DE1445558C3

DE1445558C3 - Piperid-2 -yl-1,3-dioxolane

Info

Publication number: DE1445558C3
Application number: DE19621445558
Authority: DE
Inventors: Waldo Richard; Haiverstadt Isaac Frederick; Berkeley Calif. Hardie (V.StA.)
Original assignee: Cutter Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1961-02-10
Filing date: 1962-02-09
Publication date: 1976-01-22

Description

(H)

oder ein Piperid-2-yl-äthylenoxyd der allgemeinen Formel III

CH

-CH,

(III)

oder ein Salz einer der Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III mit einem Keton der allgemeinen Formel IV

R²
/
C = O

R¹

(IV)

oder, mit Ausnahme von Verbindungen der allgemeinen Formel III, mit einem Ketal der allgemeinen Formel V

R²

R¹

OR-¹

OR⁴

(V)

in der R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung besitzen und R³ und R⁴ Alkylgruppen bedeuten, umgesetzt und die so erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überseführt wird.

4. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den üblichen Hilfs- bzw. Träccrstoffen.

Die Erfindung bezieht sich auf neue Piperid-2'-yl-1,3-dioxolane der allgemeinen Formel I

3 1

O O

R¹ R²

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R¹ und R² jeweils einen Phenyl-, Benzyl- oder ö-Chlor-

benzylrest und R² zusätzlich noch einen 2-Thienylrest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen ^stellen in Form ihrer freien Basen öle von hohem Siedepunkt dar, die antispasmotische und lokalanästhetische Wirksamkeit besitzen, wie im Rahmen üblicher Prüfmethoden festgestellt werden konnte. Diese Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome und werden dementsprechend in einer racemisehen Modifikation oder in mehreren racemischen Modifikationen erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie Säureadditionssalze hiervon werden dadurch hergestellt, daß ein Piperid-2'-yl-äthan-l,2-diol der allgemeinen Formel II

CH-OH

CH₂
OH

oder ein Piperid-2-yl-äthylenoxyd der allgemeinen Formel III

CH-

(III)

oder ein Salz einer der Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III mit einem Keton der allsemeinen Formel IV

R²

C = O
R¹

(IV)

R² OR³

C (V)

R¹ OR⁴

in der R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung be-

sitzen und R³ und R⁴ Alkylgruppen bedeuten, umgesetzt und die so erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.

Als Katalysator wird eine Säure, insbesondere Salzsäure, verwendet. Ein Alkohol etwas höheren Siedepunktes, beispielsweise Isopropylalkohol, ist als Lösungsmittel für die Reaktion geeignet. Das genaue Mengenverhältnis der Reaktionsteilnehmer, die Anoder Abwesenheit eines Lösungsmittels, die Umsetzungsdauer und die Arbeitstemperatur sind an sich nicht kritisch.

Die bei Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu verwendenden Piperid-2-yl-äthylenglykole werden zweckmäßig durch katalytisches Hydrieren der entsprechenden Pyridyläthylenglykole hergestellt. Das Piperidylglykol besitzt zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, so daß vier Stereoisomere existieren, die zwei racemische Gemische bilden. Beim Hydrieren des Pyridyläthylenglykols wird ein racemisches Gemisch erhalten, in dem die α-Form einen niedrigeren Schmelzpunkt und die ß-Form einen höheren Schmelzpunkt aufweist. Bei Verwendung dieses Gemisches als Ausgangsstoff für das Herstellungsverfahren wird ein Gemisch von zwei oder mehr racemischen Formen des Dioxolans erhalten. Die α-Form und die /?-Form des Glykols kann durch Umkristallisieren des racemischen Gemisches aus einem Lösungsmittel isoliert werden. Bei Verwendung der isolierten «-Modifikation oder der isolierten /3-Modifikation als Ausgangsstoff, werden die entsprechenden «- oder /9-Formen der Dioxolane erhalten.

Wird ein racemisches Gemisch erhalten, so können die racemischen Formen durch fraktionierendes Kristallisieren aus einem geeigenten Lösungsmittel voneinander getrennt werden.

Die als Ausgangsstoffe benötigten Ketale können entweder durch direkte Umsetzung eines Alkanols mit einem entsprechenden Keton oder durch Umsetzung von Dimethylsulfit mit einem entsprechenden Keton oder schließlich durch Umsetzung des entsprechenden Ketons mit Phosphorpentachlorid und anschließende Umsetzung mit Natriummethanolat erhalten werden.

Die Trennung des racemischen Gemisches in die einzelnen optischen Antipoden wird durch Behandlung der öligen freien Base mit einer optisch aktiven organischen Säure, wie Weinsäure, in einem niedermolekularen Alkanol, wie Methanol, vorgenommen. Nach beendeter Trennung und Reinigung wird das Säureadditionssalz in die freie Base übergeführt, die wiederum in ein anderes Säureadditionssalz, gewünschtenfalls beispielsweise in das Hydrochlorid, übergeführt wird.

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind kristalline Verbindungen, die wirkungsmäßig völlige Äquivalente der freien Basen darstellen, da sie lediglich leicht zu isolierende und für eine pharmakologische Verwendung besonders geeignete Formen der in Frage kommenden Verbindungen sind.

Sie werden in üblicher Weise durch Umsetzung der freien Basen mit den üblichen anorganischen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder organischen Säuren, beispielsweise Essigsäure, Zitronensäure oder Tannin, hergestellt. Die Anionen der verschiedenen Salze können gewünschtenfalls gegen verschiedene andere Anionen ausgetauscht werden. Bei Behandlung der Säureadditionssalze mit anorganischen Basen erhält man wieder die freien Basen zurück.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im folgenden an Hand einiger Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel 1

2,2-Diphenyl-4-(piperid-2-yl)-l,3-dioxolan
(«-Racemat)

Ein Gemisch aus 86 g Piperid-2'-yl-äthan-l,2-diolhydrochlorid, 103 g Dimethoxydiphenylmethan und

20 cm³ Isopropylalkohol wurde auf einem ölbad auf 130⁰C unter Rühren erhitzt, worauf unter die Oberfläche des Reaktionsgemisches so lange trockener Chlorwasserstoff eingeleitet wurde, bis das Reaktionsgemisch stark sauer reagierte. Der so erhaltene Kuchen wurde zerbrochen und das Erhitzen fortgesetzt, um das Lösungsmittel langsam abzudestillieren, welches in dem Maße, als es erforderlich war, 8 Stunden lang ergänzt wurde. Anschließend wurde das gesamte Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt. Das racemische Gemisch aus 2,2-Diphenyl-4-(piperid-2-yl)-1,3-dioxolanhydrochlorid wurde mit 370 cm³ heißem Äthanol extrahiert, wobei nach Extraktion eine Lösung und ein bei etwa 30©° C schmelzender Rückstand erhalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde eisgekühlt, wobei ein kristalliner Niederschlag erhalten wurde, der so lange aus Methanol umkristallisiert wurde, bis durch die Schmelzpunktbestimmung, bei welcher ein Schmelzpunkt von 256 bis 260° C erhalten wurde, und durch Bestimmung der Infrarotabsorption darauf geschlossen werden konnte, daß ein reines

' Raceamt vorlag. Das Absorptionsspektrum einer kristallinen, in Kaliumbromid verteilten Probe zeigte eine geringe Absorption bei 245 cm"¹ und 1270 bis 1310 cm"¹. Das so erhaltene reine Material wurde als a-Racemat bezeichnet.

Analyse für C₂₀H₂₃NO₂ · HCl:

Berechnet ... C 69,45%, H 6,99%, N 4,05%;
gefunden .... C 69,52%, 7,17%, N 4,05%.

Beispiel 2

(+) 2,2-Diphenyl-4-(piperid-2-yl)-l,3-dioxolan-( + )tartrat, hergestellt aus dem a-Racemat

Eine Aufschlämmung von 24,45 g (0,0707 Mol) 2,2 - Diphenyl - 4 - (piperid - 2 - yl) -1,3 - dioxolanhydrochlorid, welches gemäß Beispiel 1 erhalten wurde, in 100 cm³ (0,5 Mol) 20%iger Natronlauge, wurde zweimal mit je 100 cm³ und zweimal mit je 50 cm³ Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Es wurden 21,5 g der öligen freien Base erhalten. Die freie Base wurde in 80 cm³ Methanol gelöst und diese Lösung mit einer Lösung

von 5,83 g (0,0389/Mol) L-(+) Weinsäure in 80 cm³ Methanol behandelt. Nach 2,5stündigem Stehen der Lösung bei Raumtemperatur wurde das so erhaltene kristalline Produkt abfiltriert, gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei 11,44 g eines Produktes (Ausbeute 84% der Theorie) erhalten wurden, die in einem Soxhletapparat in 100 cm³ Methanol aufgenommen wurden. Es wurden so 10,80 g des L-( + )Tartrats der rechtsdrehenden racemischen

Form der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Base erhalten (Ausbeute 80% der Theorie). Das Tartrat zeigte einen Schmelzbereich von 250 bis 254° C, innerhalb welchem sich das Salz zersetzte.

Analyse für (C2₀H₂3NO₂)₂ · C₄H₆O₆:

Berechnet ... C 68,73%, H 6,82%, N 3,64%;
gefunden .... C 68,81%, H 6,88%, N 3,67%.

Beispiel 3

(-) 2,2-Diphenyl-4-(piperid-2-yl)-l ,3-dioxolan-( — ) tartrat aus dem a-Racemat

Die gemäß Beispiel 2 erhaltene Mutterlauge wurde zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand in 25 cm³ 20%iger Natronlauge suspendiert wurde. Diese Suspension wurde sodann zweimal mit je 50 cm³ und dann einmal mit 100 cm³ Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und sodann eingeengt, ^iyobei 12,2 g der freien Base erhalten wurden. Die freie Base wurde in 45 cm³ Methanol gelöst und mit einer Lösung von 3,39 g (0,0226 Mol) d-(-)Weinsäure in 45 cm³ Methanol behandelt. Nach 2,5stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das so erhaltene kristalline Produkt abfiltriert, gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei 10,90 g (Ausbeute 80% der Theorie) eines Produktes erhalten wurden. Diese wurden in einem Soxhletapparat mit 100 cm³ Methanol aufgenommen, wobei 10,09 g (Ausbeute 74% der Theorie) des d-(-)weinsauren Salzes der linksdrehenden racemischen Form der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Base erhalten wurden. Das Salz zeigte Zersetzung in einem Schmelzbereich von 248 bis 254° C.

Analyse für (C^H^NO,), · C₄H₆O₆:

Berechnet ... C 68,73%, H 6,82%, N 3,64%;
gefunden .... C 69,09%, H 6,77%, N 3,69%.

Beispiel 4

( + )2,2-Diphenyl-4-(piperid-2-yl)-l,3-dioxolanhydrochlorid aus dem a-Racemat

Eine Aufschlämmung von 9,00 g (0,0117 Mol) des gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produktes in 40 cm³ 10%iger Natronlauge wurde dreimal mit je 50 cm³ Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherestrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu 7,25 g der öligen freien Base eingeengt. Die freie Base wurde in 22,5 cm³ Methanol gelöst, worauf die Lösung mit 6,7 cm³ einer 3,5molaren Lösung trockenen Chlorwasserstoffes in wasserfreiem Äther, was einer Menge von 0,023 Mol HCl entspricht,' auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert. Gegen Ende der Zugabe der Chlorwasserstofflösung begannen sich Kristalle abzuscheiden. Die Abscheidung der Kristalle konnte durch Zugabe von 50 cm³ wasserfreiem Äther vervollständigt werden. Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde der so erhaltene Niederschlag abfiltriert, gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei 7,00 g (Ausbeute 86% der Theorie) der rechtsdrehenden Form des 2,2-Diphenyl-4-(piperid-2-yI)-l,3-dioxolanhydrochlorids erhalten wurden. Die Verbindung schmolz unter Zersetzung bei

248 bis 254° C und zeigte in 2%iger Lösung in Methanol eine optische Drehung von u'S — 34°.

Analyse für C₂₀H₂₃NO₂ · HCl:

Berechnet ... C 69,45%, H 6,99%, Cl 10,25%; gefunden .... C 69,92%, H 7,25%, Cl 10,15%.

Beispiel 5

( —)2,2-Diphenyl-4-(piperid-2-yl)-l,3-dioxolanhydrochlorid aus dem a-Racemat

Nach der in Beispiel 4 angegebenen Arbeitsweise wurde das gemäß Beispiel 3 erhaltene Produkt in das Hydrochlorid der linksdrehenden Base 2,2-Diphenyl-4-(piperid-2-yl)-l,3-dioxolan übergeführt, das unter Zersetzung bei 248 bis 254°C schmolz und in 2%iger Lösung in Methanol eine optische Drehung von a'S = -34,5° besaß.

Analyse für C₂₀H₂₃NO₂ · HCl:

Berechnet ... C 69,45%, H 6,99%, Cl 10,25%; gefunden .... C 69,22%, H 6,71%, Cl 9,98%.

B e i s ρ i e 1 6

4-(l-Methyl-piperid-2-yl)-2,2-diphenyl-1,3-dioxolanhydrochlorid (a-Racemat)

Zu einer Lösung von 12,1 g 2,2-Diphenyl-4-(piperid - 2 - yl) -1,3 - dioxolanhydrochlorid (a-Racemat,

Beispiel l)und 15 g37%igen Formaldehyds in 140cm³ Methanol wurden 2 g mit 10% Palladium beladener Holzkohle gegeben. Die Mischung wurde sodann unter Einleiten von Wasserstoff bei einem Druck von 3,5 atü geschüttelt. Die Absorption von Wasserstoff war nach 3,5 Stunden abgeschlossen, wobei pro Mol Dioxolan 1 Mol Wasserstoff aufgenommen worden war. Der Katalysator wurde sodann vom Reaktionsgemisch abfiltriert, worauf das Filtrat zu einem festen Rückstand eingeengt wurde, der aus Isopropylalkohol umkristallisiert 9,3 g 4-(l-Methyl-piperid-2 - yl) - 2,2 - diphenyl -1,3 - dioxolanhydrochlorid (a-Racemat) lieferte, das einen Schmelzbereich von 268 bis 275⁰C besaß.

Analyse für C₁₂H₂₅NO₂ · HCl:

Berechnet ... C 70,08%, H 7,28%, N 3,89%; gefunden .... C 70,40%, H 7,38%, N 7,93%.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antispasmotische Eigenschaften, wie durch Versuche an isolierten Krummdärmen von Kaninchen festgestellt werden konnte.

Der in einer belüfteten Tyrodeschen Lösung eingehängte Muskel wird mit der zu prüfenden Verbindung vorbehandelt. Nach Ablauf einer Minute . wird Acetylcholin oder Bariumchlorid in das Bad eingeführt und jene Dosis bestimmt, welche eine Verringerung der Kontraktion um 50% bewirkt.

Atropin- und Papaverin wurden als Vergleichsverbindungen verwendet.

Durch diese Versuche wurde gezeigt, daß für die Erzielung einer antispasmodischen Wirksamkeit mindestens eine aromatische Gruppe in 2-Stellung des Dioxolanringes vorhanden sein muß. Die Anwesenheit einer Alkylgruppe oder von zwei Alkylgruppen in dieser Stellung ist nicht ausreichend, um die gewünschte Wirkung zu gewährleisten.

Von besonderem Interesse ist das 2,2-Diphenyl-4-(piperid-2-yl)-l,3-dioxolan und seine verschiedenen Stereoisomere. Diese Verbindung besitzt neben der antispasmodischen Wirkung die unerwartete Eigenschaft, in vivo parasympathetische Impulse zu blockieren, jedoch nicht mit Acetylcholin zu interferieren. Diese Wirksamkeit scheint das Ergebnis der spezifischen Blockierung der parasympathetischen Ganglien zu sein, welche nicht durch einen Antagonismus des Acetylcholins beeinträchtigt wird. Zusätzlich zur spasmolytischen Wirksamkeit auf den Darmtrakt erzeugen die erfindungsgemäßen Verbindungen, wenn sie anästhesieren, bilateral vagotomisierten Hunden intravenös verabreicht werden, coronaren und peripheren Blutandrang, wodurch die krampflösende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die glatte Muskulatur unterstrichen wird. Die erwähnte Verbindung zeigt auch' lokalanästhetische Eigenschaften. Es ist auch noch interessant zu bemerken, daß das «-Racemat des 2,2-Diphenyl-4-(piperid-2-yl)-l,3-dioxoIans, welches nach Beispiel 1 erhalten wurde, eine beträchtliche deprimierende Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausübt. Wird dieses «-Racemat, den Beispielen 4 und 5 entsprechend, in sein rechtsdrehendes und linksdrehendes Isomer getrennt, so zeigt sich, daß die das zentrale Nervensystem deprimierende Wirkung nur dem rechtsdrehenden Isomer zukommt und keine derartige Wirksamkeit am linksdrehenden Isomer festgestellt werden kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf Grund ihrer spasmolytischen Wirksamkeit brauchbar zur Regelung der Tätigkeit der glatten Muskulatur

Tabelle I

der Eingeweide, des Magens, des Gallentraktes, der Harnröhre und der Blutgefäße, wenn es sich beispielsweise darum handelt, auf Krebs zurückzuführende Schmerzen zu lindern, auf chemische oder bakterielle Irritation zurückzuführende Koliken der Gedärme zu bekämpfen, das Abstoßen von Nierensteinen durch die Harnröhre zu ermöglichen und, beispielsweise im Falle der Burger-Krankheit, die Blutzirkulation zu erhöhen.

Zusätzlich zur antispasmodischen Wirkung zeigen viele erfindungsgemäße Verbindungen weitere pharmakologisch wertvolle Eigenschaften. So zeigen beispielsweise die gemäß Beispiel 4, 5 und 6 erhaltenen Verbindungen sowohl bei der Oberflächenanästhesie als auch bei der Infiltrationsanästhesie, verglichen mit Procain, beträchtliche lokalanästhetische Wirkung. Da die erfindungsgemäßen Dioxolane in Kombination lokalanästhetisch und spasmolytisch wirken können, sind sie dort mit besonderem Vorteil therapeutisch einsetzbar, wo, wie bei chirurgischen Eingriffen, beide Wirkungen erwünscht sind, wobei zweckmäßig jene erfindungsgemäße Verbindung ausgewählt wird, welche, bezogen auf Wirkungsstärke, die zweckmäßigste Kombination von lokalanästhetischer und spasmolytischer Wirkung besitzt.

Eine vergleichende Zusammenstellung der lokalanästhetischen und der spasmolytischen Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt die folgende Tabelle I. Als Vergleichssubstanz bei Bestimmung der Mindestkonzentration für Oberflächenanästhesie durch erfindungsgemäße Verbindungen wurde Procainhydrochlorid verwendet, für welches die Konzentration von 2% gewählt wurde.

Verbindung Nr.

Verwendetes Glykol-Racemat

Fp. in "C LD₅₀, mg/kg, oral
in Mäusen;
Papaverin
2500 mg/kg

Oberflächenanästhesie

Mindestkonzen
tration

Wirkungsdauer in
Minuten

Pharmakologischer Vergleich spasmolytische
Wirkung
in Vitro
Kaninchendarm, BaCl₂
als Spasmogen (Papaverin = 1)

HCl

R¹ R²

1 C₆H₅CH₂ C₆H₅CH₂

2 C₆H₅CH₂ QH₅CH₂

3 (1) C₆H₅ C₆H₅
3 (4) C₆H₅ QH₅
4(5) C₆H₅ QH₅

5 C₆H₅ 2-ThienyI

6 C₆H₅ C₆H₅CH₂

195

235

245 bis 256 252 bis 253 251 bis 254 276 (Zers.) 230 bis 234

200 25 (i. v.)

200 37 (i. v.)

240 340 230 600 600 0,1

0,025

20

0,1	7 bis 34	2
0,1	12 bis 20	3
0,1	15 bis 47	7
0,1		5,5
<0,05		1,5
		509 523/408

Fortsetzung

Verbindung Nr.

Ver- Fp. in C

wendetes

Glykol-

Racemat

LD₅₀, mg/kg, oral Oberflächenanästhesie Pharmako-

in Mäusen; logischer Ver-

Papaverin Mindest- Wirkungs- gleich spas-

2500 mg/kg konzen- dauer in molytische

tration Minuten Wirkung

in % in Vitro

Kaninchendarm, BaCl₂ als Spasmogen (Papaverin = 1)

O C₆H

₆H₅

C₆H₅

10 CH,

267 bis 268

.25 (i. v.)

287 (Zers.)

37,5 (i. v.)

282 (Zers.)

75 (intraperitoneal)

175 bis 177

75 (i. v.)

0,125 12 bis 20 5

0,25 / 2

0,1 6

0,25 4

Es zeigt sich somit, daß für die meisten der erfindungsgemäßen Verbindungen die Mindestkonzentration für Oberflächenanästhesie weit unter dem unter- den herrschenden Versuchsbedingungen für Procainhydrochlorid geltenden Wert von 2% liegt, so daß im Hinblick auf die bei intravenöser Verabreichung von Procainhydrochlorid geltende LD₅₀ desselben von 75 mm/kg und im Hinblick auf die im Vergleich zur einzusetzenden Menge an Procainhydrochlorid wesentlich geringere einzusetzende Menge an erfindungsgemäßen Verbindungen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Verwendung als Lokalanästhetika einen größeren therapeutischen Index besitzen als Procainhydrochlorid. Dies zeigt sich beispielsweise bei der Verbindung Nr. 7 bei einer intravenösen Verabreichung von 25 mg/kg, also einem Drittel des Wertes für Procainhydrochlorid.

Aus der obigen Tabelle I ergibt sich weiter, daß die spasmolytische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in den meisten Fällen größer ist als die des Papaverine, wobei ähnliche Ergebnisse erhalten wurden, wenn als Spasmogen statt des Bariumchlorids Acetylcholin, Histamin oder Serotonin verwendet wurden. In der folgenden Tabelle II wird dies für die Verbindungen Nr. 7, 8, 9 und 10 [das «-Racemat, dessen rechts- und. linksdrehende Form und das /i-Racemat des 2,2-Diphenyl-4-(l-methyl-piperid-2-yl)-1,3-dioxolanhydrochlorids)] der obigen Tabelle I gezeigt, wobei gleichzeitig ein Vergleich mit der den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnlichen bekannten Verbindung 2,2 - Diphenyl - 4 - (piperid -1 - yl - methyl)-1,3-dioxolanhydrochlorid angestellt wird.

Tabelle II

Verbindung

(It. Tabelle!)

Spasmogen in >zg/ml

BaCl2 Histamin Serotonin

200 2.2

ED₅₀ ixg/rnl

Acetylcholin
0,2

Vergleichs- 2
substanz

0,02
0,01
1
0,4,

1 bis 2

0,25

0,4

0,01 bis 0,02 1

Die in der Tabelle II angegebenen Werte für ED₅₀ wurden durch Interpolation aus drei bis vier Meßergebnissen ermittelt. Um mit Sicherheit festzustellen, ob der beim Versuch verwendete Darmmuskel einwandfrei kontraktionsfähig war, wurde vor und nach Einwirkung des Spasmolytikums und des Spasmogens auf den Darmmuskel die Kontraktion des Darmmuskels unter dem Einfluß des Spasmogens allein ermittelt. ED₅₀ ist jene Konzentration des Spasmolytikums in μg/ml, welche die ausschließlich durch das Spasmogen erzeugte Muskelkontraktion in Anwesenheit des Spasmogens in gleicher Konzentration auf die Hälfte verringerte. Bei der Ermittlung der ED₅₀-Werte wurde im einzelnen wie folgt vorgegangen:

Zunächst wurde ein Streifen des Dannmuskels in eine ausschließlich ein Spasmogen in bestimmter Konzentration enthaltende Lösung eingebracht und dessen Kontraktion bestimmt. Der Muskelstreifen wurde sodann gründlich gewaschen und anschließend während einer Minute in eine ausschließlich das zu prüfende Spasmolytikum in der gewählten Prüfkonzentration enthaltende Lösung eingebracht, der anschließend das Spasmogen bis zum Erreichen der einmal festgelegten Konzentration zugesetzt wurde und in der der Muskelstreifen während einer weiteren Minute in der nunmehr vorliegenden Lösung belassen wurde. Nachdem die Kontraktion des Muskelstreifens bestimmt worden war, wurde der Muskelstreifen gründlich mit Tyrodescher Lösung gewaschen und dann 5 Minuten ruhig, liegen gelassen, bevor erneut die Kontraktion des Muskelstreifens unter dem alleinigen Einfluß des Spasmogens ermittelt wurde. Im Anschluß daran wurde der Muskelstreifen erneut mit Tyrodescher Lösung gründlich gewaschen und so für die Ermittlung der Kontraktion unter dem Einfluß des Spasmogens und einer anderen Konzentration des Spasmolytikums vorbereitet. In der angegebenen Weise wurde vorgegangen, bis eine zur obenerwähnten Interpolytion ausreichende Anzahl von Meßergebnissen erhalten worden war, von welchen eines einer zumindest beobachtbaren Wirkung des zu prüfenden Spasmolytikums und eines einer mindestens 90%igen Verringerung der durch das Spasmogen allein bewirkten Muskelkontraktion entsprach [vgl. Magnus, Arch. ges. physiol., 102, S. 123 (1904)].

Aus Tabelle II ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch gegenüber einem konstitutionell ähnlichen Dioxolanderivat verstärkte spasmolytische Wirkung besitzen.

Claims

Patentansprüche:

I. Piperid-2'-yl-1,3-dioxolane der allgemeinen Formel I

R¹

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R¹ und R² jeweils einen Phenyl-, Benzyl- oder o-Chlorbenzylrest und R² zusätzlich noch einen Thienylrest bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
2. 2,2-Diphenyl-4-(piperid-2-yl)- 1,3-dioxolan und dessen Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Piperid-2'-yl-äthan-l,2-diol der allgemeinen Formel II