DE2628421A1

DE2628421A1 - Antimikrobielle mittel

Info

Publication number: DE2628421A1
Application number: DE19762628421
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Prof Dr Buechel; Wolfgang Dr Kraemer; Manfred Dr Plempel; Helmut Dr Timmler
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-06-24
Filing date: 1976-06-24
Publication date: 1978-01-05
Also published as: JPS6030290B2; JPS5320433A; BE856014A; GB1555948A; FR2355500A1; FR2355500B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen l-Acyloxy-2-imidazolyl-l-phenyl-äthanen als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.

Es ist bereits bekannt geworden, daß l-Ö-Aryl-ß-(R-oxy)-äthytl-imidazole, wie z.B. l-[ß-Butoxy-ß-(4^l-chlorphenyl)-äthyiJ-imidazoleeine gute antimykotische Wirkung aufweisen, (vgl. Deutsche Offenlegungsschrift 2 063 857). Deren Wirkung ist jedoch, insbesondere gegen Dermatophyten, nicht iamer ganz befriedigend.

Es wurde gefunden, daß die neuen l-Acyloxy-2-ixnidazolyl-lphenyl-äthane der Formel (i)

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709881/0150

-CH- CH. - N

in welcher

R für Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio,

Alkylsulfonyl, Halogenalkyl, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenoxy steht,

R' für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl,

Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenylalkyl und Phenoxyalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkyl-alkylcarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenylamino steht, und

η für ganze Zahlen von 0 bis 5 steht,

und deren physiologisch verträglichen Salze gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.

Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß verwendbaren l-Acyloxy-2-imidazolyl-l-phenyl-äthane der Formel (i) eine bessere antimykotische, therapeutisch nutzbare, Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten 1-[ß-Aryl-ß-(R-oxy)-äthyüZl-imidazole, beispielsweise 1-[ß-Butoxy-ß-(4'-chlorphenyl)-äthyiQ-imidazol, welche chemisch und wirkungsmäßig nächstliegende Stoffe darstellen. Die erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

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709881 /G15Q

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind durch die Formel (i) allgemein definiert. In dieser Formel steht R vorzugsweise für Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; für Nitro und Cyano; ferner vorzugsweise für Alkyl und Alkylsulfonyl mit

1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für Alkoxy und Alkylthio mit 1 bis

2 Kohlenstoffatomen sowie für Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere mit bis zu 2 Kohlenstoff- und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielhaft sei Trifluormethyl genannt. R steht außerdem vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Phenoxy, die vorzugsweise die folgenden Substituenten tragen können: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Cyano, Nitro, sowie Halogenalkyl mit 2 Kohlenstoff- und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielhaft sei Trifluormethyl genannt. Der Index η steht vorzugsweise für ganze Zahlen von 0 bis 3.

Weiterhin steht in der Formel (I) R¹ vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl und Alkinyl mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor und Chlor; Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere Cyclohexyl, R' steht außerdem vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes Phenylalkyl oder Phenoxyalkyl mit jeweils bis zu 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil. Dabei kommen als Phenyl-Substituenten vorzugsweise infrage: Halogen, Amino, Cyano, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Weiterhin steht R¹ vorzugsweise für Amino, Alkylamino, Dialkylamino und Alkyl-alkylcarbonyl-amino mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil , sowie für gegebenenfalls substituiertes Phenylamino mit vorzugsweise Halogen, Nitro und Cyano als Substituenten.

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Als Beispiele für die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe seien genannt:

1_ (4-Chlorbenzoyloxy) -1- (2,4-dichlorphenyl) -2-(imidazol-l-yi)-

l-Acetoxy-l- (2,4-dichlorphenyl) -2-(imidazol-l-y:!)-äthan l-Methylcarbamoyloxy-l- (2,4-dichlorphenyl) -2-(imidazol-l-yl)-

1-Carbamoyl-l- (2 _f 4-dichlorphenyl) -2-(Lmidazol-l-yl)-äthan l-Acetoxy-l-(4-chlorphenyl)-2-(imidazol-l-yl-äthan 1-Methylcarbamoyloxy-l-(4-chlorphenyl)-2-^Lmidazol-l-yl)-äthan l-(4-Chlorbenzoyloxy)-l-(4-chlorphenyl)-2-imidazol-l-yl)-äthan l-Acetoxy-l-(4-biphenylyl )-2-(3.midazol-l-yl-äthan 1- (4-Chlorbenzoyloxy) -1- (4-biphenylyl) -2-(imidazol-l-yl)-äthan 1-Methylcarbamoyloxy-l- (4-biphenylyl) -2-(imidazol-l-y])-äthan l-Acetoxy-l- [4- (4' -chlorbipheny IyI)H -2-(imidazol-l-y]>-äthan 1- (4-Chlorbenzoyloxy)-1- [4- (4' -chlorbiphenyIyI)J -2-(imidazoll-y])-äthan

l-Methylcarbamoyl-l- {k- (4' -chlorbiphenylyl \J -2-(Lmidazol-l-y]}-

l-Acetoxy-l- [4- (2 ·, 4 · -dichlorbiphenylyl D -2-Q.midazol-l-y^-

1-(4-Chlorbenzoyloxy)-1- [4-(2^! ^'-

l-Methylcarbamoyl-l- [4-(2' ,4'-dichlorbiphenylyl)}-2-(imidazol-1-yl)-äthan

l-Acetoxy-l- [2-chlor-4-(4'-chlorbiphenylylQ-2-(imidazol-1-yl)-

1-(4-Chlorbenzoyloxy)-1- [2-chlor-4-(4' -chlorbiphenylyl]}-2-(imidazol-1-yl)-äthan

l-Methylcarbamoyl-l-[2-chlor-4-(4·-chlorbiphenylyl )1 -2-(imidazol-1-yl)-äthan

l-Acetoxy-l-[4-(4'-chlorphenoxy)-phenyl]-2-(imidazol-1-yl)-

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1- (4-Chlort)enzoyloxy) -1- [4- (4' -chlorphenoxy)-phenyl] -Z-(imidazol-1-yl)-äthan

l-Methylcarbamoyl-l-&■-(4·-chlorphenoxy)-phenyl]-2-(imidazol-1-yl)-äthan

1-Acetoxy-l-(4-phenoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan l-(4-Chlorbenzoyloxy)-l-(4-phenoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan

l-Methylcarbamoyl-l-(4-phenoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan

l-Aethylcarbonyloxy-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan

l-iso-Propylcarbonyloxy-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan

1-tert.-Butylcarbonyloxy-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl) -äthan

1-Propenylcarbonyloxy-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan

1-Allylcarbonyloxy-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan

l-Cyclohexylcarbonyloxy-l-(2 _f 4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan

l-Methylvinylcarbonyloxy-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl) -äthan

1-Phenylcarbonyloxy-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan

1-(2,4-Dichlorphenylcarbonyloxy)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan

1-Benzoyloxy-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan l-Phenoxymethylcarbonyloxy-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl) -äthan

1-Aethylcarbamoyloxy-l- (2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan

1-Dimethylcarbamoyloxy-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazo-1-yl)-äthan

l-Phenylcarbamoyloxy-l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl) äthan

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709881 /01S0

1-(4-Chlorphenylcarbamoyloxy)-1-(2,4-dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan

1-Acetoxy-1-(4-trifluormethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan 1-Acetoxy-l-[4-(2',4'-dichlorbiphenylyl3-2-(imidazol-1-yl)-äthan

1-Acetoxy-l- [4-(2*^'-dichlorphenoxy)-phenyl]-2-(imidazol-1-yl)-äthan

1-Acetoxy-1-(2,4,5-trichlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan 1-Chloracetoxy-l-(4-chlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan 1-Acetoxy-l-phenyl-2-(imidazol-1-yl)-äthan 1-Acetoxy-l-(4-nitrophenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan 1-Acetoxy-l-(4-methoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan 1-Acetoxy-l-(4-methylthiophenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan 1-Acetoxy-l-(2,4-dimethylphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan 1-Acetoxy-l-(4-fluorphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan 1-(2,4-dichlorbenzoyloxy)-1-(4-chlorphenyl)-2-(imidazol-1-yl) -äthan

1- (2,4-dichlort>enzoyloxy) -1- (2,4-dichlorphenyl) -2- ( imidazol-1-yl)-äthan

1-(2,4-dichlorbenzoyloxy)-1-(4-biphenylyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan

1-(2,4-dichlorbenzoyloxy)-1-(2-biphenylyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan

1-(2,4-dichlorbenzoyloxy)-1- [4-(4'-chlorbiphenylyl)1 -2-(imidazol-1-yl)-äthan

1-(2,4-dichlorbenzoyloxy)-1-(4-phenoxyphenyl)-2-(imidazol-1-yl)-äthan

1-(2,4-dichlorbenzoyloxy)-1- [4-(4·-chiorphenoxy)-phenyl]-2-(imidazol-1-yl)-äthan

1-(2,4-dichlorbenzoyloxy)-1- (4-(2',4'-dichlorphenoxy)-phenyl] ■ 2-(imidazol-1-yl)-äthan

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³ 2628A21

Die erfindungsgenäß verwendbaren Wirkstoffe sind noch nicht bekannt. Sie können gemäß einem eigenenVorschlag hergestellt werden, indem man l-Hydroxy-2-imidazolyl-l-phenyl-äthane der Formel (II)

- CH - CH₂ - N _| (II) OH

in welcher

R und η die oben angegebene Bedeutung haben,

a) mit Säurehalogeniden der Formel (ill)

Hal - CO - R¹ (III)

in welcher

R' die oben angegebene Bedeutung hat,

und
Hai für Halogen, insbesondere Chlor oder

Brom steht,

nach bekannten Methoden in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Essigester, und bei Temperaturen zwischen 0 und 12O⁰C umsetzt. Die Verbindungen der Formel (i) fallen in Form ihrer Hydrohalogenide an und können als solche isoliert werden, indem man sie durch Zugabe eines organischen Solvents, z.B. Hexan, ausfällt, absaugt und gegebenenfalls durch Umkristallisation reinigt. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer freien Basen isoliert werden, indem man das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und die Base nach üblichen Methoden isoliert.

Le A 17 200 - 8 -

7098 ß1 /0150

In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Hydroxyverbindung der Formel (il) in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, mittels Alkalimetall-amid oder -hydrid, beispielsweise Natriumhydrid, in das Alkalimetall-alkanolat überführt, und letzteres ohne Isolierung sofort mit einem Halogenid der Formel (III) umgesetzt, wobei unter Austritt von Alkalihalogenid die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (i) in einem Arbeitsgang erhalten werden. Die Verbindungen der Formel (i) können ferner dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel (il)

b) mit Säureanhydriden der Formel (IV)

R' -CO-O-CO-R¹ (IV)

in welcher

R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,

nach bekannten Methoden, z.B. in molaren Mengen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Aceton, oder mit einem Ueberschuß an Säureanhydrid und in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, beispielsweise Natriumacetat, bei Temperaturen zwischen 0 und 150 ⁰C umsetzt und die Verbindungen der Formel (i) in üblicher Weise isoliert, oder

c) mit Ketenen der Formel (V)

0 = C = CH - R«· (V)

in welcher

R" für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder Halogenmethyl steht,

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nach bekannten Methoden, z.B. in molaren Mengen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Essigester, und in Gegenwart eines sauren oder basischen Katalysators, beispielsweise Natriumacetat, bei Temperaturen zwischen -10 und 70⁰C umsetzt und die Verbindungen der Formel (i) in üblicher Weise isoliert, oder

d) mit Isocyanaten der Formel (Vl)

O=C=N-R¹¹¹ (VI)

in welcher

R"¹ für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht,

nach bekannten Methoden, z. B. in molaren Mengen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Benzol, und in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise Dibutylzinndilaurat, bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C umsetzt und die Verbindungen der Formel (i) in üblicher Weise isoliert.

Die l-Hydroxy-2-imidazolyl-l-phenyl-äthane der Formel (il) sind bekannt (vgl.Deutsche Offenlegungsschrift 2 063 857) bzw. können nach den dort beschriebenen Verfahren leicht hergestellt werden. Man erhält sie z.B. durch Reduktion der entsprechenden Imidazolylalkanone.

Le A 17 200 - 10 -

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Als Salze für die Verbindungen Der Formel (i) kommen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure.

Die Salze der Verbindungen der Formel (i) können in einfacher Weise nach üblichen Methoden der Salzbildung, z.B. durch Lösen der Base in Aether,z.B. Diäthyläther, und Hinzufügen der Säure, z.B. Salpetersäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (i) und ihre Salze weisen antimikrobiell, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotiscb.es Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten,wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:

Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden. Le A 17 200 709881 /0160 _ n _

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorp-

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tionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, ζ. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügcn und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C₁^-Alkohol mit C₁₆-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffeenthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel,Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol,

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Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, OeIe, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemaßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemaßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa .10 bis etwa . 3DO, vorzugsweise .50 bis .200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.

Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden Muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

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Beispiel A

Antimykotische in-vitro- Wirksamkeit

Die in-vitro-Priifungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 10* Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten

a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'epresive

b) für Hefen:

Isotonic Sensitest-Broth von Oxoid.

Die Bebrütungstemperatur betrug 28°C; Bebrütungszeit war 24 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.

Le A 17 200 . - 16 -

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Tabelle A: Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit

Wirkstoff MHK-Werte in γ/ml Nährmedium bei Trich. Micr. Cand. Asper. Penic. ment. fel. alb. fumig. commun.

:N

Cl-OT)VCH-CH?-N

C₄H₉ (bekannt) X₂-OT

SO₃H

0 (2) CO-CH₃

SO₃H

X1/2OC5)

SO₃H

8 8

0,2 0,4 4

32

-CH-CH₂ -N 0

(6) CO-CH₃

SO₃H

@0>

SO₃H

0,2 0,2 4 16

(7)

CH-CH₂ -N

0
CO-CH₃

SO₃H 0,1 0,2 4

16

Le A 17 200 - 17 -

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Tabelle A(Fortsetzung)

Wirkstoff

MHK-Werte in γ/ml Nährmedium bei Trich. Micr. Cand. Asper. Penic. ment. fei. alb. fumig commun,

Cl
CH-CH₂ -N

(8) CO-CH₃

xl/2 C>

SO₃H

SO₃H S 8

16

Cl

Cl-C VCH-CH₂ -N

0 ι

(1) CO-/ >C1

SO₃H

Cl-

(9)

0
CO-CH₃ 0,1 0,1 8

SO₃H

xl/2 ÖO

SO₃H

Le A 17 200

- 18 -

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Beispiel B

Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse - Candidose

Weiße Mäuse des Stammes CF₁ , 20-22 g schwer, wurden intravenös durch Punktion der Schwanzvene mit je 2 χ 10⁶ Candida-Zellen in physiologischer NaCl-Lösung (injektionsvolumen: 0,2 ml) infiziert. Unbehandelte Tiere sterben an dieser Infektion zu 90 % innerhalb 6 Tagen ρ.i..

In der Tabelle B sind die Absterberaten infizierter und beginnend mit dem Tag der Infektion - 2 mal täglich oral mit verschiedenen Dosen von erfindungsgemäßem Wirkstoff und Vergleichssubstanz behandelter Mäuse zusammengestellt. Pro Dosis- und Kontrollgruppe wurden je 20 Tiere eingesetzt.

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Tabelle B: Ueberlebensrate Candida-infizierter Mäuse nach oraler Behandlung

Präparat und Dosis pro die Anzahl überlebender Tiere am Tag p.i, 3! 5! έ!

Kontrollgruppe 8/20

4/20

1/20

Cl-

-CH-CH₂ -N

O
ι

C₄H₉ χ

(bekannt) 2 χ 100 mg/kg

SO, H 9/20

4/20

2/20

Cl-

■0-

-CH-CH₂ -N

0 ι

(9) CO-CH₃ SO₃H

xl/2 (ÖJÖ]

SO₃H

2 χ 50 mg/kg

2 χ 100 mg/kg 18/20 20/20

14/20

17/20 '

10/20

15/20

Le A 17 200 - 20 -

709881/01 SO

Beispiel C

Antimykotische in-vivo- Wirksamkeit (lokal) am Modell der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie

Weiße Meerschweinchen der Rasse Pirbright-white wurden
auf dem geschorenen, nicht skarifizierten Rücken mit einer Mikro- und Makrokonidien-Suspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Bei unbehandelten Tieren entwickelt sich innerhalb 12 Tagen p.i. das typische Bild einer Dermatophytose mit Rötung, Schuppung und Haarausfall bis zum totalen Integument-Defekt an der Infektionsstelle. Die infizierten Tiere wurden - beginnend mit dem 3.Tag p.i.-l mal täglich mit
1 %igen Polyäthylenglykol-Lösungen der Präparate (7) und (9) lokal behandelt.

Am 14.Tag p.i. zeigten die unbehandelten Kontrolltiere das typische Bild einer Dermatophytose, während die zwei Prüfpräparate den Ablauf der Infektion völlig gehemmt hatten,
d.h. kurativ wirksam waren.

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Herstellungsbe!spiele Beispiel 1

Cl-<

,SO₃H

χ 1/2

SO₃H (TIM 5525)

(Verfahrensvariante a)

21i,0 g (0,1 MoI) l-(2,4-Dichlorphenyl)-l-hydroxy-2-4rnidazoll-yj)-äthan werden in 200 ml Chloroform gelöst und unter Rühren zu einem Gemisch aus 6 g 80 tigern Natriumhydrid und 100 ml Chloroform getropft. Danach wird ca. 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden bei Raumtemperatur zu dem so erhaltenen Natriumsalz 35,4 g (0,2 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid zugetropft. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, engt etwas ein und wäscht mit Wasser. Nach Trocknen über Natriumsulfat v/ird durch Abdestillieren des Lösungsmittels weiter eingeengt. Der Rückstand v/ird mit Naphthalindisulfonsäure versetzt. Das entstehende kristalline Salz v/ird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 34,4 g (65 % der Theorie) 1- (4-Chlorbenzoyloxy) -1- (2,4-dichlorphenyl) -2-4midazol-l-yl)-äthan-naphthalindisulfonat vom Schmelzpunkt 246⁰C.

Cl

CI-/3- CH - CH₂ - N _ j · OH

25,5 g (0,1 Mol)«-^ -(lmidazol-l-y])-2,4-dichloracetophenon werden in 300 ml Methanol gelöst und bei 5 bis 10⁰C unter Rühren

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portionsweise mit 4 g (0,1 Mol) Natriumborhydrid versetzt.· Anschließend wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und eine stunde zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 200 ml Wasser und 40 ml konzentrierter Salzsäure kurzzeitig erhitzt. Nachdem das Reaktionsgemisch mit Natronlauge alkalisch gemacht wurde, kann das feste Reaktionsprodukt abfiltriert werden. Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin/Isopropanol erhält man 21,3 g (82 der Theorie) l-(2,4-Dichlorphenyl)-l-hydroxy-2-^.midazol-l-y])-äthan vom Schmelzpunkt 90⁰C.

Cl
Cl-<f ))- CO - CH₂ - N

269 g (l MoI)(^ -Brom-2,4-dichloracetophenon werden in 250 ml Acetonitril gelöst. Diese Lösung tropft man zu einer unter Rückfluß siedenden Suspension·von 69 g (l Mol) Irnidazol und 150 g Kaliumcarbonat in 2 1 Acetonitril. Nach 20-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die erkaltete Suspension filtriert, das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Essigester-Rückstand kristallisiert beim Versetzen mit Isopropanol aus. Nach dem Umkristallisieren aus Ligroin/Isopropanol erhält man 154 g (60 % der Theorie ^"-2,4-dichloracetonphenon vom Schmelzpunkt 117⁰C

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Beispiel 2 χ? θ-oo/oi

c b IΒ<+ 2 ι

CH - CH₂ - N

CO - CH₃ x 1/2

SO₃H

(Verfahrensvariante b)

24,5 β (0,088 Mol) l-Hydroxy-2-(imidazol-l-y^-l-(4-phenoxyphenyl)-äthan v/erden in 87,5 Eil Essigsäureanhydrid mit einer Spatelspitze Natriumacetat 10 Stunden bei 100⁰C erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt und 1000 ml Wasser eingerührt. Es fällt eine schmierige, kristalline Masse aus, die mit Chloroform aufgenommen wird. Man wäscht die Chloroformlösung mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Naphthalindisulfonsäure versetzt. Das entstehende kristalline Salz wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 28,8 g (70 % der Theorie) l-Acetoxy-2-(Lmidazol-1-yl-l)-(4-phenoxyphenyl) -äthan-naphthalindisulf onat vom Schmelzpunkt 193⁰C.

Beispiel 3

Cl _

^C1"O" f^H " ^CH2 " V
0

CO-NHCH₃

(Verfahrensvariante d)

Zu 25,8 g (0,1 Mol) l-(2,4-Dichlorphenyl)-l-hydroxy-2-{imidazoll-y3)-äthan in 250 ml Benzol gibt man unter Rühren 5,7 g (0,1 Mol) Methylisocyanat und einige Tropfen Dibutylzinndilaurat. Es wird über Nacht bei 60 bis 65 ⁰C gerührt. Anschließend läßt man abkühlen, saugt den kristallinen Niederschlag ab und wäscht mit Aether nach. Man erhält 25,5 g (81 % der Theorie) l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-{imidazol-l-y])-l-methylcarbamoyloxy-äthan vom Schmelzpunkt IO6 - 108 ⁰C.

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Analog den obigen Beispielen werden die nachfolgenden Beispiele der allgemeinen Formel

R.

CH
ι

0
ι

CO

- CIL - N

- R¹

hergestellt.

Bsp, Mr.

R^!

Fp(⁰C)

4 5

2,4-Cl₂

4-<Π>

NH₂
-NH-CH,

CH,

125 182

328(Xl-P

2 /

SO₃H

0,H

-Cl

CH,

274 (Zers.

SO₃H

(^χζ·

SO, H

2,4-Cl₂

CH,

223	(Zers	.)	)
	SO₃ \	H
(xi-		SO₃H
	SO₃H

SO, H

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Claims

Patentansprüche:

1. Antimikroblelles, insbesondere antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt von mindestens einem 1-Acyloxy-2-imidazolyl-1-phenyl-äthan der Formel

)> - ^CH - CH y · *n co - R¹ in welcher

-O

(I)

R für Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Halogenalkyl, Nitro, Cyano, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenoxy steht,

R¹ für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenylalkyl und Phenoxyalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylalkylcarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes Phenylamino steht, und

η für ganze Zahlen von O bis 5 steht,

und/oder deren physiologisch verträglichen Salzen.

2. Verfahren zur Herstellung eines antimikrobiellen, insbesondere antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Acyloxy-2-imidazolyl-i-phenyl-äthane gemäß der Formel im Anspruch 1 mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoff vermischt.

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709881/0150 ORIGINAL INSPECTED

3. Verfahren zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen, insbesondere von Mykosen, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Acyloxy-2-imidazolyl-i-phenyl-äthane gemäß der Formel in Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an diesen Infektionen erkrankt sind.

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