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Antimikrobielle Mittel
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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen acylierten
l-Azolyl-2-hydroxy-butan-Derivaten als antimikrobielle Mittel, insbesondere als
Antimykotika.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß insbesondere Imidazol-Derivate,
wie beispielsweise 2-Acetoxy-l-(4-bi -phenylyl)-3 ,3-dimethyl-l-(imidazol-l-yl)-butan
bzw. 1-(4-Biphenylyl)-4-chlor-3,3-dimethyl-1-(imidazol-1-yl)-butan-2-on, gute antimykotische
Wirkungen aufweisen (vergleiche DT-OS 2 604 865 bzw. DT-OS 2 632 601). Jedoch ist
deren in-vivo-Wirkung, insbesondere gegen Candida, nicht immer ganz befriedigend.
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Es wurde gefunden, daß die neuen acylierten l-Azolyl-2-hydroxy-butan-Derivate
der allgemeinen Formel
in welcher A für ein Stickstoffatom oder die CH-Gruppe steht, R für Alkyl, Alkenyl,
Alkinyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, gegebenenfalls substituiertes
Phenyl, Phenylalkyl oder Phenoxyalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, gegebenenfalls
substituiertes Phenylamino, Halogenalkylamino, Alkoxycarbonylamino oder Alkoxyalkylamino
steht, X für Wasserstoff, Halogen oder Alkylcarbonyloxy steht, Y für Halogen oder
Alkylcarbonyloxy steht, Z für Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkyl,
Alkylthio, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenoxy und Phenylalkyl,
Cyano oder Nitro steht und n für ganze Zahlen von 0 bis 5 steht, und deren physiologisch
verträglichen Säureadditions-Salze und Metallsalz -Komplexe gute antimikrobielle,
insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.
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Die Verbindungen der Formel (I) besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome;
sie können deshalb in der erythro- wie in der threo-Form vorliegen. In beiden Fällen
liegen sie vorwiegend als Racemate vort Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß
verwendbaren l-Azolyl-2-hydroxy-butan-Derivate der Formel (I) eine bessere antimykotische,
therapeutisch nutzbare Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten Imidazol-Derivate
2-Acetoxy-l-(4-biphenylyl)-3,3-dimethyl-l-(imidazol-l-yl)-butan bzw. l-(4-Biphenylyl)-4-chlor-3,3-dimethyl-l-(imidazol-l-yl)-butan-2-on,
welches chemisch und wirkungsmäßig naheliegende Verbindungen sind. Die erfindungsgemäß
verwendbaren Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffe sind durch die Formel
(I) allgemein definiert. In dieser Formel steht R vorzugsweise für geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8, insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges
oder verzweigtes Alkenyl und Alkinyl mit jeweils 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; Halogenalkyl
mit 1 bis 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor und Chlor,
Alkoxy und Alkoxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil sowie Cycloalkyl
mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere Cyclohexyl. R steht außerdem vorzugsweise
für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und gegebenenfalls im Phenylteil substituiertes
Phenylalkyl sowie Phenoxyalkyl mit jeweils bis zu 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil.
Dabei kommen als Phenyl-Substituenten vorzugsweise infrage: Halogen, Cyano, Nitro
oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Weiterhin steht
R vorzugsweise
für Alkylamino mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, für Dialkylamino mit 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, Halogenalkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoff-
und bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor-
und Chloratomen, sowie für Alkoxyearbonlaminc und Alkcxyalkylamino mit jeweils 1
bis 4 Kohlenstoffatomen in zudem Alkylteil. R steht auch vorzugsweise für gegebenenfalls
einfach oder mehrfach substituiertes Fhenylamino, wobei als Substituenten vorzugsweise
infrage kommen: Halogen, Nitro, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
Halogenalkyl mit bis zu 2 Kohlenstoff- und bis zu 5 gleichen oder verschiedenen
Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen sowie Alkoxycarbonylalkenyl
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil.
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X und Y stehen in diesen bevorzugten Derivaten vorzugsweise für Halogen,
insbesondere Chlor oder Brom, sowie für Alkylcarbonyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil. X steht außerdem noch vorzugsweise für Wasserstoff.
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Z steht vorzugsweise für Halogen, Cyano, Nitro, geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,
wie insbesondere Cyclohexyl, Halogenalkyl mit bis zu 2 Kohlenstoff- und bis zu 5
Halogenatomen, wie insbesondere Fluor-und Chloratomen; weiterhin vorzugsweise für
Alkoxycarbonyl mit insgesamt bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy und Alkylthio mit
jeweils bis zu 2 Kohlenstoffatomen. Z steht außer vorzugsweise für gegebenenfalls
substituiertes Phenylund Phenoxy, wobei als Substituenten vorzugsweise infrage kommen:
Halogen, Amino, Cyano, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; schließlich
noch vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
im Alkylteil, wobei als Substituenten
im Alkylteil vorzugsweise
Alkylcarbonyloxy mit insgesamt bis zu 3 Kohlenstoffatomen und als Substituenten
im Phenylteil vorzugsweise Halogen, Nitro und Cyano genannt sein sollen.
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Der Index n steht vorzugsweise für die Zahlen 0 bis 3 und A hat vorzugsweise
die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung.
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Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I),
in denen R für Methyl, Aethyl, Isobutyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Methacryl,
Cyclohexyl, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Phenyl oder Phenoxymethyl
mit Chlor, Brom oder Methyl als Substituenten, Methoxy, Aethoxy, Isopropoxy, Butoxy
oder Isobutoxy, Methyl- und Aethylamino, Dimethylamino, Phenylamino, Chlorphenylamino,
Chloräthylamino, Methoxycarbonylamino, Aethoxycarbonylamino und Methoxymethylamino
steht, X für Wasserstoff, Chlor, Brom cder Methylcarbonyloxy steht, Y für Chlor,
Brom oder Methylcarbonyloxy steht, Z für Chlor, Brom, Methyl, Aethyl, Cyclohexyl,
Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Methoxycarbonyl, Cyano, Nitro sowie gegebenenfalls
durch Chlor substituiertes Phenyl, Benzyl oder Phenoxy steht und n für 0, 1 oder
2 steht.
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Im Einzelnen seien außer den Herstellungsbeispielen und den Beispielen
der Tabelle 1 folgende Verbindungen genannt:
l-(4-Bromphenox)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-isobutylcarbonyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
l-(2,4-Dichlorphenoxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-methylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
l-(2,4-Dichlorphenoxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-äthylcarbonyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
l-(4-Methoxyphenoxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-acetoxy-3, 3-dimethyl-4-chlor-butan
l-(3-Trifluormethylphenoxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-chloracetoxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
l-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-dichloracetoxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
l-(4-Biphenylyloxy)-l-(l,2, 4-triazol-l-yl)-2-methylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
l-(4-Bromphenoxy>l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-isobutylcarbonyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
l-(2,4-Dichlorphenoxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-methylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
l-(2,4-Dichlorphenoxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-äthylcarbonyloxy-3 , 3-dimethyl-4-brom-butan
l-(4-MethOxyphenoxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-acetoxy-33-dimethyl-4-brom-butan l-(3-Trifluormethylphenoxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-chloracetoxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
l-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-dichloracetoxy-3 , 3-dimethyl-4-chlor-butan
l-(4-Biphenylyloxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-methylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
l-(4-Biphenylyloxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-methylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-acetoxy-butan
l-(4-Biphenylyloxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-äthylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
l-(4-Biphenylyloxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-äthylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
l-(4-Biphenylyloxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-2-äthylcarbamoyloxy-3 , 3-dimethyl-4-acetoxy-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-methoxymethylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-methoxymethylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-methoxymethylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-acetoxy-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-äthoxymethylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-äthoxymethylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-äthoxymethylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-acetoxy-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-methoxycarbonylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-methoxycarbonylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-äthoxycarbonylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-äthoxycarbonylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-phenylcarbß amoyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-phenylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-(4-chlorphenylcarbamoyloxy)-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-(4-chlorphenylcarbamoyloxy)-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-dimethylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-dimethylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-dimethylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-acetoxy-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-methOxycarbonyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-methoxycarbonyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4'-Chlor-4-biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-acetoxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4'-Chlor-4-biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-acetoxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4'-Chlor-4-biphenylylOxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2,4-diacetoxy-3,3-dimethyl-butan
1-(4-Phenoxyphenoxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-acetoxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4'-Chlor-4-phenoxyphenoxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-acetoxy-3 , 3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Cyanophenoxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-acetoxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan 1-(4-Nitrophenoxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2-acetoxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4'-Chlor-4-biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-acetoxy-3,3-di(chlormethyl)-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-methylcarbamoyloxy-3,3-di(chlormethyl)-butan
l-(4-Biphenylyloxy)-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-methylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4-Chlorphenoxy)-1-(1,2,4-triazol-l-yl)-2-methacrylcarbonyloxy-3 , 3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4-Chlorphenoxy)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-2,4-diacetoxy-3,3-dimethyl-butan l-(4-Chlorphenoxy)-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-2,4-diacetoxy-3-acetoxymethyl-3-methyl-butan
l-(4-Bromphenoxy) -l-(imidazol-1-yl)-2-isobutylcarbonyloxy
-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(2,4-Dichlorphenoxy)-1-(imidayol-l-yl)-2-methylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(2,4-Dichlorphenoxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-äthylcarbonyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Methoxyphenoxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-acetoxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan 1-(3-Trifluormethylphenoxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-chloracetoxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Methoxycarbonylphenoxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-dichloracetoxa-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-methylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-methylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
l-(4-Biphenylyloxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-methylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-acetoxy-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-äthylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-äthylcarbamoyloxy-3 , 3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-äthylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-acetoxy-butan
l-(4-Biphenylyloxy)-l- (imidazol-l-yl)-2-methoxymethylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
l-(4-Biphenylyloxy)-l- (imidazol-l-yl)-2-methoxymethylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1- (4-Biphenylyloxy) -1- (imidazol-l-yl) -2-methoxymethylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-acetoxy-butan
l-(4-Biphenylyloxy)-l- (imidazol-l-yl)-2-äthoxymethylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1- (4-Biphenylyloxy)-l- (imidazol-l-yl)-2-äthoxymethylcarbamoyl-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1- (4-Biphenylyloxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-äthoxymethyl
carbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-acetoxy-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-methoxyCarbonylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(imidazol-l-yl)-2-methoxycarbonylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(imidazol-l-yl)-2-äthoxycarbonylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-äthoxyearbonylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-phenylcarbamoyloxy-3 , 3-dimethyl-4-chlor-butan
1- (4-Biphenylyloxy) -1- (imidazol-l-yl) -2-phenylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-(4-chlor-phenylcarbamoyloxy)-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(imidazol-l-yl)-2-(4-chlorphenylcarbamoyloxy)-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(imidazol-l-yl)-2-dimethylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-1-(imidazol-l-yl)-2-dimethylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-brom-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-dimethylcarbamoyloxy-3,3-dimethyl-4-acetoxy-butan
l-(4-Biphenylyloxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-methoxycarbonyloxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan
1-(4-Biphenylyloxy)-l-(imidazol-l-yl)-2-methoxyCarbonyloxy-3 , 3-dimethyl-4-brom-butan
Die
erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe, deren Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexe
sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch gemäß einem eigenen Vorschlag hergestellt
werden, indem man l-Azolyl-2-hydroxybutan-Derivate der Formel
in welcher A, X, Y, Z und n die obenangegebene Bedeutung haben, a) mit Säurehalogeniden
nach bekannten Methoden, z.B.
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in molaren Mengen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
z.B. Essigester, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C umsetzt.
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Die Verbindungen der Formel (I) fallen in Form ihrer Hydrohalogenide
an und können als solche isoliert werden, indem man sie durch Zugabe eines organischen
Solvents, z.B. Hexan, ausfällt, absaugt und gegebenenfalls durch Umkristallisation
reinigt. Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form ihrer freien Basen
isoliert werden, indem man das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung
versetzt und die Base nach üblichen Methoden isoliert.
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Die Verbindungen der Formel (I) können ferner dadurch hergestellt
werden, daß man Verbindungen der Formel (11)
b) mit Säureanhydriden
nach bekannten Methoden, z.B. in molaren Mengen in Gegenwart eines inerten organischen
Lösungsmittels, z.B. Aceton oder Ueberschuß an Säureanhydrid und in Gegenwart eines
sauren oder basischen Katalysators, z.B. Natriumacetat, bei Temperaturen zwischen
0 und 1500C umsetzt und die Verbindungen der Formel (I) in üblicher Weise isoliert,
oder c) mit Ketenen nach bekannten Methoden, z.B. in molaren Mengen in Gegenwart
eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Essigester, und in Gegenwart eines
sauren oder basischen Katalysators, z.B. Natriumacetat, bei Temperaturen zwischen
-10 und 700C umsetzt und die Verbindungen der Formel (I) in üblicher Weise isoliert,
oder d) mit Isocyanaten nach bekannten Methoden, z.B. in molaren Mengen in Gegenwart
eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Essigester, und in Gegenwart eines
Katalysators, z.B. Triäthylamin, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C umsetzt und
die Verbindungen der Formel (I) in üblicher Weise isoliert und gegebenenfalls durch
Umsetzen mit Säuren die Säureadditions-Salze bzw. durch Reaktion mit Metallsalzen
die Metallsalz-Komplexe herstellt.
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In manchen Fällen erweist es sich als vorteilhaft, einzelne Verbindungen,
in denen X oder/und Y figur Alkylcarbonyloxy stehen,ausgehend von Verbindungen der
Formel (II) in denen X oder /und Y für die Hydroxygruppe stehen, gemäß Verfahren
(a) oder (b)umzusetzen(vergleiche auch Herstellungsbeispiele).
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Die l-Azolyl-2-hydroxy-butan-Derivate der Formel (II) sind bekannt
(vergleiche DT-OS 2 632 603, DT-OS 2 632 602 und DT-OS 2 635 666) 1bzw. können sie
nach den dort beschriebenen Verfahren erhalten werden, indem man die entsprechenden
l-Brom-butan-2-one zunächst mit 1,2,4-Triazol oder Imidazol in Gegenwart eines Verdünnungsmittels,
wie beispielsweise Aceton, und in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie beispielsweise
Kaliumcarbonat, bei Temperaturen zwischen 60 und 1200C umsetzt, und die dabei erhaltenen
l-Azolyl-butan-2-one in an sich bekannter Weise mit komplexen Hydriden, wie beispielsweise
Natriumborhydrid, oder mit Aluminiumisopropylat, gegebenenfalls in Gegenwart eines
Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Aethanol, bei Temperaturen zwischen 0 und
300C reduziert und in üblicher Weise isoliert.
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Zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel
(I) kommen alle physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise
die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure,
insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure,
mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure,
Maleinsäure, Bernstein~ säure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure,
Sorbinsäure, Milchsäure, sowie Sulfonsäuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
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Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise
nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B.
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durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten
Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden
und in be -kannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch
Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden.
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Zur Herstellung von Metallsalz-Komplexen der Verbindungen der Formel
(I) kommen vorzugsweise Salze von Metallen der II. bis IV.-Haupt- und der I. und
II. sowie IV. bis VIII.
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Nebengruppe infrage, wobei Kupfer, Zink, Mangen, Magnesium, Zinn,
Eisen und Nickel beispielhaft genannt seien.
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Als Anionen der Salze kommen solche in Betracht, die sich von physiologischen
Säuren ableiten. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B.
die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure
und Schwefelsäure.
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Die Metallsalzkomplexe der Verbindungen der Formel(I) können in einfacher
Weise nach üblichen Verfahren erhalten-werden, so z.B. durch Lösen des Metallsalzes
in Alkohol, z.B.
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Aethanol, und Hinzufügen zur Verbindung der Formel (I).
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Man kann Metallsalzkomplexe in bekannter Weise, z.B.
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durch Abfiltrieren, isolieren und gegebenenfalls durch Umkristallisieren
reinigen.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I), ihre
Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexe weisen antimikrobielle, insbesondere
starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches
Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische
Pilze, z.B.
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gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie
Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus
fumigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten,
wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung
dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime
dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
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Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt
werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere
Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische
Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
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Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können bei -spielsweise aufgeführt
werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die
obengenannten Erreger hervorgerufen werden.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen
oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren
erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile,
z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen,
deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen.
Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder
1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge
Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen,
einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen,
Pasten, Salben Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder
die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und.Streckmittel,
z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel,
z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel,
z.B.
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Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat,
(e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartenäre
Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h)
Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium-
und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis
(i) aufgeführten Stoffe.
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Die Tahletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den
üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen
sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder
bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert
abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet
werden können.
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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen
oder wasserunlöslichen Träger-
stoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole,
Fette, z.B.
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Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder
Gemische dieser Stoffe.
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Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirksoffen
die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B.
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tierische und pfanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant,
Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum
und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
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Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid,
Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich
die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B.
Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethlcarbonat, Aethylacetat; Benzylalkohol,
Benzylenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere
Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin,
Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester
des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch
in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
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Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe
wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel,
z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline
Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische
dieser Stoffe enthalten.
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Die ganannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmackverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl
und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer
den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen
Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße
Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung
und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
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Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal,
oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere
intravenös appliziert werden.
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Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen
von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden,
gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse
zu verabreichen.
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Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen
und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation
des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem. die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben
genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die
oben
angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen
optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann
aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
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Beispiel A Antimykotische in vitro-Wirksamkeit Versuchsbeschreibung:
Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich
5 x 104 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten
und Schimmelpilze: Sabourand's milieu d'epreuve b) für Hefen: Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon
Die Bebrütungstemperatur betrug 28"C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden.
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Bei diesen Tests zeigten die erfindungsgemäßen Wirkstoffe ausgezeichnete
MHK-Werte.
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Beispiel B Antimikrobielle in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose
Versuchsbeschreibung: Mäuse vom Typ SPF-CF1 wurden intravenös mit 1-2 x 106 logaritmisch
wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren,
infiziert.
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Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere
mit jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.
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Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion.
Die Ueberlebensrate am 6.Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren
etwa 5 %.
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Bei diesen Tests zeigten die erfindungsgemäßen Wirkstoffe ausgezeichnete
Wirksamkeiten.
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Herstellungsbeispiele Beispiel 1
(Verfahren a) 19,8g (0,06 Mol) l-(4-Chlorphenoxy)-l-(imidazol-l-yl)-3,3-dimethyl-4-chlorbutan-2-ol
werden bei O*C zu 200 ml Dichloracetylchlorid gegeben. Man läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur
rühren und destilliert das überschüssige Dichloracetylchlorid im Vakuum ab. Das
zurückbleibende Oel wird in 400 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 500 ml wäßriger
Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert, die organische Phase abgetrennt, mit
200 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird
abdestilliert und der Rückstand in 200 ml Diisopropyläther aufgenommen. Nach mehrstündigem
Stehen fallen farblose Kristalle aus. Man erhält 7,5g (29 % der Theorie) 1-(4 Chlorphenoxy)-1-(imidazol-l-yl)-2-dichloracetoxy-3,
3-dimethyl-4-chlor-butan vom S Schmelzpunkt 108-110°C Herstellung der Vorstufen
18,8 g (0,04 Mol) l-(4-Chlorphenoxyl-(imidazol-l-yl)-3,3-dimethyl-4-chlor-butan-2-on-naphthalindisulfonat-(1,5)
werden in 100 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 100mol Natriumhydrogencarbonatlösung
versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und
durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Die so erhaltene Base
wird in 100 ml Isopropanol aufgenommen und bei 5 bis 100C werden 2 g (0,05 Mol)
Natriumborhydrid portionsweise eingetragen. Man läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur
rühren und destilliert dann das Isopropanol ab. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid
aufgenommen und nach Zugabe von 100 ml Wasser weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Anschließend wird die organische Phase abgetrennt, zweimal mit je 50ml
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende
Oel wird in 100 ml Petroläther aufgekocht, wobei es zur Kristallisation kommt. Man
erhält 9,8g (75 % der Theorie) l-(4-Chlorphenoxy)-l-(imid azol-l-yl)-3,3-dimethyl-4-chlor-butan-2-ol
vom Schmelzpunkt 120-1250C.
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17 g (0,05 Mol) rohes l-Brom-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-4-chlor-butan-2-on
werden in 100 ml absolutem Acetonitril gelöst. Dazu gibt man 12 g (0,175 Mol) imidazol
und
erhitzt 40 Stunden unter Rückfluß. Danach wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels
im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 300 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man
wäscht dreimal mit je 100 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt erneut
im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Aceton aufgenommen und mit einer Lösung
von 9 g (0,038 Mol) 1,5-Naphthalindisulfonsäure in 50 ml Aceton versetzt. Nach 2
Stunden wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Man erhält 19,8g
(80,7 % der Theorie) 1-(4-Chlorphenoxy)-l-(imidazol-l-yl)-3,3-dimethyl-4-chlor-butan-2-on-naphthalindisulfonat-
(1,5) vom Schmelzpunkt 266-2670C.
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213,5 g (1 Mol) l-Brom-4-chlor-3,3-dimethyl-butan-2-on werden zu einer
siedenden Suspension von 128,5 g (1 Mol) 4-Chlorphenol und 140g (1 Mol) Kaliumcarbonat
in 1000 ml absolutem Aceton getropft. Man rührt 15 Stunden unter Rückfluß, läßt
dann abkühlen, filtriert den anorganischen Rückstand ab und wäscht mit Aceton nach.
Das Filtrat wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt und
der Rückstand in 1000 ml Methylenchlorid aufgenommen, dreimal mit je 250 ml Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert. Man erhält 210g (80,7
7 der Theorie) 4-Chlor-1-(4-chlorphenoxy)-3,3-di -methyl-butan-2-on vom Siedepunkt
125-1270C/0,1 mm.
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210 g (0,81 Mol) 4-Chlor-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethylbutan-2-on
werden in 1000 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst.
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Bei Raumtemperatur werden 41 ml (0,01 Mol) Brom so zuge-
tropft,
daß stetiger Verbrauch eintritt. Anschließend läßt man 30 Minuten bei Raumtemperatur
rühren. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 268,3 g (98
% der Theorie) rohes 1-Brom-4-chlor-1-(4-chlorphenoxy)-3,3 - dimethyl - butan-2-on,
das direkt weiter umgesetzt wird.
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134,5 g (1 Mol) l-Chlor-2,2-dimethyl-butan-3-on werden in 500 ml Aether
gelöst. Bei Raumtemperatur werden unter leichter Kühlung 51 ml (1 Mol) Brom so zugetropft,
daß stetiger Verbrauch eintritt. Danach wird die Lösung in 1000 ml Eiswasser eingerührt,
die organische Phase abgetrennt, mit 250 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und destilliert. Man erhält 169 g (80 % der Theorie) l-Brom-4-chlor-3,3-dimethyl-butan-2-on
vom Siedepunkt 95-1060C/13mm.
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11,6 g (0,1 Mol) 2,2-Dimethyl-l-hydroxy-butan-3-on werden bei 50 bis
600C (Eiskühlung) zu 20,5 g (0,1 Mol) N,N-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinylamin getropft.
Nach zweistündigem Rühren bei 600C wird im Wasserstrahlvakuum destilliert.
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Man erhält 8,1 g (60 % der Theorie) l-Chlor-2,2-dimethylbutan-3-on
vom Schmelzpunkt 60-620C/12mm.
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(Das l-Chlor-2,2-dimethyl-butan-3-on wird in einer Aus -beute von
90 % erhalten, wenn man äquimolare Mengen 2,2-Dimethyl-l-hydroxy-butan-3-on und
Triphenylphosphin in der zehnfachen Menge Tetrachlorkohlenstoff 12 Stunden unter
Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert, den Rückstand in Aether aufnimmt,
filtriert und destilliert)
Zu 172 g (2 Mol) Methylisopropylketon in 1000 ml Methanol werden 66 g (2,2 Mol)
Para-Formaldehyd und 1 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol getropft. Man erhitzt
15 Stunden unter Rückfluß und destilliert anschließend das Methanol über eine Kolonne
bei 820C Innentemperatur ab. Der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum destilliert.
Man erhält 152,7 g (68 % der Theorie) 2,2-Dimethyl-1-hydroxy-butan-3-on vom Siedepunkt
80-820C/12mm.
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Beispiel 2
(Verfahren a) 46g (0,123 Mol) l-(4-Chlorphenoxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-3,3-dimethyl-butan-2,4-diol
werden mit 16 g (0,205 Mol)
Acetylchlorid ca.16 Stunden auf 500C
erwärmt. Danach werden 500 ml Methylenchlorid zugegeben und mit 1000 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Man läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren,
trennt die organische Phase ab, wäscht sie zweimal mit je 500 ml Wasser, trocknet
über Natriumsulfat und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum ein.
Das zurückbleibende Oel wird in 300 ml Aceton aufgenommen und mit 23g Naphthalindisulfonsäure-(1,5)
versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt, in 600 ml Methylenchlorid
aufgenommen und mit 1000 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert.
Man trennt die organische Phase ab, wäscht zweimal mit je 500 ml Wasser und trocknet
über Natriumsulfat. Danach wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum
eingeengt. Das zurückbleibende Oel kristallisiert nach der Zugabe von 100 ml Diisopropyl
-äther. Man erhält 14g (29% der Theorie) l-(4-Chlorphenoxy)-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-3,3-dimethyl-2,4-diacetoxybutan
vom Schmelzpunkt 84-87°C.
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Herstellung der Vorstufen
25 g (0,08 Mol) l-(4-Chlorphenoxy)-l-(l,2,4-triazol-l-yl) 3,3-dimethyl-4-hydroxy-butan-2-on
werden in 350 ml Isopropanol gelöst und 3,5 g Natriumborhydrid portionsweise
bei
Raumtemperatur zugegeben. Man läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren, gibt 500
ml Wasser zu, läßt weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren, gibt 300 ml Methylenchlorid
hinzu und wäscht die organische Phase dreimal mit je 100 ml Wasser. Die organische
Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, im Wasserstrahlvakuum das Lösungsmittel
abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Aether ver -setzt. Man erhält 17 g (67,6
% der Theorie) 1-(4-Chlorphenoxy)-l-(1,2,4-triazol-1-yl)-3,3-dimethyl-butan-2,4-diol
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 110-1120C.
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77,7 g (0,225 Mol) l-(4-Chlorphenoxy)-l-(1,2,4-triazoll-yl)-3,3-dimethyl-4-acetoxy-butan-2-on
werden in 500ml Methanol gelöst, 27 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und 8 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum
ab, nimmt in 500 ml Methylenchlorid auf, verrührt mit 500 ml wässriger, gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab, wäscht dreimal mit
je 100 ml Wasser und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man versetzt den
Rückstand mit 200 ml Petroläther, saugt die ausgefallenen Kristalle ab und trocknet
bei 400C im Umlufttrockenschrank.
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Man erhält 60,8 g (87,5 % der Theorie) l-(4-Chlorphenoxy)-1(1,2, 4-triazol-l-yl)
-3, 3-dimethyl-4-hydroxy-butan-2-on vom Schmelzpunkt 110-llloC.
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Die Ausgangsverbindung l-(4-Chlorphenoxy)-l-(1,2,4-triazol-l-yl)-3,3-dimethyl-4-acetoxy-butan-2-on
wird ausgehend von Methyl-isopropyl-keton durch Formylierung, Veresterung mit Essigsäureanhydrid,
Bromierung, nucleophile Substitution mit p-Chlorphenol, Bromierung und nucleophile
Substitution mit 1,2,4-Triazol erhalten (vergleiche auch DOS 26 35 666 [LeA 17 324]).
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Beispiel 3
(Verfahren b) 23,1 g (0,07 Mol) 1-(4-Chlorphenoxy)-1-(1,2,4 triazol-l-yl)-3,3-dimethyl-4-chlor-butan-2-ol
werden in 100 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 12 Stunden auf 1000C erhitzt. Danach
wird durch Abdestillieren des überschüssigen Essigsäureanhydrids im Vakuum eingeengt.
Das zurückbleibende Oel nimmt man in 150 ml Diisopropyläther auf und läßt
es
bei 0°C auskristallisieren . Man erhält 17g (65% der Theorie) 1-(4-Chlorphenoxy)-l-(l,2,4-triazol-1-yl)-2
acetoxy-3,3-dimethyl-4-chlor-butan vom Schmelzpunkt 111-1170C.
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Entsprechend werden die Verbindungen der folgenden Tabelle 1 erhalten.
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Tabelle 1
Bsp.
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Nr. A R X Y Z n Schmelzpunklt(°C) 4 N -CHC12 H Br 4-C1 97-100 5 N
- CH2Cl H Cl 4-Cl 123-125 6 N -CHC12 H Cl 4-C1 74-80 7 N CH3 H Br 4-C1 101-106 8
N -Ch2Cl H Br 4-C1 120-122 9 CH CH3 H Cl 4-C1 121-123 10 CH CH3 H Br 4-C1 188-l91(xl/2
NDS) NDS = Naphthalindisulfonsäure-(1,5)