DE3824891A1 - Verwendung von substituierten triazolylmethylcarbinolen zur behandlung von krankheiten - Google Patents
Verwendung von substituierten triazolylmethylcarbinolen zur behandlung von krankheitenInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen substituierten Triazolylmethylcarbinolen der allgemeinen Formel (I) $F1 in welcher$A n für die Zahlen 0 oder 1 steht,$A Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder für gegebenenfalls substituiertes Naphthyl steht,$A R↑1↑ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Cycloylkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl steht,$A R↑2↑ für Alkyl, Cycloylkyl, Cycloalkylalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl steht,$A R↑3↑ für Methyl steht und$A R↑4↑ für Methyl steht oder$A R↑3↑ und R↑4↑ gemeinsam für Ethan-1,2-diyl stehen,$A zur Behandlung von Krankheiten, ihre Verwendung als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen substituierten Triazolylmethylcarbinolen zur Behandlung von Krankheiten, ihre Verwendung als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Es ist bereits bekannt, daß bestimmte Triazolylmethylcarbinole, wie z. B. 1-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-3- (1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-pentan-3-ol, antimykotische Eigenschaften aufweisen (vgl. EP-A 43 419). Die Wirkung dieser Verbindungen ist jedoch nicht immer voll befriedigend.
- Es wurde nun gefunden, daß die neuen substituierten Triazolylmethylcarbinole der Formel
in welcher
n für die Zahlen 0 oder 1 steht,
Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder für gegebenenfalls substituiertes Naphthyl steht,
R¹ für Wasserstoff, gebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl steht,
R² für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Alkenyl steht,
R³ für Methyl steht und
R&sup4; für Methyl steht oder
R³ und R&sup4; gemeinsam für Ethan-1,2-diyl stehen,
sowie deren Säureadditions-Salze gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen. - Die neuen substituierten Triazolylmethylcarbinole der Formel (I) besitzen ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom und können deshalb in den beiden optischen Isomerenformen anfallen. Die Erfindung betrifft sowohl die Isomerengemische als auch die einzelnen Isomeren.
- Überraschenderweise besitzen die erfindungsgemäß zu verwendenden substituierten Triazolylmethylcarbinole der Formel (I) sowie deren Säureadditions-Salze und Metallsalz- Komplexe in bestimmten Indikationsbereichen ein besseres Wirkungsspektrum als aus dem Stand der Technik bekannte Triazolylmethylcarbinole, wie z. B. 1-(4-Chlor- phenyl)-4-methyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-pentan-3- ol, welche chemisch und wirkungsmäßig naheliegende Verbindungen sind. Die erfindungsgemäße Verwendung der Stoffe der Formel (I) stellt somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.
- Die erfindungsgemäß zu verwendenden Stoffe sind durch die Formel (I) allgemein definiert. Bevorzugt sind diejenigen erfindungsgemäß zu verwendenden substituierten Triazolylmethylcarbinole der Formel (I), in denen
n für Zahlen 0 oder 1 steht,
Ar für Phenyl oder Naphthyl steht, wobei jeder dieser Reste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Nitro, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Formyl, Alkoximinomethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkoximinoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Halogenatom, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere Fluor und/oder Chloratomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere Fluor und/oder Chloratomen,
R¹ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, wobei jeder der Alkylreste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Cyano, Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und/ oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei jeder der Alkenylreste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Cyano und/oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, oder
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei jeder der Alkinylreste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Cyano und/oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, oder
R¹ für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenylalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, und
R¹ für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
R¹ für Pyridylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Furylmethyl oder Thienylmethyl steht, wobei jeder dieser Reste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Methyl steht und
R&sup4; für Methyl steht oder
R³ und R&sup4; gemeinsam für Ethan-1,2-diyl stehen.
- Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen der Formel (I), in denen
n für die Zahlen 0 oder 1 steht,
Ar für Phenyl oder Naphthyl steht, wobei jeder dieser Reste einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Nitro, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Formyl, Alkoximinomethyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Alkylcarbonyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkoximinoalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, Alkylthio mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylthio mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, Alkylsulfinyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylsulfinyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, Alkylsulfonyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und/oder durch Halogenalkylsulfonyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen,
R¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Chlormethyl, Fluormethyl, Methylcarbonylmethyl, Methoxycarbonylmethyl, Methoxymethyl, Allyl, Propargyl oder für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl steht, oder
R¹ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
R¹ für Pyridylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Furylmethyl oder Thienylmethyl steht, wobei jeder dieser Reste einfach oder zweifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Methyl und/oder Methoxy,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Methyl steht und
R&sup4; für Methyl steht oder
R³ und R&sup4; gemeinsam für Ethan-1,2-diyl stehen.
- Eine Gruppe ganz besonders bevorzugter substituierter Triazolylmethylcarbinole sind die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen der Formel (I), in denen
n für die Zahl 0 steht,
Ar für gegebenenfalls in der 4-Position durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl steht, oder für gegebenenfalls in der 4-Position sowie zusätzlich gleich oder verschieden in der 2- oder 3-Position durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl steht,
R¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Cyclopropyl oder Allyl steht,
R² für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl oder Allyl steht,
R³ für Methyl steht und
R&sup4; für Methyl steht.
- Eine andere Gruppe ganz besonders bevorzugter erfindungsgemäß zu verwendender Stoffe sind die Verbindungen der Formel (I), in denen
n für die Zahl 1 steht,
Ar für gegebenenfalls in der 4-Position durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl steht, oder für gegebenenfalls in der 4-Position sowie zusätzlich gleich oder verschieden in der 2- oder 3-Position durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl steht,
R¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Cyclopropyl oder Allyl steht,
R² für Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl oder Allyl steht,
R³ für Methyl steht und
R&sup4; für Methyl steht.
- Eine weitere Gruppe ganz besonders bevorzugter erfindungsgemäß zu verwendender Stoffe sind die Verbindungen der Formel (I), in denen
n für die Zahl 0 steht,
Ar für gegebenenfalls in der 4-Position durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl steht, oder für gegebenenfalls in der 4-Position sowie zusätzlich gleich oder verschieden in der 2- oder 3-Position durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl steht,
R¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Cyclopropyl oder Allyl steht,
R² für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl oder Allyl steht und
R³ und R&sup4; gemeinsam für Ethan-1,2-diyl stehen.
- Eine zusätzliche Gruppe ganz besonders bevorzugter erfindungsgemäße zu verwendender Stoffe sind schließlich die Verbindungen der Formel (I), in denen
n für die Zahl 1 steht,
Ar für gegebenenfalls in der 4-Position durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl steht, oder für gegebenenfalls in der 4-Position sowie zusätzlich gleich oder verschieden in der 2- oder 3-Position durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, Difluormethoxy oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl steht,
R¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Cyclopropyl oder Allyl steht,
R² für Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl oder Allyl steht und
R³ und R&sup4; gemeinsam für Ethan-1,2-diyl stehen.
- Bevorzugte erfindungsgemäß zu verwendende Verbindungen sind auch Additionsprodukte aus Säuren und denjenigen Verbindungen der Formel (I), in denen n, Ar, R¹, R², R³ und R&sup4; diejenigen Bedeutungen haben, die im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe bereits vorzugsweise für diese Substituenten bzw. den Index n genannt wurden.
- Zu den Säuren, die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure und Milchsäure, sowie Sulfonsäuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
- Beispiele für die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen der Formel (I) sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt (vgl. auch die Herstellungsbeispiele).
Tabelle 1
- Die erfindungsgemäß zu verwendenden substituierten Triazolylmethylcarbinbole der Formel (I) und ihre Säureadditions- Salze oder Metallsalz-Komplexe können erhalten werden, wenn man
- (a) Triazolylmethylketone der Formel
in welcher
n, Ar, R³ und R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Halogenverbindungen der Formel
R²-X (III)
in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung hat und
X für Halogen steht,
in Gegenwart von Aluminium und gegebenenfalls unter Ultraschall und/oder in Gegenwart von Aluminiumaktivatoren, wie z. B. Iod und Quecksilber(II)- chlorid, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Tetrahydrofuran, umsetzt
und anschließend mit Verbindungen der Formel
R¹-Y (IV)
in welcher
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und
Y für Halogen steht,
in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, wie z. B. Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -50°C und +150°C, umsetzt oder - (b) Oxirane der Formel
in welcher
n, Ar, R², R³ und R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit 1,2,4-Triazol der Formel
gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie z. B. Natriumhydroxid und gegebenenfalls in Gegenwart eines Radikalstartes, wie z. B. Azoisobutyronitril sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0°C und 200°C umsetzt und gegebenenfalls die dabei anfallenden Verbindungen der Formel
in welcher
Ar, R², R³, R&sup4; und n die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
R&sup5;-Y (IVa)
in welcher
Y die oben angegebene Bedeutung hat und
R&sup5; für gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl steht,
in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt, - Die als Ausgangsstoffe benötigten Triazolylmethylketone der Formel (II) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. EP-OS 00 54 865).
- Die Halogenverbindungen der Formel (III) sind bekannte organische Synthesechemikalien.
- Die Verbindungen der Formel (IV) sind ebenfalls bekannte organische Synthesechemikalien.
- Die weiter als Ausgangsstoffe benötigten Oxirane der allgemeinen Formel (V) sind bisher nicht bekannt. Sie lassen sich herstellen, indem man
- c) Ketone der Formel
in welcher
n, Ar, R², R³ und R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
entweder- α) mit Dimethoxosulfonium-methylid der Formel
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C umsetzt,
oder - β) mit Trimethylsulfonium-methylsulfat der Formel
[(CH&sub3;)&sub3;S⊕] CH&sub3;SO&sub4;⊖ (IX)
in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Acetonitril, und in Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriummethylat, bei Temperaturen zwischen 0°C bis 60°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, umsetzt,
oder - γ mit Methyl-triphenylphosphoniumbromid der Formel
H&sub3;C-P⊕ (C&sub6;H&sub5;)&sub3; Br⊖ (X)
in Gegenwart einer Base, wie z. B. Kalium- tert-butylat und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Diethylether, Benzol oder Toluol, bei Temperaturen zwischen 20°C und 150°C umsetzt (vergl. hierzu Syn. Comm. 1985, 15, 855) und die hierbei erhaltenen Alkene der Formel
in welcher
n, Ar, R², R³ und R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Oxigenierungsmitteln, wie z. B. m-Chlorperbenzoesäure, Perameisensäure oder Peressigsäure (bzw. Hydrogenperoxid im Gemisch mit Ameisensäure oder Essigsäure), in Gegenwart eines Verdünnungsmittels wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C umsetzt.
- α) mit Dimethoxosulfonium-methylid der Formel
- Die Ketone der Formel (VII), in denen R² für Methyl steht, sind bereits bekannt (vergl. DE-OS 30 21 516).
- Die Ketone der Formel
in welcher
Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder für gegebenenfalls substituiertes Naphthyl steht,
n für die Zahlen 0 oder 1 steht,
R³ für Methyl steht,
R&sup4; für Methyl steht oder
R³ und R&sup4; gemeinsam für Ethan-1,2-diyl stehen und
R&sup6; für Alkyl mit mehr als einem Kohlenstoffatom, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Alkenyl steht,
sind bisher noch nicht bekannt. - Die Ketone der Formel (VII-a) lassen sich herstellen, indem man
- d) Verbindungen der Formel
in welcher
n, Ar, R³ und R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Z für Cyano, Chlorcarbonyl, Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl steht,
mit Grignard-Verbindungen der Formel
R&sup6;-MgBr (XIII)
in welcher
R&sup6; die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels wie z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran oder Toluol bzw. Gemische derselben, bei Temperaturen zwischen 0°C und 110°C umsetzt. - Die Ketone der Formel (VII-a), in denen R³ und R&sup4; jeweils für Methyl stehen, lassen sich herstellen, indem man
- e) Isopropylketone der Formel
(CH&sub3;)&sub2;CH-CO-R&sup6; (XIV)
in welcher
R&sup6; die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Verbindungen der Formel
Ar-(O) n -CH&sub2;-X¹ (XV)
in welcher
n und Ar die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X¹ für Chlor, Brom und Iod steht,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors wie z. B. Kaliumhydroxid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators wie z. B. Tetrabutylammoniumbromid und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels wie z. B. Toluol, bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C umsetzt. - Die Ketone der Formel (VII-a), in denen n für 1 steht und R³ und R&sup4; für Methyl stehen, lassen sich herstellen, indem man
- f) Isopropylketone der Formel
(CH&sub3;)&sub2;CH-CO-R&sup6; (XIV)
in welcher
R&sup6; die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Formaldehyd oder einer oligomeren Form hiervon, wie z. B. Paraformaldehyd, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie z. B. Kaliumhydroxid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Methanol, bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C umsetzt, die hierbei erhaltenen Hydroxymethylverbindungen der Formel
in welcher
R&sup6; die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einem Sulfonsäurechlorid der Formel
R&sup7;-SO&sub2;-Cl (XVII)
in welcher
R&sup7; für Methyl oder 4-Methyl-phenyl steht,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels wie z. B. Pyridin, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels wie z. B. Chloroform, bei Temperaturen zwischen 0°C und 50°C umsetzt und die so erhaltenen Sulfonyloxyverbindungen der Formel
in welcher
R&sup6; und R&sup7; die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Hydroxyarylverbindungen der Formel
Ar-OH (XIX)
in welcher
Ar die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart von Basen wie z. B. Natriummethylat und gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln wie z. B. Ethylenglycol, bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C umsetzt. - Die Ketone der Formel (VII-a), in denen R³ und R&sup4; gemeinsam für Ethan-1,2-diyl stehen, lassen sich auch herstellen, indem man
- g) Enone der Formel
in welcher
n, Ar und R&sup6; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Dimethyloxosulfonium-methylid der Formel
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C umsetzt. - Die Ketone der Formel (VII-a), in denen R&sup6; für Cyclopropyl steht, lassen sich auch herstellen, indem man
- h) Vinylketone der Formel
in welcher
n, Ar, R³ und R&sup4; die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Dimethyloxosulfonium-methylid der Formel
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C umsetzt. - Die Verbindungen der Formeln (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XIX), (XX) und (XXI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen.
- Die Ketone der Formel (VII), in denen R² für Methyl steht, lassen sich ebenfalls nach den oben angegebenen Verfahren herstellen.
- Die Verbindungen der Formel (I) können in Säureadditions- Salze bzw. Metallsalz-Komplexe überführt werden.
- Zur Herstellung von Säureadditions-Salzen der Verbindungen der Formel (I) kommen vorzugsweise diejenigen Säuren in Frage, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Säureadditions-Salze als bevorzugte Säuren genannt wurden.
- Die Säureadditions-Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z. B. durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z. B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden.
- Zur Herstellung von Metallsalz-Komplexen der Verbindungen der Formel (I) kommen vorzugsweise diejenigen Salze von Metallen in Frage, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der erfindungsgemäßen Stoffe als bevorzugte Metallsalze genannt wurden.
- Die Metallsalz-Komplexe von Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Verfahren erhalten werden, so z. B. durch Lösen des Metallsalzes in Alkohol, z. B. Ethanol, und Hinzufügen zu Verbindungen der Formel (I). Man kann Metallsalz-Komplexe in bekannter Weise, z. B. durch Abfiltrieren, isolieren und gegebenenfalls durch Umkristallisation reinigen.
- Die erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Säureadditions-Salze und Metallsalz- Komplexe weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z. B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Torulopsis-Arten, wie Torulopsis glabrata. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
- Als Indikationsbeispiele in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Microsporonarten sowie Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen. - Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden. - Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen.
- Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einen Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder ½, ¹/&sub3; oder ¼ einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
- Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe oder Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
- Als bevorzugtes pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder oder Sprays genannt.
- Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glucose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelantine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
- Den Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenen Überzügen und Hüllen versehen sein und so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert werden, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
- Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
- Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C&sub1;&sub4;-Alkohol mit C&sub1;&sub6;- Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
- Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silocone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
- Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe, Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten. Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsverzögerer und Emulgatoren, z. B.Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
- Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
- Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylalkohol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
- Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin enthalten.
- Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben angeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
- Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
- Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
- Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben aufgeführten Erkrankungen.
- Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rektal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
- Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 2,5 bis etwa 200, vorzugsweise 5 bis 150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
- Bei oralen Applikationen werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 2,5 bis etwa 200, vorzugsweise 5 bis 150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden und bei parenteraler Applikation in Gesamtmengen von etwa 2,5 bis etwa 50, vorzugsweise 1 bis 25 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden verabreicht.
- Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und Schwere der Erkrankungen, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff aufzukommen, während in anderen Fällen die oben angeführten Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
- Eine Suspension von 2,7 g (0,1 Mol) Aluminium-Blättchen, einem Kristall Iod und einer Spatelspitze Quecksilber- (II)-chlorid in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran wird über Nacht unter Argon stehengelassen. Ein paar Tropfen von einer Lösung von 12,1 g (0,1 Mol) Allylbromid in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran werden zugegeben, und das Gemisch wird in einem Ultraschallbad (Typ: Bransonic 12 der Fa. Branson; CT, USA) erwärmt. Bei 50°C setzt die Reaktion ein, und die restliche Menge Allylbromid wird unter Rühren zugetropft. Anschließend wird auf -20°C abgekühlt und eine Lösung von 13,9 g (0,05 Mol) 4-(4-Chlorphenyl)-3,3-dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1- yl)-2-butanon in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0°C und 15 Stunden bei 20°C nachgerührt, dann mit 100 ml 3n-Salzsäure vorsichtig versetzt und unter vermindertem Druck eingeengt.
- Der wäßrige Rückstand wird mit wäßrigem Ammoniak auf pH 10 gestellt, dann mit Wasser verdünnt, anschließend mit Essigester versetzt und unter vermindertem Druck filtriert. Der Nutschenrückstand wird mit Essigester gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Produktes (Kieselgel; Methylenchlorid/Essigester=1 : 1) werden 11,5 g (72% der Theorie) 6-(4-Chlorphenyl)-5,5-di- methyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl-methyl)-1-hexen-4-ol vom Schmelzpunkt 97-98°C erhalten. Beispiel 2
- Eine Lösung von 17 g (0,07 Mol) 2-[1,1-Dimethyl-2-(4- chlorphenyl)]-ethyl-2-ethyl-oxiran, 6.9 g (0,1 Mol) 1,2,4-Triazol, 0,7 g (0,0175 Mol) Natriumhydroxid, 0,7 ml Wasser und einer Spatelspitze α, α&min;-Azoisobutyronitril in 100 ml Dimethylformamid wird 15 Stunden auf 120°C erwärmt. Danach kühlt man auf Raumtemperatur ab, engt durch Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ein, löst den verbleibenden Rückstand in Dichlormethan, wäscht zweimal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Dichlormethan : Essigsäure=1 : 1) gereinigt.
- Man erhält auf diese Weise 8,5 g (39% der Theorie) an 1-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl- methyl)-pentan-3-ol vom Schmelzpunkt 124-125°C.
- Analog zu den Beispielen 1 und 2 werden die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen der Formel (I) erhalten. Tabelle 2
- In eine gekühlte Lösung von 10,7 ml (0,13 Mol) Dimethylsulfid in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran und 80 ml absolutem Dimethylsulfoxid werden 7,8 ml (0,125 Mol) Iodmethan eingetropft. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur (20°C) 16 Stunden gerührt. Eine Lösung von 20,6 g (0,09 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-3- pentanon in 100 ml absolutem Toluol wird unter Rühren zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch auf 0-5°C gekühlt und mit 7,0 g (0,13 Mol) Natriummethylat versetzt. Man rührt weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur nach, versetzt das Gemisch dann mit 1000 ml Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Toluol. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit viel Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und durch Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 19,3 g eines farblosen Öles, das gemäß GC/MS- Analyse zu 72% aus 2-[2-(4-Chlorphenyl)-1,1-dimethylethyl]- 2-ethyl-oxiran besteht. Die Ausbeute errechnet sich danach zu 65,3% der Theorie. Das Produkt wird ohne zusätzliche Reinigung für die weitere Umsetzung verwendet.
- 251,6 g (4,5 Mol) Kaliumhydroxid-Pulver und 15 g Tetrabutylammoniumbromid werden in 100 Toluol vorgelegt. Eine Lösung von 180,5 g (1,8 Mol) 2-Methyl-3-pentanon in 500 ml Toluol wird unter Rühren eingetropft, wobei die Temperatur unterhalb 20°C gehalten wird. Anschließend wird eine Lösung von 241,5 g (1,5 Mol) 4-Chlorbenzylchlorid in 150 ml Toluol unter Rühren eingetropft, und die Temperatur dabei wieder unterhalb 20°C gehalten. Man rührt weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur nach, filtriert die Feststoffe unter Vakuum ab, wäscht mit Toluol nach und engt das Filtrat durch Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird zunächst einer Grobdestillation unterworfen, wobei man 58 g eines Produktgemisches erhält mit Kochpunkt 75-83°C bei 0,1 mbar. Dieses Produktgemisch wird dann unter vermindertem Druck an einer Spaltrohrkolonne feindestilliert.
- Man erhält 20,3 g einer farblosen Flüssigkeit, die gemäß GC und NMR zu 96% 1-(4-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-3- pentanon besteht (Kp21mbar 156-157°C; 6% der Theorie) und 9,6 g einer ebenfalls farblosen Flüssigkeit, die gemäß GC und NMR zu 96% aus 1-(4-Chlorphenyl)-2,4- dimethyl-3-pentanon besteht (Kp21mbar 163-165°C; 2,8% der Theorie). Beispiel (VII-2)
- Eine Suspension von 4,8 g (0,21 Mol) Magnesium-Spänen in 80 ml absolutem Tetrahydrofuran wird tropfenweise mit 33 g (0,21 Mol) Hexylbromid versetzt. Nach Ende der Reaktion tropft man eine Lösung von 17,7 g (0,1 Mol) 2,2- Dimethyl-3-(4-fluorphenyl)-propansäurenitril in 150 ml absolutem Toluol ein und erwärmt das Reaktionsgemisch zum Sieden. Man läßt danach so viel Tetrahydrofuran herausdestillieren, bis eine Siedetemperatur von 100°C erreicht worden ist, und erhitzt dann 15 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird mit einer wäßrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 5 Stunden mit 100 ml 3n Salzsäure gerührt. Nach Abtrennung der wäßrigen Phase wird die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 19 g (72% der Theorie) 2,2-Dimethyl-1-(4- fluorphenyl)-3-nonanon als helles Öl.
- Eine Lösung von 168 g (0,86 Mol) 2,2-Dimethyl-3-(4-fluorphenyl)- propan-1-al-oxim in 400 ml Acetanhydrid wird 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Danach wird abgekühlt und das Lösungsmittel durch Abziehen unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 2 l Wasser verdünnt, und die entstehende Lösung wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 150,2 g (98,7% der Theorie) 2,2-Dimethyl-3- (4-fluorphenyl)-propionsäurenitril als helles Öl.
- Eine Lösung von 206 g (1,14 Mol) 2,2-Dimethyl-3-(4- fluorphenyl)-propanol in 600 ml Wasser und 600 ml Ethanol wird mit 104,25 g (1,5 Mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 123 g (1,5 Mol) Natriumacetat versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Ethanol wird danach durch Abziehen unter vermindertem Druck entfernt, und der wäßrige Rückstand wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 168 g (75,6% der Theorie) des 2,2-Dimethyl- 3-(4-fluorphenyl)-propan-1-al-oxim als helles Öl, das direkt für die weitere Umsetzung verwendet wird.
- Innerhalb von 3 Stunden wird ein Gemisch von 201 g (2,8 Mol) Isobutyraldehyd und 289 g (2 Mol) 4-Fluorbenzylchlorid in ein gerührtes, auf 80°C gehaltenes Gemisch von 15 g Tetrabutylammoniumbromid und 240 g (6 Mol) Natriumhydroxid in 600 ml Wasser und 600 ml Toluol eingetropft. Man rührt weitere 3 Stunden bei 80°C nach, verdünnt mit 500 ml Toluol, trennt die organische Phase ab, wäscht sie einmal mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird durch Abziehen unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert.
- Man erhält 206 g (57,2% der Theorie) 2,2-Dimethyl-3-(4- fluorphenyl)-propanal vom Kp26mbar 110-118°C.
- In den folgenden Verwendungsbeispielen wird die Verbindung nachstehender Formel als Vergleichssubstanz eingesetzt:
1-(4-Chlor-phenyl)-4-methyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl)- methyl)-pentan-3-ol (bekannt aus EP-OS 00 43 419). - Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5×10³ bis 10&sup4; Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten
- a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'epreuve
- b) für Hefen: Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.
- Die Bebrütungstemperatur betrug 28°C bis 37°C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.
- In diesem Test zeigen beispielsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß den Herstellungsbeispielen (11), (14), (19) und (29) eine bessere Wirksamkeit, insbesondere gegenüber Microsporum canis und Torulopsis glabrata, als die bekannte Verbindung (A). Tabelle A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit
&udf53;ta5,6:23,6:29,6:33,6&udf54;&udf53;tw,4&udf54;&udf53;tz5&udf54; &udf53;sg8&udf54;\Wirkstoff\ Microsporum&udf50;canis\ Torulopsis&udf50;glabrata&udf53;tz5,10&udf54; &udf53;tw,4&udf54;&udf53;sg9&udf54;\(A) (bekannt)\ ¸8\ ¸8&udf53;tz5&udf54; \Verbindungen gem¿Å den Herstellungsbeispielen&udf53;tz&udf54; \¸(11)\ <1\ <1&udf53;tz&udf54; \¸(14)\ ¸4\ ¸4&udf53;tz&udf54; \¸(19)\ ¸2\ ¸4&udf53;tz&udf54; \¸(29)\ ¸2\ ¸2&udf53;tz&udf54; &udf53;te&udf54;&udf53;sb37,6&udf54;&udf53;el1,6&udf54;
und gegebenenfalls anschließend an die Verbindungen der Formel (I) eine Säure oder ein Metallsalz addiert.
Claims (10)
1. Triazolylmethylcarbinole der Formel
in welcher
n für die Zahlen 0 oder 1 steht,
Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder für gegebenenfalls substituiertes Naphthyl steht,
R¹ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl steht,
R² für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Alkenyl steht,
R³ für Methyl steht und
R&sup4; für Methyl steht oder
R³ und R&sup4; gemeinsam für Ethan-1,2-diyl stehen,
sowie deren Säureadditions-Salze zur Bekämpfung von Krankheiten.
in welcher
n für die Zahlen 0 oder 1 steht,
Ar für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder für gegebenenfalls substituiertes Naphthyl steht,
R¹ für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, Cycloalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl steht,
R² für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Alkenyl steht,
R³ für Methyl steht und
R&sup4; für Methyl steht oder
R³ und R&sup4; gemeinsam für Ethan-1,2-diyl stehen,
sowie deren Säureadditions-Salze zur Bekämpfung von Krankheiten.
2. Triazolylmethylcarbinole der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
n für die Zahlen 0 oder 1 steht,
Ar für Phenyl oder Naphthyl steht, wobei jeder dieser Reste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Nitro, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Formyl, Alkoximinomethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkoximinoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere Fluor und/oder Chloratomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere Fluor und/oder Chloratomen,
R¹ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, wobei jeder der Alkylreste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Cyano, Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und/oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei jeder der Alkenylreste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Cyano und/oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, oder
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei jeder der Alkinylreste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Cyano und/oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, oder
R¹ für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenylalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, oder
R¹ für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
R¹ für Pyridylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Furylmethyl oder Thienylmethyl steht, wobei jeder dieser Reste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Methyl steht und
R&sup4; für Methyl steht oder
R³ und R&sup4; gemeinsam für Ethan-1,2-diyl stehen,
sowie deren Säureadditionssalze zur Bekämpfung von Krankheiten.
n für die Zahlen 0 oder 1 steht,
Ar für Phenyl oder Naphthyl steht, wobei jeder dieser Reste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Nitro, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Formyl, Alkoximinomethyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkoximinoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere Fluor und/oder Chloratomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkylsulfinyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder durch geradkettiges oder verzweigtes Halogenalkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Halogenatomen, insbesondere Fluor und/oder Chloratomen,
R¹ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, wobei jeder der Alkylreste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Cyano, Alkylcarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und/oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei jeder der Alkenylreste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Cyano und/oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, oder
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei jeder der Alkinylreste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Cyano und/oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, oder
R¹ für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Phenylalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, oder
R¹ für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder
R¹ für Pyridylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Furylmethyl oder Thienylmethyl steht, wobei jeder dieser Reste einfach oder mehrfach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und/oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil und 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Methyl steht und
R&sup4; für Methyl steht oder
R³ und R&sup4; gemeinsam für Ethan-1,2-diyl stehen,
sowie deren Säureadditionssalze zur Bekämpfung von Krankheiten.
3. Triazolylmethylcarbinole der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
n für die Zahlen 0 oder 1 steht,
Ar für Phenyl oder Naphthyl steht, wobei jeder dieser Reste einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Nitro, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Formyl, Alkoximinomethyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Alkylcarbonyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkoximinoalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, Alkylthio mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylthio mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, Alkylsulfinyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylsulfinyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, Alkylsulfonyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und/oder durch Halogenalkylsulfonyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen,
R¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Chlormethyl, Fluormethyl, Methylcarbonylmethyl, Methoxycarbonylmethyl,, Methoxymethyl, Allyl, Propargyl oder für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl steht, oder
R¹ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
R¹ für Pyridylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Furylmethyl oder Thienylmethyl steht, wobei jeder dieser Reste einfach oder zweifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Methyl und/oder Methoxy,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Methyl steht und
R&sup4; für Methyl steht oder
R³ und R&sup4; gemeinsam für Ethan-1,2-diyl stehen,
sowie deren Säureadditionssalze zur Bekämpfung von Krankheiten.
n für die Zahlen 0 oder 1 steht,
Ar für Phenyl oder Naphthyl steht, wobei jeder dieser Reste einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, Cyano, Nitro, Phenyl, Phenoxy, Benzyl, Formyl, Alkoximinomethyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, Alkylcarbonyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkoximinoalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil und 2 oder 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, Alkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogenalkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, Alkylthio mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylthio mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, Alkylsulfinyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Halogenalkylsulfinyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen, Alkylsulfonyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und/oder durch Halogenalkylsulfonyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor- und/oder Chloratomen,
R¹ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Pentyl, Chlormethyl, Fluormethyl, Methylcarbonylmethyl, Methoxycarbonylmethyl,, Methoxymethyl, Allyl, Propargyl oder für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleichartig oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy und/oder Trifluormethyl substituiertes Benzyl steht, oder
R¹ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
R¹ für Pyridylmethyl, Pyrimidinylmethyl, Furylmethyl oder Thienylmethyl steht, wobei jeder dieser Reste einfach oder zweifach, gleichartig oder verschieden substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Methyl und/oder Methoxy,
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl oder Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Methyl steht und
R&sup4; für Methyl steht oder
R³ und R&sup4; gemeinsam für Ethan-1,2-diyl stehen,
sowie deren Säureadditionssalze zur Bekämpfung von Krankheiten.
4. Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 3 zur Behandlung von Mykosen.
5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 3.
6. Antimykotische Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 3.
7. Verwendung von Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 3 bei der Bekämpfung von Krankheiten.
8. Verwendung von Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 3 bei der Herstellung von Arzneimitteln.
9. Verwendung von Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 3 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von Mykosen.
10. Verwendung von Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 3 bei der Bekämpfung von Mykosen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19883824891 DE3824891A1 (de) | 1988-07-22 | 1988-07-22 | Verwendung von substituierten triazolylmethylcarbinolen zur behandlung von krankheiten |
Applications Claiming Priority (1)
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| DE19883824891 DE3824891A1 (de) | 1988-07-22 | 1988-07-22 | Verwendung von substituierten triazolylmethylcarbinolen zur behandlung von krankheiten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3824891A1 true DE3824891A1 (de) | 1990-01-25 |
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| DE19883824891 Withdrawn DE3824891A1 (de) | 1988-07-22 | 1988-07-22 | Verwendung von substituierten triazolylmethylcarbinolen zur behandlung von krankheiten |
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO2010146111A1 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Basf Se | Antifungal 1, 2, 4-triazolyl derivatives |
| WO2010146112A1 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Basf Se | Antifungal 1, 2, 4-triazolyl derivatives |
-
1988
- 1988-07-22 DE DE19883824891 patent/DE3824891A1/de not_active Withdrawn
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| WO2010146112A1 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Basf Se | Antifungal 1, 2, 4-triazolyl derivatives |
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