DE2929777A1 - N-alkylimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche enthaltende arzneimittel - Google Patents

N-alkylimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche enthaltende arzneimittel

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DE2929777A1
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Description

Die Erfindung betrifft neue N-Alkylimidazolderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere krampfhemmende Mittel.
Die bekannten krampfhemmenden Mittel, wie 5-Phenyl-5-äthylbarbitursäure [Phenobarbital] (US-Patentschrift 2 409 754, The Merck Index 7 130, Seite 952; Römpp,
CHEMIE-LEXIKON, 5. Auflage, 1962, Spalte 3 022; Rote Liste 1977/1978, Präparat Nr. 14 008 B) und Diphenylhydantoin [Phenytoin] (deutsche Patentschrift 247 952; The Merck Index 7 033, Seite 940; Römpp, CHEMIE-LEXIKON, 5. Auflage, 1962, Spalte 1 202 bis 1 203; Rote Liste 1977/1978, Präparate Nr. 14 029 B und 14 030 B), haben den Nachteil, dass sie zu toxisch sind.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue N-Alkylimidazolderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie solche enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel
I,
worin
n 0 bis 2 bedeutet,
A einen 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-6-ylrest, einen, gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Jod, eine Nitrogruppe oder einen Methylrest in der 6-Stellung substituierten, Dur-3-ylrest, einen, gegebenenfalls durch Chlor oder Brom substituierten, Naphth-1-yl- oder Naphth-2-ylrest, einen Mesitylylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten, Phenylrest der allgemeinen Formel
III,
in welchletzterer
R[tief]3 für Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Acetylaminogruppe, einen Phenylrest, einen kleines Beta-Phenyläthylrest, einen Phenoxyrest, einen Cyclohexylrest, einen Phenylthiorest, einen Benzylthiorest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und
R[tief]4 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeutet, in welchletzterem Falle auch R[tief]3 für eine Hydroxygruppe steht,
darstellt und
m 0 oder 1 ist und,
im Falle dass m 1 ist,
die gestrichelte Linie keine Bedeutung hat,
R und R[tief]1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beziehungsweise Phenylreste stehen und
X eine Carbonylgruppe einen Hydroxymethylenrest einen Methylenrest oder einen Rest der Formel
II,
in welchletzterer
R[tief]2 für einen Phenylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Dialkylaminorest mit Alkylgruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
bedeutet beziehungsweise,
im Falle dass m 0 ist,
die gestrichelte Linie eine zweite Bindung bedeutet,
R für Wasserstoff steht und
X einen Rest der Formel bedeutet,
sowie ihre Salze mit Säuren.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können solche mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen Säuren, vorteilhaft Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, vorteilhaft p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäure, Citronensäure, Propionsäure, Maleinsäure, Zimtsäure, Benzoesäure oder Methansulfonsäure, sein.
Vorzugsweise ist der Alkylrest beziehungsweise sind die Alkylreste, für den beziehungsweise die R und/oder R[tief]1 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen.
Ferner ist es bevorzugt, dass der Alkylrest beziehungsweise Monoalkylaminorest, für den R[tief]2 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
Weiterhin ist es bevorzugt, dass der Dialkylaminorest, für den R[tief]2 stehen kann, ein solcher, dessen Alkylgruppen je 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweisen, ist.
Es ist auch bevorzugt, dass der Alkyl- oder Alkylthiorest, für den R[tief]3 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 5, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
Vorzugsweise ist die Gruppe beziehungsweise der Rest, für die beziehungsweise den R[tief]3 steht, in der p-Stellung.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyl, 4-[1´´-Hydroxy-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl, 4-[(Imidazol-N-yl)-
-acetyl]-dibenzyl, 4-[(Imidazol-N-yl)-vinylen]-diphenyl, 4-[3´´-(Imidazol-N-yl)-propionyl]-diphenyl, 4-[1´´-Hydroxy-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-dibenzyl, 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-durol, 1-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-4-(cyclohexyl)-benzol, 4-[2´´-Methyl-2´´-(imidazol-N-yl)-propionyl]-diphenyl, 4-[3´´-(Imidazol-N-yl)-propionyl]-dibenzyl, 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(methyl)-durol, 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(chlor)-durol, 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(brom)-durol, 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(nitro)-durol, 1-[1´-Hydroxy-2´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-4-(cyclohexyl)-benzol, 1-[1´-Hydroxy-2´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-4-(isopentylthio)-benzol, 1-[1´-Hydroxy-2´-(imidazol-N-yl)-n-propyl]-4-(phenylthio)-benzol, 1-[1´-Hydroxy-2´-methyl-2´-(imidazol-N-yl)-n-propyl]-4-(phenylthio)-benzol, 3-[1´-Hydroxy-2´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-6-(methyl)-durol, 3-[1´-Hydroxy-2´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-6-(chlor)-durol, 4-[1´´-(Benzoyloxy)-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl, 4-[1´´-Hydroxy-2´´-(imidazol-N-yl)-n-propyl]-diphenyl und 4-[1´´-Hydroxy-2´´-methyl-2´´-(imidazol-N-yl)-n-propyl]-diphenyl.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in an sich bekannter Weise
a) kleines Alpha) ein Halogenketon der allgemeinen Formel
IV,
worin A, R, R[tief]1 und n wie oben festgelegt sind und Y für Chlor oder Brom steht, mit Imidazol oder einem Salz desselben in einem Lösungsmittel zu einem N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für eine Carbonylgruppe steht (N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel Ib) und A, R, R[tief]1 und n wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird sowie gegebenenfalls
kleines Beta) das letztere mit einem Alkalimetallborhydrid in Gegenwart eines Alkoholes zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für einen Hydroxymethylenrest steht (N-Alkylimidazolderviat der allgemeinen Formel Ia´) und A, R, R[tief]1 und n wie oben festgelegt sind, reduziert wird und gegebenenfalls
kleines Gamma) das letztere mit einem Chlorid oder Anhydrid der Benzoesäure, einer Alkansäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer N-Alkylcarbaminsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder einer N,N-Dialkylcarbaminsäure mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für einen Rest der Formel II steht (N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel Ia´´´) und A, R, R[tief]1, R[tief]2 und n wie oben festgelgt sind, verestert wird oder gegebenenfalls
kleines Delta[tief]1) die in der Stufe kleines Beta) erhaltene Verbindung, bei welcher R und R[tief]1 für Wasserstoff stehen, durch Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß unter sauren Bedingungen zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 0 ist, R für Wasserstoff steht und X einen Rest der Formel bedeutet (N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel Ic) und A und n wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird und gegebenenfalls
kleines Delta[tief]2) das letztere zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist, X für einen Methylenrest steht und R und R[tief]1 Wasserstoff bedeuten (N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel Ia´´) und A und n wie oben festgelegt sind, katalytisch hydriert wird oder
b) kleines Alpha) ein Halogenketon der allgemeinen Formel
IV,
worin A, R, R[tief]1, n und Y wie oben festgelegt sind, mit Dimethylamin zu einem Dimethylaminoketon der allgemeinen Formel
V,
worin A, R, R[tief]1 und n wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird und
kleines Beta) das letztere mit Imidazol oder einem Salz desselben in einem Lösungsmittel zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X eine Carbonylgruppe bedeutet (N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel Ib) und A, R, R[tief]1 und n wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird und gegebenenfalls
kleines Gamma) 1 oder mehrere der aufeinanderfolgenden Stufen a) kleines Beta) und a) kleines Gamma) beziehungsweise a) kleines Beta), a) kleines Delta[tief]1) und a) kleines Delta[tief]2) durchgeführt wird beziehungsweise werden oder
c) zur Herstellung der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen n 1 ist,
kleines Alpha) ein Keton der allgemeinen Formel
VII, worin A, R und R[tief]1 wie oben festgelegt sind, mit Formaldehyd und Dimethylamin unter den Bedingungen der Mannich-Reaktion zu einem Dimethylaminketon der allgemeinen Formel
V,
worin A, R und R[tief]1 wie oben festgelegt sind, und n 1 ist, umgesetzt wird und
kleines Beta) das letztere mit Imidazol oder einem Salz desselben in einem Lösungsmittel zu einem N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist, n 1 bedeutet und X für eine Carbonylgruppe steht (N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel Ib) und A, R und R[tief]1 wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird und gegebenenfalls
kleines Gamma) 1 oder mehrere der aufeinanderfolgenden Stufen a) kleines Beta) und a) kleines Gamma) beziehungsweise a) kleines Beta), a) kleines Delta[tief]1) und a) kleines Delta[tief]2) durchgeführt wird beziehungsweise werden oder
d) kleines Alpha) ein Halogenketon der allgemeinen Formel
IV, worin A, R, R[tief]1, n und Y wie oben festgelegt sind, mit einem Alkalimetallborhydrid in Gegenwart eines Alkoholes zu einem Halogenalkohol der allgemeinen Formel
VI,
worin A, R, R[tief]1, n und Y wie oben festgelegt sind reduziert wird und
kleines Beta) der letztere mit Imidazol oder einem Salz desselben in einem Lösungsmittel zu einem N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für einen Hydroxymethylenrest steht (N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel Ia´) und A, R, R[tief]1 und n wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird und gegebenenfalls
kleines Gamma) die Stufe a) kleines Gamma) beziehungsweise 1 oder beide der aufeinanderfolgenen Stufen a) kleines Delta[tief]1) und a) kleines Delta[tief]2) durchgeführt wird beziehungsweise werden,
sowie gegebenenfalls das erhaltene N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt wird beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Salz des N-Alkylimidazolderivates der allgemeinen Formel I in das freie N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I oder in ein anderes Salz desselben überführt wird.
Die Umsetzungen des erfindungsgemäßen Verfahrens können durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
Beim Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia´ zum Sieden unter sauren Bedingungen zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic nach der Stufe kleines Delta[tief]1) der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird also die Hydroxygruppe des Hydroxymethylenrestes, für den X steht, der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia´ mit dem Wasserstoffatom, für das R[tief]1 steht, als Wasser entfernt.
Im erfindungsgemäßen Verfahren können als Lösungsmittel für die Umsetzung des Imidazoles beziehungsweise Salzes desselben mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V beziehungsweise VI vorteilhaft Dimethylformamid oder Dichloräthan verwendet werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung des Imidazoles beziehungsweise Salzes desselben mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V beziehungsweise VI bei Raumtemperatur durchgeführt.
Vorteilhaft wird im erfindungsgemäßen Verfahren als Alkalimetallborhydrid für die Reduktion der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für eine Carbonylgruppe steht (N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel Ib), beziehungsweise der Halogenketone der allgemeinen Formel IV Natriumborhydrid verwendet.
Ferner ist es bevorzugt, als Alkohol für die Reduktion der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen m 1 ist und X für eine Carbonylgruppe steht (N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel Ib), beziehungsweise der Halogenketone der allgemeinen Formel IV mit einem Alkalimetallborhydrid Methanol zu verwenden.
Weiterhin ist es bevorzugt, die Reduktion der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen m 1 ist und X für eine Carbonylgruppe steht (N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel Ib), beziehungsweise der Halogenketone der allgemeinen Formel IV bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 1 bis 4 Stunden durchzuführen.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Veresterung der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen m 1 ist und X für einen Hydroxymethylenrest steht (N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel Ia´) mit den Chloriden beziehungsweise Anhydriden der Benzoesäure, Alkansäuren, N-Alkylcarbaminsäuren beziehungsweise N,N-Dialkylcarbaminsäuren zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt. Es ist auch zweckmäßig, in Gegenwart eines Alkalihydrides, wie von Natriumhydrid, zu arbeiten.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche 1 oder mehr erfindungsgemäße Verbindungen als Wirkstoff(e), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n), insbesondere Trägern und/oder Verdünnungsmittel(n), enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere krampfhemmende, Wirkungen bei geringer Toxizität. Die krampfhemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanzen 5-Phenyl-5-äthylbarbitursäure [Phenobarbital] und Diphenylhydantoin [Phenytoin] wurde an Mäusen mit Hilfe des Maximalelektroschockanfallversuches (MES) und mit Hilfe des Pentamethylentetrazolanfallschwellenversuches (MET) bei subkutaner Verabreichung von Pentamethylentetrazol [Cardiazol {Metrazol}] bestimmt.
Der Maximalelektroschockanfallversuch wurde nach der
Verfahrensweise von Swinyard und Mitarbeitern in J. Pharmacol. exp. ther., 106 [1952], 319 durchgeführt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Vergleichssubstanzen wurden in einer 10%-igen Lösung von Gummi arabicum solubilisiert und den Mäusen intraperitoneal oder peroral verabreicht. Es wurden Gruppen von je 10 Mäusen der Albinorasse sowohl männlichen als auch weiblichen Geschlechtes mit Gewichten von 25 bis 30 g verwendet. Die Elektroschockanfälle wurden mit einem Wechselstrom der Frequenz von 60 Hz (während 0,2 Sekunde bei 25 mA) erregt. Der Elektroschock wurde 30 beziehungsweise 60 Minuten nach der Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung vorgenommen. Dieser Reiz ruft bei normalen Mäusen, das heißt Mäusen, welchen kein Mittel verabreicht wurde, einen Maximalschock hervor. Er besteht aus einem kurzen Zeitraum einer anfänglichen tonischen Biegung und einem längeren Zeitraum einer tonischen Hinterglieddehnung mit darauffolgendem klonischem Krampf an den Enden. Der Anfall dauert etwa 22 Sekunden. Die Beseitigung der tonischen Hinterglieddehnungskomponente des Anfalles ist als Schutz definiert und zeigt die krampfhemmende Wirksamkeit der zu untersuchenden Verbindung an. In der weiter unten stehenden Tabelle I sind die Ergebnisse an Hand der intraperitonealen und peroralen ED[tief]50 -Werte (bei 50% der Tiere wirksame Dosen) der untersuchten Verbindungen zusammengestellt.
Was den Pentamethylentetrazolanfallschwellenversuch betrifft, ist es bekannt, dass die subkutane Verabreichung von Pentamethylentetrazol an Mäuse in eine lockere Falte der Haut an der Rückseite des Halses Anfälle hervorruft. Solche Anfälle werden bei mindestens 97% der normalen Mäuse hervorgerufen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Mäusen wie beim Maximalelektroschockanfallversuch beschrieben verabreicht. Pentamethylentetrazol wurde in einer Dosis von 130 mg/kg 30 beziehungsweise 60 Minuten nach der intraperitonealen beziehungsweise peroralen Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung in die Mäuse eingespritzt. Die Tiere wurden 60 Minuten lang beobachtet. Das Beobachten nicht einmal eines Schwellenanfalles ist als Schutz definiert. Die Ergebnisse sind an Hand der intraperitonealen und peroralen ED[tief]50 -Werte ebenfalls in der unten folgenden Tabelle I zusammengestellt.
In derselben Tabelle I sind auch die LD[tief]50 -Werte (bei 50% der Mäuse tödliche Dosis) an Mäusen sowohl bei intraperitonealer als auch bei peroraler Verabreichung zusammengestellt.
Tabelle I
Tabelle Seite 34 bis Seite 40
Aus der obigen Tabelle I geht hervor, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen ganz überwiegend höhere therapeutische Indices als beide Vergleichssubstanzen haben, während sie beim Rest annähernd gleich der der Vergleichssubstanzen sind, selbst die letzteren erfindungsgemäßen Verbindungen haben aber den Vorteil, dass sie wie alle erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser löslicher sind und dabei eine regelmäßigere Absorption zeigen als die Vergleichssubstanzen. Dies bedeutet eine geringere Absorptionsschwankung zwischen verschiedenen Personen im Gegensatz vor allem zu Diphenylhydantoin. Ein ganz besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist es, dass sie alle weniger toxisch als die Vergleichssubstanzen sind, und zwar bis zu 12- bis 15-mal weniger als die letzteren, was ihre Anwendung im Vergleich zu der der Vergleichssubstanzen Diphenylhydantoin und 5-Phenyl-5-äthylbarbitursäure äußerst vorteilhaft macht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Arzneimittelpräparaten vorliegen und therapeutisch angewandt werden. Diese Arzneimittelpräparate enthalten die erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, wie organischen oder anorganischen flüssigen oder festen Trägern, beispielsweise Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenölen, Gummen und/oder Polyalkylenglykolen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, wie Suspensionen, Emulsionen, Injektionslösungen, Pulvern, Körnern, Kapseln, Tabletten und Kügelchen, vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können zur parenteralen Verabreichung sterilisiert sein und/oder Hilfsmittel, wie übliche Excipienten, Stabilisatoren, Dispergier- mittel, Netz- beziehungsweise Emulgiermittel, Füllstoffe, Puffersubstanzen, bakteriostatische Mittel, Baktericide, Konservierungsmittel und/oder Farbstoffe, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können durch herkömmliche Verfahrensweisen zubereitet worden sein.
In den erfindungsgemäßen Arzneimitteln kann beziehungsweise können die als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe dienende(n) erfindungsgemäße(n) Verbindung(en) in Konzentrationen je nach deren Form zugegen sein. Im allgemeinen beträgt vorteilhaft deren Konzentration 50 bis 700 mg.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyl
(Formel Ib mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = Diphenyl-4-ylrest)
Es wurden zu einer Suspension von 6,81 g Imidazol in 40 cm[hoch]3 1,2-Dichloräthan unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur langsam 4,6 g 4-(Bromacetyl)-diphenyl zugegeben. Die so erhaltene klare Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gehalten, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 20 cm[hoch]3 Wasser gewaschen und aus Toluol kristallisiert. So wurden 4,67 g 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyl mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 198°C erhalten.
Analyse:
Für C[tief]17 H[tief]14 N[tief]2 O
berechnet: C = 77,84% H = 5,38% N = 10,68%;
gefunden: C = 78,01% H = 5,51% N = 10,51%.
Beispiel 2
4-[3´´-(Imidazol-N-yl)-propionyl]-diphenyl
(Formel Ib mit n = 1, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = Diphenyl-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des 4-(Bromacetyl)-diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 4-[3´´-(Chlorpropionyl)]-diphenyl verwendet wurde.
So wurde 4-[3´´-(Imidazol-N-yl)-propionyl]-diphenyl mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 151°C erhalten.
Beispiel 3
4-[2´´-Methyl-2´´-(imidazol-N-yl)-propionyl]-diphenyl
(Formel Ib mit n = 0, R = Methylrest, R[tief]1 = Methylrest und A = Diphenyl-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des 4-(Bromacetyl)-diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 4-[2´´-(Chlorpropionyl)]-diphenyl verwendet wurde.
So wurde 4-[2´´-Methyl-2´´-(imidazol-N-yl)-propionyl]-diphenyl mit einem Schmelzpunkt von 167 bis 168°C erhalten.
Beispiel 4
1-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-4-(cyclohexyl)-benzol
(Formel Ib mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = 4-Cyclohexylphenylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des 4-(Bromacetyl)-diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 1-(Chloracetyl)-4-(cyclohexyl)-benzol verwendet wurde.
So wurde 1-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-4-(cyclohexyl)-benzol mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 133°C erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(Chloracetyl)-4-(cyclohexyl)-benzol [Formel IV mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff, A = 4-Cyclohexylphenylrest und Y = Chlor] ist wie folgt beschrieben erhalten worden:
Es wurde eine Mischung aus 16 g p-Cyclohexylbenzol und 11,2 g Chloracetylchlorid einer 13,3 g Aluminiumtrichlorid und 60 cm[hoch]3 Schwefelkohlenstoff enthaltenden Mischung zugetropft, wobei die Temperatur auf 10 bis 15°C gehalten wurde. Die Umsetzung wurde 6 Stunden lang durchgeführt, worauf 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Die Mischung wurde in ein Gemisch aus Eis und Salzsäure eingegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Auszug wurde gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Nach der Destillation wurde die bei 140 bis 150°C/0,6 mm Hg siedende Fraktion gesammelt. Das rohe 1-(Chloracetyl)-4-(cyclohexyl)-benzol wurde aus einem
Gemisch aus Äthanol und Wasser kristallisiert. So wurden 18 g (75% der Theorie) 1-(Chloracetyl)-4-(cyclohexyl)-benzol mit einem Schmelzpunkt von 47 bis 49°C erhalten.
Analyse:
Für C[tief]14 H[tief]17 ClO
berechnet: C = 71,03% H = 7,24% Cl = 14,98%
gefunden: C = 71,23% H = 7,15% Cl = 14,76%.
Beispiel 5
4-[3´´-(Imidazol-N-yl)-propionyl]-dibenzyl
(Formel Ib mit n = 1, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = Dibenzyl-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des 4-(Bromacetyl)-diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 4-[3´´-(Chlorpropionyl)]-dibenzyl verwendet wurde.
So wurde 4-[3´´-(Imidazol-N-yl)-propionyl]-dibenzyl mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 105°C erhalten.
Beispiel 6
3-[N-(Imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyl
(Formel Ib mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = Diphenyl-3-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde mit dem
Unterschied wiederholt, dass an Stelle des 4-(Bromacetyl)-diphenyles als Ausgangsstoff 2,75 g 3-(Bromacetyl)-diphenyl verwendet wurden.
So wurden 1,06 g 3-[N-(Imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyl mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 129°C erhalten. Diese Verbindung wurde durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Dioxan als Eluiermittel gereinigt und anschließend aus Benzol kristallisiert. Die Ausbeute betrug 40% der Theorie.
Beispiel 7
1-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-naphthalinhydrochlorid
(Formel Ib mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = Naphth-1-ylrest)
Es wurde zu einer Mischung mit einem Gehalt an 2,72 g Imidazol in 2 cm[hoch]3 Dimethylformamid unter Kühlen auf 5°C eine Mischung mit einem Gehalt an 2,48 g 1-(Bromacetyl)-naphthalin in 1 cm[hoch]3 Dimethylformamid zugegeben. Nach 3 Stunden bei 5°C wurde die Mischung in Wasser eingegossen und dann stehengelassen, bis ein öliges Produkt erhalten wurde. Es wurde Salzsäure und dann Diäthyläther zugesetzt und der Auszug wurde mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das Ganze wurde mit Äthylacetat erneut extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das so gebildete ölige Produkt wurde durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Aceton als Eluiermittel gereinigt.
So wurden 1,44 g 1-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-naphthalin erhalten und dieses wurde dann durch seine Behandlung in
Äthanol mit gasförmigem Chlorwasserstoff in sein Hydrochlorid 1-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-naphthalinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 218°C in einer Ausbeute von 55% der Theorie überführt.
Analyse:
Für C[tief]15 H[tief]12 N[tief]2 O . HCl
berechnet: C = 66,06%, H = 4,80%, N = 10,27%, Cl = 13,00%;
gefunden: C = 65,72%, H = 4,78%, N = 10,12%, Cl = 12,92%.
Beispiel 8
4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-dibenzyl
(Formel Ib mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = Dibenzyl-4-ylrest)
Es wurden zu einer Lösung von 3,4 g Imidazol in 5 cm[hoch]3 Dimethylformamid unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei einer Temperatur von 0 bis 5°C 2,58 g 4-(Chloracetyl)-dibenzyl langsam zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde wenige Minuten gerührt beziehungsweise geschüttelt, daraufhin stehengelassen und dann in Wasser eingegossen. Das so gebildete Produkt wurde abfiltriert, durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Gemisches aus Benzol und Aceton als Eluiermittel gereinigt und dann aus Äthylacetat kristallisiert.
So wurden 2,24 g 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-dibenzyl mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 136°C in einer Ausbeute von 77% der Theorie erhalten.
Analyse:
Für C[tief]19 H[tief]18 N[tief]2 O
berechnet: C = 78,59%, H = 6,25%, N = 9,65%;
gefunden: C = 78,60%, H = 6,48%, N = 9,55%.
Beispiel 9
4-[2´´-(Imidazol-N-yl)-propionyl]-diphenyl
(Formel Ib mit n = 0, R = Methylrest, R[tief]1 = Wasserstoff und A = Diphenyl-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 7 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangsstoffe 3,4 g Imidazol und 2,89 g 4-(2´´-Brompropionyl)-diphenyl verwendet wurden.
So wurden 1,55 g der freien Base 4-[2´´-(Imidazol-N-yl)-propionyl]-diphenyl mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 121°C erhalten.
Beispiel 10
3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-durol
(Formel Ib mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = Dur-3-ylrest)
Es wurde eine 2,55 g 3-(Bromacetyl)-durol, 3 cm[hoch]3 Dimethylformamid und 3,40 g Imidazol enthaltende Mischung 8 Stunden lang bei 80°C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Am Ende der Reaktion wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und es wurden 25 cm[hoch]3 Wasser zuge- setzt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, getrocknet und aus Benzol kristallisiert.
So wurden 1,5 g 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-durol mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 178°C in einer Ausbeute von 62% der Theorie erhalten.
Analyse:
Für C[tief]15 H[tief]18 N[tief]2 O
berechnet: C = 74,35%, H = 7,49%, N = 11,56%;
gefunden: C = 74,46%, H = 7,66%, N = 11,65%.
Das als Ausgangsstoff verwendet 3-(Bromacetyl)-durol [Formel IV mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff, A = Dur-3-ylrest und Y = Brom] ist nach der im Anschluß an das Beispiel 12 zur Herstellung von dessen Ausgangsstoff beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 1,33 g Aluminiumtrichlorid, 1,57 g Bromacetylchlorid und 1,34 g Durol erhalten worden. Sein Schmelzpunkt betrug 53 bis 54°C.
An Stelle des 3-(Bromacetyl)-duroles konnte als Ausgangsstoff auch die äquivalente Menge 3-(Chloracetyl)-durol verwendet werden.
Dieses 3-(Chloracetyl)-durol (Formel IV mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff, A = Dur-3-ylrest und Y = Chlor) ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Die im Anschluß an das Beispiel 12 zur Herstellung von dessen Ausgangsstoff beschriebene Verfahrensweise wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass 1,33 g Aluminiumtrichlorid, 1,13 g Chloracetylchlorid und 1,34 g Durol verwendet wurden. So wurden 1,78 g 3-(Chloracetyl)-durol mit einem Schmelzpunkt von 65,5 bis 66°C erhalten. Dieses wurde durch Destillation (Siedepunkt 113 bis 117°C/0,4 mm Hg) gereinigt und aus Äthanol kristallisiert.
Beispiel 11
3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(methyl)-durol
[Formel Ib mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = 6-(Methyl)-dur-3-ylrest]
Die Verfahrensweise des Beispieles 10 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des 3-(Bromacetyl)-duroles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 6-(Methyl)-3-(bromacetyl)-durol verwendet wurde.
So wurde 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(methyl)-durol mit einem Schmelzpunkt von 187 bis 189°C erhalten.
Beispiel 12
3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(brom)-durol
[Formel Ib mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = 6-(Brom)-dur-3-ylrest]
Die Verfahrensweise des Beispieles 10 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des 3-(Bromacetyl)-duroles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 6-(Brom)-3-(bromacetyl)-durol verwendet wurde.
So wurde 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(brom)-durol mit einem Schmelzpunkt von 201°C (Unter Zersetzung) erhalten.
An Stelle des 6-(Brom)-3-(bromacetyl)-duroles konnte als Ausgangsstoff auch die äquivalente Menge 6-(Brom)-3-(chloracetyl)-durol verwendet werden.
Dieses als Ausgangsstoff verwendbare 6-(Brom)-3-(chloracetyl)-durol {Formel IV mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff, A = 6-(Brom)-dur-3-ylrest und Y = Chlor} ist wie folgt beschrieben erhalten worden:
Einer Suspension von 6,66 g wasserfreiem Aluminiumtrichlorid in 30 cm[hoch]3 wasserfreiem Chloroform wurden unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei 0 bis 5°C 5,64 g Chloracetylchlorid zugetropft. Die so erhaltene Mischung wurde gerührte beziehungsweise geschüttelt, bis sich eine klare Lösung bildete. Unter Halten der Temperatur auf 0 bis 5°C wurde dann eine Lösung von 10,65 g 3-Bromdurol in 30 cm[hoch]3 Chloroform zugesetzt. Als die Zugabe beendet war, wurde die Temperatur auf 20 bis 25°C gebracht. Dann wurde die Mischung 2 Stunden lang auf 40 bis 45°C erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde die Mischung in ein Gemisch aus Eis und Salzsäure eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Es wurde ein Lösung erhalten, welche mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und zur Trockne eingedampft wurde. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung zunächst von Petroläther und dann einer Mischung aus Petroläther und Benzol als Eluiermittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde aus Isopropanol kristallisiert, wodurch 8,4 g (58% der Theorie) 6-(Brom)-3-(chloracetyl)-durol mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 128°C als weißes Produkt erhalten wurden.
Analyse:
Für C[tief]12 H[tief]14 BrClO
berechnet: C = 49,77%, H = 4,87%, Cl = 12,24%, Br = 27,59%;
gefunden: C = 49,56%, H = 4,89%, Cl = 11,96%, Br = 27,30%.
Das oben wahlweise als Ausgangsmaterial verwendbare 6-(Brom)-3-(bromacetyl)-durol konnte in analoger Weise bei Verwendung der äquivalenten Menge von Bromacetylchlorid oder Bromacetylbromid an Stelle des Chloracetylchlorides als Ausgangsstoff erhalten worden sein.
Beispiel 13
3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(chlor)-durol
[Formel Ib mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = 6-(Chlor)-dur-3-ylrest]
Die Verfahrensweise des Beispieles 10 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des 3-(Bromacetyl)-duroles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 6-(Chlor)-3-(bromacetyl)-durol verwendet wurde.
So wurde 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(chlor)-durol mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 209°C erhalten.
An Stelle des 6-(Chlor)-3-(bromacetyl)-duroles konnte als Ausgangsstoff auch die äquivalente Menge 6-(Chlor)-3-(chloracetyl)-durol verwendet werden.
Dieses als Ausgangsstoff verwendbare 6-(Chlor)-3-(chloracetyl)-durol [Formel IV mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff, A = 6-(Chlor)-dur-3-ylrest und Y = Chlor] ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Die im Anschluß an das Beispiel 12 zur Herstellung von dessen Ausgangsstoff beschriebene Verfahrensweise wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des 3-Bromduroles als Ausgangsstoff 8,43 g 3-Chlordurol verwendet wurden. So wurden nach dem Kristallisieren aus Äthanol 7,3 g 6-(Chlor)-3-(chloracetyl)-durol mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 96°C erhalten.
Das oben wahlweise als Ausgangsstoff verwendbare 6-(Chlor)-3-(bromacetyl)-durol konnte in analoger Weise ebenfalls nach der im Anschluß an das Beispiel 12 zur Herstellung von dessen Ausgangsstoff beschriebenen Verfahrensweise bei Verwendung der äquivalenten Menge von Bromacetylchlorid an Stelle des Chloracetylchlorides und der äquivalenten Menge von 3-Bromdurol an Stelle des 3-Chlorduroles als Ausgangsstoffen hergestellt worden sein.
Beispiel 14
3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(nitro)-durol
[Formel Ib mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = 6-(Nitro)-dur-3-ylrest]
Die Verfahrensweise des Beispieles 10 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des 3-(Bromacetyl)-duroles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 6-(Nitro)-3-(bromacetyl)-durol verwendet wurde.
So wurde 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(nitro)-durol mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 192°C erhalten.
Beispiel 15
4-[1´´-Hydroxy-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl
(Formel Ia´ mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = Diphenyl-4-ylrest)
Es wurde zu einer gerührten beziehungsweise geschüttelten Suspension von 2,62 g wie im Beispiel 1 beschrieben hergestelltem 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyl in 26 cm[hoch]3 Methanol 0,38 g Natriumborhydrid so zugegeben, dass die Temperatur niemals 35°C überstieg. Die Mischung wurde 2 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten und dann 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Es wurden 10 cm[hoch]3 Salzsäure und 30 cm[hoch]3 Wasser zugegeben und das Ganze wurde dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dioxan kristallisiert.
So wurden 2,19 g (83% der Theorie) 4-[1´´-Hydroxy-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 184°C erhalten.
Analyse:
Für C[tief]17 H[tief]16 N[tief]2 O
berechnet: C = 77,25%, H = 6,10%, N = 10,60%;
gefunden: C = 77,15%, H = 5,99%, N = 10,69%.
Das 4-[1´´-Hydroxy-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl konnte auch durch Umsetzen von Imidazol oder seinem Natriumsalz in Formamid mit nach J. Sarn und Mitarbeitern, J. Pharm. Sci. 57 [1968], 564 hergestelltem 4-[1´´-(Hydroxy)-2´´-(chlor)-äthyl]-diphenyl {Formel IV mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff, A = Diphenyl-4-ylrest und Y = Chlor} nach der Verfahrensweise des Beispieles 8 hergestellt werden.
Beispiel 16
1-[1´-Hydroxy-2´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-4-(cyclohexyl)-benzol
[Formel Ia´ mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = 4-(Cyclohexyl)-phenylrest]
Die erste Verfahrensweise des Beispieles 15 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge von wie im Beispiel 4 beschrieben hergestelltem 1-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-4-(cyclohexyl)-benzol verwendet wurde. So wurde 1-[1´-Hydroxy-2´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-4-(cyclohexyl)-benzol mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 203°C erhalten.
Beispiel 17
4-[1´´-Hydroxy-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-dibenzyl
(Formel Ia´ mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = Dibenzyl-4-ylrest)
Es wurde zu einer Lösung von 2,90 g wie im Beispiel 8 beschrieben hergestelltem 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-dibenzyl in 20 cm[hoch]3 Methanol 0,38 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und zum Rückstand
Wasser zugegeben wurde. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol kristallisiert.
So wurden 2,7 g 4-[1´´-Hydroxy-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-dibenzyl mit einem Schmelzpunkt von 165 bis 166°C erhalten.
Analyse:
Für C[tief]19 H[tief]20 N[tief]2 O
berechnet: C = 78,05%, H = 6,90%, N = 9,58%;
gefunden: C = 78,34%, H = 6,91%, N = 9,56%.
Beispiel 18
3-[1´-Hydroxy-2´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-6-(methyl)-durol
[Formel Ia´ mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = 6-(Methyl)-dur-3-ylrest]
Die Verfahrensweise des Beispieles 15 oder des Beispieles 17 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyles beziehungsweise 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-dibenzyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge von wie im Beispiel 11 beschrieben hergestelltem 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(methyl)-durol verwendet wurde.
So wurde 3-[1´-Hydroxy-2´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-6-(methyl)-durol mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 222°C erhalten.
Beispiel 19
3-[1´-Hydroxy-2´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-6-(chlor)-durol
(Formel Ia´ mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = 6-(Chlor)-dur-3-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 15 oder des Beispieles 17 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyles beziehungsweise 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-dibenzyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge von wie im Beispiel 13 beschrieben hergestelltem 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(chlor)-durol verwendet wurde.
So wurde 3-[1´-Hydroxy-2´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-6-(chlor)-durol mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 226°C erhalten.
Beispiel 20
4-{1´´-[(N,N-Diäthyl)-carbamoyloxy]-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl}-diphenylhydrochlorid
(Formel Ia´´´ mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff, R[tief]2 = N,N-Diäthylaminorest und A = Diphenyl-4-ylrest)
Es wurden zu 10,56 g wie im Beispiel 15 beschrieben hergestelltem 4-[1´´-Hydroxy-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl in 100 cm[hoch]3 Dimethylformamid 2,30 g Natriumhydrid in 50%-iger öliger Suspension langsam zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 25 bis 30°C gerührt beziehungsweise geschüttelt, worauf 5,44 g N,N-Diäthylcarbamoylchlorid zugegeben wurden. Die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann in Wasser eingegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt wurde durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Aceton im Volumverhältnis von 3:2 als Eluiermittel gereinigt. Die erhaltenen 11 g der gewünschten Verbindung 4-{1´´-[(N,N-Diäthyl)-carbamoyloxy]-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl}-diphenyl wurden durch Zugabe von Chlorwasserstoff in Isopropanol in sein Hydrochlorid 4-{1´´-[(N,N-Diäthyl)-carbamoyloxy]-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl}-diphenylhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216°C in einer Ausbeute von 76% der Theorie überführt.
Beispiel 21
4-[1´´-(Benzoyloxy)-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl
(Formel Ia´´´ mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff, R[tief]2 = Phenylrest und A = Diphenyl-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 20 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des N,N-Diäthylcarbamoylchlorides als Ausgangsstoff die äquivalente Menge Benzoylchlorid verwendet wurde. So wurde 4-[1´´-(Benzoyloxy)-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl erhalten und in Form seines Benzoates mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 145°C isoliert.
Beispiel 22
4-[1´´-(Propionyloxy)-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl
(Formel Ia´´´ mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff, R[tief]2 = Äthylrest und A = Diphenyl-4-ylrest)
Es wurde eine Mischung mit einem Gehalt an 13,2 g wie im Beispiel 15 beschrieben hergestelltem 4-[1´´-Hydroxy-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl, 50 cm[hoch]3 Pyridin und 26 cm[hoch]3 Propionsäureanhydrid 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Am Ende des Erhitzens wurde die Mischung gekühlt, in Wasser eingegossen und nach 4 bis 5 Stunden langem Stehen wurde das Wasser abdekantiert. Der ölige Rückstand, dem Wasser zugesetzt wurde, wurde dann mit Diäthyläther extrahiert. Der Auszug wurde 2-mal mit einer 5%-igen Natriumbicarbonatlösung und 1-mal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde aus Cyclohexan kristallisiert.
So wurden 5,5 g (34% der Theorie) 4-[1´´-(Propionyloxy)-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl mit einem Schmelzpunkt von 90 bis 92°C erhalten.
Analyse:
Für C[tief]20 H[tief]20 N[tief]2 O[tief]2
berechnet: C = 74,97%, H = 6,29%, N = 8,74%;
gefunden: C = 74,84%, H = 6,57%, N = 8,93%.
Beispiel 23
4-[1´´-(Acetoxy)-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenylhydrochlorid
(Formel Ia´´´ mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff, R[tief2 = Methylrest und A = Diphenyl-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 22 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des Propionsäureanhydrides als Ausgangsstoff die äquivalente Menge Essigsäureanhydrid verwendet und das erhaltene Produkt 4-[1´´-(Acetoxy)-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl in sein Hydrochlorid überführt wurde.
So wurde 4-[1´´-(Acetoxy)-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenylhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 217°C erhalten.
Beispiel 24
4-[1´´-(Butyryloxy)-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenylhydrochlorid
(Formel Ia´´´ mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff, R[tief]2 = n-Propylrest und A = Diphenyl-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 22 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des Propionsäureanhydrides als Ausgangsstoff die äquivalente Menge Buttersäureanhydrid verwendet und das erhaltene Produkt 4-[1´´-(Butyryloxy)-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl in sein Hydrochlorid überführt wurde.
So wurde 4-[1´´-(Butyryloxy)-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenylhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 170°C erhalten.
Beispiel 25
4-[(Imidazol-N-yl)-vinylen]-diphenyl
(Formel Ic mit n = 0 und A = Diphenyl-4-ylrest)
Es wurde eine Mischung aus 2,64 g wie im Beispiel 15 beschrieben hergestelltem 4-[1´´-Hydroxy-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl und 26 cm[hoch]3 konzentrierter Salzsäure 24 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt und es wurde Natriumhydroxyd zugesetzt. Das gewünschte Produkt schied sich als Öl aus und wurde mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Nach der Reinigung durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung zunächst von Benzol und dann eines Gemisches von Benzol und Aceton im Volumverhältnis von 9:1 als Eluiermittel wurde 0,79 g reines 4-[(Imidazol-N-yl)-vinylen]-diphenylprodukt mit einem Schmelzpunkt von 174 bis 176°C erhalten.
Analyse:
Für C[tief]17 H[tief]14 N[tief]2
berechnet: C = 82,90%, H = 5,73%, N = 11,37%;
gefunden: C = 82,60%, H = 5,74%, N = 11,33%.
Beispiel 26
4-[2´´-(Imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenylhydrochlorid
(Formel Ia´´ mit n = 0 und A = Diphenyl-4-ylrest)
Es wurde zu einer Lösung von 2,46 g wie im Beispiel 25 beschrieben hergestelltem 4-[(Imidazol-N-yl)-vinylen]-diphenyl in 40 cm[hoch]3 Äthanol mit einem Gehalt an 0,01 Mol Chlorwasserstoff 0,2 g von 10% Palladium auf Kohle zugegeben und die Suspension wurde bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert. Als die Wasserstoffabsorption beendet war, wurde der Katalysator abfiltriert und mit Methanol gewaschen und die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach mehreren Kristallisationen aus Isopropanol wurden 1,7 g 4-[2´´-(Imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenylhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 169°C erhalten.
Analyse:
Für C[tief]17 H[tief]16 N[tief]2 HCl
berechnet: C = 71,70%, H = 6,02%, N = 9,83%, Cl = 12,45%;
gefunden: C = 71,68%, H = 6,04%, N = 9,78%, Cl = 12,32%.
Durch wie in den Beispielen 1 bis 19 und 25 erfolgendes Arbeiten wurden ausgehend von bekannten Substanzen oder Zwischenprodukten, deren Herstellung im Anschluß an vorherige Beispiele beschrieben worden ist beziehungsweise weiter unten beschrieben wird, die in den folgenden Tabellen II und III zusammengestellten Verbindungen hergestellt.
Tabelle II
Tabelle Seite 63 bis Seite 78
Tabelle III
Tabelle Seite 79 bis Seite 84
Das zur Herstellung der Verbindung 2-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyl des Beispieles 30 der obigen Tabelle II als Ausgangsstoff verwendete 2-(Bromacetyl)-diphenyl [Formel IV mit n = 0, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff, A = Diphenyl-2-ylrest und Y = Brom] ist wie folgt beschrieben erhalten worden:
Es wurde eine Lösung von 2,17 g 2-(Phenyl)-benzoyl-chlorid in 7 cm[hoch]3 wasserfreiem Benzol bei 15 bis 20°C einer Suspension von aus 0,0125 Mol Methylmagnesiumjodid hergestelltem Cadmiumdimethyl in 7 cm[hoch]3 wasserfreiem Benzol unter Rühren beziehungsweise Schütteln in einer Stickstoffatmosphäre zugetropft. Als die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde das Ganze in ein Gemisch aus Eis und Salzsäure eingegossen und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach der Destillation wurden 1,51 g 2-(Acetyl)-diphenyl mit einem Siedepunkt von 104 bis 105°C/0,2 mm Hg erhalten. Zu einer Lösung von 1,86 g dieses 2-(Acetyl)-diphenyles in 10 cm[hoch]3 wasserfreiem Chloroform wurde eine Lösung von 1,29 g Brom in 1,5 cm[hoch]3 wasserfreiem Chloroform bei 15 bis 20°C zugegeben. Als die Zugabe vollständig war, wurde die Lösung 15 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann in Wasser eingegossen. Die chloroformische Lösung wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und zur Trockne eingedampft. So wurden 2,54 g 2-(Bromacetyl)-diphenyl, welches ohne weitere Reinigung zur Umsetzung mit dem Imidazol beziehungsweise dessen Salz verwendet werden konnte, erhalten.
Das zur Herstellung der Verbindung 3-[2´-(Imidazol-N-yl)-propionyl]-durol des Beispieles 88 der obigen Tabelle III als Ausgangsstoff verwendete 3-[2´-(Brom)-propionyl]-durol {Formel IV mit n = 0, R = Methylrest, R[tief]1 = Wasserstoff, A = Dur-3-ylrest und Y = Brom} ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:
Die im Anschluß an das Beispiel 12 zur Herstellung von dessen Ausgangsstoff beschriebene Verfahrensweise wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass von 220 cm[hoch]3 Chloroform, 32 g Aluminiumtrichlorid, 26,2 cm[hoch]3 2-(Brom)-propionylbromid und 26,8 g Durol ausgegangen wurde. So wurden 42 g 3-[2´-(Brom)-propionyl]-durol mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 86°C erhalten. Dieses wurde durch Destillation gereinigt und aus Äthanol kristallisiert.
Das zur Herstellung der Verbindung 3-[2´-(Methyl)-2´-(imidazol-N-yl)-propionyl]-durol des Beispieles 89 der obigen Tabelle III als Ausgangsstoff verwendete 3-[2´-(Brom)-2´-(methyl)-propionyl]-durol {Formel IV mit n = 0, R = Methylrest, R[tief]1 = Methylrest, A = Dur-3-ylrest und Y = Brom} ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:
Die im Anschluß an das Beispiel 12 zur Herstellung von dessen Ausgangsstoff verwendete Verfahrensweise wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass von 16 g Aluminiumtrichlorid, 110 cm[hoch]3 Chloroform, 28,72 g 2-(Brom)-2-(methyl)-propionylbromid und 13,42 g Durol ausgegangen wurde. So wurden 19,19 g 3-[2´-(Brom)-2´-(methyl)-propionyl]-durol erhalten. Dieses wurde aus Äthanol kristallisiert, worauf sein Schmelzpunkt 108 bis 110°C betrug.
Beispiel 99
4-[2´´-Methyl-3´´-(imidazol-N-yl)-propionyl]-diphenyl
{Formel Ib mit n = 1, R = Methylrest, R[tief]1 = Wasserstoff und A = Diphenyl-4-ylrest}
Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des 4-(Bromacetyl)-diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 4-{2´´-[N,N-(dimethyl)-aminomethyl]-propionyl}-diphenyl {Formel V mit n = 1, R = Methylrest, R[tief]1 = Wasserstoff und A = Diphenyl-4-ylrest} verwendet wurde.
So wurde 4-[2´´-Methyl-3´´-(imidazol-N-yl)-propionyl]-diphenyl, welches mit dem Produkt des Beispieles 31 der Tabelle II identisch war, erhalten.
Das oben als Ausgangsstoff verwendete 4-{2´´-[N,N-(Dimethyl)-aminomethyl]-propionyl}-diphenyl ist wie folgt beschrieben erhalten worden:
Es wurde eine Mischung aus 16,3 g Dimethylaminhydrochlorid, 15 cm[hoch]3 40%-igem Formaldehyd und 20 cm[hoch]3 Essigsäureanhydrid 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann zum Sieden erhitzt. Dann wurde eine siedende Lösung von 42 g 4-[Propionyl]-diphenyl in 30 cm[hoch]3 Essigsäureanhydrid langsam zugesetzt. Am Ende der Reaktion wurden Wasser und dann Salzsäure bis zur Erreichung der neutralen Reaktion zugesetzt, worauf das Ganze mit Diäthyläther extrahiert wurde. Die Mischung wurde auf 5 bis 10°C gekühlt, es wurde eine 20%-ige Natriumcarbonatlösung zugesetzt und dann wurde filtriert und der Rückstand getrocknet. Dieser hatte einen Schmelzpunkt von 59°C. Die so erhaltene Base 4-{2´´-[N,N-(Dimethyl)-aminomethyl]-propionyl}-diphenyl wurde in
Methanol gelöst und durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Äthanol in ihr Hydrochlorid 4-{2´´-[N,N-(Dimethyl)-aminomethyl]-propionyl}-diphenylhydrochlorid überführt, welches nach der Zugabe von Diäthyläther kristallisierte. Das Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 39,5 g (65% der Theorie) 4-{2´´-[N,N-(Dimethyl)-aminomethyl]-propionyl}-diphenylhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 187°C.
Analyse:
Für C[tief]18 H[tief]21 NO . HCl
berechnet: C = 71,16%, H = 7,30%, N = 4,61%, Cl = 11,67%;
gefunden: C = 70,96%, H = 7,43%, N = 4,57%, Cl = 11,31%.
Beispiel 100
4-[3´´-(Imidazol-N-yl)-propionyl]-dibenzyl
(Formel Ib mit n = 1, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = Dibenzyl-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des 4-(Bromacetyl)-diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 4-{3´´-[N,N-(Dimethyl)-amino]-propionyl}-dibenzyl {Formel V mit n = 1, R = Wasserstoff, R[tief]1 = Wasserstoff und A = Dibenzyl-4-ylrest} verwendet wurde.
So wurde 4-[3´´-(Imidazol-N-yl)-propionyl]-dibenzyl, welches mit dem Produkt des Beispieles 2 identisch war, erhalten.
Das oben als Ausgangsstoff verwendete 4-{3´´-[N,N-(Dimethyl)-amino]-propionyl}-dibenzyl ist wie folgt beschrieben erhalten worden:
Es wurden zu einer Lösung von 2,43 g Dimethylaminohydrochlorid in 2,25 g 40%-igem Formaldehyd 3 cm[hoch]3 Essigsäureanhydrid zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Nach dem Erhitzen auf 120°C wurde eine siedende Lösung von 6,72 g 4-(Acetyl)-dibenzyl in 4 cm[hoch]3 Essigsäureanhydrid zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und es wurde mit Diäthyläther gewaschen. Die wässrige Schicht wurde alkalisch gemacht und die Verbindung 4-{3´´-[N,N-(Dimethyl)-amino]-propionyl}-dibenzyl wurde als freie Base gefällt. Die letztere konnte durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Äthanol in ihr Hydrochlorid überführt und durch Kristallisation aus Isopropanol gereinigt werden. Ausbeute 6,65 g (70% der Theorie) 4-{3´´-[N,N-(Dimethyl)-amino]-propionyl}-dibenzylhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 147°C.
Analyse:
Für C[tief]19 H[tief]23 NO . HCl
berechnet: C = 71,80%, H = 7,61%, N = 4,40%, Cl = 11,15%;
gefunden: C = 71,96%, H = 7,59%, N = 4,48%, Cl = 11,36%.

Claims (37)

1.) N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel
I,
worin
n 0 bis 2 bedeutet,
A einen 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-6-ylrest, einen, gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Jod, eine Nitrogruppe oder einen Methylrest in der 6-Stellung substituierten, Dur-3-ylrest, einen, gegebenenfalls durch Chlor oder Brom substituierten, Naphth-1-yl- oder Naphth-2-ylrest, einen Mesitylylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten, Phenylrest der allgemeinen Formel
III, in welchletzterer
R[tief]3 für Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Acetylaminogruppe, einen Phenylrest, einen kleines Beta-Phenyläthylrest, einen Phenoxyrest, einen Cyclohexylrest, einen Phenylthiorest, einen Benzylthiorest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und
R[tief]4 Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeutet, in welchletzterem Falle auch R[tief]3 für eine Hydroxygruppe steht,
darstellt, und
m 0 oder 1 ist und,
im Falle dass m 1 ist,
die gestrichelte Linie keine Bedeutung hat,
R und R[tief]1 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beziehungsweise Phenylreste stehen und
X eine Carbonylgruppe einen Hydroxymethylenrest einen Methylenrest oder
einen Rest der Formel
II,
in welchletzterer
R[tief]2 für einen Phenylrest, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Dialkylaminorest mit Alkylgruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
bedeutet, beziehungsweise, im Falle dass m 0 ist,
die gestrichelte Linie eine zweite Bindung bedeutet,
R für Wasserstoff steht und
X einen Rest der Formel bedeutet,
sowie ihre Salze mit Säuren.
2.) N-Alkylimidazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R und/oder R[tief]1 stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind.
3.) N-Alkylimidazolderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest beziehungsweise Monoalkylaminorest, für den R[tief]2 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
4.) N-Alkylimidazolderivate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Dialkylaminorest, für den R[tief]2 stehen kann, ein solcher, dessen Alkylgruppen je 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweisen, ist.
5.) N-Alkylimidazolderivate nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkyl- oder Alkylthiorest, für den R[tief]3 stehen kann, ein solcher mit 1 bis 5, insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist.
6.) N-Alkylimidazolderivate nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe beziehungsweise der Rest, für die beziehungsweise den R[tief]3 steht, in der p-Stellung ist.
7.) 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyl.
8.) 4-[1´´-Hydroxy-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl.
9.) 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-dibenzyl.
10.) 4-[(Imidazol-N-yl)-vinylen]-diphenyl.
11.) 4-[3´´-(Imidazol-N-yl)-propionyl]-diphenyl.
12.) 4-[1´´-Hydroxy-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-dibenzyl.
13.) 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-durol.
14.) 1-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-4-(cyclohexyl)-benzol.
15.) 4-[2´´-Methyl-2´´-(imidazol-N-yl)-propionyl]-diphenyl.
16.) 4-[3´´-(Imidazol-N-yl)-propionyl]-dibenzyl.
17.) 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(methyl)-durol.
18.) 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(chlor)-durol.
19.) 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(brom)-durol.
20.) 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(nitro)-durol.
21.) 1-[1´-Hydroxy-2´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-4-(cyclohexyl)-benzol.
22.) 1-[1´-Hydroxy-2´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-4-(isopentylthio)-benzol.
23.) 1-[1´-Hydroxy-2´-(imidazol-N-yl)-n-propyl]-4-(phenylthio)-benzol.
24.) 1-[1´-Hydroxy-2´-methyl-2´-(imidazol-N-yl)-n-propyl]-4-(phenylthio)-benzol.
25.) 3-[1´-Hydroxy-2´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-6-(methyl)-durol.
26.) 3-[1´-Hydroxy-2´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-6-(chlor)-durol.
27.) 4-[1´´-(Benzoyloxy)-2´´-(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl.
28.) 4-[1´´-Hydroxy-2´´-(imidazol-N-yl)-n-propyl]-diphenyl.
29.) 4-[1´´-Hydroxy-2´´-methyl-2´´-(imidazol-N-yl)-n-propyl]-diphenyl.
30.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) kleines Alpha) ein Halogenketon der allgemeinen Formel
IV,
worin A, R, R[tief]1 und n wie in den Ansprüchen 1, 2, 5 oder 6 festgelegt sind und Y für Chlor oder Brom steht, mit Imidazol oder einem Salz desselben in einem Lösungsmittel zu einem N-Alkylimidazolderviat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für eine Carbonylgruppe steht und A, R, R[tief]1 und n wie oben festgelegt sind, umsetzt sowie gegebenenfalls
kleines Beta) das letztere mit einem Alkalimetallborhydrid in Gegenwart eines Alkoholes zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für einen Hydroxymethylenrest steht und A, R, R[tief]1 und n wie oben festgelegt sind, reduziert und gegebenenfalls
kleines Gamma) das letztere mit einem Chlorid oder Anhydrid der Benzoesäure, einer Alkansäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer N-Alkylcarbaminsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder einer N,N-Dialkylcarbaminsäure mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für einen Rest der Formel II steht, A, R, R[tief]1 und n wie oben festgelegt sind und R[tief]2 wie in den Ansprüchen 1, 3 oder 4 festgelegt ist, verestert oder gegebenenfalls
kleines Delta[tief]1) die in der Stufe kleines Beta) erhaltene Verbindung, bei welcher R und R[tief]1 für Wasserstoff stehen, durch Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß unter sauren Bedingungen zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 0 ist, R für Wasserstoff steht und X einen Rest der Formel bedeutet und A und n wie oben festgelegt sind, umsetzt und gegebenenfalls
kleines Delta[tief]2) das letztere zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist, X für einen Methylenrest steht und R und R[tief]1 Wasserstoff bedeuten und A und n wie oben festgelegt sind, katalytisch hydriert oder
b) kleines Delta) ein Halogenketon der allgemeinen Formel
IV, worin A, R, R[tief]1, n und Y wie oben festgelegt sind, mit Dimethylamin zu einem Dimethylaminoketon der allgemeinen Formel
V,
worin A, R, R[tief]1 und n wie oben festgelegt sind, umsetzt und
kleines Beta) das letztere mit Imidazol oder einem Salz desselben in einem Lösungsmittel zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X eine Carbonylgruppe bedeutet und A, R, R[tief]1 und n wie oben festgelegt sind, umsetzt und gegebenenfalls
kleines Gamma) 1 oder mehrere der aufeinanderfolgenden Stufen a) kleines Beta) und a) kleines Gamma) beziehungsweise a) kleines Beta), a) kleines Delta[tief]1) und a) kleines Delta[tief]2) durchführt oder
c) zur Herstellung der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen n 1 ist,
kleines Alpha) ein Keton der allgemeinen Formel
VII,
worin A, R und R[tief]1 wie oben festgelegt sind, mit Formaldehyd und Dimethylamin unter den Bedingungen der Mannich-Reaktion zu einem Dimethylaminoketon der allgemeinen Formel
V,
worin A, R und R[tief]1 wie oben festgelegt sind und n 1 ist, umsetzt und
kleines Beta) das letztere mit Imidazol oder einem Salz desselben in einem Lösungsmittel zu einem N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist, n 1 bedeutet und X für eine Carbonylgruppe steht und A, R und R[tief]1 wie oben festgelegt sind, umsetzt und gegebenenfalls kleines Gamma) 1 oder mehrere der aufeinanderfolgenden Stufen a) kleines Beta) und a) kleines Gamma) beziehungsweise a) kleines Beta), a) kleines Delta[tief]1) und a) kleines Delta[tief]2) durchführt oder
d) kleines Alpha) ein Halogenketon der allgemeinen Formel
IV,
worin A, R, R[tief]1, n und Y wie oben festgelegt sind, mit einem Alkalimetallborhydrid in Gegenwart eines Alkoholes zu einem Halogenalkohol der allgemeinen Formel
VI,
worin A, R, R[tief]1, n und Y wie oben festgelegt sind, reduziert und
kleines Beta) den letzteren mit Imidazol oder einem Salz desselben in einem Lösungsmittel zu einem N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für einen Hydroxymethylenrest steht und A, R, R[tief]1 und n wie oben festgelegt sind, umsetzt und gegebenenfalls
kleines Gamma) die Stufe a) kleines Gamma) beziehungsweise 1 oder beide der aufeinanderfolgenden Stufen a) kleines Delta[tief]1) und a) kleines Delta[tief]2) durchführt,
sowie gegebenenfalls das erhaltene N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Salz des N-Alkylimidazolderivates der allgemeinen Formel I in das freie N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I oder in ein anderes Salz desselben überführt.
31.) Verfahren nach Anspruch 30 a) kleines Alpha), 30 b) kleines Beta), 30 c) kleines Beta) oder 30 d) kleines Beta), dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel für die Umsetzung des Imidazoles beziehungsweise Salzes desselben mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V beziehungsweise VI Dimethylformamid oder Dichloräthan verwendet.
32.) Verfahren nach Anspruch 30 a) kleines Alpha), 30 b) kleines Beta), 30 c) kleines Beta), 30 d) kleines Beta) oder 31, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Imidazoles beziehungsweise Salzes desselben mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V beziehungsweise VI bei Raumtemperatur durchführt.
33.) Verfahren nach Anspruch 30 a) kleines Beta), 30 b) kleines Gamma), 30 c) kleines Gamma) oder 30 d) kleines Alpha), dadurch gekennzeichnet, dass man als
Alkalimetallborhydrid für die Reduktion der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für eine Carbonylgruppe steht, beziehungsweise der Halogenketone der allgemeinen Formel IV Natriumborhydrid verwendet.
34.) Verfahren nach Anspruch 30 a) kleines Beta), 30 b) kleines Gamma), 30 c) kleines Gamma), 30 d) kleines Alpha) oder 33, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkohol für die Reduktion der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen n 1 ist und X für eine Carbonylgruppe steht, beziehungsweise der Halogenketone der allgemeinen Formel IV mit einem Alkalimetallborhydrid Methanol verwendet.
35.) Verfahren nach Anspruch 30 a) kleines Beta), 30 b) kleines Gamma), 30 c) kleines Gamma), 30 d) kleines Alpha), 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für eine Carbonylgruppe steht, beziehungsweise der Halogenketone der allgemeinen Formel IV bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 1 bis 4 Stunden durchführt.
36.) Verfahren nach Anspruch 30 a) kleines Gamma), 30 b) kleines Gamma), 30 c) kleines Gamma) oder 30 d) kleines Gamma), dadurch gekennzeichnet, dass man die Veresterung der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für einen Hydroxymethylenrest steht, mit den Chloriden beziehungsweise Anhydriden der Benzoesäure, Alkansäuren, N-Alkylcarbaminsäuren beziehungsweise N,N-Dialkylcarbaminsäuren bei Raumtemperatur durchführt.
37.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 1 oder mehr Verbindungen nach Anspruch 1 bis 29 als Wirkstoff(en), gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmittel(n).
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