DE2053080C3 - N-substituierte Imidazole und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
N-substituierte Imidazole und ihre Verwendung als ArzneimittelInfo
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Description
OH
in welcher X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, nach dem Verfahren gemäß DE-OS 2009 020
mit Thionyl-bis-imidazol (III)
Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-substituierte Imidazole, deren Salze und ihre Verwendung
als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.
Es wurde gefunden, daß die Imidazole der allgemeinen
Formel (I)
(I)
in der
X eine direkte Bindung oder die -CH2-CH2-Gruppe,
N N—SO—N N
(III)
umsetzt,
überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen
überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen
N-substituierten Imidazole der Formel (I) eine starke r>
antimykotische Wirksamkeit. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie
dar.
Verwendet man den Alkohol der Formel (IV) und
Thionyl-bis-imidazol (III) als Ausgangsstoffe, so kann ■to der Reaktionsbaiauf durch das folgende Formclschema
wiedergegeben werden:
+ N N-SO-N N ~»
OH
(Ul)
ί y +so2
Als Salze der Verbindungen der Formel (I) kommen bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen
Säuren in Frage. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, z. B. die Bromwasserstoffsäurc
und die Chlorwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoflsäure, Phosphorsäuren, Sulfonsäuren
wie 7. B. die 1.5-Naphthalinsulfonsäure, mono-
und bifunktionellc Carbonsäuren wie z. B. Essigsäure.
Bernsteinsäure. Sorbinsäure, sowie llydroxysäuren
wie Sorbinsäure. Zitronensäure. Salicylsäure und Milchsäure.
Die eiTmdungsgcmäß verwendbaren Alkohole der
Formel (II) sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden erhalten werden.
Das erfindungsgemäß verwendbare Thionyl-bisimidazol ist bereits bekannt.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören
vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Äther wie z. B. Diäthyläther und
Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie z. B. Dichlormclhan und Chloroform, sowie niedere Alkylnilrile
wie z. B. Acetonitril. Als besonders bevorzugte Lösungsmittel weiden niedere Alkylnitrile, insbesondere
Acetonitril oder Äther, insbesondere Tetrahydrofuran
verwendet.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren tiereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitel
man zwischen etwa —10 und etwa 120 C, vorzugsweise
zwischen 20 und 85° C.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen setzt man auf 1 Mol des Alkohols II etwa I Mol
des Thionyl-bis-imidazols 111 ein. Um einen rascheren
Ablauf der Reaktion zu erreichen, ist es gegebenenfalls zweckmäßig, einen Oberschuß von 0,1 bis 1 Mol
Thionyl-bisimidazol III je Mol des Alkohols II zu verwenden. Die Reaktion kann jedoch auch ohne die
Anwendung der angegebenen Molverhältnisse erfolgreich durchgeführt werden.
Die Aufarbeitung und Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen
Methoden.
Als erfindungsgemäße Wirkstoffe seien im einzelnen aufgeführt:
χ·
Y'
I | direkte Bindung | H | CH,- |
2 | direkte Bindung | H | C-C4H9- |
3 | -CH2-CH2 | H | CH,- |
4 | direkte Bindung | H | (CHO2CH- |
5 | direkte Bindung | H | C2H5- |
6 | direkte Bindung | Cl | C 2 Hs |
7 | direkte Bindung | Cl | CH,- |
8 | direkte Bindung | H | U-C1H7- |
Vor- Trichii-
hindnng pinion
aus menla-
Tabelle I arophwes
Nr.
MIlK in ;
Mikro-
canis
10
ml Substrat scüeniihcr
•\sper-
10
10
10
4
1
1
I'enieil- Candida liimi albieans
commune
10
10
100
40 4
10 4
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke
antimykotische Wirkungen auf, wie aus den im folgenden beschriebenen In-vitro- und In-vivo-Versuchen
ersichtlich ist.
Mikrobiologische Wirksamkeil der neuen Wirkstoffe:
a) Antimycotische Wirkung in vitro
Nach den in der Tabelle 2 zusammengestellten minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) zeigen die
Präparate in vitro eine hohe und breite Wirkung gegenüber human- und tierpathogenen Pilzen. Das
Wirkungsspektrum schließt sowohl Dermatophyten als auch Schimmelpilze und Hefen ein.
Ver- 'l'rieho- MIIK in ;·/ηιΙ Suhslral gegenüber
hindung phyliin
aus nientn- Mikro- /\sper- l'enicil- Candida
Tabelle I urophvto*. sporon μίΙΙιΐΝ Mum alhieans
Ni Lauts ηιμα loiiiiiiuiil·
< I
< i
10
< I
40
1
1
4
< i
< i
20
I
4
I
4
40 Die Bestimmung der MHK-Werte erfolgte I) a) für die Dermatophyten und Schimmelpilze auf
Sabourauds milieu d'epreuve. b) für Hefen auf Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon.
Die Bebrütungslemperalur lag bei 28"C, die Be-2»
brütungsdauer betrug 24—96 Stunden. Die MHK-Werte
der Tabelle 2 wurden im Reihenverdünnungstest mit Präparatkonzentrationen von 100, 40, 20,
10,4 und 1 )'/ml Substrat bestimmt.
Im Wirkungstyp sind die Präparate primär fun-2i
gislatisch. Eine fungizide Wirksamkeit kann erst mit einer etwa 6- bis lOmal höheren MH-Konzenlration
erreicht werden.
b) Antimykotische Wirkung in vivo
!" 1. Wirkung gegen Sproßpilzinfektionen am Modell
der durch Candida infizierten weißen Maus
Männliche, weiße Mäuse des Stammes SPF-CF1
werden mit I bis 2 ■ 10h Candida albicans-Zellen
r, einer 24-Stunden-Kultur intravenös in die Schwanzvene
infiziert. Nach einer ca. 16 Stunden dauernden Candidämie entwickelt sich eine Candida-Mykose.
an der unbehandelte Kontrolliere vom 3. bis 6. Tag post infektionem sterben.
■in Wenn man mit den Präparaten Nr. 1. 3, 7, 8 aus der
Tabelle I, die als beispielhaft für die beanspruchte
Gruppe N-substituierler Imidazole gelten können,
derart infizierte Tiere oral (mittels Schlundsondc) mit Dosen von 50 mg/kg Körpergewicht bis 150 mg/kg
4r> Körpergewicht 2mal täglich im Abstand von 7 Stunden
6 Tage lang behandelt, überleben bei einer Gabe von 2 χ 50 mg'kg 12 von
20 Tieren
bei einer Gabe von 2 χ 75 mg/kg 16 von
W 20 Tieren
bei einer Gabe von 2 χ 100 mg/kg und bei einer Gabe von 2 χ 150 mg/kg 18 von
20 Tieren
In der unbehandelten Konlrollgruppe überleben
T) am 6. Tag post infektionem 2 von 20 Tieren.
c) Wirkung bei Dermatomykosen
I. bei oraler Gabe am Modell der durch Trichophyton Quinckeanum b" infizierten Maus
Infiziert man männliche weiße Mäuse des Stammes SPl-CI-, auf dem nicht skarifi/.ierten Rücken
mit einer Sporensuspension von Triehophyton Quinkh-,
keanum, so entwickelt sich innerhalb von 12 lagen
post infektionem eine typische Dcrmatomakosc mit Scululn-ßildung.
Unter der Therapie mit den genannten Präparaten,
beispielhaft seien die Präparate Nr. 1 und Nr. 2 aus
der Tabelle 1 genannt, in einer Dosierung von 2 χ 75 oder 2 χ 100 mg/kg Körpergewicht täglich oral, beginnend
mit dem Tag der Infektion, läßt sich das Angehen der Dermatomykose und die Scutula-Bildung ■->
weitgehend unterdrücken. Bei den unbehandelten Kontrolltieren zeigen am 12. Tag post infektionem
18 von 20 Mäusen Scutula. Bei den benandelun Tieren
hab· η sich am 12. Tag post infektionem bei 2 bis
5 von 20 Tieren Scutula gebildet. ι ο
2. bei lokaler Applikation am Modell
der Meerschweinchen-Infektion durch
Trichophyton mentagrophytes
Männliche weiße Meerschweinchen des Stammes i>
Pearl-bright-white werden auf dem nicht skarifizierten
Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Innerhalo von 16 Tagen
entwickelt sich an der fnfektionsstelle eine typische Dermatomykose mit Haarausfall und blutigen Ulcerationen
der Haut. Zur Beurteilung werden die einzelnen Stadien der Infektion mit Bewertungsziffern
von 1 bis 5 bezeichnet. Es bedeutet
0 =
1 =
2 =
3 =
4 =
5 =
keine Infektionszeichen,
schwache Rötung,
schwache Rötung,
Rötung mit entzündlichen Hautveränderungen,
starke Rötung und Haarausfall,
totaler Haarausfall an der Infektionsstelle und beginnende blutige Ulceration,
blutige Ulceration der gesamten Infektionsstelle.
totaler Haarausfall an der Infektionsstelle und beginnende blutige Ulceration,
blutige Ulceration der gesamten Infektionsstelle.
In der folgenden Tabelle ist beispielhaft die Wirkung
des Präparates Nr. 2 aus der Tabelle 1 im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle angegeben. Behandelt
wurde einmal täglich mit einer l%igen Lösung des Wirkstoffes in Polyäthylenglykol 400 durch leichtes
Verreiben von 0,5 ml der Lösung auf der Infektionsstelle von 4. bis zum 14. Tag post infektionem.
liifcklionsvcrlauf von 4. bis 14. Tag post infeklioncm angegeben in Bewertungsziffern
Tilg | S. | f>. | 7. | S | |
4. | |||||
Kontrollgruppe | I | I | T | 3 | |
Tier I | 0/1 | 1 | 1/2 | 1/2 | 3 |
Tier 2 | 0 | I | I | 2 | 3 |
Tier 3 | 0/1 | ||||
Therapiegruppe | 0/1 | I | I | -) | |
Tier I | 0/1 | 0/1 | I | I | 1 |
Tier 2 | 0 1 | I | I | I | 1 |
Tier 3 | I | ||||
3/4 4/5
3/4
I'2
4/5
4/5
4/5
1/2 I
1/2
\n
12.
13.
14.
4/5
1/2 I
1/2
1/2
Nach diesen Ergebnissen können die erlindunizsgemüßcn
Verbindungen als hochwirksame Antimykolika mit breitem Wirkungsspektrum betrachtet werden,
die sowohl bei oraler als auch bei lokaler Applikation gute therapeutische Effekte zeigen.
Als Indikationsgebiete für die Präparate können beispielhaft angegeben werden:
1. In der Humanmedizin:
Dcrmatomykosen durch Dcrmalophyten. Schimmelpilze und Hefen;
Organmykosen durch Sproßpilze, biphasische Pilze und Schimmelpilz-Arten.
2. In der Veterinärmedizin:
Haut- und Organniykosen bei Nutz- und Haustieren
durch Dermatophyten, Helen und Schimmelpilze.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übcrueführl
weiden.
Sie können entweder als solche oder aber in Kombination
mil inerten, nichltoxischcn pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen TrägersUiffen
zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten
nichtloxischen 1 riigerstollen kommen Tabletten. Dragees,
Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, nicht
wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Sirupe, Pasten, Salben, Cremes, Lotions, Puder und
dergleichen in Betracht. Der Begriff Trägerstoff umfaßt feste, halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel.
Füllstoffe und Formulicrungshilfsmittel.
Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen sollen vorzugsweise in einer Konzentration
von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 90 Gcw.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Als feste, halbfest;.· und flüssige Trägerstoffe seien
beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nichttoxischc organische Lösungsmittel,
wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-/Sesamül), Alkohole (z. B.Äthylalkohol,
Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol): natürliche Gcstcinsmchlc (z. B. Kaoline. Tonerden.
Talkum, Kreide), synthetisch'-· Geslcinsmehle (/.. B. hochdisperse Kieselsäure, Siliknicl Zucker (?.. ü.
Roh-. Milch- und Traubenzucker): Emulgiermittel, wie nichlionogene und anionische Emulgatoren (z. B.
Polyoxyüthylen - Fettsäure - Ester, Polyoxyälhylen-Fettalkohol-Äther.
Aikylsuilonaic und Arylsulfonate).
Dispergiermittel (z. Ii i.iunin. Sulfitablaugcn. Melhvl-
cellulose. Stinke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmitlei
(z. B. Magncsiumslcarat. Tiilkum, Stearinsäure
und Natriumlaurylsulfat).
Diese Stoffe können bei Jer Formulierung einzeln
oder ;iber in Kombination verwendet werden.
Irr Ρ:·!Ι<: der oralen Anwendung können !'ableiten.
Dri'nccs, Kapseln, Granulate. Lösungen und dergleichen
selbstverständlich außer den genannten Triigersioffen
auch Zusätze, wie Nalriumcitrat und Dicalciumphosphat,
Süßstoffe, Farbstoffe und/oder geschmackverbessernde Stoffe enthalten.
Die Wirkstoffe können in Kapseln, Tabletten, Pillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungscinhcitcn
enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, daß sie eine einzelne Dosis des
aktiven Bestandteiles liefert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischungen mit anderen
bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden.
Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral oder lokal, eine parentcrale Gabe ist jedoch ebenfalls möglich.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen. 2;
Mengen von etwa 20 bis 150, vorzugsweise 50 bis 75 mg/kg Körpergewicht 2mal je 24 Stunden zur Erzielung
wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Gegebenenfalls kann es jedoch erforderlich sein, von den
genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in a Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht
des zu behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Formulierung
und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei- y
chung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen,
während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Für die ac
Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspiclraum vorgesehen. Lokal
kann die Applikation in Form geeigneter Zubereitungen erfolgen, die z. B. 1 % Wirkstoff enthalten. Beispielhaft
sei eine 1 %-Lösung der erfindungsgemäßen αϊ
Verbindungen in Polyäthylcnglykol 400 genannt.
Die Herstellung der neuen Verbindungen soll an Hand der folgenden Beispiele erläutert werden:
Beispiel 1 3d
n-PenUiii versetzt Oas 9-Melhyl-9-imidazoIyl-fiiiorcn
fällt in Form farbloser Nädek'tr.'n aus. Ls wird abgesaugt,
mit Äther Penlan gewaschen und getrocknet.
Ausbeule: 18.9 g (77% der Theorie).
Kp.: 139 C.
Das als Ausgan^spiodukt benötigte 9-Hydioxy-9-methylfluoren
wird nach
R. V. Wurstemborger
aus Fluorenon und Methylmagnesiumjodid hergcsteiii.
R. V. Wurstemborger
aus Fluorenon und Methylmagnesiumjodid hergcsteiii.
19,6 g (0,1 Mol) 9-Hydroxy-9-methylfluoren werden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von
0,13MoI Thionyl-bisimidazol in 20OmI Acetonitril versetzt. Dann wird eine Stunde stehengelassen und
anschließend 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Anschließend wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser
digeriert und mit Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wird einige Male mit Wasser ausgeschütteFl.
getrocknet, auf ca. 150 ml eingeengt und mit
F. Uli m a η η und Bur. 3S, 4105 (1905).
!1-C4H9 N
2(1 23,8 g (0,1 Mol) 9-Hydroxy-9-butylfluoren werden
bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0.13 Mol
Thionyl-bisimidazol in 150 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach einer Stunde Stehen wird 3 Stunden lang
zum Sieden erhitzt, eingeengt und mil Wasser versetzt. Die Fällung wird mit Äther aufgenommen, die
ätherische Lösung mit Wasser ausgeschüttelt und mit Natriumsulfat getrocknet. Dann wird trockenes Chlorwasserstoffgas
eingeleitet. Die sirupartige Fällung wird abgetrennt und in Wasser aufgenommen. Nach
Filtrieren mit Aktivkohle wird mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Äther aufgenommen, getrocknet
und eingeengt. Nach Behandeln des öligen Rückstandes mit Äther Pctroläther tritt Kristallisation ein.
Man erhält 6,0 g (21% der Theorie) 9-Butyl-9-imidazolyl-fluoren
in Form von farblosen Kristallen vom Fp. 108 C.
Das Ausgangsprodukt 9-Hydroxy-9-butylfluoren wird auf folgende Weise erhalten:
36.Og (0.2 Mol) Fluoren in 200 ml Äther werden langsam mit 0.4 Mol n-Butylmagnesiumbromid bei
— 5'1C versetzt. Anschließend wird die Mischung über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Gemisch mit verdünnter Salzsäure zersetzt.
Nach Trocknen und Einengen der Ätherphase hinterbleibt ein rotes öl, das nach Zusatz von eiwas
n-Pcntan und Anreiben kristallisiert. Man erhält 31.2 g (66% der Theorie) vom Fp. 125C.
22,4 g (0,1 Mol) 5-Hydroxy-5-methyl-[a,d]-dibenzocycloheptan
werden mit einer Lösung von
0,15 Mol Thionyl-bis-imidazc! in Acetonitril w; sei/t
und bis zum Aufhören dcr Gasentwicklung ;ckocht.
Dann wird mit Eiswasser vuuiinnl. Die teils ölige,
teils icsle Fällung wird in Chloroform aufgenommen.
Nach Trocknen und Einengen erh;ilt man ein gelbes
öl, das nach Versetzen mit wenig Äther/Pentan kristallisiert. Umkristallisieren aus Waschbenzin ergibt
das 5-Mi'thyl-5-imidazolyl-[a.d]-dibenzocycio-
10
heptan im Form von farblosen Nüdelchen vom Fp.
159 C. Ausbeute: 11,1 g (41% der Theorie).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-Hydroxy-5-methyl-[a,d]-dibenzocyclohcptan
wird nach den Angaben von W. T r c i b s und H. Klinkhummer,
Chcm. Ber. 83, 367 (1950), hergestellt.
Analog den Beispielen I bis 3 werden die in Tabelle 2 ausgeführten Verbindungen dargestellt:
Z" | N (\ ^ |
Y" | Z" | ( C) |
Bei | X" | 125 | ||
spiel | ||||
Nr. | H | CH(CH,)2 | 215 | |
4 | direkte | (Hydrochlorid) | ||
Bindung | H | C2H5 | 215 | |
5 | desgl. | (Hydrochlorid) | ||
Cl | C2H5 | 130 | ||
6 | desgl. | 133 | ||
Cl | CH, | |||
7 | desgl. | H | It-C3H7 | |
8 | desgl. | |||
Vcrgleichsvcrsuchc
Die antimykotische In-vivo-Wirksamkeil der erfindungsgemälien Verbindungen gegenüber Mäuse-Candidose
wurde mit derjenigen der aus der DE-OS 19 40 38X bekannten Verbindungen verglichen.
Wirkstoff
Bei 2 χ KK) mg/kg
die oral überleben
;im 6. Tag p. i.
die oral überleben
;im 6. Tag p. i.
Verbindungen aus DE-OS 19 40 388 Cl Cl
α κ ο >-ch—o—CH,^r o y-ci
xHNO,
CI
Cl-< O >-CH —O—<
CH,
CH,
O >—CI
25
χ H NO,
11
I-'orisetzuiig
WirksliilT
12
Hoi 2 χ Id(I mii'kä!
ilic oijil ΠΙχτΙι'Ιίιίι
am ft. T:ii! p.
I in "'„)
Verbindungen aus I)Ii-OS 19 4(; .';■>.
Cl Cl
Cl-< O V-CH-O-CH2 <
O
CH,
I Cl
Erlindiingsgemäße Verbindungen (Tabelle I)
keine Wirk u im
60 >90 >50
60 >90 >90
Toxizität
sind bei mehrfacher oraler Applikation vergleichbarer Dosen die erfindungsgemäßen Verbindungen
Bei vergleichbaren DL50-Werten der erfindungs- r>
deutlich besser verträglich, was sich auch in den angemäßen Verbindungen und Miconazol bzw. Econazol gegebenen In-vivo-Werten widerspiegelt.
Claims (2)
1. N-substituierte Imidazole der allgemeinen Formel (I)
/X-
O I I o I (D
N
in der
X eine direkte Bindung oder die —CH2—CH2-Gruppe,
in der
X eine direkte Bindung oder die —CH2—CH2-Gruppe,
Y Wasserstoff oder Chlor und
Z Alkyl mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze.
Z Alkyl mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salze.
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem N-substituierten /midazol
gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Y Wasserstoff oder Chlor und
Z Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Salze starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.
Z Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
und deren Salze starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.
Zusätzlich zeigen die Verbindungen der Formel (I) eine Wirksamkeit gegen pflanzenphatogene Pilze und
Hefen sowie gegen Bakterien und Protozoen, wie z. B. Trypanosomen und Trichomonaden.
Man erhält die erfindungsgemäßen N-substituierten Imidazole der Formel (I), wenn man Alkohole der
Formel (II)
Priority Applications (24)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2053080A DE2053080C3 (de) | 1970-10-29 | 1970-10-29 | N-substituierte Imidazole und ihre Verwendung als Arzneimittel |
AU34484/71A AU457506B2 (en) | 1970-10-29 | 1971-10-12 | New n-substituted imidazoles, their production, and their parmaceutical use |
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