AT360990B - Verfahren zur herstellung des neuen 1-methyl-4- (3-carboxy-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)- -cyclohepten-5-yliden)-piperidin (10,11-dihydro -3-carboxy-cyproheptadin), seines n-oxids und seiner salze - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen   1-Methyl-4-l3-carboxy-10, ll-     - dihydro-5H-dibenzo- [a, d ] -cyolohepten-5-yliden)-piperidin tlO, ll-Dihydro-3-carboxycyproheptadin)    der Formel 
 EMI1.1 
 und der   N-Dxydderivate   oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wirken appetitanregend und sind als antihistaminisches Mittel wirksam. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der Formel 
 EMI1.2 
 oder ein N-Oxydderivat, worin R Niedrigalkyl bedeutet,   entestert,   gewünschtenfalls zum N-Oxyd oxydiert und erforderlichenfalls eine so erhaltene Verbindung in deren Salz überführt. 



   Die Entesterung kann nach üblichen Verfahren mit einer Säure oder mit Alkali bewirkt werden. 



  Für die Herstellung des N-Oxyds ist Wasserstoffperoxyd ein geeignetes Oxydationsmittel und die Umsetzung kann in jedem geeigneten inerten protischen Lösungsmittel, wie wässerigem Methanol, wässerigem Äthanol   u. dgl.   bei Temperaturen im Bereich von   0 C   bis zur Rückflusstemperatur während eines Zeitraumes von 1 bis 72 h vorgenommen werden. 



   Überraschenderweise wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Appetitstimulantien und Antihistaminika wirksam sind und dabei nicht die andern pharmakologischen Effekte, wie eine anticholinergische Aktivität, aufweisen, welche charakteristisch für Verbindungen ist, die strukturell verwandt mit Cyproheptadin, einschliesslich den Dihydroderivaten davon, sind. 



   Das beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzte   I-Methyl-4- (3-alkoxy-     carbonyl-10,     11-dihydro-5H-dibenzo-   [a,   d]-oyclohepten-5-yliden]-piperidin   kann in einfacher Weise, ausgehend von   3-Brom-10, ll-dihydro-5H-dibenzo- [a, d]-cyclohepten-S-on   (siehe beispielsweise US-PS Nr. 3, 306, 934 und Nr. 3, 014, 911) erhalten werden.

   Letztere Verbindung wird mit   l-Methyl-4-piperi-   dylmagnesiumhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran u. dgl., bei   GIC   bis Raumtemperatur unter Ausbildung von   1-Methyl-4- (3-bram-10, 11-dihydre-5-hydroxy-5H-dibenzo- [a, d)-     -cyclohepten-5-yl)-piperidin   umgesetzt, welches dann durch Behandeln mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie einer Mineralsäure,   Carboxylsäure, -chlorid oder -anhydrid u. dgl.,   entweder 

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 allein oder in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Eisessig, unter Ausbildung von 1-Methyl-   - 4-l3-brom-10. 11-dihydro-5H-dibenzo- [ a, d ] -cyclohepten-5-yliden) -piperidin   dehydratisiert wird. 



  Die zuletzt genannte Verbindung wird dann in das 3-Cyanoderivat durch Behandeln mit Kupfer-   - (D-cyanid   in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder   Hexamethylenphosphoramid,   bei 50   bis 200. C   in einem Zeitraum von 2 bis 12 h überführt. Es schliesst sich eine Alkoholyse mit Schwefelsäure in einem niedrigen Alkanol, insbesondere Methanol an. wobei man das gewünschte   1-Methyl-4- (3-alkoxycarbonyi-10. 1l-dihydro-5H-dibenzo- [a, d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin H10, 11-Di- hydro-3-alkoxycarbonylcyproheptadin) erhält.   



   Das nachfolgende Formelschema beschreibt die angegebenen Verfahren zur Herstellung des   erfindungsgemäss   eingesetzten Ausgangsmaterials. 



   Schema 
 EMI2.1 
 
R = Niedrigalkyl 
Geeignete pharmakologische Salze des neuen   10.     ll-Dihydro-3-oarboxycyproheptadins   und des N-Oxyds davon können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Die Salzformen sind besonders bevorzugt und schliessen ein (wobei sich diese Salze in bezug auf das Stickstoffatom der Piperidylgruppe bilden) :
Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Citrate, Tartrate, Succinate   u. dgl.   



   Soweit Salze hinsichtlich der Carboxyfunktion in Betracht kommen, werden Salze von Alkali- 

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 und Erdalkalimetallen, wie Natrium und Kalium, bevorzugt. Diese Salze sind im allgemeinen ebenso wirksam wie die freien Säuren, wenn man die jeweils verwendeten   stöchiometrischen   Mengen berücksichtigt. 



   Die für eine Therapie benötigten Mengen und auch die Mengen, die man zur Herstellung von Arzneimitteln benötigt, hängen von der Art des jeweils zu behandelnden Falles ab. Im allgemeinen bewirken die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen den gewünschten Effekt der Appetitanregung, wenn sie in Mengen von 0, 01 bis etwa 10, 0 mg/kg Körpergewicht/Tag eingenommen werden. Die bevorzugte Applikationsform der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als Appetitanreger für Haustiere besteht in Form von Lösungen im Trinkwasser oder in vorbereiteten Futtermitteln. Für die Behandlung von Menschen und von Tieren kann jede der üblichen pharmakologischen Applikationsformen für eine orale Einnahme verwendet werden, d. h.

   Tabletten, Elixiere oder wässerige Suspensionen, die 0, 01 bis 10, 0 mg der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen/kg Körpergewicht/Tag zur Verfügung stellen. Beispielsweise können für die Behandlung von Menschen Tabletten hergestellt werden, die zwei-bis viermal täglich eingenommen werden und die etwa 0, 5 bis etwa 50 mg der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen enthalten. Sterile Lösungen, wie sie typischerweise für die Behandlung von Menschen verwendet werden, zum Injizieren, enthalten etwa 0, 1 bis etwa 10 mg der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und können zwei-bis viermal täglich verabreicht werden. Die Antihistaminwirkung kommt gleichfalls in den vorgenannten Dosierungsmengen zum Ausdruck. 



   Herstellung des Ausgangsmaterials
Stufe A : 
 EMI3.1 
 tropfenweise 100 ml 0, 53 M   1-Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid   in Tetrahydrofuran gegeben. Die
Lösung wird 1 h gerührt und dann wird Tetrahydrofuran mittels eines Drehverdampfers entfernt. 



  Der rote ölige Rückstand wird in Benzol aufgelöst und tropfenweise wird Wasser dazugegeben, bis eine klare, benzolische Schicht und eine gelatinöse, wässerige Phase erhalten wird. Das Benzol wird dekantiert und die gelatinöse, wässerige Phase wird mit zwei 100   ml-Anteilen   heissem Benzol extrahiert. Die vereinten Benzolphasen werden mit 6 200   ml-Anteilen   Wasser gewaschen und dann wird die Benzolphase auf einem Drehverdampfer abgedampft. Der Rückstand wird mit Acetonitril trituriert. Das erhaltene kristalline Produkt wird durch Filtrieren gewonnen, mit zusätzlichem Acetonitril gewaschen, gesammelt und dann bei   600C   getrocknet.

   Man erhält als Produkt 1-Methyl-   - 4- (3-brom-10, ll-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo- [a. d]-cyclohepten-5-yl)-piperidin   in einer Menge von 9, 66 g   l65%),   das bei 203 bis 2070C schmilzt. 



   Eine Mischung aus 9, 66 g   1-Methyl-4-l3-brom-10, 1l-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo-[ a, dJ -cyclo-     hepten-5-yl) -piperidin   und 130 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure wird gerührt und 0, 5 h unter Rückfluss behandelt. Die Hauptmenge der Chlorwasserstoffsäure wird auf einem Drehverdampfer entfernt und der Rückstand wird aufgenommen in   5% iger   wässeriger Natronlauge und Äther. Die Ätherphase wird entfernt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther wird entfernt, wobei man 9, 17 g   1-Methyl-4- (3-brom-10, 11-dihydro-5H-dibenzo- [a, d]-cyclohepten-     - 5-yliden)-pipsridin   erhält. 



   Stufe   B :     1-Methyl-4- (3-cyano-10, 11-dihydro-5H-dibenzo- [a, dl-cyclohqpten-5-yliden)-piperidin   
Eine Mischung aus 9, 17 g (0, 0249 Mol)   l-Methyl-4- (3-brom-10, ll-dihydro-5H-dibenzo- [a, d]-     - cyclohepten-5-yliden)-piperidin, 4, 58   g (0, 0498 Mol)   Kupfer-lI) -cyanid   und 30 ml trockenes Dimethylformamid wird   6, 5 h unter Rückfluss   gerührt und erhitzt. Zu der abgekühlten Lösung   l25OC)   werden 54 ml Wasser, 27 ml einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumcyanid und 75 ml Benzol zugegeben. Die Mischung wird gerührt bis man ein Zwei-Phasen-System erhält. Die Benzolphase wird entfernt und die wässerige Phase wird mit zwei 75   ml-Anteilen   Benzol extrahiert.

   Die vereinten Benzolphasen werden mit 100 ml wässerigem 0, 1 M Natriumcyanid und dann mit drei 100   ml-Anteilen   Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und dem Abdampfen des Benzols erhält man   7.   40 g eines kristallinen Rückstandes. Dieses Material wird 

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 in einem kleinen Volumen Chloroform gelöst und über eine   Aluminiumoxydsäule   (38 x 2, 5 cm), die in Chloroform gepackt ist, gegeben. Die Säule wird mit Chloroform eluiert. Beim Abdampfen des Chloroforms erhält man ein kristallines Produkt, das beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol reines   1-Methyl-4- (3-cyano-10, ll-dihydro-5H-dibenzol- [ a, d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin, Schmelz-   punkt 152 bis   154OC,   ergibt. 



   Analyse   für C H N, :   
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 84, <SEP> 04 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 05 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 91% <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 83, <SEP> 87 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 41 <SEP> N <SEP> 8. <SEP> 73% <SEP> 
<tb> 
 
Stufe C :
1-Methyl-4- (3-äthoxycarbonyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin
Eine Mischung aus 3, 3 g   l-Methyl-4- (3-cyano-lO, 1l-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -cyclohepten-5-     -yliden)-piperidin,   100 ml   95% igem   Äthanol und 100 ml konz. Schwefelsäure wird gerührt und 4 h unter Rückfluss erhitzt.

   Man kühlt die Mischung ab, entfernt den Alkohol unter vermindertem Druck und macht die verbleibende Lösung mittels   Natriumbicarbonatlösung   schwach alkalisch ; das ausfallende öl wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen des Äthers verbleibt ein Rückstand von 1-Methyl-4-(3-äthoxycarbonyl-10,11-dihydro- 
 EMI4.2 
 
SH-dibenzo- [a, d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin.- yliden)-piperidin
2, 7 g des Äthylesters der Formel (II) werden in 100 ml Methanol unter Zugabe von 10 ml Wasser und 10 ml   30% igem H. C) 2 gelöst.   Nach 48stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird eine Spatelspitze von 5% Pt/C zugegeben und die Mischung wird weitere 2 h gerührt, um das überschüssige   HO zu   zersetzen.

   Die Mischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei man das chromatographisch reine Äthylester-N-Oxyd der Formel 
 EMI4.3 
 erhält. 1 g des Äthylester-N-Oxyds wird in 10 ml Methanol, welches 2 ml 2 N Kaliumhydroxyd enthält, gelöst. Die Lösung wird auf einem Dampfbad 2 h erhitzt. Das Methanol wird entfernt, 10 ml Wasser werden zu dem Rückstand gegeben und unter Rühren wird Eisessig tropfenweise zugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag bildet. Der weisse sich bildende Feststoff wird entfernt durch Filtrieren und gründlich mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird gesammelt, wobei man I-N-Oxyd- - Sesquihydrat mit dem Fp. 208 bis 20900 (Zersetzung, Schäumen) erhält.

   Dünnschichtchromatographie zeigt, dass es sich um ein homogenes Produkt handelt. 

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 Analyse für C22H23NO3.1 1/2 H2O: 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 19 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 96 <SEP> N <SEP> 3. <SEP> 72%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70. <SEP> 30 <SEP> H <SEP> 6. <SEP> 77 <SEP> N <SEP> 3. <SEP> 51%
<tb> 
 
PATENTANSPRÜCHE : 
1.

   Verfahren zur Herstellung des neuen   l-Methyl-4-l3-carboxy-10, 1l-dihydro-5H-dibenzo- [a, d] -   -cyclohepten-5-yliden)-piperidin (10,11-Dihydro-3-carboxycyproheptadin) der Formel 
 EMI5.2 
 und der N-Oxydderivate oder pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet. dass man eine Verbindung der Formel 
 EMI5.3 
 oder ein   N-Oxydderivat,   worin R Niedrigalkyl bedeutet,   entestert,   gewünschtenfalls zum N-Oxyd oxydiert und erforderlichenfalls eine so erhaltene Verbindung in deren Salz überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 10, ll-Dihydro-3-carboxycyproheptadin und der nichttoxischen pharmakologisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II) entestert und erforderlichenfalls das so erhaltene 10, 11-Dihydro- - 3-carboxycyproheptadin in dessen Salz überführt.

   3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 10, 1l-Dihydro-3-carboxycyproheptadin-N- - oxyd und der nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene lO. ll-Dihydro-3-carboxycyproheptadin mit einem Oxydationsmittel behandelt und erforderlichenfalls das so erhaltene N-Oxyd in dessen Salz überführt.