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Substituierte Imidazoly l-thiazolyl-methane, Verfahren zu
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ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende
Erfindung betrifft neue substituierte Imidazolyl-thiazolyl-methane, ein Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.
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Es ist bereits bekannt geworden, daß in a-Stellung durch fünfgliedrige
Hetrocyclen substituierte N-Benzylimidazole gute antimykotische Wirkung aufweisen
(vergleiche DT-OS 1 911 646 [LeA 12 103]). Deren Wirkung ist Jedoch, insbesondere
bei niedrigen Anwendungskonzentrationen, nicht immer ganz befriedigend.
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Es wurden neue substituierte Imidazolyl-thiazolyl-methane der allgemeinen
Formel
in welcher R für gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Furyl steht, R1 und R2
gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes
Phenyl stehen oder gemeinsam mit dem Thiazolring für Benzthiazolyl stehen, X für
Alkyl, Halogen, Alkoxy, Halogenalkyl oder Phenyl steht, m für 0 oder 1 steht und
n für 0, 1, 2 oder 3 steht und deren physiologjswh verträglichen Säureadditions-Salze
gefunden. Sie weisen starke antimykotische Eigenschaften auf.
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Verbindungen der Formel (I), in denen das zentrale Kohlenstoffatom
ein asymmetrisches ist, können in zwei verschiedenen Konfigurationen auftreten,
vorwiegend fallen sie als Gemische beider an.
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Man erhält die neuen substituierten Imidazolyl-thiazolylmethane der
Formel (I), wenn man Carbinole der Formel
in welcher R, R1 , R2 X, m und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Bis-imidazolen
der Formel
in welcher A für ein Kohlenstoff- oder ein Schwefelatom steht, in Gegenwart eines
Verdünnungsmittels umsetzt.
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In manchen Fällen erweist es sich als vorteilhaft, anstelle der Bis-imidazole
der Formel (III) Phosphoryltris-imidazole zu verwenden.
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Weiterhin können die erfindungsgemäß-erhältlichen substituierten Imidazolyl-thiazolyl-methane
der Formel (I) durch Umsetzen mit Säuren in die Salze Überführt werden.
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Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen substituierten Imidazolyl-thiazolyl-methane
eine bessere, therapeutisch nutzbare antimykotische Wirkung als die aus dem Stand
der Technik bekannten in a-Stellung durch fünfgliedrige Heterocyclen substituierten
N-Benzylimidazole, welche chemisch und wirkungsmäßig naheliegende Verbindungen sind.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie
dar.
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Von den erfindungsgemäßen substituierten Imidazolyl-thiazolyl-methanenderFormel
(I) sind dieJenigen bevorzugt, in denen R für gegebenenfalls einfach oder mehrfach,
gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituenten vorzugsweise
genannt seien: Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl und Alkoxy mit Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 is 4
Kohlenstoff- und bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoff-
und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere
Fluor und Chlor stehen, beispielhaft sei Trifluormethyl genannt, sowie Phenyl; R
außerdem für Furyl steht; R1und R2gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls
substituiertes Phenyl stehen, wobei als Substituenten die beim Rest R bereits genannten
infrage kommen, sowie R1und R2 gemeinsam mit dem Thiazolring für Benzthiazolyl stehen;
X für Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom, geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl und Alkoxy mit Jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen und bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoff-
und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere
Fluor und Chlor stehen, beispielsweise sei Trifluormethyl genannt, sowie Phenyl
steht; der Index m für 0 oder 1 und der Index n für 0, 1 oder 2 steht.
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Ganz besonders bevorzugt sind dieJenigen Verbindungen der Formel (I),
in denen R für Phenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Chlor,
Fluor, Methyl, Isopropyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist,
sowie für Furyl steht; R1und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
Methyl, Aethyl, Isopropyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch Chlor, Fluor, Methyl,
oder Phenyl substituiert ist, stehen, sowie gemeinsam mit dem Thiazolring für Benzthiazolyl
stehen; X für Fluor,Chlor, Methyl oder Phenyl steht, der Index m für 0 oder 1 und
der Index n für 0, 1 oder 2 steht.
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Im Einzelnen seien außer den Herstellungsbeispielen und den Beispielen
der Tabelle 1 folgende Verbindungen genannt:
| R R1 ~ R2 Xn ~ m |
| tC1 CH3 CH3 - 0 |
| CH, C4 0 |
| -o CH3 C - 0 |
| CH3 CH3 CH3 4-C1 0 |
| - -CH3 -CH=CH-CH=CH- 4-C1 0 |
| O CH3 CH3 4-Cl 1 |
| O CH3 CH3 41 1 |
| R R1 R2 ~ Xn m |
| Cc zu CH3 CH3 4-C1 1 |
| mOoo CH3 CH3 4 t |
| Q-C1 H - 0 |
| H H H 4-Cl 0 |
| H H H |
| CH3 CH3 CH3 4 0 |
Verwendet man beispielsweise 4-Chlor-phenyl-phenyl-thiazol-2-yl-carbinol und Thionyl-bis-imidazol
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema
wiedergegeben werden:
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Carbinole sind durch die Formel (II) allgemein
definiert. In dieser Formel stehen R, Rs, R2, X, m und n für die Reste, die bei
den Verbindungen der Formel (I) bereits vorzugsweise genannt wurden.
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Die Carbinole der Formel (II) sind noch nicht bekannt.
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Sie lassen sich Jedoch in allgemein Üblicher und bekannter Weise herstellen,
indem man Ketone der Formel
in welcher R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Grignard-Verbindung
der Formel
in welcher X, m und n die oben angegebene Bedeutung haben und Y für Halogen, insbesondere
Chlor oder Brom steht, in Gegenwart eines für eine Grignard-Reaktion üblichen Lösungsmittels,
wie beispielsweise Aether, bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 800C umsetzt. Die
Isolierung der Carbinole der Formel (II) erfolgt in Üblicher und bekannter Weise
(vergleiche auch die Herstellungsbeispiele).
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Die Ketone der Formel (IV) sind bekannt (vergleiche Liebigs Annalen
der Chemie 1977, 159-168) bzw. können nach den dort beschriebenen Verfahren erhalten
werden;
z.B. durch Umsetzung entsprechender Thiazole (vergleiche
Elderfield, Heterocyclic Compounds, Vol.5,S.484ff) mit entsprechenden Säurechloriden
in Gegenwart eines Verdlinnungsmittels, wie beispielsweise Acetonitril, und in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels, wie beispielsweise Triäthylamin, bei Temperaturen
zwischen 20 und 800C.
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Als Beispiele seien genannt: Fur-2-yl-thiazol-2-yl-keton 4-Biphenylyl-thiazol-2-yl-keton
4-Chlorphenyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Fluorphenyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton
4-Methylphenyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Biphenylyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton
Phenyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton Fur-2-yl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton
4-Chlorphenyl- (4-äthyl-5-methyl-thiazol-2-yl) -keton 4-Fluorphenyl- (4-äthyl-5-methyl-thiazol-2-yl
) -keton 4-Methylphenyl-(4 -äthyl-5-methyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Biphenylyl- (4
äthyl-5-methyl-thiazol-2-yl)-keton Phenyl-(4-äthyl-5-methyl-thiazol-2-yl)-keton
Fur-2-yl-(4-äthyl-5-methyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Chlorphenyl- (4-methyl-5-äthyl-thiazol-2-yl)
-keton 4-Fluorphenyl- (4-methyl-5-äthyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Methylphenyl-(4-methyl-5-äthyl-thiazol-2-yl)-keton
4-Biphenylyl-(4-methyl-5-äthyl-thiazol-2-yl)-keton Phenyl- (4-methyl-5-äthyl-thiazol-2-yl)
-keton Fur-2-yl- (4-methyl-5-äthyl-thiazol-2-yl ) -keton 4-Chlorphenyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton
4-Fluorphenyl-(4,5-diphenyl-thiazol-2-yl)-keton 4-Methylphenyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton
4-Biphenylyl-(4,5-diphenyl-thiazol-2-yl)-keton Phenyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton
Fur-2-yl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton
4-Chlorphenyl-benzthiazol-2-yl-keton
4-Fluorphenyl-benzthiazol-2-yl-keton 4-Methylphenyl-benzthiazol-2-yl-keton 4-Biphenylyl-benzthiazol-2-yl-keton
Phenyl-benzthiazol-2-yl-keton Fur-2-yl-benzthiazol-2-yl-keton Die Gringnard-Verbindungen
der Formel (V) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie. Als
Beispiele seien genannt: Phenylmagnesiumbromid, 4-Chlorphenylmagnesiumbromid, 2,4-Dichlorphenylmagnesiumbromid,
4-Fluorphenylmagnesiumbromid, 2-Chlorphenylmagnesiumbromid, 2-Fluorphenyl -magnesiumbromid,
2-Fluorphenylmagnesiumbromid, 3-Chlorphenylmagnesiumbromid, 2, 6-Dichlorphenylmagnesiumbromid,
3,4-Dichlorphenylmagnesiumbromid, 4-Biphenylylmagnesiumbromid, 4-Methyl-phenylmagnesiumbromid,
Benzylmagnesiumbromid, 4-Chlorbenzylmagnesiumbromid, 2,4-Dichlorbenzylmagnesiumbromid,
4-Fluorbenzylmagnesiumbromid, 2-Chlorbenzylmagnesiumbromid, 2-Fluorbenzylmagnesiumbromid,
3-Chlorbenzylmagnesiumbromid, 2,6-Dichlorbenzylmagnesiumbromid, 2-Chlor-6-fluorbenzylmagnesiumbromid,
4-Phenylbenzylmagnesiumbromid, 4-Methylbenzylmagnesiumbromid.
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FÜr die erfindungsgemäße Umsetzung kommen als Verdünnungsmittel vorzugsweise
polare organische Lösungsmittel infrage.
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Hierzu gehören vorzugsweise Nitrile, wie Acetonitril; Sulfoxide, wie
Dimethylsulfoxid; Formamide, wie Dimethylformamid; Ketone, wie Aceton; Aether, wie
Diäthyläther und Tetrahydrofuran; sowie Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid
und Chloroform.
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Die Reaktionstemperaturen können bei der erfindungsgemäßen Umsetzung
in einem größeren Bereich variiert werden.
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Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0 und 1200C, vorzugsweise zwischen
10 und 850C.
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Bei der DurchfÜhrung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf
1 Mol der Carbinole der Formel (II) vorzugsweise 2 bis 3 Mol Bis-imidazol der Formel
(III) ein oder erzeugt das Bis-Imidazol der Formel (III) in situ.
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Die Isolierung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt in Üblicher
Weise.
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Zur Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel
(I) kommen alle physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise
die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure,
insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure,
mono-und bi-funktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure,
Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salizylsäure,
Sorbinsäure, Milchsäure sowie Sulfonsäuren, wie zB. p-Toluolsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
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Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise
nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B.
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durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten
Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure erhalten werden
und in bekannter Weise, z.B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch
Waschen mit einem inerten organischen Ldsungsmittel gereinigt werden.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I), ihre
Säureadditions-Salze und Metallsalz-Komplexe weisen antimikrobielle, insbesondere
starke antimykotische Wirkungen au. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches
Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasiche
Pilze, z.B.
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gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie
Epidermophyton flocccsum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus
fumigatus, wie Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten,
wie Microsporcn felineum sowie Penic-llium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung
dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime
dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
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Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt
werden: Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere
Trichophytonarten, Mikrosporonarten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische
Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
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Als Indikationsgebiet in der Tiermedizin können bei -spielsweise aufgeführt
werden: Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die
obengenannten Erreger heivorgerufen werden.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nicht tosischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen
oder mehrere erfindungssemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren
erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur flerstellung dieser Zubereitungen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, c.a die Zubereitungen in Form einzelner Teile,
z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen,
deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil ocer einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen.
Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder
1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge
Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich eier ganzen,
einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste, halbfeste oder flüssice Verdnnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen,
Pasten, Salben Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder
die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel,
z.B. Starken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel,
z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel,
z.B.
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Glycerin, (d) Sprengrnittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat,
(e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartenäre
Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonpostearat, (h)
Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium-
und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis
(i) aufgeführten Stoffe.
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Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den
üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Uberzügen und Hüllen versehen
sein und auch so zusarnTengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder
bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert
abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet
werden können.
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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen
oder wasserunlöslichen Träger-
stoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole,
Fette, z.B.
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SzZaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) ocer
Gemische dieser Stoffe.
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Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen
die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B.
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tierische und pfanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant,
Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Siliccne, Bentonite, Kieselsäure, Talkum
und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
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Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid,
Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich
die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B.
Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol,
Benzylenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere
Baumbollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin,
Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester
des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch
in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
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Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe
wie flüssige Verdünnungsmittei, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, SusFenniermittel,
z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokrlstalline
Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische
dieser Stoffe enthalten.
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Die ganannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe
sowie geruchs- und gesc:mmackserbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl
und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in cen oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer
den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der
Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen
Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere errincu-.gsceBe
Wirkstoffe enthalten, in der Hum.an- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung
und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
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Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal,
oral, parenteral, intraperitoneal und/cder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere
intravenös appliziert werden.
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Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen
von etwa 10 bis etwa 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/ka Körpergewicht je 24 Stunden,
gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse
zu verabreichen.
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Es kann jedoch erzorderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen
und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts
der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation
des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben
genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die
oben
angeführte wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen
cptiralen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann
aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
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Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirk-samkeit Versuchsbeschreibung:
Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich
5 x 104 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten a) für Dermatophyten
und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'épreuve b) für Hefen: Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.
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Die Bebrütungstemperatur betrug 200C, die Bebrütungsdauer lag bei
24 bis 96 Stunden.
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Bei diesen Versuchen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen gute
minimale Hemmkonzentrationen gegen die obengenannten Pilze.
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BeisPiel B Antimikrobielle in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose
Versuchsbeschriebung: Mäuse vom Typ SPF-CF wurden intravenös mit 1 - 2 x 106 logaritmisch
wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren,
infiziert.
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Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infe'Xtion werden die
Tiere mit jeweils 50 - 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.
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Ergebnis: Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem.
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Die Ueberlebensrate am 6. Tag post infektionen betrug bei unbehandelten
Kontrolltieren etwa 5 té.
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Dagegen zeigten z.B. die Verbindungen der erfindungsgemäßen Beispiele
2 eine gute Wirkung (# 80% überlebende am 6. Tag p.i.) und 3 eine Wirkung (' 60%
überlebende am 6. Tag p.i.).
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Beispiel C Antimykotische in vivo-Wirksamkeit (lokal) an Modell der
experimentellen Meerschweinchen-Trichophyt e Versuchsbeschreibung: Weiße Meerschweinchen
der Rasse Pirbright-Nhite wurden auf dem geschorenen, nicht skarifizierten Rücken
n t einer Mikro- und Makrokonidien-Suspension von Trichopr.yton mentarophytes infiziert.
Bei unbehandelten Tieren entwickelt sich innerhalb 12 Tage p.i. das typische Bild
einer Dermatophytose mit Rötung, Schuppung urd Haarausfall bis zum totalen Integument-Defe'.st
an der Intektionsstelle. Die infizierten Tiere wurden - beginnend mit dem 3. Tag
p.i. - 1 mal täglich mit 1C.-igen Polyäthylenglykol-Lösungen der erfindungsgemäßen
Präparate lokal behandelt.
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Am 14.Tzg p.i. zeigten die unbehandelten Kontrolltiere das typische
Bild einer Dermatophytose, während z.B.
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die Verbindungen der Herstellungsbeispiele 2, 10 und 11 den Ablaug
der Infektion teilweise und das Herstellungsbeispiel 3 völlig gehemmt hatten.
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Herstellt sbeisPiele
In eine Suspension von 18,6g(0,05 Mol) 4-Biphenylyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-phenyl-carbinol
in 300 ml Acetonitril werden bei 200C 16,2g (0,1 Mol) Carbonyl-bis-imidazol eingetragen.
Nach zweistündigem Rühren bei 800C und zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur werden
die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Acetonitril
umkristallisiert. Man erhält 10,2g (48,5 96 der Theorie) 4-Biphenylyl- (4, 5-dimethyl-thiazol-2-yl)
-imidazol-l-yl-phenylmethan vom Schmelzpunkt 1940C.
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Herstellung der Ausgangsprodukte
36,6g (0,125 Mol) 4-Biphenylyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-keton werden in 500 ml
Toluol gelöst und zu 325 ml (entspricht 0,25 Mol) etherischer Phenylmagnesiumbromidlösung
getropft. Man läßt kurz nachrühren, wäscht das Reaktionsgemisch mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung,
trennt die organische Phase ab und trocknet über Natriumsulfat Nach Abdestillieren
des Lösungsmittels erhält man 37,5g (81 % der Theorie) 4-Biphenylyl-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-phenyl-carbinol
vom Schmelzpunkt 1360C.
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Durch Umsetzung von 4,5-Dimethyl-thiazol mit 4-Phenylbenzoylchlorid
(entsprechend Liebigs Annalen der Chemie 1977, 5.163off) erhält man 4-Biphenylyl-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-keton
vom Schmelzpunkt 1330C.
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Beispiel 2
Zu einer Suspension von 24,8g (0,083 Mol) 4-Chlorphenylphenyl-thiazol-2-yl-carbinol
in 100 ml Acetonitril werden bei 50C 0,2 Mol Thionyl-bis-imidazol in 200 ml Acetonitril
getropft. Man läßt 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, saugt die ausgeschiedenen
Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser nach und trocknet sie. Man erhält 19,8g (68%
der Theorie) 4-Chlorphenyl-imidazol-l-yl-phenyl-thiazol-2-ylmethan vom Schmelzptnkt
1950C.
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Herstellung der Ausgangsprodukte
In 350 ml (entspricht 0,3 Mol) etherischer Phenylmagnesiumbromid-Lösung
werden 22,3g (0,1 Mol) 4-Chlorphenyl-thiazol-2-yl-keton portionsweise eingetragen.
Man läßt 15 Stunden nachrühren, wäscht das Reaktionsgemisch mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung,
trennt die Ether-Phase ab, trocknet sie Über Natriumsulfat und engt ein. Das zurÜckbleibende
Oel wird durch Verreiben mit Petroläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält
25,5g (85 % der Theorie) 4-Chlorphenyl-phenyl-thiazol-2-yl-carbinol vom Schmelzpunkt
1160C.
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Durch Umsetzung von Thiazol mit 4-Chlorbenzoylchlorid entsprechend
Liebiegs Annalen der Chemie 1977, S.163ff; erhält man 4-Chlorphenyl-thiazol-2-yl-keton
vom Schmelzpunkt 1060C.
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Entsprechend werden die nachfolgenden Verbindungen der Tabelle 1 erhalten.
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Tabelle 1
| Bsp. R R2 L m Schmelz- |
| Nr. R1 R2 m punkt(0c) |
| 3 CH3 CH3 CH3 - 0 124 |
| 4 O CH3 OH3 CH3 - 0 163 |
| 5 C1 C2 H5 CH3 - 0 50 |
| 6 ç II CH3 CH3 - O 184(A-Form)* |
| 7 ob3 CH3 - O 148(B-Form)* |
| 8 -( 9 CH3 CH3 - 0 70 |
| -CH=CH-CH=CH- 4-C1 0 138 |
| 10 CH3 -CH=CH-CH=CH- - 0 130 |
| 11 ) -CH=CH-CH=CH- - 0 142 |
| 12 4-C1 CH3 CH3 2,6-C12 1 188(A-Form)* |
| 13-cl CH3 CH3 2,6-C12 1 136(B-Form)* |
*A- und B-Form: Jeweils eine der beiden möglichen Konfigurations-Isomeren