DE2013793C2 - N-Methyl-imidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

N-Methyl-imidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

Die Erfindung betrifft N-Methyl-imidazol-Denvate, die am Methyl-C-atom durch einen Pyrimidyl- oder Pyrazylrest substituiert sind, und deren Hydrochloride, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel mit vorzugsweise antimykotischer Wirkung, welche diese Verbindungen enthalten.
Einige Derivate secnsgliedriger heterocyclischer Verbindungen, die zwei Stickstoffatome im Kern enthalten, sind bereits bekanntgeworden. In der US-PS 28 39 446 werden Pyrimidine, die in 2-StelIung eine Trichlormethylsulfonylgruppe tragen, als Blattfungizide beschrieben. In der NL-PS 68 06 106 werden 5-substituierte Pyrimidine beschrieben, die als Substituenten eine di- oder trisubstituierte Methylgruppe tragen, wobei einer der Substituenten an dieser Methylgruppe eine Hydroxyl-, Amino- oder Phenylaminogruppe sein kann. Insbesondere die Pyrimidinyl-diaryl-carbinole stellen wertvolle systemische Pflanzenfungizide dar. Diese vorbekannten Verbindungen sind jedoch alle ausschließlich gegen pflanzenpathogene Pilze und Bakterien wirksam.
Es wurde nun gefunden, daß N-Methylazole der allgemeinen Formel (i)
b) ein Carbinol der allgemeinen Formel (III)
(D
in welcher
35
X für einen Pyrimidinyl- oder Pyrs^inyl-Rest steht und
Y für einen gegebenenfalls durch Halogen substituierten Phenylrest steht,
40
und deren Hydrochlorid eine hervorragende antimykotische Wirkung besitzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach mehreren Verfahren dargestellt werden.
Sie können dadurch erhalten werden, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
(ID
(HD
worin X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Thionylchlorid der Formel (TV)
(IV)
in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls das Hydrochlorid herstellt.
Die für die Herstellung der neuen Verbindungen (I) benötigten Ausgangsverbindüngen sind bekannt, bzw. nach bekannten Verfahren erhältlich.
Die Verbindungen (II) können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Beispielsweise kann man von einem Carbinol (III) ausgehen und dieses mit einem Halogenierungsmittel, wie z. B.
Thionylchlorid, Thionylbromid,
Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid,
Acetylchlorid oder Acetylbromid,
in Lösungsmitteln, wie
Äther, Methylenchlorid,
Benzol oder Toluol,
umsetzen. Es kann gegebenenfalls auch zweckmäßig sein, die Halogenierung in einem polaren Lösungsmittel durchzuführen und ohne Zwischenisolierung des gebildeten Halogenids direkt die Umsetzung mit Imidazol anzuschließen. Als polare organische Lösungsmittel seien beispielsweise
Acetonitril. Nitromethan,
Dimethylformamid oder
Hexamethylphosphorsäuretriamid
genannt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen Hai Chlor bedeutet und X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, besteht darin, daß man ein Keton der allgemeinen Formel (V)
X —C —Y
(V)
worin X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, zunächst mit PCUzu einem Dichlorid der allgemeinen Formel (Vl)
X und Y die obengenannte Bedeutung besitzen
und
Hai für Cl oder Br steht,
mit Imidazol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors öder in Gegenwärt eines Imidazol' Überschusses, iri einem polaren organischen Lö' sungsmittei bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 150°C Umsetzt Und gegebenenfalls das Hydrochlorid herstellt, oder
Cl χ _ C — Y
Gl
(VI)
umsetzt. Dieses Dichlorid wird anschließend in Gegen* wart von mindestens einem Äquivalent Aluminiumchlo* rid mit Benzol zu dem Chlorid (11) umgesetzt.
Als Lösungsmittel bei dieser Friedel-Crafts-Reaktion kann ein Überschuß des Benzols oder auch ein anderes für diese Reaktion geeignetes Lösungsmittel, wie z. B. Schwefelkohlenstoff, verwendet werden.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Halogenide (II) besteht darin, daß man ein Methanderivat der allgemeinen Formel (VII)
Y —C —H
in der
X und Y die obengenannte Bedeutung haben.
10
15
20
mit einem radikalischen Halogenierungsmittel, wie z. B. N-Chlorphthalimid oder N-Brom-succinimid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrachlorkohlenstoff, umsetzt
Die für die angegebenen Verfahren erforderlichen Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise erhält man 2-DiphenyImethyIpyrazin nach einer von Behun et aL J. Org. Chem. 26, 3379 (1961) angegebenen Methode. Weitere Pyrazylcarbinole sind von Hirschberg, J. Heterocyclic Chem. 2, 209 (1965) beschrieben worden. Ferner sind Pyrazin-Derivate, die als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (II), (III) und (VII), in denen X für einen Pyrazinrest steht, zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X für einen Pyrazinrest steht, verwendet werden können, in der NL-PS 1 05 432 und der DE-OS 19 13 726 beschrieben.
Als Ausgangsstoffe verwendete Pyrimidin-Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (VII), in denen X für einen Pyrimidinrest steht, sind ebenfalls bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Mehrere Verfahren sind z. B. in Chem. Ber. 93, 230 (1960) und in der NL-OS 68 06 106 angegeben.
Bei der Verfahrensvariante a) wird die Ausgangsverbindung (II), das Imidazol und der Säureakzeptor in etwa molaren Mengen eingesetzt Wird ein Oberschuß von Imidazol als Säureakzeplor zugegeben, so müssen für diese Reaktion etwa 2 Mol Imidazol verwendet werden. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 20 bis etwa 150° C, vorzugsweise etwa 60 bis etwa 100° C.
Als Lösungsmittel können beim Verfahren a) polare organische Lösungsmittel, wie niedere Alkylnitrile, z. B.
Acetonitril, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid,
niedere Alkylketone, z. B.
Diäthylketon, und
Hexamethylphosphorsäuretriamid
Verwendung finden.
Als Säureaktzeptoren können anorganische ivnd organische Basen dienen. Als a' rganische Basen seien z. B. die Alkali- und Erda!ka!ika:b"natc, insbesondere Kaliumkarbonat und Calciumkarbonat aufgeführt Als organische Basen seien z. B. niedere Alkylamine, wie z. B. Triäthylamin sowie heteroaromatische Basen, wie z. R Pyridin und Lutidin, genannt.
Bei der Verfahrensvariante b) werden die Reaktionspartner (III) und (IV) in etwa molaren Mengen eingesetzt Vorzugsweise verwendet man jedoch etwa 1 bis etwa 2 Mol Thionyldiimidazol (IV)Je 1 Mol Carbinol (III). Die Reaktionstemperatur liegt bei etwa 0 bis etwa 100° C. vorzugsweise bei etwa 20 bis etwa 50° C.
Die Reaktion b) wird in inerten organischen Lösungsmitteln, wie niederen Alkylnitrilen, z. B. Acetonitril, Äthern, z. B. Tetrahydrofuran und Diisopropyläther, Dimethylformamid oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, z. B. Chloroform, durchgeführt.
Der Reaktionsablauf nach dem Verfahren a) kann durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
Y-- C — OH + SOCl2
X
-2
H .N
Y —C —Cl + HCl X
HCl
.N
+ 3
Der Reaktiönsverlaüf des Verfahrens b) kann am Beispiel der Umsetzung von DiphenyK5-pyrimidinyl)-carbinöl mit Thionyldiimiäazoi durch das folgende Förfnelscriemä wiedergegeben werden:
f \— C — OH + N N--SÖ-- N
f ^-C —N N + SO, + H-N N
Anhand der folgenden Beispiele soll die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert werden.
Beispiel 1 Diphenyl-(5-pyrimidinyl)-(l-imidazolyl)-methan
26,2 g (0,1 Mol) Diphenyl-(5-pyrimidinyl)-carbinol, Fp. 161°C, werden mit einer Lösung von 0,15 Mol Thionyidiimidazol in 200 ml trockenem Acetonitril versetzt und 10 Minuten zum Sieden erhitzt. Anschließend kühlt man ab, verdünnt mit Eiswasser und saugt ab. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Man erhält 23,6 g (76% der Theorie) einer weißen, feinkristallinen Substanz der Formel
40 Beispiel 2
Diphenyl-pyrazinyl-(l-imidazolyl)-methan
26,2 g (0,1 Mol) Diphenyl-pyrazinyl-carbinol, Fp. lire, werden mit einer Lösung von 0,15 Mol Thionyldiiii.sdazol in 200 ml trockenem Acetonitril versetzt und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend engif man ein und wäscht den öligkfistalll· nen Rückstand miit Wasser. Man erhäit 7,2 g hellbraunes Rohprodukt, das mach Umkristallisieren aus Äther/Aceton 8,8 g (28% der Theorie) einer Verbindung der Formel
45
vom Fp. 209° C
Analyse:
Berechnet:
gefunden:
C 763, H 50, C 773. H 5,6,
N 173%, N 18,0%.
Das für die Umsetzung verwendete Thionyldiimidazol ist folgendermaßen erhältlich:
403 g (0,6 MoI) über P2O5 getrocknetes Imidazol werden in 150 ml über P2Os destilliertem Acetonitril suspendiert ind bei 00C mit 17,7 g (0,15 Mol) frisch destilliertem Thionylchlorid versetzt Das ausgefallene Imidazolhydrochlorid wird rasch abgesaugt und mit 50 m< Acetonitril nachgewaschen. Das Filtrat wird für die Umsetzung sofort verwendet
in Form weißer Kristalle vom Fp. 198° C ergibt.
50 Analyse:
Berechnet:
gefunden:
C 765,
C 763,
H 5,2,
H 5,5,
N 17,9%,
N 18,0%.
55
Beispiel 3
4-FluorphenyI-phenyI-pyrazinyl-(l-imidazolyl·)-methan
28,0 g (0,1 Mol) 4-FluorphenyI-phenyl-pyrazinyl-carbinol werden mit einer Lösung von 0,15 MoI Thionyidiimidazol in 200 ml Acetonitril eine Stunde zum Sieden erhitzt Anschließend wird filtriert, eingeengt, der Rückstand mit Methylenchlorid aufgenommen und mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingeengt Man erhält ein braunes Öl, das in Acetonitril aufgenommen wird. Nach Behandeln der Lösung mit Aktivkohle und
Filtrieren leitet man trockenen Chlorwasserstoff bis zur Sättigung ein, saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht es mit Acetonitril und Äther nach. Man erhält 12,7 g (35% der Theorie) der Verbindung der Formel
HGl
10
Raumtemperatur und erhitzt anschließend 10 Minuten zum Sieden. Dann wird auf etwa die Hälfte des Volumens eingeengt und mit Eiswasser verdünnt. Das ausgefallene gelbe Öl wird mit Wasser gewaschen, mit Methyienchlorid aufgenommen Und getrocknet. Nach dem Einengen hinterbleibt ein viskoser Rückstand, der langsam kristallisiert. Es werden auf diese Weise 16,0 g (41 % der Theorie) der Verbindung der Formel
10
15
in Form eines gelben, hygroskopischen Pulvers vom Fp. 86° C (Zersetzung).
Analyse:
G20H15FN4 · HCl (366,81):
Berechnet: N 15,3, CI 9,7%, gefunden: N 14,8, Ci 9,9%.
Beispiel 4
Diphenyl-(2-pyrimidinyl)-( 1 -imidazolyl)-methan
26,2 g (0,1 Mol) DiphenyI-(2-pyrimidinyl-carbinol werden in 100 ml absolutem Acetonitril gelöst und mit einer Lösung von 0,15 Mol Thionyldiimidazol in 200 ml '?.cetonitril versetzt. Man rührt eine Stunde bei
erhalten mn. einem Fp. 138-143° C.
Wie bereits erwähnt, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete antimykotische Wirksamkeit wie aus den folgenden in vitro- und in vivo-Versuchen ersichtlich ist:
a) Antimycetische Wirkung in vitro
In der Tabelle sind die antimycetischen Wirkungen in vitro einiger Präparate gegenüber mehreren Pilzspezies zusammengestellt:
Verbindung
aus Beispiel
Minimale Hemmkonzentration (MHK) in y/ml Substrat
Trichophyton Microsporon Candida Aspergillus Penicillium
mentagrophytes felineum albicans niger comune
4 10 40 10 40
4 40 40 10 100
1 4 4 4 4
Die MHK-Bestimmung erfolgte im Reihenverdünnungstest in der Verdünnungsreihe 100-40-20-10-4-1 y/ml Substrat. Als Nährsubstrate dienten
a) fürDermatophyten:
Sabouraud's Milieu d'epreuve
b) für Hefen:
Fleischwasser-Traubenzucker-Bouillon.
50
' Die Bebrütungstemperatur lag bei 28° C, und die Bebrütungszeit betrug 24 bis 96 Stünden.
Die Präparate wirken primär fungistatisch; fungizide Effekte können mit 4- bis 6fach höheren MHK-Konzentrationen in vitro erreicht werden.
Die in vitro-Versuche wurden ebenfalls mit den Verbindungen aus den Beispielen 1, 2 und 3 durchge- 60 führt, die als repräsentativ für die gesamte Verbindungsklasse gelten können.
b) Antimykotische Wirkung in vivo
1. Experimentelle Candidose bei Mäusen Weiße Mäuse — Stamm CF1-SPF1 Pellet-Futter, Wasser ad libitum — wurden mit je 1-5XlO6 Candida albicans-Zellen intravenös infiziert. Unbehandelte Kontrolltiere starben 3 bis 6 Tage nach der Infektion zu 95% an einer Urämie durch multiple Abszeßbildung in den Nieren. .
Bei oraler und/oder parenteraler Therapie mit den genannten Präparaten — speziell mit der Verbindung aus Beispiel 3 — in Tagesdosen von 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht, aufgeteilt in zwei Einzeldosen, überlebten 60 bis 90% der Tiere am 6. Tag nach der Infektion. Bei diesen Versuchen wurde die Therapie^ am Tage der Infektion begonnen und bis zum 5. Tag p. i. fortgesetzt
Die Präparate werden nach oraler Gabe rasch resorbiert. Blutspiegel-Maxima mit Konzentrationen bis 6 y/ml Serum werden 4 bis 5 Stunden nach Gabe erreicht
' Experimentelle Mäusetrichophytie durch
Trichophyton Quinckeanum
Weiße CFi-SPF-Mäuse wurden auf dem Rücken mit einer Sporensuspension von Trichophyton Quinckeanum infiziert. Nach 8 bis 10 Tagen entwickelten sich bei den unbehandelten Kontrolltieren typische, multiple Scutula.
Mit Tagesdosen von 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht, aufgeteilt in zwei Einzelgaben und oral
fl
J · /i
appliziert vom Tag der Infektion bis zum 8. Tag p. i. konnte das Auftreten der infektionslypischeri Scutula bei infizierten Tieren völlig unterdrückt werden.
3. Experimentelle Meerschweinchen^Trichophytie durch Trichophyton mentagrophytes Meerschweinche^Pearlbright white, 400 bis 500 g schwer, wüfiVän auf dem geschorenen Rücken mit einer Sporerisusperision von Trichöphyton merita-' grophytes infiziert Innerhalb 21 bis 25 Tagen entwickelte sich an der Infektiönsstelle eine tiefe Dermatomykose, die bis zum 30. bis 34. Tag p. i. anhielt.
Bei Tieren, die vom 3. Tag p. i. bis zum 14. Tag p. i. täglich einmal mit einer l%igen Lösung der Präparate in Polyäthylenglycol 400 lokal behandelt wurden, kam es innerhalb der Therapiezeit zur völligen Abheilung der Infektion. Unverträglichkeitsreaktionen seitens der Haut konnten in diesen Versuchen nicht beobachtet werden.
Nach diesen Ergebnissen können die genannten Präparate als gut und breit wirksame Antimykotika betrachtet werden, die sowohl bei oraler und parenteraler, als auch bei lokaler Applikation im Tierexperiment kurativ wirksam sind.
Die ausgezeichnete antimykotische Wirksamkeit der neuen Verbindungen macht ihren Einsatz in der gesamten Human- und Veterinärmedizin möglich.
Als Indikationen für die neuen Präparate sind vorgesehen:
1. in der Humanmedizin:
Dermatomykosen durch Dermatophyten, z.B. Trichophyton-Microsporon- und Epidermophyton-Arten, System- und Organmykosen durch z. B. Candida-, Histoplasma-, Cryptococcus-, Coccidioides-Arten, Aspergillen und andere Schimmelpilze;
2. in der Veterinärmedizin:
Dermatomykosen sowie Organ- und Systemmykosen durch Dermatophyten, Hefen, biphasische Pilze und Schimmelpilze.
Die neuen Verbindungen können oral, parenteral oder lokal als freie Basen oder in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Säuren appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 30 mg bis etwa 200 mg, vorzugsweise etwa 50 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in _ Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art, von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere EinZelgaben über den Tag zu verteilen, Für die Applikation in &<{: Humanmedizin ist der gleiche bösierungsspielraum vorgesehen* Sinngemäß gelten auch die weiteren qbigeri Ausführungen.
Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsförrnen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder,
Ip Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbafe Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemittel wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbessern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol, Glyzierin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder N1N Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.
Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.
Die lokale Anwendung erfolgt in Form von 0,5 bis 5%, vorzugsweise 1% Lösungen (z. B. in Dimethylform-
ämid, Glyzerin, Wasser; Alkohol wie Äthanol und isopropanol und Pufferlösungen), aber auch als Emulsionen, Suspensionen, Puder und Tabletten.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Kapseln, Tabletten, Pastillen, Dragees, Ampullen usw. auch in Form von Dosierungseinheiten enthalten sein, wobei jede Dosierungseinheit so angepaßt ist, ά?3 sie eine einzelne Dosis des aktiven Bestandteils liefert.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. N-Methyl-imidazoIe der allgemeinen Formel
    in welcher
    X für Pyrimidinyl und Pyrazinyl und
    Y für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Phenyl steht,
    und deren Hydrochloride.
    2. Verbindung der Formel
    und deren Hydrochloride.
    3. Verbindung der Formel
    5. Verbindung der Formel
    und deren Hydrochloride.
    6. Verfahren zur Herstellung von N-Methylazolen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin
    X und Y die oben genannte Bedeutung besitzen
    und
    Hai für Cl oder Br steht,
    mit Imidazo], gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors oder in Gegenwart eines Imidazolüberschusses, in einem polaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 20 und etwa 1500C umsetzt und gegebenenfalls das Hydrochlorid herstellt oder
    b) ein Carbinol der allgemeinen Formel
    und deren Hydrochloride.
    4. Verbindung der Formel
    worin X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Thionylchlorid der Formel
    y\ /κ
    N N — SO — N N
    in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls das Hydrochlorid herstellt.
    7, Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehall an einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Anspruch 1.
    Und deren Hydrochloride,
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