DE2053080B2 - N-substituierte Imidazole und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

N-substituierte Imidazole und ihre Verwendung als Arzneimittel

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DE2053080B2
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Description

(II)
OH
20 in welcher X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, nach dem Verfahren gemäß DE-OS 2009 020 mit Thionyl-bis-imidazo! (1!I)
Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-substituierte Imidazole, deren Salze und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antimykotika.
Es wurde gefunden, daß die Imidazole der allgemeinen Formel (I) in
in der
X eine direkte
Gruppe,
(I)
Bindung oder die -CH2-CH2-N N—SO —N N
(IM)
umsetzt.
überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen N-substituierten Imidazole der Formel (I) eine starke antimykotische Wirksamkeit. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man den Alkohol der Formel (IV) und Thionyl-bis-imidazol (III) als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsbaiauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
+ N N—SO —N N-I I
Als Salze der Verbindungen der Formel (I) kommen bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren. z. B. die Bromwasserstoffsäurc und die Chlorwasscrstoffsäurc, insbesondere die Chlorwasscrstoffsäurc. Phosphoisäuren, Sulfonsäuren wie z. B. die 1.5-Naphthalinsuironsiiurc, mono- und bifunktioncllc Carbonsäuren wie z. B. Essigsäure. Bernsteinsäure. Sorbinsäure, sowie Hydroxysäuren wie Sorbinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure und Milchsäure.
Die '.Tfindungsgemäß verwendbaren Alkohole der Formel (II) sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden erhalten werden.
Das erfindurigsgemäß verwendbare Thionyl-bisimidazol ist bereits bekannt.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol, Äther wie z. B. Diäthyläther und Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasserstoffe wie z. B. Dichlormethan und Chloroform, sowie niedere Alkylnitrile wie /. B. Acetonitril. Als besonders bevorzugte lösungsmittel werden niedere Alkylnitrilc. insbesonclere Acetonitril oder Äther, insbesondere Tetrahydrofuran verwendet.
Die Reaktionsteinperaluren können in einem größeren Bereich variiert «'.'rden. Im allgemeinen arbeitet
man zwischen etwa -10 und etwa 120° C, vorzugsweise zwischen 20 und 85" C.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen setzt man auf 1 Mol des Alkohols II etwa I Mol des Thionyl-bis-imidazols III ein. Um einen rascheren Ablauf der Reaktion zu erreichen, ist es gegebenenfalls zweckmäßig, einen Überschuß von 0,1 bis 1 Mol Thionyl-bisimidazol III je Mol des Alkohols II zu verwenden. Die Reaktion kann jedoch auch ohne die Anwendung der angegebenen Molverhältnisse erfolgreich durchgeführt werden.
Die Aufarbeitung und Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Methoden.
Als erfindungsgemäße Wirkstoffe seien im einzelnen aufgeführt:
Nr.
X'
Y-
1 direkte Bindung H CH,-
2 direkte Bindung H n-QH,—
3 -CH2-Ci;. H CH,-
4 direkte Bindung H (CHj)1CH
5 direkte Bindung H C2H5
6 direkte Bindung Cl χ ,H5-
7 direkte Bindung Cl CH,-
8 direkle Bindung H n-C,H7 —
VlT-
bincliiiii!
illlS
TiihellL-1
5 Nr.		 TriL-hn-
ph>inn
menla-
jjrnphjt" 		MHK in
Mikro-
spnroii
L-.inis		 :·/ηιΙ Snhs
Asper-
gillns
iiiger		 inn gegeniihc
Penicil-
lium
L'ominiine		 r
Ciindiilii
iilhiains
5 4 10 10 40
6 1 4 10 10 4
io 7 <1 10 4 100 10
8 <i 4 1 I 4
Diccrfindungsgemäßen Verbindungen weisen starke antimykotischc Wirkungen auf, wie aus den im folgenden beschriebenen In-vitro- und I n-vivo-Versuchen ersichtlich ist.
Mikrobiologische Wirksamkeit der neuen Wirkstoffe:
a) Antimycotische Wirkung in vitro
Nach den in der Tabelle 2 zusammengestellten minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) zeigen die Präparate in vitro eine hohi: und breite Wirkung gegenüber human- und tierpathogenen Pilzen. Das Wirkungsspcklrum schließt sowohl Dermalophyten als auch Schimmelpilze und Hefen ein.
Tabelle 2
Die Bestimmung der M H K-Werte erfolgte
a) für die Dermatophyten und Schimmelpilze auf
Sabourauds milieu d'epreuve,
b) für Hefen auf Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon.
Die Bebrütungstemperatur lag bei 28° C, die Bebrütungsdauer betrug 24—96 Stunden. Die MHK-Werte der Tabelle 2 wurden im Reihenverdünnungstest mit Präparatkonzentrationen von 100, 40, 20, 10,4 und 1 ;'/m! Substrat bestimmt.
Im Wirkungstyp sind die Präparate primär fungistatisch. Eine fungizide Wirksamkeit kann erst mit einer etwa 6- bis lOmal höheren MH-Konzentration erreicht werden.
b) Antimykot'sche Wirkung in vivo
sa 1. Wirkung gegen Sproßpilzinfektionen am Modell der durch Candida infizierten weißen Maus
Männliche, weiße Mäuse des Stammes SPF-CF1 werden mit 1 bis 2 ■ 106 Candida albicans-Zcllen j, einer 24-Stunden-Kultur intravenös in die Schwanzvene infiziert. Nach einer ca. 16 Stunden dauernden Candidämie entwickelt sich eine Candida-Mykose, an der unbehandelte Kontrolliere vom 3. bis 6. Tag post infektionem sterben.
Wenn man mit den Präparaten Nr. 1, 3, 7, 8 aus der Tabelle 1. die als beispielhaft für d,"^ beanspruchte Gruppe N-substituierter Imidazole gelten können, derart infizierte Tiere oral (mittels Schlundsonde) mit Dosen von 50 mg/kg Körpergewicht bis 150 mg/kg Körpergewicht 2mal täglich im Abstand von 7 Stunden 6 Tage lang behandelt, überleben
bei einer Gabe von 2 χ 50 mg/kg 12 von
20 Tieren
bei einer Gabe von 2 χ 75 mg kg 16 von
20 Tieren
bei einer Gabe von 2 χ 100 mg-kg und
bei einer Gabe von 2 χ 150 mg'kg 18 von
20 Tieren
der unbchandelten Kontrollgruppe überleben
Vcr- Tricho- MIIK in ;■ ml Substrat .ueiicnüher
bindung pinion
.in·· ment»- Mikro- Aspcr- IVnicil- ('inuliilii
l.ibcllel £ri>ph\lcs sporon lmIIus lium ;ilhic;ms
Nr. ciinis iiiuer cnnimmiL·
4
4
40
I
4
20
I
4
40
In
am 6. Tag post infektionem 2 von 20 Tieren.
c) Wirkung bei Dcrmatomykosen
I. bei oraler Gabe am Modell
der durch Trichophyton Quinckeanum
infizierten Maus
Infiziert man männliche weiße Mäuse des Stammes SPF-Cf', auf dem nicht skarifizicrten Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton Quinkkeanum, so entwickelt sich innerhalb von 12 Tagen post infektionem eine typische Dcrmalomakosc mit Scutulii-Bildung.
Unter der Theiapie mit den genannten Präparaten.
beispielhaft seien die Präparate Nr I und Nr. 2 aus der Tabelle 1 genannt, in einer Dosierung von 2 χ 75 oder 2 χ 100 mg/kg Körpergewicht täglich oral, beginnend mit dem Tag der Infektion, läßt sich das Angehen der Dermatomykose und die Scutula-Bildung weitgehend unterdrücken. Bei den unbehandelten Kontrolltieren zeigen am 12. Tag post infektionem 18 von 20 Mäusen Scutula. Bei den behandelten Tieren haben sich am 12. Tag post infektionem bei 2 bis 5 von 20 Tieren Scuiula gebildet.
2. bei lokaler Applikation am Modell
der Meerschweinchen-Infektion durch
Trichophyton mentagrophytes
Männliche weiße Meerschweinchen des Stammes Pearl-bright-whiie werden auf dem nicht skarifizierten Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton mentagrophytes infiziert. Innerhalb von 16 Tagen entwickelt sich an der Infektionsstelle eine typische Dermatomykose mit Haarausfall und blutigen Ulcerationen der Haut. Zur Beurteilung werden die einzelnen Stadien der Infektion mit Bewertungsziffern von I bis 5 bezeichnet. Es bedeutet
keine Infektionszeichen,
schwache Rötung,
Rötung mit entzündlichen Hautveränderungen,
starke Rötung und Haarausfall,
totaler Haarausfall an der Infektionsstelle und beginnende blutige Ulceration,
5 = blutige Ulceration der gesamten Infektionsstelle.
In der folgenden Tabelle ist beispielhaft die Wirkung des Präparates Nr. 2 aus der Tabelle I im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle angegeben. Behandelt wurde einmal täglich mit einer l%igen Lösung des Wirkstoffes in Polyäthylenglykol 400 durch leichtes Verreiben von 0,5 ml der Lösung auf der Infektionsstelle von 4. bis zum 14. Tag post infektionem.
Tabelle 3
Infeklionsverlauf von 4. bis 14. Tag post infektionem angegeben in BewerlungszilTern
Tag 5. f). 7. S
4.
Kontrollgruppe I I 3
Tier I 0/1 I 1/2 1/2 3
Tier 2 0 I 1 1 3
Tier 3 0/1
Therapiegruppc 0/1 I I -i
Tier I 0/1 0/1 I I I
Tier 2 0/1 I I I I
Tier 3 I
Kt. Il
3/4 4/5
3 4
I 2 \ 2
12.
4 5 5
4 5 5
14.
4/5
Nach diesen Ergebnissen können die erfindungsgemäßen Verbindungen als hochwirksamc Antimykotika mit breitem Wirkungsspcktrum betrachtet werden, die sowohl bei oraler als auch bei lokaler Applikation gute therapeutische effekte zeigen.
Als Indikationsgcbictc für die Präparate können beispielhaft angegeben werden:
1. In der Humanmedizin:
Dermatom)·',;oscn durch Dermatophytcn. Schimmelpilze und Hefen;
Organmykoscii durch Sproßpilzc. biphasische Pilze und Schimmelpilz-Arten.
2. In der Veterinärmedizin:
Haut- und Organmykosen bei Nutz- und Haustieren durch Dermatophyten. Hefen und Schimmelpilze.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden.
Sie können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen TrägcrstofTen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichltoxiscliL'ii TrägerstolTen kommen Tabletten. Dragees. Kapseln. Pillen. Granulate. Suppositoricn. wäßrige Lösungen. Suspensionen und Emulsionen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen. Sirupc. Pasten. Salben. Cremes. Lotions. Puder und dergleichen in Betracht. Der Begriff Trägerstoff umfaßt feste, halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel. Füllstoffe und Formulicrungshilfsmittel.
Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen sollen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0.I bis 99.5. vorzugsweise von etwa 0.5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Als feste, halbfcstc und flüssige Trägerstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-'Scsamöl). Alkohole)/. B. Äthylalkohol. Glycerin). Glykole (/. B. Propylenglvkol. Polyä'hylenglykol); najrliche Gcsteinsmchlc (z. B. Kaoline, Tonerden. Talkum. Kreide), synthetische Gesleinsmchle (z. B. hochdispersc Kieselsäure. Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker): Emulgiermittel, wie nichtionogenc und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen - Fettsäure - Ester, Polyoxyäthylenl'cttalkohol-.'.ther. Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (/. B. Lignin, Sulfitabhiugen. Methyl-
cellulose. Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und (Heilmittel (z. U. Magnesiumslearat, Talkum. Stearinsäure und Nalriutnliiurylsulfal).
Dk1Se Stoffe können bei der Formulierung ein/ein oder aber in Kombination verwendet werden.
Im lalle der oralen Anwendung können !ableiten. Dragees. Kapseln. Granulate. Lösungen und dergleichen selbstverständlich au Wer den genannten Triigerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeilrat und Dicalciumphosphat. Süßstoffe. Farbstoffe und oder geschmackverbessernde Stoffe enthalten.
Die Wirkstoffe können in Kapseln.! ableiten. Pillen. Dragees. Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist. daß sie eine ein/eine Dosis des aktiven Bestandteiles liefert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in den I ormulierungen auch in Mischungen mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die erlindunizsuemäßen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden.
Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral oder lokal, eine parenterale (iahe ist jedoch ebenfalls möglich.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen. Mengen von etwa 20 bis 150. vorzugsweise 50 bis 75 mg, kg Körpergewicht 2mal je 24 Stunden zur Lr-/ielung wirksamer Lrgebnisse /u verabreichen. Gegebenenfalls kann es jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeil von der Art und vom Körpergewicht ties /u behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Krkrankung. der Art der Formulierung und i.ler Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Lokal kann die Applikation in Form geeigneter Zubereitungen ei folgen, die z.U. I" η Wirkstoff enthalten. Beispielhaft sei eine !"«-Lösung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Polyäthylenglykol 400 genannt.
Die Herstellung der neuen Verbindungen soll an Hand der folgenden Beispiele erläutert werden:
e i s ρ i c I I
n-Pentan versetzt. Das 9-Melhyl-9-itnida/olyl-nuorei fällt in Form farbloser Nüdelchen aus. Fs wird abge saugt, mit Äther Penlan gewaschen und getrocknet Ausbeute: IX.9 g (77",, der Theorie).
Fp.: 139 C.
Das als Ausgangsprodukt benötigte 9-llydroxy 9-methylfluorcn wird nach F. Ulimann um R. V. W u r s t c m b e r g e r. Ber. 38. 4105 (1905) aus lluorenon und MethylrTumnesiumjodid hergestellt.
Beispiel 2
vx N
23.Sg (0.1 Mol) 9-flydroxy-9-butylfluoren werder bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0.13 Mo I hionyl-bisimidazol in 150 ml Tetrahydrofuran ver setzt. Nach einer Stunde Stehen wird 3 Stunden lan} zum Sieden erhitzt, eingeengt und mit Wasser ver setzt. Die Füllung wird mit Äther aufgenommen, dii ätherisch)1 Lösung mit Wasser ausgeschüttelt und mil Natriumsulfat getrocknet. Dann wird trockenes Chlorwasserstoifgas eingeleitet. Die sirupartige l'ällunt wird abgetrennt und in Wasser aufgenommen. Nael Filtrieren mit Aktivkohle wird mit Natronlaugi alkalisch gemacht, mit Äther aufgenommen, getrocknet und eingeengt. Nach Behandeln des öligen Rückstandes mit Äther Petroläthcr tritt Kristallisation ein Man erhält 6.0 g (21% der Theorie) 9-Butyl-9-imidazolyl-fluoren in Form von farblosen Kristallen vom Fp. K)S C.
Das Ausgangsprodukt 9-Hydroxy-9-butylfiuoien wird auf folgende Weise erhalten:
36.Og (0.2 Mol) Fluorcn in 200 ml Äther werder langsam mit 0.4 Mol n-Butylmagncsiumbromid be - 5 C versetzt. Anschließend wird die Mischung übei Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Gemisch mit verdünnter Salzsäure zersetzt.
Nach Trocknen und Einengen der Athcrphas< hinterbleibt ein rotes öl. das nach Zusatz von etwa; n-Pentan und Anreiben kristallisiert. Man erhäl 31.2 g (66% der Theorie) vom Fp. 125 C.
11, C
■'-Ν
19.6 g (0,1 Mol) 9-Hydroxy-9-mcthylfluoren werden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 0.13 Mol Thionyl-bisimidazol in 200 ml Acetonitril versetzt. Dann wird eine Stunde stehengelassen und anschließend 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Anschließend wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser digeriert und mit Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wird einige Male mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet, auf ca. 150 ml eingeengt und mit n-QH, OH
Beispiel 3
22.4 g (0.1 Mol) 5-Hydroxy-5-methyl-[a.d]-di benzocycloheptan werden mit einer Lösung vor
0,15 Mol Thinnyl-bis-imidii/.ol in Acetonitril verset/l und bis /um Aufhören der Ciasentwicklung gekocht. Dann wird mit Hiswasser verdünnt. Die teils ölige, teils feste Füllung wird in Chloroform aufgenommen. Nach Trocknen und Hinengen erhall man ein gelbes öl. das nach Versetzen mit wenig Äther/Pentan kristallisiert. Umkristallisieren aus Waschbenzin ergibt das S-Methyl-S-imidazolyl-Ja.dl-dibenzocyclo-
10
heptan in Form von farblosen Nüdelchen vom Ip. 159 C. Ausbeute: 11,1 g (41 "i, der Theorie).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-llydroxy-5-methyl-[a.d|-diben/ocyclohcptan wird nach den Angaben von W. I r e i b s und 11. K I i η k h a in m e r, Chcm. Her. 83. 367 (1950), hergestellt.
Analog den Beispielen I bis 3 werden die in Tabelle 2 ausgeführten Verbindungen dargestellt:
Tabelle 2 JL j Y ζ- 'Γ
A. ' Ύ- Ι Cl
ν- / N H CH(CHj)2 125
^N
Z" Λ H C2H, 215
(Hydroehlorid)
liei- direkte Cl C2H, 215
Nr. Bindung (Hydroehlorid)
4 desgl. Cl CHj 130
H n-C,H7 133
5 desgl.
6 desgl.
desgl.
7
8
Verglcichsversuche
Die antimykotischc In-vivo-Wirksamkeit der crlindungsgemäßcn Verbindungen gegenüber Mäuse-Caiulidose wurde mit derjenigen der aus der DE-OS 19 40 3XX bekannten Verbindungen verglichen.
WirkslofT
Bei 2 ' HK' my/k.i;
die oral t'herlehcii
;ini 6- Ί';ιμ p. i.
I in %l
Verbindungen aus DE-OS 19 40 3XX Cl Cl
Cl-\ O y- CH —O —CH2 \ CH,
Cl Cl
50
χ H N O,
— O—CH2^( 25
N
1}-N
χ Η NOj
Il 12
W iik. loll IKi " ■ '««ι int; ki-
11 if "nil riiLTli-hfii
.Mil Cl Lit! |1. I.
Hn "..I
Verbindungen aus I)Ii-OS I1MO .WK
Cl Cl
Cl ■' O / CIl O CH, O , keine Wirkung
C-H1
ί >
^ N
l:.rlindungsgeniäl.ie Verbindungen ('Tabelle 1)
2 60 75
5 > 50
6 60 75
τ . ... sind bei mehrfacher oraler Applikation vergleich
barer Dosen die erfindungsgemäßen Verbindungen
Hei vergleichbaren I)L5n-Werten der erlindungs- η deutlich besser verträglich, was sich auch in den angemäßen Verbindungen und Micona/ol b/w. Rconazol gegebenen In-vivo-Werten widerspiegelt.

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    1. N-substituierte Imidazole der allgemeinen
    Formel (I)
    (I)
    IO
    in der
    X eine direkte Bindung oder die —CH2—CH2-Gruppe,
    Y Wasserstoff oder Chlor und
    Z Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie deren Salxe.
  2. 2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem N-substituierten Imidazol gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
    Y Wasserstoff oder Chlor und
    Z Alkyl mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    und deren Sallze starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.
    Zusätzlich zeigen die Verbindungen der Formel (I) eine Wirksamkeit gegen pflanzenphatogene Pilze und Hefen sowie gegen Bakterien und Protozoen, wie z. B. Trypanosorncn und Trichomonaden.
    Man erhält die erfindungsgemäßen N-substituierten Imidazole deir Formel (I), wenn man Alkohole der Formel (II)
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