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Antimykotische Mittel
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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten
1 -Hydroxyethyl-triazolyl-Derivaten als antimikrobielle Mittel, insbesondere als
Anitmykotika.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte 1-Hydroxyethyl-azolyl-Derivate
allgemein gute antimykotische Eigenschaften aufweisen.
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Es wurde gefunden, daß die substituierten 1-Hydroxyethyltriazolyl-Derivate
der allgemeinen Formel
in welcher
R für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls
substituiertes Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, X für
die Gruppierungen -OCH2-, -SCH2-, -(CH2)p-oder -CH=CH- steht, Y für die Gruppierung
-CO-?1 sowie deren Acetal- und Ketal-Derivate oder die Gruppierung -C(Y1)=N-OY2
steht, für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl,
gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl steht,
y2 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl
oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl steht, Z für Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio'
Halogenalkyl, Halogenalkoxy oder Halogenalkylthio steht und die Indizes m und p
für 0, 1 oder 2 stehen, und deren Säureadditions-Salze gute antimikrobielle, insbesondere
antimykotische Eigenschaften, aufweisen.
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Die Verbindungen der Formel (I) besitzen ein asymmetisches Kohlenstoffatom
und können deshalb in den beiden optischen Isomerenformen anfallen. Außerdem können
die Verbindungen der Formel(I) gegebenenfalls in verschiedenen geometrischen Isomeren
vorkommen, je nach Bedeutung der Substituenten X und Y.
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Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß zu verwendenen substituierten
1-Hydroxyethyl-triazolyl-Derivate der Formel (II) in bestimmten Indikationsbereichen
ein besseres Wirkungsspektrum, als die aus dem Stand der Technik bekannten 1-Hydroxyethyl-azolyl-Derivate,
wie 1-(4-Chlor-Z-methyl-phenoxy)-3,3-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1 -yl-methyl) -2-butanol
und 1 - (2-Methylphenoxy) -3,3-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1-butanol,
welches konstitutionell und wirkungsmäßig naheliegende Verbindungen sind.
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Die erfindungsgemäßen substituierten 1-Hydroxyethyltriazolyl-Derivate
sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel stehen vorzugsweise
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für gegebenenfalls
einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis
7 Kohlenstoffatomen, wobei als Substituenten genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy
mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
ferner für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes
Phenyl, wobei als Substituenten die bei R3 genannten Phenylsubstituenten infrage
kommen, sowie für die Gruppierungen
R1 für Wasserstoff oder Halogen, R für Halogen; R3 für Alkyl, Alkoxy und Alkylthio
mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für Halogenalkoxy und Halogenalkylthio mit
jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen,
wie Fluor- und Chloratomen, ferner für Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, für
Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, für Cyano sowie für jeweils
gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenyltio,
Phenylalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und Phenylalkylthio mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei jeweils als Phenylsubstituenten vorzugsweise
genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Alkoxy und Alkylthio
mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen;
Halogenalkyl, Halogenalkoxy
und Halogenalkylthio mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 gleichen oder
verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, Cyclohexyl,
Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Nitro, Cyano, Alkoxycarbonyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, sowie gegebenenfalls durch Halogen substituiertes
Phenyl, n für die Zahlen 0,1 oder 2; X für die Gruppierungen -OCH2-, -SCH2-, -(CH2)p-
oder -CH=CH-; Y für die Gruppierungen -CO-Y1, -C(OR4)2-Y1 und
sowie auch für die Gruppierung -C(?1 )=N-O?2; y1 für Wasserstoff, für Alkyl mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für Alkenyl und Alkinyl mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiertes
Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei als Substituenten genannt seien:
Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen,
sowie für je-
weils gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich
oder verschieden substituiertes Phenyl und Benzyl, wobei als Substituenten die bei
R3 genannten Phenylsubstituenten infrage kommen; y2 für Wasserstoff, für geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für Alkenyl und Alkinyl mit
jeweils 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, für gegebenenfalls einfach oder mehrfach, gleich
oder verschieden substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei
als Substituenten genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, sowie für gegebenenfalls einfach oder mehrfach,
gleich oder verschieden substituiertes Benzyl, wobei als Substituenten die bei R3
genannten Phenylsubstituenten infrage kommen; R4 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
q für die Zahlen 2 oder 3; Z für Halogen, für Alkyl, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sowie für Halogenalkyl, Halogenalkoxy oder Halogenalkylthio
mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen;
m für die Zahlen 0,1 oder 2; und p für die Zahlen 0,1 oder 2.
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Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in
denen R für tert.-Butyl oder Isopropyl steht, für jeweils gegebenenfalls einfach
bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Cyclopropyl, Cyclopently oder
Cyclohexyl steht, wobei als Substituenten genannt seien: Methyl, Ethyl, Isopropyl,
Methoxy und Ethoxy, ferner für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder
verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituenten genannt seien:
Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Phenyl und Chlorphenyl, sowie für die Gruppierungen
steht; wobei R1 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht; R2 für Fluor oder Chlor
steht; R3 für Methyl, Ethyl, Propyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethoxy,
Trifluormethylthio, Vinyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyano sowie für jeweils
gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl,
Phenoxy, Phenylthio, Phenylmethoxy oder Phenylmethylthio steht, wobei jeweils als
Phenylsubstituenten genannt seien:
Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl,
Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Dimethylamino,
Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl; und n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht; X für
die Gruppierungen -OCH2-, -SCH2-, -(CH2)p- oder -CH=CH- steht; Y für die Gruppierungen
-CO-?1, -C(oR4)2-Y1 und
sowie auch für die Gruppierung -C(Y1)=N-OY2 steht; wobei Y1 für Wasserstoff, Methyl,
Ethyl Isopropyl oder für gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden
durch Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl steht; für
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Allyl, Propargyl oder für gegebenenfalls
einfach bis zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl
oder Trifluormethoxy substituiertes Benzyl steht; R4 für Methyl, Ethyl oder Propyl
steht; und q für die Zahlen 2 oder 3 steht;
Z für Fluor, Chlor,
Brom, Methyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Trifluormethylthio
steht, und m für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht; und p für die Zahlen 0, 1 oder 2
steht.
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Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind auch Additionsprodukte
aus Säuren und denjenigen substituierten 1-Hydroxyethyl-triazol-Derivaten der Formel
(I), in denen die Substituenten R, X, Y und Zm die Bedeutungen haben, die bereits
vorzugsweise für diese Substituenten genannt wurden.
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Zu den Säuren die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren,
wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die
Chlorwasserstoff säure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle
Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure,
Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure und Milchsäure,
sowie Sulfonsäuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
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Die erfindungsgemäß zu verwendenden substituierten 1-Hydroxyethyl-triazol-Derivate
sowie ihre Säureadditions-Salze sind noch nicht beschrieben. Sie sind jedoch Gegenstand
einer eigenen älteren Patentanmeldung, die noch nicht veröffentlicht ist (vergleiche
die deutsche Patentanmeldung P 32 37 400), und können erhalten werden, indem man
a)
Oxirane der Formel
in welcher R, X, Y, Z und m die oben angegebene Bedeutung haben, mit 1,2,4-Triazol
der Formel
in welcher M für Wasserstoff oder ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium und Kalium
steht, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise
Alkohole oder Dimethylformamid, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie
beispielsweise Natriumalkoholat oder Kaliumhydroxid, bei Temperaturen zwischen 60
und 1500C umsetzt; oder b) Triazolylmethyl-oxirane der Formel
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit (?hio)Phenolen
der Formel
in welcher Y, Z und m die oben angegebene Bedeutung haben und xi für Sauerstoff
oder Schwefel steht, unter den Bedingungen des Verfahrens (a) umsetzt; oder c) die
nach den Verfahren (a) und (b) erhältlichen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
in welcher R, X, Z und m die oben angegebene Bedeutung haben und
für
die Gruppierung -CO-?1 sowie deren Acetal- und Ketal-Derivate steht, mit Hydroxylamin-Derivaten
der Formel H2N - 0 - Y (VI) in welcher die angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart
eines Verdünnungsmittels, vorzugsweise Alkohole oder Wasser bzw. Gemische beider,
bei Temperaturen zwischen 50 und 1000C umsetzt; oder d) die nach den Verfahren (a),
(b) und (c) erhältlichen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
in welcher R, X, ? , Z und m die oben angegebene Bedeutung haben, mit Halogeniden
der Formel y4 - Hal (VII) in welcher
Hal für Chlor, Brom oder Iod
steht und für die Bedeutungen von y2, außer für Wasserstoff, steht, in Gegenwart
eines inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, und
gegebenenfalls in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise Alkalimetallhydride
oder -amide, bei Temperaturen zwischen 60 und 1000C umsetzt.
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An die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) kann gegebenenfalls
eine Säure addiert werden.
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Die Oxirane der Formel (II) sind noch nicht bekannt Sie stellen interessante
Zwischenprodukte dar und können in allgemein bekannter Art und WEise erhalten werden,
indem man Ketone der Formel
in welcher R, X, Y, Z und m die oben angegebene Bedeutung haben, entweder
mit
Dimethyloxosulfonium-methylid der Formel (IX) + - (IX) (CH3)2SOCH2 in an sich bekannter
Weise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid,
bei Temperaturen zwischen 200C und 800C umsetzt, (vgl.
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hierzu J. Am. Chem. Soc. 87,1363 - 1364 (1965)), oder B) mit Trimethylsulfonium-methylsulfat
der Formel (X)
in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
wie z.B. Acetonitril, und in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriummethylat, bei
Temperaturen zwischen OOC bis 600C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umsetzt (vgl.
auch Heterocycles 8, 397, (1977)).
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Die so erhaltenen Oxirane der Formel (II) können gegebenenfalls ohne
Isolierung direkt weiter umgesetzt werden.
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Die 1,2,4-Triazole der Formel (III) sind allgemein bekannte Verbindungen
der organischen Chemie.
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Die Triazolylmethy-oxirane der Formel (IV) sind bekannt (vergleiche
DE-OS 31 11 238 und EP 0 044 605), bzw. sind sie Gegenstand einer eigenen älteren
Anmeldung, die noch nicht veröffentlicht ist (vergleiche die deutsche Patentanmeldung
P 32 02 601), bzw. können sie in allgemein bekannter Art und Weise erhalten werden,
indem man Triazolyl-ketone der Formel
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, entsprechend den oben angegebenen
Verfahrensvarianten (i) und (ß) epoxidiert.
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Die Triazolyl-ketone der Formel (XI) sind bekannt (Vergleiche DE-Os
24 31 407, DE-OS 26 38 470, DE-OS 28 20 361 und DE-OS 30 48 266), bzw. lassen sie
sich nach im Prinzip bekannten Verfahren herstellen.
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Die (Thio)Phenole der Formel (V) sind bekannt, bzw. sind sie Gegenstand
einer eigenen älteren Anmeldung, die noch nicht veröffentlicht ist (vergleiche die
deutsche Patentanmeldung P 31 32 335), bzw. können sie in allgemein üblicher Art
und Weise erhalten werden.
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Die Hydroxylamine der Formel (VI) sowie die Halogenide der Formel
(VII) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie.
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Die Verbindungen der Formel (I) können in Säureadditions-Salze überführt
werden.
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Die Säureadditions-Salze der Verbindungen der Formel (I) können in
einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Lösung einer Verbindung
der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure,
z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren,
isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel
gereinigt werden.
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Die erfindungsgemäße verwendbaren Verbindungen der Formel (1), deren
Ester-Derivate und ihre Säureadditions-Salze weisen antimikrobielle, insbesondere
starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches
Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie bi-phasische
Pilze, z.B.
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gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie
Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus
fumigatus, Trichphyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten,
wie Microsporon felineum sowie Torulospsis-Arten, wie Torulospsis glabrata. Die
Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren
Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
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Als Indikationsbeispiele in der Humanmedizin können beispielsweise
genannt werden:
Dermatomykosen und Sytemmykosen durch Trichophyton
mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Microsporonarten, Epidermophyton floccosum,
Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
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Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt
werden: Alle Dermatomykosen und Sytemmykosen, insbesondere solche, die durch die
obengenannten Erreger hervorgerufen werden.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen
oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren
erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile,
z.B. Tablette, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren
Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht.
Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2,3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder
1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Mengen
Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen,
einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste, halbfest oder flüssige Ver-
dünnungsmittel, Füllstoffe
und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapslen, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen,
Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder
die Wirkstoffe neben den üblichen Träger stoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel,
z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glucose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel,
z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel,
z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat,
(e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B.
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quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B.
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Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin
und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und
feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
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Den Tabletten, Dragees, Kapseln,Pillen und Granulaten können mit den
üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenen Überzügen und Hüllen versehen
sein und so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt
in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzägert abgeben,
wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Träger stoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen
oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyethylenglykole, Fette, z.B.
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Kakaofett und höhere-Ester (z.B. C 14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder
Gemische dieser Stoffe.
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Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen
die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse,
Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentione,
Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
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Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid,
Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich
die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsverzögerer und Emulgatoren, z.B.
Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ehtylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol,
Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere
Baumwollsaatoel, Erdnußöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin,
Glycerinformal,
Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitan oder
Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch
in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
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Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe,
wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Ethylalkohol, Propylalkohol, Suspendiermittel,
z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline
Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische
dieser Stoffe enthalten.
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Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eúkalyptusöl
und Süßmittel, z.B. Saccharin enthalten.
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5, vorzugsweise von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer
den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen
Wirkstoffe, sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße
Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung
und/oder Heilung der oben aufgeführten Erkrankungen.
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Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal,
oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rektal, vorzugsweise parenteral, insbesondere
intravenös appliziert werden.
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Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen
von etwa 2,5 bis etwa 200, vorzugsweise 5 bis 150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden,
gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse
zu verabreichen.
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Bei oraler Applikation werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in
Gesamtmengen von etwa 2,5 bis etwa 200, vorzugsweise 5 bis 150 mg/kg Körpergewicht
je 24 Stunden und bei parenteraler Applikation in Gesamtmengen von etwa 2,5 bis
etwa 50, vorzugsweise 1 bis 25 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden verabreicht.
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Es kann jedoch erforderlich sein, von den ganannten Dosierungen abzuweichen
und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts,
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation
des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten
Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben aufgeführte Wirkstoffmenge
überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung
und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens
leicht erfolgen.
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Her ste llungsbe isp iele Beispiel 1
(Verfahren b) Eine Lösung von 28,96 g (0,16 Mol) 2-tert.-Butyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl-methyl)-oxiran
in 50 ml n-Propanol wird unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 24,5
g (0,18 Mol) p-Hydroxyacetophenon und 0,46 g (0,02 Mol) Natrium in 150 ml n-Propanol
getropft. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 4 Tage unter Rückfluß erhitzt.
Danach wird eingeengt, der Rückstand in Essigester aufgenommen und zweimal mit in
Natronlauge, zweimal mit Wasser sowie einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen.
Die Essigesterphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert (Dichlormethan/ Essigester = 4:1).
Das erhaltene Produkt kristallisiert nach Zugabe von Ether. Man erhält 26,9 g (53
% der Theorie) 2-(4-Acetophenoxymethyl)-3,3-dimethyl-l-(l 2,4-triazol-1-yl) -2-butanol
vom Schmelzpunkt 98-990C.
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Beispiel 2
(Verfahren c) 43,5 g (0,137 Mol) 2-(4-Acetophenoxymethyl)-3,3-dimetyll-(l,2,4-triazol-l-yl-)-2-butanol
(Beispiel 1), 14,28 g (0,2055 Mol) Hydroxlamin-hydrochlorid und 16,85 g ( 0,2055
Mol) Natriumacetat werden in einem Gemisch von 150 ml Wasser und 250 ml Ethanol
gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingeengt,
der Rückstand in Wasser/Essigester aufgenommen und mit in Natronlauge basisch gestellt.
Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Essigester
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit verdünnter und
zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstandes aus Acetonitril erhält man
34,8 g ( 76,5 % der Theorie) 3,3-Dimethyl-2-/4-(1-hydroxyiminoethyl)-phenoxymethyl7-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-butanol
vom Schmelzpunkt 129-1320C.
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Beispiel 3
(Verfahren d) 1,44 g (0,06 Mol) Natriumhydrid (80 %ig in Paraffinöl) werden zu einer
Lösung von 14,94 g (0,045 Mol) 3,3-Dimethyl-2-/4-(1 -hydroximinoethyl) phenoxymethyl/-l-(
1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol (Beispiel 2) in 120 ml absolutem Dimethylsulfoxid
gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur ca. 1 Stunde nachrühren,
bis eine klare Lösung entstanden ist. Anschließend wird mit 8,33 ml (0,06 Mol) 2,4-Dichlorbenzylchlorid
versetzt und das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Danach
versetzt man vorsichtig mit Wasser und Eisessig und engt ein. Der Rückstand wird
in Essigester aufgenommen, mehrmals mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
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Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäure chromatographiert (Dichlormethan/Essigester
= 4:1) und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 16,2 g (73 % der Theorie)
2-(4-/1-(2,4-Dichlorbenzylimino)-ethyl7-phenoxymethyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol
vom Schmelzpunkt 1010C.
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Beispiel 4
(Verfahren a) 25,6 g (0,093 Mol) 2-(2-/4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-phenyl7-ethenyl)-2-tert.-butyl-oxiran
in 47 ml absolutem Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von
Natriumtriazolid - hergestellt durch langsames Eintragen von 12,9 g (0,187Mol) 1,2,4-Triazol
in eine Suspension von 5,6 g (0,187 Mol) Natriumhydrid (80 eig in Paraffinöl) in
187 ml absolutem Dimethylformamid getropft. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden
bei 80"C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das
Reaktionsgemisch auf Eis/Wasser gegossen und mehrmals mit Essigester extrahiert.
Die vereinigten Essigesterphasen werden zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird über eine Kieselgelsäure chromatographiert (Dichlormethan/Essigester = 2:1)
und aus n-Hexan/Essigester umkristallisiert. Man erhält 7,75 g (24 % der Theorie)
3,3-Dimethyl-2-(2-/4-(1,3-DioXolan-2-yl)-phenyl7-ethenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol
vom Schmelzpunkt 109,5 - 1100C.
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Herstellung des Ausgangsproduktes
8,1 g (0,13 Mol) Iodmethan werden langsam zu einer Lösung von 9,9 ml (0,135 Mol)
Dimethylsulfid in 75 ml absolutem Dimethylsulfoxid und 35 ml absolutem Tetrahydrofuran
getropft, wobei die Innentemperatur 350C nicht über steigen darf. Diese Suspension
wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt und anschließend portionsweise mit
15,7 g (0,14 Mol) Kalium-tert.-Butylat versetzt. Es wird 30 Minuten bei Raumtemperatur
nachgerührt, auf 0°C abgekühlt und portionsweise mit 26 g (0,1Mol) 4,4-Dimethyl-1-/4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl7-1-penten-3-on
versetzt.
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Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt,
anschließend mit Wasser versetzt und dreimal mit Toluol extrahiert. Die vereinigten
Toluolphasen werden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Man erhält 25,6 g rohes 2- (2-/4- (1 ,3-Dioxolan-2-yl)
-phenyl7-ethenyl) -2-tert.-butyl-oxiran als öl, das direkt weiter umgesetzt wird.
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100 g (0,5612 Mol) 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-benzaldehyd und 56,1 g (0,56
Mol) Pinakolin werden in einem Gemisch von
280 ml Ethanol und 56
ml Wasser gelöst und bei Raumtemperatur mit 17 ml 10 %iger Natronlauge versetzt.
Man läßt 1 Stunde nachrühren, versetzt mit 0,56 g festem Natriumhydroxid und läßt
2 Tage nachrühren. Danach wird der Niederschlag abgesaugt, mit 200 ml Ethanol/Wasser
(1:1) und danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und zweimal aus Ethanol umkristallisiert.
Man erhält 56,5 g (39 % der Theorie) 4,4-Dimethyl-1-,'4-(1,3-dioxolan-2-yl)-phenyl/-1-penten-3-on
vom Schmelzpunkt 79 - 810C.
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Beispiel 5
(Verfahren c) 1 g (0,0029 Mol) 3,3-Dimethyl-2-(2-4-(1 ,3-dioxolan-2-yl)-phenyl7-ethenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol
(Beispiel 4), 0,42 g (0,005 Mol) O-Methyl-hydroxylamin-hydrochlorid und 0,41.g (0,005
Mol) Natriumacetat werden in 20 ml Ethanol und 15 ml Wasser geläst und 2 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand in Essigester
aufgenommen, zweimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mit
wenig Ether gewaschen und aus n-Hexan/ Essigester umkristallisiert. Man erhält 0,67
g (70 % der Theorie) 3 ,3-Dimethyl-2-/2- (4-methoximinomethylphenyl) -ethenyl7-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-butanol
vom Schmelzpunkt 140 - 1420C.
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In analoger Weise und entsprechend der erfindungsgemäßen Verfahren
(a) bis (d) werden die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel
erhalten:
| v |
| Bsp. Schmelz- |
| Nr Y Z x R punkt(oC) |
| m bzw n20 |
| D |
| 6 4-CH30N=CH- - -OCH2- -C(CH3)3 92-93 |
| 7 4-CH30N=C(CH3)- - -OCH2- -C(CH3)3 92-94 |
| 8 4-CH2=CH-CH2ON=C(CH3)- - -OCH2- -C(CH3)3 1,5445 |
| 9 4-CH3CO- - -OCH2- -CtCH3)2CH2F 111 |
| 10 4-OHC- - -OCH2- -C(CH3)3 1,5491 |
| 11 4-CH3CO- - -OCH2- -C(CH3)2 80-81 |
| CHzOCH3 |
| 12 4-OHC- - -OCH2- -C(CH3)2 1,5457 |
| CH2OCH3 |
| 13 4-CH30N=C(CH3)- - -OCH2- -C(CH3)2 94,5-95 |
| CH2F |
| 14 4-CH30N=CH- - -CH2CH2- -C(CH3)3 77-79 |
| 15 4-CH30N=CH- - -OCH2- -C(CH3)2 1,5430 |
| CH2OCH3 |
| 16 4-CH30N=C(CH3)- - -OCH2- -C(CH3)2 62-65 |
| CH2OCH3 |
| 17 CH2=CH-CH2-ON=CH- - -OCH2- -C(CH3)3 1,5560 |
| 18 b ICI- - -OCH2- -C(CH3)3 1,5692 |
| II |
| NOCH3 |
| 19 CO > . - -OCH2- -C(CH3)3 73-75 |
| 20 - zu o Cl 135-136,5 |
| 21 3-CH30N=CH- - -OCH2- -C(CH3)3 76-78 |
| 22 2-CH3CO- - -OCH2- -C(CH3)3 105,5-07 |
| 23 2-CH3ON=C(CH3)- - -OCH2- -C(CH3)3 71-73 |
Verwendungsbeispie le: In den nachfolgenden Beispielen werden
die nachstehend angegebenen aus DE-OS 30 18 865 bekannten Verbindungen als Vergleichssubstanzen
eingesetzt:
Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung:
Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich
5 x 103 bis 104 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten
und Schimmelpilze: Sabourand's milieu d'épreuve b) für Hefen: Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.
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Die Bebrütungstemperatur betrug 28 bis 37°C, die Bebrütungsdauer lag
bei 24 bis 96 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.
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In diesem Test zeigten z.B. die erfindungsgemäßen Verbindungen 2,
5, 6, 7, 14, 15, 16 und 17 eine bessere antimykotische Wirkung als die aus dem Stand
der Technik bekannte Verbindung (A).
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Tabelle A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit MHK-Werte in /ml Nährmedium
Tricho- Micro- Candida Toru- Asperphyton sporum albi- lopsis gillus Wirkstoff mentagr.
canis cans glabrata fumigatus (A) (bekannt) 4 4 32 > 64 32 Verbindungen gemäB
Herstellungsbeispiel: 2 2 2 8 64 16 5 <1 2 16 8 2 6 <1 4 2 <1 <1 7 <1
<1 4 16 <1 14 <1 2 <1 4 <1 15 <1 <1 8 8 <1 16 <1 8 1
32 4 17 <1 2 1 64 <1
Beispiel B Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit
(oral) bei Mäusecandidose Versuchsbeschreibung: Mäuse vom Typ SPF-CF1 wurden intravenös
mit 1-2 x 10 logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung
suspendiert werden, infiziert.
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Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion werden die Tiere
mit jeweils 10 - 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.
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Ergebnis: Unbehandelte Tiere starben am 3. bis 6. Tag post infektionem.
Die Überlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren
etwa 5 %.
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In diesem Test zeigen z.B. erfindungsgemäße Verbindungen 3,5,6,9,13,14,15,16,
und 17 eine bessere Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen
(A) und (B).
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Zeichenerklärung: +++++ = sehr gute Wirkung = 90 % Überlebende am
6. Tag p.i.
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++++ = gute Wirkung = 80 % Überlebende am 6. Tag p.i +++ = Wirkung
= 60 % Überlebende am 6. Tag p.i.
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++ = schwache Wirkung = 40 % Überlebende am 6. Tag p.i.
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+ = Spur Wirkung = unter 40 % Überlebende am 6. Tag p.i.
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k.W. = kein Unterschied zur unbehandelten Infektionskontrolle.
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Tabelle B Antimykotische in-vivo-Wirkung (oral) bei Mäusecandidose
Wirkstoff Wirkung (A) (bekannt) k.W: (B) (bekannt) k.W.
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Verbindung gemäß Herstellungsbeispiel: 3 ++ 5 6 9 13 14 15 16 17
Beispiel
C Anitmikrobielle in-vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modeil der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie
Versuchsbeschreibung: Weiße Mäuse der Rasse Pirbright-white wurden auf dem geschorenen,
nicht skarifizierten Rücken mit einer Mikro- und Makrokonidien-Suspension von Trichophyton
von mentagrophytes infiziert.
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Die infizierten Tiere wurden, beginnend mit dem 3. Tag p.i. 1 x täglich
mit einer 15 teigen Lösung der erfindungsgemäßen Präparate (in Dimethylsulfoxid
: Glycerin = 1 : 4) lokal behandelt.
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Ergebnis: Bei unbehandelten Tieren entwickelte sich innerhalb 12 Tagen
p.i. das typische Bild einer Dermatophytose mit Rötung, Schuppung und Haarausfall
bis zum totalen Integument-Defekt an der Infektionsstelle.
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In diesem Test zeigen z. B. die erfindungsgemäßen Verbindungen 5,6,9,13,14,15,16
und 17 Wirkung bis gute Wirkung.
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Tabelle C Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modell der
experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie Wirkstoff Wirkung Verbindungen gemäß
Herstellungsbeispiel: 5 6 9 ++ 13 14 15 16 17 Erläuterungen: +++++ = sehr gute Wirkung
= keine Infektionszeichen am 12. bis 15. Tag p.i.
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++++ = gute Wirkung = geringe Rötung, vereinzelt Schuppen +++ = Wirkung
= Rötung, Schuppen ohne Haarausfall ++ = schwache Wirkung = Rötung, Schuppen, Haarausfall
+ = Spur Wikrung = flächiger Haarausfall, entzündliche Hautreaktion
Beispiel/Formulierungen
1. Lösung: Wirkstoff gemäß Formel (I): 10 g Alkohol, rein (96 %ig) : 300 g Isopropylmerisat
: 526 g 836 g 2. Creme: Wirkstoff gemäß Formel (I): 10 g Arlacel 60 : 20 g (Sorbitan-monostearat)
Tween 60 : 15 g (Polyoxyethylen(20)-sorbitanmonostearat) Walrat, künstlich : 30
g (Mischung von Estern von gesättigten Fettsäuren C14-C18 und Fettalkoholen C14-C18)
Lanette 0 : 100 g (Gemisch aus Cetyl-Alkohol und Stearyl-Alkohol) Etanol G : 135
g (2-Octyl-dodecanol) Benzylalkohol : 10 g Wasser; entmineralisiert : 680 g 1000
g