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Antimikrobielle Mittel
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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen substituierten
Phenyl-triazolyl-vinyl-ketonen als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß substituierte Phenaeyl-triazolyl-styrol-Derivate,
wie insbesondere 1-(2,4-Dichlorphenacyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-styrol-Derivate,
gute fungizide Wirksamkeit besitzen (vergleiche DE-OS 26 45 617).
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Die Wirkung dieser Verbindungen gegen humanpathogene Pilze ist jedoch,-insbesondere
in-vivo , nicht immer voll befriedigend.
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Es wurde gefunden, daß die neuen substituierten Phenyltriazolyl-vinyl-ketone
der allgemeinen Formel
in welcher R für Methyl, Ethyl, Isopropyl, Alkyl mit mehr als 3 Kohlenstoffatomen,
gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl und Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes
Alkenyl und Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxyphenyl sowie gegebenenfalls
im Alkylteil und im Phenylteil substituiertes Phenylalkyl steht, X für Halogen,
gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Phenoxy steht und n für die Zahlen 0,1,2
und 3 steht, und -deren physiologisch verträglichen Säureadditions-Salze- gute -antimikrobielle,
insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.
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Die Verbindungen der -Formel (I) können in.zwei geometrischen -Isomerenformen
(-E- und Z-Form) vorliegen, je nach Anordnung der- G.ruppen, die an die Doppelbindturig
gebunden sind, vorzugsweise fallen sie in einem wechselnden E,Z-Isomerenverhältnis
an. Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl die einzelnen Isomeren als auch die
Isomeren-Gemische.
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Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten Phenyl-triazolyl-vinyl-ketone
eine bessere antimykotische therapeutisch nutzbare, Wirksamkeit als die aus dem
Stand der Technik bekannten 1-(2,4-Dichlorphenacyl)--1-(1,2,4-triazol-1-yl)-styrol-~Derivate,
welche chemisch naheliegende Verbindungen sind. Die erfindungsgemäße Verwendung
der neuen Stoffe stellt somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
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Die erfindungsgemäß zu verwendenden substituierten Phenyltriazolyl-vinyl-ketone
sind durch die Formel (I) allgemein.
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definiert. In dieser Formel steht R vorzugsweise für Methyl, Ethyl,
Isopropyl sowie für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 4 bis 29, insbesondere
bis 18, Kohlenstoffatomen; für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis -4 Kohlenstoffatomen
substituiertes Cycloalkyl und Cycloalkenyl mit jeweils 5 bis 7 Kohlenstoffatomen;
für gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl und Alkinyl
mit jeweils- bis zu 6 Kohlenstoffatomen, wobei als Substituenten genannt seien:
Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 4 KohIenstoffatomen sowie Phenyl, das gegebenenfalls substituiert
sein kann durch Halogen und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; für gegebenenfalls
substituiertes Phenoxyphenyl mit Halogen und Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
als Substituenten; sowie für gegebenenfalls substituiertes Phenalkyl mit 1. bis
4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie insbesondere Benzyl, wobei als Phenylsubstituenten
vorzugsweise infrage kommen Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie Halogenalkyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen,
wie insbesondere Fluor-und Chloratomen, und wobei als Alkylsubstituenten vorzugsweise
infrage kommen: Cyano, Hydroxycarbonyl und Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil.
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X steht vorzugsweise für Halogen sowie für gegebenenfalls substituiertes
Phenyl und Phenoxy, wobei als Sub-
stituenten vorzugsweise infrage
kommen: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen s toffatomen und Halogenalkyl mit 1 bis
4 Kohleflstoffatomen und Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bz 5 gleichen
oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen.
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Der Index n hat vorzugsweise die in der Erfindungsdefinition angegebene
Bedeutung.
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Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I) in
denen R für gegebenenfalls durch Methyl und Ethyl substituiertes Cyclohexyl, Cyclohexenyl,
Cyclopentyl oder Cyclopentenyl steht; für Methacryl, Trimethylvinyl, Acetylenyl,
Hydroxyacetylenyl, Methoxyacetylenyl, Phenacetylenyl, Chlorphenylacetylenyl, Propargyl,
Hydnsypropargyl, Methoxypropargyl, Phenylpropargyl oder Chlorphenylpropargyl steht;
für gegebenenfalls im Phenylteil durch Fluor, Chlor und Methyl substituiertes Benzyl
steht, wobei die Methylgruppe außerdem substituiert sein kann durch Cyano, Hydroxycarbonyl
oder Methoxycarbonyl; sowie für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiertes
Phenoxyphenyl steht; X für Fluor, Chlor oder Brom steht; sowie für gegebenenfalls
durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl oder tert.-Butyl substituiertes
Phenyl oder Phenoxy steht; und der Index n e die Zahlen 0,1 oder 2 steht.
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Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe sind noch nicht bekannt.
Sie können jedoch gemäß einem eigenen Vorschlag oder in allgemein bekannter Art
und Weise erhalten werden, indem man a) Ketoenamine der-Formel
in welcher X und n die oben angegebene Bedeutung haben und R1und
R2 gleich oder verschieden sind und für Alkyl stehen, mit magnesium-organischen
Verbindungen der Formel Hal - Mg - R SIII ) in welcher R die oben angegebene Bedeutung
hat und Hal für Halogen steht, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
wie beispielsweise Ether, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Inertgases, wie
beispielsweise Stickstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 1200C in üblicher Weise
umsetzt, oder b) Triazolyl-ketone der Formel
in welcher X und n die oben angegebene Bedeuung haben, mit Aldehyden der Formel
0 = CH - R (v)
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispieIsweise Toluol,
und in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Piperidinacetat, bei Temperaturen
zwischen 20 und 160°C in üblicher Weise umsetzt.
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Die Ketoenamine der Formel (II) sind noch nicht bekannt; sie sind
jedoch Gegenstand einer- eigenen älteren Anmeldung, die noch- nicht veröffentlicht
ist (vergleiche die deutsche -Patentanme:ldung P 30 00 643,0 vom 10.1.1980 L LeA
20 0847).
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Die Ketoenamine der Formel (IS) können nach den dort beschriebenen
Verfahren erhalten werden, indem man Triazolylketone der--Formel (IV) mit Amidacetalen
bzw. Aminalestern der Formeln
bzw.
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- in -welchen R1und R2 d-ie oben angegebene Bedeutung haben und R3
für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in an-s-ich bekannter Art und-Weise
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise aromatische
Kohlenwasserstoffe und wie insbesondere ein
Ueberschuß an eingesetztem
Amidacetal bzw. Aminalester der Formeln (VIa) und (VIb), in der Siedehitze umsetzt
(vergleiche hierzu auch Chem.Ber.101, 41-50(1968); J.Org.Chem.43, 4248-50 (1978)
sowie die Herstellungsbeispiele).
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Die Amidacetale bzw. Aminalester der Formeln (VIa) bzw.
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(VIb) sind allgemein bekannte Verbindungen derorganischen Chemie (vergleiche
z.B. Chem.Ber. 101, 41-50 (1968) und J-Org.Chem. 43, 4248-50 (1978).
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Die Triazolyl-ketone der Formel (IV) sind bekannt (vergleiche z.B.
DE-OS 24 31 407, DE-OS 26 10 022 und DE-OS-26 38 470); bzw. lassen sie sich nach
üblichen Methoden herstellen, indem man die entsprechenden Halogen-ketone in Gegenwart
eines Säurebinders mit 1,2,4-Triazol umsetzt.
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Die magnesium-organischen Verbindungen der Formel (iii) und die Aldehyde
der Formel (V) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie.
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Zur Herstellung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
der Verbindungen der Formel (I) kommen vorzugsweise folgende Säuren infrage: Die
Halogenwasserstoffsäure, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure,
insbesonder die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäurej Schwefelsäure,
mono-und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure,
Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure,
Sorbinsäure, sowie Sulfonsäure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
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Die Säureadditions-Salze der Verbindungen der Formel (I) können in
einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Lösen einer Verbindung
der Formel(I) in einem geeigneten inerten Lösungs mittel und H-inzufügen der Säure,
z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden
und in bekannter Weise,
z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten
organischen Lösungsmittel gereinigt werden.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I) und ihre
Säureadditions-Salze weisen antimikrobielle,-insbesondere starke antimykotische
Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere
gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie bisphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten,
wie Candida - albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten,
wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton
mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten,
wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls
eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
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Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt
werden: -Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und
andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton fioccosum, Sproßpilze
und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
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Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt
werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die
obengenannten Erreger hervorgerufen werden.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen
oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren
erfindungsgc,mäßen Wirkstoff bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser ZuDereitungen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile,
z.B. Tabellen, Dragges, Kapseln, Pollen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren
Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen.
Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder
1/4 einer Einzeldosis enthalten.
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Eine Einzeldosis enthält vorzugweise die Menge Wirkstoff, die bei
einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben
oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen,
Pasten,
Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, --Pillen und Granulate können den oderdie
Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel,
z.B. Stärken, .Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, () Bindemittel,
z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltenittel,
z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.-B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat,
(e) Lösungsverzögerer, z.B. Para-ff in und- (f) Resorptionsbeschleunger, z.B. quartenäre
Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B-.-Cetylalkohol, Glyce-rinmonostearat,
(h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonitund (i) Gleitmittel, z.B. Talkum,
Calcium- und Magnesiumstearat und fest-e Poly-äthylenglykole oder Gemische der unter
(a) bis (i:) aufgeführten Stoffe.
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Den- Tabletten-, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit
den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen
versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe
nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakt-es,- gegebenenfalls
verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse
verwendet werden können.
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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren~der
qben angegebenen Trägerstoffen auch in .mikroverkapselter Form vorliegen.
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen
oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B.
Kakaofett und höhere Ester (z.E. C14 Alkohol mit C -Fettsäure) oder Gemische dieser
Stoffe.
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16 Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen
die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse,
Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite,
Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
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Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
Trägerstoffe enthalten, z.B.. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid,
Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich
die üblichen Treibmittel z.B.
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Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren-, z.B.
Wasser, Athylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Athylacetat, Benzylalkohol,
Benzylenzoat, Propylenglykol, 1,3-ButylAnglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere
Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Meiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesaöl, Glycerin,
Glyc-erinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester
des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch
in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
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Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe
wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Athylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel,
z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline
Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische
dieser Stoffe enthalten.
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Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmackverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl
und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sei.
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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer
den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden , z.B. durch Mischen des oder
der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen
Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße
Wirkstoffe enthalten, in der Human-und Veterinäremedizin zur Verhütung, Besserung
und/ oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
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Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal,
oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere
intravenös appliziert werden.
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Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen
von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden,
gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse
zu verabreichen.
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Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen
und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation
des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben
genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte
Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen
cptimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann
aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Herstellunffsbeispiele
Beispiel 1
(Verfahren a) 31,-2g (0,1 Mol) - 1-(2,4-Dichlorphenyl)-5-dimethylamino-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-propen-1-on
werden in 400 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu tropft man bei -100C innerhalb von
15 Minuten eine Lösung von 26,7g (0,13 Mol) Phenylacetyien-magnesiumbromid in 70ml
Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch innerhalb -von
ca.2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Danach wird mit verdünnter Salzsäure versetzt,
die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Man erhält 30g (81,5% der Theorie) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-5-phenyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl)
-pent-2-en-4- in -l-on als Oel.
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Herstellug des AusgangsEroduktes
266g (1 Mol) #-(1,2,4-Triazol-1-yl)-2,4-dichloracetophenon werden mit 131g (1,1
Mol) Dimethylformamid-dimethylacetal 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird
das überschlüssige Acetal abdestilliert. Das zurückbleibende Oel kristallisiert
beim Abkühlen. Man erhält 292g (94 % der Theorie) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-3-dimethyl-amino-2-(1,2,4
triazol-l-Yl)-prop-2-en-l-on vom Schmizpunkt -1730C.
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269g (1 Mol) #-Brom-2,4-dichloracetophenon werden in 250 ml Acetonitril
gelöst. Diese Lösung tropft man zu einer unter Rückfluß siedenden Suspension von
69 g 1.,2,4-Triazol (1 Mol) und 150g Kaliumcarbonat in 2000 ml Acetonitril. Nach
18 bis 24 stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die erkaltete Suspension filtriert,
das Filtrat vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Essigester aufgenommen,
mit Wasser gewaschen , über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Der Essigester-Rückstand kristallisiert beim Versetzen mit Isopropanol aus. Nach
dem Umkristallisieren aus Ligroin/ Isopropanol erhält man 154g (60 % der Theorie)
w-(1,2,4-Triazol-1-yl)-2,4-dichloracetophenon vom Schmelzpunkt 1170C.
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Beispiel 2
(Verfahren b) 25,6g (0,1 Mol) #-(1,2,4-Triazol-1-yl)-2,4-dichloracetophenon und
8,6g (0,1 Mo 1 ) Mol) 2-Methyl-butyraldehyd werden zusammen mit 1 ml Piperidin und
1,5 ml Eisessig in 200 ml Toluol am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt, bis
die theoretische Wassermenge (1,8 ml) ausgekreist ist.
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Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingeengt. Der ölige Rückstand wird in heißem Ligroin aufge-
nommen,
aw dem beim Abkühlen ein farbloser kristalliner Feststoff ausfällt. Man erhält 17,2g
(53,2 % der Theorie) 1-(2,4-Dichlorphenyl)-4-methyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-hexen-l-on
vom Schmelzpunkt 101-1040C.
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Herstellung des Ausgangsproduktes
269g (1 Mol) W-Brom-2,4-dichloracetophenon werden in 250 ml Acetonitril gelöst.
Diese Lösung tropft man zu einer unter Rückfluß siedenden Suspension von 69g ( 1
Mol) l,2,4-Triazol und 150g Kaliumcarbonat in 2000 ml Acetonitril. Nach 20-stündigem
Erhitzen unter Rückfluß wird die erkaltete Suspension filtriert, das Filtrat vom
Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Essigester-Rückstand
kristallisiert beim Versetzen mit Isopropanol aus. Nach dem Umkristallisieren aus
Ligroin/Isopropanol erhält man 154g (60 % -der Theorie) w- (1,24- Triazol-l-yl)-2,4-dichloracetophenon
vom Schmelzpunkt 1170C.
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Analog werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
erhalten:
| Bsp. x R Schmelzpunkt(°C) |
| Nr. n El- Brechungsindex n |
| 3 2,4-C12 CH3 105-07 |
| 4 2,4-C12 C2H5 Oel |
| 5 2,4-C12 i-C3H7 63-67 |
| 6 2,4-C12 C(CH3)3 >, 155-57 |
| 7 2,4-C12 n-C7H15 1,5320 |
| 8 2,4-C12 -CH(CN)-QO-Cl 180-85 |
| 9 4-Br CH3 Oel |
| 10 4-Br QM5 Oel |
| 11 4-Br n-C4H9 Oel |
| 12 4-0- O -Cl C2M5 1,6080 |
| 13 4-0-0 -Cl CH3 1,6188 |
| 14 4-C1 -CH2- O 1,6112 |
| 15 2,C1;4-C(CH3)3 C(CH3)3 Oel |
| 16 4-Br n-C7Ht5 Oel |
| 17 2,4-C12 -CH2-C(CH3)=CH2 1,5724 |
| 18 4-C1 CH3 1,5987 |
| 19 4-C1 -C= C 4 120-23 |
| 20 4-C1 CsH5 1,5812 |
| 21 2,4-C12 n-C4Hg 1,5672 |
| 22 2,4-C12 105 |
| 23 2,4-C12 -CH(C2H5)-C4Hg-n 73 |
| 24 2,4-C12 -CH(C2H5)2 88 |
| 25 2,4-C12 - 0e1 |
| CH3 |
| 26 2,4-C12 - 0e1 |
| 27 2,4-C12 -CH(CH3)-C3H7-n Oel |
| 28 4 4 -CH(C2H5)-C4 Hs~n Oel |
| 29 4-F -CH(CH3)^C2H5 Oel |
| 30 44 -CH(CH3)-C2H5 Oel |
| 31 4-F -CH(C2H54C4Hg-n Oel |
| Bsp. t~ v Schmelzpunkt(°C) |
| Nr. Xn R Brechungsindex |
| U |
| 32 4C1 CH(CH5)a 84 |
| 53 4 -CH( C, Ei,)-C, H, -n Oel |
| 34 4 t C1 - O Oel |
| 35 4 < C1 -CH(C2H5 )2 Oel |
| 36 2,4-C12 -Q-O- Oel |
Verwendungsbeispiele In dem nachfolgenden in-vivo-Test werden
die nachstehend angegebenen Verbindungen als Vergleichs substanz en eingesetzt:
Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung:
Die in-vitro-Prüfung im Reihenverdünnungstest wird mit Keiminokula von durchschnittlich
5 x 104Keimen /ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten: a) für Dermatophyten
und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'épreuve b) für Hefen: Isotonic Sensitest
-Broth von Oxid.
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Die Bebrütungstemperatur betrug 280C; Bebrütungszeit war 24 Stunden
bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.
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In diesem Test zeigen insbesondere die Beispiele 1,2,3,4,5,6,7,17,22,23,24,25,26,34
und 35 ein allgemein gutes Wirkungsspektrum.
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Beispiel B Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose
Versuchsbeschreibung: Mäuse vom Typ SPF-CF1 wurden intravenös mit 1-2 x 106 logarithmisch
wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren,
infiziert.
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Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion werden die Tiere
mit jeweils 50- 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.
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Ergebnis: Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem.
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Die Ueberlebensrate am 6.Tag post infektionem betrug bei unbehandelten
Kontrolltieren etwa 5 ,o'.
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In diesem Test zeigen beispielsweise die Verbindungen 2, 3, 5, 6 und
34 eine bessere Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen
(A), (B) und (C).