DE2650171A1

DE2650171A1 - Azolyl-9,10-dihydro-anthracen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2650171A1
Application number: DE19762650171
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Prof Dr Buechel; Ingo Dr Haller; Wolfgang Dr Kraemer; Manfred Dr Plempel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-10-30
Filing date: 1976-10-30
Publication date: 1978-05-11
Also published as: GB1534835A; NL7711830A; JPS5356666A; SE7712111L; BE860249A; FR2369278B1; FI773209A; US4183940A; DK480377A; CH629786A5; FR2369278A1; ES463647A1; IL53243A0; ATA773277A

Description

Bayer Aktiengesellschaft 2 6 5 υ 11

Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

5090 Leverkusen, Bayerwerk Si-kl

Ia (PH)

28, OKt. 1976

Azolyl^jlO-dihydro-anthracen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azolyl-9,10-dihydroanthracen-Derivate und deren Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.

Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte Imidazolyldibenzo-Derivate, wie beispielsweise 10-Imidazol-l-yl-lO-phenylxanthin und thioxanthin oder 9-Imidazol-l-yl-9-(4-methylthiophenyl)-fluoren und 5-Imidazol-l-yl-5-(4-methylthiophenyl)-[a, cfj-dibenzocycloheptan, gute antimykotische Wirkung aufweisen (vgl.Deutsche Offenlegungsschrift 1 811 654). Jedoch ist deren Wirkung, insbesondere gegen Dermatophyten und in-vivo gegen Candida, nicht immer ganz befriedigend.

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Es wurde gefunden, daß die neuen Azolyl-9,10-dihydro-anthracen-Derivate der Formel

(D

in welcher

A für die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom steht, B für die CO-Gruppe oder die Gruppierung

U N steht,

X,Y und Z gleich oder verschieden sind, und für Halogen,

Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy oder Alkylthio stehen und

η für ganze Zahlen von 0 bis 4 steht, und deren Salze starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.

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Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen Azolyl-9,10-dihydroanthracen-Derivate der Formel (i) erhält, wenn man 9,10-Dihydroanthracen-Derivate der Formel

(II)

Hai

in welcher

X,Y,Z und η die oben angegebene Bedeutung haben,

B¹ für die CO-Gruppe oder die Gruppierung

- C -(( -JJ-Z_n

Hai steht, und Hai für Chlor oder Brom steht,

mit Azolen der Formel

H< I (III)

in welcher

A die oben angegebene Bedeutung hat,

gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.

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Verbindungen, in denen der Rest B für die Gruppierung

steht,

können in der eis (meso)- oder trans-Form bzw„ als Gemische beider Formen vorliegen_β

Ueberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Azolyl-9,10-dihydro-anthracen-Derivate eine bessere antimykotische, therapeutisch nutzbare, Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten Imidazolyl-dibenzo-Derivate, wie beispielsweise 10-Imidazol-1-yl-lO-phenyl-xanthin und -thioxanthin oder 9-Imidazoll-yl-9-(4-methylthiophenyl)-fluoren und 5-Imidazol«l-yl-5-(4-methylthiophenyl)-fä,dj-dibenzoeycloheptan, welche chemisch und wirkungsmäßig naheliegende Verbindungen darstellen. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man 9-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-9,10-dihydro-10-oxoanthracen und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

OuO

Base

Cl

-HCl

Of

Verwendet man ^ΙΟ
anthracen und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

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N
I

Base

-HCl

Cl

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 9,10-Dihydro-anthracen-Derivate sind durch die Formel (H) allgemein definiert. In dieser Formel sind X, Y und Z gleich oder verschieden und stehen vorzugsweise für Halogen, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei als Beispiele Methyl, Aethyl, Isopropyl und tert.-Butyl genannt sind; Halogenalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- und bis zu 5 Halogenatomen, insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoff- und bis zu 3 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, wobei als Halogene insbesondere Fluor und Chlor stehen, beispielhaft sei Trifluormethyl genannt; sowie vorzugsweise für Alkoxy und Alkylthio mit 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Der Index η steht vorzugsweise für ganze Zahlen von O bis 3. B¹ und Hai haben die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung.

Die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe verwendbaren 9,10-Dihydro-anthracen-Derivate sind bekannt (vgl.Beilstein H 7. 530, E II 493; H_5, 745, E II 681 und dort zitierte Literaturstellen) bzw. können sie nach den dort angegebenen, üblichen Methoden hergestellt werden. Man erhält sie z.B. durch Chlorierung bzw. Bromierung von 9,10-Dihydro-anthracen-Derivaten der Formel

(IV)

OH

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in welcher

X, Y, Z und η die oben angegebene Bedeutung haben, und

B² für die CO-Gruppe oder die Gruppierung

Die 9,10-Dihydro-anthracen-Derivate der Formel (IV ) sind ebenfalls bekannt (vgl.Beilstein H_6, 1061; HJ7, II 713;HJB, 215 und dort zitierte Literaturstellen) bzw. können sie nach den dort angegebenen, üblichen Methoden hergestellt werden. Man erhält sie durch Umsetzung der jeweiligen Anthrachinone mit den entsprechenden Grignardverbindungen. Die 9,10-Dihydro-anthracen-Derivate der Formel (IV), in welcher B² für die CO-Gruppe steht, werden dann erhalten, wenn man auf 1 bis 2 Mol Anthrachinon 1 Mol Grignard-Verbindung einsetzt, und die, in welcher B² für die Xi(OH)-«3^—Z -Gruppierung steht, wenn man auf 1 Mol Anthrachinon 2 Mol Grignard-Verbindung einsetzt.

Als Beispiele für die erfindungsgemäß als Ausgangsstoffe zu verwendenden 9,10-Dihydro-anthracen-Derivate der Formel (II) seien genannt:

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9-Chlor-9,lO-dihydro-lQ-oxo-9-phenyl-anthracen 9-Brora-9,lO-dihydro-lO-oxo-9-phenyl-anthracen 9-Chlor-9-(4-chlorphenyl)-9,10-dihydro-lO-oxo-anthracen 9-Chlor-9-(3-chlorphenyl)-9,10-dihydro-lO-oxo-anthracen 9-Chlor-9- (2-chlorphenyl) -9,10-dihydro-lO-oxo-anthracen 9-Chlor-9,10-dihydro-9-(3-methylphenyl)-10-oxo-anthracen 9-Chlor-9,lO-dihydro-9-(4-methylphenyl)-10-oxo-anthracen 9-Chlor-9-(2,4-dichlorphenyl)-9,10-dihydro-lO-oxo-anthracen 9-Chlor-9-(2,3-dichlorphenyl)-9,10-dihydro-lO-oxo-anthracen 9-Brom-9-(4-bromphenyl)-9»10-dihydro-lO-oxo-anthracen 9-Chlor-9,10-dihydro-9-(4-fluorphenyl)-10-oxo-anthracen 9-Chlor-9 _flO-dihydro-lO-oxo-9-(3-trifluormethylphenyl)-anthracen 9-Chlor-9»10-dihydro-9-(4-methoxyphenyl)-10-oxo-anthracen 9-Chlor-9,10-dihydro-9-(4-methylthiophenyl)-10-oxo-anthracen 9-Ghlor-9,10-dihydro-9-(2-isopropylphenyl)-10-oxo-anthracen 9-Chlor-9,10-dihydro-9-(3-isopropylphenyl)-10-oxo-anthracen 9-Chlor-9,10-dihydro-9-(4-isopropylphenyl)-10-oxo-anthraeen 9,lO-Dihydro-lO-oxo-9-phenyl-l,5,9-trichlor-anthracen 9,10-Dichlor-9,10-dihydro-9,10-diphenyl-anthracen 91lO-Dlbrom-9,10-dihydro-9»10-diphenyl-anthracen 9,10-Dichlor-9,10-Bi(4-chlorphenyl)] -9,10-dihydro-anthracen 9,10-Dichlor-9,10- fri(2-methylphenylH-9,10-dihydro-anthracen

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Die außerdem als Ausgangsstoffe zu verwendenden Azole sind durch die Formel (III) allgemein definiert. In dieser Formel hat A die in der Erfindungsdefinition angegebene Bedeutung.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Azole der Formel (III) sind in der organischen Chemie allgemein bekannte Verbindungen.

Als Salze für die Verbindungen der Formel (I) kommen Salze mit physiologisch verträglichen Säuren infrage. Hierzu gehören vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlorwasserstoff säure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Salizylsäure, Sorbinsäure, Weinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure.

Die Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z.B. durch Lösen der Base in Aether, z.B. Diäthyläther, und Hinzufügen der Säure, z.B. Salpetersäure, erhalten werden und in bekannter Weise,z.B. durch Abfiltrieren isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.

Für die erfindungsgemäße Umsetzung kommen als Verdünnungsmittel inerte organische Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Ketone, wie Diäthy!keton, insbesondere Aceton und Methyläthylketon; Nitrile, wie Propionitril, insbesondere Acetonitril» Alkohole, wie Aethanol oder Isopropanol; Aether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Benzol; Formamide, wie insbesondere Dimethylformamid und halogenierte Kohlenwasserstoffe.

Die Umsetzung nach Verfahren (a) wird in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen. Man kann alle üblicherweise verwendbaren anorganischen oder organischen Säurebinder zugeben, wie Alkalicarbonate, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, oder wie niedere tertiäre Alkylamine, Cycloalkylamine oder Aralkylamine, beispielsweise Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethyl-benzylamin, Dicyclohexylamin; oder wie Pyridin und

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Diazabicyclooctan. Vorzugsweise verwendet man einen entsprechenden Ueberschuß an Azol.

Die Reaktionstemperaturen können beim erfindungsgemäßen Verfahren in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 bis etwa 150⁰C,vorzugsweise bei 20 bis 100⁰C.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) vorzugsweise 1 bis 3 Mol Azol und 1 bis 3 Mol Säurebinder ein. Zur Isolierung der Verbindungen der Formel (i) wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in einem organischen Solvents aufgenommen, mehrmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird nach allgemein üblichen Methoden aufgearbeitet und gegebenenfalls durch Destillation oder Umkristallisation gereinigt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (i) und ihre Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze, z.B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Penicillium-Arten, wie Penicillium commune. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können deshalb mit gutem Erfolg gegen Pilzinfektionen bei Mensch und Tier eingesetzt werden.

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Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:

Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

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Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind, feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel ,jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der'oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

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/lh

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C₁ _K -Alkohol mit C_{1 6}-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe· enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel,Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. V/asser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, OeIe, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

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Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Träger stoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. V/asser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Geraische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformeh können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99»5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgeinäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa J.Q bis etwa .300, vorzugsweise .5Q bis .2QQ mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.

Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden Muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

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Beispiel A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit

Versuchsbeschreibung:

Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 χ 10 Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten

a) für Dermatophyten und Schimmelpilze: Sabouraud's milieu d'epreuve

b) für Hefen:
Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.

Die Bebrütungstemperatur betrug 28°C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden.

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Tabelle A _: Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit

Wirkstoff

MHK-Werte in γ/ml Nährmedium bei

Tricho- Candida Penicil- Asper- Microphyton albi- lium gillus sporon mentagr. cans commune species felineum

(bekannt)

SCH₃ (bekannt)

>100

<4

10

20

100

>100

100 >100 >100

>100

>100 >100 40

Le A 17

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Tabelle A ; Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit (Fortsetzung)

W i r k s t ο f f

MHK-Verte in γ/ml Nährmedium bei

Tricho- Candida Penicil- Asper- Microphyton albi- lium gillus sporon raentagr. cans commune species felineum

x H₈SO₄ (3a)

χ 2 H₃PO₄ (3b)

Le A 17 572

>64

8 32

8 64

>64 8 32

- 17 -

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Tabelle A _: Antimykotisehe in-vitro-Wlrksamkeit (Fortsetzung)

Wirkstoff

MHK-Werte in γ/ml Nährmedium bei

H, C

(Q

χ 2 H₃PO₄ (4a)

CH₃ (1)

χ 2 H₃PO₄ (la) Le A 17 572

>64 >64 >64

64

>64

4 >64

64 >64

8 >64

- 18 -809819/0166

Tabelle A : Antimykotische in-vitro-V/irksamkeit (Fortsetzung)

Wirkstoff

MHK-Werte in γ/ml Nährraedium bei

Le A 17 572

>64

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Beispiel B

Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose Versuchsbeschreibung:

Mäuse vom Typ SPF-CF₁ wurden intravenös mit 1-2 χ 10 logaritmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion wurden die Tiere mit jeweils 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.

Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Überlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5 %.

Zeichenerklärung:

+++++ = sehr gute Wirkung =*90 % Überlebende am 6.Tagp.i. ++++ = gute Wirkung =$80 % Überlebende am 6. Tag p.i. +++ = Wirkung = ^60 % überlebende am 6. Tag p.i. ++ = schwache Wirkung =-^40 % überlebende am 6.Tag p.i.

+ = Spur Wirkung
K.W. = keine Wirkung

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"2-6 5 Q171

Tabelle B: Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse - Candidose

Wirkstoff

W irku η κ

k.W.

QCO,

.N (bekannt)

(bekannt)

CH₃
(bekannt)

k.W.

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Tabelle B: (Fortsetzvuag)

Wirkstoff

Wirkung

(3)

QCO

(3 b)

O/K IJ h x HCl

(3 c)

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Tabelle B;(Fortsetzung) Wirkstoff

Wirkung

H, C

(4)

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Herstellunqsbeispiele

Beispiel 1

36,2 g (0,113 Mol) 9-Chlor-9,10-dihydro-9-(4-methylphenyl)-10-oxo-anthracen und 20,4 g (0,3 Mol) Imidazol in 400 ml absolutem Acetonitril werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht zweimal mit je 1000 ml Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum ein. Der gelbe, ölige Rückstand wird aus 300 ml Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 16,5 g (40,6 % der Theorie) 9_f10-Dihydro-9-imidazol-l-yl-9-(4-methylphenyl)-IG-oxo-anthracen vom Schmelzpunkt 200-204⁰C.

42 g (0,14 Mol) 9,10-Dihydro-9-hydroxy-9-(4-methylphenyl)-10-oxo-anthracen und 20,2 g (0,17 Mol) Thionylchlorid in 500 ml Methylenchlorid werden 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der zurückbleibende Feststoff aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 36,2 g (70,9 % der Theorie) 9-Chlor-9,10-dihydro-9-(4-methylphenyl)-lo-oxo-anthracen vom Schmelzpunkt 136-14O⁰C.

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DOD

OH

Zu 104 g (0,5 Mol) Anthrachinon in 2000 ml absolutem Toluol und 500 ml absolutem Tetrahydrofuran tropft man bei 8O⁰C eine Grignard-Lösung, bestehend aus 85,5 g (0,5 Mol) 4-Bromtoluol und 11,5 g Magnesiumspänen. Nach beendetem Zutropfen läßt man 6 Stunden bei 80⁰C nachrühren. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 2000 ml chlorwasserstoffsaurem Eiswasser hydrolisiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 32,5 g (21 % der Theorie) 9,lO-Dihydro-9-hydroxy-9-(4-methylphenyl)-10-oxo-anthracen vom Schmelzpunkt 203-209 ⁰C.

Beispiel 1 a

χ 2 H₃PO₄

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3ο

Zu 6 g (0,0172 Mol) 9,10-Dihydro-9-imidazol-l-yl-9-(4-methylphenyl )-10-oxo-anthracen (vgl.Beispiel l) in 200 ml Methylenchlorid tropft man 3,54 g 85-#ige Phosphorsäure und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Der sich abscheidende Feststoff wird abgesaugt, mit 150 ml Aether und 150 ml Aceton gewaschen und bei 7O⁰C über Phosphorpentaoxid getrocknet. Man erhält 7,8 g (83 % der Theorie) 9,10-Dihydro-9-imidazol-l-yl-9-(4-methylphenyl)-10-oxo-anthracen-diphosphat vom Schmelzpunkt 171-173 ⁰C

Beispiel 2

15 g (0,04 Mol) gtlO-Dichlor^lO-dihydro^lO-diphenyl-anthracen und 17,7 g (0,24 Mol) Imidazol in 250 ml absolutem Acetonitril werden 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 500 ml Methylenchlorid aufgenommen. Man wäscht zweimal mit je 500 ml Wasser,trennt die organische Phase ab , trocknet sie über Natriumsulfat und engt durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakkum ein. Der Rückstand wird in 300 ml Methanol erhitzt und filtriert. Das FiI-trat wird eingeengt und das zurückbleibende OeI mit 50 ml Diisopropyläther verrieben, wobei es kristallisiert. Man erhält 10 g (54 % der Theorie) gjlO-Diimidazol-l-yl^lO anthracen vom Schmelzpunkt 258-260°C.

Entsprechend werden die Verbindungen der folgenden Tabelle 1 erhalten.

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Tabelle 1

Bsp. Nr.	A
3
3a	-
3b	-
3c	-
4	-
4a	-
5	- -.
6

Schmelzpunkt (⁰C)

—	CH	CO
-	CH	CO
-	CH	CO
-	CH	CO
2-CH₃	CH	CO
2-CH₃	CH	CO
- -	N	CO
_—	N	-Ch

196-198

203-205 (x H₂SO₄) 158-162 (x 2 H₃PO₄) 203-205 (x HCl) 236

218-221(Zers.)(x2H₃ PO₄) 190-191

284-286 (trans)

219-221 (cis,meso)

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Claims

265ΰ

Patentansprüche

,y. Azolyl-^IO-dihydroanthracenderivate der allgemeinen

Formel I

(D

in welcher

A für die CH-Gruppe^oder ein Stickstoffatom steht,

B für die CO-Gruppe oder die Gruppierung

- C

A-"

steht,

X,Y und Z gleich oder verschieden sind, und für Halogen,

Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy oder Alkylthio stehen und

η für ganze Zahlen von 0 bis 4 steht, und deren Salze.

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Le A 17 572 - 28 -

ORIGINAL INSPECTED
2. Verfahren zur Herstellung von Azolyl-9 ,10-dihydroanthracenderivaten der allgemeinen Formel (I)

(I)

in welcher

A für die CH-Gruppe oder ein Stickstoffatom steht,

B für die CO-Gruppe oder die Gruppierung

steht,

X,Y und Z gleich oder verschieden sind, und für Halogen,

Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy oder Alkylthio stehen und

η für ganze Zahlen von O bis 4 steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man 9,10-Dihydroanthracenderivate der allgemeinen Formel II

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Le A 17 572 - 29 -

(U)

Hal

in welcher

X,Y,Σ lind η die oben angegebene Bedeutlang haben,

B¹ für die CO-Gruppe oder die Gruppierung

Hal steht, und Hal für Chlor oder Brom steht,

mit Azolen der Formel /= N

(III)

in welcher

A die oben angegebene Bedeutung hat,

gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.

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Le A 17 572 ^_n

ju —
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Äzolyl-9,10-dihydroanthracenderivat gemäß Anspruch 1.
4. Verfahren zur Herstellung von antimykotischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Azolyl-9,10-dihydroanthracenderivat gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

Le A 17 572 - 31 -

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