DE3028337A1

DE3028337A1 - Antimikrobielle mittel

Info

Publication number: DE3028337A1
Application number: DE19803028337
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Prof. Dr. 5093 Burscheid Büchel; Manfred Dr. 5600 Wuppertal Plempel; Erik 5600 Wuppertal Regel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1980-07-25
Filing date: 1980-07-25
Publication date: 1982-03-18

Description

Antimikrobielle Mittel
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen Triazolylpropenol-Derivaten als antimikrobielle Mittel, insbesondere als Antimykotika.
Es ist bereits bekannt geworden, daß 4,4-Dimethyl-1-phenyl-2-triazolyl-1 -penten-3-ole eine gute fungizide Wirksamkeit besitzen (vergleiche DE-OS 28 38 847).
Die Wirkung dieser Verbindungen gegen humanpathogene Pilze ist jedoch nicht immer ganz befriedigend.
Es wurde gefunden, daß die neuen Triazolylpropenol-Derivate der allgemeinen Formel in welcher R für Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Alkylthio, Halogenaikylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkylcarbonyloxy, gegeben enfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy oder gegeben enfalls substituiertes Benzyloxy steht, n für ganze Zahlen von 0 bis 5 steht, X für gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder die Gruppierung -CRtR2-Y steht, wobei R'und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkyl stehen und Y für Alkyl mit mehr als 1 Kohlenstoffatom, gegebenenfalls substituiertes Phe: ,,L Alkoxycarbonyl steht, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditicnssalze gute antimikrobielle, insbesondere antimykotischa Eigenschaften aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) konmen in den geometrischen Isomeren E(trans) und Z(cis) vor.
Bei der E,Z-Nomenklatur werden die an der Doppelbindung stehenden Substituenten nach der Cahn-Ingold-Prelog-Regel nach abnehmender Priorität eingeordnet. Stehen die bevorzugten Substituenten auf derselben Seite der Doppelbinaung, liegt die Konfiguration Z (abgeleitet von zusammen) vor, stehen sie auf entgegengesetzter Seite, liegt die Konfiguration E (abgeleitet von entgegen) vor.
Da außerdem ein asymmetrisches Kohlenstoffatom vorhanden ist, können die Verbindungen der Formel (I! in zwei opt;:6'scnen Isomerenformen vorkommen.
Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl die einzelnen Isomeren als auch die Isomerengemische.
Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäß zu verwendenden Triazolylpropenol-Derivate eine bessere antimykotische Wirkung, insbesondere auch in-vivo gegen Candida, als die aus dem Stand der Technik bekannten 4,4-Dimethyl-l-phenyl-2-triazolyl-l-penten-3-ole, welche chemisch sehr naheliegende Verbindungen sind. Die erfindungsgemäße Verwendung der neuen Stoffe stellt somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Triazolylpropenol-Derivate sind durch die Formel(I) allgemein definiert.
In dieser Formel steht R vorzugsweise für Fluor,Chlor,Brom; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl,Alkoxy und Alkylthiomit jeweils .1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Halogenalkyl, Halogenalkoxy und Halogenalkylthio mit jeweils 1 bis 2 Sohlenstoff- und bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wie insbesondere Fluor- und Chloratomen; Alkylamino und Dialkylamino mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil; vitro, Cyano, Hydroxy und Alkylcarbonyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil; R steht außerdem vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenoxy un1Benzyloxy, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt seien: Fluor, Chlor, Brom nd Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Der Index r steht vorzugsweise für die Zahlen 0,1,2 und3.
X steht vorzugsweise für gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt seien: Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff- und bis zu 5 gleiden oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene Fluor, Chlor und Brom genannt seien, Halogenalkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoff- und bis zu 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene Fluor, Chlor und Brom genannt seien, Halogen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie eine zwei bis fünfgliedrige Methylenbrücke. X steht außerdem vorzugsweise für die Grlppierung -CR¹R²-Y.
R¹ und R2 sind gleich oder verschieden und stehen vor-Zugsweise fir geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Y steht vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit mehr als 1 Kohlenstoffatom, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil sowie für gegebenenfalls durch Rn substituiertes Phenyl.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R tür Fluor, Chlor, Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxy, Methylthio, Isopropoxy, Tr4-fnuornethyl, Difluorchlormethyl, Fluordichlormethyl, T-ichloromethyl,1,1,2-Trifluor-2-chlor-ethyl, Trifluormethyloxy, Trifluormethylthio, 1,1,2-Trifluor-2-chlor-ethoxy und -ethylthio, Dimethylamino, Nitro, Cyano, Hydroxy, Acetoxy, tert.-Butylcarbonyloxy, sowie für gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor und Methyl substituiertes Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy steht; der Index n für die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 steht; X für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, die einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können durch Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Fluor, Chlor, Chlortnetnyl, Trifluormethyl, Dichlorvinyl, Dibromoinyl, Methoxy, Trimethylen und Isobutylen; X außerdem für die Gruppierung -CR1R2-Ysteht; R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Methyl; Ethyl, Isopropyl, n-Propyl oder tert.-Butyl stehen; Y für Ethyl, Isopropyl, n-Fropyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, Isobutoxy- oder tert.-Butoxy-carbonyl, sowie für gegebenenfalls durch Rn substituiertes Phenyl steht.

Im einzelnen seien außer den bei den Herstellungsbeispielen genannten Verbindungen die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt: T a b e l l e 1

x

2-CF3

4-SCF3 +

4-C(CH3)3 >

i

4-OH

2-ON, 3,5-C12

4-NO2 CH3

4-OH, 3-OH CH,

4 4 C t

4 < Cl C t

4-OCO ¼

4-OC1 CH

A 20 444

R x

n

Rn X

4-0-CH2 <) CH3

4-O-CH2 Cl CH3

4-C1

4-F

2-Cl'

2,4-C1,

2,4-C12

4-C1 Dl

4-F AC1

C1

2-C1. ½Cl

C1

2,4-C12 ¾Cl

L

2-C1, 4-CF3 < C1

1

4-C1

4-F

2-C1

2,4-C12

2-C1, 4-CF3

Rn x

C H=CCl2

4-Cl

CH=CCl2

4-F

CH=CCl2

Rn X

rCH=CC12

4-C1 \iCH3

CH3

rCH=CC12

4-F \i;CH3

CH3

~<rCH=CCl2

2-C1 tX CH3

vCH3

~rCH=CC12

CH=CCl2

CH3

rCH=CC12

2-C1, 4-CF3 CH3

CH3

CHS

CH3

cH

C1

4-F XC1

'I C1

CIfn=LC1

2-C1

C1

Cl

2,4-C12 <1

cl

CH,

2-C1, 4-CF,C1

C1

Rn x

n

4-C1 ½

4-F "0

2-C1 ~0

2,4-C12 «°

2-Cl, 4-CF3 ½

4-Cl

4-F Za

2-C1 ½

2,4-C12 ½

2-C1, 4-CF3 ½

4-C1 D

4-F

2-C1 0

2,4-C12 4

2-C1, 4-CF, C

4-F -C(CH3 >, )24

2-C1 -C(CH3 )2-(

21L&-C12 -C(0H3

4-CF3 -c(CH3 )2 Q

2-C1, 4-CF3 -C(cH3)2

4-OCF3 -C(CH3 ?2<

4-Cl -C(CH3 )2Cl

4-F -C(CH, ), li77-C1

2, 4-Cl2 -C(CH3 )2 FC

x

4-CF3 -C(CH3 )2

2-C1, 4-CF3 -C(CH3)2Cl

4-OCF3 -C(cH3 )3-Cl

4-C1 -C(CH3 )(C2H5 4

4-F -C(CH3 )(C2H5 <

2, 4-C12 -C(CH3)(C2H5) H,

4-CFß -C(CH)(C2H) <

2-C1, 4-CF3 -C(cH3)(QH)

4-OCF3 -C(CH3 )(QH <

4-C1 -C(CH3)2-COOCH3

4-F -C(CH3 )2-COOCH3

2-C1 -C(CH3) )2-COOCH3

2,4-C12 -C(CHß )2-COOCH3

4-CF3 -c(CH,, -COOCH,

4-OCF3 -C(CHs )2 -COOCHs

2-C1, 4-CF3 -C(CH3 )2 -COOCHs

2-CF3 -C(CHß )2 -COOC2 Hf

4-SCFz -C(CH3) )2-COOQ

4-C(CH3 )2 -C(CH3 )2 -COOC,

4-OH -C(CH, )2-COOQH5

2-OH, 3,5-C12 -C(CH3)z-COOC2H5

4-NO2 -C(CH )2 -COOC2H5

4-OH, 3-OCH3 -C(CH3)2-COOC2H,

-C(CH5 ), -COOC2 H,

4Cl -C(CH3) 2 )2-COOC2H5

Rn x

x

4 -C(CH3 )2-COOC2

4-OCl -C(CH3 )2-COOC2

4-OCH2 -C(CH3 )2 -C°°C2 Hs

4-O-CH2oC1 -C(CH3 )2-oOoc2

2-Cl -C(CH3 )2-COOC2H5

2,4-Cl2 -C(CH3 )2-COOCzH5

-C(CH3 ), -C, H,

2-C1 -C(CH3 )2QH3

2,4-C12 -C(CH3 )2-C2H5

4-CF3 -C ( CH3 )2-C2H5

4-OCF3 -C(CH3 )2 -C2

2-Cl, 4-CF3 -C ( CH )2-C2H

4-F -C(CH3 )2 -C3H7

2-C1 -C(CH3 )2-CH7

2,4-C12 -C(CH3 )2-C3H7

4-CF3 -C(CH3 )2-C3H7

4-OCF3 -c(CH, )2-C3H7

2-C1, 4-CF3 -C(CH3)2-CH7

4-C1 -C(CHs )(C2Hs )2

4-F -C(CH3 ) (C2 Hs )2

2-C1 -C(CH3 ) (C2Hs )2

2,4-Cla -c(CH3 ) (C2H5 )a

4-CF3 -C(CH3 ) ( C2 Hs >2

4-OCF3 -C(CH3 )(Cg )2

2-C1, 4-CF3 C(CH3)(C2H5>2

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe sind noch nicht bekannt. Sie können jedoch gemäß einem eigenen Vorschlag hergestellt werden, indem man Triazolylpropenon-Derivate der Formel in welcher R,X und n die oben angegebene Bedeutung haben, nach bekannten Methoden reduziert, wie z.B. durch Umsetzung mit komplexen Hydriden, wie insbesondere Natrium- und Calciumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart eines polaren Ldsungsmittels, wie beispielsweise Alkohole, bei Temperaturen zwischen 0 und 300C; oder durch Umsetzung mit Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Isopropanol, bei Temperaturen zwischen 20 und 1200C. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise; gegebenenfalls wird das Salz hergestellt. In manchen Fällen erweist es sich als vorteilhaft, die Verbindungen der Formel (I) über ihre Salze in reiner Form zu erhalten.

Bei der Durchführung der Reduktion können die Keto-Derivate der Formel (II) als E/Z-Isomerengemische oder als reine E- bzw. Z-Isomere eingesetzt werden. Bei der Verwendung von Isomerengemischen als Ausgangsprodukte und von komplexen Hydriden als Reduktionsmittel, fallen die Endprodukte der Formel (I) vorzugsweise als E/Z-Isomerengemische an; bei der Verwendung von Aluminiumisopropylat als Reduktionsmittel wird lediglich das Z-Isomere reduziert. Eine Trennung in die reinen Isomeren ist allgemein auf übliche Art und Weise möglich, wie z.3. durch Kristallisation oder durch chromatographische Trennverfahren.
Ein eindeutiges Charakterisierungsmerkmal für die beiden geometrischen Isomeren ist die Ht-Kernresonanz der zwei Triazol-Protonen. Die Differenz der beiden Shiftwerte für diese beiden Protonen ist in den E-Formen ungefähr doppelt so groß wie in den entsprechenden Z-Formen.
Die Triazolylpropenon-Derivate der Formel (II) sind ebenfalls noch nicht bekannt. Auch sie können gemäß einem eigenen Vorschlag erhalten werden, indem man Triazolylketone der Formel in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, mit Aldehyden der Formel in welcher R und n die oben angegebene Bedeutung haben, in üblicher Weise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B.Toluol, und in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Piperidinacetat, bei Temperaturen zwischen 20 undl6O0C, wie insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels, umsetzt. Dabei fallen die Verbindungen der Formel (II) vorzugsweise als E/Z-Isomertzngemische an. Eine Trennung in die reinen Isomeren ist au! übliche Art und Weise möglich.
Die Triazolylpropenon-Derivate der Formel (II) weisen ebenfalls antimykotische Eigenschaften auf.
Die Traizolyl-ketone der Formel (III) sind teilweise bekannt (vergleiche DE-OS 24 31 407 [LeA 15 735] und DE-OS 26 38 470), teilweise fallen sie unter diese genannten Schutzrechte, ohne dort wörtlich genannt zu sein, teilweise sind sie völlig neu. Die Triazolyl-ketone der Formel (III) werden erhaltn, indem man Halogenketone der Formel Hal - CH2 - CO - X (V) in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat und Hal für Chlor und Brom steht, in üblicher Weise mit 1,2,4-Triazol in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Acetton,und in Gegenwart eines Säurebindemittels,wie beispielsweise Kaliumcarbonat,bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C umsetzt.
Die Halogenketone der Formel (V) sind bekannt bzw.können sie in allgemein bekannter rt und Weise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel H3C - CO - X (VI) in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei Raumtemperatur mit Chlor oder Brom versetzt; oder z.B.
mit üblichen Chlorierungsmitteln, wie Sulfurylchlorid, bei 20 bis 600C umsetzt.
Die Aldehyde der Formel ( IV) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie.
Zur Herstellung von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) kommen vorzugsweise folgende Säuren infrage: Die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bufunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, sowie Sulfonsäuren, wie z.B.
p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure, Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Lösen einer Verbindung der Formel(I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden.
Die erfindungsgemäß verwenctbaren Verbindungen der Formel (I), ihre Säureadditions-Salze weisen antimikrobielle, inbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, inebsondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie bispnasische Pilze, .B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermaphyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicilliura-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkungder bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe entnalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemaßen Wirkstoff bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelnet Teile, z.B. Tabellen, Dragges, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten.
Eine Einzeldosis enthalt vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, FUllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten1 Dragees, Kapseln. Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure (b! Bßndemittel, z.B. CarboxymethyLcellulose, Alginate Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorpitonbeschleuniger, z.B. quartenäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Xaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Den Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder di Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten xeqi des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester <z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den twirkstozfen die üblichen Trgerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite; Kieselsäure, Talkum ur.d Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B.
Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z,B. Wasser, Athylalkohol, Isopropylalkohol, Xthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesaöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffed die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Athylalkohol, Propylenglykol, Suspendierrnittel, z.B. äthcxylierte Isostearylalkohole, o3lyoxyäthyinsorbit- und Sorbitanester, mikrokrlstalline Cellulose, Aluminiummetahycroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmackverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-e der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden , z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der .erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/ oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung-der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Es kann jedoch erforderlich sein1 von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem '<drpergewicht des zu behandelnden Objekts Ze trt und der Scnwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb dessen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen qptimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Herstellungsbeispiele Beispiele 1 und 2 Beispiel (I-1) = Z-Isomeres Beispiel (I-2) = E-Isomeres 16g (0,045 Mol) 1-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-4-phenyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-penten-3-on als E/Z-Isomerengemisch werden in 200 ml Isopropanol gelöst und mit 0,85g (0,0225 Mol) Natriumboranat portionsweise versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf Wasser gegossen. Die organische Schicht wird mit Ether extrahiert und die vereinigten Ether-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Ethers erhält man 14,7g (92 % der Theorie) l-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-4-phenyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-penten-3-ol als E/Z-Isomerengemisch.
Durch Craig-Verteilung (Gegenstromverteilung) werden die reinen Isomeren isoliert, das Z-Isomere mit einem SchmelzpunKt von 136'C und das E-Isomere mit einem Schmelzpunkt von 1400C.
Herstellung des Ausgangsproduktes 40g (0,175 Mol) 3-Methyl-3-phenyl-l-(l, 2,4-triazol-l-yl)-butan-2-on und24,5g (0,175 Mol) 4-Chlorbenzaldehyd werden inl50 ml Toluol mit 5,25g Eisessig und 1,75 ml Piperidin 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Reaktionswasser azeotrop abgetrennt. Die Toluollösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 48,6g (79% der Theorie) 1-(4-Chlorphenyl)-4-methyl-4-phenyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-l-penten-3-on als E/Z-Isomerengemisch mit dem Brechungsindex n2DO = 1,6023.
Zu einer Suspension von 33,2g (0,6 Mol) Natriummethylat und 41,4g (0,6 Mol) 1,2,4-Triazol in 200 ml Acetonitril werden 103g (0,525 Mol) l-Chlor-3-methyl-3-phenyl-butan-2-on getropft.
Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, kalt filtriert und des Filtrat im Vakuum eingedampft. Das resultierende Gel wird in Chloroform gelöst, mr Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 106g (88 % der Theorie) 3-Methyl-3-phenyl-1-(1,2,4-tsriazol-1-yl)-butan-2-on, das durch Chromatographie an Kieselgel 60(Merek)/Chloroform gereinigt werden kann: Brechungsindex n2DO =1,5425.
Zu einer Lösung von 16,2g 0,1 Mol) 3-Methyl-3-phenylbutan-2-on in 50 ml Benzol werden bei 40°C 10 ml (0,122 Mol) Sulfurylchlorid getropft. Das Gemisch wird auf 600C gehalten, bis zur Beendigung der Gasentwicklung und an.scnließend destilliert. an erhält 15,/4g (78,5 % der Inecrie) 1-Chlor-3-methyl-3-phenyl-butan-2-on vom Siedepunkt 80-850C/O,l Torr bzw. vom Brechnungsindex nD-1,5310.
Beispiel 3 (I-3) E-Isomeres 2,88g (9,5 Mol) E-isomeres l-(4-Chlorphenyl)-4,4-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-hexen-3-on werden in 20 ml Isopropanol gelöst und mit 180 mg (4,75 mMol) Natriumboranat versetzt. Nach 15 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Isopropanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser und Eisessig zersetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das resultierende Oel wird mit Diisopropylether verrührt, die entstehenden Kristalle werden abgesaugt und getrocknet.
Man erhält 700 mg (24 % der Theorie) E-isomeres 1-(4-Chlorphenyl)-4,4-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-hexen-3-ol vom Schmelzpunkt 1300C.
Herstellung des Ausgangsproduktes und E - Isomeres (II-3) 81,5g (o,45 Mol) 3,3-Dimethyl-1-(1,2,4-triazol-1-yl)-pentan -2-on und 63,2g (0,4 Mol) 4-Chlorbenzaldehyd werden in 500 ml Toluol mit 12,5 ml Essigsäure und 4,5ml Piperidin 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Reaktionswasser azeotrop entfernt. Die Toluollösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 127g (93 % der Theorie) 1-(4-Chlorphenyl)-4,4-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-l-hexen-3-on als E/Z-Isomerengemisch vom Siedepunkt 150-160°C/0,1 Torr.
Nach mehrtägigem Stehen bei Raumtemperatur kristallisiert E-isomeres 1-(4-CHlorphenyl)-4,4-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-l-hexen-3-on vom Schmelzpunkt 900C aus.
Zu einem Gemisch von 62,lg s0,9 Mol) 1,2,4-Triazol, 95,4g (0,69 Mol) Kaliumcarbonat und 600 ml Aceton werden bei 550C 106g (o,ss Mol) 1-Brom-3,3-dimethyl-pentan-2-on eingetropft. Nach 15 Stunden Rühren wird das Gemisch filtriert und das Filtrat iin Vakuum eingedampft. Das verbleibende Oel wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel-60(Merck)/Chloroform).
Man erhält 85,6g (86 % der Theorie) 3,3-Dimethl-l-(l,2,4-triazol-l-yl)-pentan-2-on vcm Brechungsindex nD20 =1,4805.
Zu einer Lösung von 69g (0,6 Mol) 3,3-Dimethylpentan-2-on in 300 mi Methylalkohol ird bei O - 5 °C eine Lövon 30,6 g (0,6 MOL9 Brom in 120 ml Chloroform getropft und 15 Minuten nachgerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Eis gegeben, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird im Vakuum destilliert. Man erhält lOlg (87 % der Theorie) 1-Brom-3,3-dimethylpentan-2-on vom Siedepunkt 80-88°C/ll Torr bzw. vom Brechungsindex nD20=1,4685.
Beispiel 4 30,35 g (0,1 Mol)1-(4-Chlorphenyl)-4,4-dimethyl-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-l-hexen-3-on als E/Z-Isomeregemisch(vgl.
Herstellung des Ausgangsproduktes Beispiel 3) werden entsprechend Beispiel 3 mit Natriumboranat reduziert. Das erhaltene Oel (30,5g)wird an Kieselgel-60(Merck)/Chloroform chromatographiert. Die nach Abdampfen des Chloroforms erhaltenen Fraktionen vom Schmelzpunkt 100-1080C werden vereinigt und zweimal aus Acetonitril umkristallisiert.Man erhalt Z-isomeres 1-(4-Chlorphenyl)-4,4-dimethyl-2-(1,2,4-triazol l-yl)-l-hexen-3-ol vom Schmelzpunkt 1190C.
Beispiel 5 3,5g (12,2 m Mol) E-isomere l-(4-Chlorphenyl)-3-(lmethylcycloprop-1-yl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-propen-3-on und 0,91 g (8,2 mMol) Calciumchlorid werden in 100 ml Isopropanol gelöst und bei -50C mit einer Lösung von 0,32g (8,5 mMol) Natriumboranat in 20 ml Wasser tropfenweise versetzt. Nach 90 Minuten werden 10 ml Aceton zugetropft und das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Nach säulenchromatographischer Reinigung erhält man 1,7g (48% der Theorie) E-isomeres 1-(4-Chlorphenyl)-3-(1-methylcycloprop-1-yl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-propen-3-ol vom Schmelzpunkt 110°C.
Herstellung des Ausgangsproduktes Diese Verbindung wird bei der Harstellung des Beispiels 6 erhalten.
Beispiel 6 10,0 g (3,48 mMol) 1-(4-Chloorphenyl)-3-(1-methylcycloprop-1-yl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1- propen-3-on als E/Z-Isor@engemisch und 7,1 g (3,48 mMol) Aluminiumisopropylat werden 6 Stunden in 300 ml siedendem Isopropanolerhitzt; hierbei wird über eine 30 cm-Vigreuxkolonne kontinuierlich Isopropanol und Aceton abdestilliert bis im Destil,-lat kein Aceton mehr nachzmweisen ist Danach wird aie Lösung eingedampft und der Rückstand mit Eis-Salzsäure zersetzt. Nach Extraktion mit Ether werden die vereinigten Ether-Extrakte mit Wasser gewaschen, überNatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbleibende Oel wird über Kieselgel-60(Merck)/Chloroform chromatographiert. Die ersten Fraktionen ergeben nach Abdampfen des Lösungsmittels 3,5g E-isomeres 1-(4-Chlorphenyl)-3-(l-methylcycloprop-l-yl)-2-(1,2,4-triazol-l-yl)-l-proDen-3-on vom Schmelzpunkt 890C.
Die nächsten Fraktionen erheben nach Abdampfen des Lösungsmittels 7,8 g Z-isomers 1-(4-Chlorphenyl)-3-(1-methylcycloprop-1-yl)-2-(1,2,4-triazol-2-yl)-1-propen-3-01 vom Schmelzpunkt 124°C.
Her'stellung des AusgangsProduktes Durch Umsetzung von 1-Methyl-1-(1,2,4-triazol-1-ylacetyl)-cyclopropan mit 4-Chlorbenzaldehyd entsprechend Beispiel 3 erhält man l-(4-Chlorphenyl)-3-(l-methylcycloprop-l-yl)-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-l-propen-3-on vom Schmelzpunkt 82°C.
Eine Suspension von 27,6g (0,4 Mol) 1,2,&-Triazol und 41,4g (0,3 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Aceton wird bei 600C 42,5g (0,24 Mol) l-Bromacetyl-l-methylcyclopropan eingetropft. Nach 15 Stunden Erhitzen auf 600C werden die Salze abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Das verbleibende Oel wird chromatographisch (Kieselgel-60 (Merck)/Chloroform) gereinigt.
Man erhält 35,7 g (90 % der Theorie) 1-Methyl-1-(1,2,4-triazol-l-yl-acetyl)-cyclopropan vom Schmelzpunkt 580C.
Zu einer Lösung von 29,4 g (0,3 Mol) l-Acetyl-l-methyloyclopropan in 150 ml Methylalkohol werden bei 5°C 15ml 3om, gelöst in 75 ml Chloroform, getropft.
Die Lösung wird bei 100C bis zur vollständigen Entfärbung gerührt, auf Eis gegeben und mit Wasser gewaschen.
Die Chloroformphase wird über Natriumsulfat getrocket, filtriert, eingedampft und destilliert.
Man erhält 44g (82,5 % der Theorie) l-Bromacetyl-l-methylcyclopropan vom Siedepunkt 85-900C/ll Torr bzw. vom Brechungsindex nD20=1,5002.
Beispiel 7 Ein Gemisch von 63,4g (0,1825 Mol) Z-isomeres l-(4-Chlorphenyl )-4-ethoxycarbonyl-4-methyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)--penten-3-or, 37,6 g (0,1825 Mol) Aluminiumisopropylat und 350 ml Isopropanol werden zum Sieden erhitzt und Aceton im Gemisch mit Isopropanol azeotrop über eine Vigreux-Kolonne abdestilliert. Die Lösung wird auf eiskalte verdünnte Salzsäure gegeben und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das verbleibende Oel wird mit Petrolether verrührt, die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit Diisopropylether nachgewaschen. Man erhält 22,7g (35,6 % der Theorie) Z-isomeres 1-(4-Chlorphenyl)-4-ethoxycarbonyl-4-methyl 2-(1,2,4-triazol-1-yl)-1-penten-3-ol vom Schmelzpunkt 400C, Herstellung des Ausgangsproduktes Ein Gemisch von 90g (0,4 Mol) Dimethyl-(l,2,4-triazoll-yl -acetyl)-essigsäureethylester, 56,2g (0,4 Mol) 4-Chlorbenzaldehyd, 12g Essigsäure und 5 ml 2,6-Dimethylmorpholin in 300 ml Toluol wird 18 Stunden unter Riickfluß erhitzt und das Reaktionswasser kontinuierlich a>-getrennt. Die erkaltete Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 124g (90 % der Theorie) I-(4-Chlorphenyl)-4-ethoxywarbonyl-4-methyl-2-(1,2,4-triazol-1-ylD-l-penten-3-on vom Brechungsirdex nD20=1,5751.
Zu einer Suspension von 96,7g (1,4 Mol) 1,2,4-Triazol und 144,9 g /1,05 Mol) Kaliumcarbonat in 1200 ml Aceton werden bei 250C 165,9g (0,7 Mol) Bromacetyl-dimethylessigsäureethylester eingetropft. Nach 15-stündigem Rühren werden die Salze abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das verbleibende Oel wird über Kieselgel-60 (Merck) gereinigt. Man erhält 120,7g (76,6 % der Theorie) Dimethyl-(1,2,4-triazol-1-yl-acetyl)-essigsäureeth-ylesser vom Brechungsindex n2DEl,4770.
Zu einer Lösung von 295,5g (1,87 Mol) Acetyl-dimethylessigsäure-ethylester in 1000 ml Methylalkohol werden bei OSC 95,4 ml (1,87 Mol) Brom, gelöst in 1000 ml Chloroform.

getropft. Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf Eis gegeben, die Chloroform-Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen. über Natriumsulfat getrcckne eingedampft und destilliert. Man erhält 780g (88 % der Theorie) Bromacetyl-dimethyl-essigsäureethylester vom Siedepunkt 90-1150C/0,5 Torr, bzw. vom Brechungsindex nD20=1,4658. In entsprechender Weise werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten: T a b e l l e 2

H5p.( x Schmelzsunkt

n (0C

1.8 4-C1 -C(CH )2-C3H? 142(Z-Isomeros

I-9 4-Cl -C ((H3 )3 -C3H7 llO(E-Isomeres)

I-10 4-F -C(CHs )2 ~COOCS Hs 80(Z-Isomeres)

I-ll 2-Cl,4-CF3 C(CH3 )2 -COOC2H5 87(Z-Isomeres)

I-12 4-F t 124(E-Isomeres)

1-13 4-F C115 106(Z-Isomeres)

I-14 2-C1 -148(Z-Iso;neras)

Cr13

I-15 2-C1 < 128(E-Isomer-s)

I-I6 2,4-Cl2 C3 l48(Z-Isomeres)

½

1-17 2,4Cla t 126(z-Isom.ewes)

I-i8 ffH

l3(Z-Isci: ;53(z-

l~l9 4-CF3 < 120(E-Isorier's,

I-20 2-Cl,4-CF3 5 141(Z-Isomeres)

CH3

I-21 2-Cl,4-CF3 $ 140(E-Isomerss

I-22 4-OCF,t3 104(Z-Isomeres)

OH3

I-23 4-oCF3 zu 94(E-Isomeres)

OH3

I-24 4-OCHß zu 126(2-Isomeres)

CM3

l32(E-Isoreres)

1-25 4-OCH3

T n AAA

Entsprechend den Herstellungsbeispielen werden die folgenden Ausgangsstoffe der Formel (II) erhalten: Tabelle 3

5 Schmel-purkt(C)

x X Schmelzpur,t(oC)

index (n)

II-7 4-C1 -(CH3 )2 -C3H7 89 (E-Isomres)

II-8 4-C1 -(CH3)2-C3H; 1,5492

(E/Z-Gemisch)

II-9 2-C1,4-CF3 -C(CH5)a-COOCzH; 104(Z-Isomeres)

II-10 4-F CH3 74 (E-Isomeres)

II-ll 2-C1 OH3 1,5929

OH3 (E-Isomeres)

II-12 2-C1 zu 1,5843

CH (E/Z-Gemissn}

I1-13 2,4-C12 :34 (E-Isomers)

OH3

II-14 2,4-C1, 1,5978

11-14 2,4O12 (E/Z-Gemisch)

CH3

II-15 4-CF3 -a 1,5142

(E-Isotneres)

II-16 4-CF3 CH 1,5440

0H3 (E/Z-Gemisch)

II-17 4-oCF3 1,5334

OH3 (E-Isomeres)

II-18 4-oCF3 1(E'5/3Z6-G2emisch)

OH3

11-19 2-C1,4-CF3 < 1,5232

CH (E-Isomeres)

II-20 2-C1,4-CF3 CH (E5/334

(E/Z-Gemisch)

II-21 4-oCH; OH3 92 (E-Isomeres)

II-22 4-OCH3 t 1,5989(E/Z-Gem.)

Entsprechend den Herstellungsbeispielen werden die folgenden Vorprodukte der Formel (III) erhalten: Tabelle 4

Schmelzpunkt(°C) bzw.

Bsp.Nr. X Brechungsindex(nD20)

III-5 -C(CH3)2-C3H7 1,4796

III-6 -C(CH3)2-C3H7 60°C

Verwendungsbeispiele In den nachfolgenden Beispielen werden die nachstehend angegebenen Verbindungen als Vergleichssubstanzen eingesetzt: Beispiel A Antimykotische in-vitro-Warksamkeit Versuchsbeschreibung: Die in-vitro-Pr5fung wurde im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 x 10 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabourand's milieu d'epresive b) für Hefen: Isotonic Sensitest-Broth von Oxid.

Die Bebrütungstemperatur betrug 28°C; Bebrütungsdauer war 24 Stunden bei Hefen cnd 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.
In diesem Test zeigen insbesondere die Verbindungen der Beispiele 1,2,3,5,9,12,15,17,19,21,23 und 25 eine bessere antimykotische Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen (A) und (B).
Beispiel B t Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose Versuchbeschreibung: Weiße Meerschweinchen der Rasse Pirbrightwhite wurden auf logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert.
Einc Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion werden die Tiere mit jeweils 50- 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.
Ergebnis: Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem.
Die Ueberlebensrate am 6.Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 %.
In diesem Test zeigen z.B. die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 3,5,9,12,15,17,19,21 und 23 eine bessere Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen (A) und (B).
Beispiel C Antimikrobielle in-vivo-Wirksamkeit (lokal) am Modell der experimentellen Meerschweinchen-Trichoohvtie Versuchbeschreibung: Weiße Meerschweinchen der Rasse Pirbrightwhite wurden auf dem geschorenen,nicht skarifizierten Rücken mit einer Mikro- und Makrokonidien-Suspension von Trichophytonmentagrophytes infiziert.
Die infizierten Tiere wurden, beginnend mit dem 3.Tag p.i. , lxtäglich mit einer 15%gegen Lösung der erfindungsgemäßen Präparate (in Dimethylsulfoxid: Glycerin = 1:4) lokal behandelt.
Ergebnis: Bei unbehandelten Tieren entwickelt sich innerhalb von 12 Tagen p.i. das typische Bild einer Dermatophytose mit Rötung, Schuppung und Haarausfall bis zum totalen Integument-Defekt an der Infektionsstelle.
In diesem Test zeigen z.B. die erfindungsgemäßen Verbindungen der Beispiele 5, 9, 12, 15, 17, 19, 21 und 23 bestimmte Wirkungen.

Claims

Patentansprüche 1) Antimykotisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Triazolylpropenol-Derivat der allgemeinen Formel in welcher R für Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Alkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Cyano, Hydroxy, Alkylcarbonyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Phenoxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy steht, n für ganze Zahlen von 0 bis 5 steht, X für gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl oder die Gruppierung -CR¹R²-Y steht, wobei R¹ und R² R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkyl stehen und Y für Alkyl mit mehr als 1 Kohlenstoffatom, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Alkoxycarbonyl steht, und/oder deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.

Antimykotisches Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem halogenierten Triazolderivat der allgemeinen Formel I in welcher R für Fluor, Chlor, Methyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methoxy, Methylthio, Isopropoxy, Trifluormethyl, Difluorchlormethyl, Fluordichlormethyl, Trichlormethyl, 1,1,2-Trifluor-2-chlor-ethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, 1,1,2-Trifluor-2-chlorethoxy und -ethylthio, Dimethylamino, Nitro, Cyano, Hydroxy, Acetoxy, tert.-Butylcarbonyloxy, sowie für gegebenenfalls einfach oder zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor und Methyl substituiertes Phenyl, Phenoxy und Benzyloxy steht; n für 0, 1, 2 oder 3 steht und X für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, die einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können durch Methyl, Ethyl, Vinyl, Allyl, Fluor, Chlor, Chlormethyl, Trifluormethyl, Dichlorvinyl, Dibromvinyl, Methoxy, Trimethylen und Isobutylen; sowie für die Gruppierung -CR1R2 - steht, worin 2 R1 und R gleich oder verschieden sind und für Methyl, Alkyl, n-Propyl, Isopropyl oder tert.-Butyl stehen, und Y für Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, Isobutyl tetr. -Butyl, Methoxy-, Ethoxy-, Isopropxy-, Isdobutoxy- oder tert. -Butoxy-carbonyl, sowie für gegebenenfalls durch Rn substituiertes Phenyl steht, und/oder deren physdiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.

3) Verfahren zur Herstellung eines antimykotischen Mittels, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß der Formel I in Anspruch 1 mit inerten, nicht toxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.