DE1908991B2

DE1908991B2 - Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze

Info

Publication number: DE1908991B2
Application number: DE19691908991
Authority: DE
Inventors: Wilfried Dr.; Timmler Helmut Dr.; Büchel Karl-Heinz Dr.; Plempel Manfred Dr.; 5600 Wuppertal Draber
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1969-02-22
Filing date: 1969-02-22
Publication date: 1977-05-26
Also published as: BR6915373D0; NL7002356A; ES376790A1; CH560196A5; FR2034562B1; IL33856A; GB1304623A; IL33856A0; DE1908991A1; NL167960C; PL80618B1; JPS4941197B1; FR2034562A1; FI55191B; BE746301A; LU60382A1; SE375992B; NL167960B; AT293380B; CA925081A

Description

(H)

in der A, B und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z für Chlor oder Brom steht, gegebenenfaüs in Gegenwart eines Säureakzeptors mit mindestens der theoretisch erforderlichen Menge Imidazol in einem organischen Lösungsmittel im Temperaturbereich von 20 bis 150^cC umsetzt und anschließend gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Säureadditionsalz umwandelt.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft α,Λ-disubstituierte N-Beniylimidazole und deren Salze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel aus diesen Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

(D

A—C—N N

in der X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Trifiuormethyl-, Methyl- oder Mehylthiogruppe bedeutet, A einen gegebenenfalls durch Chlor substituierten Phenylrest, einen Pyridyl-, Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest bedeutet und B fur einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen, einen Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest steht.

Als Salze der erfindungsgemäßen α,α-disubstituierten N-Benzylimidazole kommen bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren. Phosphorsäuren, Sulfonsäuren, Mono- und Dicarbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren. Als Beispiele organischer Säuren seien Essigsäure, Weinsäure. Milchsäure. Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure und Sorbinsäure genannt. Selbstverständlich können zur Salzbildung auch beliebige andere Säuren Verwendung linden.

Die erfindungsgemäßen \,\-disubsliluicrten N-Benzylimidazole werden erhalten, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(H)

40

in welcher A, B und X die oben angegebene Bedeutung haben, und in der Z für Cl oder Br steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors mit mindestens der theoretisch erforderlichen Menge Imidazol in einem organischen Lösungsmittel im Temperaturbereich von 20 bis 150^cC umsetzt und anschließend gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein Säureadditionsalz umwandelt.

Man kann auch von einer Verbindung ausgehen, in der Z OH bedeutet und diese zunächst mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorylchlorid, Phosphorylbromid, Acetylchlorid oder Acetylbromid in Lösungsmitteln wie z. B. Äther, Methylenchlorid, Benzol oder Toluol umsetzen. Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, auch die Halogenierung in einem polaren Lösungsmittel durchzuführen und ohne Zwischenisolierung des gebildeten Halogenids direkt die Umsetzung mit Imidazol anzuschließen. Als polare organische Lösungsmittel seien beispielsweise Acetonitril, Nitrous methan. Dimethylformamid oder Hexamelhylphosphorsäuretriamid genannt. Zur Durchführung gibt man das Λ,Λ-disubstituierte Benzylhalogenid entweder in Lösung oder in Tester Form mit dem Imidazol

usammen. Die Aufarbeitung der Ansätze erfolgt in bücher Weise, beispielsweise durch Einengen oder ach Verdünnen mit Wasser.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind aus nachfolgender Tabelle ersichtlich:

"abelle 1

'erbindung	A	B	X	Schmelzpunkt (⁰C) bzw.	,5988
ir.				Brechungsindex	1,5970
1	4-Pyridyl	Cyclohexyl	H	90	,5951
2	Cyclohexyl	Cyclohexyl	H	150—153	1,5868
3	Phenyl	t-Butyl	H	120	,6030
4	Phenyl	t-Butyl	4-F	117	,5892
5	Phenyl	t-Butyl	2-Cl	zähfl. öl	,5866
6	Phenyl	t-Butyl	4-Cl	137	,5941
7	Phenyl	t-Butyl	3-CFj	209 (χ HCl)	145(xHCl)
8	Phenyl	t-Butyl	3-Cl	90	145 (χ HCl)
9	Phenyl	t-Butyl	4-CHj	139	145(xHCl)
10	Phenyl	t-Butyl	3-CH₃	87	145(xHCl)
11	4-Chlorphenyl	t-Butyl	4-Cl	196 (χ HCl)	140 (χ HCl)
12	Phenyl	t-Butyl	2-CHj	112	140 (χ HCl)
13	Phenyl	t-Butyl	4-F	173(xHCl)	136 (χ HCl)
14	Phenyl	t-Butyl	4-Cl	181 (xHCl)	115 (χ HCl)
15	Phenyl	t-Butyl	H	170 (χ HCl)	110 (χ HCl)
16	Phenyl	Methyl	H	195 (χ HCl)	80 (χ HCl)
17	Phenyl	t-Butyl	4-SCHj	141 (χ HCl)	90 (χ HCl)
18	Phenyl	Cyclopropyl	H	110	99(xHCl)
19	Cyclopropyl	Cyclopropyl	4-Cl	141 (χ HCl)	60(xHCl)
20	Phenyl	Äthyl	H	65	177(xHCl)
21	Phenyl	Methyl	2-CHj	η ³S =	112
22	Phenyl	Methyl	3-CHj	η ³S =	87
23	Phenyl	Methyl	4-CHj	n^$S =	145(xHCl)
24	Phenyl	Äthyl	4-F	n^sS =	160(XHCl)
25	Phenyl	Äthyl	4-Cl	ΝΪ =-·	164 (χ HCl)
26	Phenyl	Äthyl	4-CHj	_Μ 35	ΠΟ(χΗΟ)
27	Phenyl	Methyl	4-F	«30 «D —
28	2-Pyridyl	Methyl	3-CHj	nl° =
29	Phenyl	sek. Butyl	3-CH₃
30	Phenyl	sek. Butyl	4-CHj
31	Phenyl	sek. Butyl	3-Cl
32	Phenyl	sek. Butyl	4-F
33	Phenyl	sek. Butyl	2-Cl
34	Phenyl	sek. Butyl	4-Cl
35	Phenyl	Cyclopropyl	3-CH₃
36	Phenyl	Cyclopropyl	4-CHj
37	Phenyl	Cyclopropyl	3-Cl
38	Phenyl	Cyclopropyl	2-Cl
39	Phenyl	Cyclopropyl	4-SCHj
40	Phenyl	Cyclopropyl	4-Cl
41	Phenyl	Cyclopropyl	4-F
42	4-C'hlorphcnyl	t-Butyl	4-F
43	Phenyl	i-Propyl	H
44	Phenyl	Propy!	H
45	Phenyl	Propyl	4-Cl
46	Phenyl	Propyl	3-CHj
47	Phenyl	Butyl	11
48	Phenyl	i-Butyl	H

	A	5	19 08 991	B	Y	X	6	Schmelzpunkt ( C) bzw.
Fortsetzung								Brechungsindex
Beispiel	Phenyl		i-Butyl	4-Cl		160 (x HCl)
Nr.	Phenyl		Butyl	4-Cl		164 (χ HCl)
49	Phenyl		Propyl	4-F		142(χΗΝΟ₃)
50	Phenyl		Propyl	3-CF₃		98
51	Phenyl		Propyl	4-CH₃		128
52
53

Phenyl

Propyl

2-CH,

55	Cyclopropyl	Cyclopropyl	H
56	4-Pyridyl	i-Propyi	H
57	2-Pyridyl	i-Propyl	H
58	2-Pyridyl	Methyl	H
59	2-Pyridyl	Äthyl	H

135

SO₃H

155 (χ HCl)
130— 135(xHCl)
205—208 (χ HCl)
114
zähfl. öl

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

28,6g (0,1 Mol) Cyclohexyl-phenyM-pyridyl-chlormethan (Fp. 114") und 34 g(0,5 Mol) Imidazol wurden 2 Stunden auf 150" erhitzt. Die hellbraune Schmelze wurde abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid aufgenommen. Die orgnische Phase wurde dreimal mit Wasser ausgeschüttelt, abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisierte nach Versetzen mit wenig Äther und Anreiben. Das Produkt wurde abgesaugt und mit wenig kaltem Äther gewaschen. Man erhielt 18,4 g (58%) Cyclohexyl - phenyl - 4 - pyridyl -1 - imidazoly 1 - methan der Formel

farblose flockige Fällung mit Methylenchlorid aufgenommen. Nach Trocknen und Einengen wurde ein glasiger Rückstand erhalten, der in Äther aufgenommen, filtriert und nochmals eingeengt wurde. Das Produkt wurde aus Äther/n-Pentan umkristallisiert. Man erhielt 20,5 g Dicyclohexyl-phenyl-l-imidazolylmethan der Formel

H >-C—N N

weiße Kristalle vom F. 85-90".

Zur Analyse wurde in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle filtriert und mit Ammoniak gefällt; der Schmelzpunkt beträgt dann 90"C. fo

Beispiel 2

29,1 g (0,1 Mol) Dicyclohexyl-phenyl-methylchlorid (F. 130") und 34 g (0,5MoI) Imidazol werden 2 Stunden auf 170" erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wurde r>_s mil ca. 50 ml Methanol und 200 ml Eiswasser versetzt, mit Salzsäure angesäuert und mit Kohle filtriert. Dann wurde mit Natronlauge alkalisch gemachl und die vom F. 150-153\

Beispiel 3

25,9 g l-Chlor-U-diphenyl^^-trimelhyläthan (F. 67) wurden in 200 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und mit 68 g (1 Mol) Imidazol 15 Stunden bei 17O'^J gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser digeriert und abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus der zwanzigfachen Menge Ligroin erhielt man 19,4 g (67%) l.l-Diphenyl-2,2,2-tr)methyl-äthyl-1-imidazolyl-methan der Formel

<;' )· CN N
CM, ((M,
CH,

Die gleichen Ergebnisse wurden erzielt, wenn man statt der Chloride die Bromide als Ausgangsverbindungen einsetzte.

Die bisher bekannten Antimykotika sind entweder nur gegen Hefen, wie z. B. das Amphotericin B, oder s nur gegen Fadenpilze, wie z. B. das Griseofulvin, wirksam.

Demgegenüber wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze überraschenderweise auch bei oraler Applikation sowohl gegen Fadenpilze als ι ο auch gegen Hefen. Ein weiterer Vorteil liegt in der Warmblüterverträglichkeil der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die Anwendung der Verbindungen als Antimykolika kann u. a. als wäßrige Emulsion. Suspension oder is Lösung erfolgen, die oral appliziert werden können. Es ist auch möglich, die wäßrigen Lösungen der Salze d'-r genannten Verbindungen zu verwenden.

l.In-vitro

Therapeutische Wirkung
Wirksamkeil gegen humanpathogenc Pilze

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Säuren zeigen gute und breite fungistatische Wirkung gegen humanpathogene Pilze. Die minimalen Hemmkonzcnlrationen in vitro auf Sabourands milieu d'epreuve sind in der Tabelle 2 zusammengefaßt, die zum Vergleich auch die entsprechenden Angaben für Griseofulvin enthält (Alle Angaben in y/ml Substrat).

Tabelle 2

Verbindung	MHK-Werl in	■ml	Mikrosp	fand.	Penic.	-	Aspcrg.	Tierversuch
Nr.			fcl	alb.	com	—	nigcr	Candida
	!rich.	40	10	40	--	100	oral
	spec.	<4	<4	10		IO
1	4	1	2	1	._
2	<4		<4		—	-
3	1—2		4		—	4-4-4-4-
4	<4		4	—	—	4-4-4 4-
5	<4		4	—	—	-
6	<4		4	--	-	4-4-4-4-
7	<4		4	—	-	-
8	<4		10	-	—	-
9	<4	—	100		—	-
10	<4	—	1	—	—	4-4-4-4-
11	<4		1	-		-
12	<1		1		—	4-4-4-4-
13	<4		4	4	—	-
14	<4	—	10	<1	—	4-4-4-4-
15	<4		4	4		4-4-4-4-
16	<4	—	1	40	—	-
17	<4		1	<1	—	-
18	<1	<1	1	<1	4	-
19	<1	1	4	4	1	-
20	<1	4	1	10	10	4-4-4-4-
21	<1	10	1	4	10	4-
22	<1	<1	4	4	<1	—
23	<1	4	1	4	1	-
24	<1	4	1	<1	<1	4- 4- + +
25	<1	10	1	4	4	+ + +
26	<1	4	1	4	1	-
27	<1	10	1	4	<1	4-4-4-
29	<1	4	1	4	<	4-4-4-
30	<1	4	1	<1		—
31	<1	10	1		<	4-4-4-
32	<1	—	1			+ 4-4-4-
33	<1	10	1			+ + + +
34	<1	10	1		+ + + +
35	<1	4	4		+
36	<1				+
37	<J				—

10

Fortsetzung	MIIK-Werl in .	ml	Wikrosp.	4	CiIlHl.	I Vn ic.	Aspci.i!	I ici \ rsueh
Verbindung			IcI.	4	j Ih.	com.	nigci	('aruliil.i
Nr.	Trieb.	4	40	4	<l	oral
	spec.	<l	I	<l	4
	<1	<1	;	<1	1
38	<1	<l	i	<1	<l	4 + 4
40	<1	4	1	4	<1	+ 4 I
41	<1	<1	L	4	<l	4 4 +
42	<1	<l	1	4	1
44	<1	4	1	<l	<1	1+4
45	<1	<1	I	4	< 1	4 4 4
46	<1	U)	I	4	< I	4 4 +
47	<1	4	I	1	<1
48	<1	10	I	4	4	+ 4 4 +
49	<1	10	I	4	K)	• 4 4 +
50	<1	4 10	I	40	A	+ + 4 f
51	<1		I	40	4	4- 4 4
53	<1		1	40 100	40 100	t -I r
57	<1		I			f
59	4—10		I			kW
Griseofulvin	Nicht geprüft.		I
_ ₌	Keine Wirkung.		I
kW =	Spur Wirkung		I
-+ =	Schwache Wirkung.		IO
4-4 =	Wirkung.		1
4-4-4- =	Gute Wirkung.		IO
4-4-4-4- = -	Sehr gute Wirkung.		10
4-4-4-4-4- =		100

2. Wirkung in vivo

Im Tierversuch am Modell der Candida-infizierten weißen Maus (CF₁. SPF) sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Applikation von I- bis 2mal 30—60 mg/kg Körpergewicht kurativ wirksam. Zum Beispiel überleben nach Behandlung mil Verbindung 3 in der angegebenen Dosierung 16 von 20 Tieren die Infektion, während bei den unbehandelten Kontrolltieren 0—2 6 Tage p. i. überleben. Die Blutspiegel bei der angegebenen Dosierung beiragen durchschnittlich etwa 5—12-/ml, Spiegelrnaxima treten 4—6 Std. nach Gabe auf. Die akule Giftigkeit der Präparate bei mehreren Tierspezien liegt zwischen etwa 500 und 800 mg/kg bei oraler Verabreichung.

Experimentelle Trichophytie

Bei Meerschweinchen wird bei oraler Gabe von etwa 30 bis 50 mg/kg der Verbindung 3 zweimal täglich (Gewicht der Meerschweinchen etwa 400 bis 600 g) das Angehen der Infektion (Trichophyton mentagrophytes und Trichophyton rubrum) verhindert. Im therapeutischen Versuch kommt es zu einer raschen Abheilung der mycotischen Läsionen.

Verwendet man anstelle der Verbindung 3 andere erfindungsgemäße Verbindungen bzw. deren Salze, so werden ähnliche Ergebnisse erzielt.

3. Toxizität

Griseofulvin zeigt bei oraler Applikation bei Mäusen eine DL₅₀ von 2000 mg/kg, wobei das Präparat nur zu <5% der oralen Dosis resorbiert wird. Die erfindungsgemäßen Beispiele 1,7.9.11.12,13.14,18 un d 26 /eigen eine I)L₅₁₁ von ^ 1000 mg kg bei einer Resorbtionsquote von > 50% nach" oraler Gabe. Die Toxizität der anderen Verbindungen liegt in vergleichbarer Größenordnung. Daraus ergibt sich cine'über-

legen hei t der Präparate zu Griseovulvin hinsichtlich der Verträglichkeit bei oraler Gabe h Mäusen.

Von besonderem Interesse Tür die .ktische Verwertung sind diejenigen erfindun.L" mäßen Verbindungen, welche in einem Phenyln durch Chlor oder

Fluor substituiert sind sowie deren Salze mit Chlorwasserstoflsäure. Milchsäure oder Salicylsäure.

Als Indikationsgebiet für die erfindungsgemäßen Imidazole als Chemotherapeutika sind vorgesehen:

so a) in der Humanmedizin

1. Dermatomykosen. verursacht durch Pilze der Spezies fr.chophyten. Mikrosporium. Epidermophyien. Aspergillus, Candida albicans und andere Hefen, insbesondere Coccidioides, Histoplasma

und Blastomyces.

2. Organmykosen verursacht durch Hefen, Schimmelpilze und Dermatophyten,

b) In der Veterinärmedizin

_c Permatomykosen und Organmykosen durch Hefen, Schimmelpilze und Dermatophyten.

Die therapeutische Anwendung kann oral oder parenteral erfolgen, sowie lokal in Form von Lösungen z. B. Dimethylsulfoxid/Glyzerin/Wasser 2:2:6), Alkohol, vorzugsweise Äthanol und Isoprcpanol, Puffer lösungen, Puder, Tabletten.

Die Dosierung beträgt für den Menschen durchschnittlich zwischen etwa 15 und etwa 60 mg/kg

Körpergewicht, vorzugsweise 20 bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht im Abstand bis zu 12 Stunden bei einer Therapiedauer von durchschnittlich 14-20 Tagen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art des Applikationsweges aber auch aufgrund des individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen z. B. Tabletten, Kapseln. Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbarc Lösungen, Elixiere und Sirupe in Betracht. Derartige Träger umfassen z. B. feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichltoxische organische Lösungsmittel. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Darreichungsformen, z. B. Tabletten mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentralion von etwa 0,5 bis 5 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeilrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaarylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverweiidet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mil verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgier- und/ oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol oder Glyzerin Verwendung finden.

Für den Fall der parentcralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.

Claims

Patentansprüche:

1. \,\ - disubstituierte M - Benzylimidazole der allgemeinen Formel 1

in der A einen gegebenenfalls durch Chlor substituierten Phenylrest, einen Pyridyl-, Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest, B einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mil I—4 Kohlenstoffatomen, einen Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest und X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Trifiuormethyl-, Methyl- oder Methylthiogruppe bedeutet, und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

20

man eine Verbindung der allgemeinen Formel II