DE2347057A1 - Antimikrobielle mittel - Google Patents

Antimikrobielle mittel

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DE2347057A1
DE2347057A1 DE19732347057 DE2347057A DE2347057A1 DE 2347057 A1 DE2347057 A1 DE 2347057A1 DE 19732347057 DE19732347057 DE 19732347057 DE 2347057 A DE2347057 A DE 2347057A DE 2347057 A1 DE2347057 A1 DE 2347057A1
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Karl-Heinz Dr Buechel
Wolfgang Dr Kraemer
Manfred Dr Plempel
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Bayer AG
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    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

Bayer Aktiengesellschaft
Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen
S i/As 5O9 Leverkusen, Bayerwerk
(pha) ■ Ί Q. SEP. 1973
Antimikrobxelle Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 1-Äthyltriazolen als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.
Es wurde gefunden, daß die 1-Äthyl-triazole der Formel
Γ N-CH9-CH-O-/7 J/ 2 I Vz
I Vz/
y-c(CH3)3
in welcher
X für Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Nitro, Cyano, Carbalkoxy und/oder Phenyl steht,
η für die ganzen Zahlen O bis 5 steht und
Y für eine Ketogruppe oder ein funktionelles Derivat einer Ketogruppe steht,
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und deren nichttoxische, physiologisch verträglichen Salze starke antimikrobiell, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.
Überraschenderweise zeigen die 1-Äthyl-triazole der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit eine antimikrobiell" Wirksamkeit, insbesondere eine hervorragende antimykotisehe Wirksamkeit. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden 1-Äthyl-triazole sind durch die Formel I allgemein definiert. In der Formel I steht X für Halogen, vorzugsweise für Fluor, Chlor und/oder Brom, Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und 2 bis 5 Halogenatomen, insbesondere <3hlor- oder Fluoratomen, beispielsweise Trifluor-methyl, ferner für ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, tert.-Butyl, weiterhin für Alkoxy und Alkylthio mit 1 bia 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Methylthio und Alkylthio, außerdem für Alkylsulfonyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, z.B. Methylsulfonyl und Äthylsulfonyl, ferner für die Nitro-, die Cyano- oder die Carbalkoxygruppe, wobei letztere 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome enthält, und/oder den Phenylrest; η steht für die ganzen Zahlen O bis 5, insbesondere 0 bis 3·
Als funktionelles Derivat einer Ketogruppe Y steht vorzugsweise die Ketalgruppe -C(OH)2-* wobei R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Äthyl, bedeutet. Als weitere funktioneile Derivate der Ketogruppe Y seien vor allem die Oxime
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und Hydrazone aufgeführt.
Physiologisch verträgliche, nichttoxische Salze der Triazolverbindungen der Formel I sind Salze mit allen üblicherweise in der pharmazeutischen Chemie verwendbaren Säuren. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie beispielsweise die Chlor- und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
Besonders geeignete erfindungsgemäße Wirkstoffe sind die Verbindungen der Formel I, in welcher X für p-Halogen, η für 1 und Y für eine Ketogruppe steht.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welcher X für 4— Fluor, 4-Chlor oder 4-Brom, η für 1 und Y für eine Ketogruppe steht und im Falle eines Salzes das Hydrochlorid vorliegt.
Als Beispiele für die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe seien genannt«
1-(1,2,4-Triazolyl-1*)-2-phenoxy-4,4-dimethyl-pentan-3-on 1-(1,2,4-Triazolyl-1*)-2-p-chlorphenoxy-4,4-dimethyl-pentan-
1 -(1,2,4-Triazolyl-1*)-2-p-fluorphenoxy-4,4-dimethyl-pentan-
1-(1,2,4-Triazolyl-1r)-2-p-bromphenoxy-4,4-dimethy1-pentan-
1 -(1,2,4-Triaz oly1-1 *)-2-(2,4-dichlorphenoxy)-4,4-dime thylpentan-3-on
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1-(1,2,4-Triazolyl-i')-2-(2,4,5-trichlorphenoxy)-4,4-dimethylpentan-3-on 1-(1,2,4-Triazolyl-1*)-2-(4-nitrophenoxy)-4,4-dimethylpentan-3-on 1-(1,2,4-Triazolyl-1')-2-(2-chlorphenoxy)-4,4-dimethylpentan-3-on 1-(1,2,4-Triazolyl-1')-2-(3-chlorphenoxy)-4,4-dime thylpentan-3-on 1-(1,2,4-Triazolyl-1*)-2-(2,3-dimethylphenoxy)-4,4-dimethylpentan-3-on
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe und deren Salze sind noch nicht bekannt. Sie können aus bekannten Ausgangsstoffen nach allgemein üblichen Methoden, z.B. gemäß einem eigenen älteren Vorschlag (deutsche Patentanmeldung P 23 35 020.1 vom 10.7.73) hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel
HaICH2-CH-
in welcher
X, Y und η die oben angegebene Bedeutung
haben und
Hai für Halogen, inabesondere Chlor
oder Brom steht,
mit 1,2,4-Triazol umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Aceton oder Acetonitril mit 1 bis 1,5 Mol Kaliumcarbonat
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oder überschüssigem Triazol (insgesamt 2 bis 2,1 Mol) als Säurebindemittel bei Temperaturen zwischen 80 und 1200G durchgeführt. Zur Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wird der Niederschlag abfiltriert, mit Lösungsmittel nachgewaschen und das FiItrat unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Wasser und Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Anreiben oder wird, gegebenenfalls durch Destillation oder Salzbildung, weiter gereinigt.
Die AusgangsVerbindungen der Formel II sind noch nicht bekannt. Sie können dadurch hergestellt werden, daß man Ä'therketone der Formel
in welcher
X und η
die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart von Alkali mit Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Mitteln in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise Siedetemperatur, umsetzt und die entstandene Hydroxymethy!verbindung der Formel
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CH2OH
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in welcher
X und η die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einem Halogenierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid, in einem inerten polaren organischen Lösungsmittel, beispiels-' weise Methylenchlorid, bei Raumtemperatur behandelt. Die Isolierung der Ausgangsverbindungen der Formel II und gegebenenfalls die Umwandlung ihrer Ketogruppe in ein funktionelles Derivat erfolgt nach üblichen Methoden (vergleiche Beispiel 1).
Ä'therketone der Formel III sind bekannt /vergleiche Deutsche Offenlegungsschrift 2 1 05 49Q/ oder naoh dort beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die Salze der Verbindungen der Formel I können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Lösen der Base in Äther bzw. Petroläther und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoff, erhalten werden.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel I und ihre Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune, und Sporotrichum Schenckil, Histoplasma capsulatum sowie Coccidioides immitis. Die letzteren drei Species sind Vertreter der blpha'sischen Pilze. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter. Le A 15 248 - 6 -
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Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden. Zu dieser gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen bestehen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin, und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit, und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole, oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikro-
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verkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett, und höhere Ester (z.B. C1 .-Alkohol mit C1/--Fettsäure) oder
14 ίο
Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, fiicinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99»5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere V.er-
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.AA *
bindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
•Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder lokal, appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, vorzugsweise in Form mehrerer Einzelgaben zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankungen, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die gute antimikrobiell Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffe kann durch die folgenden in vitro- und in vivo Versuche demonstriert werden.
1 . Ermittlung der antimykotischen Wirksamkeit in vitro.
Versuchsbeschreibungί
Als Nährsubstrat diente Sabourauds* milieu dfepreuve· Die Bebrütungstemperatur betrug 280C, die Bebrütungsdauer
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lag bei 24 bis 96 Stunden. Als Testerreger wurde Candida albicans und Trichophyton mentagrophytes eingesetzt. Die Tests wurden durchgeführt mit einer Wirkstoffkonzentration von 10 bis 100^/ml Nährmedium.
Die Testergebnisse zeigten, daß die Verbindungen der Beispiele 2,3,4,8,9,10,11,12,13 ohne Serumzusatz das Wachstum der Erreger völlig hemmen.
2. Ermittlung der antimykotischen Wirksamkeit in vivo bei der Candidose der Mäuse.
Versuchsbeschreibung:
Mäuse vom Typ SPP-CP1 wurden intravenös mit 1-2 χ 10 logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.
Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Überlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 $·
Es zeigte sich, daß die Verbindung aus Beispiel 13 die beste Wirkung hatte. Am 6. Tag nach der Infektion gab es 16 überlebende von 20 (80 #).
Beispiele für als Arzneimittel verwendbare Lösungen, Salben, Suspensionen und Tabletten:
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a) 1$ige Lösung zur lokalen Behandlung!
Zu 1 g der gemäß Beispiel 4 erhältlichen Verbindung wird unter Umrühren und leichtem Erwärmen so viel Polyäthylenglykol 400 zugegeben, daß insgesamt 100 g Lösung entstehen.
b) 1$ige Salbe zur lokalen Behandlung;
1 g der gemäß Beispiel 4 erhältlichen Verbindung wird mit 5 g dickflüssigem Paraffinöl angerieben. Anschließend wird so viel Salbengrundlage aus Paraffinöl und Polyäthylen zugegeben, daß insgesamt 100 g Salbe entstehen.
c) 10biger Suspensionssaft zur oralen Applikation«
Zu einer Mischung von 10g des gemäß Beispiel 2 erhältlichen Wirkstoffes und 0,05 g Saccharinnatrium und 2 g kolloidaler Kieselsäure und 0,2 g Pfefferminzöl wird so viel Pflanzenöl zugefügt, daß insgesamt 100 g Suspensionssaft entstehen.
d) 200 mg Wirkstoff enthaltende Tablette zur oralen Applikation;
2 g der gemäß Beispiel 4 erhältlichen Verbindung werden zusammen mit 1 g Milchzucker und 0,3 g Maisstärke mit 0,1 g Maisstärkekleister granuliert. Das Gemisch wird durch ein Sieb mit ca. 4 bis 6 mm Maschenweite geschlagen und getrocknet. Dieses getrocknete Gemisch wird durch ein Sieb mit 0,8 bis 1 mm Maschenweite homogenisiert und dann mit 0,15 g Stärke und 0,02 g Magnesiumstearat vermischt. Die so erhaltene Mischung wird zu 10 Tabletten verpreßt.
Die übrigen Wirkstoffe können in gleicher Weise zu Arzneimitteln verarbeitet werden.
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Beispiel 1
N-
CH2-CH-GO-C
Zu einer Suspension von 13,8 g (0,1 Mol) Kaliumcarbonat und 13,8 g (0,2 Mol) 1,2,4-Triazol in 400 ml wasserfreiem Aceton werden in der Siedehitze unter Rühren und Rückflußkühlung 24 g (0,1 Mol) 1-Chlor-4,4-dimethyl-2-phenoxy-pentan-3-on, gelöst in 50 ml wasserfreiem Aceton, langsam zugetropft. Die Reaktion ist nach 17 stündigem Rühren bei Siedehitze unter Rückfluß beendet.
Der Niederschlag wird nach dem Abkühlen abgesaugt, gut mit wasserfreiem Aceton nachgewaschen und verworfen. Das Filtrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der ölige Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das resultierende Öl kristallisiert nach dem Anreiben mit Pentan.
Man erhält 19,5 g (71 fi der Theorie) 1-(1 ,2,4-Triazolyl-1')-2-phenoxy-4,4-dimethyl-pentan-3-on vom Schmelzpunkt 56-580C.
Das Ausgangsprodukt wird folgendermaßen hergestellt:
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ClCH2-GH-CO-G (OH,), O
192,2 g (1 Mol) 1-Phenoxy-3,3-dimethyl-butan-2-on (Herstellung gemäß Deutscher Offenlegungsschrift 2 105 4-90, Beispiel 3 Siedepunkt 0,08 / 75-830C) werden in 800 ml Äthanol gelöst, dazu 240 ml (2,4 Mol) 30 #ige Formaldehydlösung und danach etwa 5 ml 10?6ige Natronlauge bis zum pH 9 zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Petroläther gut nachgewaschen und verworfen. Das Piltrat wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das resultierende öl wird in Äther aufgenommen und mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird, nach dem Trocknen über Natriumsulfat, vom Lösungsmittel befreit und durch Vakuumdestillation gereinigt.
Man erhält 145 g (65 # der Theorie) 1-Hydroxy-2-phenoxy-4,4-dimethyl-pentan-3-on vom Kp 0,1 mm/95-1OO°C.
111,1 g (0,5 Mol) 1-Hydroxy-2-phenoxy-4,4-dimethyl-pentan-3-on werden"in 500 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung werden 62 g (0,52 Mol) Thionylchlorid bei Raumtemperatur getropft. Der Beginn der Reaktion kann durch gelindes Erwärmen beschleunigt werden. Nach zweistündiger Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand im Hochvakuum entgast.
Man erhält 93,0 g (77 $> der Theorie) 1-Chlor-4,4-dimethyl-2-
20 m
und Siedepunkt Kp 0,4 mm /1100C.
20 phenoxy-pentan-3-οη als Öl vom Brechungsindex n^ = 1,5081
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Die übrigen Ausgangsstoffe können auf die gleiche Weise erhalten werden.
Die Beispiele der folgenden Tabelle werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise erhalten.
Tabelle 1
I
N=/
Y-C
(D
Beispiel
Nr.		 X 4-Cl η Y Schmelzpunkt
0C
2 2,4-Cl2 1 CO 55-57
3 4-Br 2 CO 75-77
4 4-CH3 1 CO 56-58
Ul 2,4-(CH3)2 1 CO 42-4-4
6 3,4-(CH3)2 2 CO 62-64
7 2,3-(CH3)2 2 co 65-65
8 2-CH,
4-Cl-3
2,5-Cl2 		2 CO 47,48,5
9
1Q		 3-Cl 2
2		 co ·
CO		 63-65
78-79,5
11 2-Cl 1 CO 73,5-74
12 4-P 1 CO 67-68,5
13 4-N0„ 1 CO 71-72
14 1 CO 97-98
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Claims (3)

23A7057 Patentansprüche
1. Antimikrobielles, insbesondere antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1-Äthyltriazol der Formel
N -GH0-GH-O-T
in welcher
X für Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio- Alkylsulfonyl, Nitro, Cyano, Carbalkoxy und/oder Phenyl,
η für die ganzen Zahlen 0 bis 5 und
Y für eine Ketogruppe oder ein funktionelles Derivat einer Ketogruppe steht.
2. Verfahren zur Herstellung eines antimikrobiellen, insbesondere antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Äthyltriazole gemäß der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
3. Verfahren zur Behandlung von mikrobiellen Erkrankungen, insbesondere von Mykosen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Äthyltriazole gemäß der Formel in Anspruch 1 Menschen oder Tieren appliziert, die an mikrobiellen Erkrankungen, insbesondere an Mykosen erkrankt sind.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2645496A1 (de) * 1976-10-08 1978-04-13 Bayer Ag (1-phenyl-2-triazolyl-aethyl)-thioaether-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide und wachstumsregulatoren

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4156001A (en) * 1975-11-26 1979-05-22 Bayer Aktiengesellschaft Synergistic fungicidal compositions containing 1,2,4-trizole derivatives and 2,4-dichloro-6-(o-chloroanilino)-1,3,5-triazine
DE2552967A1 (de) * 1975-11-26 1977-06-08 Bayer Ag Fungizide mittel
US4584307A (en) * 1983-08-10 1986-04-22 Pfizer Inc. Antifungal 2-aryl-2-hydroxy perfluoro-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) alkanones and alkanols
DE3436452A1 (de) * 1984-10-05 1986-04-10 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimykotisches mittel

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2105490C3 (de) * 1971-02-05 1979-06-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1 -Imidazolylketonderivate

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2645496A1 (de) * 1976-10-08 1978-04-13 Bayer Ag (1-phenyl-2-triazolyl-aethyl)-thioaether-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide und wachstumsregulatoren

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