DE2635664A1

DE2635664A1 - Antimikrobielle mittel

Info

Publication number: DE2635664A1
Application number: DE19762635664
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Prof Dr Buechel; Wolfgang Dr Kraemer; Manfred Dr Plempel; Joerg Dr Stetter
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-08-07
Filing date: 1976-08-07
Publication date: 1978-02-09
Also published as: GB1545147A; JPS5326328A; BE857520A; FR2360308A1

Description

Bayer Aktiengesellschaft

Zentralbereich Patente. Marken und Lizenzen

■y 3 Leverkusen. Bayerwerk

Si-Iz Il(Pha)

6. Äug. 1976

Antimikrobielle Mittel

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen Azolyl-carbonsäure-Derivaten als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.

Es ist bereits bekannt geworden, daß 3,3-Dimethyl-l-(imidazoll-yl)-bzw. (triazol-l-yl)-l-phenoxy-butan-2-one eine gute antimykotische Wirkung aufweisen (vgl. die Deutschen Offenlegungsschriften 2 105 490 bzw. 2 247 186). Jedoch ist deren Wirkung, insbesondere gegen Dermatophyten, nicht immer ganz befriedigend,

Le A 17 321

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Es wurde gefunden, daß die neuen Azolyl-carbonsäure-Derivate der Formel

- O - CH - A - C - R (I) I I

N

in welcher

R für die Gruppierungen -CO-OR³ und -C0-NR*R⁵ oder Cyano steht, wobei

R³ für Alkyl steht,

R* für Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, und

R⁵ für Wasserstoff, Alkyl oder zusammen mit R* für eine Methylenbrücke -(CH₂)_m- steht, die ein weiteres Heteroatom enthalten kann, wobei

m für ganze Zahlen von 2 bis 7 steht,

R¹ und R² gleich oder verschieden sein können, und für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen, oder gemeinsam einen carbocyclischen Ring bilden,

A für eine Ketogruppe oder eine CH(0H)-Gruppierung steht,

Y für die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom steht,

Z für Halogen, Alkyl, Alkenyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl

und Phenoxy, gegebenenfalls substituiertes Le A 17 321 - 2 -

•709886/0492

Phenylalkyl, Amino, Cyano oder Nitro steht, und
η für ganze Zahlen von 0 bis 5 steht,

und deren physiologisch verträglichen Salze gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.

Diejenigen Verbindungen der Formel (I)., in welchen A für die CH(OH)-Gruppe steht, besitzen zwei asymetrische Kohlenstoffatome, sie können deshalb in den beiden geometrischen Isomeren (erythro- und threo-Form) vorliegen, die in unterschiedlichen Mengenverhältnissen anfallen können. In beiden Fällen liegen sie als optische Isomeren vor. Die Verwendung sämtlicher Isomeren wird erfindungsgemäß beansprucht.

Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß verwendbaren Azolyl-carbonsäure-Derivate eine bessere antimykotische, therapeutisch nutzbare, Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten 3>3-Dimethyl-l-(imidazol-l-yl)- bzw. (triazol-1-yl)-l-phenoxy-butan-2-one, welche chemisch und wirkungsmäßig naheliegendste Verbindungen darstellen. Die erfindungsgemäß verwertbaren Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel steht R vorzugsweise für Cyano und die Gruppierungen -CO-OR³ sowie -CO-NR^R⁵. Dabei stehen R³ vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R* vorzugsweise für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt sind: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und Halogenalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, beispielsweise sei die Trifluormethylgruppe genannt; sowie R³ vorzugsweise für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit R* für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring, der ein weiteres Heteroatom, insbesondere Sauerstoff oder Stickstoff, enthalten kann, bei-Le A 17 321 - 3 -

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spielsweise seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin genannt. R¹ und R² sind gleich oder verschieden und stehen vorzugsweise für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten vorzugsweise die bei R* bereits vorzugsweise genannten infrage kommen, oder gemeinsam für einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring. Z steht vorzugsweise für Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie insbesondere Cyclohexyl; weiterhin vorzugsweise für Halogenalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoff- und 1 bis 5 Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen, beispielsweise sei die Trifluormethylgruppe genannt; für Alkoxy und Alkylthio mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; ferner vorzugsweise für Amino, Cyano und Nitro. Z steht außerdem vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Phenoxy, wobei als Substituenten vorzugsweise infrage kommen: Halogen, Amino, Cyano, Nitro oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen; schließlich noch vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei als Substituent im Alkylteil vorzugsweise Alkylcarbonyl mit insgesamt bis zu 3 Kohlenstoffatomen und als Substituenten im Phenylteil vorzugsweise Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom und Jod, Nitro und Cyano genannt sein sollen. Der Index η steht vorzugsweise für ganze Zahlen von 0 bis 3. Y hat die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung.

Als Beispiele für besonders wirksame Vertreter der erfindungsgemäßen Wirkstoffe seien außer den Herstellungsbeispielen und den Beispielen der Tabelle 1 folgende genannt:

Le A 17 321 - 4 -

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4-(4-Chlorphenoxy)-3-keto-2-methyl-2-phenγl-4-(1,2,4—triazol-1-yl)-butansäure-äthylester

2-Aethyl-4-(4-chlorphenoxy)-3-keto-2-methyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)-butansäure-äthylester

2-Aethy1-4-(4-chlorphenoxy)-4-(imidazol-1-yl)-3-keto-2-methylbutansäure-äthylester

4-(4-Chlorphenoxy)-3-keto-2-methyl-2-propyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)-butansäure-äthylester

4- (4-Chlorphenoxy) ^-iso-propyl-S-keto^-methyl^- (1,2,4-triazol-1-yl)-butansäure-äthylester

4-(4-Chlorphenoxy)-2-iso-propyl-4-(imidazol-1-yl)-3-keto-2-methyl-butansäure-äthylester-

4-(4-Chlorphenoxy)-2,2-diäthyl-3-keto-4-(1,2,4-triazol-l-yl)-butansäure-äthylester

4-(4-Chlorphenoxy)-2,2-diäthy1-4-(imidazol-1-yl)-3-keto-butansäure-äthylester

2-Buty1-4-(4-chlorphenoxy)-3-keto-2-methyl-4-(1,2,4-triazol-lyl) -butansäure-äthylester

2-Butyl-4-(4-chlorphenoxy)-4-(imidazol-1-yl)-3-keto-2-methylbutansäure-äthylester

4-(4-Chlorphenoxy)-3-keto-2,2-pentamethylen-4-(1,2,4-triazoll-yl) -butansäure-äthylester

4-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethyl-3-keto-4-(1,2,4-triazol-l-yl)-butansäure-(4-chlorphenylamid)

2-Butyl-4- (4-chlorphenoxy) ^-iso-propyl-S-keto^- (1,2,4-triazol-l-yl) -butansäure-phenylamid

2-Buty1-4-(4-chlorphenoxy)-4-(imidazol-1-yl)^-iso-propyl-S-keto-butansäure-phenylamid

4-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethyl-3-keto-4-(1,2,4-triazol-l-yl) butansäure-dimethylamid

4-BiphenyIyloxy-2,2-dimethyl-3-keto-4-(1,2,4-triazol-l-yl)-butansäure-äthylester

4-BiphenyIyloxy-2,2-dimethyl-4-(imidazol-1-yl)-3-keto-butansäure-äthylester

/4-(4'-chlorphenyl)-phenoxyJ-2,2-dimethyl-3-keto-4-(1,2,4-triazol-1-yl)-butansäure-äthylester

Le A 17 321 - 5 -

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β.-(4'-Chlorphenyl)-phenoxy7~2,2-dimethyl-4-(imidazol-1-yl)-3-keto-butansäure-äthylester

2,2-Dimethyl-3-keto-4-(4-nitrophenoxy)-4-(1,2,4-triazol-l-yl)-butansäure-äthylester

2,2-Dimethyl-4-(imidazol-1-yl)-3-keto-4-(4-nitrophenoxy)-butansäure-äthylester

4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-2,2-dimethyl-3-keto-4-(1,2,4-triazol-l-yl) -butansäure-äthylester

4-(4-Chlor-2-methylphenoxy)-2,2-dimethyl-4-(imidazol-1-yl)-3-keto-butansäure-äthylester

4-(2,4-Dichlorphenoxy)-2,2-dimethyl-3-keto-4-(1,2,4-triazoll-yl) -butansäure-äthylester

4-(2,4-Dichlorphenoxy)-2,2-dimethyl-4-(imidazol-1-yl)-3-ketobutansäure-äthylester

4-(4-Bromphenoxy)-2,2-dimethyl-3-keto-4-(1,2,4-triazol-l-yl)-butansäure-äthylester

4-(4-Bromphenoxy)-2,2-dimethyl-4-(imidazol-1-yl)-3-keto-butansäure-äthylester

2,2-Dimethyl-4-(4-fluorphenoxy)-3-keto-4-(1,2,4-triazol-l-yl)-butansäure-äthylester

2,2-Dimethyl-4-(4-fluorphenoxy)-4-(imidazol-1-yl)-3-keto-butansäure-äthylester

4-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethyl-3-keto-4-(1,2,4-triazol-l-yl)-butansäure-tert.-butylester

4-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethy1-4-(imidazol-1-yl)-3-keto-butansäure-tert.-butylester

2-Butyl-4-(4-chlorphenoxy)-2-iso-propyl-3-keto-4-(1,2,4-triazol-l-yl) -butansäure-äthylester

2-Butyl-4-(4-chlorphenoxy)-4-(imidazol-1-yl)-2-iso-propyl-3-keto-butansäure-äthylester

2-Aethy1-2-buty1-4-(4-chlorphenoxy)-3-keto-4-(1,2,4-triazoll-yl) -butansäure-äthylester

2-Aethy1-2-buty1-4-(4-chlorphenoxy)-4-(imidazol-1-yl)-3-ketobutansäure-äthylester
Le A 17 321 - 6 -

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- O - CH - CO -

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe und deren Salze sind noch nicht bekannt. Sie können gemäß einem eigenen Vorschlag (Le A 17 323) hergestellt werden, indem man Brom-ketocarbonsäure-Derivate der Formel

(II)

in welcher

R, R¹ , R², Z und η die oben angegebene Bedeutung

haben,

mit bekannten Azolen der Formel

N-- \
I NH (III)

I — γ

in welcher

Y die oben angegebene Bedeutung hat,

nach bekannten Methoden in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Acetonitril, und in Gegenwart eines Säurebinders, beispielsweise einem Ueberschuß an eingesetztem Azol, bei Temperaturen zwischen 20 und 150⁰C, vorzugsweise zwischen 60 und 120⁰C, umsetzt, und gegebenenfalls die dabei erhaltenen Azolyl-keto-carbonsäure-Derivate in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Aethanol, bei Temperaturen zwischen und 30⁰C selektiv mit komplexen Borhydriden, beispielsweise Natriumborhydrid, reduziert. Die Isolierung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt in allgemein üblicher Weise.

Le A 17 321 - 7

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Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Brom-keto-carbonsäure-Derivate der Formel (II) sind noch nicht bekannt, können ab.er nach bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man z.B. bekannte Phenole der Formel

- OH (IV)

in welcher

Z und η die oben angegebene Bedeutung haben,

mit bekannten Bromketonen der Formel

R¹

Br-CH₂ - CO - C - R (V)

R²

in welcher

R, R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben,

umsetzt. Das noch verbliebene aktive Wasserstoffatom wird anschließend in üblicher Weise gegen Brom ausgetauscht (vergleiche auch die Herstellungsbeispiele).

Als Salze für die Verbindungen der Formel (I) kommen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Salizylsäure, Zitronensäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure. Le A 17 321 - 8 -

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Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (i) und ihre Salze weisen antimikrobiell, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches WirkungsSpektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Berschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:

Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werdenn.

Le A 17 321 - 9 -

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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengini ttel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorp-Le A 17 321 - 10 -

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tionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B, C₁₄-Alkohol mit C_{1 6}-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe· enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel,Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Le A 17 321 - 11 -

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Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, OeIe, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, GIycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemaßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa .1Q bis etwa 300., vorzugsweise 50. bis 200. mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzolgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.

Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden Muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

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Beispiel A

Antimykotische in-vitro-tfirksamkeit

Versuchsbeschreibung:

Die invitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 10* Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten

a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud' s milieu d · e"preuve

b) für Hefen:

FIe i s chextrakt-Traubenzucker-Bouillon.

Die Bebrütungstemperatur betrug 28°C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden.

Le A 17 321 - 14 -

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Tabelle A; Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit

MHK-Werte in γ/ml Nährmedium bei

Wirkstoff Tricho- Candida Penicil- Asper- Microphyton albi- lium gillus sporon menta- cans commune niger felineum grophyt.

C₂H₃

(CH₃ )_s

O-CH-CO-C

(bekannt)

,Cl (CH₃ )₃ Cl-tf liVO-CH-CO-C

(bekannt)

64

100

Verbindungen aus Beispiel Nr.

3	4	32	^64	>64	8
6	<l	8	-64	64	»64
7	32	32	»64	-	-
8	8	32	^64	_,

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- 15 -

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Beispiel B

Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose

•-ν

Versuchsbeschreibung:

Mäuse vom Typ SPF-CF₁ wurden intravenös mit 1-2 χ ΙΟ⁶ logaritmisch wachsenden Candida-zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.

Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Ueberlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 %·

Zeichenerklärung;

+++++ = sehr gute Wirkung =$90 % Ueberlebende am 6.Tag p.i. ++++ = gute Wirkung =-*80 % Ueberlebende am 6.Tag p.i. +++ ss Wirkung =*60 % Ueberlebende am 6.Tag p.i. ++ = schwache Wirkung =*40 % Ueberlebende am 6.Tag p.i.

+ = Spur Wirkung
k.W. s= keine Wirkung

Le A 17 321 - 16 -

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Tabelle B; Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose

Wirkstoff Wirkung

f Vo-CH-CO-C(CH₃) ₃ k.W.

»——C^ /"»"1 '

(bekannt)

O-CH-CO-C (CH₃ )

₃ )₃

N U (bekannt)

Verbindungen aus Beispiel Nr.

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Herstellungsbeispiele Beispiel 1

CH₃

Cl- ζ^ - O - CH - CO - C - CO - OC₂H₅

CH₃

34g (0,091 Mol) 4-Brom-4-(4-chlorphenoxy)-2,2-dimethyl-3-ketobutantsäure-äthylester werden in 240 ml Acetonitril gelöst. Dazu gibt man 24g (0,345 Mol) 1,2,4-Triazol und erhitzt 48 Stunden unter Rückfluß. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst, dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende OeI wird mit 100 ml Petroläther aufgekocht, wobei es kristallisiert. Der Feststoff wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 24,9 g (78 % der Theorie) 4-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethyl-3-keto-4-(l,2,4-triazol-l-yl)-butansäure-äthylester vom Schmelzpunkt 88 - 89 ⁰C.

CH₃

Cl-^% - 0 - CH - CO - C - CO - OC₂H₅ Br CH₃

3l6g (2 Mol) 4-Brom-2,2-dimethyl-3-keto-butancarbonsäureäthylester werden bei 3O⁰C zu 246g (2 Mol) 4-Chlorphenol und 210g Kaliumcarbonat in 1000 ml Dimethylformamid getropft. Man läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 40⁰C rühren. Danach wird das Reaktiorisgemisch in 2000 ml Wasser gegeben. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 500 ml Methylen chlorid und die organische Phase zweimal mit je 250 ml Wasser ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, eingeengt und destilliert. Man erhält 324g (56 % der Theorie)4-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethyl-3-keto-butan= Le A 17 321 - 18 -

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säure-äthylester vom Schmelzpunkt 125-135°C/O,1 mm.

26g (0,091 Mol) 4-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethyl-3-keto-butan= säure-äthylester werden in 150 ml Tetrachlorkohlenstoff
gelöst. Bei Raumtemperatur werden 4,7 ml (0,091 Mol) Brom in 50 ml Tetrachlorkohlenstoff so zugetropft, daß stetiger Verbrauch eintritt. Anschließend läßt man 30 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man quantitativ 4-Brom-4-(4-chlorphenoxy)-2,2-dimethyl-3-keto-butansäure-äthylester, der direkt weiter
umgesetzt werden kann.

Beispiel 2

Cl- (Γ )) - O - CH - CO - C - CO - OC₂H

	J	CH₃ I
	-C-CO-
	I
- O - CH - CO	CH₃
I
1 1

I I

SO₃H

l45g(0,4 Mol) 4-Brom-4-(4-chlorphenoxy)-2,2-dimethyl-3-ketobutansäure-äthylester werden in 800 ml Acetonitril gelöst. Dazu gibt man 100g (1,45 Mol) Imidazol und erhitzt 20 Stunden unter Rückfluß. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen, dreimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende OeI wird in 800 ml Aceton gelöst und. mit 100 g (0,35 Mol)1,5-Naphthalindisulf onsäure in 300 ml Aceton versetzt. Der entstehende kristalline Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 122,5g (62 '% der Theorie) 4-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethyl-4-(imidazol-l-yl)-3-keto-butansäure-äthylester-naphthalindisulfonat-(l,5) vom Schmelzpunkt 194 ⁰C.

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Beispiel 3

CH₃
I

Cl- Q) - O - CH - CO - C - CO - OC₂H₅

CH₃
N

122,5g (0,248 Mol) 4-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethyl-4-(imidazoll-yl)-3-keto-butansäure-äthylester-naphthalindisulfonat-(1,5) (Beispiel 2) werden in 500 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 1000 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung 1/2 Stunde lang verrührt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert beim Erhitzen mit 200 ml Petroläther. Man erhält 85g (98 % der Theorie) 4-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethyl-4-(imidazol-l-yl)-3-keto-butansäure-äthylester vom Schmelzpunkt 88°c.

Beispiel 4

OH CH₃
I I

Cl- tf J) - 0 - CH - CH - C - CO - OC₂H₅ I I

CH₃

17,5g (0,05 Mol) 4-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethyl-4-(imidazoll_yl)_3_keto_butansäure-äthylester (Beispiel 3) werden in 100 ml Aethanol gelöst. Dazu gibt man bei 0 bis 10⁰C portionsweise 2g (0,05 Mol) Natriumborhydrid und läßt 15 Stunden bei Raumtempertaur nachrühren. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 100ml Methylenchlorid, 100 ml Wasser und 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur, neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat und trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt ein. Der oelige Rückstand wird aus Aether/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 12,3 g

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(70 % der Theorie) 4-(4-Chlorphenoxy)-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(imidazol-l-yl)-butansäure-äthylester als Isomerengemisch (erythro- land threo-Form) vom Schmelzpunkt 120 - 124°C.

Beispiel 5

CH₃ I

Cl- (( J)-O-CH- CO -C"-CN

I
CH₃ x 1/2

SO₃H

8,2g (0,026 Mol) l-Brom-l-(4-chlorphenoxy)-3-cyano-3-methylbutan-2-on werden in 20 ml Aceton gelöst und langsam zu einer siedenden Mischung aus 6,8g (0,1 Mol) Imidazol in 150 ml Aceton getropft. Nach 2-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Lösungsmittel abdestilliert und der oelige Rückstand zwischen Wasser/Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat · getrocknet und eingeengt. Der oelige Rückstand wird in 50 ml Aceton aufgenommen und mit überschüssiger 1,5-Naphthalindisulfonsäure versetzt. Der entstehende kristalline Niederschlag wird abgesaugt und gerocknet, Man erhält 8 g (69 % der Theorie) 1-(4-Chlorphenoxy)-3-cyano-l-(imidazol-1-yl)-3-methyl-butan-2-on-naphthalindisulfonat-(l,5) vom Schmelzpunkt 245 ⁰C (Zers.).

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Analog den oben genannten Beispielen werden die nachfolgenden Beispiele der allgemeinen Formel

R¹ I -0- CH -A-C-R

7^X ^-N\ R²

η ff I

ί U

erhalten

Bsp. Schmelzpiankt

Nr. Z_n Y A R¹ R² R (°C)

6 2,4-Cl₂ CH CO CH₃ CH₃ -CO-OC₂H₃ 235-237 (^ OQl )

SO₃H

7 4-Cl N CO CH₃ CH₃ -CO-OC₂H₃ 128-130 (xHCl)

8 4-Cl N CO CH₃ CH₃ -CO-OCH₃ 94-95

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Claims

Patentansprüche

263bb64

[TJ Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung der Formel

• R¹

ι
- 0 - CH - A - C - R (I)

R²

in welcher

R für die Gruppierungen -CO-OR³ und -CO-NR^R⁵ oder Cyano steht, wobei

R³ für Alkyl steht,

R* für Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, und

R⁵ für Wasserstoff, Alkyl oder zusammen mit R* für eine Methylenbrücke -(CH₂)_m- steht, die ein weiteres Heteroatom enthalten kann, wobei

m für ganze Zahlen von 2 bis 7 steht,

R¹ und R² gleich oder verschieden sein können, ' und für Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen, oder gemeinsam einen carbocyclischen Ring bilden,

A für eine Ketogruppe oder eine CH(0H)-Gruppierung steht,

Y für die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom steht,

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709886/0492 ORIGINAL INSPECTED

Z für EaLogan, Alkyl, Alkenyl, Halogenalkyl,

Cycloalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, gegabensr.falls substituiertes Phenyl und Phe- r\ony, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl, Anino, Cyano oder Nitro steht, und η für ganze Zahlen vcn 0 bis 5 steht,

und/3d.sr deren physiologisch verträglichen Salzen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
2) Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß der Formel in Anspruch 1 rait inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

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