DE2336671A1 - Oxyessigsaeureaether von o-thymotinsaeureestern - Google Patents

Oxyessigsaeureaether von o-thymotinsaeureestern

Info

Publication number
DE2336671A1
DE2336671A1 DE19732336671 DE2336671A DE2336671A1 DE 2336671 A1 DE2336671 A1 DE 2336671A1 DE 19732336671 DE19732336671 DE 19732336671 DE 2336671 A DE2336671 A DE 2336671A DE 2336671 A1 DE2336671 A1 DE 2336671A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
formula
acid
salts
isopropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19732336671
Other languages
English (en)
Inventor
Auf Nichtnennung Antrag
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CT D ETUDES POUR L IND PHARMA
Centre dEtudes pour lIndustrie Pharmaceutique
Original Assignee
CT D ETUDES POUR L IND PHARMA
Centre dEtudes pour lIndustrie Pharmaceutique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CT D ETUDES POUR L IND PHARMA, Centre dEtudes pour lIndustrie Pharmaceutique filed Critical CT D ETUDES POUR L IND PHARMA
Publication of DE2336671A1 publication Critical patent/DE2336671A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds

Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. VON KREISlER DR.-ING. SCHÖNWALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISlER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH DIPL-ING. SELTING
5KDLNI1DEICHMANNHAUs
Köln, den 18.7.73 AvK/Ax
Centre d*Etudes pour 1*Industrie Pharmaceutique, 195» Route d*Espagne, 31 Toulouse (Frankreich).
Oxyessigsäureäther von o-Thymotinsäureestern .
Die Erfindung betrifft neue Derivate von o-Thymotinsäure, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung insbesondere in Arzneimittel für die Human- und Veterinärmedizin.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel
CO-
0-CH2-COO-(CHR2)n-N. (l)
in der R1 eine Aminogruppe (-NH2) oder eine Gruppe der Formel OR, in der R ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, η eine ganze Zahl von 1 bis 4, R„ einzeln gesehen in jedem Rest der Formel -(JHR2)- ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, R5 und R^, die gleiah oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder einen niederen Alkyl-
309885/U87
rest mit 1 bis 6 C-Atomen stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, und X und Y für Wasserstoff, eine Nitrogruppe (-NOp), eine Aminogruppe (-NH2) oder ein Halogenatom stehen. Die Erfindung umfaßt ferner die Salze dieser Verbindungen mit Säuren und ihre quaternären Ammoniumderivate.
Die vorstehende Definition zeigt, daß die verschiedenen Reste R2 nicht unbedingt gleich sein müssen, wenn η größer ist als 1.
Als Beispiele von Säureadditionssalzen sind die Salze mit Mineralsäuren (Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder organischen Säuren (Oxalsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure) zu nennen.
Die Erfindung ist ferner auf die Herstellung dieser Derivate nach einem Verfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine o-Thymotinsäure der Formel
COOH
OH
.CH.
cn'
ηΓΛ
3 3
in der X und Y die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem Veresterungsmittel der Formel A(R) , in der R
el
die oben genannte Bedeutung hat, A ein Anion und a die Wertigkeit dieses Anions ist, zu einem Derivat der Formel
309885/1487
(ii)
CH-;
in der R1 für OR steht, umsetzt und gegebenenfalls die Gruppe OR in eine NHp-Gruppe umwandelt und dann das Derivat (II) mit einem niederen Alkylhalogenacetat der Formel Z-CHp-COO-AIk, in der Z ein Halogenatom und Alk ein niederer Alkylrest ist, zu einem veresterten Oxyessigsäurederivat der Formel
(III)
0-CH2-COR
in der R1- ein niederer Alkoxyrest ist, umsetzt, die Gruppe COR5 zur Carboxylgruppe hydrolysiert, mit einem Aminoalkohol der Formel · R,
9L-N^ , in der
Ro» ^v ^4 und ft ^^e °^en genannten Bedeutungen haben, verestert und gegebenenfalls das hierbei erhaltene Derivat der Formel (I) in das gewünschte Salz umwandelt.
In der ersten Stufe der Reaktion setzt man o-Thymotinsäure oder, wenn X und/oder Y keine Wasserstoffatome sind, die in 3- und/oder 4-Stellung dieser Säure substituierten Derivate ein. Diese Derivate lassen sich leicht durch Nitrierung der o-Thymotinsäure herstellen, und die eingeführte Nitrogruppe oder die eingeführten Nitrogruppen können leicht durch eine klassische Folge von Reaktionen
309885/U87
_ 4 - ■
in Aminogruppen und dann in Halogengruppen umgewandelt werden.
Als Variante kann jedoch, wenn die Derivate der Formel (I), in der X und/oder Y keine Wasserstoffatome sind, hergestellt werden sollen, die o-Thymotinsäure (X=Y=H) in die erste Stufe eingesetzt werden, und anschließend können die gewünschten Substituenten X und/oder Y durch die vorstehend genannte Folge von Reaktionen in einer
späteren Stufe, insbesondere nach der Veresterung der o-Thymotinsäure, eingeführt werden. Diese Veresterung wird vorteilhaft mit einem Alkylsulfat durchgeführt. Vorzugsweise wird in siedendem Aceton in Gegenwart von saurem Natriumcarbonat gearbeitet.
Die Amidierung des hierbei erhaltenen Esters (Umwandlung der Gruppe OR in eine NH2-Gruppe) kann durch Aminolyse des Esters mit Ammoniak gemäß E.Mameli (Gazz.Chim.Ital., 52(1922) 184) erfolgen.
Die Behandlung des Derivats (II) mit dem niederen Alkylhalogenacetat wird durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, die die freigesetzte Halogenwasserstoffsäure bindet, vorgenommen. Zur selektiven Hydrolyse der Gruppe CORc der hierbei erhaltenen Verbindung (III) wird in einem alkalischen Medium bei mäßiger Temperatur gearbeitet.
Zur Veresterung der in dieser Weise hergestellten Säure (Verbindung III, R^ = OH) mit dem Aminoalkohol ist es zweckmäßig, sie vorher mit Thionylchlorid in das Säurechlorid (Verbindung III, R^ = Cl) umzuwandeln und dieses Säurechlorid mit dem Aminoalkohol unter üblichen Veresterungsbedingungen umzusetzen.
Alle Verbindungen (Hl) sind ohne Rücksicht darauf, ob R^ ein niederer Alkoxyrest, eine Hydroxylgruppe oder ein
309885/U87
Chloratom ist, neue Verbindungen, die ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen.
Die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele beschrieben., Die Beispiele A und B beschreiben die Herstellung der Ester (II), die als Ausgangsmaterialien bei den in den folgenden Beispielen beschriebenen Versuchen verwendet werden.
Beispiel A Herstellung von o-Thymotinsäuremethylester
In einen mit mechanischem Rührer und aufsteigendem Kühler mit aufgesetztem Calciumchloridröhrchen versehenen Zweihalskolben werden 48,55 g (0,25 Mol) o-Thymotinsäure, 35,28 g (0,28 Mol) Methylsulfat, 25,2 g (0,30 Mol) saures Natriumcarbonat und 200 ml wasserfreies Aceton gegeben. Das Gemisch läßt man unter ständigem Rühren 15 Stunden sieden. Nach der Abkühlung wird die Lösung filtriert und das Filtrat mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit einer mit saurem Natriumcarbonat gesättigten wässrigen Lösung und dann mit Wasser neutral gewaschen. Die Ätherphase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei die bei 88 bis 89°C/ 0,5 mm Hg übergehende Fraktion aufgefangen wird» Ausbeute 785«.
Beispiel B Herstellung von o-Thymotinsäureäthylester
Dieser Ester wird in der gleichen Weise wie der entsprechende Methylester (Beispiel A) hergestellt, indem zu Beginn 48,55 g (0,25 Mol) o-Thymotinsäure, 45,17 g (0,28 Mol) Äthylsulfat und 25,2 g saures Natriumcarbonat in 200 ml wasserfreiem Aceton gemischt werden. Die bei 88-89°C/0,5 mm Hg übergehende Fraktion wird aufgefangen.
309885/1487
Ausbeute 78$.
' Beispiel 1
a) Herstellung von ö-Isopropyl^-methoxycarbonyl^- methylphenoxyathylacetat
In einen mit mechanischem Rührer und Kühler mit aufgesetztem Calciumchloridröhrchen versehenen 1 1-Dreihalskolben werden 100 g (0,48 Mol) o-Thymotinsäuremethylester, 80,16 g (0,48 Mol) Äthylbromacetat, 128,48 g (0,96 Mol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 200 ml wasserfreies Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 18 Stunden bei 550C gehalten und dann gekühlt. Die Lösung wird filtriert und die Fällung mit Aceton gewaschen. Das PiI-trat mit dem zum Waschen verwendeten Aceton wird eingedampft und der Rückstand in Äther gelöst. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingedampft und unter Vakuum destilliert. Hierbei werden 124,55 g (Ausbeute 88$) eines Derivats vom Siedepunkt 140 C/0,1 mm Hg erhalten.
b) Herstellung von o-Isopropyl^-methoxycarbonyl-J-methylphenoxyessigsäure
In einen 1 1-Kolben werden 80 g (0,272 Mol) 6-Isopropyl-2-methoxycarbonyl-3-methylphenoxyäthylacetat, 285 ml 1N NaOH und 180 ml Äthanol gegeben. Die erhaltene rosafarbene Lösung wird 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, worauf das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft wird. Die verbleibende wässrige Phase wird mit Äther extrahiert, angesäuert und erneut mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Hierbei werden 72,58 g (Ausbeute 100$) eines Öls erhalten, das schnell kristallisiert und einen Schmelzpunkt von 90-920C (bestimmt auf dem Koflerblock) hat.
3 0-9 885/U87
c) Herstellung von 6-Isopropyl~2-methoxycarbonyl-3-niethylphenoxyessigsäurechlorid '
In einen 100 ml-Kolben werden 6 g (0,0266 Mol) 6-Isopropyl-2-methoxycarbonyl-3-methy!phenoxyessigsäure, 12 ml Thionylchlorid und 2 Tropfen Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das hierbei erhaltene Säurechlorid wird unmittelbar in der folgenden Stufe verwendet.
d) Herstellung von ö-Isopropyl^-methoxycarbonyl—3-methylphenoxy-N-dimethylaminoäthylacetat (Derivat Ur.1)
In einem mit Magnetrührer, Kühler mit aufgesetztem CaI-ciumchloridröhrchen und Tropftrichter versehenen 250 ml-Dreihalskolben werden 2,37 g (0,0266 Mol) Dimethylaminoäthanol und 70 ml Chloroform gemischt, worauf tropfenweise das in der oben beschriebenen Weise erhaltene Säurechlorid als Lösung in 35 ml wasserfreiem Äther eingeführt wird. Nach erfolgter Zugabe wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf 100 ml 5$ige Salzsäure zugesetzt werden; dann wird erneut 10 Minuten kräftig gerührt. Die wässrige Phase wird dekantiert, worauf mit 2N Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert wird. Die Ätherphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei werden 5,13 g eines Öls erhalten, das unmittelbar in das Hydrochlorid umgewandelt wird. Nach Umkristallisation aus einem Äthylacetat-Äthanol-Gemisch werden Kristalle vom Schmelzpunkt 138 bis 1400C (Koflerblock) erhalten.
309885/U87
Beispiel 2
Herstellung von ö-Isopropyl^-methoxycarbonyl^-methylphenoxypiperidinoäthylacetat (Derivat Nr.2)
In einem mit Magnetrührer, Kühler mit aufgesetztem CaI-ciumchloridröhrchen und Tropftrichter versehenen 500 ml-Dreihalskolben werden 4,77 g (0,0376 Mol) Piperidinoäthanol und 100 ml Chloroform gemischt. Dann wird tropfenweise das Säurechlorid (hergestellt auf die in Beispiel 1 (c) beschriebene Weise aus 10 g 6-Isopropyl-2-methoxycarbonyl-3-äthylphenoxyessigsäure) in 50 ml .Äther zugesetzt. Nach erfolgter Zugabe des Säurechlorids wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf 100 ml 5$ige Salzsäure zugesetzt werden. Anschließend wird 10 Minuten kräftig gerührt. Die wässrige Phase wird dekantiert, worauf mit 2N Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Äther extrahiert wird. Die Ätherphasen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei werden 12,22 g eines Öls erhalten, das unmittelbar in das Hydrochlorid umgewandelt wird. Hierbei werden nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol 9,17 g Kristalle vom Schmelzpunkt HO0C (Koflerblock) erhalten.
Auf die oben beschriebene Weise werden weitere Derivate der Formel (I) hergestellt. Nachstehend werden als Beispiele die Kennzahlen einiger dieser Derivate genannt.
6-Isopropyl-2-äthoxycarbonyl-3-methylphenoxy-N-dimethylainino· äthylacetat, dessen Oxalat nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol einen Schmelzpunkt von 120°C hat (Derivat Nr.3).
6-Isopropyl-2-methoxycarbonyl-3-rnethylphenoxy-N-diäthylamino äthylacetat, dessen Oxalat nach Umkristallisation aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 110 bis 112°C hat (Derivat Nr.4).
309885/U87
e-Jsopropyl^-methoxycarbonyl-'i-raethylphenoxy-morpholinoäthylacetat, dessen Oxalat nach Umkristallisation aus
einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol einen Schmelzpunkt von 140 Ms 1420C hat (Derivat Nr.5).
methyl
e-Isopropyl^-methoxycarbonyl^-Tphenoxy-N-dimethylaminoisopropylacetat, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol einen Schmelzpunkt von 127 "bis 129°C hat (Derivat Nr.6).
o-Isopropyl^-methoxycarbonyl^-methylpbenoxy-N-dimethylaminopropylacetat, dessen Hydrochlorid nach -Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äthanol
einen Schmelzpunkt von 118 bis 12O°C hat (Derivat Nr.7)«
Die nachstehend genannten Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Versuchen lassen die Wirkungen der Derivate gemäß der Erfindung, insbesondere die vasodilatatorisehe Wirkung auf die Gefäße des Kopfes und die
peripheren Gefäße, die erweiternde Wirkung auf die Koronararterien, die lokalanästhetische und hustenstillende
Wirkung erkennen«
Die Erfindung umfaßt somit außerdem Arzneimittelzubereitungen, die insbesondere vasodilatatorische Wirkung
auf die Gefäße des Kopfes und die peripheren Gefäße, eine erweiternde Wirkung auf die Koronararterien, eine lokalanästhetische und hustenstillende Wirkung haben und dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff ein
Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz dieses Derivats und einen therapeutisch unbedenklichen Träger enthalten.
I. Toxikologische Untersuchung
Durch diese Untersuchung wurde die geringe Toxizität und die gute Verträglichkeit der Derivate gemäß der Erfindung nachgewiesene So beträgt die LDKq/24 Std., bestimmt nach der Methode von Miller und Tainter, bei der Maus bei
309885/U87
intravenöser Verabreichung und pro kg Körpergewicht 135 mg für das Derivat 1, 50 mg für das Derivat 2, '130 mg für das Derivat 3, 82 mg für das Derivat 4, 145 mg für das Derivat 5» 42 mg für das Derivat 6 und 90 mg für das Derivat 7.
II. Pharmakologische Untersuchungen
a) Vasodilatatorische Wirkung auf die Gefäße des Kopfes und die peripheren Gefäße
Bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht bewirken die Derivate gemäß der Erfindung eine deutliche Erweiterung der Gefäße des Kopfes und der peripheren Gefäße. Diese Wirkung wird durch Rheographie nachgewiesen. Diese Untersuchung zeigt eine Vergrößerung der Amplitude auf dem Rheogramm und somit eine Steigerung des Durchflußvolumens des Bluts als Folge einer Gefäßerweiterung im betreffenden Bereich.
b) Koronardilatatorische Wirkung
Dieser Versuch, der am isolierten normalen Herzen des Kaninchens nach der Methode von Langendorff (Gazet du Chatelier, G. und Strasky E. Ann. Pharm.Fr. 1956, 14, 11, 677-685) durchgeführt wurde, zeigte, daß durch Zusatz der Derivate gemäß der Erfindung zu der durch Perfusion verabreichten Nährflüssigkeit eine Steigerung des Durchflußvolumens des Herzens von 40 auf 60$ und somit eine deutliche Gefäßerweiterung der Koronararterien bewirkt wurde.
c) Lokalanästhetiscbe Wirkung
Diese Wirkung wurde nach der Oberflächen-Lokalanästhesiemethode (Verschwinden des Augenlidreflexes beim Kaninchen nach Regnier ,Dissertäion, Paris 1929; Roland, Dissertation, Toulouse 1957; Hazard und Mitarbeiter, Masson et Cie, 1963, Seite 58 bis 59) und nach der Lokalanästhesiemethode der Infiltration von Bulbring und Wajda,
309885/1A87
J.Pharmacol, Exptl. Therap., 1945, 85, 78, 84; untersucht. Diese Untersuchung zeigte, daß die Derivate gemäß der Erfindung eine 5O#ige bis 6O^ige Anästhesie "bewirken.
d) Hustenstillende Wirkung. (Methode von Salle-Brunnaud, Arch. Int. Pharmacodyn, 1-2, 120-12, 1960.
Meerschweinchen werden in einem luftdicht verschlossenen Raum vor und nach der Behandlung mit den Derivaten gemäß der Erfindung der Einwirkung eines hustenerzeugenden Mittels (Ammoniak-Aerosol) für 1 Minute unterworfen, worauf ihnen 2 Minuten Luft zugeführt wurde. Die Hustenbewegungen wurden auf einer Walze mit Hilfe einer Marey-Kapsel registriert. Die hustenstillende Wirkung der Testverbindungen wird an Hand der Verminderung der Hustenbewegungen bei den Tieren der behandelten G-ruppe im Vergleich zu der Vergleichsgruppe bewertet. Im Durchschnitt beträgt sie 30 Minuten nach der Behandlung 70$ und 90 Minuten nach der Behandlung 58$.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen haben die vasodilatatorische Wirkung auf die Kopfgefäße und peripheren Gefäße, die koronardilatatorische Wirkung, die lokalanästbetische und die hustenstillende Wirkung der Derivate gemäß der Erfindung sowie ihre geringe Toxizität und gute Verträglichkeit nachgewiesen«
Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung werden vorteilhaft' für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupen und Tropfen formuliert. Sie können auch in Form von Injektionslösungen oder Suppositorien verabreicht werden. Jede Dosierungseinheit kann vorteilhaft 20 bis 250 mg Wirkstoff enthalten. Die Tagesdosen können in weiten Grenzen von 20 bis , 2000 mg variieren.
Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen einiger pharmazeutischer Zubereitungen gemäß der Erfindung genannt,
309885/U87
Beispiel 3 - Tabletten
Derivat Kr03 0,100 g
Lactose 0,015 g
Stärke 0,010 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Polyvinylpyrrolidon 0,010 g
Aluminiumtartrazinlack ' . Spur
Beispiel 4 - Dragees
Derivat Nr.1 0,080 g
Lactose 0,010 g
Stärke 0,010 g
Talkum 0,005 g
Polyvinylpyrrolidon 0,010 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Zucker . 0,015 g
Weiße Gelatine 0,010 g Tricalciumphosphat - 0,003 g
Gummiarabikum 0,005 g
Tartrazin Spur
Weißes Wachs 0,005 g
Carnaubawachs 0,002 g
Beispiel 5 - Kapseln
Derivat Nr02 0,075 g
Talkum 0,005 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Beispiel 6 - Tropfen
Derivat Nr„5 1,5 g
Aromatisierter Hilfsstoff ad 30 ml
309885/ U8 7
Beispiel 7 - In.jektionslösung
Derivat Nr". 4 0,075 g
Isotonische Kochsalzlösung ad 3 ml
Beispiel 8 - Suppositorien
Derivat Nr.7 0,100 g
Halbsynthetische Triglyceride ad 1 Supp«
Die Arzneimittel gemäß der Erfindung können in der Therapie auf Grund ihrer erweiternden Wirkung auf die Kopfgefäße und peripheren Gefäße, die Koronararterien, ihrer lokalanästhetischen und hustenstillenden Wirkung verwendet werden. Wegen dieser erweiternden Wirkung auf die Kopfgefäße, peripheren Gefäße und Koronararterien werden sie für die Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen verabreicht.
Schließlich bewirken die Arzneimittel gemäß der Erfindung eine schnelle Stillung des Hustens beliebiger Ätiologie ohne unangenehme Nebenwirkungen.
309885/1487

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    Oxyessigsäureäther von o-Thymotinsäureestern der allge meinen Pormel
    CO-
    0-CH2-COO-C CIiR2 ) n-N ν
    in der R. eine Aminogruppe (-NHp) oder eine Gruppe der Formel OR, in der R ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist, η eine ganze Zahl von 1 bis 4, R2 einzeln gesehen in jedem Rest der Formel -/CHR2)- ein Wasserstoffatom oder ein· niederer Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, R, und R., die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder einen niederen Alkylreat mit 1 bis 6 C-Atomen stehen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, und X und Y für Wasserstoff, eine Nitrogruppe (-NOp), eine Aminogruppe (-NH2) oder ein Halogenatom stehen, und die Säureadditionssalze dieser Verbindungen und ihre quaternären Ammoniumsalze.
    2) e-Isopropyl^-methoxycarbonyl-^-methylphenoxy-N-dimethylaminoäthylacetat und seine Salze.
    y) e-Isopropyl^-methoxyoarbonyl-^-methyl-phenoxypiperidinoäthylacetat und seine Salze.
    309885/1487
    4) e-Isopropyl^-äthoxycarbonyl-J-methyl-phenoxy-N-dimethylaminoäthylacetat und seine Salze»
    5) e-Isopropyl^-methoxycarbonyl-^-methylphenoxy-N-diathylaminoä-thylacetat und seine Salze.
    6) e-Isopropyl^-methoxycarbonyl-S-methyl-phenoxy-morpholinoäthylacetat und seine Salze*
    7) 6-Isopropyl-2-methoxycar'bonyl-3-niethyl-phenoxy-N'-diinethylaminoisopropylacetat und seine Salze»
    8) ö-Isopropyl^Hiiethoxycarbonyl^-methyl-phenoxy-N-dimetbylaminopropylacetat und seine Salze.
    9) Arzneimittelzubereitungen, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 8 mit therapeutisch unbedenklichen Trägern.
    10) Verfahren zur Herstellung von Oxyess.igsäureäthern .von o-Thymotinsäureestern nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine o-Tbymotinsäure der Formel
    in der X und Y die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einem Veresterungsmittel der Formel A (R) , in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, A ein Anion und a die Wertigkeit dieses Anions ist, zu einem Derivat der Formel
    309886/Ί48 7
    (ID
    in der R. für OR steht, umsetzt und gegebenenfalls die Gruppe OR in eine NHp-G-ruppe umwandelt und dann das Derivat (II) mit einem niederen Alkylhalogenacetat der Formel Z-C^-COO-AIk, in der Z ein Halogenatom und Alk ein niederer Alkylrest ist, zu einem veresterten Oxyessigsäurederivat der Formel
    (III)
    0-CH2-COR
    in der Rj- ein niederer Alkoxyrest ist, umsetzt, die Gruppe CORc zur Carboxylgruppe hydrolysiert, mit einem Aminoalkohol der Formel R^
    HO-(CHR0) -/ , in der
    R4
    Rp, R^t R4 und η die oben genannten Bedeutungen haben, verestert und gegebenenfalls das hierbei erhaltene Derivat der Formel (I) in das gewünschte Salz umwandelt.
    11) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Veresterungsmittel ein Alkylsulfat verwendet und die Reaktion vorzugsweise in siedendem Aceton in Gegenwart von saurem Natriumcarbonat durchführt.
    3098S5/ 1487
    12) Verfahren nach Anspruch 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Behandlung des Derivats (II) mit dem niederen Alkylhalogenacetat durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchführt.
    13) Verfahren nach Anspruch 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung der Gruppe OR in eine NH2-Gruppe durch Aminolyse des Esters mit Ammoniak vorgenommen wird.
    14) Verfahren nach Anspruch 10 Ms 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse der Gruppe CORc zur Carboxylgruppe in einem alkalischen Medium bei mäßiger Temperatur durchgeführt wird.
    15) Verfahren nach Anspruch 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (III), deren Carboxylgruppe durch Hydrolyse freigesetzt worden ist, vor der Veresterung mit dem Aminoalkohol mit Thionylchlorid in das Säurechlorid umgewandelt wird.
    i6)Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß einer Variante in Fällen, in denen X und/oder Y keine Wasserstoffatome sind, die Substitution in 3- und/ oder 4-Stellung der o-Thymotinsäure durch Nitrierung vorgenommen wird und die eingeführte Nitrogruppe oder die eingeführten Nitrogruppen gegebenenfalls nacheinander in Aminogruppen und dann Halogengruppen umgewandelt werden.
    309885/1 487
    17) o-Thymotinsäurederivate der Formel
    / COR,
    0-CH0-COR
    CII
    CH
    in der X, Y und R. die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und R^ eine OH-Gruppe, ein Chloratom oder ein niederer Alkoxyrest ist.
    3098 85/1487
DE19732336671 1972-07-20 1973-07-19 Oxyessigsaeureaether von o-thymotinsaeureestern Withdrawn DE2336671A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7226160A FR2192813B1 (de) 1972-07-20 1972-07-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2336671A1 true DE2336671A1 (de) 1974-01-31

Family

ID=9102127

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19732336671 Withdrawn DE2336671A1 (de) 1972-07-20 1973-07-19 Oxyessigsaeureaether von o-thymotinsaeureestern

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3901941A (de)
JP (1) JPS5720939B2 (de)
AR (1) AR203826A1 (de)
BE (1) BE802067A (de)
CA (1) CA992544A (de)
CH (1) CH575378A5 (de)
DE (1) DE2336671A1 (de)
ES (1) ES417043A1 (de)
FR (1) FR2192813B1 (de)
GB (1) GB1386206A (de)
ZA (1) ZA734674B (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60199417A (ja) * 1984-03-26 1985-10-08 松下電器産業株式会社 ハンドミキサ−
US5017565A (en) * 1989-04-20 1991-05-21 Lange Iii Louis G Use of sulfated polysaccharides to inhibit pancreatic cholesterol esterase
US5484777A (en) * 1989-04-20 1996-01-16 Lange, Iii; Louis G. Pancreatic cholesterol esterase inhibitor
US5063210A (en) * 1989-04-20 1991-11-05 Lange Iii Louis G Use of sulfated polysaccharides to decrease cholesterol and fatty acid absorption
US5616570A (en) * 1991-10-18 1997-04-01 Lange, Iii; Louis G. Use of non-absorbable synthetic sulfated polysaccharides to decrease cholesterol absorbtion
CA2160440C (en) 1994-10-13 1998-08-25 Louis G. Lange, Iii Method of manufacturing non-absorbable synthetic sulfated polysaccharides
US7071174B1 (en) 1994-10-13 2006-07-04 Cv Therapeutics, Inc. Method and composition for inhibiting cholesterol esterase

Also Published As

Publication number Publication date
FR2192813A1 (de) 1974-02-15
ZA734674B (en) 1974-06-26
US3901941A (en) 1975-08-26
BE802067A (fr) 1973-11-05
ES417043A1 (es) 1976-03-01
AR203826A1 (es) 1975-10-31
JPS4943937A (de) 1974-04-25
FR2192813B1 (de) 1975-08-08
CA992544A (en) 1976-07-06
CH575378A5 (de) 1976-05-14
GB1386206A (en) 1975-03-05
JPS5720939B2 (de) 1982-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1695556C3 (de) 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate
DE2065635C3 (de) 10-Dioxo-11 -methyldibenzothiazepinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2651572A1 (de) Aminoalkohol-derivat und verfahren zu seiner herstellung
DE2736784A1 (de) N-substituierte und nichtsubstituierte hexahydro-6-canthinonderivate, verfahren zum herstellen derselben und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE2600668C2 (de) N-(1-Adamantylmethyl)-N'-cinnamylpiperazin, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
DE2941288C2 (de)
DE2336671A1 (de) Oxyessigsaeureaether von o-thymotinsaeureestern
DE2802864A1 (de) 3-isobutoxy-2-pyrrolidino-n-phenyl- n-benzylpropylamin, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel
DE2336670A1 (de) Aminoaether von o-thymotinsaeureestern
DE1518452B2 (de) 4-substituierte 2-benzhydryl-2butanol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
AT343642B (de) Verfahren zur herstellung von neuen naphthalinderivaten
DE2038628C3 (de) N,N'-Di(carboxyalkyI)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE1926359A1 (de) oxylkansaeuren
DE2819896A1 (de) Chromenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE2029510C3 (de) Dibenzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
DE2800015A1 (de) Neue chromderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2647969A1 (de) Cyclische amide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DD145266A5 (de) Verfahren zur herstellung von 6-methoxy-2-acetylnaphthalinoxim-derivaten
DE1695785C3 (de) 2-Aminomethyl-beitzofurane, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Präparate
DE2834911C2 (de) Antihypertonikum
DE2423725A1 (de) 5-phenyl-4-oxo-delta hoch 2,alphathiazolidinessigsaeureester
DE2705896A1 (de) 2,5-disubstituierte benzamide und verfahren zu ihrer herstellung
AT357165B (de) Verfahren zur herstellung von neuen china- zolinderivaten und ihren salzen
AT360990B (de) Verfahren zur herstellung des neuen 1-methyl-4- (3-carboxy-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)- -cyclohepten-5-yliden)-piperidin (10,11-dihydro -3-carboxy-cyproheptadin), seines n-oxids und seiner salze
DE2701417A1 (de) Pharmazeutische zubereitungen enthaltend sandwicin, isosandwicin oder neue derivate davon, diese neuen derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
OD Request for examination
8130 Withdrawal