DE1232161B - Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzo-oxepinen und deren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzo-oxepinen und deren Salzen

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DE1232161B DEB64294A DEB0064294A DE1232161B DE 1232161 B DE1232161 B DE 1232161B DE B64294 A DEB64294 A DE B64294A DE B0064294 A DEB0064294 A DE B0064294A DE 1232161 B DE1232161 B DE 1232161B
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Dr-Ing Kurt Stach
Dr Med Wolfgang Schaumann
Dr Med Hoimar Von Ditfurth
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzo-oxepinen und deren Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzo-oxepinen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Trifiuormethylrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest und A eine Dialkylaminogruppe, einen Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder einen gegebenenfalls am zweiten Stickstoffatom durch eine Alkyl- oder Aralkylgruppe substituierten Piperazinorest darstellt, bzw. deren Säureadditionssalzen.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel eine psychotrope Wirkung aufweisen, die auf einer sedativen und einer stimulierenden Wirkungskomponente beruht, und sie sollen daher in der psychiatrischen Pharmakotherapie Verwendung finden. Die Wirkung der Verfahrensprodukte wurde gegenüber bekannten Verbindungen in Vergleichsversuchen geprüft. Die sedative Wirkung wurde durch die Urethanschlafzeitpotenzierung (URSP) ermittelt. Hierbei wurde an Mäusen zunächst die zu prüfende Substanz subcutan verabreicht und nach 15 Minuten 1 g/kg Urethan intraperitoneal appliziert. Das ist eine subnarkotische Dosis, bei der die Tiere nur Seitenlage einnehmen und wobei die Wirkung des Urethans 15 bis 30 Minuten nach der Injektion eintrat. Es wurde in den Versuchen jeweils die Dosis der Prüfsubstanz bestimmt, bei der 50010 der Tiere Rückenlage einnehmen (= EDão in mg/kg subcutan).
  • Die stimulierende Wirkung wurde mit Hilfe des Tauben-Paar-Testes untersucht (die Taube ist in diesem Fall als Versuchstier besonders geeignet, da sie gegenüber der sedierenden Wirkkomponente der Verbindungen unempfindlich ist). Der Test beruht auf dem Prinzip des palpebralen Tests von J a n s s e n (Arzneimittel-Forschung, Bd. 11 [1961], S. 819 bis 824), der in der folgenden Weise durchgeführt wurde.
  • Im Blindversuch werden einem Untersucher Paare von Tauben vorgesetzt, von denen die eine mit Kochsalzlösung, die andere mit der Prüfsubstanz behandelt worden war. Der Beobachter hat nun zu unterscheiden, welches der beiden Tiere erregter ist. Muß er dabei raten, so gibt er dem Tier der Wahl einen Punkt, glaubt er einen Unterschied zu sehen, zwei Punkte, wenn er seiner Sache sicher ist, drei Punkte. Die Bewertung wird jeweils von zwei unabhängigen Beobachtern durchgeführt. Richtig ausgewählte Tiere werden mit »plus«, falsch ausgewählte mit »minus« beziffert. Dementsprechend können die Mittelwerte zwischen - 3 und -+3 3 schwanken.
  • Zur Auswertung werden die Zahlen in Prozent umgerechnet, indem - = 0 und +3 = lOO0Io gesetzt wird. Die Prozentzahlen werden in ein logarithmisches Wahrscheinlichkeitsnetz eingetragen, um die durch die maximale Zahl von drei Punkten entstehende Krümmung der Dosis-Wirkungs-Kurve auszugleichen. Es wurde nun graphisch die ED75 ermittelt, was einem Mittelwert von + 1,5 Punkten entspricht.
  • Die Tauben wurden bei den Versuchen in einem völlig ruhigen Raum in Käfigen von 40 40 40 cm gehalten und durch einen halbdurchlässigen Spiegel beobachtet, ohne daß sie den Untersucher sehen konnten. Nur unter diesen Versuchsbedingungen sind unbehandelte Tiere so ruhig, daß sie sich im Käfig hinsetzen oder gemütlich putzen. Eine Erregung ist dann daran zu erkennen, daß die Tiere aufstehen, herumtrippeln und in rascher Folge nach der einen und der anderen Seite sehen.
  • Die Toxizität der Substanzen wurde an der Maus durch subcutane Verabreichung ermittelt. In der folgenden Tabelle sind die bei den Vergleichsversuchen erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.
    Urethan- Erregung
    LD50 Maus Schlaf Taube ED75
    Substanz
    mg/kg s. c.Maus ED50 mg/kg intra-
    24 Stunden mglkgs.c. musculär
    30 Minuten 60 Minuten
    1 (bekannt) 335 4,3 -
    II (bekannt) ...... | 47 | 0,82 | -
    N-(3'-Dimethyl-
    aminopropyl)-
    3-chlorpheno-
    thiazin
    (bekannt) ...... 410 0,9 -
    III ............... 310 4,1 7,1
    IV .............. 630 3,5 10
    V i 255 7,1 10
    VI 465 5,5 10
    Erläuterungen der Zeichen (sämtliche Verbindungen wurden in Form ihrer Hydrochloride verwendet): I = 9-(γ-Dimethylamino-propyliden)-xanthen (bekannt aus der deutschen Auslegeschrift 1 044 103).
  • II = 9-(γ-Dimethylamino-propyliden)-thioxanthen (bekannt aus der deutschen Auslegeschrift 1 044 103).
  • III = 11-(3'-Dimethylamino-propyliden)-dibenzooxepin.
  • IV = 11-[3'-(N'-Methyl-N-piperazinyl)-propyliden]-dibenzo-oxepin.
  • V= l1-(3'-Dimethylamino-propyliden)-2-methyldibenzo-oxepin.
  • VI = 1 1-(3'-Dimethylamino-propyliden)-2-methoxy-dibenzo-oxepin.
  • Aus den gefundenen Werten ergibt sich, daß sich die geprüften Verfahrensprodukte von den Vergleichssubstanzen nicht nur quantitativ, sondern auch qualitativ unterscheiden. Sie besitzen eine sedierende Wirkkomponente von etwa gleicher Größenordnung, zeigen darüber hinaus aber einen ausgeprägten stimulierenden Effekt, der bei den bekannten Verbindungen überhaupt nicht auftritt. Die Verfahrensprodukte sind daher besonders zur Behandlung von solchen psychischen Erkrankungen geeignet, die sowohl eine stimulierende als auch eine sedierenddämpfende Wirkkomponente erfordern.
  • Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise Dibenzo-oxepin-ll-one der allgemeinen Formel in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt mit Grignardverbindungen der allgemeinen Formel Hal-Mg-CH2-CH(R)-CH2-A in der R und A die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, umsetzt, die Reaktionsprodukte zu den entsprechenden 1 1-Oxydibenzo-oxepinen hydrolysiert, diese mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
  • Die Umsetzung kann in der Weise durchgeführt werden, daß zu einer entsprechenden Grignardverbindung, die zunächst in üblicher Weise aus Magnesium und einem entsprechenden Aminoalkylhalogenid unter Verwendung eines entsprechenden Lösungsmittels (vorzugsweise Tetrahydrofuran) hergestellt worden ist, bei etwa 20 bis 30 C eine Lösung aus einem entsprechenden Dibenzo-oxepin-11-on in einem organischen Lösungsmittel zugetropft wird und das Ganze anschließend 3 Stunden auf etwa 40 bis 50 C erwärmt wird. Anschließend wird das Reaktionsprodukt mit Ammonchloridlösung zersetzt und wie üblich aufgearbeitet. Hierauf wird die gebildete 11-Oxy-dibenzo-oxepin-Verbindung in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit alkoholischer Salzsäure, in das entsprechende Dibenzoalkyliden-oxepin übergeführt.
  • Es ist jedoch nicht notwendig, die betreffenden 11-Oxyverbindungen zu isolieren, sondern die Grignardierung und Wasserabspaltung können vorteilhafterweise als »Eintopf-Verfahren« durchgeführt werden, wenn nämlich die Zersetzung des Grignard-Adduktes mittels Salzsäure unter anschließendem Sieden vorgenommen wird. Hierbei wird das Verfahrensprodukt direkt erhalten.
  • Die als Ausgangsprodukte zu verwendenden Dibenzo-oxepin-1l-one können durch Cyclisierung entsprechender o-(Phenoxymethyl)-benzoesäuren oder deren Säurehalogeniden erhalten werden. Die Herstellung der Ausgangsprodukte ist nicht Gegenstand der Erfindung.
  • Beispiele Allgemeine Arbeitsvorschrift A. Umsetzung der Grignardverbindung mit dem Dibenzo-oxepin-1 1-on Zu einer Grignardlösung, die dadurch hergestellt worden ist, daß 1,82 g (0,075 Grammatome) Magnesiumspäne in 10 ccm absolutem Tetrahydrofuran und einigen Körnchen Jod zunächst mit 0,5 ccm Methyljodid zur Reaktion gebracht werden, läßt man eine Lösung von 0,075 Mol eines entsprechenden Aminoalkylhalogenids in 10 ccm Tetrahydrofuran so zutropfen, daß das Lösungsmittel schwach siedet, erwärmt anschließend, bis alles Magnesium in Reaktion getreten ist, wobei man gegebenenfalls erneut Aminoalkylhalogenid (etwa 10°/o Überschuß) zugibt, wird bei 20 bis 30°C eine Lösung von 0,05 Mol eines entsprechenden Dibenzo - oxepin - 11 - ons in 10 ccm Tetrahydrofuran zugetropft und der Kolbeninhalt 3 Stunden unter Rühren auf 40 bis 50 C erwärmt. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 30 ccm gesättigter Ammonchloridlösung bei 15 bis 20-C zersetzt; hierauf werden Wasser und Äther hinzugegeben, und die organischen Anteile werden abgetrennt. Die vereinigten iitherauszüge werden dann mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und aus dem verbleibenden Rückstand wird nach Verreiben mit Ligroin oder einem Gemisch aus Ligroin-Äiler das entsprechende 11-Oxy-dibenzooxepin in einer für die weitere Umsetzung genügend reiner Form erhalten. Gegebenenfalls können die Carbinole z. B. aus Isopropanol umgelöst werden.
  • In der folgenden Tabelle 1 sind die in dieser Weise hergestellten 11-Oxyverbindungen zusammengefaßt Tabelle 1
    Ausbeute F.
    11-Oxy-dibenzo-oxepinverbindung % der
    Theorie) (°C)
    1 1-Oxy-1 1-(3'-dimethylamino-
    propyl)-dibenzo-oxepin . . . 86,5 118 bis 119
    1 1-Oxy-1 1-(3'-piperidino-
    propyl)-dibenzo-oxepin . . . 56,5 140 bis 143
    1 1-Oxy-t 1-[3'-(N'-methyl-
    N-piperazinyl)-propyl]-
    dibenzo-oxepin .......... | 50,0 | 151 bis 155
    1 1-Oxy-1 1-(3'-dimethylamino-
    propyl )-2-methyl-dibenzo-
    oxepin ................. 72,3 123 bis 127
    Ausbeute
    11-Oxy-dibenzo-oxepinverbindung
    Theorie)
    1 1-Oxy-1 1-(3'-dimethylamino-
    propyl)-2-methoxy-dibenzo-
    oxepin ................ 73,5 107 bis 111
    1 1-Oxy-1 1-(2'-methyl-
    3 '-dimethylaminopropyl)-
    dibenzo-oxepin .......... : 73,0 117 bis 120
    B. Wasserabspaltung aus den nach A erhaltenen 11 -Oxyverbindungen 0,02 Mol eines nach A erhaltenen 11 - Oxy-11 - (3' - aminopropyl) - dibenzo - oxepins werden in 25 ccm äthanolischer Salzsäure (etwa 7 bis 8n) 1 Stunde unter Rückflußkühlung zum Sieden erwärmt. Dann wird die Hauptmenge des Äthanols im Vakuum verdampft, hierauf Wasser und Äther hinzugegeben, die wäßrig-sauren Anteile werden abgetrennt, diese mit verdünnter Natronlauge alkalisiert und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, das Lösungsmittel wird abgedampft und der Eindampfrückstand im Hochvakuum destilliert. Die hierbei erhaltenen Basen werden auf übliche Weise in ihre kristallisierbaren Salze übergeführt.
  • In der Tabelle 2 sind die in dieser Weise hergestellten Verfahrensprodukte zusammengefaßt. Tabelle 2
    Ausbeute Salze
    Verfabrensprodukte (°/0 der Theorie) Kp. (rnJC) F. ( C)
    11-(3'-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo-oxepin 73,0 0,03/154 bis 157 Maleinat
    161 bis 164
    11-(3'-Piperidinopropyliden)-dibenzo-oxepin ...... | 85,0 | 0,2/190 bis 195 | Succinat
    136 bis 138
    11-[3'-N'-Methyl-N-piperazinyl)-propyliden]-
    dibenzo-oxepin .................. ......... 55,0 0,1/200 bis 205 HCl-Salz q 1120
    256 bis 258
    (Zersetzung)
    11-(3'-Dimethylamino-propyliden)-2-methyl-
    dibenzo-oxepin .................. ......... 65,0 0,3/164 bis 167 HGI-Salz
    176 bis 178
    11-(3'-Dimethylamino-propyliden)-2-methoxy-
    dibenzo-oxepin : 68,0 0,3/183 bis 185 HCl-Salz ¼H2O
    183 bis 185
    11-(2'-Methyl-3'-dimethylamino-propyliden)-
    dibenzo-oxepin ............................. 92,0 - HCl-Salz
    233 bis 234
    In manchen Fällen kann die Wasserabspaltung auch in einer vereinfachten Weise durchgeführt werden, die im folgenden erläutert wird: 0,02 Mol 11-Oxy-11-(3'-dimethylaminopropyl)-di benzo-oxepin werden 1 Stunde in 25 ccm äthanolischer Salzsäure zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel vollständig im Vakuum entfernt, der Rückstand zunächst mehrmals mit absolutem Äther behandelt und anschließend mit einem Gemisch von Isopropanol-Äther (1:1) zur Kristallisation gebracht. Die Ausbeute an 11-(3'-Dimethylaminopropyliden)-dibenzo-oxepin-Hydrochlorid vom F. 184 bis 186°C C (aus Methyläthylketon) beträgt 91 0/o der Theorie.
  • C. Allgemeine Arbeitsvorschrift ohne Isolierung der entsprechenden 11-Oxy-dibenzo-oxepine (»Eintopf-Verfahren«) Eine Grignardverbindung, die nach der unter A beschriebenen Methode aus 1,82 g Magnesium und 0,075 Mol eines entsprechenden Aminoalkylhalogenids hergestellt worden ist, wird gemäß A mit 0,05 Mol eines entsprechenden Dibenzo-oxepin-11-ons unter Verwendung von 30 ccm Tetrahydrofuran umgesetzt.
  • Das erhaltene Reaktionsprodukt wird anschließend mit 40 bis 50 ccm verdünnter Salzsäure versetzt und der Kolbeninhalt unter Rühren 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann werden dem Gemisch 50 ccm Ather und Wasser hinzugegeben, die wäßrig-sauren Anteile abgetrennt, diese mit konzentriertem Amnoniak alkalisiert und die sich hierbei abscheidenden basischen Anteile in Äther aufgenommen. Die vereinigen, gewaschenen und getrockneten Ätherauszüge werden dann vom Lösungsmittel befreit, der Eindampfrückstand im Hochvakuum destilliert und hierauf die erhaltenen Basen gegebenenfalls auf ibliche Weise in die Salze übergeführt.
  • Nach dieser Methode wurde das 11-(3'-Dimethylmino-propyliden)-dibenzo-oxepin in einer Ausbeute on 86,8°lo der Theorie erhalten; Kp. 0.08 164 bis .70C; F. des Maleinat: 161 bis 164DC.

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Dibenzo-oxepinen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto- oder Trifiuormethylrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest und A eine Dialkylaminogruppe, einen Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder einen gegebenenfalls am zweiten Stickstoffatom durch eine Alkyl- oder Aralkylgruppe substituierten Piperazinorest darstellt, bzw. deren Säureadditionssalzen, d a d u r c h gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Dibenzo-oxepin-1l-one der allgemeinen Formel in der R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Grignardverbind ungen der allgemeinen Formel Hal-Mg-CH2-CH(R)-CH2-A in der R und A die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, umsetzt, die Reaktionsprodukte zu den entsprechenden 11-Oxy-dibenzo-oxepinen hydrolysiert, diese mit wasserabspaltenden Mitteln behandelt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt. ~~~~~~~~ In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 044 103; österreichische Patentschriften Nr. 202 143, 202 152; belgische Patentschrift Nr. 568 611.
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