DE3222166A1 - Antimykotische mittel - Google Patents

Antimykotische mittel

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DE3222166A1 DE19823222166 DE3222166A DE3222166A1 DE 3222166 A1 DE3222166 A1 DE 3222166A1 DE 19823222166 DE19823222166 DE 19823222166 DE 3222166 A DE3222166 A DE 3222166A DE 3222166 A1 DE3222166 A1 DE 3222166A1
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Klaus Dr. 4018 Langenfeld Böckmann
Karl-Heinz Prof. Dr. 5093 Burscheid Büchel
Gerhard Dr. 5090 Leverkusen Jäger
Manfred Dr. 5600 Wuppertal Plempel
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Description

  • Antimykotische Mittel Die vorliegende Erfindung betrifft antimykotische Mittel, die neue Hydroxyalkinyl-azolyl-Derivate als Wirkstoffe enthalten.
  • Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte Hydroxyalkinyl-azolyl-Derivate, wie z.B. 1,2-Bis(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-3- (imidazol-1 -yl) -propan oder 1,1-Bis(3-chlorphenyl) -1 -hydroxy-2- (imidazol-1 -yl) -ethan und 2-(4-Biphenylyl)-2-hydroxy-1-phenyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-propan, gute antimykotische Eigenschaften aufweisen (vergleiche DE-OS 2 623 129 und DE-OS 2 851 086). Die Wirkung dieser Verbindungen ist jedoch, insbesondere bei niedrigen Anwendungskonzentrationen, nicht immer voll befriedigend.
  • Es wurde gefunden, daß die neuen Hydroxyalkinyl-azolyl-Derivate der allgemeinen Formel in welcher A für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe steht, R für gegebenenfalls sv1bstituierte Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, R1 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl steht, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht und X für Wasserstoff, Brom oder Iod steht, sowie deren Säureadditions-Salze gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.
  • Oberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß zu verwendenden Hydroxyalkinyl-azolyl-Derivate eine bessere antimykotische Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen 1,2-Bis(4-chlorphenyl)-2-hydroxy-3-(imidazol-1-yl) -propan oder 1,1-Bis(3-chlorphenyl)-1-hydroxy-2-(imidazol-1-yl) -ethan und 2-(4-Bi- phenylyl)-2-hydroxy-1-phenyl-3-(1 ,2,4-triazol-1-yl)-propan, welches chemisch und wirkungsmäßig naheliegende Verbindungen sind. Die erfindungsgemäße Verwendung der neuen Stoffe stellt somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
  • Die erfindungsgemäß zu verwendenden Hydroxyalkinyl-azolyl-Derivate sind durch die Formel (I) allgemein definiert.
  • In dieser Formel stehen vorzugsweise R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, für Adamantyl, für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie vorzugsweise Fluor-und Chloratomen, sowie gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl; ferner für die Gruppierungen 1 für Wasserstoff oder Halogen steht, Y für Halogen steht, Y3 für Alkyl, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy und Halogenalkylthio, mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie Fluor- und Chloratomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Cyano sowie für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenyithio, Phenylalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und Phenylalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, wobei jeweils als Phenylsubstituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; Halogenalkyl, Halogenalkoxy und Halogenalkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, Cyclohexyl, Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Nitro, Cyano, sowie Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil; und gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl; n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht; R1 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl und Alkinyl mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Benzyl, wobei als Phenylsub-3 stituenten vorzugsweise die bei Y bereits vorzugsweise genannten Phenylsubstituenten infrage kommen; und A, R2 und X für die in der Erfindungsdefinition angegebenen Bedeutungen.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R für tert.-Butyl, Isopropyl oder ethyl steht; für jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Isopropyl oder tert.-Butyl substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht; für Adamantyl steht; für gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituennten genannt seien: Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl sowie gegebenenfalls durch Chlor substituiertes Phenyl; ferner für die Gruppierungen steht, wobei 1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom steht; y2 für Fluor, Chlor oder Brom steht; Y3 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Vinyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano, sowie für gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylmethoxy und Phenylmethylthio, wobei jeweils als Phenylsubstituenten genannt seien: Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxy, Methylthio, Ethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro, Dimethylamino, Methoxycarbonyl, sowie gegebenenfalls durch Chlor substituiertes Phenyl; n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht; R1 für Wasserstoff, Methyl, Vinyl, Allyl, Propargyl, sowie für gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Benzyl steht, wobei als Phenylsubstituenten vorzugsweise die bei Y3 bereits vorzugsweise genannten Phenylsubstituenten infrage kommen; A, R2 und X für die in der Erfindungsdefinition angegebenen Bedeutungen stehen.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind auch Additionsprodukte aus Säuren und denjenigen Hydroxyalkinylazolyl-Derivaten der Formel (I), in denen die Substitu- enten A, R, R1, R2 und X die Bedeutungen haben, die bereits vorzugsweise für diese Substituenten genannt wurden.
  • Zu den Säuren die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure und Milchsäure, sowie Sulfonsäuren, wie z.B.
  • p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
  • Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch nach eigenen Vorschlägen hergestellt werden, indem man a) Azolyl-ketone der Formel in welcher A, R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Propargylhalogeniden der Formel HC -- C - CH2 - Hal (III) in welcher Hal für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom steht, in Gegenwart von aktiviertem Aluminium und in Gegenwart eines aprotischen organischen Lösungsmittels, wie z.B. Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -70 und +300C umsetzt, oder b) Hydroxyalkinyl-halogenide der Formel in welcher R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und Hal' für Halogen, insbesondere Chlor oder Brom steht, mit Azolen der Formel in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat oder Azolüberschuß, und in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Acetonitril oder Alkohole, bei Temperaturen zwischen 40 und 1200C umsetzt, oder c) Oxirane der Formel in welcher R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Azolen der Cormel (V) in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Alkalialkoholate, und in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Alkohole, bei Temperaturen zwischen 40 und 1200C umsetzt, oder d) gegebenenfalls die nach den Verfahren (a), (b) oder (c) erhaltenen Hydroxyalkinyl-azolyl-Derivate der Formel in welcher A, R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Ait und Weise mit Alkalihypohalogenit umsetzt.
  • Die Azolyl-ketone der Formel (II) sind weitgehend bekannt (vergleiche z.B. DE-OS 2 431 407, DE-OS 2 610 022, DE-OS 2 638 470, DE-OS 2 951 164 und die Deutschen Patentanmeldungen P 3 048 266 vom 20.12.1980, P 3 145 857 vom 19.11.1981 und P 3 145 858 von 19.11.1981, bzw. können sie in allgemein üblicher Art und Weise erhalten werden.
  • Die Propargylhalogenide der Formel (III) und die Azole der Formel (V) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie.
  • Die Hydroxyalkinyl-halogenide der Formel (IV) sind noch nicht bekannt; sie können jedoch in einfacher Welse erhalten werden, indem man Halogenketone der Formel R - CO - CR1R2 - Hal' (VII) in welcher Hal, R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, gemäß Verfahren (a) mit Propargylhalogeniden der Formel (III) umsetzt.
  • Die Halogenketone der Formel (VII) sind bekannt; bzw.
  • können sie in allgemein bekannter Art und Weise erhalten werden.
  • Die Oxirane der Formel (VI) sind noch nicht bekannt; sie können jedoch in einfacher Weise erhalten werden, indem man Hydroxyalkinyl-halogenide der Formel (IV) mit einer Base, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, in einem Zweiphasensystem, wie beispielsweise Methylenchlorid/Wasser, in Gegenwart eine Phasentransferkatalysators, wie beispielsweise Triethylbenzylammoniumchlorid, bei Temperaturen zwischen 20 und 50"C umsetzt.
  • Die Säureadditions-Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel un Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditions-Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Torulospsis-Arten, wie Torulopsis glabrata. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar. sondern hat nur erläuternden Charakter.
  • Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
  • Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger herworgerufen werden.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmezeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoff bestehen sowie Verfähren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
  • Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungehilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Träger stoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarnonat, (d) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und(f) Resorptionsbeschleuniger, z.B.
  • quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B.
  • Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
  • Den Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Uberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
  • Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Träger stoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
  • Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trågerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B.
  • Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16 Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B.
  • tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
  • Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
  • Lösungen und Emulsionen können nebem dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1 ,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl,- Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
  • Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
  • Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
  • Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
  • Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimtitels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß.
  • Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Herstellungsbe ispiele Beispiel 1 (Verfahren a) 1,58 g (0,058 Mol) Aluminium (Schuppenform) werden mit 7,3- ml Tetrahydrofuran überschichtet und mit einer katalytischen Menge (0,05 g) Quecksilber-(II)-chlorid und einem Iodkristall versetzt. Nach 12-stündigem Stehen bei 200C werden bei 600C 10,3 g (0,087 Mol) Propargylbromid in 11 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man kühlt anschlie-Bend auf -60°C ab und tropft eine Lösung von 17,1 g (0,05 Mol) S-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-pentan-2-on in 20 ml Tetrahydrofuran zu.
  • Man läßt auf 0°C erwärmen, hält noch eine Stunde bei dieser Temperatur und setzt 22 ml einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung zu. Anschließend wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 200 ml Essigester aufgenommen. Nach dreimaligem Waschen mit je 100 ml Wasser wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum eingeengt. Lösungsmittelreste werden bei 500C und 0,01 mbar entfernt. Man erhält 14,3 g (74,8 % der Theorie) 7-(2,4-Dichlorphenoxy)-5,5-dimethyl-4-(1,2,4-triazol-1 -yl-methyl) -1 -heptin-4-ol als bräunliches öl vom 20 Brechungsindex nD = 1,5642.
  • Herstellung des AusgangsEzroduktes Zu einem Gemisch aus 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat und 13,8 g (0,2 Mol) 1,2,4-Triazol in 200 ml siedendem Aceton werden 30,9 g (0,1 Mol) 1-Chlor-5-(2,4-dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl-pentan-2-on, anlöst in 80 ml Aceton, unter Rühren zugetropft. Man hält das Gemisch noch 3 Stunden am Sieden, kühlt auf 0-100C ab, filtriert vom Salz ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Nach Anreiben des öligen Rückstandes mit etwas Petrolether erhält man 32,4 g (94,6 % der Theorie) 5-(2,4-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl-1-(1 ,2,4-triazol-1-yl)-pentan-2-on als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 620C.
  • Beispiel 2 (Verfahren a) 3,7 g Aluminium (in Schuppenform), eine Spatelspitze Quecksilber-(II)-chlorid und ein Iodkristall werden mit 20 ml absolutem Tetrahydrofuran 12 Stunden gerührt. Dann werden bei 50-60"C 24 g (0,2 Mol) Propargylbromid, gelöst in 25 ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Man rührt noch 30 Minuten bei 600C, kühlt auf -600C ab und tropft langsam 29,2 g (0,1 Mol) 5-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)-pentan-3-on in 100 ml Tetrahydrofuran zu.
  • Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei 200C rühren, versetzt unter Kühlung mit 50 ml gesättigter, wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung, filtriert und engt das Filtrat ein. Der verbleibende kristalline Rückstand wird mit Wasser digeriert und aus 520 ml Cyclohexan umgelöst. Man erhält 24,6 g (74,2 % der Theorie) 4-tert.-Butyl-6-(4-chlorphenyl)-5-(1 ,2,4-tirazol-1-yl)-1-hexin-4-ol vom Schmelzpunkt 121 "C.
  • Herstelluni des VorEroduktes Zu einer Lösung von 50,1 g (0,3 Mol) 2,2-Dimethyl-4-(1, 2,4-triazol-1-yl)-butan-3-on in 150 ml absolutem N,N-Dimwthylformamid trägt man bei 100C langsam 7,5 g (0,25 Mol) Natriumhydrid (80 geige Suspension in öl) ein und rührt das Gemisch bei 200C bis zu Beendigung der Gasentwicklung. Anschließend wird eine Lösung von 62 g (0,3 Mol) 4-Chlorbenzylbromid in 50 ml N,N-Dimethylformamid unter Rühren zugetropft. Nach 5 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 900 ml Wasser eingerührt, das aus- geschiedene feste Produkt wird abriltriert und aus 175 ml Ethanol umgelöst. Man erhält 55,6 g (76,3 % der Theorie) 5-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-4-(1,2,4-tirazol-1-yl)-pentan-3-on in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 124"C.
  • Beispiel 3 (Verfahren a) 6,5 g (0,241 Mol) Aluminium (in Schuppenform), eine Spatelspitze Quecksilber-(II)-chlorid und ein Iodkristall werden zusammen mit 35 ml Tetrahydrofuran 12 Stunden gerührt. Dann werden bei 50-600C 42 g (0,35 Mol) Propargylbromid in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt noch 30 Minuten bei 60°C, kühlt auf -600C ab und tropft bei dieser Temperatur langsam 34,2 g (0,17 Mol) 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)-propiophenon in 150 ml Tetrahydrofuran zu.
  • Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch 1 Stunden bei OOC und 2 Stunden bei Raumtemperatur, tropft unter Aussenkühlung 85 ml gesättigte, wäßrige Ammoniumchlorid-Lösung zu, filtriert und engt das Filtrat im Vakuum ein.
  • Der Rückstand wird dreimal mit je 150 ml Essigester/ Toluol (1:1) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach dem Verrühren des festen Rückstandes mit 40 ml Toluol erhält man 18,7 g (45,6 % der Theorie) 4-Phenyl-5-(1,2, 4-triazol-1-yl)-1-hexin-4-ol in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 1230C.
  • Herstellung des Vorqroduktes Man tropft eine Lösung von 223 g (1 Mol) 2-Brompropiophenon in 300 ml Acetonitril zu einer siedenden Mischung aus 414 g (6 Mol) Triazol und 1200 ml Acetonitril und erhitzt 8 Stunden zum Sieden. Anschließend engt man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in 750 ml Dichlormethan und 750 ml Wasser auf, wäscht die organische Phase mehrmals mit je 500 ml Wasser und trocknet über freiem Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält 111 g (55 % der Theorie) 2-(1, 2,4-Triazol-1-yl)-propiophenon vom Siedepunkt 1 330C/ 0'15.bar und vom Schmelzpunkt 1170C.
  • Zu einer Lösung von 72 g (0,5 Mol) Propiophenon in 500 ml Dichlormethan tropft man bei 200C eine Lösung von 82 g (0,51 Mol) Brom in 100 ml Dichlormethan zu. Nach 30 Minuten wird die Lösung eingeengt. Man erhält quantitativ 2-Brom-propiophenon, das direkt weiter umgesetzt wird.
  • Beispiel 4 (Verfahren b) Zu einer siedenden Lösung von 40,8 g (0,6 Mol) Imidazol in 250 ml n-Propanol werden 26,4 g (0,1 Mol) 5-Chlor-4-(2,4-dichlorphenyl)-1-pentin-4-ol, gelöst in 30 ml n-Propanol, zugetropft. Nach 48 Stunden wird die Lösung im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand in 150 ml Essigester aufgenommen und die organische Phase dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Durch Einengen der Lösung erhält man 19 g (64 % der Theorie) an 4-(2,4-Dichlorphenyl) -5-imidazol-1-yl-1-pentin-4-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 179 - 1800C.
  • Herstellung des VorEroduktes 13 g (0,48 Mol) Aluminium (in Schuppenform) werden mit einer Spaltelspitze Quecksilber-(II)-chlorid und einem Iodkristall versetzt, mit 60 ml Tetrahydrofuran überschichtet und 10 Stunden bei 200C gerührt. Man erwärmt anschließend auf 600C und tropft eine Lösung von 84,5 g (0,71 Mol) Propargylbromid in 85 ml Tetrahydrofuran zu.
  • Das Gemisch wird dann auf -600C gekühlt und eine Lösung von 111,7 g (0,5 Mol) vJ-Chlor-2,4-dichloracetophenon in 165 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Man läßt auf 0°C erwärmen und hydrolysiert nach 1 Stunde mit 170 ml gesättigter, wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung.
  • Anließend wird filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und mit 500 ml Essigester versetzt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht dreimal mit je 300 ml Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält 113,5 g (86,1 % der Theorie) 5-Chlor-4-(2,4-dichlorphenyl)-1-pentin-4-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 55 - 570C.
  • Beispiel 5 (Verfahren c) Zu einer siedenden Lösung von 8,05 g (0,116 Mol) 1,2,4-Triazol in 400 ml n-Butanol werden 0,275 g (0,011 Mol) Natriumeingetragen. Anschließend werden 24 g (0,105 Mol) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-propargyl-oxiran, gelöst in 50 ml n-Butanol, zugegeben. Man erhitzt die Lösung 12 Stunden zum Sieden, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab, nimmt in 200 ml Trichlormethan auf, wäscht zweimal mit je 50 ml Wasser, trocknet die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat nd filtriert anschließend über 200 g Kieselgel. Man erhält 18,45 g (53,6 % der Theorie) 4-(3,6-Dichlorphenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-pentin-4-ol als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 1 140C.
  • Herstellung des Vorproduktes 60,3 g (0,196 Mol) 5-Brom-4-(3,4-dichlorphenyl)-1-propin-4-ol werden zusammen mit 17 g Triethylbenzylammoniumchlorid und 460 g Kaliumcarbonat in einem Zweiphasensystem aus 1800 ml Dichlormethan und 850 ml Wasser für 8 Stunden bei 20 - 250C gerührt. Man gibt anschließend 500 ml Tetrachlormethan zu, trennt die organische Phase ab und wäscht mehrmals mit Wasser. Nach demEinegen im Vakuum wird der ölige Rückstand über 200 g Kieselgel (Laufmittel: Tetrachlormethan) filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 38 g (86 % der Theorie) 2-(3, 4-Dichlorphenyl) -2-propargyl-oxiran vom Brechungsindex n20 = 1,5676 erhalten.
  • D Beispiel 6 (Verfahren d) Man löst 9,9 g (0,03 Mol) 4-tert.-Butyl-6-(4-chlorphenyl)-5-(1,2,4-triazol-l-yl)-l-hexin-4-ol in 100 ml Methanol und trägt unter gleichzeitigem Zutropfen von 14,5 ml 50 tiger Kalilauge 9,2 g (0,036 Mol) Iod in die eisgekühlte Lösung ein. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur nach, saugt ab, wäscht den kristallinen Niederschlag mit Wasser und trocknet. Man erhält 10,7 g (78 % der Theorie) 4-tert. -Butyl-6- (4-chlorphenyl) -1 -iod-5- (1 2,4-triazol-1-yl) -1-hexin-4-ol vom Schmelzpunkt 155"C.
  • In analoger Weise und entsprechend den erfindungsgemäßen Verfahren (a) bis (d) werden die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel erhalten :
    Bsp. R R1 R2 X A Schmelzp.(oC)
    Nr. R bzw.Brechungs-
    index(n20)
    D
    7 -C(CH3)3 H H H N 58-60
    8 -C(CH3)2-CH:CH2 H H H N 1,5220
    9 -C(CH3)2-CH2Cl H H H N 1,5293
    10 -C(CH2Cl)2CH3 H H H N 1,5431
    11 -C(CH3)2-CH2F H H H N zähes Oel
    12 -C(CH3)2-o 4 -Cl H H H N 96-97
    13 -C(CH2F)2CH3 H H H N zähes Oel
    14 -C(CH3)2-CH(CH3)2 H H H N 1,5171
    15 -C(CH2F)2CH3 H. H H CH 118-20
    16 -C(CH3)2-CH2CH2 H H H N 1,5602
    d-Q-C1
    17 -C(CH3)2-CH2CH2 H H H CH 69-70
    0-Q
    18 -C(CH3)2-CH2CH2 H H H CH 133
    d-CL
    CL/
    19 -C(CH3)2-CH2CH2 H H H CH 85-87
    l-O-Cl
    20 -C(CH3)2-8H2 H H H N Harz
    O- - C l
    t5* Schmeizp.(°C)
    bzw.Brechungs-
    Nr. R1 R2 X A index n20 )
    21 -C(CH3)2-CH2F H H H CH 92-93
    ZZ -C(CH353 H H H CH 128
    23 C(CH3)2CH2C(H H H H N Harz
    CH3
    24 M H H H CH 139-40
    25 Adamantyl H H H CH 182
    26
    26 1 -CtCH3)2-iH2 H H H N n25l 4928
    C(CH3)3
    27 1 AdamantyL H H H N 116
    28 1 -C(CH3)2-CH2 H H H CH 143
    C(CH3)3
    29 - b Cl H H H N 142
    30 - O H H H N 1,5745
    31 - O -Ct H H H N 169-70
    32 - O -Cl H H H CH 120-21
    33 - t H O H H H CH 1 117-18
    34 O H H H CH 113
    35 - ,-F H H H CH 106
    36 - O4 H H H N Harz
    3? Qi--F H H H N 118
    38 CM C -C H H H CH 116
    CF3
    39 -C(CH3)3 -cH2G zu H H N 119-20
    40 i -C(CH3)3 -CH2 ç N02 H H N 90-91
    41 -C(CH3)3 -CH2 4 H H N 124
    42 ?1 CH3 H H CH zähes Oel
    CL
    43 -C(CH3)2CH2F -CH2 F Cl H H N 128
    Bspl R R1 R2 X A Physikal.
    Nr. Konstante
    44 -C(CH3)3 ~CHz t H H N 80-90
    45 1-C(CH3)3 -CHZ-dCH3H H N 103-04
    CL
    46 ,-C(CH3)3 -CH2-0C1 H H N 82
    CL
    47 -C(CH3)3 CHC2L0 H H N 119
    48 .-C(CH3)3 -CH2-4 -Cl H H N 121
    CF3
    49 '-C(CH3)3 -CHz- H H N 116
    50 -Qjo'-CL , zipH H I N 108-09
    51 1 9 \ H H I N Harz
    52 1- U -Cl H H I CH 171-72
    CL
    53 'b H H I N 156
    54 - O H O H 1 I CH 114
    55 - O H O H 1 I N 104-05
    56 t H H I CH 93
    57 - O -F H H I CH 146-48
    58 l~ O ~F H H I N zähes Oel
    59 -C(CH3)3 H H I N 126
    60 I-C(CH3)2-CHZCI H H I N 100-02
    61 -C(CH3)20 e Cl H H I N 115-19
    62 -C(CH3)3 H H I CH 140
    63 -C(CH3)2-CH20- o Cl H H I N Harz
    64 -C(CH3)3 CH2CC\½L0 H I N 125
    65 -C(CH3)3 -CH2 b Cl H I N 158
    Bsp. R R1 RZ X A Physikal.
    Nr. Konstante
    8 CF3
    66 -C(CH3)3 Z 4 CF3 135
    67 -C(CH3)3 ~CHz 4 H I N 54
    68 -C(CH3)3 -CH2- -NOZ H I N 181
    69 - C( C H 3) -CH2- G 1< 1 H I N -151-56
    CH2F CL
    70 -C(CH3)3 Cl H T N 109
    CL
    71 -C(CH3)3 - -CH2 4 H I N 107
    72 -C(CH3)3 -CH O H 1 N 144
    73 o -CH3 H I CH 159
    74 o -CH3 H I N 1 112
    75 -C(CH3)3 -CH2- 6-Cl H I N 124
    76 - t -Br H H H CH 136
    77 CH H H H N 96-97
    78 -C(CH3)2-C27i H H H CH 128-31
    Verwendungsbeispiele In den nachfolgenden Beispielen werden die nachstehend angegebenen Verbindungen als Vergleichssubstanzen eingesetzt: Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamke it Versuchsbeschreibung: Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 104 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabourand's milieu d'epreuve b) für Hefen: Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.
  • Die Bebrütungstemperatur betrug 20°C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.
  • In diesem Test zeigen z.B. die Verbindungen der Beispiele 1, 4, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 31, 50, 52, 59, 61, 70 und 71 eine bessere antimykotische Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen (A), (B) und (C).
  • Tabelle A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit MHK-Werte in «,/mL Nährmedium bei W i r k s t ° f f TrichO~ Micro- Candida Torulop- Aspergillus phyton sporum albi- sis fumimentagr. canis cans glabrata gatus (A) (bekannt) 32 64 16 32 >64 (B) (bekannt) 16 32 16 16 >64 (C) (bekannt) <1 16 >64 - >64 Verbindungen gemäß Herst.Bsp.
  • (1 4 16 8 4 4 <1 16 16 8 32 14 8 - 16 16 16 16 <1 4 2 8 2 17 <1 32 4 16 64 18 <1 8 <1 4 4 19 <1 8 <1 2 16 20 <1 <1 4 4 <1 31 <1 4 8 16 32 50 2 16 2 2 8 52 <1 16 <1 <1 16 59 16 - 32 16 8 61 2 4 4 2 s 70 . <1 8 32 64 8 71 2 8 8 16 8 Beispiel B Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäusecandidose Versuchsbeschreibuns: Mäuse vom Typ SPF-CF1 wurden intravenös mit 1 - 2 x 106 logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert werden, infiziert.
  • Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion werden die Tiere mit jeweils 50 - 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.
  • Ergebnis: Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tagen post infektionem. Die Uberlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 %.
  • In diesem Test zeigten z.B. die erfindungsgemäßen Verbindungen 4, 9 , 11, 13, 14, 19, 29, 30, 43, 50, 51 und 52 eine bessere Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen.
  • Zeichenerklärung: +++++ = sehr gute Wirkung = 90 % Uberlebende am 6. Tag p.i.
  • ++++ = gute Wirkung = 80 % überlebende am 6. Tag p.i.
  • +++ = Wirkung = 60 % Überlebende am 6. Tag p.i.
  • ++ = schwache Wirkung = 40 % Überlebende am 6. Tag p.i.
  • + = Spur Wirkung = weniger als 40 % Überlebende am 6. Tag p.i.
  • k.W. = keine Wirkung T a b e l l e B Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäusecandidose Wirkstoff Wirkung (A) (bekannt) + (B) (bekannt) k.W.
  • (C) (bekannt) k.W.
  • Verbindungen gemäß Herst. Bsp 4 9 ++ 11 13 14 19 29 30 43 ++ 50 51 ++ 52 Beispiel C / Formulierungen 1.) Lösung: Wirkstoff gemäß Formel (I) : 10 g Alkohol, rein (96 %-ig) : 300 g Isopropylmyristat : 526g 836 g 2.) Creme: Wirkstoff gemäß Formel (I) : 10 g Arlacel 60 : 20 g (Sorbitan-monostearat) Tween 60 : 15 g (Polyoxyethylen(20-sorbitanmonostearat) Walrat, künstlich : 30 g (Mischung von Estern von gesättigten Fettsäure C14-C18 und Fettalkoholen C14-C18) Lanette 0 : 100 g (Gemisch aus Cetyl-Alkohol und Stearyl-Alkohol) Entanol G : 135 g (2-Octyl-dodecanol) Benzylalkohol : 10 g Wasser, entmineralisiert : 680 g 1000 g

Claims (5)

  1. Patentansprüche 1. Antimykotische Mittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Hydroxyalkinyl-azolylderivat der allgemeinen Formel in welcher A für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe steht, R für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, R1 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl steht, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht und X für Wasserstoff, Brom oder Iod steht, und/oder deren Säureadditions-Salzen.
  2. 2. Antimykotische Mitt 1 nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Hydroxyalkinyl-azolyl-derivat der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 1, in welcher R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, für Adairintyl, für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5- gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie vorzugsweise Fluor- und Chloratomen, sowie gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl; ferner für die Gruppierungen wobei v 1 für Wasserstoff oder Halogen steht, Y für Halogen steht, für Alkyl, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy und Halogenalkylthio, mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1- bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie Fluor- und Chloratomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Cyano sowie für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und Phenylalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, wobei jeweils als Phenylsubstituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; Halogenalkyl, Halogenalkoxy und Halogenalkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, Cyclohexyl, Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Nitro, Cyano, sowie Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil; und gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl; n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht; R1 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl und Alkinyl mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Benzyl, wobei als Phenylsubstituenten vorzugsweise die bei Y3 bereits vorzugsweise genannten Phenylsubstituenten infrage kommen; und A, R2 und X für die in der Erfindungsdefinition angegebenen Bedeutungen steht.
  3. 3. Antimykotische Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Hydroxyalkinyl-azolyl-derivat der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 1, in welcher R für tert.-Butyl, Isopropyl oder Methyl steht; für jeweils gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden durch Methyl, Ethyl, Isopropyl oder tert.-Butyl substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht; für Adamantyl steht; für gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituennten genannt seien; Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl sowie gegebenenfalls durch Chlor substituiertes Phenyl; ferner für die Gruppierungen steht, wobei kl für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom steht; y2 für Fluor, Chlor oder Brom steht; y3für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethoxy, Tr ifluormethylthio, Vinyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano, sowie für gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylmethoxy und Phenylmethylthio, wobei jeweils als Phenylsubstituenten genannt seien: Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxy, Methylthio, Ethoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Nitro, Dimethylamino, Methoxycarbonyl, sowie gegebenenfalls durch Chlor substituiertes Phenyl; n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht; R1 für Wasserstoff, Methyl, Vinyl, Allyl, Propargyl, sowie für gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Benzyl steht, wobei als Phenylsubstituenten vorzugs- weise die bei Y 3 bereits vorzugsweise genannten Phenylsubstituenten infrage kommen; A, R2 und x für die in der Erfindungsdefinition angegebenen Bedeutungen. stehen.
  4. 4. Antimykotische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-(2,4-Dichlorphenyl)-5-imidazol-t-yl-1-pentin-4-ol.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch geXennzeichnet, daß man ein Hydroxyalkinyl-azolyl-derivat der allgemeinen Formel (I) in Anspruch 1 mit in etwa, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt
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