DE2632601A1 - Antimikrobielle mittel - Google Patents

Antimikrobielle mittel

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DE2632601A1 DE19762632601 DE2632601A DE2632601A1 DE 2632601 A1 DE2632601 A1 DE 2632601A1 DE 19762632601 DE19762632601 DE 19762632601 DE 2632601 A DE2632601 A DE 2632601A DE 2632601 A1 DE2632601 A1 DE 2632601A1
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chloro
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acid
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Wolfgang Dr Kraemer
Manfred Dr Plempel
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen halogenierten l-Imidazolyl-butan-2-onen(olen) als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.
Es ist bereits bekannt geworden, daß Imidazolderivate, wie beispielsweise 3,3-Dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-l-phenoxy-butan-2-one und -öle sowie <*?-(Imidazol-1-yl)-u9-pnenoxy-acetophenone, eine gute antimykotische Wirkung aufweisen (vgl. die Deutschen Offenlegungsschriften 2 105 490 und 2 333 355). Deren Wirksamkeit ist jedoch, insbesondere gegen Dermatophyten und Schimmelpilze, nicht immer ganz befriedigend.
Le A 17 275 - 1 -
70Ö88A/021 2
Es wurde gefunden, daß die neuen halogenierten 1-Imidazolylbutan-2-one(ole) der Formel (I)
CH2X
-O- CH -A-C- CH2Y (i)
I ι
Z' /N \ R
(LJj
in welcher
R für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht,
X für Wasserstoff, Alkyl oder Halogen steht, Y für Halogen steht,
Z für Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Phenoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl, Amino, Cyano oder Nitro steht,
η für ganze Zahlen von 0 bis 5 steht, und
A für eine Ketogruppe oder eine CH(OH)-Gruppierung steht,
und deren physiologisch verträglichen Salze gute antimikrobiell*, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.
Le A 17 275 - 2 -
700884/0212
Γ 2632501
Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß verwendbaren halogenierten l-Imidazolyl-butan-2-one(ole) der Formel (I) eine bessere antimykotische, therapeutisch nutzbare, Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten 3,3-Dimethyl-I-(imidazol-l-yl)-l-phenoxy-butan-2-one und -öle sowie die <ä-(lmidazol-l-yl)-c^-phenoxy-acetophenone, welche chemisch und wirkungsmäßig nächstliegende Wirkstoffe gleicher Wirkungsrichtung darstellen. Die erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind durch die Formel (i) allgemein definiert.
In dieser Formel steht R vorzugsweise für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl und Aethyl; sowie für gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom und Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl. X steht vorzugsweise für Wasserstoff; für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Methyl; sowie für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom. Y steht vorzugsweise für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom. Z steht vorzugsweise für Halogen, insbesondere für Fluor, Chlor, Brom und Jod; für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; für Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere Cyclohexyl; weiterhin vorzugsweise für Halogenalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, beispielsweise sei die Trifluormethylgruppe genannt; für Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen; für Alkoxycarbonyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; ferner vorzugsweise für Amino, Cyano und Nitro. Z steht außerdem vorzugs weise für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Phenoxy, wobei als Substituenten vorzugsweise infrage kommen: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom und Jod, Amino, Cyano, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; schließlich noch vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei als Substituent im Alkylteil vorzugsweise Alkylcarbonyl mit insgesamt bis zu 3 Kohlenstoffatomen und als Substituenten im
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Le A 17 275 - 3 -
Phenylteil vorzugsweise Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom und Jod, Nitro und Cyano genannt sein sollen. Der Index η steht vorzugsweise für ganze Zahlen von O bis 3, und A hat die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung.
Als Beispiele für die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe seien genannt:
4-Chlor-l-(3-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-1-(imidazol-1-yl)-butan-2-on und -öl 4-Chlor-3,3-dimethyl-l-(4-fluorphenoxy)-1-(imidazol-1-yl)-butan-2-on und -öl 4-Chlor-3,3-dimethyl-1-(imidazol-1-yl)-l-(4-jodphenoxy)-butan-2-on und -öl 1-(4-Bromphenoxy)-4-chlor-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on und -öl 4-Chlor-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-1-(2,4,5-trichlorphenoxy)-butan-2-on und -öl 4-Chlor-3,3-dimethyl-l-(imida zol-l-yl)-1-(2-methylphenoxy)-butan-2-on und -öl 4-Chlor-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-1-(4-methylphenoxy)-butan-2-on und -öl 4-Chlor-3,3-dimethyl-l-(3,4-dimethylphenoxy)-1-(imidazol-1-yl)-butan-2-on und -öl 4-Chlor-l-(4-chlor-2-methylphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl) -butan-2-on und-öl 4-Chlor-l-(4-chlor-3,5-dimethylphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl) -butan-2-on und -öl 4-Chlor-3,3-dimethyl-l-(2-methyl-5-nitrophenoxy)-l-(imidazol-1-yl) -butan-2-on und -öl 4-Chlor-l-(2-cyclohexylphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on und -öl 4-Chlor-l-(4-cyclohexylphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on und -öl 4-Chlor-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-1-(4-methoxyphenoxy)-butan-2-on und -öl 4-Chlor-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-1-(3-trifluormethylphenoxy butan-2-on und -öl
/η·> 11
4-Chlor-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-l-(4-methylthiophenoxy)-butan-2-on und -ol 4-Chlor-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-1-(methoxycarbonylphenoxy)-butan-2-on und -ol 4-Chlor-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-1-(2-phenylphenoxy)-butan-2-on und -ol 4-Chlor-l-(2-chlor-4-phenylphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl )-butan-2-on und -ol 4-Chlor-l- [4-(4'-chlorphenoxy)-phenoxy]-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on und -ol 1- (4-(4'-Chlorbenzyl)-phenoxyj -3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on und -ol 4-Chlor-l-[4-(phenyl-acetyloxy-methyl)-phenoxy] -3,3-dimethyll-(imidazol-1-yl)-butan-2-on und -ol 4-Chlor-l-(4-cyanophenoxy)-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on und -ol 1-(4-Aminophenoxy)-4-chlor-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on und -ol 4-Brom-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on und -ol 4-Chlor-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-diäthyl-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on und -ol 4-Chlor-3-chlormethyl-l-(4-chlorphenoxy)-1-(imidazol-1-yl)-3-methyl-butan-2-on und -ol 4-Chlor-3-chlormethyl-l-(4-chlorphenoxy)-3-(4-chlorphenyl)-l-(lmidazol-l-yl)-butan-2-on und -ol
Le A 17 275 - 5 -
709884/0212
Die erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffe sind noch nicht bekannt. Sie können gemäß einem eigenen Vorschlag hergestellt werden. So erhält man die halogenieren 1-Imidazolyl-butan-2-one, indem man
(a) Bromätherketone der Formel (il)
CH2X
- 0 - CH - CO - C - CH2Y (II) I I Br R
in welcher
R, X, Y, Z lind η die oben angegebene Bedeutung
haben,
mit Imidazol umsetzt, wobei man vorzugsweise 1 Mol der Verbindung der Formel (il) in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, mit 1 bis 2 Mol Säurebinder, beispielsweise Kaliumcarbonat oder überschüssigem Imidazol (insgesamt 3 bis 4 Mol), bei Temperaturen zwischen 60 und 1200C umsetzt. Zur Isolierung der Verbindungen der Formel (i) wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit einem organischen Solvens aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Destillation bzw. Umkristallisation gereinigt.
Die halogenierten l-Imidazolyl-butan-2-ole erhält man, indem man
(b) die nach (a) erhaltenen Keto-Derivate nach allgemein, üblichen Methoden reduziert.
Le A 17 275 - 6 -
709884/0212
Die Reduktion kann
(1) z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Raney-Nickel, und eines polaren Lösungsmittels, z.B. Methanol, bei 20 bis 500C oder
(2) mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei 20 bis 1200C und darauffolgender Hydrolyse, oder
(3) mit komplexen Hydriden (z.B. mit Natriumborhydrid) in Gegenwart eines polaren Lösungmittels, z.B. Methanol, bei 0 bis 300C und darauffolgender Hydrolyse, z.B. mit wässriger Salzsäure, oder
(4) mit Formamidinsulfinsäure und Alkalihydroxid, z.B. Natriumhydroxid in wässriger Lösung bei 20 bis 1000C in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, z.B. Aethanol, erfolgen.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (i) werden nach üblichen Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt, z.B. indem man gegebenenfalls nach Abdestillieren des Lösungsmittels das Gemisch mit Wasser und organischen Lösungsmitteln, z.B. Essigsäureäthylester oder Methylenchlorid extrhiert, die organische Phase trocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der hierbei erhaltene Rückstand wird gegebenenfalls durch Umkristallisation oder Salzbildung gereinigt.
Die Bromätherketone der Formel (il) sind noch nicht bekannt, können aber nach bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man z.B. Phenole der Formel (Hl)
(III)
709884/0212
in welcher
Z und η die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Bromätherketon der Formel (IV)
CH2X
Br-CH2 - CO - C - CH2Y (IV)
I R
in welcher
R, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt. Das noch verbliebene aktive Wasserstoffatom wird anschließend in üblicher Weise gegen Brom ausgetauscht (vgl. auch die Herstellungsbeispiele).
Die Phenole der Formel (ill) sind in der organischen Chemie allgemein bekannte Verbindungen.
Die Bromketone der Formel (IV) sind ebenfalls allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie, bzw. können sie auf allgemein übliche und bekannte Weise hergestellt werden (vgl. auch die Herstellungsbeispiele).
Als Salze für die Verbindungen der Formel (i) kommen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoff säure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktioneile Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Salizylsäure, Zitronensäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalin-disulfonsäure.
Le A 17 275 - 8 -
709884/0212
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (i) und ihre Salze weisen antimikrobiell, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Mikrosporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
Als Indikataonsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
Le A 17 275 - 9 -
70Ö88W0212
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2r 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drit tel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netz-, mittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adeorp- ; Le A 17 275 70Ö884/0212- 10 -
tionsmittel, 2.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, ζ. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenv/asserstoffe· enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Träger stoffe v/ie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol,
263260V
Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoatj Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, OeIe, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethy!alkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkoliole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
lie A 17 275 - 12 -
709884/0212
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sov/ie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und.Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa .1Q bis etwa .3QQ, vorzugsweise 5P, bis . £PP mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden Muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund; seines Fachwissens leicht erfolgen.
Le A 17 275 i - 13 -
70*884/0212
Beispiel A
Antimykoti s ehe in-vitrο-Wirksamke it
Versuchsbeschreibung:
Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 10* Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten
a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'epreuve
b) für Hefen:
Isotonic Sensitest-Broth von Oxoid.
Die Bebrütungstemperatur betrug 28°C; Bebrütungszeit war 24 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.
Tabelle A gibt an, bei welcher Konzentration kein Wachstum mehr feststellbar ist.
Le A 17 275 - 14 -
7Q988W0212
Tabelle A : Antimykotische in - vitro - Wirksamkeit
Minimale Hemmkonzentration bei γ/ml Nährmedium
VH
Wirkstoff
C-P O ί>,
■PÄ !>>P.
Λ Ο ftfn O faO
A cd
O-P
•H CJ
U Φ
βλ a
xS
as •Η O TS-H
CdiH
ο ca
•Η H H Φ
ο
Φ
04
BJ H •Η
Φ Φ Ρ.&0 OJ ·Η
<: ö
Cl
■O-CH-CO-^
(bekannt)
.Cl
Tj)-O-CH-CO-C(CH3 ),
(bekannt)
10
100
100 >100 ^1OO
Cl
-0-CH-CO
(bekannt)
100
OH ' -0-CH-CH-C(CH3)3
(bekannt)
OH
0-CH-CH-C(CH3 ),
(bekannt)
32 >
Tabelle A : Antimylco tische in - vitro - Wirksamkeit (Fortsetzline) Minimale Hemmkonzentration bei γ/ml Nährmedium
CO
Wirkstoff
O faO Λ cd ο-μ Η a
•Η Ο Tf ·Η
CdH
U cd
H
■Η
CD
H
H
•Η
Fh U Qi O
ftfaO
CQ ·Η
O β h -H OH •Η φ
S «Μ
OH
(CH3 )3C-^^-0-CH-CH-C(CH3 ),
(bekannt)
32
64
(D
-0-CH-CO-C-CH2 Cl
SO3H
χ 1/2
OH CH3 Cl-<f3-0-CH-CH-C-CH2 Cl
Ν\ CH3 (3) Q
<ι
64 32
CH3
Cl-(( ^0-QH-CO-C-CH2 Cl CH3
(4) O.
χ 1/2
SO, H
Le A17 2757Q9394/0212 -
■ο ro
VJI
03 C+
Hi H3
Trichophyton
mentagrophytes
Candida
albicans.
Penicillium
commune
Aspergillus
niger
Microsporon
felineum
O 1-3
P
{+ σ1
cn (D
(D H
C+ H
N (D
H- ti
tf <+
Η· H·
S S
pj <<·
H ?r
(D O
W H-
(D cn
PT Φ
S H-
N ti Φ
3 I
O O
Φ H-
B P H B.
φ Η· ri-
Beispiel B
Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose
Mäuse vom Typ SPF-CF1 wurden intravenös mit 1-2 χ ΙΟ4 logaritmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert, Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.
Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Ueberlebensrate am 6.Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 %.
Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle B zusammengefaßt.
Le A 17 275 - - 18 -
709884/0212
Tabelle B; Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei
Mäuse-Candidose
Wirkstoff Wirkimg
OH 0-CH-CH-C(CH3 )3 KW
Verbindung aus Beispiel Nr.
+++++ = sehr gute Wirkung = 100 % Ueberlebende am 6.Tag p.i,
++++ = gute Wirkung = ^"80 % Ueberlebende am 6.Tag p.i,
+++ = Wirkung = >60 % Ueberlebende am 6.Tag p.i,
++ = schwache Wirkung = >40 % Ueberlebende am 6.Tag p.i.
+ = Spur Wirkung = <40 % Ueberlebende am 6.Tag p.i.
KW = keine Wirkung
Le A 17 275 7ÖS884/Ö212. 19-
Beispiel C
Antimykotische in-vivo-Wirksankeit (lokal) an Modell der experimentellen Meerschweinchen-Trlchophytie
Versuchsbeschreibung^
Weiße Meerschweinchen der Rasse Pirbright-white wurden auf dem geschorenen, nicht skarifizierten Rücken mit einer Mikro- und Makrokonidien-Suspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Bei unbehandelten Tieren entwickelt sich innerhalb 12 Tagen p.i. das typische Bild einer Dermatophytose mit Rötung, Schuppung und Haarausfall bis zum totalen Integument-Defekt an der Infektionsstelle. Die infizierten Tiere wurden - beginnend mit dem 3.Tag p.i. - 1 mal täglich mit 1 %igen Polyäthylenglykol-Lösungen der Vergleichs- und erfindungsgemäßen Präparate lokal behandelt.
Am 14.Tag p.i. zeigten die unbehandelten Kontrolltiere sowie die mit den Vergleichswirkstoffen behandelten das typische Bild einer Dermatophytose, während die Prüfpräparate den Ablauf der Infektion völlig gehemmmt hatten.
Die Versuchsergebnisse werden durch die Tabelle C wiedergegeben.
Le A 17 275 - 20 -
709884/0212
S3
Tabelle C: Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modell der experimentellen Meerschweinchen-Tricho· phytie
Wirkstoff Wirkung
/Cl
>-0-CH-CO-* /N\
IJ !ν χ H2O
(bekannt)
,Cl -0-CH-CO-C(CH3
(bekannt)
-0-CH-CH-C(CH3 )
3 )3
(bekannt) KW
KW
Verbindungen aus Beispiel Nr.
(D (3) (4)
+++ = Wirkung
+ = Spur Wirkung KW = Keine Wirkung rasche Abheilung der Infektion sehr langsame Abheilung der Infektion
Le A 17
- 21 -
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Herstellungsbeispiele Beispiel 1
CH3
Cl -(( ))-(( )}- O - CH - CO - C - CH2Cl
I
CH3 S1O3H
N χ 1/2
SO, H
(Verfahren a)
20,8 g (0,05 Mol) rohes l-Brom-4-chlor-l-C4(4'-chlorphenyl)-phenoxy]-3,3-dimethyl-butan-2-on werden in 120 ml absolutem Acetonitril gelöst. Dazu gibt man 12 g (0,175 Mol) Imidazol und erhitzt 40 Stunden unter Rückfluß. Danach wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 300 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht dreimal mit je 100 ml Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt erneut im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Aceton aufgenommen und mit einer Lösung von 9 g (0,038 Mol) 1,5-Naphthalindisulfonsäure in 50 ml Aceton versetzt. Nach 2 Stunden wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Man erhält 19,6 g (72 % der Theorie) 4-Chlor-l-[4-(4'-chlorphenyl)-phenoxy]-3»3-dimethyl-l-(imidazol-1-yl)-butan-2-on-naphthalindisulfonat-(l,5) vom Schmelzpunkt 246°C,
Le A 17 275 . - 22 -
709884/0212
Herstellung_des_Zwischen£roduktes
Cl - C^ -^TV O - CH - CO - C - CH2Cl
Br CH3
42,7 g (0,2 MoI) l~Brom-4-chlor-3,3-dimethyl-butan-2-on werden zu einer siedenden Suspension von 41 g (0,2 Mol) 4-(4'-chlorphenyl) -phenol und 28 g (0,2 Mol) Kaliumcarbonat in 300 ml absolutem Aceton getropft. Man rührt 15 Stunden unter Rückfluß, läßt dann abkühlen, filtriert den anorganischen Rückstand ab und wäscht mit Aceton nach. Das Filtrat wird durch Abdestilliere des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisiert nach dem Versetzen mit 50 ml Diisopropyläther. Man erhält 37,5 g(55 % der Theorie) 4-Chlor-l- 4-(4'-chlorphenyl)-phenoxy -3,3-dimethyl-butan-2-on vom Schmelzpunkt 67 - 68°C.
•33,7 g (0,1 MoJ.) 4-Chlor-l-|4-(4'-chlorphenyl)-phenox£]-3,3-diraethyl-butan-2-on werden in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Bei Raumtemperatur werden 5,1 ml (0,1 Mol) Brom so zugetropft, daß stetiger Verbrauch eintritt. Anschließend läßt man 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man in quantitativer Ausbeute rohes l-Brom-4-chlor-l-[4-(4'-chlorphenyl)-phenoxy]-3,3-dimethyl-butan-2-on, das direkt weiten umgesetzt wird.
BrCH2 - CO - C - CH2Cl I
CH3
134,5 g (1 Mol) l-Chlor-2,2-dimethyl-butan-3-on werden in 500 ml Aether gelöst. Bei Raumtemperatur werden unter leichter Kühlung 51 ml (l Mol) Brom so zugetropft, daß stetiger Verbrauch eintritt. Danach wird die Lösung in 1000 ml Eiswasser eingerührt die organische Phase abgetrennt, mit 250 ml Wasser nachgewaschen über Natriumsulfat getrocknet und destilliert.Man erhält 169 g
709884/0212
Le A 17 275 - 23 -
(80 % der Theorie) l-Brom-4~chlor-3,3-dimethyl-butan-2-on vom Siedepunkt 95-106°C / 13 mm.
CH3
CH3 -CO-C- CH2Cl
CH3
11,6 g (0,1 Mol) 2,2-Dimethyl-l-hydroxy-butan-3-on werden bei 50 - 60 0C (Eiskühlung) zu 20,5 g (0,1 Mol) N,N-Diäthyl-1,2,2-trichlorvinyl-amin getropft. Nach zweistündigem Rühren bei 60°C wird im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält 8,1 g (60 % der Theorie) l-Chlor-2,2-dimethyl-butan-3-on vom Schmelzpunkt 60 - 62 0C / 12 mm.
(Das l-Chlor-2,2-dimethyl-butan-3-on wird in einer Ausbeute von 90 % erhalten, wenn man äquimolare Mengen 2,2-Dimethyl-l-hydroxybutan-3-on und Triphenylphosphin in der zehnfachen Menge Tetrachlorkohlenstoff 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert, den Rückstand in Aether aufnimmt, filtriert und destilliert)
CH3
CH3 - CO - C - CH2OH
CH3
Zu 172 g (2 Mol) Methylisopropylketon in 1000 ml Methanol werden 66 g (2,2 Mol) Para-Formaldehyd und 1 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol getropft. Man erhitzt 15 Stunden unter Rückfluß und destilliert anschließend das Methanol über eine Kolonne bei 820C Innentemperatur ab. Der Rückstand wird im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält 152,7 g (68 % der Theorie) 2,2-Dimethyl-l-hydroxy-butan-3-on vom Siedepunkt 80 - 82 0C / 12 mm.
Le A 17 275 - 24 -
709884/0212
Beispiel 2
ei -
-CH-CO-
CH3
C - CH2Cl
CH3
Das nach Beispiel 1 erhaltene 4-Chlor-l-{4(4'-chlorphenyl)-phenoxy]-3, 3-dimethyl-l-(imidazol-l-yl)-butan-2-on-naphthalindisulfonat-(l,5) wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Man erhält quantitativ 4-Chlor-l-[4-(4l-ch'lorphenyl)-phenoxyJ-3,3-dimethyl-l-(imidazol-l-yl)-butan-2-on vom Schmelzpunkt 97 - 99 0C.
Beispiel 3
OH CI
Cl -
- CH2Cl
D it
(Verfahren b)
18,8 g (0,04 Mol) 4-Chlor-l-(4-chlorphenoxjjO (imidazol-l-yl)-butan-2-on-naphthalindisulJonat 4; Herstellung gemäß Beispiel 1 in 81 96igei in 100 ml Methylenchlorid suspendiert und hydrogencarbonatlösung versetzt. Die organi getrennt, über Natriumsulfat getrocknet und des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Die wird in 100 ml Isopropanol aufgenommen und 2 g (0,05 Mol) Natriumborhydrid portionswei läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren
708884/0212 oc
Le A 17 275 - 25 -
-3,'3-dimethyl-l-
-(If5) [=Beispiel Ausbeute] werden
100 ml Natriumsche Phase wird abdurch Abdestillieren so erhaltene Base bei 5 - 10 0C werden se* eingetragen. Man destilliert dann
ν ηά
!MSPECTED
das Isopropanol ab. Der Rückstand wird in IDO ml Methylenchlorid aufgenommen und nach Zugabe von 100 ml Wasser weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wijrd die organische Phase abgetrennt, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das, zurückbleibende OeI wird in 100 ml Petroläther aufgekocht, Wobei es zur Kristallisation kommt. Man erhält 9,8 g (75 % der Theorie) 4-Chlor-l-(4-chlorphenoxy)-3,3-dimethyl-l-(imidazol-l-yl)-butan-2-ol als Isomerengemisch (erythro- und threo-Form) vpm Schmelzpunkt 120 125 0C
Analog den oben genannten Beispielen werden die nachfolgenden Beispiele der allgemeinen Formel ■
-0- CH -A-C- CH,Y
erhalten:
Bsp. ZM A X Y R Schmelzpunkt Nr. m *
4 4-Cl CO H Cl CH3 266-67 (xj OP )
Sf\ TT d^\ TT
5 *-® C0 H C1 CH3 203-05 (x|- (Uj^) )
SO3 H ολ »τ
I -Ow3 Π
' 6 4-NO2 CO H Cl CH3 273 (x* ^Q1 )
i SO3H
.SO3H
7 2,4-Cl2 CO H Cl CH3 244 (J- UjQ )
. I SO3H
Le A 17 275 - 26 - i
704884/0212
Herstellung weiterer Vorprodukte
ß) CH3
BrCH2 - CO - C - CH2Br .. I CH3
Zu 47,6 g (0,25 Mol) p-Toluolsulfochlorid in 100 ml Chloroform werden 34,8 g (0,3 Mol) 2,2-Dimethyl-l-hydroxy-butan-3-on und bei 0 - 5°C 40 ml (0,5 Mol) Pyridin getropft. Man läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur rühren und gibt dann auf 200 g Eis und 70 ml konzentrierter Salzsäure. Die organische Phase v/ird abgetrennt, mit je 100 ml V/asser dreimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit 200 ml Petroläther versetzt, wobei 48 g (71 % der Theorie) 2,2-Dimethyl-3-keto-butoxy-p-toluolsulfonsäureester vom Schmelzpunkt 49-520C ausfallen.
27 g (0,1 Mol) dieses p-Toluolsulfensäureesters v/erden in 100 ml Methyläthylketon gelöst und mit 52 g (0,6 Mol) Lithiumbromid 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man saugt ab, destilliert unter Normaldruck das Lösungsmittel ab, löst den Rückstand in Methylenchlorid und wäscht viermal mit je 100 ml Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im V/asser strahl vakuum eingeengt. Man erhält 15 g (84 % der Theorie) l-Brom-2,2-dimethyl-butan-3-on, das entsprechend dem l-Chlor-2,2-dimethyl-butan-3-on (vgl. bei Beispiel l) mit Brom zum l,4-Dibrom-3,3-dimethyl-butan-2-on umgesetzt wird.
CH2Cl I
BrCH2 - CO - C - CH2Cl CH3
Entsprechend Beispiel 1 zunächst Herstellung des 2,2-Bishydroxymethyl-butan-3-on's durch Formylierung von Methyläthylketon.
Le A 17 275 / . ' - 27 -
70*884/0212
Entsprechend Beispiel 1 dann Umsetzung des 2,2-Bishydroxymethyl-butan-3-on's mit zwei Aequivalenten N,N-Diäthyl-l,2,-2-trichlorvinyl-amin zum 2,2-Bischlormethyl-butan-3-on.
Entsprechend Beispiel 1 schließlich Umsetzung des 2,2-Bischlomethyl-butan-3-on's mit Brom zum l-Brom-3,3-bischlormethylbutan-2-on.
Le A 17 275 - 28 -
• · s
709884/0212

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    /Ϊ)) Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem l-Imidazolyl-butan-2-on(ol) der Formel I
    CH2X
    -O-CH-A-C- CH2Y (l)
    Zn
    in welcher
    R für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht,
    X für Wasserstoff, Alkyl oder Halogen steht, Y für Halogen steht,
    Z für Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Phenoxy, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl, Amino, Cyano oder Nitro steht,
    η für ganze Zahlen von O bis 5 steht, und
    A für eine Ketogruppe oder eine CH(OH)-Gruppierung steht,
    und/oder deren physiologisch verträglichen Salze.
  2. 2.) Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man l-Imidazolyl-butan-2-one(ole) ge-
    Le A 17 275 - 29 -
    709884/0212
    2632801
    maß der Formel in Anspruch I mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermisrM
    Ά JLf
    - 30 -
    70Ö884/0212
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BE179417A BE856894A (fr) 1976-07-20 1977-07-18 Composition antimicrobienne contenant des 1-imidazolyl-butane-2-ones ou -butane-2-ols halogenes
JP8570177A JPS5312425A (en) 1976-07-20 1977-07-19 Antibiotic agent
FR7722070A FR2358893A1 (fr) 1976-07-20 1977-07-19 Composition antimicrobienne contenant des 1-imidazolyl-butane-2-ones ou -butane-2-ols halogenes

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GB (1) GB1564371A (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2811916A1 (de) * 1978-03-18 1979-09-27 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
EP0009707A1 (de) * 1978-09-28 1980-04-16 Bayer Ag Halogenierte 1-Azolyl-1-fluorphenoxy-butan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Fungizide Mittel sowie ihre Verwendung als Fungizide
EP0019134A1 (de) * 1979-05-10 1980-11-26 Bayer Ag Fluorierte 1-Imidazolyl-butan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Fungizide
EP0019730A1 (de) * 1979-05-10 1980-12-10 Bayer Ag Antimykotisches Mittel, Verfahren zur Herstellung dieses Mittels
US4254132A (en) * 1978-03-18 1981-03-03 Bayer Aktiengesellschaft Combating fungi with 2-acyloxy-1-azolyl-3,3-dimethyl-2-phenoxy-butanes
EP0224076A1 (de) 1985-11-15 1987-06-03 Bayer Ag Azolyletherketone und -alkohole

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1533375A (en) * 1976-07-20 1978-11-22 Bayer Ag Halogenated 1-azolyl-butane derivatives and their use as fungicides
DE2713777C3 (de) * 1977-03-29 1979-10-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von l-Azolyl-33-dimethyl-l-phenoxy-butan-2-onen
DE3033592A1 (de) * 1980-09-06 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fluorierte 1-azolyl-butan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2455954A1 (de) * 1974-11-27 1976-08-12 Bayer Ag Diaryloxy-imidazolyl-o,n-acetale, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2811916A1 (de) * 1978-03-18 1979-09-27 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
US4254132A (en) * 1978-03-18 1981-03-03 Bayer Aktiengesellschaft Combating fungi with 2-acyloxy-1-azolyl-3,3-dimethyl-2-phenoxy-butanes
EP0009707A1 (de) * 1978-09-28 1980-04-16 Bayer Ag Halogenierte 1-Azolyl-1-fluorphenoxy-butan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Fungizide Mittel sowie ihre Verwendung als Fungizide
EP0019134A1 (de) * 1979-05-10 1980-11-26 Bayer Ag Fluorierte 1-Imidazolyl-butan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Fungizide
EP0019730A1 (de) * 1979-05-10 1980-12-10 Bayer Ag Antimykotisches Mittel, Verfahren zur Herstellung dieses Mittels
EP0224076A1 (de) 1985-11-15 1987-06-03 Bayer Ag Azolyletherketone und -alkohole
US4878939A (en) * 1985-11-15 1989-11-07 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal and plant-growth regulating azolyl ether ketones and alcohols
US4917720A (en) * 1985-11-15 1990-04-17 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal and plant-growth regulating azolyl ether ketones and alcohols

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