DE2650171A1 - Azolyl-9,10-dihydro-anthracen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Azolyl-9,10-dihydro-anthracen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen
5090 Leverkusen, Bayerwerk Si-kl
Ia (PH)
28, OKt. 1976
Azolyl^jlO-dihydro-anthracen-Derivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azolyl-9,10-dihydroanthracen-Derivate
und deren Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere
als Antimykotika.
Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte Imidazolyldibenzo-Derivate,
wie beispielsweise 10-Imidazol-l-yl-lO-phenylxanthin
und thioxanthin oder 9-Imidazol-l-yl-9-(4-methylthiophenyl)-fluoren
und 5-Imidazol-l-yl-5-(4-methylthiophenyl)-[a, cfj-dibenzocycloheptan, gute antimykotische Wirkung aufweisen
(vgl.Deutsche Offenlegungsschrift 1 811 654). Jedoch ist deren
Wirkung, insbesondere gegen Dermatophyten und in-vivo gegen Candida, nicht immer ganz befriedigend.
Le A 17 572
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Es wurde gefunden, daß die neuen Azolyl-9,10-dihydro-anthracen-Derivate
der Formel
(D
in welcher
A für die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom steht, B für die CO-Gruppe oder die Gruppierung
U N steht,
X,Y und Z gleich oder verschieden sind, und für Halogen,
Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy oder Alkylthio stehen
und
η für ganze Zahlen von 0 bis 4 steht, und deren Salze starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.
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Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen Azolyl-9,10-dihydroanthracen-Derivate
der Formel (i) erhält, wenn man 9,10-Dihydroanthracen-Derivate
der Formel
(II)
Hai
in welcher
X,Y,Z und η die oben angegebene Bedeutung haben,
B1 für die CO-Gruppe oder die Gruppierung
- C -(( -JJ-Zn
Hai steht, und Hai für Chlor oder Brom steht,
mit Azolen der Formel
H< I (III)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls
in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.
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Le A 17 572 - 3 -
Verbindungen, in denen der Rest B für die Gruppierung
steht,
können in der eis (meso)- oder trans-Form bzw„ als Gemische
beider Formen vorliegenβ
Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Azolyl-9,10-dihydro-anthracen-Derivate
eine bessere antimykotische, therapeutisch nutzbare, Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik
bekannten Imidazolyl-dibenzo-Derivate, wie beispielsweise 10-Imidazol-1-yl-lO-phenyl-xanthin
und -thioxanthin oder 9-Imidazoll-yl-9-(4-methylthiophenyl)-fluoren
und 5-Imidazol«l-yl-5-(4-methylthiophenyl)-fä,dj-dibenzoeycloheptan,
welche chemisch und wirkungsmäßig naheliegende Verbindungen darstellen. Die erfindungsgemäßen
Wirkstoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man 9-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-9,10-dihydro-10-oxoanthracen
und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
OuO
Base
Cl
-HCl
Of
Verwendet man ^ΙΟ
anthracen und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
anthracen und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Le A 17 572
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N
I
I
Base
-HCl
Cl
Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 9,10-Dihydro-anthracen-Derivate
sind durch die Formel (H) allgemein definiert. In dieser Formel sind X, Y und Z gleich oder verschieden und stehen
vorzugsweise für Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei als Beispiele Methyl,
Aethyl, Isopropyl und tert.-Butyl genannt sind; Halogenalkyl mit
bis zu 4 Kohlenstoff- und bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoff- und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen
Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielhaft sei Trifluormethyl genannt; sowie vorzugsweise
für Alkoxy und Alkylthio mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2
Kohlenstoffatomen. Der Index η steht vorzugsweise für ganze Zahlen von O bis 3. B1 und Hai haben die in der Erfindungsdefinition
angegebene Bedeutung.
Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendbaren 9,10-Dihydro-anthracen-Derivate
sind bekannt (vgl.Beilstein H 7. 530, E II 493; H_5, 745, E II 681 und dort zitierte Literaturstellen)
bzw. können sie nach den dort angegebenen, üblichen Methoden hergestellt werden. Man erhält sie z.B. durch Chlorierung bzw.
Bromierung von 9,10-Dihydro-anthracen-Derivaten der Formel
(IV)
OH
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in welcher
X, Y, Z und η die oben angegebene Bedeutung haben,
und
B2 für die CO-Gruppe oder die Gruppierung
Die 9,10-Dihydro-anthracen-Derivate der Formel (IV ) sind ebenfalls
bekannt (vgl.Beilstein H_6, 1061; HJ7, II 713;HJB, 215
und dort zitierte Literaturstellen) bzw. können sie nach den
dort angegebenen, üblichen Methoden hergestellt werden. Man erhält sie durch Umsetzung der jeweiligen Anthrachinone mit den
entsprechenden Grignardverbindungen. Die 9,10-Dihydro-anthracen-Derivate
der Formel (IV), in welcher B2 für die CO-Gruppe steht,
werden dann erhalten, wenn man auf 1 bis 2 Mol Anthrachinon 1 Mol Grignard-Verbindung einsetzt, und die, in welcher B2 für die
Xi(OH)-«3^—Z -Gruppierung steht, wenn man auf 1 Mol Anthrachinon
2 Mol Grignard-Verbindung einsetzt.
Als Beispiele für die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe zu verwendenden
9,10-Dihydro-anthracen-Derivate der Formel (II) seien
genannt:
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9-Chlor-9,lO-dihydro-lQ-oxo-9-phenyl-anthracen
9-Brora-9,lO-dihydro-lO-oxo-9-phenyl-anthracen
9-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-9,10-dihydro-lO-oxo-anthracen
9-Chlor-9-(3-chlorphenyl)-9,10-dihydro-lO-oxo-anthracen
9-Chlor-9- (2-chlorphenyl) -9,10-dihydro-lO-oxo-anthracen
9-Chlor-9,10-dihydro-9-(3-methylphenyl)-10-oxo-anthracen
9-Chlor-9,lO-dihydro-9-(4-methylphenyl)-10-oxo-anthracen
9-Chlor-9-(2,4-dichlorphenyl)-9,10-dihydro-lO-oxo-anthracen
9-Chlor-9-(2,3-dichlorphenyl)-9,10-dihydro-lO-oxo-anthracen
9-Brom-9-(4-bromphenyl)-9»10-dihydro-lO-oxo-anthracen
9-Chlor-9,10-dihydro-9-(4-fluorphenyl)-10-oxo-anthracen
9-Chlor-9 flO-dihydro-lO-oxo-9-(3-trifluormethylphenyl)-anthracen
9-Chlor-9»10-dihydro-9-(4-methoxyphenyl)-10-oxo-anthracen
9-Chlor-9,10-dihydro-9-(4-methylthiophenyl)-10-oxo-anthracen
9-Ghlor-9,10-dihydro-9-(2-isopropylphenyl)-10-oxo-anthracen
9-Chlor-9,10-dihydro-9-(3-isopropylphenyl)-10-oxo-anthracen
9-Chlor-9,10-dihydro-9-(4-isopropylphenyl)-10-oxo-anthraeen
9,lO-Dihydro-lO-oxo-9-phenyl-l,5,9-trichlor-anthracen
9,10-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-diphenyl-anthracen
91lO-Dlbrom-9,10-dihydro-9»10-diphenyl-anthracen
9,10-Dichlor-9,10-Bi(4-chlorphenyl)] -9,10-dihydro-anthracen
9,10-Dichlor-9,10- fri(2-methylphenylH-9,10-dihydro-anthracen
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Die außerdem als Ausgangsstoffe zu verwendenden Azole sind durch die Formel (III) allgemein definiert. In dieser Formel
hat A die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Azole der Formel (III) sind
in der organischen Chemie allgemein bekannte Verbindungen.
Als Salze für die Verbindungen der Formel (I) kommen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören
vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoff
säure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono-
und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure,
Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Weinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher
Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Lösen der Base in Aether, z.B. Diäthyläther, und Hinzufügen der Säure,
z.B. Salpetersäure, erhalten werden und in bekannter Weise,z.B. durch Abfiltrieren isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Für die erfindungsgemäße Umsetzung kommen als Verdünnungsmittel inerte organische Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise
Ketone, wie Diäthy!keton, insbesondere Aceton und Methyläthylketon; Nitrile, wie Propionitril, insbesondere Acetonitril»
Alkohole, wie Aethanol oder Isopropanol; Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Benzol; Formamide, wie insbesondere
Dimethylformamid und halogenierte Kohlenwasserstoffe.
Die Umsetzung nach Verfahren (a) wird in Gegenwart eines Säurebinders
vorgenommen. Man kann alle üblicherweise verwendbaren anorganischen oder organischen Säurebinder zugeben, wie Alkalicarbonate,
beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, oder wie niedere tertiäre Alkylamine,
Cycloalkylamine oder Aralkylamine, beispielsweise Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethyl-benzylamin, Dicyclohexylamin; oder wie Pyridin und
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Diazabicyclooctan. Vorzugsweise verwendet man einen entsprechenden
Ueberschuß an Azol.
Die Reaktionstemperaturen können beim erfindungsgemäßen Verfahren in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen
arbeitet man zwischen etwa 20 bis etwa 1500C,vorzugsweise bei
20 bis 1000C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) vorzugsweise 1 bis 3
Mol Azol und 1 bis 3 Mol Säurebinder ein. Zur Isolierung der Verbindungen der Formel (i) wird das Lösungsmittel abdestilliert,
der Rückstand in einem organischen Solvents aufgenommen, mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand wird nach allgemein üblichen Methoden aufgearbeitet und gegebenenfalls durch Destillation
oder Umkristallisation gereinigt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (i) und ihre Salze
weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze, z.B.
gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten,
wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus
niger und Aspergillus fumigatus, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton
mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum
sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung
der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden
Charakter.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb mit gutem Erfolg
gegen Pilzinfektionen bei Mensch und Tier eingesetzt werden.
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Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes
und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze
sowie Schimmelpilze hervorgerufen.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten
Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen
Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer
Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis
enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird
und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind, feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel ,jeder Art zu
verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen,
Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den
oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten,
wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel,
z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon,
(c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat,
(e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger,
z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel,
z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel,
z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole
oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden
Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt
in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B.
Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der'oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder
mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter
Form vorliegen.
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/lh
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen
wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und
höhere Ester (z.B. C1 K -Alkohol mit C1 6-Fettsäure) oder Gemische
dieser Stoffe.
Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische
und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite,
Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum,
Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver
oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe·
enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel,Lösungsvermittler
und Emulgatoren, z.B. V/asser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat,
Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, OeIe,
insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol,
Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Träger stoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. V/asser,
Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B.
äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid,
Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Geraische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformeh können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde
Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in
einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99»5, vorzugsweise von
etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische
Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den
Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgeinäßen
Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe
enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können
lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die
erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa J.Q
bis etwa .300, vorzugsweise .5Q bis .2QQ mg/kg Körpergewicht
je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben
zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem
Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation
des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in
einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen
Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden Muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen
Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Le A 17 572 - 14 -
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Versuchsbeschreibung:
Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest
mit Keiminokula von durchschnittlich 5 χ 10 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten
a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'epreuve
b) für Hefen:
Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.
Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.
Die Bebrütungstemperatur betrug 28°C, die Bebrütungsdauer
lag bei 24 bis 96 Stunden.
Le A 17 572 - 15 -
809819/0166
Tabelle A : Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit
Wirkstoff
MHK-Werte in γ/ml Nährmedium bei
Tricho- Candida Penicil- Asper- Microphyton
albi- lium gillus sporon mentagr. cans commune species felineum
(bekannt)
(bekannt)
SCH3 (bekannt)
SCH3 (bekannt)
>100
>100
<4
10
20
100
>100
>100
100 >100 >100
>100
>100 >100 40
Le A 17
- 16 -
809819/0166
Tabelle A ; Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit
(Fortsetzung)
W i r k s t ο f f
MHK-Verte in γ/ml Nährmedium bei
Tricho- Candida Penicil- Asper- Microphyton albi- lium gillus sporon
raentagr. cans commune species felineum
x H8SO4 (3a)
χ 2 H3PO4 (3b)
Le A 17 572
>64
8 32
8 64
>64 8 32
- 17 -
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Tabelle A : Antimykotisehe in-vitro-Wlrksamkeit
(Fortsetzung)
Wirkstoff
MHK-Werte in γ/ml Nährmedium bei
Tricho- Candida Penicil- Asper- Microphyton albi- lium gillus sporon
mentagr. cans commune species felineum
H, C
(Q
χ 2 H3PO4 (4a)
CH3 (1)
χ 2 H3PO4 (la)
Le A 17 572
>64 >64 >64
64
>64
4 >64
64 >64
8 >64
- 18 -809819/0166
Tabelle A : Antimykotische in-vitro-V/irksamkeit
(Fortsetzung)
Wirkstoff
MHK-Werte in γ/ml Nährraedium bei
Tricho- Candida Penicil- Asper- Microphyton
albi- lium gillus sporon mentagr. cans commune species felineum
Le A 17 572
>64
- 19 -
809819/0166
Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose
Versuchsbeschreibung:
Mäuse vom Typ SPF-CF1 wurden intravenös mit 1-2 χ 10
logaritmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine
Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate
oral behandelt.
Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem
an der Infektion. Die Überlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren
etwa 5 %.
+++++ = sehr gute Wirkung =*90 % Überlebende am 6.Tagp.i.
++++ = gute Wirkung =$80 % Überlebende am 6. Tag p.i.
+++ = Wirkung = ^60 % überlebende am 6. Tag p.i.
++ = schwache Wirkung =-^40 % überlebende am 6.Tag p.i.
+ = Spur Wirkung
K.W. = keine Wirkung
K.W. = keine Wirkung
Le A 17 572 - 20 -
80981 9/0166
"2-6 5 Q171
Tabelle B: Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse - Candidose
Wirkstoff
W irku η κ
k.W.
QCO,
.N (bekannt)
(bekannt)
CH3
(bekannt)
(bekannt)
k.W.
k.W.
k.W.
Le A 17 572
- 21 -
809819/0166
Tabelle B: (Fortsetzvuag)
Wirkstoff
Wirkung
(3)
QCO
(3 b)
O/K IJ h x HCl
(3 c)
Le A 17 572
- 22 -
809819/0166
Tabelle B;(Fortsetzung) Wirkstoff
Wirkung
H, C
(4)
Le A 17 572
- 23 -
809819/0166
Herstellunqsbeispiele
36,2 g (0,113 Mol) 9-Chlor-9,10-dihydro-9-(4-methylphenyl)-10-oxo-anthracen
und 20,4 g (0,3 Mol) Imidazol in 400 ml absolutem Acetonitril werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird
das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht zweimal mit je
1000 ml Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels im
Vakuum ein. Der gelbe, ölige Rückstand wird aus 300 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 16,5 g (40,6 % der Theorie) 9f10-Dihydro-9-imidazol-l-yl-9-(4-methylphenyl)-IG-oxo-anthracen
vom Schmelzpunkt 200-2040C.
42 g (0,14 Mol) 9,10-Dihydro-9-hydroxy-9-(4-methylphenyl)-10-oxo-anthracen
und 20,2 g (0,17 Mol) Thionylchlorid in 500 ml Methylenchlorid werden 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach
wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der zurückbleibende Feststoff aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält
36,2 g (70,9 % der Theorie) 9-Chlor-9,10-dihydro-9-(4-methylphenyl)-lo-oxo-anthracen
vom Schmelzpunkt 136-14O0C.
Le A 17 572
- 24 -
809819/0166
DOD
OH
Zu 104 g (0,5 Mol) Anthrachinon in 2000 ml absolutem Toluol und
500 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei 8O0C eine Grignard-Lösung,
bestehend aus 85,5 g (0,5 Mol) 4-Bromtoluol und 11,5 g
Magnesiumspänen. Nach beendetem Zutropfen läßt man 6 Stunden bei 800C nachrühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 2000
ml chlorwasserstoffsaurem Eiswasser hydrolisiert. Die organische
Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum
eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 32,5 g (21 % der Theorie) 9,lO-Dihydro-9-hydroxy-9-(4-methylphenyl)-10-oxo-anthracen
vom Schmelzpunkt 203-209 0C.
χ 2 H3PO4
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- 25 -
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3ο
Zu 6 g (0,0172 Mol) 9,10-Dihydro-9-imidazol-l-yl-9-(4-methylphenyl
)-10-oxo-anthracen (vgl.Beispiel l) in 200 ml Methylenchlorid
tropft man 3,54 g 85-#ige Phosphorsäure und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Der sich abscheidende Feststoff wird
abgesaugt, mit 150 ml Aether und 150 ml Aceton gewaschen und bei 7O0C über Phosphorpentaoxid getrocknet. Man erhält 7,8 g (83 %
der Theorie) 9,10-Dihydro-9-imidazol-l-yl-9-(4-methylphenyl)-10-oxo-anthracen-diphosphat
vom Schmelzpunkt 171-173 0C
15 g (0,04 Mol) gtlO-Dichlor^lO-dihydro^lO-diphenyl-anthracen
und 17,7 g (0,24 Mol) Imidazol in 250 ml absolutem Acetonitril werden 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel
im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht zweimal mit je 500 ml Wasser,trennt
die organische Phase ab , trocknet sie über Natriumsulfat und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakkum ein. Der
Rückstand wird in 300 ml Methanol erhitzt und filtriert. Das FiI-trat
wird eingeengt und das zurückbleibende OeI mit 50 ml Diisopropyläther
verrieben, wobei es kristallisiert. Man erhält 10 g (54 % der Theorie) gjlO-Diimidazol-l-yl^lO
anthracen vom Schmelzpunkt 258-260°C.
Entsprechend werden die Verbindungen der folgenden Tabelle 1 erhalten.
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- 26 -
809819/0166
Bsp. Nr. |
A |
3 | |
3a | - |
3b | - |
3c | - |
4 | - |
4a | - |
5 | - -. |
6 |
Schmelzpunkt (0C)
— | CH | CO |
- | CH | CO |
- | CH | CO |
- | CH | CO |
2-CH3 | CH | CO |
2-CH3 | CH | CO |
- - | N | CO |
— | N | -Ch |
196-198
203-205 (x H2SO4)
158-162 (x 2 H3PO4) 203-205 (x HCl)
236
218-221(Zers.)(x2H3 PO4)
190-191
284-286 (trans)
219-221 (cis,meso)
Le A 17 572
- 27 -809819/0166
Claims (4)
- 265ΰPatentansprüche,y. Azolyl-^IO-dihydroanthracenderivate der allgemeinenFormel I(Din welcherA für die CH-Gruppe^oder ein Stickstoffatom steht,B für die CO-Gruppe oder die Gruppierung- CA-"steht,X,Y und Z gleich oder verschieden sind, und für Halogen,Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy oder Alkylthio stehen undη für ganze Zahlen von 0 bis 4 steht, und deren Salze.809819/0168Le A 17 572 - 28 -ORIGINAL INSPECTED
- 2. Verfahren zur Herstellung von Azolyl-9 ,10-dihydroanthracenderivaten der allgemeinen Formel (I)(I)in welcherA für die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom steht,B für die CO-Gruppe oder die Gruppierungsteht,X,Y und Z gleich oder verschieden sind, und für Halogen,Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy oder Alkylthio stehen undη für ganze Zahlen von O bis 4 steht,dadurch gekennzeichnet, daß man 9,10-Dihydroanthracenderivate der allgemeinen Formel II809819/0166Le A 17 572 - 29 -(U)Halin welcherX,Y,Σ lind η die oben angegebene Bedeutlang haben,B1 für die CO-Gruppe oder die GruppierungHal steht, und Hal für Chlor oder Brom steht,mit Azolen der Formel /= N(III)in welcherA die oben angegebene Bedeutung hat,gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.■809819/0166Le A 17 572 ^nju —
- 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Äzolyl-9,10-dihydroanthracenderivat gemäß Anspruch 1.
- 4. Verfahren zur Herstellung von antimykotischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Azolyl-9,10-dihydroanthracenderivat gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.Le A 17 572 - 31 -809819/0166
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