenzo/-b,e7-oxepinona-ll (10 g; 34,6 mmole) em 530 mL de THF seco por um procedimento análogo ao do Exemplo 6. Beste modo obteve-se uma mistura de isõmeros Z/E(3:l) de bromoaminas (6,0 g). Por recristalizaçlo de metade desta mistura (3,0 g) a partir acetato de etilo obtiveram-se 1,45 g do isõmero Z com uma pureza estereoisomêrica de 93% (por análise por Σ2-ΝΜΕ) que foi convertido no seu cloridrato, obtido sob a forna de um solido branco, pmr (CDC13) s: 7,23 -7,31 (m, 4Π. H aromático); 6,92-7,05 (m, 3E. H aromático); 5,91 (t, 1E, CE*, 7% do isõmero Ξ); 5,60 (t, 1H, CE=*, 93% do isõmero Z); 5,15 (s muito largo, 2H, ArCfí20); 3,12 (m, - 35 -
21:, CH2)í 2,78 (s, 6E, im&2, 33% ãe is&asro Ξ) ? 2,71 (s, 6H, HMej* âo isómero 1).
Analise: Calculado para ci9E20BrIÍCí C* ^ Ef 5,36?
Er 3,55.
Determinado: C, 57,62? H, 5,33? 1, 3,54. LXEMPLO 12 (B)/(Z)-3-(4-Broiao-e,ll-di-hidrodibenzo/ b,a/oxepinilideno-ll)~ ~B,£í~dimetilpropilamina (Composto M) (a) 2- (2-Bromofenoximetil)-bensoato de metilo
Adicionou-se â^bromo-2-toiuato de metilo (53 g? 0,23 mole) a uma mistura de 2-broaofenol (40 g? 0,23 mole) e carbonato de potássio (42 g? 0,3 mole) em 250 ®L de dimetilformamida. Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente duran te 18 horas e em seguida aqueceu-se num banho de vapor durante 3,5 horas. Verteu-se a mistura em água gelada, separaram-se os sólidos por filtração e lavarara-se com água, obtendo-se o produto impuro. Obteve-se uma amostra analítica por recristlisaçio a partir de hexano/acetato de etilo (38 g)? p.f, 73-74°C, pmr (CDClg) δ: 6,58-8,05 (m, 8, H a-romãtico)? 5,48 (s, 2H, ArCE^O)? 3,80 (s, 3H, C02CH3).
Analise: Calculado para C, 56,09? E, 4,08; Br, 24,88
Determinado: C, 56,12? E, 4,09? Br, 24,85. (b) ácido 2-{2-broirtofeno::imetil)-bea2Óico
Submeteu-se a refluxo 2- (2-bromofenoximatii) -bensoato de metilo (38 g) numa mistura de 100 mh ãe hidróxido de sódio a 10% e 200mL de metanol durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo e adicionou-s© água ao resíduo Dm seguida acidificou-se a mistura cora ácido clorídrico con centrado. Por extracgio da solução acídica com acetato de etilo seguidà de concentração da camada orgânica obteve-se o ácido 2-(2-bromofenoximetil)-benzóicc (30 g), p.f. 175--177°C, piar (CDC13) §í 6,79-8,02 (m, 8Π, S aromático)? 5,53 (s, 2H, ArCH20). I Análise: Calculado para Ο^Η^^ΒγΟγ? C, 54,74? E, 3,61? Br, 26,02 — 36 —
Determinado: C, 54/64; E, 3,61; Br, 26,14» (c) 4-Bromo- 6 , 11-di-hMrcdibeaso/"’b,e/oxepinona-li
Submeteu-se a refluxo durante 4 horas usa suspensão de acido 2-(2-broriiofen©s*imetil)Hbenzõico <I;i,8 g; 0,06 mole) em 100 raL de anidrido trifiuoroacêtico que continha 10 gotas de complexo trifluoreto de borc-eter. Verteu-se a mistura sobre água gelada e em seguida extraiu-se com êter ciietíli-co. Por concentração da solução etérea sob vácuo obteve-se o produto puro (9,2 g), p.f· 127-130°€, pmr (CDCl^) S: 7,28 -8,19 (ru, 76 Η, H aromático); 6,99 (t, Ιϊΐ, H2); 5,30 {s, 2H arCH20)*
Análise: Calculado para C^E^BrC^: C, 36,16; E, 3,14; Br, 27,64.
Determinado: C, 58,19; M, 3,18; Br, 27,68. (d) Cloridrato de (b)/(g)-3-C4-broEio-6.ll-c1i-hidrodlben2o-/~by e/oxepinilideno-11) -I-! ,S?-dimefcilpropllamina
Suspendeu-se bromidrat© de brometo de 3-(dimetilamino)-pro-piltrif enilfosf5nio anidro (22,5 g; 0,04 mole) em 550 mL de TilíT seco e adicionaram-se gota a gota 55 iaL de uma solução de n-butil-lítio era hexana {1,6 M) a 0 C sob atmosfera de azoto durante ura período de 30 minutos, Apõs mais 10 minutos, adicionou-se lentamente 4-bromo-6,il-di-hicroãibenzo/-b,e/—oxepinona— 11 (9,2 g; 0,03 mole) era 100 mL de THF seco â solução de cor vermelha escura e subraeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 18 horas. Verteu-se a mistura reaccional era água gelada e extraiu-se com acetato de etilo Concentrou-se a camada eterea sob vácuo, suspendeu-se o resíduo era água e em seguida acidificou-se cora ácido clorídri co 6K. Lavou-se a camada acídica cora hexano e em seguida concentrou-se, obtende-se um resíduo gonoso. Cromatografou--se numa coluna de gel de sílica cora acetato de etilo/meta-nol (8:2), obtendo-se 5,2 g do produto sob a forma de uma mistura de isõmeros Z/E (aproximadamente 95:5); p.f, >200° C (dec. grad.). par (CDC13) §s 7,56 {dd, XE, E3); 7,30-7,42 (at, 4K. H aromático); 7,20 (dd, 1H. El)f 6,92 {t,llI,E2); 5,72 (t, 1E, CE») i 5,32 {s largo, 2H, CÍI20) ; 3,20 (t, 2H, CE2E); 2,68 (m, 2H, CH2); 2,70 (s, 6H, H(CH3)2); 5% do isó- 37 -
cg:" axi .....\ .J' luero (E) por §,08 (t, XE, CE») g 2,54 (s, 6Σ-Ι, H(CE3}2).
Analises Calculado para C^E^BrHQ ECX 0,4 E2Os C, 56,78? E, 5,47? I?, 3,48.
Determinado: C, 56,93; Ef 5,30; H, 3,51. EXEMPLO 13 (2)/(2)-1-/^2- (4-Bromo-6, il-di-hidroâibeaga/~~b, e/oxepinilideno--lD-etilT-Pirrolidina (Composto g)
Pizerara-se reagir brometo cie 2- (ΙΊ-pirrolidinil) -etiltrife-nil-fosfõnio anidro (20 g; 45 mmole), 45 Emole de n-butil-lítio em hexano (1,6 M) e 4-bromo-6,ll-di-hidrodib0nzo/—b,e/-oxepinona -11 (10 g; 35 mole) em 550 híL de TEF seco por um procedimento análogo ao do Exemplo 6. Deste modo obteve-se um produto isomê-rico (Z)/(E) (60:40) sob a forma de um õlso castanho claro, pmr (DMSO-dg) §: 7,28-7,56 (m, 5E. fí aromático); 7,15-7,26 (2 dd, 1H, Ηχ)? 6,88 (t, H3 de 60% 2); 6,84 (t, E3 de 40%E)? 6,16 (t, CH* de 40% E); 5,86 (t, CE* de 60% 2); 5,30 (s largo, 2H, ArCH2 O); 2,28-2,54 (m, 6E, 3(CH2>3); 1,66 (m, 4E, 2CH2).
Análises Calculado para c20E20BrSOí C/ 5,44; M, 3,78;
Br, 21,58.
Determinado: C, 64,84? II, 5,46? Kf, 3,77; Br, 21,68. EXEMPLO 14 (Ξ)/(Z)-3-(8-Bromo-6,ll-di-hidrodibenso/^b,e7oxepinilldeno-ll)--Ν,Ν-âimetilpropilamina (composto V) (a) 8-Bromo-6,ll-di-hidrcdibenzo/”b,e/oxepinona-11
Fez-se reagir fenol (S g; 85 mmole) e carbonato de potássio (11,7 g; 85 maiole) es 150 rsL ãe ΏΙ-HF cg:i 4-brciio-«Érbromo-2--toluato de mstilo (20 g; €5 mmole) pelo procedimento da fase a do Exemplo 11 a esi seguida procedeu-se a uma hidrólise alcalina pelo procedimento da fase b do Exemplo 11, obtendo-se o ácido 4-br©m©-2-(fenoximetil)-bcnzoico (13 g), o qual foi usado sem qualquer purificação adicional. O acido 4-bromo-2-(fenoximetil)-benzoico (13 g; 42 mmole) foi cicllzado em 50 laL de anidrido trifluoracetico contendo - 38 -
I iuL de complexo trifluoreto de boro-êter peio procedimento da fase e do Essísplo 11. Separou-se o solido por filtração e lavou-se com Sgua, obtendo-sa 11,9 g da oetona tricíclica p.f. 125-126°G, pmr (CDC1 } 2 8,17-8,30 (m, la, Ηχ) ? 6,99- 7,86 (m, βΗ, H aromático)j 5,14 (s, 21, £rCE20).
Análise: Calculado para C14H 9Br02ϊ c, 58,16; H, 3,14; Br, 27,64. Determinados C, 58,15; H, 3,17; Br, 27,73. (b) (1) / (S) -3- (3-Bromo-6,ll-dí-hidrodlbenaso/ h,e/o%epinilideno- -11) -a, H-dfHetilpro?:>ilaaina
Fizeram-se reagir bromidrato de brometo de 3-(dimetilamino)*· -propiltrifenilfosfõaio anidro (24,3 g; 48 iaraole), 96 amole de n-butil-lítio es bexano (1,6 M) s 3-bromo-6,11-ôi-hidro-dibenzo/~b,s7oxepinona-li (10 g; 34,6 mole) em 580 mL de £HF seco pslo procedimento do Essemplo 6. Deste modo obteve--se uma mistura isomerica E/z (ls3,5) de bromoaminas. Por recristalização da mistura a partir do ater dietllico obtiveram-se 0,17 g do isõmero Z s 1,0 g de ama mistura isome-rica E/2 (ls4) (analisada por HPLC numa coluna C18). pmr (isõmero 2) (CDC13) S? 7,38-7,44 (m, 2H. E? s Hg); 7,13-7,18 (m, 3H, H aromático)s 6,84-6,93 (m, 2E, H2 e H4); 5,70 (t, 1H, CH=0 f 5,15 (s largo, 2H, ArGEgQ); 2,55 (q, 2E, CE2> 2,43 (t, 2E, HCa2); 2,22 (s, 6E, Μ&2) .
Snãlise: Calculado para C19 Determinado (isõmero Z)s C, E20BrMOi C, 63,85; E,
63,70; 5,65; H H, 5,63; , 3,92. 3,91. EXSMPLQ 15 (E)/(?<) -3- (9-Broiao-6 ,11-ài-hidrodibenzo/""b ,e7oxepinilideno-ll) --B, N-dimetllpropilaaiina (Composto M)
Fizeram-se reagir bromiârato de brometo de 3-(diiáetilarrtino)-propiltrifenilfosfÕnio anidro (35 g; 69 mmole), ICO ironole de r-hutil-lítio em Iiexano (1,6 LI) a 9-bromo-6,11-di--hidrodibenzo/ b,e/“Oí5epinona-ll (20 g? 69 imole) em 750 e&» de TKF seco por un procedimento análogo ao do Exemplo 6. Por reeris talização da mistura a partir de clorofórmio/tetracloreto de car . bono obtiveram-se 6,7 g do produto (ZsE=93,7) sob a forma do ress 1 pectivo doridrato, domínio de fusão 85-38°C, pmr fCDCl3) - 39 -
6,94-7,46 {η, 7Η. S aromático); 6,94 (t, CI-I= de 7% de E)? 5,64 (t, CH* de 93% do Z); 5,15 (s largo, 2E, CH^O); 3,OS (m, 4H, NCHi CH2); 2,75 (s, 6H, HMe2).
Analisei Calcnlaclo para GlgE2(5ErMO 2,0 ECi 0,3 H?)0: C, 52,27? H, 5,22; W, 3,21.
Determinados C, 52,28? H, 5,23? H, 3,18. EXEMPLO 16 (E)/(2)-1-/ 3-(9-Bromo-6,ll-d±—hidrodibeaso/ a,e/oxepinilideno-
Ll)-pro]JÍl7-oirrolicilna (Composto W)
Fizeram-se reagir bromidrato de brometo de 3-(H-pirrolidinil)-propiltrifenilfosfõnio anidro (40 g; 0,08 mole) 0,16 mole de n-butil-lítio em hexano (1,6 M) e 9-bromo-6,ll~di--iiidrodibenzo/”b,e7-oxepinona-ll (20 g? 0,07 mole) em 900 mL de TlíF seco por ism procedimento análogo ao cio Exemplo 6. Deste modo obtiveram-se 8,15 g de uma mistura Z/E (5sl) de 9-bromo-pirroli-dina, a qual foi convertida no seu eloridratc. A mistura isomê-rica foi lavada com acetato de etilo quente, obtendo-se 6,0 g do produto (ZsE - 93,7) sob a forma de uia solido branco, p.f. 214--217°C, pmr (DmSB-dg) Ss 6,94-7,56 (ra, 6 Η. E aromático? 6,36 (dd, de 93% de Z); 6,14 (dá, de 7% de E); 6,08 (t, CH= de 7% de B) ? 5,76 (t, CE~ de 93% de S) % 5,20 (s largo, 211, ArCEg^)» 1,90-3,32 (m, 12H, 6CE2>.
Analise: Calculado para ECls C, 56,98; H, 5,37; N, 3,16.
Determinados C, 56,89; E, 5,32? H, 3,05» EXEMPLO 17 (B) /(Z)-3- (2,9“DibroEõea‘6,ll-di-Iiidredib6nso/ b»a/oxepir-ilideno-ll)-E,E-dimetilpropilaiuina (Compostos AF e AB) (a) 5-Bromo-2-<4-broiaofenoxi3aetil)-benzoafco de aetilo
Adicionou-ss a$»5-fcromo-2-toluato d© mstilo (74 g; 0,36 mole a uma mistura de 4-brom.ofenol (50 g? 0,29 mole) e bidreto de sódio (14 g; 0,36 mole) em 500 iaL ds DMF. Agitou-se a mistura reaccional a 40°C durante 18 horas- Verteu-se a mis - 4Q -
tura em água gelada, separara* se ©s sólidos por filtração a lavaras-se sois ãgua, obtendo-se o produto {90 g)« Obteve--se uma amostra analítica por reeristalisação a partir de acetato de etilo, p.f. 1Ô1-1Q2o0, psr (DESO-d fí) &: 6,90--8,01 (a, 7li, H aromático)? 5,35 {s, 2H, ArCHgO)? 3,81 (s, 3H, CO^CÍI^). ά o
Analises Calculado para ClsH12Br203 0,20 EtG&e: C, 45,43? H, 3,20? Br, 30,26.
Determinados C, 45,42? E, 3,10? Br, 38,61. (b) ácido 2-(4-bromofeno2cimetil)-benzoiso
Submeteu-se a refluxo 5-brom©-2- (4-broir.o£enoximetil)-benzo-ato de metilo {90 g; 0,23 mole) nraaa mistura de 100 mL de hidróxido de sódio a 10% e 200 eL dc metanol durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo e afiicio-nou-se água ao resíduo. Em seguida acidificou-se a mistura com acido clorídrico concentrado. Precipitou um sólido que se separou, obtendo-se o ácido pretendido (80 g), p.f* 214-~215°C, pmr (DMSG-dg) §: 6,76-8,01 (m, 7H, H aromático); 5,38 (s, 2H, ArCH^O). (c) 2,9-Dibromo-6,11-di-hidrodibenso/”b,e/oxepinona-ll
Submeteu-se a refluxo durante três horas uma solução de ãci do 5-broifiO-2-(4-fcr©Kofenoximetil)-bensóico (100 g; 0,26 mole) e anidrid© trifluoracêtico (160 nL) num litro de cloreto de metileno que continha 20 gotas cie complexo trifluore-to de boro-eter. ¥erteu-se a mistura sobre água gelada e em seguida extraiu-se coai éter dietílico. Por concentração da solução etérea sob vácuo e crostatografia do resíduo através de uma coluna de gel de sílica com liexano/acetato de etilo (9;1) obteve-se cetona (45 g) , p.£. 193-1S4°C, pmr (DMSO-dg g: 6,12 (d, J«2,7 Ez, 1H, H^q) ? 7,27-7,91 (m, 4H, H aromático); 7,10 (d, J=8,o Hz, 1K, E4)? 5,32 (s, 2E, ArCH20).
Análises Calculado para C-^HgBrgOgS C, 45,69? II, 2,19? Br, 43,42 Determinados C, 45,49? H, 2,22? Br, 43,27. ) (d) (12)/(2)-3-(2,9-Dibroiao-6,ll-di-hidrodiiberi£o/”*b,e7oxepinili- • deno-11) -Ií ,H~dimetiIpropilamina 41
Fizeran-se reagir bromMrat© de brometo cie 3- (dimtilcmino) -propiltrifenilfosfonio anidro (27 g? G,95 mole), 0,1 nole de n-butil-lítio em haacano (1,6 M) e 2,9-dibromo-6,ll“dl--bidrodibenzo/ Ii,e7“Osepinona-ll (15 g? 0,04 isole) em 650 iííL de ΪΜΡ seco por ism procedimento análogo ao do Exemplo 6. Deste modo obteve-se uma mistura Isomêrica (E)/(z) de dibro moamina. Por separação desta mistura nnms. coluna de gel de sílica (Waters Associates - Prep 50) com acetato de etilo/ /metanol (9:1) obteve-se o lsômero Z (5,4 g), p.f, 87-88°C, pmr (DMSO) %i 7,31-7,54 (m, 5H, E aromático}? 6,78 (d, J= 8,9 Ilz, 1E, íi4), 5,77 (t, XH, CH=)? 5,15 (s largo, 2E, ArCH 2<J); 2,40 (m, 4E, 2 í 2,10 (ε, 6H, !:’2)' o uma mistura de isõmeros 2/E (30:70), gue foi convertida no rospec-tivo cloridrafcc, por adição de um egiiivalente de acido clorídrico (0,18 g), p.f. 113-115°C. pmr (DESG-d^ δ: 7,28--7,78 (m, 5E, H aromático)1 6,68 (d, J«3,8 Ez, K4 de 30% de 2}? 6,71 (d, 0=8,8 Ez, de 70% de S)? 6,04 (t, CE=ds 70% de E)? 5,76 (t, CE= de 30% de Z) ? 4,00-5,50 (m, 2E, ArCE2C) ? 2,30-3,19 <m, 10H, 2 CE., e K(CE3)2).
Análise: Calculado para C^gH^Br^HO; C, 52,20? E, 4,28? H, 3,20?
Br, 36,55·
Determinado (isoraero Z) s C, 52,40? E, 4,40; 1*1, 3,25? Br, 36,39 Calculado para ECls C, 48,18? E, 4,26; S, 2,96.
Determinado (Z/E=3Q:70): C, 48,57? H, 4,66? U, 2,68.
EXEMPLO IS (11)/(2)-1-/"*3- (2 ,9~E:Lbrono-6 , ll-di-Mdrodibeazo/*b , e7oxepinilide no-11)-propil/~-pirrolidina (Compostos âB e Y)
Piseraia-se reagir bromidrato de brometo de 3-- (ií-pirrolidinil)-propiltrifenilfosfonio anidro (47 g? 0,08 mole ), 0,20 mole de n-butil-lítio em hexano (1,6 14) e 2,9-dibromo--6,ll-ái-Íiidrodibenzo/~b,e7~oxepinona-ll (25 g? 0,07 mole) em um litro cie THB' seco por um procedimento anãlogo ao do Exemplo 6. 0 produto impuro obtido foi purificado por cromatografla numa . coluna de gel de sílica com acetato de atilc/otanol (95:5), ob-| tendo-se o produto sofo a forma do isomero 2 com um grau de pure- - 42 -
·*>.
Uirr.ursi.í-jiir za ãe 33% (0,30 g), p.f. 102-103¾ pmr (DMSO-dg) è s 7,31-7,54 (m, 5H. H aromático); 5?79 (d, J~7,δ Hs, 1¾ da 98% do 2); 6,75 (d, J«7,8 Hz, H4 de 2% de E); 6,11 (t, CH= de 2% de E); 5,78 (t, CH= de 98% de 2)? 2,34-2,55 (m, -3H, 01¾ © 3¾¾); 1,63 (ia, 4H, 2CH2) , ô outro lote do produto mh a fornia do isõmero B com um grau de pureza de 90% (0,18 g), p.f. 115-116°C, pmr (DMSO-dg) ?>; 7,71-7,68 (m, 5H« H aromático}; 6,80 (d, J-7,8 Hz, de 10% de 2), 6,70 (d, J*7,8 Ha, H4 de 90% da 1); 6,10 (t, CE= de 90% âe E )? 5,81 <t, CH» de 10% ds 2)? 2,26-2,40 (ϊβ, 8H, CHg e 31 ) ? 1,60 (m, 4H, 2CH2).
Analisas Calculado para C?^21S2:2^0* 54,45; H, 34,45; 1«, 3,02 ? 3r, 34,50.
Determinado (Z/3=*93s2): C, 54,51? H, 4,59; H, 3,01; 3r, 34,45. Determinado (Z/E«l©s0O)s C, 54,51; E, 4,37; 13, 3,04; 3r, 34,40. EXEMPLO 19 (Z) — 1—/ 2-(6,11-M-liidrcdlhenzo/ h,β/osefcinllldeno-ll)-etil/--pirrolidina (Composto ?.)
Adicionou-se gota a gota uma solução de n-bu-til-lítio em hexano (1,6 M; 3 rnL) a uma solução de 1,5 g de (Z)--1-/ 2-(2-bromo-6,ll-di-hidrGdifcenzo£ L,e/orapinilideno-ll)-etilyf λ. -pirrolidina em 100 siL de TEF seco a -70 C sob atmosfera de azoto. Apõs se ter agitado a solução amarela alaranjada resultante a -70°C durante 10 minutos, fez-sa borbulhar ãiõxido de carbono através do meio reaccional, obtendo-se uma solução amarela esbranquiçada. Deixou-se a solução aquecer gradualmente até ã temperatura ambiente e em seguida concontrcu-se sob vicuo. lao foi possível detectar qualquer dos produtos com grupos carbonilo por HPLC em C18. Suspendeu-se o resíduo espumoso em agua e separaram -se os sólidos por filtração* O solido obtido foi recrxstalizado a partir de água, obtendo-se o isõmero % desbromado (0,08 g), p.f. 203-205°C, prar (CEgOD) § s 7,30-7,40 (m, 4ίϊ. E aromático); 7,24-7,27 (m, 11, E aromático); 6,90-7,0? (m, 3E. H aromático); 5,84 (t, III, CH«) t 5,25 (s largo, 211, ArCH.,0); 4,19 (d, J«6,5 Ha 2E, NCH2C«) ; 3,30 (a, 412, 2HCH2) t 2#04 (m, 4Π, 201¾).
Analise: Calculado para 1,25 H^Os €, 68,56; II, 7,05; II, 4,00. - 43
Determinados ϋ, 58,82? llg 6,94? H, 3,98* EXEMPLO 20 1- ((E) ”3- (ti- ((1)-3- (l-Ialrrollàinii)°i° (4-tolll) -I-propenil) -2-•piridil?-acrlloii-oirrolldina.
Dissolveu-se acrivastiaa (900 mg? 2,53 mmol) em 20 mL de diclororaetauo sob atmosfera cl© azoto e arrefeceu-se ivuu banho de gelo. Micionou-se cloreto á© ticnilo (0,34 s&? 4,7 imaol) e deixou-se a mistura reaccional em agitação durante 30 minutos com arrefecimento. Micionou-se pirrolidina (1,30 tèL? 15,3 mmol), aqueceu-se a mistura reaccional ate â temperatura ambiente e agitou-s© durante .16 horas. Lavou-se a solução reaccional cora três porções de 20 riu cada um de hidrÕxião Se sõdic aquoso 1,0 M, secou-se sobre sulfato de ccdio e eliminou-se o solvente sob vácuo. 0 produto impuro obtido foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando como eluente metanol a 0--1% em diclororaetano. O produto purificado foi obtido sob a forma de m« õleo escuro, a partir do qual se obtiveram 170 mg (16%) de cristais beges (p.f. 114r5-116°C) apõs duas recristaliaações a partir do acetonitrilo. Cale. para C 0 ^ E^ jls . G, o2 K20? C, 77, 00? E, 7,81; iã, 10,37. Determinados C, 77,14; E, 7,72; H, 10,44. KMR (CDC1-), 200 ME_, ppm campo inferior a partir de 33>IS): 1,77 (mult. agudo, 4E)? 1,85-2,1 (mult. 4E)? 2,40 (s, 3H), 2,53 (mult. agudo, 4E); 3,21 (ã, 2E, J=7), 3,55-3,75 (sult. 4H); 6,86 (d, 1E J-S); 7,05-7,25 (&ult., 6Ξ); 7,39 e 7,64 (L·Bq, 2H, J=15)? 7,49 (t, 1E, J=7,5). EXEMPLO 21 (B)-3-(6-(E)-3-(l-Pirrolidinil)-1-(4-tolil)-l-propenil)-2-piri-dil)-acrilato de isooropilo
*·*«ΙΙΜ*·ΙΙΜΙΙ··Ι··Ι MIIUm».H.WII !. I lllll I ——tf· II . .* II
Diseolveu-s© aerivastina (1,01 g? 2,90 mmol) eru 50 raL de álcool isopropílico com 0,67 g q.q ácido sulfurico concentrado e aquecsu-se sob refluxo ea atmosfera de asoto duran te 28 horas* Arrefeceu-se ate â temperatura ambiente, diluiu-se • com 50 mL de eter dietílico, lavou-se com duas porções de 30 mL . cada uma de hidróxido de sedio aquoso 1,9 ii seguidas de cloreto - 44 -
GS sc-Ίίο saturado s ssc©u-ss soísr® sulfato d® sódio. isliaiaoa-se o solvente sob vãcuo e purificou-se o rssíduc por eromatografia em gel de sílica usando corno eluante metanol a 0-1% Gm dicloro-metano, obtendo-se 01 237 g ds m Óleo escuro %us cristalizou oor arrefecimento. O produto foi recrisfalisado a partir do aeetoni-trilo, obtendo-se 220 mg (19%) d© cristais beges (p.f. 83-89°C)» Cale. para ^25^30^¾2 159; H, 7,74; ώ, 7,172 Determinados C, 76,72; H, 7,31; II, 7,082 IIMK (CDCjl^) , 2Θ0 i-lls, ppm campo inferior a partir de SMS)δ 1,32 (d, 63# tf26,2)? 1,73 (mult. agudo, 4«) i 2,40 (s, 3H), 2,33 Cault. agudo, 4E)§ 3,21 (d, 22, J=7,0); 5,15 (septeto, 1E, J»6,2); 6,32 (cl, 13, 7,02 (d, 1E, J= 13,6); 7,09 (d, 2E, J28) ? 7,13-7,25 <aalt-., 412); 7,50 (t, 1E, J-7,8); 7,65 (d, IE, J=15,6). EXáMPEÚ 22 - 45 - 1 (S) -3- (6- (B) -3- (l-Pirrolidinil) -1- (4-tolil) -1—propor.2 1) -2-p2 -»H -cIil)-acrllato de Iratilo
Dissolveu-se aerivastina (2,00 g; 5,74 amol) eiit n-butanol (200 eL) coe 0,63 g de Scido sulfurico concentrado e aqueceu-se sob refluis© em atmosfera de aso-to durante 72 horas. Arrefeceu-se ate S temperatura ambiente e neutralizou-se por adi ção bicarbonato de sódio saturado. Eliminou-se o solvente sob vãcuo e diluiu-se o resíduo com 50 raL de éter diefcílico, lavou--se com 30 raE de agua seguida de cloreto cls sedio aquoso e secou -se sobre sulfato eis sódio. Eliminou-se o solvente sofo vãcuo e purificou-se o resíduo por eromatografia em gel de sílica usando como eluente metanol a 0-1% em dicloromstsno, obtendo-se um óleo escuro. Preparou-se o sloridrato por dissolução do óleo em eta-nol e auição co cloreto rie hidrogénio etauõlico 0,2 M até pH - 2 4,5. Por adiçlo de ©ter dietílico a arrefecimento, obtiveram--se a partir da solução 0,380 g (15%) ã® cristais castanhos claros (p.f. 119—121 ú) ♦ Jslc» para ^26^32¾^2 ^f25 h^Os C, 70,10; K, 7,50; H, 6,29; Cl, 7,96. Determinados C, 70,12; E, 7,60# ã, 6,39; Cl# 7,09, SB2& (forma aiaiaa, CbCl^, 200 Hííz, ppm campo inferior a partir de 5K4S) s 0,97 (t, 33# J-7); 1,45 (sexte-\ to, 2u2 J-7}; 1,77 (s largo, (4H) sobre quinteto (2E, u-7))$ ·_ 2,40 (s, 3E); 2,52 (s largo, 4E); 4,22 (t, 22, J«7> ? 6,82 (ΰ,ΙΕ, J28); 7,04 (d, 1H, J«1S,6); 7,08 (d, 2H, J28); 7,15-7,25 (mult., y 4Ii) ϊ 7,50 (t, 1E, 6¾)7,66 (d, lE, 0==15,6}. ΉΚΰϋΡΙίΟ 23
Citotcniciáe.c-e ln vlfcro de agentes de potenciação em células de ovãrlo cie Hamster chinês ãB células fie cultura fie tecidos de ovário de l.ti.ister chinês {CIO} £oisaa csdicl&s pelo Sr vie Ling, Princess iMargaret Hospital, Toronto, Casada· A lisiie. és células progenitora (AuxBl) e ama linha resistente a ssulti-fsrsfâoos (C5S32) son tendo uma forma da proteiaa de transporte fie farmacos BS3F ampli-ficada foram depositadas aa placas d® cultora d© Morotifeiilaçi© ue Stí alvéolos a 250 ou 500 células por alvéolo ©a meio essencial mínimo, tipo alfa, sor© fetal de vitela a 10% e foram incubadas em 95% de oxigénio/5% fie clioxici© de carbono durante 48 horas Apôs este período, o meio foi mudado © SKStSéCà da cultura foi tra taáa com âctinomicina 3 (&ct D) {0,01 M para células AuxBl e 0,5 í-1 para células C5S32). As células C5S32 se.© oeroa ©e 2 0 O vesses raais resistentes ã actinomiciua 3 ssa comparação com a linha de células progenitora AuXBl. Para além de ãot D algumas das culturas foram tamfclrd tratadas com uma dose fio agente de potenciação a 1 e 10 Si, Deste modo, ensaiarasi-sa quatro condições em cada ensaioê células ses tratamento e® meio som adição, células tratadas apenas com íict D, células incubadas com o agente de poten ciação isolado e células incubadas com
CS r-v- cos* mlainaçao de Aefc D e agente de potenciação. Tanto a linha d© célula progenitora como as linhas de células rmf foram tratadas coai estas quatro condições simultaneamente· Cada condição experimental descrita segui-aumente esta baseada na absorvãncia media ce oito amostras idênticas. A incubação com M.ot Doo fármac© a ensaiar continuou durante inais 96 horas, depois das quais se adicionaram is células 0,5 mg/ml de Mtt s se deixou em incubação durante tris horas. As células foram solubilizadas por adição de 3MS0 e & ahsorvância a 570 nm foi determinada em contínuo. & ahsorvância estã ctirec-taraente relacionada com a numero de células sobreviventes na pia ca de cultura. segaidaasnte a no Quadro 1 que ss aprese 46 -
absor-/lacia foi noríiniXisada. ú& tal siocio qu© a S^ieiâaí-ώ do a— gente de potenciação pa&ssês mz avaliada. As culturas aão tratadas atribui-se o valos* do 1,® @ as cuitcrso a qu© se adicionou 1 e 10 11 do agente de potenciação sao coracuerisadas por noa fra ção (leste valor. li fie de avaliar os compostos para a indução de ainergia con a actinomiaina D, atribui-se usa valor de 1,00 aos valoras da absorvaaoia das culturas a qos ss adicionou ãat D a-.••'•nas © as culturas a que se adicionou a coa&inação de Rot D e . o agente cl© potenciação são caraeterisadas por uma fracção deste valor de controlo. &a maioria das exporiineias, esta concentração cie ilct D provocou uiaa redução no nunaro de células de 10 α 20% abaixo do valor de culturas sea qualquer tratamento. QUâDP.G 1
Citotoxicidade in vitro dos Agentes de Potenciação eia Células de ovãrio de hamster oliines Íim Bi ã& tipo selvagea Afesorvância Ralativa 055S2 resistente a fãrmacos -ítCiv +&ck d -ACi: D + ACT D Cultura da células não tratada 1,0 1,0 1,0 1,0 Composto oíí: ensaio Dose (A) 1 M 10 ti 0.90 0.69 0.77 0.47 0.06 0.67 0.41 0.07 (B) 1 M 10 U 1.00 1.00 1.00 0.86 1.00 1.00 0.06 0.49 47 -
Cont. Quadro 1. <C) X M 0,91 0.52 0.30 0.42 10 M 0,73 0.04 0.05 0.03 (D) 1 M 0.78 0.61 1.00 0.93 10 » 0.79 0.50 1.00 0.66 (E) 1 M 0.74 0.67 0.90 0.92 10 H 0.6S 0.37 0.76 0.29 (F> 1 M 0,93 0.82 0.61 0.71 10 M 0,96 0.52 0,15 0.15 m 1 M 0.97 0.48 0.56 0.93 10 M 0.96 0.18 0.27 0.11 m 1 M 0.92 0.63 0.77 0.63 10 M 0,93 0.29 0.52 0.14 (L) 1 M 0.98 1.00 0.83 0.82 10 M 0.87 0.62 0.55 0.37 (M) 1 M 1.00 0.92 1.00 0.90 10 M 0.92 0.95 1.00 0.54 m 1 M 1.00 1.00 0.89 0.71 10 H 1.00 0.99 0.34 0.31 (0) 1 M 1.00 1.00 0.85 0.66 10 H 1.00 0.98 0.48 0.35 m 1 M 1.00 0.96 0.82 0.68 10 M 0.88 0.64 0,28 0.19 » ·/tl 48
Cont. Quadro 1· (Q) 1 M 1.00 1.00 0.54 0.47 10 M 1.60 0.65 0.15 0.10 m X M 1.00 1.00 0.82 0.95 10 M 0.94 0.92 0.53 0.51 (S) 1 H 0.90 0.89 0.95 0.77 10 M 0.92 0.21 1.00 0.36 m 1 M 1.00 0.90 0.80 0.66 10 M 1.00 0.83 0.29 0.12 (u) 1 M 0.83 0.82 1.00 0.79 10 M 0.87 0.03 1.00 0.28 (0) 1 M 0.83 0.82 1.00 0.79 10 M 0.87 0.03 1.00 0.28 (V) 1 M 0.83 0.88 0.92 0.85 10 M 0.81 0.60 0.99 0.42 m 1 M 0.79 0.88 0.86 0.83 10 M 0.84 0.47 1.00 0.35 <X) 1 M 0.86 0*85 1.00 0.85 10 M 0.83 0.46 0.80 0.33 (Y) 1 M 1.00 1.00 0.48 0.58 10 M 0.93 0.90 0,35 0.38 (Z) 1 M 1.00 1.00 0.61 0,70 10 M 1.00 1,00 0*31 0.38 (AA) 1 M 0.97 1.00 0.53 0.69 10 M 0.93 1.00 0,33 0,37 49
ter chinês. Em resumo, depositaram-se células KB 3-1 (wt) e KB V-l (mdr) a 500 cêlulas/alvêolo em placas de cultura de 96 alvéolos em meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com soro fetal de vitela a 10%. ApSs 48 horas de incubação a 37°C, o meio foi mudado e as células foram tratadas com actinomicina D a 0,1 nM (3-1) ou 20 nM (V-l). O agente de potenciação em ensaio foi introduzido em metade das culturas não tratadas e em metade das culturas tratadas com Act D a 1 e 10 K* Após mais 96 horas de incubação a 37°C, adicionaram-se 0,5 mg/ml de corante MTT, e as células foram incubadas durante três horas, depois do que as células foram dissolvidas em DMSO e a observância foi lida a 570 nm. Os dados são apresentados no Quadro 2 seguinte. QUADRO 2
Citotoxicidade in vitro dos Agentes de Potenciação em Células de carcinoma epidermõide KB humano Absorvâhcia Relativa KB 3-1 KB V-l de tipo selvagem resistente a fãrmacos -ACT D +ACT D -ACT D +ACT D Cultura de células não tratada 1,0 1,0 1,0 1,0
Composto em ensaio Dose (A) 1 H 0.93 0.92 0.70 0.98 10 M 0.77 0.70 0.33 0.01 (B) 1 M 1.00 1.00 0.86 0.99 10 M 0.92 0.89 0.59 0.11 - 51 -
Cont. Quadro 2 (C) 1 M 0.97 0.97 0.91 0.91 10 M 0.40 0.46 0.12 0.01 (D) 1 M 0.34 0.97 0.83 0.95 10 M 0.78 0.88 0.80 0.41 (E) 1 M 0.76 0.94 Ô.75 0.85 10 M 0.60 0.80 0.38 0.14 (F) 1 M 0.98 0.97 0.84 1.00 10 M 0.76 0.80 0.47 0.16 (G) 1 M 1.00 1.00 0.75 0.83 10 M 0.84 0.68 0.54 0.01 (J) 1 M 0.58 0.55 0*36 0.48 10 M 0.37 0.45 0.14 0.04 <K) 1 M 0.99 0.83 1.00 0.99 10 M 0.98 1.00 0.75 0.21 (L) 1 M 1.00 1.00 1.00 1.00 10 M 0.83 0.91 0.44 0.01 (M) 1 M 1.00 0.73 1.00 0.97 10 H 1.00 0.75 0.34 0.36 (N) 1 M O.GG 0.86 0.75 0.78 10 M 0.51 0.65 0.36 0.01 (0} 1 M 0.89 0.85 0.88 0.74 10 M 0.89 0.77 0.45 0.01 (P) 1 M 0.84 0.86 0.80 0.77 10 M 0.78 0.68 0.59 0.12 52 -
Cont. Quadro 2 (Q) 1 M 0.87 0.80 10 M 0.74 0.87 (S) 1 M 0.99 0.99 1) M 0.30 0.40 (T) 1 H 0.89 0.85 10 M 0.80 0.77 (U) 1 M 0.85 0.77 10 H 1.00 0.03 (V) 1 M 1.00 1.00 10 M 0.97 0.94 (W) 1 M 1.00 1.00 10 M 0.96 1.00 (Y) 1 M 0.79 0.31 1) M Q.64 0.73 (Z) 1 M 0.65 0.72 10 M 0.65 0.71 (AA) 1 M 0.92 0-91 10 M 0.77 0.78 (AB) 1 M 0.78 0.84 10 M 0.36 0.34 (AC) 1 M 0.77 0.79 10 M 0.67 0.72 (AD) 1 M 0.86 0.90 10 M 0.81 0.83 - 53
0.86 0.91 0.70 0.35 0.98 0.95 0.34 0.04 0.38 0.74 0.45 0.01 0.86 0.88 0.08 0.13 0.98 1.00 0.51 0.23 0,95 1.00 0.65 0.31 0.74 0.78 0.07 0.06 0.73 0.72 0.52 0.58 0.86 0.83 0*80 0.65 0.87 0.90 0.06 0.02 0.89 0.84 0.72 0.48 0.96 0.92 0.84 0.64 . »/.
Cont. Quadro 2 (AH) 1 M 10 M (AI) 1 M 10 M 1.00 0.96 0.99 0.97 0.97 0.89 0.86 Q.92 h •Í*£s: 0.70 0.85 0.73 0.8Q 0.77 0.85 0.56 0.80 EXEMPLO 25
Os exemplos que se seguem destinam-se a ilustrar o processo de preparação de formulações farmacêuticas nas quais o composto activo ê um composto da formula (IVa) ou (XVb) destinadas ao tratamento de afecções alérgicas. Os compostos da formula (I) para utilização como agentes de potenciação anti-tumorais podem ser incorporados em composições farmacêuticas de modo idên tico usando as dosagens apropriadas conforme descrito anterior-mente na presente memória descritiva.
Ingrediente Quantidade por ampola
Composto activo 1,0 mg
Agua para injecçio, q.b. 1,0 mL O composto activo finamente moído ê dissolvido na agua de qualidade injectãvel. A solução ê filtrada e esterilizada em autocla-ve. (B) Xarope
Ingrediente
Quantidade por mL 1.0 mg 0,3 mg 2.0 mg
Composto activo
Etanol
Sacarose - 54
0,5 mg 0,5 mg q.b. q.b. q.b. para 5,0 mL
Metilparaben Benzoato de sódio Aroma de cereja Corante Ãgua 0 etanol, a sacarose, o benzoato de sódio, o metilparaben e o corante são combinados em 70% da quantidade total da ãgua de um lote* O corante e o composto activo são dissolvidos na ãgua restante e em seguida as duas soluções são misturadas e a turvação e eliminada por filtração. (C) Comprimido
Ingrediente Quantidade por comprimido
Composto activo 1,0 mg Lactose 110,0 mg Amido de milho pre-gelatinizado 2,5 mg Amido de batata 12,0 mg Estearato de magnésio 0,5 mg 0 composto activo ê moldo finamente e misturado intimamente com os excipientes em pó, lactose, amido de milho, amido de batata e estearato de magnésio. A formulação ê em seguida submetida a compressão de modo a que se obtenha um comprimido com o peso de 126 mg. (D) cápsula
Ingrediente
Quantidade por capsula
Composto activo 1,0 mg Lactose 440,0 mg Estearato de magnésio 5,0 mg O composto activo moldo finamente e misturado com os excipientes em pó, lactose, e estearato de magnésio e metido em cápsulas de * gelatina. 55 -

Claims (1)

  1. i Uu^uaj&íxxj/v·; \ r-^*5 CS) Pulverização nasal Quantidade por IOq^q tiiTi 1 g 0,8 g 0,5 g q.b. para 100,0 mL Ingrediente Composto activo Cloreto de sódio Conservante Agua pura 0 conservante ê dissolvido em ãgua pura morna e após arrefecer ate 25 a 30°C adicionam-se o cloreto de sódio e o composto activo. 0 pH ê entio ajustado a um valor de 5,5 a 6,5 e adiciona-se ãgua pura ate preencher o volume final de 100,0 mL. REIVINDICAÇÕES .a - 1 - Processo para preparação de compostos da fõr- mula (IVa)
    em que R19 ê -CE2CH2-, -CH20-, -0CK2-, -NHCH2-, ou -CH2NH-; Y e hidrogénio ou haiogenio ligado na posição 1, 2, 3 ou 4; . e - 56 -
    ΐ* é hidrogénio ou halogénio ligado na posição 7, 8, 9 ou 10; n e 0 a 3; cada um dos símbolos p e q é 1 a 4; e 20 21 *. E e R independentemente sao hidrogénio ou alquilo ou em conjunto com o ãtomo de azoto formam um anel heterocíclico que contém azoto que tem 4 a 6 membros no anel, com a ressalva de que a) quando R^® i -CE^CE^t -CH^O- ou -OCE2-, p e q são ambos 1 e um dos grupos Y e Y' é halogénio, o outro não é hidrogénio; b) guando E19 ê -CHjCB.,- ou -CH20-, p e q são anbos_l o cada» dos grupos Y e Y1 é hidrogénio ou halogénio, então n não é 2 ou um seu sal farmaceutieamente aceitável caracterizado por compreender uma das seguintes fases: a) reacção dum composto da formula {VIII):
    (Ϊ) com um reagente de wittig adequado, ou com um reagente de Grlgnard adequado seguido de desidratação; ou b) halogenação dum composto da formula (IX)
    57
    OU c) conversão dum composto da formula (XV)
    num composto diferente da fórmula (XV) por troca de halogé-nio. - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por se obter um composto da formula (IVb):
    em ques R19 é -CH2CH2-, -CH20-# -OCH^, -NHCH2~, OU -CHjNH-; Y é hidrogénio ou halogénio ligado na posição 1, 2, 3 ou 4; Y* e hidrogénio ou halogenio ligado na posição 7, 8, 9 ou 10; η e O a 3; cada um dos símbolos p e g ê 1 a 4? 20 21 » „ R e R independentemente sao hidrogénio ou alquilo ou em conjunto com o átomo de azoto formam um anel heteroclclico que contém azoto e que tem de quatro a seis membros no anel, com a ressalva de que quando R?·9 ê -CE2CH2“ ou -CH20-, p e q são ambos 1 e cada um dos grupos Y e Y* ê hidrogénio ou halogenio, então n - 58 % cr:
    não β 2, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. - 3a - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizada por se incorporar como ingrediente activo um composto da fórmula (iVa) ou (IVb) ou um seu sal far-maceuticamente aceitável quando preparados de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 em conjunto com um seu veiculo farmaceuticamente aceitável. - 4a- Processo para preparação de uma composição far macêutica útil para a intensificação do efeito terapêutico de um agente antineoplãstieo, caracterizada por se incorporar uma proporção tal que proporcione a administração diária de 0,01 mg a 50 mgAg de peso do corpo, como ingrediente activo um composto da fórmula (I)
    (E2) em que A representa um grupo seleccionado de: \ / \ / CH c 1 II (CH2)n CH ou I * 1 (Cil2)n -CH2N- q (CH2)n - 59 -
    X representa -CS- ou -£í-; R* representa uia átomo de hidrogénio ou halo génio f um grupo al-coxi C.j_4, um grupo alquilo ou um grupo alquilo C1-4 substituído por 1 a 3 átomos de halogénio; Λ R representa um átomo de hidrogénio ou halogénio, um grupo al- 7 8 7 coxi benziloxi ou um grupo -RCGCR (em que R repre senta uma ligação simples ou um grupo hidrocarboneto alifã-tico bivalente C-, 7 e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-, .} ou um grupo R/CONRoaR " (em que 8& 8b R e R cada representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico saturado de t 4 a 6 membros); R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1-4, ou R3 e R^ em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estio ligados formam um anel heterociclico saturado de 4 a 6 membros que podem opcionalmente conter um átomo de oxigénio ou um ã-tomo de azoto adicional que pode ele próprio ser substituído por um grupo alquilo C, C /* R3 e R° representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou formam em conjunto um grupo de ligação entre os aneis aromáticos, sendo o dito grupo seleccionado de -CE2CH2-, -CH20-, -OCH2-, -NHCH2 ou -CH2NH; n ê zero ou um numero inteiro de 1 a 3; e p e q são cada um independentemente um numero inteiro de 1 a 4, com as ressalvas de que (a) quando R5 e R® formam um grupo de ligação, A não ê -CH2N~^CEJ: )n~ e (b) quando A representa um grupo G*CH(CE~y - e n ê 1, R* ê metilo, hr3r4 ê pirrolidino e R3 e g ^ ώ 11 a R são ambos hidrogénio, então Br não é hidrogénio ou -CH® «CHC02H, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável· - 5a- 1 Processo de acordo com a reivindicação 4, ca- ^ racterizado por o composto da formula (I) ser representado pela - 60 - f 2ΞΕΞΚΓ5ί iMncmrm' πβ · formula (II)s
    em que Q R é hidrogénio; ê hidrogénio, halogênio, aicoxi 0^_4, / ou “CK-CH C02- R^, em que R*^ e alquilo e R11 é alquilo C1_4, -CH2CH=CH2 ou -Ci^Cgl^CEg-ou um seu sal farraaceuticamente aceitável. - 6a- Processo de acordo com a reivindicação 4, ca-racterizado por o composto da formula (I) ser representado pela formula (XII)
    X3 * em que R ê um grupo hidrocarboneto alifãtico bivalente C·^ ou uma ligação simples; . R^ e alquilo C, - 61 - s R3,5 é hidrogénio, halogenio, alcoxi C^_^, alquilo ci-.4 ou elqel· 1° ci_a substituído por 1 a 3 átomos de halogenio; 16 1/"*^ R e R que podem ser iguais ou diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou em conjunto com o átomo de azoto ao qual eles estão ligados for mam um grupo heierocíclico saturado de 4 a 6 membros; e cada A* representa um átomo de hidrogénio ou -A1C-CA*-representa -C*C-; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável* - 7a- Processo de acordo com a reivindicação 4, ca-racterizado por o composto da formula {1} ser representado pela formula (XV):
    em que: R19 é -CH2CH2-, -CH20~, -OCH2-, -BECHj-, ôti -CH2b'fí-; Y é hidrogénio ou halogenio ligado na posição 1, 2, 3 ou 4; Y' é hidrogénio ou halogenio ligado na posição 7, 8, 9 ou 10; n ê 0 a 3; cada um dos símbolos peqéla4; e r e R independentemente são hidrogénio ou alquilo ou em conjunto com o átomo de azoto formam um anel heterocícli-co contendo azoto que tem quatro a seis membros no anel, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável* 62 - r
    - 8a - Processo de acordo com a reivindicação 4, ca-racterizado por o composto da formula (I) ser representado pela formula (V) em que 22 R R 23 ·* R 24
    e halogénio, -COOE, -CH*»CE-COOH, -CHgCOOE ou -(CHj^eOOH; ê hidrogénio, halogenio, alcoxi C1<_4, ou alquilo C1->4; e e R25 são iguais ou diferentes e são, cada um, hidrogénio ou alquilo C1-4 ou NR24R ceuticamente aceitável e j λρ ’ ® ê pirrolidino, ou um seu sal farma- Processo de acordo com a reivindicação 4, ca-racterizado por o composto da formula (I) ser representado pela formula (VI)s „22 CH
    /CB3 r-®- / CH, X CH- - €3 - t
    -(CH0)0COOH, ou um seu sal farmaceuticaraente aceitável
    Processo de acordo com qualquer das reivindica ções 4 a 9, caracterizado por o agente antineoplãstico ser selec cionado a partir de alcaloides da vinca, epipodofilotoxinas, antibióticos de antraciclina, actinomicina D, plicamicina, puromi-eina, gramicina D, taxol, colquicina, citocalasina B, emetina, maitansina e amsacrina. A requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 19 de Junho de 1989, sob os N9s 8914040-4, 8914060-2, 8914061-0 e 8914062-8. Lisboa, 18 de Junho de 1990
    - 64 -
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