NO155490B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155490B NO155490B NO792404A NO792404A NO155490B NO 155490 B NO155490 B NO 155490B NO 792404 A NO792404 A NO 792404A NO 792404 A NO792404 A NO 792404A NO 155490 B NO155490 B NO 155490B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- bibenzyl
- imidazolyl
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 5
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 bacteriostat Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FHCUFTBEPZKVMR-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-1-[4-(2-phenylethyl)phenyl]ethanone Chemical group C=1C=C(CCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)CN1C=CN=C1 FHCUFTBEPZKVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKNPQHZYZCDMFH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-[4-(2-phenylethyl)phenyl]ethanone Chemical group C1=CC(C(=O)CCl)=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 CKNPQHZYZCDMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- E—FIXED CONSTRUCTIONS
- E04—BUILDING
- E04F—FINISHING WORK ON BUILDINGS, e.g. STAIRS, FLOORS
- E04F11/00—Stairways, ramps, or like structures; Balustrades; Handrails
- E04F11/18—Balustrades; Handrails
- E04F11/181—Balustrades
- E04F11/1851—Filling panels, e.g. concrete, sheet metal panels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/80—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen
- C07C49/813—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing halogen polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt
4- £l"-hydroksy-2"-(N-imidazolyl)-etyl^ bibenzyl med formel
(la)
hvori
R. = bibenzylyl
og farmasøytiske tålbare syreaddisjonssalter derav. Frem-gangsmåten i henhold til oppfinnelsen er karakterisert ved at en forbindelse med formel II
hvori
Y er klor eller brom og R4 har den ovennevnte betydning, omsettes med imidazol eller et salt derav til å gi en forbindelse med formel (Ib)
hvori
R. har den ovennevnte betydning,
idet den erholdte forbindelse med formel (Ib) reduseres med natriumborhydrid til å gi den ønskede forbindelse med formel
(Ia)
hvori
R^ har den ovennevnte betydning;
eller en forbindelse med formel (II)
hvori
Y og R^ har den ovennevnte betydning;
omsettes med natriumborhydrid til å gi den tilsvarende alkohol med formel IV
hvori
Y og R. har den ovennevnte betydning, hvoretter forbindelsen med formel (IV) omsettes med imidazol eller et salt derav til å gi den ønskede forbindelse med formel (Ia)
hvori
R^ har den ovennevnte betydning;
og om ønsket omdannes en erholdt base i sine syreaddisjonssalter eller omvendt.
Disse trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Forbindelsen (Ib) kan fremstilles ved hjelp av en metode som går ut på å omsette en forbindelse med den generelle formel II (se det etterfølgende reaksjonsskjerna) hvori R^ har den ovennevnte betydning og Y representerer et kloratom eller bromatom, med imidazol eller et salt derav i et løsnings-middel, som passende er dimetylformamid eller dikloretan, idet reaksjonstemperaturen foretrukket er omgivelsenes temperatur. Forbindelsen (Ia) kan fremstilles ved hjelp av to metoder, som begge er innenfor oppfinnelsens ramme. Den første metode omfatter reduksjon av en forbindelse (Ib) med natriumborhydrid i nærvær av en alkohol. Alkoholen er foretrukket metanol. Reduksjonen kan gjennomføres ved romtemperatur og i et tidsrom på fra 1 til 4 timer. Den annen metode går ut på å redusere forbindelsen II med natriumborhydrid i nærvær av en alkohol og kondensere den resulterende forbindelse med den generelle formel IV hvori R^ og Y har den betydning som er angitt over, med imidazol eller et salt derav. Reduksjonen kan gjennomføres ved omgivelsenes temperatur i et tidsrom på fra 1 til 4 timer og en passende alkohol er metanol. Kondensasjonen kan gjennomføres ved omgivelsenes temperatur.
De ovennevnte reaksjoner er vist i det følgende reaksjons-skj erna.
Reaksjonsskjerna
Forbindelsene (Ia) og (Ib) kan på vanlig måte omdannes i sine farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter, og for dette kan det anvendes både uorganiske og organiske syrer inklusive salt-syre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, p-toluensulfon-syre, oksalsyre, eddiksyre, sitronsyre, propionsyre, malein-syre, kanelsyre, benzosyre og metansulfonsyre.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og deres salter fremviser kraftig antikonvulsiv aktivitet, forbundet med lav giftighet.
Den antikonvulsive aktivitet er blitt bedømt i mus ved hjelp av den maksimale elektrosjokk-krampetest (MES) og med den subkutane pentylentetrazol (Metrazol) krampeterskeltest (MET) under anvendelse av difenylhydantoin og fenobarbital som sammenligningssubstanser. Selv om den antikonvulsive aktivitet av de nye imidazolderivater tilsvarte eller var lavere enn aktiviteten av sammenligningssubstansene, var forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen mer oppløselige i vann og viste en mer regelmessig absorpsjon. Dette medfører en lavere absorpsjonsvariasjon blant pasienter, til forskjell fra spesi-elt difenylhydantoin. De nye forbindelser har videre en giftighet som er opptil 10 til 12 ganger lavere enn for sammenligningssubstansene, og dette gjør forbindelsene ytterst fordelaktige i sammenligning med difenylhydantoin og fenobarbital. MES ble gjennomført i henhold til metoden beskrevet i Swinyard et al, J. Pharmacol. exp. ther., 106, 319, 1952. De nye forbindelser er blitt gjort oppløselige i en 10% gummiarabikumløsning og tilført intraperitonealt eller per os til mus. Grupper, hver bestående av ti dyr av albinorase, både hanmus og hunmus som veide 25 - 30 gram, ble anvendt. Elektrosjokk-kramper ble frembragt med en 60 Hz vekselstrøm (i 0,2 sekund ved 25 mA). Elektrosjokk ble gjennomført 30 eller 60 minutter etter tilførselen av forbindelsen. Denne stimulus frembringer i normale mus, dvs. i mus som ikke er blitt tilført noen forbindelse, en maksimal krampe. Den består av en kort periode av initial tonisk sammentrekning og en forlenget periode med tonisk utstrekning av bakfoten etterfulgt av terminal klonus. Krampen varer omtrent 22 sekunder. Uteblivelse av den toniske utstreknings-komponent for bakfoten ved krampen defineres som beskyttelse og indikerer antikonvulsiv aktivitet i testforbindelsen.
I tabell I er angitt de effektive doser 50 (ED5q) av forbindelsene tilført i.p. og os.
Med hensyn til MET, er det kjent at pentylentetrazol (Metrazol) tilført subkutant i mus i en løs hudfold på bak-siden av halsen frembringer kramper. Slike kramper frem-bringes i minst 97% av normale mus. Forbindelsen som skal testes er blitt tilført til mus som angitt for MES. Pentylentetrazol i en dose på 130 mg/kg ble injisert i mus 30 hen-holdsvis 60 minutter etter intraperitoneal og oral tilførsel av forbindelsen. Dyrene ble iakttatt i 60 minutter. Mang-lende iakttagelse av endog en terskelkrampe er definert som beskyttelse. Resultatene er gjengitt i den etterfølgende tabell. I den samme tabell gis LD^Q-verdiene (letal dose 50) utregnet for mus både i.p. og per os. Den fremstilte forbindelse fremviser en vesentlig antikonvulsiv aktivitet og en lav giftighet.
De nye imidazolderivater kan anvendes i form av et farmasøy-tisk preparat inneholdende en effektiv mengde av nevnte forbindelse eller et salt derav sammen med passende organisk eller uorganisk flytende eller fast bærer, som f.eks. vann, gelatin, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, vegetabilske gummiarter eller polyalkylen-glykoler. Preparatet formuleres ved hjelp av konvensjonelle metoder og kan ha en hvilken som helst konvensjonell farma-søytisk form, som f.eks. suspensjon, emulsjon, injiserbart preparat, pulver, granul, kapsler, tablett, og pellet.
Preparatet kan steriliseres for parenteral tilførsel og/eller kan inneholde hjelpemidler som f.eks. konvensjonelt tilset-ningsmiddel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, dispergeringsmiddel, fuktemiddel og emulgeringsmiddel, fyllstoff, buffer, bakteriostat, bakteriedrepende middel eller fargemiddel. I et slikt farmasøytisk preparat er konsentrasjonen av den aktive bestanddel vanligvis fra 50
til 700 mg alt etter den form preparatet har.
I den etterfølgende tabell er forbindelsen nærmere definert både med hensyn til betegnelsen (kodebetegnelse) og farma-kologiske egenskaper. Etter tabellen følger en beskrivelse av fremstillingsmåten (syntesevegen).
EKSEMPEL 1
a) 4-(N-imidazolyl-acetyl)-bibenzyl (15/1532)
( utgangsmaterial) .
(Ib: R4 = 4-bibenzylyl)
Til en løsning inneholdende 3,4 g imidazol i 5 ml dimetylformamid, omrørt ved 0/+5°C, tilsettes sakte 2,58 g 4-klor-acetyl-bibenzyl (II). Reaksjonsblandingen omrøres i noen minutter og settes deretter bort i noen tid og helles så ut i vann. Det således dannede produkt ble frafiltrert, renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatografering (elueringsmiddel: benzen/aceton) og deretter krystallisert fra etylacetat til å gi 2,24 g av den i overskriften nevnte forbindelse som smeltet ved 134 - 136°C. Utbytte 77%.
Analyse for <c>i9<H>i<gN>2°
b) 4- fl"- hydroksy- 2"-( N- imidazolyl)- etyl] - bibenzyl ( 15/ 1533)
(Ia: R^ = 4-bibenzylyl)
Til en løsning av 2,90 g 4-(N-imidazolyl-acetyl)-bibenzyl, fremstilt som beskrevet ovenfor under a), i 20 ml metanol, ble 0,38 g natriumborhydrid tilsatt ved romtemperatur.
Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer og deretter ble løsningsmidlet avdestillert under vakuum og vann tilsatt til resten. Produktet, samlet ved filtrering, ble krystallisert fra etanol til å gi 2,7 g av den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt 165 - 166°C.
Claims (1)
- Analyse for c^gH20<N>2° PATENTKRÅV Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt 4- £l"-hydroksy-2"-(N-imidazolyl)-etylj bibenzyl med formel (Ia) hvori R^ = bibenzylyl og farmasøytiske tålbare syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at en forbindelse med formel II hvori Y er klor eller brom og R^ har den ovennevnte betydning, omsettes med imidazol eller et salt derav til å gi en forbindelse med formel (Ib) hvori R^ har den ovennevnte betydning.idet den erholdte forbindelse med formel (Ib) reduseres med natriumborhydrid til å gi den ønskede forbindelse med formel (Ia)hvori R. har den ovennevnte betydning;eller en forbindelse med formel (II)hvoriY og R^ har den ovennevnte betydning;omsettes med natriumborhydrid til å gi den tilsvarende alkohol med formel IVhvoriY og R^ har den ovennevnte betydning, hvoretter forbindelsen med formel (IV) omsettes med imidazol eller et salt derav til å gi den ønskede forbindelse med formel (Ia)hvori R^ har den ovennevnte betydning;og om ønsket omdannes en erholdt base i sine syreaddisjonssalter eller omvendt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT26094/78A IT1097314B (it) | 1978-07-26 | 1978-07-26 | Derivati dell'imidazolo ad attivita' anticonvulsivante |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792404L NO792404L (no) | 1980-01-29 |
| NO155490B true NO155490B (no) | 1986-12-29 |
| NO155490C NO155490C (no) | 1987-04-08 |
Family
ID=11218623
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792404A NO155490C (no) | 1978-07-26 | 1979-07-20 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-(1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4275071A (no) |
| JP (1) | JPS6036426B2 (no) |
| AR (1) | AR221734A1 (no) |
| AT (1) | AT374188B (no) |
| AU (1) | AU528564B2 (no) |
| CA (1) | CA1116611A (no) |
| CH (1) | CH640837A5 (no) |
| DD (1) | DD144408A5 (no) |
| DE (1) | DE2929777A1 (no) |
| DK (1) | DK303079A (no) |
| EG (1) | EG14301A (no) |
| ES (1) | ES482782A1 (no) |
| FI (1) | FI73668C (no) |
| FR (1) | FR2434154A1 (no) |
| GB (1) | GB2030563B (no) |
| GR (1) | GR69643B (no) |
| HU (1) | HU184669B (no) |
| IE (1) | IE48368B1 (no) |
| IL (1) | IL57849A (no) |
| IT (1) | IT1097314B (no) |
| NL (1) | NL7905630A (no) |
| NO (1) | NO155490C (no) |
| NZ (1) | NZ191044A (no) |
| PH (1) | PH19846A (no) |
| PT (1) | PT69928A (no) |
| SE (1) | SE445640B (no) |
| SU (1) | SU865125A3 (no) |
| YU (1) | YU177879A (no) |
| ZA (1) | ZA793808B (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE339165B (no) * | 1969-04-22 | 1971-09-27 | Calor & Sjoegren Ab | |
| US4277486A (en) * | 1979-03-09 | 1981-07-07 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1-[(Substituted-naphthyl)ethyl]-imidazole derivatives |
| US4293561A (en) * | 1979-03-09 | 1981-10-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1-(Naphthyl-n-propyl)imidazole derivatives |
| GB2069481B (en) * | 1980-02-13 | 1983-07-27 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives |
| CA1156661A (en) * | 1980-02-25 | 1983-11-08 | Hoffmann-La Roche Limited | Phenoxy-aminopropanol derivatives |
| DE3175673D1 (en) * | 1980-11-19 | 1987-01-15 | Ici Plc | Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them |
| DE3121676A1 (de) * | 1981-06-01 | 1982-12-16 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "1,1-diaryl-2-azolyl-aethane, ihre herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende praeparationen" |
| DE3307218A1 (de) * | 1983-03-02 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel |
| US4590063A (en) * | 1983-06-24 | 1986-05-20 | Adria Laboratories, Inc. | Anticonvulsants |
| US4540814A (en) * | 1983-06-24 | 1985-09-10 | Adria Laboratories, Inc. | 1,4-Dimethoxy naphthalenecarboxamide anticonvulsants |
| US4581370A (en) * | 1983-07-12 | 1986-04-08 | Schering A.G. | Antiarrhythmic imidazoliums |
| US4533670A (en) * | 1983-09-21 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | Anti-convulsant fluorenylalkylimidazole derivatives, compositions, and method of use |
| DE3501370A1 (de) * | 1985-01-17 | 1986-07-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-aryl-2,2-dialkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanole |
| JPS62103068A (ja) * | 1985-09-23 | 1987-05-13 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | アリ−ルメチルアゾ−ルおよびそれらの塩ならびにそれらの製法 |
| ZW10287A1 (en) * | 1986-07-15 | 1988-01-13 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives |
| US4957931A (en) * | 1987-07-08 | 1990-09-18 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 1,2-benzisoxazole and 1,2-benzisothiazole derivatives |
| US4859691A (en) * | 1987-07-08 | 1989-08-22 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 1,2-benzisoxazole derivatives |
| JPH03115267A (ja) * | 1989-09-28 | 1991-05-16 | Maruho Kk | プロピオフエノン誘導体、その製造方法、それを含む中枢性筋弛緩剤および抗痙攣剤 |
| US7201572B2 (en) * | 2003-01-08 | 2007-04-10 | 3M Innovative Properties Company | Ceramic fiber composite and method for making the same |
| AU2011246088B2 (en) * | 2010-04-27 | 2014-09-04 | Nippon Paper Industries Co., Ltd. | Cell differentiation promoter and use of same |
| JP5912946B2 (ja) * | 2012-01-11 | 2016-04-27 | 株式会社Adeka | 感光性樹脂組成物 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3050520A (en) * | 1960-03-31 | 1962-08-21 | Air Prod & Chem | Process of preparing 2-olefinic imidazoles |
| GB1321701A (en) * | 1969-10-01 | 1973-06-27 | Continental Pharma | Amino-alcohols their salts and process for prepairing the same |
| US4104383A (en) * | 1973-11-02 | 1978-08-01 | C M Industries | Derivatives of phenylpropenylamine |
| IE40911B1 (en) * | 1974-04-11 | 1979-09-12 | Schering Ag | Imidazole derivatives and process for their manufacture |
| US3927017A (en) * | 1974-06-27 | 1975-12-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles |
| IL48319A0 (en) * | 1974-10-26 | 1975-12-31 | Merck Patent Gmbh | Araliphatic nitrogen compounds and a process for their preparation |
| US4085209A (en) * | 1975-02-05 | 1978-04-18 | Rohm And Haas Company | Preparation and safening effect of 1-substituted imidazole metal salt complexes |
| US4105762A (en) * | 1975-02-05 | 1978-08-08 | Rohm And Haas Company | Metal salt complexes of 1-substituted aralkyl imidazoles, and methods and compositions for controlling phytopathogenic fungi using them |
| GB1569267A (en) * | 1975-12-16 | 1980-06-11 | Ici Ltd | Substituted propiophenones and herbicidal and fungicidal compositions containing them |
| US4067989A (en) * | 1976-05-07 | 1978-01-10 | Imperial Chemical Industries Limited | 1,3-Diazole heterocyclic compounds and their use as pesticides |
| DE2628420A1 (de) * | 1976-06-24 | 1978-01-05 | Bayer Ag | 1-acyloxy-2-imidazolyl-1-phenyl- aethane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide und nematizide |
| DE2628421A1 (de) * | 1976-06-24 | 1978-01-05 | Bayer Ag | Antimikrobielle mittel |
| US4150153A (en) * | 1977-05-13 | 1979-04-17 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1-(Naphthylethyl)imidazole derivatives |
| DE2750031A1 (de) * | 1977-11-09 | 1979-05-10 | Basf Ag | Insektizide mittel |
| US4159380A (en) * | 1978-07-10 | 1979-06-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-methanols |
-
1978
- 1978-07-26 IT IT26094/78A patent/IT1097314B/it active
-
1979
- 1979-02-07 GB GB7904269A patent/GB2030563B/en not_active Expired
- 1979-06-25 SU SU792790705A patent/SU865125A3/ru active
- 1979-07-10 US US06/056,290 patent/US4275071A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-16 HU HU79RE652A patent/HU184669B/hu unknown
- 1979-07-17 AR AR277345A patent/AR221734A1/es active
- 1979-07-17 PT PT69928A patent/PT69928A/pt unknown
- 1979-07-18 NZ NZ191044A patent/NZ191044A/xx unknown
- 1979-07-19 DK DK303079A patent/DK303079A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-07-19 AU AU49067/79A patent/AU528564B2/en not_active Ceased
- 1979-07-19 NL NL7905630A patent/NL7905630A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-07-19 FR FR7918736A patent/FR2434154A1/fr active Granted
- 1979-07-20 NO NO792404A patent/NO155490C/no unknown
- 1979-07-20 CA CA000332278A patent/CA1116611A/en not_active Expired
- 1979-07-20 IL IL57849A patent/IL57849A/xx unknown
- 1979-07-20 GR GR59660A patent/GR69643B/el unknown
- 1979-07-20 YU YU01778/79A patent/YU177879A/xx unknown
- 1979-07-21 EG EG434/79A patent/EG14301A/xx active
- 1979-07-23 FI FI792302A patent/FI73668C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-07-23 JP JP54094177A patent/JPS6036426B2/ja not_active Expired
- 1979-07-23 DD DD79214544A patent/DD144408A5/de unknown
- 1979-07-23 DE DE19792929777 patent/DE2929777A1/de active Granted
- 1979-07-23 AT AT0505579A patent/AT374188B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-07-24 PH PH22808A patent/PH19846A/en unknown
- 1979-07-24 ES ES482782A patent/ES482782A1/es not_active Expired
- 1979-07-25 ZA ZA00793808A patent/ZA793808B/xx unknown
- 1979-07-25 SE SE7906357A patent/SE445640B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-07-25 CH CH689579A patent/CH640837A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-08-08 IE IE652/79A patent/IE48368B1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO155490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1"-hydroksy-2"-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl. | |
| EP0506532B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole, procédé de préparation et médicaments les contenant | |
| EP0079872B1 (en) | Antifibrinolytically active compounds | |
| JPH02104526A (ja) | 高血圧症治療用組成物 | |
| JPS6289679A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| FR2573075A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPS5849366A (ja) | ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体 | |
| FR2527608A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0065295A1 (de) | Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung | |
| DE2337068A1 (de) | 1-benzylindenylsaeuren | |
| DE3132915A1 (de) | 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| FR2536072A1 (fr) | Nouveaux derives de la quinazoline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| US4252947A (en) | Novel quinazolinone | |
| EP0906303A1 (de) | Ringannelierte dihydropyrane, verfahren zur herstellung sowie deren verwendung | |
| JPH037280A (ja) | 新規ベンゾチオピラニルアミン | |
| JPH02124885A (ja) | イミダゾール抗不整脈剤 | |
| US4199582A (en) | Piperazine containing dihydronaphthalene derivatives and compositions | |
| US3281468A (en) | beta-phenyl-beta-hydroxyethylamines | |
| US4237138A (en) | Antihypertensive 4-amino-2-[4-(substituted-alkoxy)piperidino)]quinazolines | |
| US3758527A (en) | Esters of 1-aminoalkyl-cycloalkanols | |
| LU82115A1 (fr) | Nouvelles quinazolines anti-hypertensives,leur procede de production et composition pharmaceutique les contenant | |
| EP0275221B1 (fr) | Nouveaux dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| DE2605824A1 (de) | N-acylaniline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| CH658656A5 (de) | Neue eburnamenin-14-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die neuen verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate. |