DE1911646C3 - Heterocyclisch substituierte N-Diphenylmethylimidazole - Google Patents

Description

(D

in der

B einen 2-Thienylrest,

einen 5-(3-Methyl)-isoxazolylrest,
einen 3-(5-Methyl)-isoxazolylrest,
einen 5-(3,4-Dichlor)-isothiazolylrest,
einen 2-(l -Methyl)-imidazolylrest oder
einen 2-(l-Phenyl)-imidazolylrest und

X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethyl-, Methyl- oder Methylmercaptogruppe bedeutet.

in der

X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethyl-, Methyl-, Methylmercaptogruppe und

B einen 2-Thienylrest,

einen 5-(3-Methyl)-isoxazolylrest, einen 3-(5-Methyl)-isoxazo!ylrest, einen 5-(3,4-Dichlor)-isothiazolylresf, einen 2-( 1 -Methyl)-imidazolylrest oder einen 2-(l -Phenyl)-imidazolylrest

bedeuten.

Die heterocyclischen Reste B haben folgende Strukturformeln:

und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11

(H)

in der

B und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
Z für Cl oder Br steht,

gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors mit mindestens der theoretisch erforderlichen Menge Imidazol in einem polaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 150⁰C umsetzt und gegebenenfalls anschließend die stöchiometrisch erforderliche Menge einer Säure zusetzt.

3. Arzneimittel, bestehend £.us einer Verbindung gemäß ^x Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

40

45

CH,

5-(3-Methyl)-isoxazolyl

CH₃

3-(5-MethyI)-isoxazoly! Cl Cl

55

5-(3,4-Dichlor)-isothiazolyl

N-

Die Erfindung betrifft heterocyclisch substituierte ■Diphenylmethylimidazole, bei denen die Methyienuppe durch einen fiinfgliedrigen Heterocyclus substiiert ist, Verfahren zu deren Herstellung sowie "zneimittel aus diesen Verbindungen und deren Salzen id üblichen Hilfs- und Triigerstoffen.

N
CH₃

2-(l-Methyl)-imidazolyl

PC!. /u einem Dichlorid der Formel IV

Cl

C₁₁H₅---I'-B

2-( 1 - Phenyl )-imiiiazol\ 1

Als Salze der erfindungsgemäßen lmidazol-Derivate kommen vor allem solche mit physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Beispiele derartiger Säuren sind ,. ^_ai₀genwasserstoffsäuren, Phosphorsäuren. Sulfonäuren Mono- und Dicarbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren. Als Beispiele organischer Säuren seien feigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Zitro-

„säure Salicylsäure, Sorbinsäure und Ascorbinsäure

^ge _{Die er}findungsgemäßen heterocyclisch substituierten _Djphenylmethylimidazole werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel 11

in der B die obengenannte Bedeutung hat. umsetzt. Dieses wird dann in Gegenwart von mindestens einem Äquivalent Aluminiumchlorid mit einem gegebenenfalls substituierten Benzo! der allgemeinen Formel V

in der X die vorgenannte Bedeutung besitzt, zu derr Chlorid der allgemeinen Formel II (Z = Cl) umgesetzt.

Als Lösungsmittel bei dieser Friedel-Crafts-Reaktioi kann das Benzol selbst im Überschuß oder z. B. aucl Schwefelkohlenstoff verwendet werden.

Einige Beispiele für erfindungsgemäß hergestellt' Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind ii nachfolgender Tabelle zusammengestellt:

in der

B und X die obengenannte Bedeutung haben und 2 für Cl oder Br steht,

gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureakzeptors mit mindestens der theoretisch erforderlichen Menge Imidazol in einem polaren organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 150⁰C umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Beispielsweise kann man von einem Carbinol (Z = OH) ausgehen und dieses mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphorylchlond, Phosphorylbromid, Acetylchlorid oder Acetylbromid, in Lösungsmitteln, wie z.B. Äther, Methylenchlorid, Benzol oder Toluol, umsetzen. Es kann manchmal auch zweckmäßig sein, die Halogenierung in einem polaren Lösungsmittel durchzuführen und ohne Zwischenisoherung des gebildeten Halogenids direkt die Umsetzung mit Imidazol anzuschließen. Als polare organische Lösungsmittel seien beispielsweise Acetonitril, Nitrcmethan, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid genannt.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Z = Cl besteht darin,daß man ein Keton der Formel II1

Il

^ τ ι /^ Υϊ

-6 ⁿ5 ^{v u}

der B die obengenannte Bedeutung hat, zunächst mit

Tabelle	10	12	1	\	\	H C	145	I2OI
X-		\ ·■'	H	182	150	136
	.. Π	' \	4-F	144
		-C-N N	H	149	110	167
	14	\ ■ V=-			(+ 1 HCl
		B	3-Cl	107	-r IF
	ii			134
Beispiel	2-Thienyl
1	2-Thienyl	4-F		166
->	3-(5-Methyl)-				137
3	isoxazolyl	4-Cl		69
	3-(5-Methyl)-				142
4	isoxa'olyl	3-CF,		171
	3-(5-Methyl)-	H		136
5	isoxazolyl
	3-(5-Methyl)-	4-Cl	140	HCl H2O)
6	isoxazolyl
	3-(5-Melhyl)-	4-F	144
3 7	isoxazolyl
	5-(3-MethyH-	2-Cl	157
8	isoxazolyl		(+ 1 + I
	5-(3-Methyh-	H	95
5 9	isoxazolyl
	5-(3-Methyl)-	4-F	200
10	isoxazolyl
	5-(3-Methyll·	H
11	isoxazolyl
5-(3.4-Dichlor)-
isothiazolyl
5-l3,4-Dichlor)-
isothiazolyl
2-(l-McthyD-
imidazolvf

Beispiel	B	X	Scnmclzpunkl ( Q	5
15	2-(l-Methyl)-	2-F	230
	imidazolyl
16	2-(l-Methyl)-	2-Cl	162
	imidazolyl			IO
17	2-(l -Methyl)-	3-Cl	150
	imidazolyl
18	2-il-Methy!)-	4-Cl	134
	imidazolyl			I C
19	2-(l-Methyl)-	H	125	1 ^
	imidazolyl
20	3-(5-Methyl)-	4-SCH3	109—111
	isoxazolyl
21	5-(3-MethyI)-	3-Cl	91—94	20
	isoxazolyl
22	5-(3-Methyl)-	4-SCH3	119—121
	isoxazolyl
23	5-(3,4-Dichlor)-	4-Cl	95
	isothiazolyl			25
24	5-(3,4-Dichior)-	3-CF3	85—90
	isothiazolyl
25	2-(l-Phenyl)-	4-Cl	80
	imidazolyl			30
Beispiel	B	Λ	Schmelzpunkt
			CO
			bzw.	.15
			Brechungs
			index
26	3-(5-Methyl)-	3-CH3	ΌΊ,
	isoxazolyl		n'o = 1,5766	40
27	3-(5-Methyl)-	4-CH3	111
	isoxazolyl
28	5-(3-Methyl)-	4-CH3	119
	isoxazolyl			45
29	5-(3-Methyl)-	3-CH3	öl,
	isoxazolyl		n'o = 1,5881

Umkristallisieren aus Cyclohexan/Benzol gab die Verbindung der Formel

\J

F. 182° C (Zersetzung).

DiphenyI-3-(5-methyl)-isoxazolyI-l-imidazolylmethan

(Beispiel 3 aus Tabelle 1)

26,5 g(0,l Mol) Diphenyl-3-(5-methyl)-isoxazolyl-carbinol (F. 97°C) wurden in 150 ml Methylenchlorid gelöst und mit 10 ml Thionylchlorid versetzt Die Lösung wurde über Nacht stehengelassen, kurz zum Sieden erwärmt und eingeengt. Man erhielt ein dunkelbraunes öl, das in 100 ml Acetonitril gelöst, in eine siedende Lösung von 20 g Imidazol in 100 ml Acetonitril eingetropft und 3 Stunden gekocht wurde. Anschließend wurde auf Eis/Wasser gegossen, die Fällung abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 29 g (86%) eines grauen Pulvers von F. 145 bis 147°C Nach Umkristallisieren aus Essigester erhielt man die Verbindung der Formel

Herstellungsbeispiele

weiße Kristalle vom F. 149 bis 150°C.

Diphenyl-2-thienyl-l-imidazolyl-methan
(Beispiel 1 aus Tabelle 1)

26,6 g (0,1 Mol) Diphenyl-2-thienylcarbinol wurden in 150 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und bei O⁰C langsam mit 13 g Thionylchlorid versetzt. N^h 3stündigem Stehen wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand (dunkles öl) in 300 ml Acetonitril aufgenommen und in eine Lösung von 20 g (0,3 MoI) Imidazol in 200 ml Acetonitril bei 8O⁰C eingetropft. Nach einstündigem Kochen wurde mit Eiswasser verdünnt, die Fällung abgesaugt, mit Äther aufgenommen, mit _f,_s Kohle filtriert, getrocknet und eingeengt. Nach Waschen mit Äther/Pentan wurden 15,7 g (50%) hellbraune Kristalle erhalten; F. 178 bis 179°C (Zersetzung).

Diphenyl-5-(3,4-dichlor)-isothiazolyl-1 -imidazolyl-methan

(Beispiel 12 aus Tabelle 1)

39,1 g (0,1 Mol) Diphenyl-5-(3,4-dichlor)-isothiazolylchlormethan-Hydrochlorid (F. 96°C) wurden in 150 ml heißem Acetonitril gelöst und in eine siedende Lösung von 20 g Imidazol in 100 ml Acetonitril eingetropft. Die Mischung wurde 15 Minuten gekocht, auf etwa 250 g Eis gegossen und mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Hydrochlorid-Hydrat fiel in Form hellbrauner Blättchen aus. Es wurde abgesaugt und aus verdünnter Salzsäure umkristallisiert.

\usbeute: 20,5 g (53%) der Verbindung der Formel

+ HCl + H₇O

F. 157° C (Zersetzung).

Diphenyl-2-(l-methyl)-imidazolyl-1 -imidazolyl-methan

(Beispiel 14 aus Tabelle 1)

31,9 g (0,1 Mol) Diphenyl-2-(l-methyl)-imidazolylchlormethan-Hydrochlorid (F. 15O⁰C) wurden in 300 ml Acetonitril gelöst, zu einer Lösung von 6,8 g (0,1 Mol) Imidazol und 20,2 g (0,2 Mol) Triäthylamin in 100 ml Acetonitril gegeben und 4 Stunden auf 80⁰C erwärmt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abgezogen, der Rückstand in Benzol aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen, Einengen und Umkristallisieren aus Acetonitril resultieren 22 g (70%) farblose Kristalle der Verbindung der Formel

F. 200° C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete Diphenyl-2-(lmethyl)-imidazolyl-chlormethan-Hydrochlorid wurde durch Versetzen einer Lösung von 46,4 g (0,1 Mol) Diphenyl-2-(l-methyl)-imidazolyl-carbinol (F. 193°C) in 500 ml Methylenchlorid mit 24,0 g (0,2 Mol) Thionylchlorid und anschließendes 15stündiges Kochen hergestellt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das kristalline Hydrochlorid vom F. 150⁰C.

Die übrigen angeführten Produkte wurden analog vorstehender Arbeitsweise erhalten.

Die bisher bekannten Antimykotika sind entweder nur gegen Hefen, wie z. B. das Amphotericin B, oder nur gegen Fadenpilze, wie z. B. das Griseofulvin, wirksam.

Demgegenüber wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze überraschenderweise auch bei oraler Applikation sowohl gegen Fadenpilze ails auch gegen Hefen. Ein weiterer Vorteil liegt in der Warmblüterverträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die Anwendung der Verbindungen als Antimykotika kann unter anderem als wäßrige Emulsion, Suspension, oder Lösung erfolgen, die oral appliziert werden können. Es ist auch möglich, die wäßrigen Lösungen der neuen Salze der genannten Verbindungen zu verwenden.

Therapeutische Wirkung

1. In vitro — Wirksamkeit gegen
humanpathogene Pilze

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre Salze zeigen gute und breite Aktivität gegenüber human- und tierpathogenen Pilzen. In nachfolgender Tabelle werden die minimalen Hemmkonzentrationen für einige Pilzspezies zusammengestellt und mit den entsprechenden Werten für Griseofulvin verglichen Die Prüfung der MHK erfolgte in Sabourand's miliei d'6preuve bzw. in Traubenzucker-Fleischwasser-Bouil lon. Die Bebrütungstemperatur betrug 28⁰C, die Bebrütungsdauer 48 bis 96 Stunden.

Tabelle

MHK in y/ml Testmedium bei

Verbindung	Trichophyton	Cand. alb.	Pen.	Asp. niger	Microsp.	20
aus Beispiel	ohne Serum	ohne Serum	comune	ohne Serum	felin.	20
1	10	10	100		_	<4
2	10	4	40		—	10
3	<4	4	<4	10	<4
4	<4	4	<4	<4	<4
5	<4	10	<4	<4	<4
6	<4	4	<4	4	<4
7	<4	-Cv	<4	10	<4
8	<4	-Cv	<4	4	20
9	<4	-Cv	<4	4	10
10	<4	4	<4	4	10
11	<4	4	4	<4	<4
12	<4	4	<4	<4	<4
13	<4	4	100	4	<4
14	20	<100	100	40	100
15	<4	10	40	20	—
17	<4	10	20	20	—
19	<4	10	20	20
20	<4	4	10	20
21	<4	4	<4	<4
22	<4	4	20	10

Fortsetzung

Verbindung
aus Beispiel

Trichophyton ohne Serum

Cand. alb. ohne Serum Pen.
comune

Asp. niger
ohne Serum

Microsp. felin.

23	<4
24	<4
25	<4
26	<4
27	<4
28	<4
29	<4
Griseofulvin	4-1
2. Wirkung	in vivo

4 4 10 4 4 4 4

<100

Am Modell der Candida- und Trichophyton-infizierten weißen Maus sind z. B. besonders gut wirksam die Verbindungen aus den Beispielen 9,10,12 und 13.

Bei oraler Applikation von 1 - bis 2mal 30 bis 60 mg/kg Körpergewicht der Verbindung aus Beispiel 12 überleben in der angegebenen Dosierung 16 von 20 Tieren die Infektion, während bei den unbehandelten Kontrolltieren 0 bis 2 6 Tage p. i. überleben.

Im Falle der Trichophytie kann das Angehen der Infektion bei diesen Dosen völlig unterdrückt werden. Die Blutspiegel bei der angegebenen Dosierung betragen durchschnittlich 5 bis 12 γ pro ml, Spiegelmaxima treten 4 bis 6 Stunden nach Gabe auf. Die akute Giftigkeit der Präparate bei mehreren Tierspezien liegt zwischen 500 und 800 mg/kg oral. Ein Toxizitätsvergleich mit Griseofulvin kann nicht durchgeführt werden, da diese Verbindung bei oraler Verabreichung nur wenig resorbiert wird.

Verwendet man an Stelle der Verbindungen 1 bis 14 andere erfindungsgemäße Verbindungen bzw. deren Salze, so werden ähnliche Ergebnisse erzielt.

Von besonderem Interesse für die praktische Verwertung sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, welche in einem Phenylrest durch ein Halogenatom (vorzugsweise Chlor oder Flour in o-, m- oder p-Stellung) substituiert sind sowie deren Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure oder Salicylsäure.

Als Indikationsgebiet für die erfindungsgemäßen Imidazole als Chemotherapeutika sind vorgesehen:

a) in der Humanmedizin:

1. Dermatomykosen, verursacht durch Pilze des Spezies Trichophyten, Mikrosporium, Epidermophyten, Aspergillus, Candida albicans und andere Hefen, insbesondere Coccidioides, Histoplasma und Blastomyces,

2. Organmykosen, verursacht durch Hefen, Schimmelpilze und Dermatophyten;

b) in der Veterinärmedizin:

Dermatomykosen und Organmykosen durch Hefen, Schimmelpilze und Dermatophyten.

4
10
20
20

40-100

<4
20
20
20

40-100

<4

4-10

Die therapeutische Anwendung kann oral oder parenteral erfolgen sowie lokal in Form von Lösungen (z. B. Dimethylsulfoxid/Glycerin/Wasser 2:2:6), Alkohol (vorzugsweise Äthanol und lsopropanol), Pufferlösungen, Puder, Tabletten.

Die Dosierung beträgt für den Menschen durchschnittlich zwischen etwa 20 und etwa 75 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 30 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht im Abstand bis zu 8 Stunden bei einer Therapiedauer von durchschnittlich 14 bis 20 Tagen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund des individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung (Dünndarm und Magensaft löslich) und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen z.B. Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere und Sirupe in Betracht. Derartige Träger umfassen z. B. feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Darreichungsformen, z. B. Tabletten, mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden, Die therapeutisch wirksame Verbindung soll irn vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa O₁S so bis 5 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhander sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um der obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tablettcr selbstverständlich auch Zusätze, wie Natriumcitrat Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, zusamme! mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, Vorzugs weise Kartoffelstärke, und Bindemitteln, wie Polyvinyl pyrrolidon oder Gelatine enthalten. Weiterhin könnci Gleitmittel, wie Magncsiumstearat, Nalriumlaurylsulfa do und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Ir Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die fü orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstol mit verschiedenen Geschmacksaufbessercrn, Farbstol fen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnung! os mitteln, wie Wasser, Äthanol, Propylcnglycol ode Glyzerin Verwendung finden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung könne Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl od(

in wäßrigem Propylenglycol oder N₁N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Fall der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch
erforderlichen Menge Salz oder Glucose eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösui sich insbesondere für intravenöse, intramu: intraperitoneale Injektionen.

Claims (1)

Patentansprüche: Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

1. Heterocyclisch substituierte N-Diphenylmethylimidazole der allgemeinen Formel I

/■■>. V- C — N N