DD144408A5 - Verfahren zur herstellung von n-alkylimidazolderivaten - Google Patents
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Description
ti 4 544
a) Titel der Erfindung
j t>) Anwendungsgebiet der Erfindung
j Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von neuen N-Alkylimidazolderivaten einschließlich ihrer
Salze mit wertvollen pharmakologischen Wirkungen, insbesondere krampfhemmenden Wirkungen.
c) Charakteristik der "bekannten technischen Lösungen
Die bekannten krampfhemmenden Mittel, wie 5-Phenyl-5-.-äthylbarbitursäure [Phenobarbital] (US-Patentschrift 2 409 754; The Merck Index 7 130, Seite. 952; Römpp,' CHEMIE-LEXIKON, 5. Auflage, 1962, Spalte 3 022; Rote Liste 1977/1978, Präparat Nr. 14 008 B) und Diphenylhydantoin [Phenytoin] (deutsche Patentschrift 247 952; The Merck Index 7 033, Seite 940; Römpp, CHEMIE-LEXIKON, 5. "Auflage, 1962, Spalte 1 202 bis 1 203; Rote Liste 1977/19φ, Präparate Nr. 14 029 B und 14 0J8 B), haben den Nachxeil, daß sie zu toxisch sind.
d) ' Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung -ist die Bereitstellung von neuen N-Alkylimidazolderivaten, welche überlegene pharmakoiogische Wirkungen, vor allem krampfhemmeride Wirkungen, bei niedrigerer Toxizität im Vergleich zu den bekannten Produkten haben.
e) Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der diese überlegenen pharmakologischen Wirkungen aufweisenden neuen N-Alkylimidazolderivate vorzusehen.
Das Obige wurde überraschenderweise erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung von N-Alkylimidazolderivaten der allgemeinen Formel
worm
η j 0 "bis 2 bedeutet,
einen 1,2,3 *4-Tetrahydronaphth-6-ylrest, . . einen, gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Jod, eine Nitrogruppe oder einen Methylrest in der 6-Stellung substituierten, Dur-3-ylrest, einen, gegebenenfalls durch Chlor oder Brom substituierten, Naphth- -1-yl- oder Naphth-2-ylrest, einen Mesitylylrest oder einen, gegebenenfalls :' substituierten, Phenylrest der allgemeinen Formel
in ,
— /J- —
in welchletzterer
E, für Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Acetylamino-• gruppe, einen Phenylrest, einen ß-Phenyläthylrest, einen Phenoxyrest, einen Cyclohexylrest, einen Phenylthiorest, einen Benzylthiorest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl- oder Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und
B/, Wasserstoff oder eine Hydroxy-
gruppe bedeutet, in. welchletzterem Falle auch R^ für eine Hydroxygruppe steht,
darstellt und
m Ο oder 1 ist und,
im Falle daß m 1 ist,
die gestrichelte Linie keine Bedeutung hat,
R und R^ unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen , beziehungsweise Phenylreste stehen und
Il
X eine Carbonylgruppe ( - C - ), einen
Hydroxymethyleürest ( - C - ),
. OH einen Methylenrest ( - C - ) oder
einen Rest der Formel H
· ι
0 . II ,
C = O
in welchletzterer
R2 für, einen Phenylrest, einen A-lkylrest mit 1 "bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Dialkylaminorest mit A-lkylgruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen· steht,
bedeutet beziehungsweise,
«Β,
im Falle daß m O ist,
die ge-
stakiielte , . ;
Linie eine zweite Bindung "bedeutet,
R ' für Wasserstoff steht und
X einen Rest der Formel = G- "bedeutet,
sowie ihrer Salze mit Säuren, welches dadurch gekennzeichnet
ist, daß
in an sich "bekannter Weise
a) et) ein Halogenketon der allgemeinen Formel
OB
H I ( \
A-c-c —ι c— τ iv ,
worin A, R, R^ und η wie o"ben festgelegt
sind und Y für Chlor oder Brom steht, mit Imidazol oder einem.Salz desselben in einem Lösungsmittel zu einem N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, "bei welchem m 1 ist und X für eine Carbonylgruppe steht (N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel Ib) und A, R, R^ und η wie , oben festgelegt sind., umgesetzt wird
sowie gegebenenfalls
ß) das letztere mit einem Alkalimetallborhydrid in Gegenwart eines Alkoholes zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der ' allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für einen Hydroxymethylenrest steht (N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel Ia1) und A1 R, Rx, und η wie oben festgelegt sind, reduziert wird
und gegebenenfalls
V) das letztere mit einem Chlorid oder Anhydrid der Benzoesäure, einer Alkansäure mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, einer N-Alkylcarbaminsäure mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder einer N,N-Dialkylcarbaminsäure mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für einen Rest der Formel II steht (N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel Ia"'). und A, R, R,, , R? und η wie oben festgelegt sind, verestert wird oder gegebenenfalls
'^) 'die in der Stufe ß) erhaltene Verbindung,
bei welcher R und Rx. für Wasserstoff stehen, durch Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß unter sauren Bedingungen zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, "bei welchem m 0 ist, R für Wasserstoff steht und X einen Rest der Formel H
e C - "bedeutet (N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel Ic) und A und η wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird
und gegebenenfalls
letztere zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I1 bei welchem m 1 ist, X für einen Methylenrest steht und R und Rx. Wasserstoff bedeuten (H-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel Ia'1) und A und η wie oben festgelegt sind, katalytisch hydriert wird oder
b) cQ ein Halogenketon der allgemeinen Formel
IV
worin A, R, R^ ," η und T wie oben festgelegt sind, mit Dimethylamin zu einem Dimethylaminoketon der allgemeinen Formel
worin A, R, Rx, und η wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird . und
ß) das letztere mit Imidazol oder einem Salz desselben in einem Lösungsmittel zum entsprechenden N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I5 "bei welchem m 1 ist und X eine Carbonylgruppe bedeutet (N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel Ib) und A, R, R^, und η wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird und gegebenenfalls
V) 1 oder mehrere der aufeinanderfolgenden Stufen a) ß) und a) fi) beziehungsweise β) ß), a) <$*,.) und a) 2Tp) durchgeführt wird beziehungsweise werden oder
c.) zur Herstellung der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen η 1 ist,
oO ein Keton der allgemeinen Formel
OE .
II.. I
.. A-C-C-H YII ,
worin· A·,'E und IRy. wie oben festgelegt sind, mit Formeldehyd und Birne thylamin unter den Bedingungen der Mannich-Reaktion zu einem Dimethylaminoketon der allgemeinen Formel
worin A1 R und R^, wie o"ben festgelegt sind und η 1 ist, umgesetzt wird und
ß) das letztere mit·Imidazol oder einem
BaIx desselben in einem Lösungsmittel zu einem H-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem- in 1 ist, η 1 bedeutet und X für eine Carbonyle gruppe steht (N-Alkylimidazolderivat"der allgemeinen Formel Ib) und A, R und R^ wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird und gegebenenfalls
y*) 1 oder mehrere der aufeinanderfolgenden" Stufen a) ß) und a) ft) beziehungsweise a) ß), a) % Λ und a) 5"ο) durchgeführt wird beziehungsweise werden oder
d) cO ein Halogenketon der allgemeinen Formel
worin A, R1 R^ , η und Y wie oben festgelegt sind, mit einem Alkalimetallborhydrid in Gegenwart eines Alkoholes zu einem Halogenalkohol der allgemeinen'Formel
HE
Ϊ VI t
worin A1 E1 IL, , η und Y wie oben festgelegt sind, reduziert wird und
ß) der letztere mit Imidazol oder einem Salz desselben in einem Lösungsmittel zu einem N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I1 bei welchem m 1 ist und X für einen Hydroxymethylenrest steht (N-Alkylimidazol-
derivat der allgemeinen Formel Ia·) und A1 R1 Ry, und η wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird und gegebenenfalls
VO die Stufe a) ^) beziehungsweise 1 oder beide der aufeinanderfolgenden Stufen a) ^) und a) o'p) durchgeführt wird beziehungsweise werden, .
sowie gegebenenfalls das erhaltene N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt wird beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Salz des N-Alkylimidazolderivates der allgemeinen Formel I in das freie N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I oder in ein anderes Salz desselben überführt wird, erreicht.
- 12 -
j« *Sg>
_ 12 -
Die Umsetzungen des erfindungsgemäßen Verfahrens können durch das folgende Reaktionsschema dargestellt werden:
. τ 13 -
(Formel I mit α - O, H » Vass3> stoff und
X = 3est cer H
ifcmi = C -)
Alkali-
metalltrarhydrid
Imidazol
Imidazol
Ib
Alkalinetalltorhydrid
B R
I A-C-C
H E
I !
A-C
OH R1
katalytisch" Hydrierung ait η « 1 und
gruppe)
Ia1
(Fornel I
mit m * 1 und
aetiyknrsst)
Rp-C-Cl oder
R2 - C
R2 -:C
Il
A-C-C
C }— N
I
A-C-C
H2 H2 VH2.
Ia"
(Formel I mit m -
X - Mathylenrest und , und R3- Wasserstoff) Ia"1
(Formel I
mit
m 1 und X - Rest der
Erfindungsgemäß können die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit pharmazeutisch brauchbaren anorganischen Säuren, vorteilhaft Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, vorteilhaft p-Toluolsulfonsäure, Oxalsäure, Essigsäure," Citronensäure, Propionsäure, Maleinsäure, Zimtsäure, Benzoesäure oder Methansulfonsäure, hergestellt werden.
Beim Erhitzen der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia1 zum Sieden unter sauren bedingungen zu den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel Ic nsch der Stufe £.) der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens. wird also die Hydroxygruppe des Hydroxymethylenrestes, für den X steht, der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia1 mit dem Wasserstoffatom, für das R^ steht, als Wasser entfernt.
Im erfindungsgemäßen Verfahren können als Lösungsmittel für die Umsetzung des Imidazoles beziehungsweise Salzes : desselben mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln. IV, V beziehungsweise VI vorteilhaft Dimethylformamid oder Pichloräthan verwendet werden« Vorzugsweise wird die Umsetzung des Imidazoles beziehungsweise Salzes desselben mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V beziehungsweise VI bei Raumtemperatur durchgeführt.
Vorteilhaft wird im erfindungsgemäßen Verfahren als Alkalimetallborhydrid für die Reduktion der K-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen m 1 ist und X für eine Carbony!gruppe steht (iT-Alkylimidazolderr-v vats der allgemeinen Formel Ib), beziehungsweise der Halogenketone der allgemeinen Formel IV Hatriumborhydrid verwendet. .
- .15 -
Ferner ist es "bevorzugt, als Alkohol für die Reduktion der R-AlkylimideζοIderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen m 1 ist und X für eine Carbonylgruppe steht (N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel It»), 'beziehungsweise der Halogenketone der allgemeinen Formel IV mit einem Alkalimetallborhydrid Methanol zu verwenden.
Weiterhin ist es "bevorzugt, die Reduktion der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, "bei welchen m 1 ist und X für eine Carbonylgruppe steht (N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel Ib), beziehungsweise der Halogenketone der allgemeinen Formel IV bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 1 bis 4 Stunden durchzuführen.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Veresterung der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I1 bei welchen m 1 ist und X für einen Hydroxymethylenrest steht (N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel Ia'), mit den Chloriden beziehungsweise Anhydriden der Benzoesäure, Alkansauren, N-Alkylcarbaminsäuren beziehungsweise N,N-Dialkylcarb£minsäuren zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt. Es ist auch zweckmäßig, in Gegenwart eines Alkalihydrides, wie von Natriumhydrid, zu arbeiten.
Vorzugsweise wird als Halogenketon der allgemeinen Formel IV beziehungsweise.Keton der allgemeinen Formel VII ein solches, bei welchem der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R und/oder Rx, stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind, verwendet.
Es ist auch bevorzugt, als Alkansäure beziehungsweise N-Alkylcarbaminsäure eine solche, deren Alkylgruppe 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweist,
- 16 -
-.16 zu verwenden,,
Ferner ist es bevorzugt, als Ν,Ν-Dialkylcarbaminsäure eine solche, deren Alky!gruppen je 1 bis 4·, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome auf v/eisen, zu verwenden.»
Vorzugsweise wird als Halogenketon der allgemeinen Formel IV beziehungsweise Keton der allgemeinen Formel VII ein solches, bei welchem der Alkyl- oder Alkylthiorest, für den R^ stehen kann4 ein solcher mit 1 bis 5i insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist, verwendet.
Weiterhin ist es bevorzugt, als Halogenketon der allgemeinen Formel IV beziehungsweise Keton der allgemeinen Formel VII ein solches t. bei welchem die Gruppe beziehungsweise der Rest, für die beziehungsweise den E, steht, in der p-Stellung ist, zn .verwenden.
Ganz besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß 4-[(lmidazol-K-yl)-acetyl]-diphenyl, 4-[i·f-Hydroxy-2''- -(imidazol-]\T-yl)-a'thyl]-diphenyl, 4-[ (Imidazo 1-N-yl)- -acetylj-dibenzyl, 4-[Clinidazol-N-yl)-vinylen]-diphenylt 4-[3*'-(Imidazol-li-yl)~propionyl]-diphenyl, 4—[11*- ' -Hydros--21l-(imidazol-S-yl)-äthyl]-dibenzyl, J-[(Imidazol- -K-yl)-acetyl]-durol, i-[(imidazcl-IT-yl)-acetyl]-4- -(cyclohexyl)-benzol, 4~[2·I-Kethyl-2I!«-(imidazol~N-yl)- -propionylJ-diphenyl, 4—[31 l~(Imidazol-IT-yi)-propionyl]- -dibenzyl, 3-[(Imidazol-U-yl)-acetylj-6-(methy1)-durol? 3-[ (lmidazol-N-yl)-acetyl]-~6-(chlor)-durol, 3-[ (Imidazol- -H-yl)~acetyl]-6-(brom)~durol, 3-[(lmidazol-K-yl)~acetyl]- -6-(nitro)-durol, 1-[1t-Hydroxy-2'-(imidazol-N-yl)-äthyl]- ~4-(cyclohexyl)-benzol, 1-[1'-Hydroxy-21-(imidazo1-N~yI)- -äthyl]-4-(isopentylthio)-benzol, 1~[1'-Hydroxy-2·- -(imidazol-N-yl)-n-propylj-4-(phenylthio)-benzöl,
- 17 -
-Al -
3-[i ·-Hydroxy-2'-methyl-2*-( imidazol~N-yl )-n-propyl]- -4—(phenylthio)-benzol, 3-[il-Hydroxy-2l-(imidazol-N-yl)- -äthyl]-6-(methyl)-durol, 3-[i '-Hydroxy-2»-(imidazol-N-yl)- -äthyl]-6-(chlor)-durol, 4-[i·«-(Benzoyloxy)-2·'-(imidazol- ~N-yl)-äthyl]-diphenyl, 4~[1 ·'-Hydroxy-21«-(imidazol-N-yl)- -n-propyl]-diphenyl und 4-[i ·'-Hydroxy-21 '-methyl-21 ·- -(imidazol-N-yl)-n-propyl]-diphenyi hergestellt.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben wie bereits erwähnt wertvolle pharmakologische, insbesondere krampfhemmende, V/irkungen. bei geringer Toxizität. Die krampfhemmende Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen und der anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanzen 5-P5aenyl-5-äthylbarbi tür säure [Phenobarbital] und Diphenylhydantoin [phenytoin] wurde an Mäusen mit Hilfe des Haximalelektroschockanfallversuches (MES) und mit Hilfe des Pentamethylentetrazolanfallschwellenversuches (MET) bei subkutaner Verabreichung von Pentamethylentetrazol
[Cardiazol JMetrazol"}·] bestimmt.
Der Maximalelektroschockanfallversuch wurde nach der * Verfahrensweise von Swinyard und Mitarbeitern in J. Ihannacol· exp. ther., 106 [1952], 319 durchgeführt. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen und die Vergleichssubstanzen wurden in einer 10%-igen Lösung von Gummi arabicum solubilisiert und den Mäusen intraperitoneal oder peroral verabreicht. Es wurden Gruppen von je 10 Mäusen der Albinorasse sowohl männlichen als auch weiblichen Geschlechtes mit Gewichten von 25 bis 30 g verwendet. Die Elektroschockanfälle wurden mit einem Wechselstrom der Frequenz von 60 Hz (während 0,2 Sekunde bei 25 niA) erregt. Der Elektroschock wurde 30 beziehungsweise 60 Minuten nach .der Verabreichung.der zu untersuchenden Verbindung vorgenommen. Dieser Reiz ruft bei normalen Mäusen, das heißt Mäusen, welchen kein Mittel verabreicht wurde, einen Maximalschock hervor. Er besteht
- 18 -
aus einem kurzen Zeitraum einer anfänglichen tonischen Biegung und einem längerem Zeitraum einer tonischen Hinterglieddehnung mit daursuffolgendem klonischem Krampf an den Enden. Der Anfall dauert etwa 22 Sekunden. Die Beseitigung der tonischen Hinterglieddehnungskomponente des Anfalle's ist sls Schutz definiert und zeigt die krampfhemmende Wirksamkeit der zu untersuchenden Verbindung an. In' der weiter unten stehenden Tabelle I sind die Ergebnisse an Hand der intraperitonealen und peroralen EDcQ-Werte (bei 50% der Tiere wirksame Dosen) der untersuchten Verbindungen zusammengestellt.
Was den Pentamethylentetrazolanfallschwellenversuch betrifft, ist es bekannt, daß die subkutane Verabreichung von Pentamethylentetrazol an Mäuse in eine lockere Falte der Haut an der Rückseite des Halses Anfälle hervorruft. Solche Anfälle werden bei mindestens 97% der normalen Mäuse hervorgerufen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Mäusen wie beim Maximalelektroschockanfa'llversuch beschrieben verabreicht. Pentamethylentetrazol wurde in einer Dosis von I30 mg/kg 30 beziehungsweise 60 Minuten nach der intraperitonealen beziehungsweise peroralen Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung in die Mäuse eingespritzt. Die Tiere wurden 60 Minuten lang beobachtet. Das Beobachten nicht einmal eines Schwellenanfalles ist als Schutz definiert. Die Ergebnisse sind an Hand der intraperitonealen und peroralen EDcQ-Werte ebenfalls in der unten folgenden Tabelle I zusammengestellt.
In derselben "Tabelle I sind auch die LDcQ-Werte (bei 50% der Mäuse tödliche Dosis) an Mausen so^iohl bei intraperitonealer als stich bei peroraler Verabreichung zusammengestellt.
- 19 -
| Ver Bei spiel Nr. | bindung Bezeichnung | LDpQ-Wert in mg/kg | peroral | ED^Q-Wert "beim Maximalßlektro- scho ckanfallversuch in mg/kg | peroral | . ED^Q-Wert "beim Pent ame thyi en- tetrazolanfall schwell enversuch in mR/kK | peroral |
| 1» [(Iaidazol-N-yl)- -acetyl]-4-(cyclohexyl) - -"benzol | intra- pexiboneal | 2 100 | intra- peritoneal | 92 | intra- peciboneal | 32 | |
| 1 | 4-ijClKidazol-li-yl)- -acetyl]-diphenyl | >3 000 | 2 400 | 66 | 76 | 18 | 10 |
| 3 | 4-[2II-IIethyl-211- . -(imidazol-lf-yl) - -propionyl]-diphenyl | 1 550 | 1 870 | 54 | 34 | 28 | 37 |
| 2 | 4-[3»'-Clmidazol-E-yl)- -propionyl]-diphenyl | >3 000 | 1 150 | 30 | 36 | 25 | 30 |
| 360 | 60 | 15 |
-20 -
| Yei Bei spiel Nr. | '"bindung Bezeichnung / ·' | LDcQ-Vert in . mg/kg | peroral | • ED^Q-Vert "beim Maximalelektro- scho ckanfallversuch, in mg/kg | peroral | EDcO-¥ert : "beim Pentamethylen- . tetrazolanfall- schv/ellenversuch .in· m£/k£ | peroral |
| 8 | 4- [(Imidaz ol-N-yl) - -acetyl]-dibenzyl | . intra- peritoneal | 1 550 | intra- peritoneal | 37 | intra- peiifconeal | 17 |
| 5' | 4-f>! '-(Imidazol-ff-yl)- · -propionylj-difcenzyl | 500 | .2 100 | · 11 | 100 | 11 | 25 |
| 10 | 3-[(Imidazol-lf-yl)- -acetyl]»durol | >5 ooo | 1 170 | 25 | 33 | '25 . | 28 |
| 11 | 3~^(lmidazQl~K~yl)- -acetyl]-6-(methyl)-durol · | 420 | 1 800 | 18 | 45 | 19 | 50 |
| 15 | 3-£(Imidazol~H-yl)- -acetyl] «6- ( chlor) -durol | > 5 000. | >5 ooo | 13 | 80 | 23 | 150 21 - |
| >3 ooo | 80 | 150 |
!Fortsetzung; der Tabelle I
| Ver Bei spiel Nr. | bindung Bezeichnung | LLcQ-Wert in mg/kg | peroral | EDcQ-Wert "beim Maszimalßlßktro- scho ckanfallversuch in mg/kg | peroral | EDcQ-Vert · beim Pentamethylen-. tetrazolanfall- schwellenversuch in mK/kp; | peroral |
| 12 | 3-L(Imidazol-U-yl)- " -acetylj-6-(broia)~durol | intra- peritoneal | 3 000 | intra- peritoneal | 190 | intra- peritoneal | 57 |
| 14 | 2-[(Imidazol-H~yl)- -acetyl] -6-(nitro) -durol | >3 000 | >3 000 | 180 | 54 | 90 | 52 |
| 16 | 1- Qi ·-Hydroxy-2'- -( imidaaol-N-yl) -äthyl]-? -4-( cyclohexyl) -"benzol | >3 000 | 2 700 | 60 | 100 | 27 | |
| 15 | 4-[i ''-Hydroxy-21'- ~(imidazol-2J-yl)-äthyl] - -diphenyl | 490 | >3 000 | 50· | 25 | 25 | 20 - 22 - |
| 1 150 | 25 | 25 |
Portsetzung der !Tabelle I
| Vert Bei~ spiel Hr, | I 67 ! | >indung Bezeichnung | LD_0-Vert· in mg/kg | peroral | ; ED50-V ert beim Maximalelfiktro- scho ck aufallversuch, in • mg/kg | peroral | beim Pentamethylen-.. tetrazolanfall schwell enver such, in mVkR | peroral |
| V | 11? · | intra- peritoneal _ | 2 400 | intra- peritoneal | 27 | intra- periboneal | 14 | |
| 55 | 4-£i' ·-Hydroxy-2"-. -methyl-2''-(imidaz ol- -H-yl)-n-propyfj- -diphenyl | 420 | 73 000 | 24 | 12 | . 10 | • 10 | |
| 4-£i''-Hydroxy-2''- ~(imidEZol-Nryl)- -äthyl]-dibenzyl | >3 000 | >3 000 | 10 | $1 | 9 | 22 | ||
| 1-[i'-Hydro2cy-2'- -(imidazol-N-yl)·- «athyl3-4~Cisope.iQ.tyl- tMo)-benzol | 420 | •15 | 19 |
- 23 -
Fortsetzung der !Tabelle I
| Veri Bei spiel Nr. | bindung Bezeichnung | LDcQ-Wert in mg/kg | peroral | beim Maximaleleäctro- scho ckanfallver such in ' mg/kg | peroral | BD^Q-Vert beim Pentamethylen-. tetrazolanfall- s ohwe 11 enver such, in- Βΐκ/kp; | peroral |
| intra- peritoneal | 3 000 | intra- peritoneal | 150 | intra- perdtoneal | 150 | ||
| 59 | Ί-Dr-Hydroxy-^1- - C imidaz ol-H-yl)-n-propylj- -4~(phenylthio) -benzol | >3 000 | 1 150 | 155 | 190 | 39 | 135 |
| 60 | 1 - [Ί' -Hydroxy-2' -metiyl- -2' -(imidazol-H-yl)-n- -propyl]-4-(phenylthio)- -benzol | >5 000 | • 1 800 | 50 | 57 | 23 | 35 |
| 18 | 3_[r_Hydroxy-2'- -( imidazol-N-yl) -ätnyl] - -6-Cmethyl) -durol | 655 | 46 | 13 | - 24 - | ||
Fortsetzung der Tabelle!
| Ver Bei-· spiel Fr. | bindung Bezeichnung | 'LDcQ-Werf in mg/kg | peroral | EDcO-Vert beim Maximaißlektro- scho ckanfallversuch in mg/kg | peroral | . ED^0-¥ert beim Pentamethylen-.. tetrazolanfall- schwellenversuch in mpykK | peroral |
| intra- peritoneal | >3 000 | intra- peritoneal | 150 | intra- peritoneal | 75 | ||
| 19 | 3- [1' -Hydroxy-2 · - »( imidazol-H-yl) -ättoyl] - ~6-( chlor)-duröl | >3 ooo | 1 300 | 300 | 155 | 150 | 62 |
| 21 | 4-[V' -(Benzoyloxy)-2· · - -(imidazol-N-yl) -äthyl]- ,-diphenyl . . | >3 000 | 3 ooo | 66 | 145 | 27 | 80 |
| 25 | 4- [[(Imidazol-H-yl)- »vinylen]-diphenyl | >3 000 | 185 | 69 |
Fortsetzung der Tabelle I
| Verbindung Bei- Bezeichnung spiel Nr, | LDcQ-Wert in mg/kg | peroral | EDpQ-Vert beim Maximalelektro- schockanfallversuch in ' mg/kg | peroral | EDcO-¥ert beim Pentamethylen—. tetrazolanfall- schwellenversuch • in Bipr/kp; · | peroral |
| ^-Phenyl-^-äthylbarbitursäure [Phenobarbital] {Vergleichssubstanzj | intra- peritoneal | 245 | intra- peritoneal | 18 | intra- peritoneal | 10 |
| Biphenylhydantoin {Vergleichssubstanz^ | 242 | 262 | 14 | 10 | 9 | |
| 198 | 6 | 6 |
- 26 -
Aus der obigen Tabelle I geht hervor, daß die erfindungsgemäß' hergestellten Verbindungen ganz überwiegend höhere therapeutische Indices als beide Vergleichssubstanzen haben, während sie beim Rest annähernd gleich der der Vergleichssubstanzen sind, selbst die letzteren erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben aber den Vorteil, daß sie wie alle erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in Wasser !östlicher sind und dabei eine regelmäßigere Absorption zeigen als die Vergleichssubstanzen. Dies bedeutet eine geringere Absorptionsschwankung zwischen verschiedenen Personen im . · Gegensatz vor allein zu Diphenylhydantoin. Ein ganz besonderer Vorteil der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist es, daß sie alle weniger toxisch als die Vergleichssubstanzen sind, und zwar bis zu 12- bis 15-mal weniger als die letzteren, was ihre Anwendung im Vergleich zu der der Vergleichssubstanzen Diphenylhydantoin und 5-Pnenyl-5-äthylbarbitursäure äußerst vorteilhaft macht.
Aus den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können mit Hilfe von üblichen pharmazeutischen Konfektionierungsmitteln, wie organischen oder anorganischen flüssigen oder festen Trägern, beispielsweise V/asser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Pflanzenölen, Gummen und/oder Polyalkylenglykolen, durch herkömmliche Verfahrensweisen Arzneimittelpräparate in üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, wie in Fc.rm von Suspensionen, Emulsionen, Injektionslösungen, Pulvern, Körnern, Kapseln, Tabletten und Kügelchen, zubereitet werden, welche therapeutisch angewandt werden können. Hierzu wird beziehungsweise werden die erfindungsgemäß hergestellte(n) Verbindung(en) in Mengen je nach der Ibrm der Arzndmitbelpräparate, im allgemeinen vorteilhaft in Mengen von 50 bis 700 mg, verwendet. Die Arzneimittelpräparate können zur parenteralen Verabreichung sterilisiert
- 27 -
werden und/oder es können in sie Hilfsmittel, wie übliche Excipienten, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Netz- beziehungsweise Emulgiermittel,. Füllstoffe, Puffersubstanzen, bakteriostatische Mittel, Bakterieide, Konservierungsmittel· und/oder Farbstoffe, eingearbeitet werden.
f) Ausführungsbeispiele
Die Erfindung wird an üand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 4-[(lmidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyl
(Formel Ib mit η = 0, R = Wasserstoff, R^ = Wasserstoff und A = Diphenyl-4-ylrest)
Es wurden zu einer Suspension von 6,81 g Imidazol in χ 40 cm-7 '1,2-DiChIOrBtHaU unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur langsam 4,6 g 4-(Bromacetyl)- -diphenyl zugegeben. Die so erhaltene klare Lösung wurde über Nacht auf Raumtemperatur gehalten, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 20 cm5 Wasser gewaschen und aus Toluol kristallisiert. So wurden 4,67 g 4-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyl mit einem Schmelzpunkt von 195 bis 198°C erhalten.
- 28 -
Analyse: '
berechnet: C. « 77,84%, H= 5,38%,. N = gefunden: C - 78,01%, H = 5,51%, N > 10,51%
Beispiel 2 * '-(Iniidazol-ii-yl)-propionyi] -diphenyl
(Formel Ib mit n «= 1, E * Wasserstoff, E1 =» Wasserstoff
und A = Diphenyi-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 4-(Bromacetyl)- -diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 4—£2f '-.(Chlorpropionyl)j -diphenyl verwendet wurde.
So .wurde 4-^5''-(Im5.dazol-Ii-yl)-propionyl]-diphenyl · mit einem Schmelzpankt von 149 his 1510C erhalten.
4-[2''-Methyl^'l-(imidazol~l\T-yl)-propionyl]-diphenyl"
(Formel Ib mit n ~ 0, E= Methylrest, E1 = Methylrest
und A = Diphenyl-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholts daß an Stelle des 4~(Bromacetyl)-—diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge '-(Chlorpropionyl)] -diphenyl verwendet wurde.
. · ·'- '· - 29 -
So wurde 4-[2l '-Methyl-21 '-(imidazol-U-yl)-propionyll- -diphenyl mit einem Schmelzpunkt νου 167 "bis 168°C erhalten.
Beispiel 4 1—L(Imidazol-N-yl)- acetyl] -4-( cyclohexyl) -"benzol
(Formel Ib mit η « 0, H = Wasserstoff, E^ = Wasserstoff und A « 4—Cyclohexylphenylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 4-(Bromacetyl)- -diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 1-(Chloracetyl)-4-(cyclohexyl)-benzol verwendet wurde«
So wurde 1-£(Imidazol-2T-yl)-acetyl] -4-(cyclohexyl)- -benzol mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 133°C erhalten.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1-(Chloracetyl)-4- -(cyclohexyl)-benzol jJOrmel Γ7 mit η = 0, E = Wasserstoff, E^ «= Wasserstoff, A = 4-Cyclohexylphenylrest und Y = Chlor] ist wie folgt "beschrieben erhalten worden:
Es wurde eine Mischung aus 16. g p-Cyclohexylbenzol und 11,2 g Chloracetylchlorid einer 13,3 S Aluminiumtrichlorid und 60 cur Schwefelkohlenstoff enthaltenden Mischung zugetropft, wobei die Temperatur auf 10 bis 1j?°C gehalten wurde. Die Umsetziuig wurde 6 Stunden lang durchgeführt, worauf 12 Stunden lang bei Eaumtemperatur stehengelassen wurde. Die Mischung wurde in ein Gemisch aus Eis und Salzsäure eingegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Auszug wurde gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abgedampft« Nach der Destillation wurde die bei 140 bis 150°C/0,6 mm Hg siedende Fraktion gesammelt. Das rohe 1-(Chloracetyl)-4-( cyclohexyl)-benzol wurde aus ej-nem
- 30 -
Gemisch, aus Äthanol und Wasser kristallisiert. So wurden 18 g (75% der Theorie) 1-(Chloracetyl)-4-( cyclohexyl) -benzol mit einem Schmelzpunkt von 47 bis 49°C erhalten»
Analyses Pur '
berechnet! C = 71,03%, H = 7,24%, Cl ·« 14,98%; gefunden: C « 71*23%, H » 7,1^,' Cl * 14,76%.
Beispiel 5. 4—["3! '-(imidazol-K-yl^propionylj-dibenzyl
(Formel Ib mit η = 1, E = Wasserstoff, R,- = Wasserstoff
und A = Dibenzyl-4~ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 1. wurde mit dem Unterschied wiederholt, daJS an Stelle des 4-(Bromacetyl)t- -diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 4— £3*'-(Chlorpropionyl)]—dibenzyl verwendet wurde.
So wurde 4-[JJ1 '-(Imidazol~2i~yl)-propionyIj -dibenzyl
mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 10j?°C erhalten.
Beispiel 6 3-Lfr-(ImidazQl-K-yl) -acetyl] -diphenyl
(SOrmel Ib mit η = 0, E = Wasserstoff, E^ = Wasserstoff • und A = Diphenyl-3-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde mit dem
- 31 -
Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 4-(Bromacetyl)- -diphenyles als Ausgangsstoff 2,75 6 3-(Bromacetyl)- -diphenyl verwendet wurden.
8o wurden 1,06 g J-j^-ClmicLazol-H-yl)-acetyl] -diphenyl mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 1290C erhalten. Diese Verbindung wurde durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Dioxan als Eluiermittel gereinigt und anschließend aus Benzol kristallisiert. Die Ausbeute betrug 40% der Theorie.
^Beispiel 7
1-L(Imidazol-N-yl)-acetylJ-naphthalinhydrochlorid
(Formel Ib mit η =0, JB = Wasserstoff, H^ = Wasserstoff
und A *= liaphth-1-ylrest)
Es wurde zu einer Mischung mit einem Gehalt an 2,72 g Imidazol in 2 ctjt Dimethylformamid unter Kühlen auf 5 C eine Mischung mit einem Gehalt an 2,48 g i-(Bromacetyl)- -naphtiialin in 1 cm^ Dimethylformamid zugegeben. Nach 3 Stunden bei .5 C wurde die Mischung in Wasser eingegossen und dann stehengelassen, bis ein öliges Produkt erhalten wurde. Es wurde Salzsäure.und dann Diäthyläther zugesetzt und der Auszug wurde mit Uatriumhydroxyd alkalisch gemacht. Das Ganze wurde mit Äthylacetat erneut extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das so gebildete ölige Produkt wurde durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung von Aceton als Eluiermittel gereinigt.
ßo wurden 1,44 g 1~£(Imidazol-l3-yl)-acetyl]-naphthalin erhalten und dieses wurde dann durch, seine Behandlung in
- 32 -
- 52 -
Äthanol mit gasförmigem Chlorwasserstoff in sein Hydrochlorid 1-[(Imidazol-II-yl) -acetyl] -naphthalinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 2180C in einer Ausbeute.von der Theorie überführt.
Analyse? ~~ .
Pur Cn^H12ii2O . HCl.
berechnet; C « 66,06%, H « 4,80%, H « 10,27%, Cl « 13,00%; gefunden: C » 65,72%, H = 4,78%, H = 10,12%, Cl « 12,92%.
4-£(Imidazol-E-yl)-acetyl!-dibenzyl
(Pormel Ib mit η = O, H= Wasserstoff, E^ = Wasserstoff
und·A = Dibenzyl-4-ylrest)
Es wurden zu einer Lösung von 3,4 g Imidazol in 5 Dimethylformamid unter fiühren beziehungsweise Schütteln. bei einer Temperatur von 0 bis 5°C 2,58 g 4~(Chloracetyl)~ -dibenzyl langsam zugegeben. Die Eeaktionsmischung \iurde wenige Minuten "gerührt beziehungsweise geschüttelt, daraufhin stehengelassen und dann in Wasser eingegossen. Das so gebildete Produkt wurde abfiltriert, durch Chroiaatographieren an. einer Silicagelsäule unter Verwendiing eines Gemisches aus Benzol .und Aceton als Eluiermittel gereinigt und dann aus Äthylacetat kristallisiert«
So wurden 2,24 g 4-fj^Imidazol-N-yl)~acety]j-dibenzyl . mit einem Schmelzpunkt von 134 bis I36 C in einer Ausbeute
von 77% ^ΘΙ> Theorie erhalten.
Analyse:
berechnet: C « 78,59%, H » 6,25%, N - 9,65%j gefunden: C « 78,60%, H = 6,48%, Ii » 9
Beispiel 9. L.21 '-(Imidazol-H-yl)-propionyl]]-diphenyl
(lOrmel Ib mit η «= O, E = ilethylrest, E1 « Wasserstoff
und A = Diphenyl-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 7 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß als Ausgangsstoffe 3,4 g Imidazol und 2,89 g 4-(2' '-Brompropionyl)-diphenyl, verwendet wurden.
So wurden 1,55 δ der freien Base 4-{_2' '-(Imidazol-li-—yl)-propionylj -diphenyl mit einem Schmelzpunkt von
118 bis 1210C erhalten.
Beispiel 10 3-lJfi[iidazol-2i-yl)-acetylj-durol
(Formel Ib mit η = 0, R = Wasserstoff, E1 « Wasserstoff
und A = Dur-3-ylrest)
Es wurde eine 2,55 S 3-(Bromac6i;y3.)--cluro3-» 3 Dimethylformamid und 3»4O g Imidazol enthaltende Mischung 8 Stunden lang bei 80°C gerühr*t beziehungsweise geschüttelt. Am Ende der Eeaktion vrurde die Mischung auf Eaumtempsratur gekühlt und es wurden 25 cm^ Wasser zuge-
- 34 -
setzt· Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, ge trocknet und aus Benzol kristallisiert.
So wurden 1,5 g 3-£(Imidazol-N-yl)-acetyl]-durol mit einem Schmelzpunkt von 1?6 bis 1780C in einer Ausbeute von 62% der Theorie erhalten.
Analyse;
berechnet: C - 74,35%, H = 7,49%, Ii «= 11,56%; gefunden: C - 74,46%, H = 7,66%, H *= 11
Das als Ausgangsstoff verwendete 3-(Bromacetyl)-durol {"formel IV mit η = 0, R « Wasserstoff, R^ = Wasserstoff, A - D'ur-3-ylrest und J = Brom} ist nach der im Anschluß an das Beispiel 12 zur Herstellung von dessen Ausgangsstoff beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von
1.33 E Aluminiumtrichlorid, 1,57 g Bromacetylchlorid und
1.34 g Durol erhalten worden. Sein Schmelzpunkt betrug 53 bis °
An Stelle des 3-(BiOmacetyl)-duroles konnte als Ausgangsstoff auch die äquivalente Menge 3-(Chloracetyl)-durol
verwendet werden«, .
Dieses 3-(Chloracetyl)-aurol (Eormel IY mit η = 0, E = Wasserstoff, R* - Wasserstoff, A = Dur-3-ylrest und X = Chlor) ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Die im Anschluß an das Beispiel 12 zur Herstellung von dessen Ausgangsstoff beschriebene Verfahrensweise \<rarde mit dem Unterschied wiederholt, daß 1,33 g Aluminiumtrichlorid«, 1,13 S Chloracetylchlorid und 1,34 g Durol verwendet wurden. So wuxden 1,78 g 3-(Ckloracetyl)-durol mit
- 35 -
einem Schmelzpunkt von 65,5 bis 660C erhalten. Dieses wurde durch Destillation (Siedepunkt 113 bis 117°C/O,4- mm Eg) gereinigt und aus Äthanol kristallisiert.
Beispiel 11 3- L(Imidazol-H~yl) -acetyl] -6-(methyl)-durol
[Formel Ib mit η « O, E = Wasserstoff, E,- * Wasserstoff und A = 6-(Methyl)-dur-3-ylrestJ
Die Verfahrensweise des Beispieles 10 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 3-(Bromacetyl)-—duroles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 6-(Methyl)· -3-(bromacetyl)-durol verwendet wurde.
So wurde J-[^(Imidazol-^li-yl)-acetylj-6-(iQethyl) -durol mit einem Schmelzpunkt von 187 ^s 189°C erhalten.
' 3-£(Ii&idazol-li-yl)-acetyl]-6-(brom) -durol
[Formel Ib mit η = 0, E = Wasserstoff, E^. = Wasserstoff und A = 6-(Brom)-dur-3-ylrest]
Die Verfahrensweise des Beispieles 10 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des j5-(Bromacetyl)- -duroles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 6-(Brom)- -3-(bromacetyl)-durol verwendet wurde. -
So vnirde J-^Clmidazol-U-yl^-acetylj-G-Cbrom)-durol mit einem Schmelzpunkt von 2010C (unter Zersetzung) erhalten.
An Stelle des 6-(Broffl)-3-(bromacetyl)~duroles konnte als Ausgangsstoff auch die äauivalente Menge 6-(Brom)-3- -(chloracetyl)-durol verwendet werden.
Dieses als Ausgangsstoff verwendbare 6-(Brom)-3-(chloracetyl)-durol formel IV mit η » 0, E = Wasserstoff, E,- * Wasserstofft A = 6-(Brom)-dur-3-ylrest und Y = Chlor^ ist wie folgt beschrieben erhalten worden:
Einer Suspension von 6,66 g wasserfreiem Aluminiumtrichlorid in JO cm? wasserfreiem Chloroform wurden unter Eühren beziehungsweise Schütteln bei 0 bis 5°C ί?»6Λ g Chloracetylchlorid zugetropft. Die so erhaltene Mischung wurde gerührt beziehungsweise geschüttelt, bis sich eine klare Lösung bildete. Unter Halten der Temperatur auf 0 bis 5°C wurde dann eine Lösung von 10,6^ g J-Bromdurol in JO cur Chloroform zugesetzt. Als die Zugabe beendet war, wurde die Temperatur auf 20 bis 2^°C gebracht. Dann wurde die Mischung 2 Stunden lang auf 40 bis 4^°C erhitzt. Am Ende der Eeaktion wurde die Mischung in ein Gemisch aus Eis und Salzsäure eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Es wurde eine Lösung erhalten, welche mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Eeaktion gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und zur Trockne eingedampft wurde. Das so erhaltene Eohprodukt wurde durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung zunächst von Petrol-, äther und dann einer Mischung aus Petroläther und Benzol als Eluiermittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde aus Isopropanol kristallisiert, wodurch 8,4 g (58% der Theorie) 6~(Brom)-3-(chloracetyl)-durol mit' einem Schmelzpunkt von 127 bis 128°C als weißes Produkt erhalten wurden.
37 -
Analyse: Pur C12H14BrClO ;;
berechnet: C ·* 49,77%, H = 4,87%, Cl » 12,24%, Br - 27,59%; gefunden: C = 49,56%, H «= 4,89%, Cl = 11,96%, Br «27,30%.
Das oben wahlweise als Ausgangsmaterial verwenbare 6-(Brom)-3-(t>romacetyl)-durol konnte in analoger Weise bei Verwendung der äquivalenten Menge von Bromacetylchlorid oder Bromacetylbromid an Stelle des Chloracetylchlorides als Ausgangsstoff erhalten worden sein.
-acetyl] -6-(chlor)-durol
JjFormel Ib mit η = Ό, E = Wasserstoff, R1 = Wasserstoff und A = 6-(Chlor)-dur-3-ylrest]
Die Verfahrensweise des Beispieles 10 wurde niit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 3-(Bromacetyl)~ -duroles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 6-(Chlor) -3-(bromacetyl)-durol verwendet wurde.
So wurde 3-L(y)y mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 209°C erhalten.
An Stelle des 6-(Chlor)-3-(bromacetyl)-duroles konnte als Ausgangsstoff auch die äquivalente Menge 6-(Chlor)-3- -(chloracetyl)-durol verwendet werden.
Dieses als Ausgangsstoff verwendbare 6-(Chlor)-3'~ -(chloracetyl)-durol [.Formel IV mit η = 0, E « Wasserstoff, E1 «= Wassei-stoff, A = 6-(Chlor)-dur-3-ylrest und T = Chlor].
1 38 -
. - 38 - ist wie folgt beschrieben erhalten worden.
Die im Anschluß an das Beispiel 12 zur Herstellung von dessen Ausgangsstoff beschriebene Verfahrensweise wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 3-Bromduroles als Ausgangsstoff 8,43 g 3-Chlordurol verwendet wurden. So wurden nach dem Kristallisieren aus Äthanol . 7,3 E 6-(Chlor)~3-(chloracetyl)-durol mit einem Schmelzpunkt von 94 bis 960C erhalten«.
Das oben wahlweise als Ausgangsstoff verwenbare 6-(Chlor)-3-(bromacetyl)-durol. konnte in analoger Weise ebenfalls nach der im Anschluß an das Beispiel 12 zur Herstellung von dessen Ausgangsstoff beschriebenen Verfahrensweise bei Verwendung der äquivalenten Menge von Bromacetylchlorid an Stelle des Ghloracetylchlorides und der äquivalenten Menge von 3-Bromdurol an Stelle des 3-Chlorduroles als Ausgangsstoffen hergestellt worden sein.
Beispiel 14 3-f^(Imidazol-2i-yl)-acetyl]-6-(nitro)-durol
[Formel Ib mit η = O, E = Wasserstoff, E^ = Wasserstoff und A = 6~(liitro)-dur-3-yli>es-£]
Die Verfahrensweise des Beispieles 10 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 3-(Btomacetjl}- -duroles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 6-(l«itro)- -3-(bromacetyl)-durol verwendet wurde.
So \nirde 3-i (Imidazol-H-yi) -acetylj -6-(nitro) -durol mit einem Schmelzpunkt von I90 bis 192°C erhalten.
Beispiel 15 4-[i''-Hydroxy-2''-(imidazol-H-yl)-äthyl] -diphenyl .
(Pormel Ia1 mit η «= O, E = Wasserstoff, B1 « Wasserstoff
und A = Diphenyl-4-ylrest)
Es wurde zu einer gerührten "beziehungsweise geschüttelten Suspension von 2,62 g wie im Beispiel 1 beschrieben hergestelltem 4-|_(Imidazol-!&-yl)-acetylJ-diphenyl in 26 cur Methanol 0,38 g liatriumborhydrid so zugegeben, daß die Temperatur niemals 35 C überstieg. Die Mischung wurde 2 Stunden lang auf Eaumtemperatur gehalten und dann 1 Stunde lang unter Eückfluß zum Sieden erhitzt. Es wurden . HO CEr Salzsäure und 30 cnr Wasser zugegeben und das Ganze wurde dann 3 Stunden lang bei Baumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dioxan kristallisiert.
So wurden 2,19 g (83% der Theorie) 4-[i' '-Hydroxy-2' ·- -(imidazol-N-yl)-äthyIJ-diphenyl mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 184°C erhalten.
Analyse:
berechnet: C = 77^25%, H = 6,10%, U = 10,60%; gefunden:' 0 = 77^5%, H = 5,99%, N = 10,69%.
Das 4- ji · ' -Hydroxy-2"-(imidazol-LT-yl)-äthyl] -diphenyl konnte auch durch Umsetzen von Imidazol oder seinem liatriumsalz in Formamid mit nach' J. Sarn und Mitarbeitern, J. Pharm. Sei. ^L D?&8l· 56^ hergestelltem 4-["ilf- -.(Hydroxy)~2f'-(chior)-äthyfj-diphenyl {formel IV mit
• - 40 -
. - 40 -
η = 0, E <= Wasserstoff, E^ » Wasserstoff, A « Diphenyl- -4-ylrest und Y ·= Chlor^ nach der Verfahrensweise des Beispieles 8 hergestellt werden«,
1-[1' -Hydroxy-2f -(imidazol-!i-yl)-äthyl]-4- -(cyclohexyl)-benzol
[Formel Ia1 mit η »= O, E = Wasserstoff, S,- « Wasserstoff und A 4— (Cyclohexyl)-phenylrest]
• JDie erste Verfahrensweise des Beispieles 15 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 4-J_(Imidazo 1- -H-yl)-acety]TJ-diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge von wie im Beispiel 4 beschrieben hergestelltem 1-[_(Imidazol-N-yl)-acetyl]-4-(cyclohexyl)-benzol verwendet wurde«, So wurde 1-fj1' -Hydroxy-2'-(iiaidazol-Ii-yl)~äthyll- -4-(cyclohexyl) -benzol mit einem Schmelzpunlct von 202 bis 203°C erhalten.
Beispiel 17 '-Hydroxy-21 •-(imidazol-H-yl)-äthyl]-dibenzyl
(Formel Ia1 mit η = 0, E = Wasserstoff, E^ = Vfesserstoff und A = Dibenzyl~4-ylrest)
Es vmrde zu einer Lösung von 2,90 g wie im Beispiel 8 beschrieben hergestelltem 4-|_(Imidazol-lI-yl)-acetylJ- -dibenzyl in 20 cnr Methanol 0,38 g Natriumborhydrid bei . Baumtemperatur zugegeben* Die Mischung wurde 2 Stunden lang unter Eückfluß zum Sieden erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft und zum Eückstand
- 41 -
Wasser zugegeben wurde. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol kristallisiert.
So wurden 2,7 g 4-{V'-Hydroxy-21'-(imidazol-li-yl)- -äthylj-dibenzyl mit einem Schmelzpunkt von 165 "bis 166°C erhalten..
| Analyse | • • | - 78 | m | ,05%, | H = 6,90% | , Ν χ= | 9 | ,58%; |
| Für c^QH2Oli | 2° | - 78 | ,34%, | H = 6,91% | 9 | ,56%. | ||
| berechnet: | C | Beispiel | •18 | |||||
| gefunden: | C | |||||||
1 5-E?' -Hydroxy-21 -(imidazol-N-yl) -ät hy l]-6-(methyl)-
-durol
[Formel Ia1 mit η « O, E = Vasserstoff, E^ = Wasserstoff und A = 6-(Methyl)-dur-3-ylrest]
Die Verfahrensweise des Beispieles I5 oder des Bei-— Spieles I7 vmrde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 4- J_(Imidazol-lT-yl)-acetyl]-diphenyles beziehungsweise /!-f(Imidazol-li-yl)-acetyl3-dibenzyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge von wie -im Beispiel 11 beschrieben hergestelltem 3-r(lEiidazol-N-yl)-acetyl!-6- ~(methyl)-durol verwendet, wurde«
So wurde 3-\^}% -Hydroxy-21 r(iniidazol-li-yl)-äthylj-6- -(methyl)-durol mit einem Schmelzpunkt von 221 bis 222°C erhalten.
- 42 -
3-Dl-Hydroxy-2t-(imidazol-li-yl)-äthyl|-6- .
-(chlor)-durol
(Formel Ia1 mit η » O, E = Wasserstoff, E,. « Wasserstoff lind A = 6-(Chlor)-dur-3-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles Ij? oder des Beispie-. les 17 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 4-f_(Imidazol-2f~yl)-acetyl] -diphenyles beziehungsweise 4-£(Imidazol-lf-yl)-acetyl]~dibenzyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge von wie im Beispiel I3 "beschrieben hergestelltem 3-verviendetj wurde,
ßo wurde 3-ß '-Hydroxy-2'-(imidazol-li-yl)-äthyl]-6- -(chlor)-durol mit einem Schmelzpunkt von 22^ bis 226°C erhalten.
-(imidäzol-K-yl)-äthyl^-diphenylhydrochlorid
(Formel Ia' ' ' mit η = Ο,' E = Wasserstoff, E^ = Wasserstoff, X = Eest der Formel II, E2 = Ν,ΐί-Diäthylauiinorest "und
··. A = Diphenyl—iJ—ylrest)
Es wurden zu 10,56 g wie im Beispiel I5 beschrieben hergestelltem 4- jj' ' -Hydroxy-25 ' -(imidazol-li-yl)-äthyi")- -diphenyl in 100 cm^ Dimethylformamid 2,30 g Uatriumhydrid in ^CP/v-lger öliger Suspension langsam zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 25 bio 3O0G gerührt
i. 43 -
- 43 -
beziehungsweise geschüttelt, worauf 5 »44 g Ν,ΙΓ-Diäthylcarbaiaoylchlorid zugegeben wurden. Die Mischung wurde 5 Stunden lang unter Bückfluß zum Sieden erhitzt, dann in Wasser eingegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt . wurde durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Aceton im Yolumverhältnis von 3 χ 2 als Eluiermittel gereinigt. Die erhaltenen 11 g der gewünschten Verbindung 4—{i11- ~[](l?,N-Diäthyl)-carbamoyloxyJ-2l '-(imidazol-Ii-yl)-äthyl}- -diphenyl wurden durch Zugabe von Chlorwasserstoff in . Isopropanol in sein Hydrochlorid 4-£l · '-[(Ιί,Ν-Diäthyl)- -carbamoyloxyil-21' -(imidazol-S'-y^-äthyi^-diphenylhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 216°C in einer Ausbeute von 76% der Theorie überführt.
.Beispiel 21
4_|V »-(Benzoyloxy>-2· l-(imidazol-N-yl)-äthyl]-
-diphenyl
(Formel Ia'11 mit η » 0, E «= Wasserstoff, E^ >' Vfesserstoff, X - Ee st der Pormel II, Ep = Phenylrest und
A = Diphenyl-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 20 wurde.mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des N,2i-Diäthylcarbamoylchlorides als Ausgan.gssto.ff die äquivalente Menge ' Benzoylchlorid verwendet wurde. So vmrde 4-fl1'(Benzoyloxy)-2' '-(imidazol-li-yl)-äthyl]]-diphenyl erhalten und in !Form seines Benzoates mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 1450C isoliert.
• .. 44 -
4-[i« «-(Propionyloxy)·^1 •-(imidazol-tf-y^-äthyl]-
-diphenyl
(Formel Ia! ' ' mit η « 0, E « Vkfisecstoff, E^ « Wasserstoff, Σ β Best der Formel II, E2 = Äthylrest und k A « lDiphenyl-4-ylrest)
• Es wurde eine Mischung mit einem Gehalt an I3,2 g wie im Beispiel I5 "beschrieben hergestelltem 4- JJ''-Hydroxy- -.2'l--(imidazol-Ii-yl)-äth.yi]-diph.enyli ^O cm^ Pyridin und 26 cia^ Pr op i on s äur e an.hy dr id 2 Stunden lang auf 800C erhitzt β Am Ende des Erhitz ens wurde die Mischung gekühlt, in Wasser eingegossen und nach 4 bis ^ Stunden langem Stehen viurde das Wasser abdekantiert«, DeT ölige Rückstand, dem l/asser zugesetzt vfurde, wurde dann mit Diäthyläthex^ extrahiert. Der Auszug wurde 2-mal mit einer ^>%-±gen Katriumbicarbonatlösung und 1-jnal mit V/asser gewaschen und dann über wasserfreiem Ifatritunsulfat getrocknet« Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde aus Cyclohexan kristallisiert«
So wurden 5,5 g (34% der Theorie) 4- [i' ' -(Propionyloxy)-2''-(imidazol-li-yl)-äthyl]]-diphenyl mit einem Schmelz punkt von 90 bis 92°C erhalten.
Analyse:
Für σ2οΗ2ΟΙί2Ο2 ·
berechnet* C = 74,97%, H »' 6529?έ, Η = 8,74%; gefunden: C - 74,84%, H = 6,57%*· % - 8,93%«
ig 1 4
4-[V'-(Aceton)-21 '-(imidazol-li-yl)-ätliyi]-. -diphenylhydrochlorid
(Itarael Ia1 ' ' mit η = 0, E = Wasserstoff, E,. « Wasserstoff, X « Best der Formel II, R^ = Methylrest und A = Diphenyl-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 22 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des Propionsäureanhydrides als Ausgangsstoff die äquivalente Menge Essigsäureanhydrid verwendet und das erhaltene Produkt 4— JjI'· — -(Acetoxyft-2' '-(imidazol-N-yl)-äthy]^-diphenyl in sein Hydrochlorid überführt wurde.
\
So wurde 4-Ql · '-(Acetoxy)-2· ' -(imidazol-N-yl)-äthyl]-
~diphenylhydrochlorid"mit einem Schmelzpunkt von 214 his' 217°C erhalten.
4- Bf ' -(Butyryloxy) -2" -(imidazol-Ii-yl) -äthyf]- -diphenylhydrοchlorid
(Ibrmel Ia111 mit "n = 0, E = Wasserstoff, E^ = Wasserstoff, X «s Eest der Formel II, Ep = n-Propylrest und A = Diphenyl-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 22 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des Propionsäure anhydrides als Ausgangsstoff die äquivalente Menge Buttersäureanhydrid verwendet und das erhaltene Produkt 4-[Ji11- -(Butyryloxy)-2*'-(imidazol-li-yl)-äthyl]-diphenyl in sein Hydrochlorid überführt wurde.
- 46 -
So wurde 4-Jj ' '-(Butyryloxy)-2' '-(imidazol-N-yl)- -äthylj-diphenylhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von
170oC erhalten.
4~r(Imi(lazol-K-yl)-vinyl erTJ-diphenyl (Formel Ic mit η = 0 und A - Diphenyl-4-ylrest)
Es wurde eine Mischung aus 2}64 g wie im Beispiel beschrieben hergestelltem 4-f/l' '-Hydroxy^1 '-(imidazol- -li-yl)-äthyl]-diphenyl und 26 cm-* konzentrierter Salzsäure 24 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt und es wurde Natriumhydroxyd zugesetzt. Das gewünschte Produkt schied sich als öl'aus und wurde mit Chloroform extrahiert.und das Lösungsmittel wurde abgedampft, liach der Reinigung durch Chromatographieren an einer Silicagelsäule unter Verwendung zunächst von Benzol und dann eines Gemisches von Benzol und Aceton im Volumverhältnis von 9 J 1 als Eluiermittel wurde 0,79 g reines 4-£(Imidazol-2T-yl)-vinylen]-diphenylprodukt mit einem Schmelzpunkt von 174 his Ί7£> C erhalten«,
Analyses Pur C17
berechnet: C = 82,90%, H ~'5 gefundens C = 82,60%, H = 5,74%,
4—£2' '-(Imidazol-N-y^-äthyll-diphenylhydro-
chlorid
(Formel Ia1 ' mit η = 0 und R1, ·« Diphenyl-4-ylrest)
Es wurde zu einer Lösung von 2,46 g wie lim Beispiel "beschrieben hergestelltem 4—r(Imidazol-N-yl)-vinylen]~ -diphenyl in 40 cnr Äthanol mit einem Gehalt an 0,01 Mol Chlorwasserstoff 0,2 g von 10% Palladium auf Kohle zugegeben und die Suspension wurde "bei Baumtemperatur und unter Atmosphärendruck hydriert. Als die Wasserstoffab:- sorption "beendet war, wurde der Katalysator mit Methanol gewaschen und die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach mehreren Kristallisationen aus Isopropanol wurden 1,7 S 4-[~2l '-(Imidazol-li-yl)-äthyl]- -diphenylhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 168 Ms 169°C erhalten.
Analyse:
Für C17H
berechnet: C = 71,70%, H = 6,02%, N =9,83%, Cl = 12, gefunden: C = 7^,68%, H = 6,04%, N = 9,7.8^, Cl = 12,32%
Durch wie in den Beispielen 1 bis 19 und 25 erfolgendes Arbeiten wurden ausgehend von bekannten Substanzen oder Zwischenprodukten, deren Herstellung im Anschluß an vorherige Beispiele beschrieben worden ist beziehungsweise weiter unten beschrieben wird, die in den folgenden Tabelle II und III zusammengestellten Verbindungen hergestellt.
- 48 -
jrx
| Ver Bei spiel Kr ο | bindung Bezeichnung | m | η | R | H | X | 4-CcHt- - 0 - b ρ | H | Schmelzpunkt in . 0C |
| 27 | 1-[(Imidaa ol-IT-yl)- -acetyl]-4-(phenoxy)- - benzol | 1 | 0 | H | . H | 0 • Il -σ | CH3 4-HaC - C - CHx | H | 126 bis 12? |
| 28 | 1-[(Imidazo1-H-yl)- -acetyl} -4- ... -(tert."butyl)-benzol . | 1 | 0 | H | H | ο Il - c - | H I 4-H,C - C ·- C- 3 H2 ' d CH3 | H | 144 bis. 146 |
| 29 | 1-[(Imidazol-U-yl)~ -acetyl] -4- -(sek.butyl)-benzol | 1 | 0 | E | 0 -C- | 76 bis 79 | |||
• 3? ort set ZtLQK der Tabelle II
| Verl Bei spiel Hr. | bindung Bezeichnung | m | η | E | H | X | 2-C6H$ | H | Schmelzpunkt in 0C |
| 2-[(Imidazol-If-yl)- - acetyl"] -diphenyl | 1 | 0 | H | H | 0 Il -C- | H | 11.8 bis 119 | ||
| 31 | 4-(21 '-Methyl-31 ·- -(imidazol-li-yl)- -propionyl]-diphenyl | 1 | 1 | -CH3 | H | 0 II· -σ | 4-C^H1-" - C - C - 65 H2.H2 | H | 160 |
| $2 | 4-[2''-(Imidazol-K-yl)- -propionyl] -dibenzyl | 1 | 0 | -CH3 | -OH3 | ο II" -σ | 4-C4-Hc - C - C - 65 H2 H2 | H | 190 bis 194· (Hydro chlor id) |
| 33 | 4-[21 •-Methyl-21 '- - ( imidazol-H-yl)- -propionyl]-dibenzyl | 1 | 0 | — CH2 | ο Il *- c - | 91 bis '92 | |||
Fortsetzung der Tabelle II
| Yerl Bei spiel Hr. | oindung Bezeichnung | m | η | R | H- | 2 | A—H^C — S — | E4 | Schmelzpunkt in 0C |
| 34 | . 1-[_(Imidazol-H-yl)- -acetyl] -4-(methyl- thio)-"benzol | 1 | 0 | H | H ' | 0 Il -C- | 4-HxC -C-S- 5 ' H2 - | H* | 170 bis 171 |
| 35 | 1- [(Imidasol-N-yl) - - acetyl] -4-(äthyl- t hi ο) -"benzol | .1 | 0 | Η" | H | 0 Il -C- | 4-HxC -C-C-S- 5 H2. H2 | H | 137 |
| 36 | 1-[(Imidazol-li-yl)- - acetyl] -4- (n- -propylthio)-benzol | 1 | 0 | H | H · | ö -σ | CH, I 4-H - C - S - | H | 80 |
| 37 | 1- [(Imidazol-li-yl)- -acetyl]-4-(iso- propylthio)-benzol | 1 | 0 | H ' | ο .Il -C- | H | 116 | ||
Fortsetzung der Tabelle II
| Ver1 Bei spiel Nr. | Dindung Bezeichnung | m | η | E | Η, | X | — E5 | E4 | Schmelzpunkt in 0C |
| 33 | 1- [(Imidazol-E-yl) - -acetyl2~4-(n- -butylthio)-benzol | 1 | 0 | H | H | 0 Il -C- | 4-HxC -C-C-C-S- 5 Hg Hg Hg. | H' | .100 |
| 39 | i-LClmidazol-li-yl)- · -acetyl]-4-(iso- pentylthio)-benzol | 1 | 0 | H | H | 0 Il -C- | H I 4-H5-C -C-C-C-S- 5 I H2 Hg · CH5 2 2 · | H | 82 bis 84 |
| 40 | 1- [(Imidazol-N-yl)- -acetyl]-2-(phenyl- thio)-benzol | 1 | 0 | H | H | 0 Il -σ | 2-C6H5 - S - . | H | 118 |
| 41 | 1- [(Imidazol-N-yl) - - ac e t ylj[ - 3- ( phenyl- tiii ο ) -benzol | 1 | 0 | H | H | ο Il - C - | 3-C6H5 - S - | H | 94 '" . |
| Yer" Bei spiel Nr. | bindung Bezeichnung | m | η | R | R1 | X | E3 - :: | \ | Schmelzpunkt in 0C |
| 42 | 1-£lmidazol-lf-yl)- -acetyl3 -4~(phenyl- tnio)-benzol | 1 | 0 | H | H | 0 . -C- | 4-C^-Hc -S- | H | 158 bis 139 |
| 45 | 1 - J2' -(Imidazol-3J-yl)- -propionyl]-4- -(phenylthio)-benzol | 1 | Q | - CH., | H • | • 0 Il -C- | 4-C6H5 -S- | H | 192 Ms 193 (Hydrochlorid) |
| 44 | 1 -[2 '-Me thy 1-2·- -(imidazo1-N~yl)- ~propionylj[~4- -(phenylthio)-benzol | 1 | 0 | - CHx | ο· Ii -C- | ' 4-C6H5 - S - .' | H | 106 bis 107 | |
| '45 | 4- [i»' -Eydroxy_3 "-·-· -(imidazol-li-yl)'-n- -propylj -diphenyl | 1 | 1 | H | H ' | H I -C- .. ι OE | 4-C6H5 | H | 144 bis 145 |
| Verl Bel- spiel Hr. | bindung Bezeichnung | m | η | E | R1 | X | «A | H | Schmelzpunkt in 0C |
| 46 | 4-{i''-Hydroxy-21'- -£(imidazol-N-yl)- -methyl] -n-propyl][ - -diphenyl | .1 | 1 | -CH5 | H . | H" I -C- OH | 4-CcHc -C-C- O P jT TT | Η' | 155 Ms 156 |
| 47 | 4- Ql' ' -Hydroxy-2 " - -(imidazol-U-yl)-n- -propylj -dibenzyl | 1 | 0 | - CH, | H · | H I - C - I OH | Jl ^l TT Λ ^l 6 5 " E2~ H2~ | H | 116 bis 117 |
| 48 | 4- [Λ' · -Hydroxy-2' · - -methyl-2''- -(imidazol-N-yl)-n- -propyl]-dibenzyl | 1 | 0 | - CH, | -CH3 | H. I -Ο Ι OH | 4-C6Hc -C-C- | H | 125 Ms 127 |
| 49 | 4»Qt '-Hydroxy-3" -(imidazol-H-yl)-n- -propyl]-dibenzyl | 1 | 1 | H | .H | H \ -σ ι OH | 148 bis 149 | ||
| Verl Bei spiel Hr«, | sindung . Bezeicnnung | m | η | H | H | X | E3 . | S4 | Schmelzpunkt in 0C |
| 50 | 1-[1'-.HyCLrOXy^1- -( imidazol-IT-yl) -ätiiyl]- -4-· (methylthio) -benzol | 1 | 0 | H | H . | H I - Ο ι OH | 4-H2C -S- O | H | 179 bis 181 |
| 51. | 1-jj'„Hydroxy-2l- -(imidazol-N-yl)-äthyl]- .-4-Cäthylthio) -benzol | 1 | 0 | H . | H | H I -C- Ί OH | 4-H-.C - C - S - " 5 H2 | H. | 140 |
| 52 | 1-[V-Hydroxy~2'- -(imidazol-li-yl)-. - ätliy Ij -4- (n~pr opyl- thio)-benzol | 1 | 0 | H | H | H · — C — I OH | 4-SxC - C-C-S- 3 H2 H2 | Ή | 142 |
| 53 | 1- £1 -Hydroxy-2 · - . -(imidazol-H-yi)- -äthyl]] -4- ( isopr opyl- tMo) -benzol | 1 | 0 ! | E | H I ·· P —· I OH | CHx J ° 4-H -C-S- " CH^ | H | 140 | |
| Verl Bei spiel Nr „ | Sindung Bezeichnung | 1 | η | R | R1 | X | R3 | R4 | Schmelzpunkt in 0C |
| 54 | 1-[1'-Hydroxy-2·- -(imidazol-N-yl)- -äthyl]-4-(n-butyl)- -benzol | 1 | 0 | H | H | H I - C- OH | 4-Hxc - c - σ - σ - Hp Hp Hp | H | .136 |
| » | 1-[1'-Hydroxy-2·- -(imidazol-N-yl)- -äthyl]-4-(isopentyl- thio)-benzol | 0 | H | H | H - C- I OH | H I 4-HxC -C-C-C- S- 5 I Η« H5 CHx * d | H | 141 | |
| 56 | -(imidazol-N-yl)- -äthyl]-2-(phenyl- thio)-benzol | 0 | H | H | OH | 2-C6H5 -S- | H . | 102 . | |
ffortSetzung der Tabelle II
| Ver Bei spiel Nr. | bindung Bezeichnung | m | η | R | H | X . " | ν | R4 | S chme1zpunKt in 0C |
| 5? | 1-[1'-Hydroxy-2f- -(imidazol-N-yl)- -äthyl]-3-(phenyl- thio)-benzol | 1 | 0 | H | H | H I -Ο Ι OH | 5-C6H5 -S - | H | 166 (Hydrochloric!) |
| 58 | 1-[1'-Hydroxy-2'- -(imidazol-N-yl) - .-äthyl] -4-(phenyl- thio)-benzol | 1 | 0 | H | H | H I -Ο Ι OH | ' 4-C6Hc -S- | H- | 116 bis 117 |
| 59 | 1-[1'-.Hydroxy-2'- -( imidazol-N-yl)- -n-propyl]-4-(phenyl- thio)-benzol | 1 | 0 | - CHx | H -σ ι OH | 4-C6H5 - S - | H | 145 | |
- 57 -
| Verbindung | . Bezeichnimg | m | η | R | R1 | • | X | _ S | ι | H | Schmelzpunkt |
| Bei | in | ||||||||||
| spiel | 0C | ||||||||||
| Nr. | 1-[1'-Hydroxy-2·- | .H | |||||||||
| -methyl-2'-(imidazol- .-N-yl)-n-propyl]-4- | H | ||||||||||
| 60 | -(phenylthio)-benzol | 1 | 0 | - CH3 | - CH ' 0 | I - σ ι ' | 4-C6H5 -S- | . 11$. | |||
| 1-[1'-Hydroxy~2'- ' | OH | H | |||||||||
| -(imidazol-H-yl)- -äthyl]-4-(phenoxy)- | H | ||||||||||
| 61 | -benzol ~'~ | Λ | 0 | H | H | I -σ- Ι | 4-C6H5 - 0 - | 160 bis 162 | |||
| 1_[T-Hydroxy-2'- | OH | • | |||||||||
| -(imidazol~N-yl)- -äthyl]-4- | . | . H | • CH · | ||||||||
| 62 | -(tert.butyl)-benzol | A | 0 | H | H | -Ο Ι | J ρ 4-HxC -C- 5- ι | 113 Ms 115 | |||
| OH · | CH, | ||||||||||
| V er Bei spiel • Nr. | bindung Bezeichnung | m | η | R | H | X | E3 .· | H | Schmelzpunkt in 0C |
| 63 | 1-[T-Hydroxy-2'- -(imidazol-N-yl)- -äthyl].-4- -(sek.butyl)-benzol | 1 | O | H | H | H I — O — I OH | H I 4-HxC -C-O- 5 H2 I CHx | H | • 124 |
| 64 | 2-[T'-Hydroxy-2''- -(imidazol-N-yl)- -äthyl]-diphenyl | 1 | 0 | H | H | H .1 -C- OH | 2-C6H5- | H | 22? bis 230 (Hydro chlorid) |
| 65 | 3-[1''-Hydroxy-21'- '-(imidazol-N-yl)- -äthyl]-diphenyl | 1 | 0 | H | E | H -σ ι OH | 3-C6H5 - | H | 144 bis 145 (Hydiochlorid) |
| 66 | 4_[1>'-Hydroxy-2''- -(imidazol-N-yl)-n- -propyl]-diphenyl | 1 | 0 | - CH, 5 | H . I - C - ! OH | 4-C6H5 - | 190 bis 192 | ||
FortsetzunK der Tabelle II
| Ver Bei spiel Nr. | bindung Bezeichnung | ία | η | E | - CHx | X | 4-C6H5 - | R4 | Schmelzpunkt in 0C |
| 67 | 4_[T'-Hydroxy-21·- -methyl-2' ' - -( imidazol-N-yl) -»n- -propyl]-diphenyl | 1 | 0 | - CH, | - | H ! -C- OH | 4-C6H5 - S - · · . | H | 212 |
| 68 | 1-[(Imidazol-N-yl)- -vinylen]~4-(phenyl- thio)-benzol | 0 | 0 | H | H | H I — G — | ' H | H · | 108 bis 109 |
| 69 | [<X-( Imidazol-N-yl)- . -benzyl]-[phenyl]- -keton | 1 | 0 | -C6H5 | H | 0 Il -C- | 4-C6H5 - | H | 127 (Nitrat) |
| 70 | [c<-(Imidazol-li-yl)- -benzyl]-4- -[diphenyIyI]-keton | 1 | 0 | -C6^ | 0 M - C - | H | 234 bis 235 (Hydrochlorid) | ||
| sindung Bezeichnung | m | η | R | . H | X | 5 ' | H '.· | S chme1zpunkt in °c · | |
| Verl Bei spiel Nr. | .[oi-(lmidazol-N-yl)-' -benzyl] ~[4-(phenylthio)- -phenyl]-keton | 1 | 0 | H | 0 Il -σ | 4-06Hc -S-' . | H | 228 (pydrochlorid) | |
| 71 | 1-[(Imidazol-N-yl)- -acetyl ]'-4-( benzyl- thio)-benzol | 1 | 0 | Ξ | H | ο Il -C- | 4-C4-H^ -C-S'- ' ·^ TT 2 | H | 164 |
| 72 | 4"[(Imida£ol-N-yl)- -acetyl] -phenol | 1 | 0 | H | H | Ο" Il -C- | :. 4-HO - | 3-HO - | 249 bis 251 (Hydro chlorid) |
| 73 | 4-[ (Imidazol-N-yl) - -acetyl]-brenzcatechin | 1 | 0 | H | H | •0 I! -C- | 4-HO - | H | 253 bis 254 (Hydro chlorid) |
| 74 | 4-[(Imidazol-N-yl)- -acetyl]-anilin | 1 | 0 | H | M ^c- | 4-H2N - | 201 bis 207 | ||
| 75 . | |||||||||
| Ver Bei spiel Nr. | bindung Bezeichnung | m | .n | R | R1 | X | OH Il I 4-Η,Ο -C-N- | R4 | Schmelzpunkt in 0C |
| 76 | Ί.-[ (Imidazol-N-yl) - -acetyl] -4-( acetamido) - -benzol· | 1 | 0 | H | H | 0 Il -σ | 4-O2N - | H | 251 "bis 253 |
| 77 | 4-(Imidazol-N-yl)- -acetyl]-nitrobenzol | 1 | 0 | ' H | H | ο Il -C- | . H. | H | 164 bis 168 |
| 78 | o(-Hydroxy-ß- -(imidazol-N-yl)- -dibenzyl | 1 | 0 | H | H -σ ι ΟΞ | 4-C6H5- | H | 166 | |
| 79 . | 4-Phenyl-e£-hydroxy- -ß-(imidazol-N-yl)- -dibenzyl | 1 | 0 | - \h | H | Ξ I -.σ ι OH | H. | 213 bis 216 | |
- 62 -
| Ver Bei spiel Nr. | bindung Bezeichnung· | m | η | R | R1 | X | 4-ΗΟ - | R4 | Schmelzpunkt in 0C |
| 80 | .4-[1'-Hydroxy-2'- -(imidazol-N-yl)- -äthyl]-phenol | 1 | 0 | H | H | Ξ ι -Ο Ι OH | 4-ΗΟ - | H | 184 Ms 185 |
| 81 | 4-[1'-Hydroxy-2'- -(imidazol-N-yl)-äthyl]- rbrenzcatechin | 1 | 0 | H | H . | H ι -Ο Ι OH | 4-H2N - ' | 3-ΗΟ - | 264 bis 267 (Hydro chlorid) |
| 82 | 4-[1'-Hydroxy-2'- -(imidazol-N-yl)- -äthyl]-anilin | 1 | 0 | H | H | H I -C- OH | H | 175 bis 178 (Hydrochlorid) | |
| Verl Bei spiel Nr. _ | iind\xng Bezeichnung | m | η | Ή | H | Σ | H3 :: | R4 | Schmelzpunkt in " 0C |
| 83 | 4-[1'-Hydroxy-2·- -( imidazol-N-yl) - -athylj-nitrobenzol | 1 | 0 | H | H | H I -σ ι OH | 4-O2N - | H | 188 bis 189 |
| 84 | 1-[r-Hydroxy-2'- -(imidazol-N-yl)-äthyl]- -4~( isopentyl) -"benzol | 1. | 0 | H | Η" I -C- OH | H I 4-H,C -C-C-C- 5 I E2 H2 | H | ||
| Verl Bei spiel Έτ» | aindung Bezeichnung | m | η | R | H | X | A ; | Cl | Schmelzp-unlct in 0C |
| 85 | 1-[(Imidazol-IT-yl)- -acetyl]-4-(chlor)- -naphthalin | 1 | •0 | H | 0 Il -C- | ^> ^^ | 145 bis 147 | ||
| H | -^ | V | |||||||
| 86 | 1-[1'-Hydroxy-2'- -(imidazol-N-yl)- -äthyl]-naphthalin | A | 0 | . H | E | Ξ -Ο Ι OH | Cl | 250 (Hydrochl or id) | |
| 87 | 2-[(Imidazol-N-yl)- -acetyl]-naphthalin | 1 | 0 | H | 0 Il -C- | 129 | |||
- 65 -
Fortsetzung der Tabelle III
| "Verl Bei spiel Nr0 | bindung Bezeichnung | m | η | R | H | X | A | Schmelzpunkt in 0C . |
| 88 | 3-C2'-(Imidazol-N-yl)- -propionyl]-durol | 1 | 0 | - CH, 3 | -CH5 | 0 Il -σ | H,C CH, 3 \ / 3 HxC CH, 3 3 . | 124 |
| 89 | 3-[2'-(Methyl)-2f~ -(imidazol-N-yl)- -propionyl]-durol | 1 | 0 | - CH, | ο Il -C- | H,C CH, \ / ^ HxO CH, | 105 Ms 106 | |
Fortsetzung der Tabelle III
| Yerfc Bei spiel Nr. | indung Bezeichnung | m | η | R | R1 | X | A | Schmelzpunkt 'in' 0C |
| 90 | 3-[5I-(Imidazol-E-yl)- -propionyl]-durol | Λ | 1 | H | H | 0 Il -C- | H*C CHx H$C CH5 | 126 Ms 12? |
| 91 | 1-[1'-Hydroxy-^'- -( imidazol-N-yl) -äthyl]- -4-( chlor)-naphthalin. | Λ | 0 | . H | H | H — C — I OH | Cl | 242 Ms 243 CSydrochlorid) |
| 92 | 2-[1'-Hydroxy-2'- -(imidazoI-N-yl)- -äthyl]-naphthalin | 1 | O | H | H | H . I — C — I OH | ca | 157 Ms 158 |
| Vert Bei spiel Nr. | >indung Bezeichnung | m | η | R | R, | X | A | Schmelzpunkt in 0C |
| 93 | 3-[1'-Hydroxy-2'- -(imidazol-N-yl)- -äthyl]-durol | 1 | 0 | H | . H | H -σ ι OH | H3C CH2 3 ν / 3 HxC '· " CHx 3 3 | 230 bis 232 |
| 94 | 3-[1'-Hydroxy-2'- ' -(imidazol-N-yl)-äthyl]- -r6-("brom) -durol | 1 | 0 | XT . Xj. | H | H I, -σ- Ι OH | HxC" CH, HxC CHx . 3 3 | 228 bis 230 |
Fortsetzung der Tabelle III
| Vert Bei spiel 2Tr e | Dindung Bezeichnung | El | η | R | H | X | A ' | Schmelzpunkt in ' |
| 95 | 3-[1'-Hydroxy-^'- -( imidazol-lT-yl) -äthyl]- -6-(nitro)-durol | 1 | 0 | H | H | H I -C- OH | H,C CH, H,C CH, 5 2 | 220 bis 221 |
| 96 | 3-[2'-0lEiidazol-N-yl)-. -valeryl]-durol | 1 | O | H,C - C - C - 3 H2H2 | (1 - c -·· | HxC· CH, ' t> \ / 5 H,C CH, | 122 | |
. Fortsetzung der Tabelle III·
| Verl Bei spiel Nr. | bindung Bezeichnung | m | η | R | H | X | A | Schmelzpunkt in 0C |
| 97 | •1,2,3,4-Tetrahydro- -6-[(imidazol-N-yl)- -acetyl]-naphthalin | 1 | 0 | E | H | 0 Il -C- | ca | |
| 98 | Π,2,3,4-Tetrahydro- -6- [ 1' -hydroxy-2 · -r -( imidazol-N-yl) - -äthyl] -naphthalin | 1 | 0 | H | E I - C - I OH | ca | 115 Ms 116 | |
Das zur Herstellung der Verbindung 2-[(Imidazol-N-yl)-' -acetyl]-diphenyl des Beispieles JO der obigen Tabelle II als Ausgangsstoff verwendete 2-(Bromacetyl)-diphenyl [Formel IV mit η = 0, R = Wasserstoff, R^, = Wasserstoff, A = Diphenyl-2-ylrest und Y = Brom] ist wie folgt beschrieben erhalten worden: .
Es wurde eine Lösung von 2,17 g 2-(Phenyl)-benzoylchlorid in 7 cnr wasserfreiem Benzol bei 15 bis 20°C einer Suspension von aus 0,0125 Mol Methylmagnesiumjodid hergestelltem Cadmiumdimethyl in 7 cur wasserfreiem Benzol unter Rühren beziehungsweise Schütteln in einer Stickst off atmosphäre zugetropft. Als die Zugabe vollständig war,
wurde die
Mischung 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde das Ganze in ein Gemisch aus Eis und Salzsäure eingegossen und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser bis zur Erreichlang der neutralen Reaktion gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach der. Destillation wurden 1,51 g 2-(Acetyl)-diphenyl mit einem Siedepunkt von 104· bis 1O5°C/O,2 mm Hg erhalten. Zu einer Lösung von 1,86 g dieses 2-(Acetyl)~diphenyles in 10 cnr wasserfreiem Chloroform wurde eine Lösung von 1,29 S Brom in 1,5 cnr wasserfreiem Chloroform bei 15 bis 200C zugegeben. Als die Zugabe vollständig war, wurde die Lösung I5 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann in Wasser eingegossen. Die chloroformische Lösung wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und zur Trockne eingedampft. So wurden 2,54 g 2-(Bromacetyl)- -diphenyl, welches ohne -weitere Reinigung zur Umsetzung mit dem Imidazol beziehungsweise dessen Salz verwendet werden konnte, erhalten.
Das zur Herstellung der Verbindung 3-[2'-(Imidazol-N- -yl)-propionyl]-duröl des Beispieles 88 der obigen Tabelle III als Ausgangsstoff verwendete 3-[2'-(Brom)-propionyl]· -durol (Formel IV mit η = 0, R = Methylrest, R,, = Wasserstoff, A = Dur-3-ylrest und Y = Brorn^ ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:
Die im Anschluß an das Beispiel 12 zur Herstellung von dessen Ausgangsstoff beschriebene Verfahrensweise wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß von 220 cnr Chloroform, 32 g Aluminiumtrichlorid, 26,2 cnr 2-(Brom)- -propionylbromid und 26,8 g Durol ausgegangen wurde. So wurden 42 g 3~[2'-(Brom)-propionyl]-durol mit einem Schmelzpunkt von BA bis 86 C erhalten. Dieses wurde durch Destillation gereinigt und aus Äthanol kristallisiert.
Das zur Herstellung der Verbindung 3-[2'-(Methyl)-2'- -(imidazol-N-yl)-propionyl]-durol des Beispieles 89 der obigen Tabelle III als Ausgangsstoff verwendete 3~[2'- -(Brom)-2' -(methyl)-propionyl]-durol (Formel IV mit η = 0, R = Methylrest, R^ = Methylrest, A = Dur-3-ylrest und Y = Brorn^ ist wie folgt beschrieben hergestellt worden:
Die im Anschluß an das Beispiel 12 zur Herstellung von dessen Ausgangsstoff verwendete Verfahrensweise wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß von 16 g Aluminiumtrichlorid, 110 cnr5 Chloroform, 28,72 g 2~(Brom)-2-(methyl)-—propionylbromid und 13*42 g Durol ausgegangen wurde. So wurden 19,19 g 3-[2'-(Brom)-2f-(methyl)-propionyl]-durol erhalten. Dieses wurde aus Äthanol kristallisiert, worauf sein Schmelzpunkt 108 bis 110°C betrug.
4-[2"-Methyl-3' t-(imidazol-N-yl)-propionyl]-
-diphenyl
{Formel Ib mit η = 1, E = Methylrest, R,, = Wasserstoff
und A = Diphenyl-4-ylrest}
Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 4-(Bromacetyl)- · -diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 4-£2' ' -[N,N-(dimethyl)-aminomethylj-propionyI^ -diphenyl {Formel V mit η = ί, R = Methylrest, R^ = Wasserstoff und A = Diphenyl-4-ylrest} verwendet wurde.
So wurde 4-[2''-Methyl-3''-(imidazol-N-yl)-propionyl]- -diphenyl, welches mit dem Produkt des Beispieles 31 der Tabelle II identisch war, erhalten.
Das oben als Ausgangsstoff verwendete 4-£2''-[K1R- -(Dimethyl)-aminomethyl]-propionyi}-diphenyl ist wie folgt beschrieben erhalten worden:
Es wurde eine Mischung aus 16,3 g Dimethylaminhydrochlorid, 15 cm 40%-igem Formaldehyd und 20 cm^ Essigsäureanhydrid 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann zum Sieden erhitzt» Dann wurde eine siedende Lösung von 42 g 4-[Propionyl]- -diphenyl in 30 cnr Essigsäureanhydrid langsam zugesetzte Am Ende der Reaktion wurden Wasser und dann Salzsäure bis zur Erreichung der neutralen Reaktion zugesetzt, worauf das Ganze mit Diäthyläther extrahiert vnirde. Die Mischung wurde auf 5 bis 1O°C gekühlt, es wurde eine 20%-ige Natriumcarbonatlösung zugesetzt und dann wurde filtriert · und der Rückstand getrocknet. Dieser hatte .einen Schmelzpunkt von 59°Ce Die so erhaltene Base 4-f2' · -[N,K- -(Dimethyl)-aminometbyl]-propionyl^—diphenyl wurde in
- 73 -
Methanol gelöst und durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Äthanol in ihr Hydrochlorid 4-{2''-[N,N-(Dimethyl)- -aminomethyl]-propionylj-diphenylhydrochlorid überführt, welches nach der Zugabe von Diäthyläther kristallisierte. Das Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 39,5 g (65% der Theorie) 4-[2f'-[N,N-(Dimethyl)- -aminomethyl]-propionyl}-diphenylhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 1870C.
Analyse: '
Für C18H21NO . HCl
berechnet: C = 71,16%, H = 7,30%, N = 4,61%, Cl = 11,67%; gefunden: C = 70,96%, H = 7,43%, N = 4,57%, Cl = 11,31%.·
Beispiel 100 4-[3' ' -(lmidazol-N-yl)-propionyl]-dibenzyl
(Formel Ib mit η = 1, E= Wasserstoff, R1 = Wasserstoff
und A = Dibenzyl-4-ylrest)
Die Verfahrensweise des Beispieles 1 wurde mit dem Unterschied wiederholt, daß an Stelle des 4-(Bromacetyl)- -diphenyles als Ausgangsstoff die äquivalente Menge 4-{3' '-[N,N-(Dimethyl)-amino]-rpropionylV-dibenzyl ^Formel V mit η = 1, R= Wasserstoff, R1 = Wasserstoff und A = Dibenzyl-4-ylrestj verwendet wurde.
So wurde 4-[3''-(Imidazol-N-yl)-propionylj-dibenzyl, welches mit dem Produkt des Beispieles 2 identisch war, erhalten.
Das oben als Ausgangsstoff verwendete 4—j 3''-[N,N- -(Dimethyl)-amino]-propionyI^-dibenzyl ist wie folgt
- 74 -
"beschrieben erhalten worden:
Es wurden zu einer Lösung von 2,43 & Dimethylamihohydrochlorid in 2,25 ß 40%-igem Formaldehyd 3 cm^ Essigsäureanhydrid zugegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Nach dem Erhitzen auf 120 C wurde eine siedende Lösung von 6,72 g 4-(Acetyl)-dibenzyl in 4 cnr Essigsäureanhydrid zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang unter · Kückfluß zum Sieden erhitzt und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und es wurde mit Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde alkalisch gemacht und die Verbindung 4-i 31' -[N,!^-(Dimethyl)—amino]-propionyl^-dibensyl wurde als freie Base gefällt. Die letztere konnte durch Behandlung mit Chlorwasserstoff in Äthanol in ihr Eydrochlorid überführt und durch Kristallisation aus Isopropanol gereinigt werden. Ausbeute 6,65 S (70% der Theorie) 4-{5'' -[N,N-(Dimethyl)-ajnino]-propionyl|-dibe.nzylhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 145 "bis 1470C.
Analyse: Für C19H25NO . HCl
berechnet: C = 71,80%, H = 7,61%, N = 4,40%, Cl =.11,15%; gefunden: C = 71,96%, H - 7,59%, JS = 4,48%, Cl = 11,36%.
" Erfindungsanspruch
Claims (13)
1 oder mehrere der aufeinanderfolgenden Stufen a) ß) und a) ft) beziehungsweise
a) ß)t a) cC) und a) (/p) durchführt oder
c) zur Herstellung der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen η 1 ist,
CC) ein Keton dos1 allgemeinen Formel
Il
A-C-C-E
worin A, R und R^ wie oben festgelegt sind, mit Formaldehyd und Dimethylamin unter den Bedingungen der Hannich-Reaktion zu einem Dimethylaminoketon der allgemeinen Formel
- 83 -
- .83 -
worin A, R und R^. wie oben festgelegt sind und η 1 ist, umsetzt und
ß) das letztere mit Imidazol oder einem Salz desselben in einem Lösungsmittel zu einem IT-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist, η 1 bedeutet und X für eine Carbonylgruppe steht und A, R und R^ wie oben festgelegt sind, umsetzt und gegebenenfalls
Y") 1 oder mehrere der aufeinanderfolgenden Stufen a) ß) und a) ^) beziehungsweise a) ß), a) (/*) und a) </„) durchführt ' oder
d) oC) ein Halogenketon der allgemeinen Formel
worin A, R, R^, , η und Y wie oben festgelegt sind, mit einem Alkalimetallborhydrid in Gegenwart eines Alkoholes zu einem Halogenalkohol der allgemeinen Formel
worin A, E, L , η und Y wie oben festgelegt sind, reduziert und
ß) den letzteren mit Imidazol oder einem Salz desselben in einem Lösungsmittel zu einem N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I, bei welchem m 1 ist und X für einen Hydroxymethylenrest steht und A, R, R- und η wie oben festgelegt sind, umsetzt. und gegebenenfalls
die Stufe a) )f) beziehungsweise .1 oder beide der aufeinanderfolgenden Stufen a) cCi) und a) cfp) durchführt,
τ 85 -
sowie gegebenenfalls das erhaltene N-Alkylimidazolderivat der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Salz überführt beziehungsweise gegebenenfalls das erhaltene Salz des N-Alkylimidazolderivates der allgemeinen Formel I in das freie N-Alkylimidazol- · derivat der allgemeinen Formel I oder in ein anderes Salz desselben überführt.
2.) Verfahren nach Punkt 1 a) κ), 1 b) β) , 1 c) ß) oder 1 d) β) , gekennzeichnet dadurch, daß man als . Lösungsmittel für die Umsetzung des Imidazoles beziehungsweise Salzes desselben mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln IV1 V beziehungsweise VI Dimethylformamid oder Dichloräthan verwendet.
3.) Verfahren nach Punkt 1 a) oi), 1 b) ß) , 1 c) ß) , 1 d) ß) oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung des Imidazoles beziehungsweise Salzes desselben mit den Verbindungen der allgemeinen Formeln IV, V beziehungsweise VI bei Raumtemperatur durchführt.
4.) Verfahren nach Punkt 1 a) ß) , 1 b) )(), 1 c) und 1 d) cd), gekennzeichnet dadurch, daß man als Alkalimetallborhydrid für die Reduktion der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei v;elchen m 1 ist und X für eine Carbonyl gruppe steht, beziehungsweise der Halogenketone der allgemeinen Formel IV Natriumborhydrid verwendet.
- 86 -
5.) Verfahren nach Punkt 1 a) ß), 1 b) tf), 1 c) tf) , 1 d) oc) oder 4-, gekennzeichnet dadurch, daß man als Alkohol für die Reduktion der Nr-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen m 1 ist und X für eine Carbonylgruppe steht, beziehungsweise der Halogenketone der allgemeinen Formel IV mit einem Alkalimetallborhydrid Methanol verwendet.
6.) Verfahren nach Punkt 1 a) ß), 1 b) #), 1c) tf) > 1 d) oi) » 4- oder 5* gekennzeichnet dadurch, daß man. di,e Reduktion der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I. bei welchen m 1 ist und X für eine Carbonylgruppe steht, beziehungsweise der Halogenketone der allgemeinen Formel IV bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 1 bis 4 Stunden durchführt.
7.) Verfahren nach Punkt 1 a) Jj)-, 1b) Jf), 1 c) tf) oder 1 d) o), gekennzeichnet dadurch, daß man die Veresterung der N-Alkylimidazolderivate der allgemeinen Formel I, bei welchen m 1 ist und X für einen Hydroxymethylenrest steht, mit den Chloriden beziehungsweise Anhydriden der Benzoesäure, Alkansäuren, N-Alkylcarbaminsäuren beziehungsweise N,N-Dia3Icylcarbanainsäuren bei Raumtemperatur durchführt.
- 87 -
8.) Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man als Halogenketon der allgemeinen Formel IV beziehungsweise1 Keton der allgemeinen Formel VII ein solches, bei welchem der Alkylrest beziehungsweise die Alkylreste, für den beziehungsweise die R und/oder R,. stehen kann beziehungsweise können, ein solcher beziehungsweise solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist beziehungsweise sind, verwendet.
9.) Verfahren nach Punkt 1 bis 3 oder 7, gekennzeichnet dadurch, daß man als Alkansäure beziehungsweise N-Alkylcarbaminsäure eine solche, deren A'lkylgruppe 1 bis 4~, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweist, verwendet.
10.) Verfahren nach Punkt 1 bis 3 oder 7» gekennzeichnet dadurch, daß man als N,N-Dialkylcarbaminsäure eine solche, deren Alkylgruppen je 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweisen, verwendet.
11.) Verfahren, nach Punkt 1 bis-3i gekennzeichnet dadurch, daß man als Halogenketon der allgemeinen.
Formel IV beziehungsweise Keton der allgemeinen Formel VII ein solches, bei welchem der Alkyl- oder Alkylthiorest, für den R, stehen kann, ein solcher mit 1 bis 5» insbesondere 1 bis 4, ganz besonders 1 oder 2, Kohlenstoffatomen ist, verwendet..
- 88 -
12o) Verfahren nach Punkt 1 bis 3> gekennzeichnet dadurch, daß man als Halogenketon der allgemeinen Formel IV beziehungsweise Keton der allgemeinen 'Formel VII ein solches, bei welchem die Gruppe beziehungsweise der Rest, für die beziehungsweise den R, steht, in der p-Stellung ist, verwendet.
13·) Verfahren nach Punkt 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man 4— [(Imidazol-N-yl)-acetyl]-diphenyl, ' 4--[V '-Hydroxy-21 · -(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl, 4~[(imidazol-N-yl)-acetyl]-dibenzyl, 4—[ (Imidazol-N-yl)-vinylen]-diphenyl, 4—[31 ' -(imidazol-N-yl)-propi'onyl]-diphenyl, 4—[11·-Hydroxy-2''-(iiüidazol-N-yl)-äthyl]-dibenzyl, 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-durol, 1-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-4—(cyclohexyl)-benzol, 4—[21 '-Methy 1-2f '-(imidazol-N-yl)-propionyl]-diphenyl, 4—[3''-(lmidazol-N-yl)-propionyl]-dibenz3rl, 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(methyl)-durol, 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(chlor)-durol, 3-[(lmidazol-N-yl)-acetyl]-6-(brom)-durol, 3-[(Imidazol-N-yl)-acetyl]-6-(nitro)-durol, 1_[ι·-Hydroxy-21-(imidazol-K-yl)-äthyl]-4- -(cyclohexyl)-benzol, 1-[1'-Hydroxy-2'-(imidazol- -N-yl)-äthyl]-4—(isopentylthio)-benzol, 1-[1'-Hydroxy-2'-(iiaidazol-N-yl)-n-propyl]-4— -(phenylthio)-benzol, 1-[V-Hydroxy-21-methyl- -2'-(imidazol-N-yl)-n-propyl]-4-(phenylthio)-benzol, 3-[i'-Hydroxy~2l-(imidazol"N-yl)-äthyl]-6-(methyl)- -durol, 3-[i'-Hydroxy-21 -(imidazol-N-yl)-äthyl]-. -6-(chlor)-durol, 4-[i'·-(Benzoyloxy)-2''- -(imidazol-N-yl)-äthyl]-diphenyl, ' 4—[1 · ·-Hydroxy- -2''~(imidazol-N-yl)-n-propyl]-diphenyl beziehungsweise 4-[i!'-Hydroxy-21'-raethyl-21'- -(imidazol-N-yl)-n-propyl]-diphenyl herstellt.
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