DE1795553C3 - S-Acyloxy-S-phenyl-SH-l^-dihydro-1,4-benzodiazepinon-(2)-derivate. Ausscheidung aus: 1445412 - Google Patents

S-Acyloxy-S-phenyl-SH-l^-dihydro-1,4-benzodiazepinon-(2)-derivate. Ausscheidung aus: 1445412

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DE1795553C3 DE1795553A DE1795553A DE1795553C3 DE 1795553 C3 DE1795553 C3 DE 1795553C3 DE 1795553 A DE1795553 A DE 1795553A DE 1795553 A DE1795553 A DE 1795553A DE 1795553 C3 DE1795553 C3 DE 1795553C3
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Description

Die Erfindung betrifft 3 - Acyloxy - 5 - phenyl-3 H-1,2-dihydro-1,4-benzodiazepinon-(2)-derivate der allgemeinen Formel I
H y
N-C
CH
-O—R
in der R den Acetyl-, Chloracetyl- oder Benzoylrest und R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im allgemeinen eine wertvolle Aktivität auf das Zentralnervensystem wie antikonvulsive, sedative, Tranquillizer- oder muskelentspannende Wirkung, wie in pharmakologischen Standardversuchen an Versuchstieren gezeigt werden konnte. Sie stellen außerdem nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung anderer 3 H-1,2-Dihydro- l,4-benzodiazepinon-(2)-derivate dar, insbesondere zur Herstellung von 3-Hydroxyverbindungen.
In Vergleichsversuchen wurde die therapeutische Überlegenheit der in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen gegenüber dem bekannten 7-Chlor-2 - methylamino - 5 - phenyl - 3 H -1,4 - benzodiazepin-4-oxyd, das auch unter dem Trivialnamen »Chlordiazepoxid« bekannt ist, dargelegt.
Die Untersuchungen erstreckten sich auf die Bestimmungen folgender Aktivitäten:
1. Maximale Elektroschockanfälle (MES)
(vgl. Swinyard, Brown, Goodman, J. Pharmacol. Exper. Therap., 106, S. 319 [1952]) wurden durch Verabreichung von graduellen Dosierungen an Untersuchungssubstanz an Gruppen von 6 Mäusen bestimmt. 1 Stunde nach der Applikation wurden die
ίο Versuchstiere durch Cornealelektroden (25 mA, 0,2 Sek.) supramaximalen Elektroschocks ausgesetzt. Das Auftreten oder Ausbleiben von tonischen Extcnsor-Anfällen wurde ebenso wie die Zahl der Todesfälle registriert und die prozentuelle Schutzwirkung gegen die Anfälle berechnet.
2. Anti-Pentamethylentetrazol-Wirkung
Die Untersuchungssubstanzen wurden in verschiedenen Dosierungen oral (oder intraperitoneal) an
ίο Gruppen von je 6 Mäusen (3 männJichen und 3 weiblichen) verabreicht. 1 Stunde später wurden die Versuchstiere mit 125 mg/kg Pentamethylentetrazol, das intraperitoneal gegeben wurde, erregt. Das Auftreten von klonischen und tonischen Konvulsionen und von
s Tod wurde l/2 Stunde beobachtet. Die Schutzwirkung gegen Konvulsionen und Tod wurde durch Vergleich mit gleichzeitig durchgeführten Kontrollversuchen bestimmt. Die effektive Dosis ED50 gegen Konvulsionen und/oder Tod wurde aus den Probit-log Dosie-
_io rungskurven berechnet.
3. Ataxie (Muskelrelaxation)
(vgl. Dunham und M i y a, J. Am. Pharm. Assoc. Scientific edn. 46, S. 208 [1957]): Die Untersuchungs-Substanzen wurden an Gruppen von je 6 Mäusen (3 männlichen und 3 weiblichen) in jeweils verschiedenen Dosierungen oral verabreicht. Nach der Behandlung wurde in Abständen von 1J1,1 und 2 Stunden jedes Versuchstier auf einem rotierenden Stab 1 Minute getestet. Die prozentuelle Ataxie wird aus der Formel berechnet:
JLzJL · 100
in der T0 und 7'die Durchschnittszeit in Minuten für die Kontroll- bzw. Testmäuse bedeutet, die die Versuchstiere auf dem Stab verbleiben. Zur Berechnung der effektiven Dosis ED50 wird Probit-log-Papier verwendet.
4. Anti-Morphin-Wirkung
(vgl. Holten, Acta pharmacol. et toxicol., S. 13, 113 [1957]): Die Untersuchungssubstanzen werden in verschiedenen Dosierungen oral an Gruppen von je 6 Mäusen (3 männlichen und 3 weiblichen) verabreicht. 1 Stunde später werden die Versuchstiere mit Morphinsulfat in Konzentrationen von 100 mg/kg, das intraperitoneal gegeben wird, erregt. Das Auftreten von »Straub-Schwanz« und Kreisbewegungen wird
fio registriert und mit Kontrollversuchen verglichen.
5. Die letale Dosis LD50
wurde oral sowohl an Mäusen als auch an Ratten bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Zwei verschiedene Werte bedeuten Resultate aus Doppelbestimmungen.
Die Ergebnisse lassen die eindeutige therapeutische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem bekannten Chlordiazepoxid erkennen.
da sie bei wesentlich niedrigeren Effektivdosen und eindeutig höheren letalen Dosen einen höheren therapeutischen Index aufweisen.
O H / Acetyl LD50 (oral) H 2000 (Ratte) Antago
nismus		 Antago
nismus		 ED50 mg/kg (oral) Antago
N-C Chloracetyl (mg, kg) H 2000 (Ratte) gegen gegen nismus
I Il CH-OR Acetyl Cl 2000 (Maus) maximalen Penla- gegen
AA / Benzoyl H 2000 (Ratte) Elektro meihylen- Morphin
Cl C = N schock tetrazol 13,0; 13,5
I Alaxie
A/·
Ml 501 (Ratte) 7,5
V ) 8C0 (Maus) 17,0 3,6; 3,7 26,0 4,7
R. 0,12; 0.
Chlordiazepoxyd 12,0
3,8 2,6 7,1
R 12,7 2,0 23
3,7: 4,0 0,26; 0,3 30,0
— 1,24 2!
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. in hohen Ausbeuten erhalten werden, wenn man ein 1,2-Dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd-derivat der allgemeinen Formel Il
(H)
Acetanhydrid wurde unter Umrühren so lange auf dem Dampfbad erwärmt, bis sich aller Feststoff aufgelöst hatte. Nach dem Abkühlen wurden 9,8 g kristallines, analytisch reines 3-Acetoxy-5-phenyl-7-chlor-3H-l,2-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-on, Schmp. 242 bis 243° C, abfiltriert.
Analyse: C17H13ClN2O3.
Berechnet ... C 62,09, H 3,98, N 8,52%;
gefunden .... C 62,06, H 4,13, N 8,30%.
in der R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Carbonsäureanhydrid oder Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel Z—R, in der Z so den Rest O—R oder ein Halogenatom bedeutet und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, gelinde erwärmt.
Wenn das angewandte Reagens ein Carbonsäurehalogenid darstellt, besteht das Reaktionsprodukt gewöhnlich aus einem Gemisch aus vorwiegend einem 3 - Acyloxy - 3 H -1,2 - dihydro -1,4 - benzodiazpinon-(2)-derivat und einer geringeren Menge eines 3-Halogen-3H-l,2-dihydro-l,4-benzodiazepinon-(2)-derivats. (>o
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Eine Suspension von 10g S-hydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 150 ecm
Beispiel 2
40 3,2 g 3-(«-Chloracetoxy)-5-phenyl-7-chlor-l,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 230 bis 23 Γ C wurden durch Umsetzen von Chloracetylchlorid mit 5,0 g S-Phenyl^-chlor-l^-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd hergestellt.
Analyse: C17H12Cl2N2O3.
C 56,06, H 3,32, N 7,70, Cl 19,47%; C 56,08, H 3,42, N 7,43, Cl 19,4(1%.
Beispiel 3
Berechnet
gefunden .
Eine Suspension von 5,0 g S-hydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd in 20 ecm Benzoylchlorid wurde so lange erwärmt, bis sich aller Feststoff aufgelöst hatte. Auf Zugabe von Cyclohexan fiel ein fester Niederschlag aus, der in warmem Äthanol suspendiert wurde. Daraus wurden 1,8 g weißes kristallines 3-Benzoyloxy-5-phenyl-7-chlorl,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on, Schmp. 251 bis 252° C, gewonnen, während etwa 2,5 g 3,7-Dichlor-5-phenyl-1,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-on in Lösung blieben.
Analyse: C22H15ClN2O3.
Berechnet ... C 67,63, H 3,87, N 7,17, Cl 9,07%; gefunden .... C 67,57, H 4,05, N 6,93, Cl 9,05%.
Beispiel 4
1,3 g 3-Acetoxy-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on, Schmp. 262 bis 264°C, wurden nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 aus 2,6 g 5-(o-Chlorphenyl)-7-rhIor-1.2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd hergestellt.
Analyse: C17HnCl2N2O3.
Berechnet ...
gefunden ....
C 56,21. H 3,33, N 7,71°/.; C 56,21, H 3,54. N 7,40%.
Beispiel 5
4 g 3-(«-Chloracetoxy)-5-phcnyl-7-chlor- I,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-onvomSchmclzpunkt 230 bis 23 Γ C wurden aus 5 g S-Phenyl-J-chlorl,2-dihydro-3 H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd und a-Chloressigsäureanhydrid gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Analyse: C17H1^CI2N2O3.
Berechnet ... C 56,06, H 3,32, N 7,70, Cl 19.47%; gefunden .... C 56,08, H 3,42, N 7,43, Cl 19,40%.

Claims (5)

i 795 553 Patentansprüche:
1. S-Acyloxy-S-phenyW H-1,2-dihydro-1,4-benzodiazepinon-(2)-derivate der allgemeinen Formel 1
CH-Ο—R . (I)
in der R den Acetyl-, ChloracetyJ- oder Benzoylresi und R1 ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet.
2. 3 - Acetoxy - 5 - phenyl - 7 - chlor -1,2 - dihydro-3H- 1,4 - benzodiazepin-2-on.
3. 3-(rt-Chloracetoxy)-5-phenyl-7-chlor-l,2-dihydro-3 H- J. .^benzodiazepin^-on.
4. S-Benzoyloxy-S-phenyl^-chlor-1,2-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-on.
5. i-Acetoxy-S-lo-chlorphenyO-T-chlor-l^-dihydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2-on.
DE1795553A 1961-08-29 1962-08-17 S-Acyloxy-S-phenyl-SH-l^-dihydro-1,4-benzodiazepinon-(2)-derivate. Ausscheidung aus: 1445412 Expired DE1795553C3 (de)

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