DE2651572A1 - Aminoalkohol-derivat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Aminoalkohol-derivat und verfahren zu seiner herstellung

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DE2651572A1 DE19762651572 DE2651572A DE2651572A1 DE 2651572 A1 DE2651572 A1 DE 2651572A1 DE 19762651572 DE19762651572 DE 19762651572 DE 2651572 A DE2651572 A DE 2651572A DE 2651572 A1 DE2651572 A1 DE 2651572A1
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Description

Die Erfindung betrifft heterozyklische Derivate von Aminoalkoholen, welche substituierte Aminoalkohole, Ester dieser Aminoalkohole und deren Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe sowie pharmazeutische Zubereitungen, die wenigstens eines dieser Derivate enthalten, und Methoden zu ihrer Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Derivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel in der
a) R[tief]1 Wasserstoff, ein oder zwei lineare oder verzweigte Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Phenylradikal oder ein Carboxylradikal bedeutet,
b) R[tief]2 ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c) R[tief]3 ein ein- oder mehrfach ungesättigtes Alkenylradikal mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen,
ein ein- oder mehrfach ungesättigtes, durch Sauerstoff, Schwefel oder ein Phenylradikal substituiertes Alkenylradikal mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen,
ein ein- oder mehrfach ungesättigtes Alkinylradikal mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen,
ein ein- oder mehrfach ungesättigtes, durch Sauerstoff, Schwefel oder ein Phenylradikal substituiertes Alkinylradikal mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen,
ein Cycloalkylradikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen,
ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen,
ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, das durch mindestens ein Atom und/oder ein Radikal substituiert ist, das aus der von
(1) Sauerstoff oder Schwefel,
(2) ein Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Pyrrolidin-, Pyrrolidinon- oder Imidazolinradikal,
(3) ein Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio-, Benzoyl-, Indanyloxy- oder Naphtyloxyradikal,
(4) ein durch ein oder zwei Alkyl- oder Alkoxyradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch ein oder zwei Halogenatome, durch ein Nitrylradikal, Hydroxyradikal, Aminoradikal, Alkanoylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acylaminoradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylsulfonamidradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Benzoylrest
gebildeten Gruppe ausgewählt ist, bedeutet,
d) R[tief]4 Wasserstoff bedeutet oder mit R[tief]3 und dem benachbarten Stickstoffatomen ein Morpholinradikal, ein Pyrrolidinradikal, ein ggf. durch ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein oder zwei Phenylradikale oder ein oder zwei Phenylalkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Piperidinradikal oder ein Piperazinradikal, das in der 4-Stellung durch ein Phenylradikal substituiert ist, das seinerseits durch ein oder zwei Alkyl- oder Alkoxyradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein oder zwei Halogenatome oder einen Trifluormethylrest substituiert sein kann, bildet,
e) R[tief]5 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, f) R[tief]6 Wasserstoff, ein lineares oder verzeigtes Alkanoylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkanoylradikal mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
g) n den Wert 1, 2 oder 3 hat,
h) X Schwefel, Sauerstoff, ein CH[tief]2-Radikal oder ein NH-Radikal und
i) Y ein CH[tief]2-Radikal oder Schwefel bedeutet,
j) mit der Einschränkung, dass R[tief]4 und R[tief]3 mit den benachbarten Stickstoffatom ein substituiertes Piperazinradikal dann nicht bildet, wenn gleichzeitig X Sauerstoff und Y ein CH[tief]2-Radikal ist, n den Wert 2 hat, R[tief]1 und R[tief]5 Wasserstoff, R[tief]2 ein Methylradikal und R[tief]6 Wasserstoff oder ein Alkanoylradikal bedeuten.
Von besonderem Vorteil sind die erfindungsgemäßen Derivate nach der Formel (I), in denen
a) R[tief]1 Wasserstoff, oder ein oder zwei lineare oder verzweigte Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
b) R[tief]2 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c) R[tief]3 ein ein- oder mehrfach ungesättigtes Alkenylradikal mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen,
ein ein- oder mehrfach ungesättigtes Alkinylradikal mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen,
ein Cycloalkylradikal mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen,
ein Alkylradikal mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen oder
ein Alkylradikal mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeuten, das durch
(1) ein Phenylthioradikal, ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylthioradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenoxyradikal, ein Benzoylradikal oder ein oder zwei Phenylradikale,
(2) ein Phenyl-, Benzoyl-, Phenylthio- oder Phenoxyradikal, von denen jedes durch ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom substituiert ist, oder
(3) durch ein Phenoxyradikal, das durch ein Nitrilradikal oder ein Alkanoylradikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
substituiert ist,
d) R[tief]4 Wasserstoff bedeutet, oder mit R[tief]3 und dem benachbarten Stickstoffatom
(1) ein Piperazinradikal, das durch ein Phenylradikal substituiert ist, welches seinerseits durch ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
(2) ein Piperidinradikal, das seinerseits durch ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substiuiert ist, das wiederum selbst durch ein Phenylradikal substituiert ist,
bildet,
e) R[tief]5 Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
f) R[tief]6 Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkanoylradikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkanoylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
g) n den Wert 1, 2 oder 3 hat,
h) X Schwefel, Sauerstoff, ein CH[tief]2-Radikal oder ein NH-Radikal bedeutet und
i) Y ein CH[tief]2-Radikal oder Schwefel bedeutet.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen nach der Formel (I) ist diejenige, in der R[tief]1 Wasserstoff oder ein Methylradikal, R[tief]2 ein Methyl- oder Äthylradikal, R[tief]3 ein Alkylradikal mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Alkylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, das (1) durch ein Phenyl-, Phenyltio-, Phenoxy- oder Benzoylradikal oder (2) durch ein Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoyl-Radikal, von denen jedes selbst durch ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Halogenatome substituiert sein kann, substituiert ist, R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff und R[tief]6 Wasserstoff, ein Alkanoylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkanoylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, n einen Wert von 1, 2 oder 3 hat und endlich X ein Schwefelatom und Y ein CH[tief]2-Radikal ist. Beispiele für Derivate nach der Erfindung sind:
1-(6-Thiochromanyl)-2-n-octylamino-1-propanol
1-(6-Thiochromanyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol
1-(6-Thiochromanyl)-2-[2-(phenoxy)äthylamino]-1-propanol
1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-n-octylamino-1-propanol
1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol
1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-[4-(p-chlorophenyl)butylamino]-1-propanol
1-(2-Methyl-2,3-dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol
1-(2-Methyl-2,3-dihydro-5-benzo[b]furanyl)-2-n-octylamino-1-propanol
1-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]thiepin-7-yl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol
1-(2,3-Dihydro-5-indolyl)-2-n-octylamino-1-propanol
1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propionyloxypropan
1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-cyclohexanoyloxypropan
1-(5-Indanyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol
1-(5-Indanyl)-2-[2-(4-chlorophenoxy)äthylamino]-1-propanol
1-(5-Indanyl)-2-[2-(4-fluorobenzoyl)propylamino]-1-propanol.
Die Derivate nach der Formel (I), die sich in Form von Salzen darstellen lassen, sind insbesondere die Salze von anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorhydrate, Bromhydrate, Phosphate und Sulfate, oder von organischen Säuren, wie die Oxalate, Lactate, Tartrate, Acetate, Citrate, Maleate, Cluconate und Clucuronate.
Da die aktivsten Produkte nach der Erfindung zwei Asymetrie-Zentren aufweisen, können zwei Racemate entstehen, die der Erythro- bzw. Threo-Konfiguration entsprechen. Die beiden Racemate können durch klassische Verfahren getrennt werden, beispielsweise durch die Bildung von diastereoisomeren Salzen mittels optisch aktiver Säuren, wie beispielsweise Weinsäure, Diacetylweinsäure, Weinanilsäure, Dibenzoylweinsäure, Ditoluoylweinsäure, und Trennung der Mischung der diastereoisomeren durch Kristallisation, Destillation, Chromatographie und anschließender Freisetzung der optisch aktiven Basen aus den Salzen.
Die gleichen Verfahren können angewendet werden, wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen mehr als zwei Asymetriezentren enthalten.
Die aktivsten Derivate nach der Erfindung können demnach in Form der Racemate mit Erythro- oder Threo-Konfiguration, und zwar entweder in Form einer Mischung der beiden Konfigurationen oder auch in Form der Verbindungen, die gemäß der einen oder der anderen der beiden Konfigurationen optisch aktiv sind, verwendet werden.
Allgemein haben die erfindungsgemäßen Aminoalkohol-Derivate eine Wirkung auf das kardiovaskulaire System, beispielsweise eine blutdrucksenkende und/oder krampflösende, periphere gefäßerweiternde, gegen die Anoxie des Myocards schützende, Blutfett vermindernde (hypolipidémiante), antithrombotische,
<NichtLesbar>
die Agglination der Blutplättchen hemmende und/oder das Zentralnervensystem beeinflussende, beispielsweise beruhigende Wirkung.
Diese Eigenschaften erlauben es, eine Verwendung der erfindungsgemäßen Produkte bei der Behandlung des Bluthochdrucks und kardiovaskulärer Affektionen, wie der Arteriosclerose, vorzusehen.
Insbesondere wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäßen Derivate, neben anderen Eigenschaften, eine besonders blutdrucksenkende, das Blutfett vermindernde und antithrombotische Wirkung haben.
Die aktiven Verbindungen nach der Erfindung können zusammen mit verschiedenen pharmazeutischen Trägerstoffen oral oder parenteral verabreicht werden. Für eine orale Verabreichung werden Dragees, Granulate, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirups, Emulsionen und Suspensionen verwendet, welche in der galenischen Pharmazeutik klassische Zusätze oder Trägerstoffe enthalten. Zur parenteralen Verabreichung wird steriles Wasser oder ein Öl verwendet, wie beispielsweise Erdnussöl oder Äthyloleat.
Die aktiven Verbindungen können entweder allein oder in Verbindung mit anderen aktiven Produkten verwendet werden, die eine gleichartige oder verschiedene Wirkungsrichtung haben.
Die Erfindung betrifft auch ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, das darin besteht, dass man von einer Verbindung nach der allgemeinen Formel oder, je nach der Bedeutung von Q, von dem Salz einer Verbindung nach dieser allgemeinen Formel (II) ausgeht, in der R[tief]1, R[tief]5, X, Y und n die oben angegebene Bedeutung haben und Q für eine der folgenden Gruppen
steht, in denen R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 ebenfalls die oben angegebene Bedeutung haben und Z ein Halogenatom, wie Chlor oder Chrom, darstellt.
Das allgemeine Verfahren kann auf zwei verschiedene Arten ausgeführt werden, die im Wesentlichen durch das Ausgangsprodukt bestimmt sind, nämlich durch die Bedeutung von Q in der Formel (II).
Gemäß einer ersten Herstellungsart wird ein
<NichtLesbar>
Aminoketon nach der Formel (II), in der Q für die Gruppe steht, in welcher R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebene Bedeutung haben und R[tief]7 entweder die oben angegebene Bedeutung von R[tief]4 hat oder eine Schutzgruppe ist, die später durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abtrennbar ist, wie z.B. die Benzyl-, Trityl-, Acetyl-, Formyl- oder Benzhydrylgruppe, reduziert wird.
Diese Reduktion kann auf übliche Weise erfolgen, am leichtesten beispielsweise durch die Einwirkung von Alkalimetallhydriden, wie beispielsweise Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol oder Äthanol vorzugsweise bei niedriger Temperatur, von Aluminium- und Lithiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder auch eines Aluminiumalkoholats, wie z.B. Aluminiumisopropylat, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Isopropanol, vorzugsweise unter Rückfluss des Lösungsmittels. Die Reduktion kann auch durch Hydrogenierung in Gegenwart eines Katalysators erfolgen, wie z.B. Palladium auf Kohle, Raney-Nickel oder Platinoxid, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Essigsäure.
Wie oben bereits angegeben, können die interessantesten der erfindungsgemäßen Produkte die Erythro- oder Threokonfiguration aufweisen. Die Wahl des als Ausgangsstoff verwendeten Aminoketons und der Reduktionsbedingungen erlaubt es, die eine oder andere der beiden Konfigurationen stereoselektiv zu erhalten. So führt die Reduktion eines Aminoketons, in dem Q die Gruppe bedeutet und R[tief]4 Wasserstoff ist unter den vorstehend genannten allgemeinen Bedingungen zu einer Verbindung mit Erythrokonfiguration.
Um eine Verbindung mit Threokonfiguration zu erhalten, wird ein Aminoketon reduziert, in dem Q die Gruppe bedeutet, R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebene Bedeutung haben und R[tief]7 eine Schutzgruppe ist, die später durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse eliminiert werden kann, wie beispielsweise die Benzyl-, Trityl-, Acetyl-, Formyl- oder Benzhydrylgruppe. Diese Reduktion erfolgt vorzugsweise durch die Einwirkung der Hydride von Alkalimetallen, wie Natriumborhydrid oder der Hydride von Aluminium und Lithium.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Aminoketone sind leicht erhältlich, beispielsweise durch die Einwirkung eines Amins R[tief]3 R[tief]4NH auf ein alpha-Halogenoketon in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, Benzol, Chloroform, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Acetonitril.
Es ist jedoch aus der Literatur bekannt, dass eine Reaktion dieser Art gewöhnlich eine geringe Ausbeute ergibt, weil eine Vielzahl von sekundären Produkten gebildet wird und die
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Aminoketone eine geringe Stabilität aufweisen. Es wurde jedoch ein Syntheseverfahren entwickelt, das es ermöglicht, die Aminoalkohole nach der allgemeine Formel (I) mit ausgezeichnetem Wirkungsgrad darzustellen, und zwar vorzugsweise ohne Isolierung der als Zwischenprodukte erhaltenen Aminoketone. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese Art der Reaktion ist ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol. In dieser Hinsicht wird gemäß der Erfindung ein
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Halogenoketon der allgemeinen Formel (II), in der Q für die Gruppe steht, mit einem Amin R[tief]3 R[tief]4NH in solcher Weise umgesetzt, dass ein Aminoketon nach der allgemeinen Formel (II) entsteht, in dem Q die Gruppe bedeutet, und dann das Aminoketon reduziert, ohne es vorher zu isolieren.
Gemäß einer zweiten Form des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Verbindung nach der allgemeinen Formel (II), in die Q der Gruppe bedeutet, mit einem Amin des Typs R[tief]3 R[tief]4NH umgesetzt, wobei R[tief]2 bis R[tief]4 und Z die oben angegebene Bedeutung haben. Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, wie beispielsweise einem Alkohol, Chloroform, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, und besonders leicht in Gegenwart eines Produktes, welches die gebildete Halogen-Wasserstoffsäure bindet, wie beispielsweise anorganischer oder organischer tertiärer Basen oder auch in Gegenwart eines Aminoüberschusses. Es ist wohl bekannt, dass in diesem Fall die Gruppe zunächst in Oxiran des Typs ergibt, das mit der Aminverbindung reagiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst demnach auch die Herstellung der Aminoalkohole unter Verwendung von Oxiranen als Ausgangsstoffen. Dieses Verfahren kann vorteilhaft zur Herstellung der Derivate von Aminoalkoholen mit Threo-Konfiguration verwendet werden.
Die Salze von Aminoalkoholen nach der Formel (I) können nach der Erfindung, wie vorstehend angegeben, auf die oben allgemein beschriebene Weise hergestellt werden. Hierbei sind verschiedene Varianten möglich. Allgemein können diese Salze auf bekannte Weise nach dem genannten allgemeinen Verfahren hergestellt werden, wie beispielsweise durch die Reaktion von äquimolekularen Mengen des Aminoalkoholes und einer Säure in einem adäquaten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, der anschließenden Ausfällung des Salzes durch Addition eines anderen Lösungsmittels, das mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist, in dem jedoch das Salz unlöslich ist, wie beispielsweise einem Äther. Die Herstellung von Salzen kann auch durch die Neutralisation einer ätherischen Lösung der Säure oder der Base mit einer Base bzw. Säure stattfinden. Die verwendeten Säuren sind entweder organische oder anorganische Säuren. Als anorganische Säuren werden vorzugsweise
Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure usw. verwendet. Organische Säuren sind Carbonsäure oder Sulfonsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Cycolsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Phenylessigsäure, Benzolsäure, p-Aminobenzolsäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzolsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Glucuronsäure usw..
Die Ester von Aminoalkoholen nach der allgemeinen Formel (I), in denen R[tief]6 ein Alkanoyl- oder Cycloalkanoylradikal bedeutet, werden hergestellt, indem ein Aminoalkohol oder eines seiner Salze mit einem Überschuss des adäquaten Säurechlorids oder Anhydrids umgesetzt wird, und zwar vorzugsweise bei einer Temperatur, die zwischen 50° und der Rückflusstemperatur des Säurechlorids oder des Anhydrids liegt.
Nach einer anderen Verfahrensweise wird ein Aminoalkohol oder eines seiner Salze mit einer äquimolekularen Menge oder einem leichten Überschuss des adäquaten Säurechlorids oder Anhydrids umgesetzt, und zwar beispielsweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Benzol oder Toluol.
Anschließend folgen einige detaillierte Beispiele für die Herstellung einiger Aminoalkohol-Derivate nach der Erfindung. Diese Beispiele haben vor allem den Zweck, die besonderen Merkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens näher zu erläutern.
Beispiel 1
1-(6-Thiochromanyl)-2-n-octylamino-1-propanol
a) Zu 35 g Aluminiumchlorid in 500 ml 1,2-Dichloroäthylen werden 19,7 ml Propionylchlorid hinzugefügt. Dann werden allmählich unter Rühren 36,5 g Thiochroman in 150 ml 1,2-Dichloroäthylen hinzugefügt, während die Temperatur auf etwa 10°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird die Mischung noch etwa 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung durch Zugabe von Eis und Salzsäure zerlegt.
Es wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit 1,2-Dichloräthylen extrahiert. Danach werden die vereinigten organischen Phasen über MgSO[tief]4 getrocknet. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Zugabe von Petroläther verfestigt. Man erhält auf diese Weise 32,5 g 6-Propionylthiochroman. Der Schmelzpunkt beträgt 63 bis 65°C, die Ausbeute 69%.
b) Zu einer Lösung von 32 g 6-Propionylthiochroman in 400 ml wasserfreiem Äther werden tropfenweise 8 ml Brom hinzugefügt. Die Temperatur wird dabei auf +/- 5°C gehalten. Nach der Bromzugabe wird die Lösung noch 2 bis 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wird langsam eine gesättigte Lösung von NaHCO[tief]3 hinzugefügt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO[tief]4 getrocknet. Anschließend wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 100 ml Petroläther behandelt. Man erhält 38 g alpha-Bromo-6-Propionylthiochroman. Der Schmelzpunkt beträgt 71 bis 73°C, die Ausbeute 86%. c) 20 g des vorstehenden Produktes, 15 ml n-Octylamin und 200 ml Äthanol werden 4 Stunden lang auf Rückfluss gehalten. Die Mischung wird dann auf +/- 5°C abgekühlt und langsam mit 5,2 g Natriumborhydrat versetzt. Danach wird noch 1 bis 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden in Wasser gewaschen, über MgSO[tief]4 getrocknet und filtriert. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wird in Aceton umkristallisiert. Man erhält 13,3 g 1-(6-Thiochromanyl)-2-n-octylamino-1-propanol. Der Schmelzpunkt beträgt 115 bis 166°C, die Ausbeute 60%.
C H N
Analyse: % berechnet 71,58 9,91 4,17
% gefunden 71,70 9,85 4,05
Beispiel 2
1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol
a) Zu 0,3 Mol Aluminiumchlorid in 500 ml 1,2-Dichloroäthylen werden 0,21 Mol Propionylchlorid und dann nach und nach unter Rühren 0,2 Mol 2,3-Dihydrobenzo[b]thiophen hinzugefügt, während die Temperatur auf etwa 10°C gehalten wird. Anschließend wird noch etwa 3 Stunden bei Normaltemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung durch Salzsäure und Eis zerlegt. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase mit 1,2-Dichloroäthylen. Dann werden die vereinigten organischen Phasen über MgSO[tief]4 getrocknet und filtriert. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Zugabe von Petroläther verfestigt. Man erhält auf diese Weise 25 g 5-Propionyl-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen. Der Schmelzpunkt beträgt 50 bis 52°C, die Ausbeute 55%.
b) Zu einer Lösung von 12,5 g des vorstehenden Produktes in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden tropfenweise unter Rühren 3,3 ml Brom bei einer Temperatur von +/- 10°C hinzugefügt. Anschließend wird noch 1 Stunde bei Normaltemperatur gerührt. Anschließend werden 50 ml einer 10%igen wässrigen Lösung von NaHCO[tief]3 hinzugefügt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird durch die Zugabe von Petroläther verfestigt. Man erhält 30 g 5-(alpha-Bromopropionyl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen, mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 66°C.
c) 15 g 5-(alpha-Bromopropionyl)-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen, 16 g 4-Phenylbutylamin und 150 ml Methanol werden während 3 Stunden auf Rückfluss gehalten. Die Lösung wird auf +/- 5°C abgekühlt und dann nach und nach mit 5 g Natriumborhydrat versetzt. Nach der Zugabe wird noch 3 bis 4 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird in Wasser gewaschen, über MgSO[tief]4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird in Aceton umkristallisiert. Man erhält dann 9,9 g. Der Schmelzpunkt beträgt 113 bis 115°C, die Ausbeute 55%.
C H N
Analyse: % berechnet 73,85 7,97 4,10
% gefunden 73,50 7,95 3,90
Beispiel 3
1-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]thiepin-7-yl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol
a) Zu 0,27 Mol Aluminiumchlorid in 500 ml 1,2-Dichloräthylen werden 0,25 Mol Propionylchlorid und dann nach und nach unter Rühren 0,25 Mol 2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]thiepin hinzugefügt, während die Temperatur bei etwa 10°C gehalten wird. Anschließend wird noch 3 bis 4 Stunden bei Normaltemperatur gerührt und dann die Mischung durch Zugabe von Eis und Salzsäure zerlegt. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase mit 1,2-Dichloroäthylen. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO[tief]4 getrocknet und gefiltert. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält 30 g eines dichten Öles. Die Ausbeute beträgt 60%, der Siedepunkt 130 bis 135°C (0,4 mm). Das Kernresonanzspektrum stimmt mit der Struktur von 7-Propionyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]thiepin überein.
b) Zu 11 g des vorhergehenden Produktes in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) werden tropfenweise 2,6 ml Brom bei einer Temperatur von +/- 10°C hinzugefügt. Anschließend wird noch eine Stunde bei Normaltemperatur gerührt und dann 30 ml einer 10% igen wässerigen Lösung von NaHCO[tief]3 hinzugefügt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält dann 13,2 g 7-(alpha-Bromopropionyl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]thiepin in Form eines gelben Öles, dessen Homogenität durch Dünnschicht-Chromatographie bestätigt wird.
c) 10 g 7-(alpha-Bromopropionyl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]thiepin, 150 ml Methanol und 10 g 4-Phenylbutylamin werden während 4 Stunden auf Rückfluss gehalten. Die Lösung wird dann auf +/- 5°C abgekühlt. Dann werden nach und nach unter Rühren 4 g Natriumborhydrid hinzugefügt. Nach der Zugabe lässt man die Mischung eine Nacht bei Umgebungstemperatur ruhen, bevor das Lösungsmittel im Vakuum verdampft wird. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit 200 ml Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird in Wasser gewaschen, über Na[tief]2SO[tief]4 getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Aceton umkristallisiert. Man erhält 7,5 g eines Produktes, dessen Schmelzpunkt 87 bis 89°C beträgt. Die Ausbeute beträgt 53%.
C H N
Analyse: % berechnet 74,74 8,45 3,79
% gefunden 74,85 8,65 3,70
Beispiel 4
1-(2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thienyl)-2-[2-(p-chlorophenoxy)äthylamino]-1-propanol
a) Zu 0,15 Mol Aluminiumchlorid, 0,11 Mol Propionylchlorid und 150 ml 1,2-Dichloroäthylen werden nach und nach 0,1 Mol 2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]-thiophen (hergestellt nach der Methode von Petropoulos in J. Am. Chem. Soc., 75, 1130, 1953) hinzugefügt, während die Temperatur bei +/- 10°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird weitere 3 Stunden bei Normaltemperatur gerührt und dann eine Mischung aus Eis und Salzsäure hinzugegeben. Man extrahiert mit 1,2-Dichloräthylen, trocknet über MgSO[tief]4 und verdampft das Lösungsmittel. Der ölige Rückstand wird im Vakuum rektifiziert. Man erhält auf diese Weise 14 g 5-Propionyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]-thiophen. Der Siedepunkt bei 0,2 mm beträgt 110 bis 115°C, die Ausbeute 70%. Das Kernresonanzspektrum entspricht der Struktur.
b) Zu 7 g des vorstehenden Produktes, gelöst in 100 ml wasserfreiem THF, werden tropfenweise unter Rühren 1,8 ml Brom hinzugefügt, während die Temperatur auf etwa 10°C gehalten wird. Nach der Zugabe wird noch etwa 1 Stunde bei Normaltemperatur gerührt, bevor eine wässrige Lösung von NaHCO[tief]3 hinzugefügt wird. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält 8,5 g 5-(alpha-Bromopropionyl)-2-methyl-2,3-dihydrobenzo[b]thiophen. Der Schmelzpunkt beträgt 52 bis 54°C, die Ausbeute 88%. Das Kernresonanzspektrum entspricht der Struktur und es erweist sich das Produkt bei der Dünnschicht-Chromatographie (Silica Gel und C[tief]6H[tief]6) als homogen.
c) 16 g des vorstehenden Produktes, 12 g 2-(p-Chlorophenoxy)äthylamin und 200 ml Äthanol werden während 3 Stunden auf Rückfluss gehalten. Die Lösung wird dann auf +/- 5°C abgekühlt und dann nach und nach mit 5 g NaBH[tief]4 versetzt. Nach der Zugabe wird noch 2 bis 3 Stunden bei
Normaltemperatur gerührt, anschließend das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit CHCl[tief]3 extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO[tief]4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Aceton umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 5,5 g des Produktes, dessen Schmelzpunkt 108 bis 109°C beträgt. Die Struktur des Produktes wird durch das Massenspektrum, das Kernresonanzspektrum und das Infrarotspektrum bestätigt.
C H N
Analyse: % berechnet 63,56 6,40 3,70
% gefunden 63,70 6,45 3,85
Beispiel 5
1-(3-Methyl-6-thiochromanyl)-2-[2-(phenoxy)äthylamino]-1-propanol
a) Zu 0,13 mol AlCl[tief]3, 0,12 Mol Propionylchlorid in 150 ml 1,2-Dichloroäthylen werden tropfenweise 0,1 Mol (16,4 g) 3-Methylthiochroman bei einer Temperatur von +/- 5°C hinzugefügt. Nachdem die Mischung 3 Stunden bei Normaltemperatur gerührt worden ist, wird eine Mischung von Eis und HCl hinzugefügt und anschließend mit CHCl[tief]3 extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO[tief]4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält auf diese Weise 17,3 g 6-Propionyl-3-methyl-thiochroman, dessen Homogenität mittels Dünnschicht-Chromatographie und dessen Struktur durch Kernresonanzspektrometrie bestätigt wird. b) Zu 22 g des vorstehenden Produktes in 150 ml THF werden 5,2 ml Brom tropfenweise unter Rühren bei +/- 5°C hinzugefügt. Die Lösung wird in der bereits beschriebenen Weise behandelt. Man erhält 26 g 6-(alpha-Bromopropionyl)-3-methyl-thiochroman. Der Schmelzpunkt beträgt 60 bis 63°C (MeOH), die Ausbeute 85%. Das Kernresonanzspektrum entspricht der Struktur.
c) 11 g des vorhergehenden Produktes, 15 g 2-Phenoxyäthylamin und 150 ml Äthanol werden 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. Man kühlt auf +/- 5°C ab und fügt nach und nach 6 g NaBH[tief]4 hinzu. Die Lösung wird in der bereits beschriebenen Weise behandelt. Nach der Umkristallisation in Aceton erhält man 5 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 87°C. Das Kernresonanzspektrum, das Infrarotsprektrum und das Massenspektrum entsprechen der Struktur.
C H N
Analyse: % berechnet 70,54 7,61 3,91
% gefunden 70,42 7,60 3,90
Beispiel 6
1-(8-Methyl-6-thiochromanyl)-2-n-octylamino-1-propanol
a) 165 g 8-Methylthiochroman werden in Gegenwart von AlCl[tief]3 in 1,2-Dichloroäthylen mit Propionylchlorid in der bereits in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise behandelt. Man erhält auf diese Weise 107,4 g des Produktes. Der Siedepunkt des Produktes beträgt 140 bis 155°C (0,50 mm). Das Produkt verfestigt sich. Der Schmelzpunkt beträgt 48 bis 51°C. Die erzielte Ausbeute ist 50%. Das Kernresonanzspektrum entspricht der Struktur. b) 107,4 g des vorhergehenden Produktes in 800 ml THF werden mit 25 ml Brom in der bereits beschriebenen Weise versetzt. Man erhält 91,7 g 6-(alpha-Bromopropionyl)-8-methyl-thiochroman. Der Schmelzpunkt beträgt 79 bis 80°C (Petroläther), die Ausbeute 63%. Das Kernresonanzspektrum entspricht der Struktur.
c) 20 g des vorhergehenden Produktes, 20 g n-Octylamin und 300 ml Methanol werden 4 Stunden unter Rückfluss gehalten. Man kühlt auf +/- 0°C ab und fügt nach und nach 9,5 g NaBH[tief]4 hinzu. Nach der üblichen Behandlung erhält man 14 g des Produktes. Der Schmelzpunkt beträgt 129 bis 130°C (CHCl[tief]3). Das Kernresonanzspektrum, das Massenspektrum und das Infrarotspektrum entsprechen der Struktur.
C H N
Analyse: % berechnet 72,15 10,09 4,01
% gefunden 72,05 9,75 3,85
Beispiel 7
1-(2-Methyl-2,3-dihydro-5-benzo[b]furanyl)-2-[4-(p-chlorophenyl)butylamino]-1-propanol
a) Es werden 100 g (0,75 Mol) 2-Methyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan bei 10°C unter Rühren zu einer Mischung hinzugegeben, welche durch langsame Zugabe von 108 g (0,8 Mol) Aluminiumchlorid und 71,6 g (0,75 Mol) Propionylchlorid zu 1000 ml Dichloromethan hergestellt wurde. Nach Abschluss der Zugabe wird das Rühren bei Umgebungstemperatur 3 Stunden fortgesetzt. Die erhaltene Mischung wird vorsichtig über Eis gegossen, das mit ein wenig konzentrierter Salzsäure vermischt war. Die organische Phase wird dekantiert, getrocknet und dann bis zur Trockene eingedampft. Der ölförmige Rückstand wird destilliert. Man erhält 91,3 g (0,48 Mol, 64%) des Ketonderivats. Der Siedepunkt beträgt 119°C bei 0,5 Torr. Das Kernresonanzspektrum entspricht der Struktur.
b) Zu einer Lösung von 57 g (0,3 Mol) 2-Methyl-5-propionyl-2,3-dihydrobenzo[b]furan in 600 ml Diäthyläther, die auf 10°C gehalten wird, fügt man eine Spur Benzoylperoxid und dann 47,9 g (0,3 Mol) Brom hinzu. Die Mischung wird anschließend während 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wird mit einer 10%igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Sie wird anschließend getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird in einer Mischung von gleichen Teilen Hexan und Cyclohexan umkristallisiert. Es werden auf diese Weise 67,3 g (0,25 Mol, 83%) des bromierten Ketons gewonnen. Der Schmelzpunkt beträgt 79,6°C. Das Kernresonanzspektrum weist die erwartete Struktur aus.
c) Eine Lösung von 8,2 g (45 mMol) p-Chlorophenylbutylamin in 100 ml Acetonitril wird gerührt und auf Rückfluss gebracht. Zu ihr werden dann 12,4 g (90 mMol) Caliumcarbonat und dann nach 1 Stunde eine Lösung von 12 g (45 mMol) des obigen bromierten Ketons in 80 ml Acetonitril hinzugefügt. Nach Abschluss der Zugabe wird der Rückfluss während 1,5 Stunden aufrechterhalten. Nachdem das Medium auf Umgebungstemperatur abgekühlt ist, wird tropfenweise eine Lösung von 1,8 g (48 mMol) Natriumborhydrid in 10 ml Wasser hinzugefügt, das mittels eines Tropfens einer 40%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht worden war. Man filtert die Feststoffe ab und extrahiert das Filtrat mittels Chloroform. Der Extrakt wird getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand ist ein fester Körper. Dieser wird zusammen mit dem ersten in einer Mischung aus gleichen Teilen Hexan und Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 5,1 g (14 mMol, 31%) des Produktes, dessen Schmelzpunkt 107,8°C beträgt. Das Kernresonanzspektrum bestätigt die erwartete Struktur.
C H N
Analyse: % berechnet 70,70 7,60 3,72
% gefunden 70,40 7,60 3,60
Beispiel 8
1-(2-Methyl-6-thiochromanyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol
a) 83g (0,5 Mol) 2-Methylthiochroman werden mit 43,2 ml (0,5 Mol) Propionylchlorid in Gegenwart von 73 g (0,55 Mol) AlCl[tief]3 in 750 ml 1,2-Dichloräthylen in der bereits in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise behandelt. Man erhält 64 g 2-Methyl-6-propionylthiochroman. Der Schmelzpunkt beträgt 65 bis 66°C (Petroläther), die Ausbeute 58%. Das Kernresonanzspektrum entspricht der Struktur.
b) 64 g des vorstehenden Produktes in 500 ml wasserfreiem Methanol werden in der bereits beschriebenen Weise mit 14,9 ml Brom behandelt. Man erhält 82 g 6-(alpha-Bromopropionyl)-2-methylthiochroman. Der Schmelzpunkt beträgt 78 bis 79°C, die Ausbeute 95%. Das Kernresonanzspektrum entspricht der Struktur.
c) 15 g des vorhergehenden Produktes, 9 g 4-Phenylbutylamin und 200 ml Methanol werden 4 Stunden auf Rückfluss gehalten. Man kühlt dann auf +/- 0°C ab und fügt nach und nach 4 g NaBH[tief]4 hinzu. Nach der üblichen Behandlung und Umkristallisation in Methanol erhält man 6 g 1-(2-Methyl-6-thiochromanyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol. Der Schmelzpunkt beträgt 118 bis 119°C, die Ausbeute 35%. Das Kernresonanzspektrum, das Massenspektrum und das IR-Spektrum entsprechen der Struktur.
C H N
Analyse: % berechnet 74,74 8,45 3,79
% gefunden 74,80 8,45 3,70
Beispiel 9
1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]furanyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol
a) 8,8 g 2,3-Dihydro-6-propionylbenzo[b]furan in 50 ml wasserfreiem THF werden in der bereits beschriebenen Weise mit 2,6 ml Brom behandelt. Das erhaltene Produkt wird in Methanol umkristallisiert. Man erhält 8 g 6-(alpha-Bromopropionyl)-2,3-dihydrobenzo[b]furan. Der Schmelzpunkt beträgt 65 bis 66°C, die Ausbeute 40%.
b) 10 g des vorhergehenden Produktes, 6 g 4-Phenylbutylamin und 100 ml Methanol werden 3 Stunden auf Rückfluss gehalten. Man kühlt auf +/- 0°C ab und fügt nach und nach 4 g NaBH[tief]4 hinzu. Nach der üblichen Behandlung und Umkristallisation in Aceton erhält man 7,7 g des Produktes.
Es hat einen Schmelzpunkt von 131 bis 133°C. Die Ausbeute beträgt 50%. Das Kernresonanzspektrum, das Massenspektrum und das IR-Spektrum entsprechen der Struktur.
C H N
Analyse: % berechnet 77,49 8,36 4,30
% gefunden 77,25 8,25 4,10
Beispiel 10
1-(1,4-Benzodithien)-6-yl-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol
a) Zu 0,12 Mol Aluminiumchlorid in 250 ml 1,2-Dichloräthylen werden 0,12 Mol Propionylchlorid und dann nach und nach unter Rühren bei einer Temperatur von +/- 15°C 0,1 Mol 1,4-Benzodithien in 100 ml 1,2-Dichloräthylen hinzugefügt. Nach der Zugabe wird die Mischung zunächst 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mittels einer Mischung aus Eis und Salzsäure zerlegt. Nach der üblichen Behandlung erhält man 12 g 6-Propionyl-1,4-benzodithien. Der Siedepunkt beträgt 145 bis 150°C (0,2 mm), die Ausbeute 60%.
b) Zu 10 g des vorherigen Produktes, gelöst in 100 ml wasserfreiem THF, werden tropfenweise unter Rühren 2,3 ml Brom bei einer Temperatur von +/- 10°C hinzugefügt. Nach der üblichen Behandlung erhält man 11 g 6-(
<NichtLesbar>
-Bromopropionyl)-1,4-benzodithien. Der Schmelzpunkt beträgt 72 bis 73°C, die Ausbeute 80%. c) 10 g des vorhergehenden Produktes, 100 ml Methanol und 10 g 4-Phenylbutylamin werden 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Die Lösung wird auf +/- 5°C abgekühlt und mit 7 g NaBH[tief]4 versetzt. Anschließend wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO[tief]4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird in Methanol umkristallisiert. Man erhält so 7,5 g des Endproduktes. Der Schmelzpunkt beträgt 138 bis 140°C, die Ausbeute 55%.
C H N
Analyse: % berechnet 67,50 7,28 3,75
% gefunden 67,25 7,45 4,00
Beispiel 11
1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol (Threo-Konfiguration)
4 g 1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-bromo-1-propanol, 100 ml Äthanol und 20 g 4-Phenylbutylamin werden während 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Anschließend werden das Lösungsmittel und der Amin-Überschuss im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird dann mit Äther behandelt. Der erhaltene Feststoff wird dann in einer Mischung aus Methanol und Äther umkristallisiert. Die entsprechende freie Base wird dann durch Behandlung mit einer verdünnten Lösung von Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid erhalten und in Aceton umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 1,05 g des Endproduktes. Der Schmelzpunkt beträgt 85 bis 87°C. Die Threo-Konfiguration des Produktes wird durch das Kernresonanzspektrum bestätigt (JH[tief]1, H[tief]2 = 9 cps; H[tief]1 = 4,04 ppm: CDCl[tief]3 -1% TMS).
C H N
Analyse: % berechnet 73,80 7,95 4,10
% gefunden 73,40 7,90 4,20
Beispiel 12
1-(5-Indanyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol
a) Zu 17,4 g 5-Propionylindan in 100 ml wasserfreiem THF werden tropfenweise bei +/- 10°C 5,12 ml Brom hinzugefügt. Anschließend wird 1 Stunde bei Normaltemperatur gerührt. Anschließend werden 100 ml einer wässrigen Lösung von NaHCO[tief]3 hinzugefügt. Dann wird die organische Phase abgetrennt und über MgSO[tief]4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält auf diese Weise 13 g eines flüssigen Öles, deren Homogenität durch Dünnschicht-Chromatographie und deren Struktur durch Kernresonanz-Spektrometrie betätigt wird.
b) 13 g des vorhergehenden Produktes, 10 g 4-Phenylbutylamin und 100 ml Methanol werden 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Dann wird die Lösung auf +/- 5°C abgekühlt. Anschließend werden nach und nach unter Rühren 6 g NaBH[tief]4 hinzugefügt. Dann wird das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit CHCl[tief]3 extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert, eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 4 g des Produktes. Der Schmelzpunkt beträgt 108 bis 110°C. Die Struktur des Produktes wird durch das Massenspektrum, das Kernresonanzspektrum und das IR-Spektrum bestätigt.
C H N
Analyse: % berechnet 81,65 9,05 4,35
% gefunden 81,40 9,05 4,60
Beispiel 13
1-6-(1,2,3,4-Tetrahydronaphtyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol
Eine Mischung von 21,4 g 6-(2-Bromopropionyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphtalin, das durch Acylierung von Tetralin mittels 2-Bromopropionylbromat erhalten wurde und einen Schmelzpunkt von 60,4°C hat, 15 g 4-Phenylbutylamin und 160 ml Methanol werden während 3 Stunden unter Rückfluss gehalten. Zu der auf +/- 5°C abgekühlten Lösung werden 12 g NaBH[tief]4 hinzugegeben. Der Aminoalkohol wird dann isoliert und gereinigt, wie es im Beispiel 12 beschrieben wurde. Es werden 5,3 g des Produktes erhalten. Der Schmelzpunkt beträgt 99,7°. Die Struktur des Produktes wird durch das Massenspektrum, das Kernresonanzspektrum und das IR-Spektrum bestätigt.
C H N
Analyse: % berechnet 81,9 9,3 4,2
% gefunden 81,7 9,3 3,9
Beispiel 14
1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propionyloxypropan
Eine Mischung, bestehend aus 7 ml (7,4 g, 80 mMol) Propionylchlorat, 10 g Chlorhydrat von 1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol und 10 ml Toluol, wird während 3 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten. Das erhaltene Produkt wird unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingedampft und es wird der Rückstand in Acetonitril umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 5,9 g des Endproduktes, dessen Struktur durch das Kernresonanzspektrum und das IR-Spektrum bestätigt wird.
Der Schmelzpunkt beträgt 169,9°C.
C H N
Analyse: % berechnet 66,40 7,40 3,20
% gefunden 66,50 7,60 3,40
Beispiel 15
Es werden 15 g 1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol in 750 ml Toluol und 150 ml Chloroform gelöst. Durch die Lösung wird ein Strom gasförmiger trockener Salzsäure 2 Stunden lang hindurchgeleitet. Anschließend wird noch 2 Stunden bei Normaltemperatur gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit geeistem Pentan gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 15 g des Chlorhydrats. Der Schmelzpunkt beträgt 208 bis 209°C.
C H N
Analyse: % berechnet 66,72 7,40 3,70
% gefunden 66,70 7,50 3,65
Beispiel 16
Es werden 16 g 1-(6-Thiochromanyl)-2-n-octylamino-1-propanol in 600 ml Toluol gelöst. Durch die Lösung wird 1,5 Stunden lang ein Strom wasserfreier Salzsäure hindurchgeleitet. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit geeistem Petan gewaschen und getrocknet. Man erhält 17 g des Chlorhydrats mit einem Schmelzpunkt von 227°C.
C H N
Analyse: % berechnet 64,60 9,15 3,77
% gefunden 64,60 9,15 3,65
Beispiel 17
Es werden 2 g 1-(6-Thiochromanyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol in 100 ml wasserfreiem Äther gelöst. Durch die Lösung wird während 15 Minuten ein Strom gasförmiger trockener Salzsäure geleitet. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,1 g des Chlorhydrats mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 205°C.
Beispiel 18
Man löst 28 g (0,144 Mol) D-Glucuronsäure in 340 ml auf 50°C erwärmten Wassers und fügt in kleinen Portionen 34,1 g (0,1 Mol) 1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol unter heftigem Rühren hinzu. Das Rühren wird bis zur vollständigen Lösung fortgesetzt, was etwa 20 Minuten erfordert. Man erhält auf diese Weise eine klare Lösung, die beliebig mit destilliertem Wasser verdünnbar ist.
Die Schmelzpunkte der in den Beispielen angegebenen Verbindungen sowie anderer, nach der Erfindung hergestellter Verbindungen sind in der beigefügten Tabelle I angegeben.
In den ebenfalls beigefügten Tabellen II und III sind die pharmakologischen Resultate für eine Anzahl wichtiger Verbindungen nach der Erfindung angegeben. Die in der Tabelle II angegebenen Resultate sind in folgender Weise zu interpretieren:
(1) Die Giftigkeit wurde bei männlichen Mäusen im nüchternen Zustand bestimmt. Die zu testenden Substanzen wurden oral verabreicht. Die Letaldosis DL[tief]50 wurde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon ermittelt (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 bis 113, 1949). Die DL[tief]50-Werte geben die Dosis in mg/kg an. Soweit möglich, sind die Vertrauens-Grenzwerte für p = 95 % angegeben.
(2) Die blutdrucksenkende Wirkung wurde bei der spontan unter Hochdruck gesetzten, nicht anästhetisierten Ratte gemessen. Die geprüften Substanzen wurden oral in einer Dosis von 60 mg/kg verabreicht. Der systolische arterielle Druck wurde alle 30 Minuten während 2 Stunden vor und 3 Stunden nach der Verabreichung des geprüften Produktes gemessen. Die Resultate sind in der folgenden Weise angegeben:
0 keine Verminderung des arteriellen Druckes
+ Reduktion geringer als 10 mm Hg
++ Reduktion zwischen 10 und 20 mm Hg
+++ Reduktion von mehr als 20 mm Hg.
(3) Die vasodilatatorische Wirkung wurde in Höhe der Femoralarterie beim anästhetisierten Hund gemessen (Technik der Perfusion der Pfote). Die geprüften Substanzen wurden intraarteriell mit einer Dosis von 30 mg/kg verabreicht. Die Resultate sind im Vergleich zu Papaverin ausgedrückt, das mit der gleichen Dosis geprüft wurde:
0 keine Wirkung
+ leichte Wirkung
++ gleiche Wirkung wie die halbe Menge Papaverin
+++ gleiche Wirkung wie Papaverin
++++ stärkere Wirkung als Papaverin.
(4) Die krampflösende Wirkung wurde in vitro am Ileum des Meerschweinchens gemessen, dessen Kontraktionen durch Histamin (Hist.), Acetylcholin (Achol.) oder Bariumchlorid (BaCl[tief]2) hervorgerufen wurde. Die geprüften Produkte wurden dem Perfusionsbad 15 Minuten vor Verabreichung der Spasmogene zugesetzt. Es wird die Dose in Mikrogramm (mg) pro ml des Bades angegeben, die zum vollständigen Verhindern von Spasmen ausreichte.
Die in der Tabelle III angegebenen Resultate sind aufgrund der folgenden Informationen zu interpretieren: (1) Es wurde die Methode von Campbell und Richter benutzt (Acta Pharmacol. Toxicol. 25, 345, 1967). Die geprüften Substanzen wurden männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 25 g intraperitonial 30 Minuten vor der Beobachtung verabreicht. Dieser Test hat den Zweck, die Letaldosis DL[tief]50 bei intraperitonialer Verabreichung zu bestimmen, die Veränderungen im Verhalten der Tiere festzustellen und die bei dieser Verabreichung noch eine Wirkung zeigende Minimaldosis (DMA) festzustellen. Die DL[tief]50- und DMA-Werte sind in mg/kg angegeben. Die in diesem Fall beobachteten wichtigsten Anzeichen deuten auf eine Depression des Zentralnervensystems hin, die qualitativ einer beruhigenden Wirkung gleich kommt.
In den Tabellen II und III entsprechen die in der Spalte 1 angegebenen Nummern den Nummern in Spalte 1 der Tabelle I. Die gleichen Nummern bezeichnen die gleichen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Produkte können in den verschiedensten Formen verwendet werden.
Die folgenden Beispiel bedeuten keine Beschränkung und betreffen galenische Rezepturen, die als aktiven Bestandteil, der im folgenden durch den Buchstaben "A" bezeichnet ist, eine der folgenden Substanzen enthalten:
1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol; 1-(6-Thiochromanyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol; 1-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]thiepin-7-yl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol; 1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-cyclohexanoyloxypropan.
Injektion i.m.
A 100 mg
Isopropylmyristat 0,75 ml
Erdnussöl qs ad 3 ml
A 50 mg
Äthylalkohol 0,50 ml
Polyäthylenglycol 400 0,25 ml
Propylenglycol 0,50 ml
Essigsäure 10% 1,125 ml
Sorbitol 70% 0,75 ml
Aqua dest. qs ad 3 ml
Lösung zur oralen Verabreichung
A 5 ml
Äthylalkohol 0,1 ml
Propylenglycol 0,05 ml
Essigsäure 10% 0,05 ml
einfacher Sirup (Saccharose 65%) qs ad 1 ml
A 50 mg
Ärosil 2,5 mg
Maisstärke 25 mg
Lecithin 1,5 mg
Methocel 2,5 mg
STA-RX 2 mg
Avicel 6 mg
A 50 mg
Maisstärke 50 mg
Natriumacetat 15 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Aerosil 3 mg
Stärke STA-RX 1500 80 mg
Kapseln
A 50 mg
Stärke STA-RX 1500 94 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Natriumlaurylsulfat 5 mg
A 50 mg
mikrokristalline Cellulose 70 mg
Maisstärke 30 mg
Erdnussöl 0,01 mg
Natriumlaurylsulfat 5 mg
A 50 mg
Natriumlaurylsulfat 5 mg
mikrokristalline Cellulose 70 mg
Magnesiumoxid 20 mg
A 50 mg
Stärke STA-RX 1500 100 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Natriumlaurylsulfat 10 mg
mikrokristalline Cellulose 30 mg
Aerosil 1 mg
A 50 mg
Aerosil 2,5 mg
Maisstärke 25 mg
Lecithin 1,5 mg
Methocel 2,5 mg
lösliche Stärke 13 mg
Talkum 7 mg
Suppositorien
A 100 mg
Whitepsol (Triglyceride) qs ad 2,3 g
A 100 mg
Syndermin GIC (Triglyceride) 200 mg
Whitepsol qs ad 2,3 g
A 100 mg
Polyäthylenglycol 6000 1 g
Polyäthylenglycol 1540 qs ad 2,3 g
A 100 mg
Olivenöl 1,5 g
Sojalecitin 5 mg
2-Octyldodecanol 5 mg
Gelatin-Glycerin qs pf capsula una
Tabletten
A 50 mg
Lactose 20 mg
Aerosil 2 mg
Stärke STA-RX 1500 18 mg
Calciumphosphat (CaHPO[tief]2) 25 mg
mikrokristalline Cellulose 100 mg
Natriumacetat 15 mg
A 50 mg
mikrokristalline Cellulose 80 mg
Natriumacetat 25 mg
Auby-gel X 52 20 mg
Maisstärke 50 mg
A 50 mg
mikrokristalline Cellulose 100 mg
Stärke STA-RX 1500 99 mg
Aerosil 1 mg
A 50 mg
Aerosil 2,5 mg
Maisstärke 25 mg
Lecithin 1,5 mg
Methocel 2,5 mg
STA-RX 2 mg
Avicel 6 mg
A 50 mg
Maisstärke 50 mg
Natriumacetat 15 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Aerosil 3 mg
Stärke STA-RX 1500 80 mg
Von den erfindungsgemäßen Produkten können die Verbindungen, die eine blutdrucksenkende Wirkung haben, dem Menschen oral mit Tagesdosen zwischen 50 und 3000 mg verabreicht werden.
Bei den verschiedenen, zur Untersuchung verwendeten Tierarten sind die beobachteten Nebenwirkungen dieser Verbindungen durch eine Beruhigung gekennzeichnet. Diese wird bei Dosierungen erreicht, die leicht über den therapeutischen Dosen liegen. Das Verhältnis zwischen der aktiven und der sedativen Dosis ist für die erfindungsgemäßen Produkte eindeutig günstig im Verhältnis zu den Verhältnissen, die bei Vergleichsprodukten beobachtet wurden, wie
<NichtLesbar>
-Methydopa und Propanolol.
Tabelle 1
Tabelle 1 (1. Fortsetzung)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 2)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 3)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 4)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 5)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 6)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 7)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 8)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 9)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 10)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 11)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 12)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 13)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 14)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 15)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 16)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 17)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 18)
<Tabelle>
TABLEAU I (suite 19)
(1) Das Umkristallisations-Lösungsmittel ist in Klammern angegeben. Der Schmelzpunkt ist derjenige der freien Base, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Schmelzpunkte wurden entweder mit einem TOTTOLI-Apparat oder einem Apparat METTLER FP5 ermittelt.
(2) Schmelzpunkt des Chlorhydrats.
(3) Schmelzpunkt des Dichlorhydrats.
(4) Die Elementaranalyse wurde für die Elemente C, H und N durchgeführt. Die ermittelten Werte stimmen mit den theoretischen überein.
(5) Threo-Konfiguration.
Tabelle II
TABLEAU II (suite 1)
<Tabelle>
TABLEAU II (suite 2)
<Tabelle>
TABLEAU II (suite 3)
<Tabelle>
TABLEAU II (suite 4)
<Tabelle>
TABLEAU II (suite 5)
<Tabelle>
TABLEAU II (suite 6)
<Tabelle>
TABLEAU II (suite 7)
<Tabelle>
TABLEAU II (suite 8)
<Tabelle>

Claims (34)

1. Aminoalkohol-Derivat nach der allgemeinen Formel in der
a) R[tief]1 Wasserstoff, ein oder zwei lineare oder verzweigte Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Phenylradikal oder ein Carboxylradikal bedeutet,
b) R[tief]2 ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c) R[tief]3 ein ein- oder mehrfach ungesättigtes Alkenylradikal mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen,
ein ein- oder mehrfach ungesättigtes, durch Sauerstoff, Schwefel oder ein Phenylradikal substituiertes Alkenylradikal mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen,
ein ein- oder mehrfach ungesättigtes Alkinylradikal mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen,
ein ein- oder mehrfach ungesättigtes, durch Sauerstoff, Schwefel oder ein Phenylradikal substituiertes Alkinylradikal mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen,
ein Cycloalkylradikal mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen,
ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, das durch mindestens ein Atom und/oder ein Radikal substituiert ist, das aus der von
(1) Sauerstoff oder Schwefel,
(2) einem Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Pyrrolidin-, Pyrrolidinon- oder Imidazolinradikal,
(3) einem Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio-, Benzoyl-, Indanyloxy- oder Naphtyloxyradikal,
(4) einem durch ein oder zwei Alkyl- oder Alkoxyradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch ein oder zwei Halogenatome, durch ein Nitrylradikal, Hydroxyradikal, Aminoradikal, Alkanoylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Acylaminoradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylsulfonamidoradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Benzoylradikal
gebildeten Gruppe ausgewählt ist, bedeutet,
d) R[tief]4 Wasserstoff bedeutet oder mit R[tief]3 und dem benachbarten Stickstoffatom ein Morpholinradikal, ein Pyrrolidinradikal, ein ggf. durch ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein oder zwei Phenylradikale oder ein oder zwei Phenylalkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Piperidinradikal oder ein Piperazinradikal, das in der 4-Stellung durch ein Phenylradikal substituiert ist, das seinerseits durch ein oder zwei
Alkyl- oder Alkoxyradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein oder zwei Halogenatome oder ein Trifluormethylradikal substituiert sein kann, bildet,
e) R[tief]5 Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
f) R[tief]6 Wasserstoff, ein lineares oder verzeigtes Alkanoylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkanoylradikal mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
g) n den Wert 1, 2 oder 3 hat,
h) X Schwefel, Sauerstoff, ein CH[tief]2-Radikal oder ein NH-Radikal bedeutet,
i) Y ein CH[tief]2-Radikal oder Schwefel bedeutet, und
j) wenn gleichzeitig X Sauerstoff und Y ein CH[tief]2-Radikal ist, n den Wert 2 hat, R[tief]1 und R[tief]5 Wasserstoff sind, R[tief]2 ein Methylradikal und R[tief]6 Wasserstoff oder ein Alkanoylradikal bedeuten, R[tief]4 mit R[tief]3 und dem benachbarten Stickstoffatom kein substituiertes Piperazinradikal bildet.
2. Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die darin vorkommenden Halogenatome Chlor oder Fluor sind.
3. Derivat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I) R[tief]3 ein Alkylradikal mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, der
(1) durch ein oder mehr Sauerstoff- oder Schwefelatome,
(2) durch ein Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Pyrrolidin-, Pyrrolidinon- oder Imidazolidonradikal,
(3) durch ein oder zwei Phenylradikale, ein Phenoxy-, Phenylthio-, Benzoyl-, Indanyloxy- oder Naphtyloxyradikal,
(4) durch ein Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Benzoylradikal, von denen jedes durch ein oder zwei Alkyl- oder Alkoxyradikale mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein oder zwei Halogenatome, ein Nitrilradikal, Hydroxyradikal, Aminoradikal, Alkanoylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylaminoradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylsulfonamidoradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
(5) gleichzeitig durch ein Phenylradikal, das mit einem Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom substituiert sein kann,
und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom
substituiert ist.
4. Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel (I)
a) R[tief]1 Wasserstoff, ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Carboxylradikal bedeutet,
b) R[tief]2 ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c) R[tief]3 ein Alkylradikal mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen,
ein durch Sauerstoff substituiertes Alkenylradikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen
ein Alkenylradikal mit 4 bis 14 Kohlenstoffatomen ein durch Sauerstoff substituiertes Alkinylradikal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen
ein Cycloalkylradikal mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen
ein Alkylradikal mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen,
ein Alkylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen,
das in der oben angegebenen Weise substituiert ist,
bedeutet,
d) R[tief]4 Wasserstoff bedeutet oder mit R[tief]3 und dem benachbarten Stickstoffatom ein Piperazinradikal bedeutet, das in 4-Stellung durch ein Phenylradikal substituiert ist, das seinerseits
(1) durch ein oder zwei Alkyl- oder Alkoxyradikale mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
(2) durch ein oder zwei Halogenatome oder
(3) durch ein Trifluoromethylradikal substituiert ist,
e) R[tief]5 Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet
f) R[tief]6 Wasserstoff oder ein lineares oder verzweigtes Alkanoylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkanoylradikal mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
g) n den Wert 1, 2 oder 3 hat,
h) X Schwefel, Sauerstoff, ein CH[tief]2-Radikal oder ein NH-Radikal bedeutet und
i) Y ein CH[tief]2-Radikal oder Schwefel bedeutet.
5. Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I)
a) R[tief]1 Wasserstoff oder ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
b) R[tief]2 ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
c) R[tief]3 ein ein- oder mehrfach ungesättigtes Alkenylradikal mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen,
ein ein- oder mehrfach ungesättigtes Alkinylradikal mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen,
ein Cycloalkylradikal mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen
ein Alkylradikal mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen,
ein Alkylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,
das durch
1) Phenylthioradikal, ein Alkoxyradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylthioradikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenoxyradikal, ein Benzoylradikal, ein oder zwei Phenylradikale,
2) ein Phenyl-, Benzoyl-, Phenylthio- oder Phenoxyradikal, das jeweils durch ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen substituiert ist,
3) ein durch ein Nitrilradikal oder ein Alkanoylradikal mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenoxyradikal
substituiert ist,
d) R[tief]4 Wasserstoff bedeutet oder mit R[tief]3 und das benachbarte Stickstoffatom
1) ein Piperazinradikal, das durch ein selbst durch ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenylradikal substituiert ist,
2) ein Piperidinradikal, das durch ein selbst durch ein Phenylradikal substituiertes Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bildet
e) R[tief]5 Wasserstoff oder ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
f) R[tief]6 Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkanoylradikal mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkanoylradikal mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
g) n den Wert 1, 2 oder 3 hat,
h) X Schwefel, Sauerstoff, ein CH[tief]2-Radikal oder ein NH-Radikal bedeutet,
i) Y ein CH[tief]2-Radikal oder Schwefel bedeutet.
6. Derivat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) R[tief]1 Wasserstoff oder ein Methylradikal bedeutet, R[tief]2 ein niedriges Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R[tief]3 ein ein- oder mehrfach ungesättigtes Alkenylradikal mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein Alkinylradikal mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen, ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Alkylradikal mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, das
1) durch ein oder zwei Phenylradikale, ein Phenylthioradikal, ein Phenoxy- oder Benzoylradikal oder
2) durch ein Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylradikal, von denen jedes durch ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert sein kann, bedeutet,
R[tief]4 und R[tief]5 jeweils Wasserstoff bedeuten, R[tief]6 Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkanoylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkanoylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, n den Wert 1, 2 oder 3 hat, X ein Sauerstoffatom, Schwefel oder ein CH[tief]2-Radikal bedeutet und Y ein CH[tief]2-Radikal oder ein Schwefelatom bedeutet.
7. Derivat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) R[tief]1 Wasserstoff oder ein Methylradikal bedeutet, R[tief]2 ein niederes Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R[tief]3 ein ein- oder mehrfach ungesättigtes Alkenylradikal mit 3 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Alkenylradikal mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Alkylradikal mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, das
1) durch ein oder zwei Phenylradikale, ein Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylradikal oder
2) durch ein Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylradikal, von denen jedes durch ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert ist, bedeutet,
R[tief]4 und R[tief]5 je Wasserstoff bedeuten, R[tief]6 Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkanoylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkanoylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, n den Wert 1, 2 oder 3 hat, X ein NH-Radikal und Y ein CH[tief]2-Radikal bedeuten.
8. Derivat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) R[tief]1 Wasserstoff oder ein Methylradikal bedeutet, R[tief]2 ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R[tief]3 ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das
1) durch ein Phenyl-, Phenoylthio-, Phenoxy- oder Benzoylradikal oder
2) durch ein Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylradikal, von denen jedes durch ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen substituiert ist, substituiert ist,
R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff bedeuten, R[tief]6 Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkanoylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkanoylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, n den Wert 1, 2 oder 3 hat, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein CH[tief]2-Radikal bedeutet und Y ein CH[tief]2-Radikal bedeutet.
9. Derivat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) R[tief]1 Wasserstoff oder ein Methylradikal bedeutet, R[tief]2 ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R[tief]3 ein lineares oder verzweigtes Alkylradikal mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch
1) ein Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylradikal oder
2) durch ein Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylradikal, das durch ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert ist, substituiert ist,
R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff bedeuten, R[tief]6 Wasserstoff, ein lineares oder verzweigtes Alkanoylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkanoylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, n den Wert 1, 2 oder 3 hat, X ein Sauerstoffatom oder Schwefel bedeutet und Y ein CH[tief]2-Radikal ist.
10. Derivat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) R[tief]1 Wasserstoff oder ein Methylradikal bedeutet, R[tief]2 ein Methyl- oder Äthylradikal bedeutet, R[tief]3 ein Alkylradikal mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch
1) ein Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylradikal oder
2) durch ein Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylradikal, das durch ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert ist, substituiert ist,
R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff bedeuten, R[tief]6 Wasserstoff, ein Alkanoylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkanoylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, n den Wert 1, 2 oder 3 hat, X ein Schwefelatom und Y ein CH[tief]2-Radikal bedeuten.
11. Derivat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) R[tief]1 Wasserstoff oder ein Methylradikal bedeutet, R[tief]2 ein Methyl- oder Äthylradikal bedeutet, R[tief]3 ein Alkylradikal mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, dass
(1) durch ein Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylradikal oder
(2) durch ein Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylradikal, von denen jedes durch ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen substituiert ist, substituiert ist,
R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff bedeuten, R[tief]6 Wasserstoff, ein Alkanoylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkanoylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, n den Wert 1, 2 oder 3 hat, X ein Sauerstoffatom und Y ein CH[tief]2-Radikal ist.
12. Derivat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) R[tief]1 Wasserstoff oder ein Methylradikal bedeutet, R[tief]2 ein Methyl- oder Äthylradikal bedeutet, R[tief]3 ein Alkylradikal mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylradikal mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, dass
(1) durch ein Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylradikal oder
(2) durch ein Phenyl-, Phenylthio-, Phenoxy- oder Benzoylradikal, von denen jedes durch ein oder zwei Alkylradikale mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiert ist, substituiert ist,
R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff bedeuten, R[tief]6 Wasserstoff, ein Alkanoylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkanoylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, n den Wert 2 hat, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Y ein Schwefelatom ist.
13. Derivat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) R[tief]1 Wasserstoff oder ein Methylradikal bedeutet, R[tief]2 ein Alkylradikal mit ein oder zwei Kohlenstoffatomen bedeutet, R[tief]3 ein Alkylradikal mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das
(1) durch ein oder zwei Phenylradikale, ein Phenoxyradikal, ein Phenylthioradikal, ein Benzoylradikal oder
(2) durch ein Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Benzoylradikal, von denen jedes durch ein Methylradikal oder ein Chlor- oder Fluoratom substituiert ist, substituiert ist,
R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff bedeuten, R[tief]6 ein Alkanoylradikal mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkanoylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, n den Wert 1, 2 oder 3 hat, X ein Schwefelatom und Y ein CH[tief]2-Radikal ist.
14. Derivat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) R[tief]1 Wasserstoff oder ein Methylradikal bedeutet, R[tief]2 ein Alkylradikal mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, R[tief]3 ein Alkylradikal mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder ein Alkylradikal mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das
(1) durch ein oder zwei Phenylradikale, ein Phenoxyradikal, ein Phenylthioradikal, ein Benzoylradikal oder
(2) durch ein Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- oder Benzoylradikal, von denen jedes durch ein Methylradikal oder ein Chlor- oder Fluoratom substituiert ist, substituiert ist,
R[tief]4, R[tief]5 und R[tief]6 Wasserstoff bedeuten, n den Wert 1, 2 oder 3 hat, X ein Schwefelatom und Y ein CH[tief]2-Radikal ist.
15. Derivat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) R[tief]1 Wasserstoff oder ein Methylradikal bedeutet, R[tief]2 ein Methylradikal bedeutet, R[tief]3 ein n-Octyl-, ein 4-Phenylbutyl-, ein (Phenoxy)äthyl- oder ein (Chlorophenyl)butylradikal bedeutet, R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff bedeuten, R[tief]6 Wasserstoff, ein Alkanoylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkanoylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, n den Wert 1, 2 oder 3 hat und X Schwefel und Y ein CH[tief]2-Radikal ist.
16. Derivat nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) R[tief]1 Wasserstoff oder ein Methylradikal bedeutet, R[tief]2 ein Methylradikal bedeutet, R[tief]3 ein n-Octyl-, ein 4-Phenylbutyl-, ein (Phenoxy)äthyl-, oder ein (Chlorophenyl)butyl-Radikal bedeutet, R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff bedeuten, R[tief]6 Wasserstoff oder ein Propionyl- oder Cycloalkanoylradikal bedeutet, n den Wert 1, 2 oder 3 hat, X Schwefel und Y ein CH[tief]2-Radikal ist.
17. Derivat nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass in der Formel (I) R[tief]1 Wasserstoff bedeutet, R[tief]2 ein Methylradikal bedeutet, R[tief]3 ein Octyl-, Phenylbutyl-, Phenoxypropyl-, (Phenoxy)äthyl-, (Chlorophenoxy)äthyl- oder (Fluorobenzoyl)propylradikal bedeutet, R[tief]4 und R[tief]5 Wasserstoff bedeuten, R[tief]6 Wasserstoff, ein Alkanoylradikal mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkanoylradikal mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, n den Wert 1 oder 2 hat und X und Y je ein CH[tief]2-Radikal bedeuten.
18. Derivat nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer der folgenden Verbindungen besteht:
1-(6-Thiochromanyl)-2-n-octylamino-1-propanol
1-(6-Thiochromanyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol
1-(6-Thiochromanyl)-2-[2-(phenoxy)äthylamino]-1-propanol
1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-n-octylamino-1-propanol
1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol
1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-[4-(p-chlorophenyl)butylamino]-1-propanol
1-(2-Methyl-2,3-dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol
1-(2-Methyl-2,3-dihydro-5-benzo[b]furanyl)-2-n-octylamino-1-propanol
1-(2,3,4,5-Tetrahydrobenzo[b]thiepin-7-yl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol
1-(2,3-dihydro-5-indolyl)-2-n-octylamino-1-propanol
1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propionyloxypropan
1-(2,3-Dihydro-5-benzo[b]thienyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-cyclohexanoyloxypropan.
19. Derivat nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einer der folgenden Verbindungen besteht:
1-(5-Indanyl)-2-(4-phenylbutylamino)-1-propanol
1-(5-Indanyl)-2-[2-(4-chlorophenoxy)äthylamino]-1-propanol
1-(5-Indanyl)-2-[2-(4-fluorobenzoyl)propylamino]-1-propanol.
20. Derivat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein Salz von Verbindungen nach der allgemeinen Formel (I) handelt, das zu der von Chlorhydraten, Bromhydraten, Phosphaten, Sulfaten, Oxalaten, Lactaten, Tartraten, Acetaten, Citraten, Maleaten, Cluconaten und Clucuronaten gebildeten Gruppe gehört.
21. Verfahren zur Herstellung eines Derivats nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung nach der allgemeinen Formel oder, je nach der Bedeutung von Q, von dem Salz einer Verbindung nach dieser allgemeinen Formel (II) ausgeht, in der R[tief]1, R[tief]5, X, Y und n die oben angegebene Bedeutung haben und Q für eine der folgenden Gruppen steht, in denen R[tief]2, R[tief]3 und R[tief]4 ebenfalls die oben angegebene Bedeutung haben und Z ein Halogenatom wie Chlor oder Brom darstellt.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass ein
<NichtLesbar>
Aminoketon der allgemeinen Formel (II), in der Q für die Gruppe steht, in welcher R[tief]2 und R[tief]3 die oben angegebene Bedeutung haben und R[tief]7 entweder die oben angegebene Bedeutung von R[tief]4 hat oder eine Schutzgruppe ist, die später durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abtrennbar ist, wie z.B. die Benzyl-, Trityl-, Acetyl-, Formyl- oder Benzhyddrylgruppe, reduziert wird.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion durch die Einwirkung von Alkalimetallhydriden, wie beispielsweise Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol, von Aluminium- und Lithiumhydrid in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder auch eines Aluminiumalkoholats, wie z.B. Aluminiumisopropylat, in einem Lösungsmittel wie z.B. Isopropanol, vorzugsweise unter Rückfluss des Lösungsmittels, erfolgt.
24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion durch Hydrogenierung in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Palladium auf Kohle, Raney-Nickel oder Platinoxid, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Essigsäure, stattfindet.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass ein
<NichtLesbar>
-Halogenketon der allgemeinen Formel (II), in der Q für die Gruppe steht, mit einem Amin des Typs R[tief]3R[tief]4NH in solcher Weise umgesetzt wird, dass ein Aminoketon der allgemeinen Formel (II) entsteht, in dem Q die Gruppe bedeutet, und dann das Aminoketon reduziert wird, ohne es vorher zu isolieren.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Aminoketon in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, hergestellt wird.
27. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in der Q für die Gruppe steht, mit einem Amin des Typs R[tief]3R[tief]4NH umgesetzt wird, wobei R[tief]2 bis R[tief]4 und Z wieder die oben angegebene Bedeutung haben.
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines die gebildete Wasserstoffsäure bindenden Stoffes, wie beispielsweise einer anorganischen oder organischen Base oder einem Aminoüberschuss, stattfindet.
29. Verfahren nach Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem von Alkohol, Chloroform, Dioxan und/oder Tetrachlorkohlenstoff gebildeten Lösungsmittel stattfindet.
30. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass ein Oxiran der allgemeinen Formel (II), in der Q die Gruppe bedeutet, mit einem Amin des Typs R[tief]3R[tief]4NH umgesetzt wird.
31. Verfahren zur Herstellung eines Salzes eines Derivats nach der oben angegebenen allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass ein Derivat nach der allgemeinen Formel (I) mit einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, Bromsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure usw., oder einer organischen Säure, insbesondere einer Carbon- oder Sulfonsäure, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Pamoasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Glucuronsäure usw., in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. einem Alkohol, umgesetzt und dann das gebildete Salz durch Zusatz eines weiteren Lösungsmittels, das mit dem ersten Lösungsmittel mischbar ist, in dem jedoch das gebildete Salz unlöslich ist, wie z.B. Äther, ausgefällt wird, oder auch durch Neutralisation einer ätherischen Lösung der Säure oder Base durch die Base oder Säure.
32. Verfahren zur Herstellung von Derivaten nach der allgemeinen Formel (I), in der R[tief]6 Wasserstoff verschieden ist und die infolgedessen den Ester eines Aminoalkohols darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aminoalkohol der allgemeinen Formel (I), in der R[tief]6 Wasserstoff ist, oder eines seiner Salze mit einem leichten Überschuss eines geeigneten Säurechlorids oder -anhydrids umgesetzt wird.
33. Verfahren zur Herstellung von Derivaten nach der allgemeinen Formel (I), in der R[tief]6 von Wasserstoff verschieden ist und die infolgedessen den Ester eines Aminoalkohols darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aminoalkohol der allgemeinen Formel (I), in der R[tief]6 Wasserstoff ist, oder eines seiner Salze mit einer äquimolekularen Menge oder einem leichten Überschuss eines adäquaten Säurechlorids oder Säureanhydrids umgesetzt wird.
34. Pharmazeutische Zubereitung mit Wirkung auf das kardiovaskuläre System als blutdrucksenkendes und/oder krampflösendes, peripher gefäßerweiterndes, gegen die Anoxie des Myocards schützendes, den Lipidgehalt des Blutes verminderndes, antithrombotisches, beta-lytisches, die Agglunitation der Blutplättchen hemmendes Mittel und/oder mit Wirkung auf das Nervensystem, z.B. als beruhigendes Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens eines der Derivate nach der Formel (I) oder dessen Salz in Verbindung mit einem geeigneten Trägerstoff und ggf. anderen therapeutisch wirksamen Stoffen enthält.
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