DE1617481C3 - N-Trityl-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel - Google Patents

Description

(H)

bedeutet, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die aus mindestens einer der genannten Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.

Die N-Trityl-imidazole weisen gute antimycotische und dermatophytische Eigenschaften, insbesondere gegen die Candidose und Dermatomykose, verursacht durch Trichophyton- und Mikrosporium-Arten, auf.

Die bisher bekannten Antimykotika sind entweder

ίο nur gegen Hefen, wie z. B. das Amphotericin B oder nur gegen Fadenpilze, wie z. B. das Griseofulvin, wirksam.

Demgegenüber wirken die erfindungsgemäßen N-Tritylimidazole auch bei oraler Applikation sowohl gegen Fadenpilze als auch gegen Hefen. Ein weiterer Vorteil gegenüber den obengenannten Mitteln liegt in der guten Warmblüterverträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man ein Tritylhalogenid der allgemeinen Formel

in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat und Hai für ein Halogenatom steht, mit dem Silbersalz des Imidazols umsetzt oder

b) ein Tritylhalogenid der allgemeinen Formel II mit Imidazol in Gegenwart eines inerten, polaren organischen Lösungsmittels und eines säurebindenden Mittels umsetzt,

und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz überführt.

Die Erfindung betrifft N-Trityl-imidazole der allgemeinen Formel

(H)

in welcher Hai für ein Halogenatom steht und X die oben angegebene Bedeutung hat, mit dem Silbersalz des Imidazols umsetzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Hexan, Cyclohexan oder Diäthyläther bei Temperaturen zwischen 20 und 8O⁰C (vgl. Chem. Ber. 92, 92 [1959]; 93, 570 [I960]).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich auch herstellen durch Umsatz eines Tritylhalogenids der allgemeinen Formel II in einem inerten, polaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton, Dimethylsulfoxid oder Nitromethan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100⁰C und unter Zusatz von einem Säurebinder. Der Säurebinder kann z. B. ein weiteres Äquivalent Imidazol sein oder ein sekundäres oder tertiäres Amin, wie Triäthylamin oder Dimethylbenzylamin (vgl. deutsche Offenlegungsschrift 16 70932).

Verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen wurden mit bekannten Antimykotika verglichen.

Versuchsanordnungen

in der X ein Halogenatom oder eine Methylgruppe Die Ermittlung des antimyzetischen Wirkungsspektrums der geprüften Verbindungen erfolgte durch Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) im Reihenverdünnungstest sowie im Agardiffusionstest nach dem Lochtestverfahren und im Blättchentest. Die Verdünnungsreihe hatte folgende Konzentrationen (Angaben in μg/ml Substrat):

100 — 40 — 20 — 10 — 4 — 2 - 1 — 0,1 — 0,08 - 0,06 0,04—0,02; im Lochtest und im Blättchentest wurden 50, 20, 10 und 1 μg/Testloch bzw. Testblättchen angewendet.

Da die erfindungsgemäßen Verbindungen weitgehend wasserunlöslich sind, gingen wir bei der Herstellung der Verdünnungsreihen von folgender Stammiösung aus:

10 mg Wirkstoff werden in 1 ml Dimethylformamid gelöst. Der klaren Lösung setzt man 9 ml Aqua Jestillata zu. Es resultiert eine milchig getrübte Suspension, die pro Milliliter 1 mg Wirkstoff enthält. Durch weitere rasche Verdünnung dieser Stammsuspension ■nit Aqua destillata unter sorgfältigem Mischen kann •lie jeweils gewünschte Endkonzentration des Präparates pro Milliliter hergestellt werden. Die Stamm-,uspension sollte nicht aufbewahrt werden, da das suspendierte Präparat langsam sedimentiert.

Als Nährsubstrate dienten

a) für Dermatophyten und Schimmelpilze:
• notifiziertes Sabouraud — Substrat mit

5 g Pepton,

5 g Glycerin,

5 g Natriumchlorid,

60 g komplexer gefriergetrockneter Malzextrakt

jro Liter Nährsubstrat.

Für Plattenkulturen wurden der Nährlösung 1,5% Agar-Agar zugesetzt, der pH-Wert betrug nach Sterilisation (1 atü, 20 min): 5,5;

b) für Sproßpilze und biphasische Pilze:

13 g wäßriger Fleischextrakt,
10 g Glucose

pro Liter Nährsubstrat.

Durch Zusatz von 1,5% Agar-Agar wurde die Lösung für Plattenkulturen verfestigt. pH nach Sterilisation (1 atü, 20 min): 6,2.

Das Inokulum wurde jeweils photometrisch am Lange-Photometer eingestellt und betrug bei Dermatophyten und mycelbildenden Pilzen in Flüssigkeitskultur 1 · 10* infektiöse Partikeln pro Milliliter Substrat, bei Sproßpilzen durchschnittlich 2 bis 5 · 10⁵ pro Milliliter Substrat. Bebrütungstemperatur war 28⁰C, Bebrütungsdauer 24 bis 96 Stunden.

In der folgenden Tabelle sind die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK 100%) von den erfindungsgemäßen Verbindungen bei verschiedenen Pilzspezies zusammengefaßt und denen einiger Handelsprodukte gegenübergestellt.

MHK in vitro in y/ml

Wirkstoff	X	Trichophyton	Candida albicans	Penicillium	Aspergillus	Microsporon
Nr.		mentagrophytes		commune	niger	felinium
I	2-CH3	<1	1	<4	<4	<4
2	3-CH3	<4	4	<4	<4	<4
3	4-CH3	<4	<4	<4	<4	10
4	2-F	<4	10	<4		<4
5	3-F	<4	4	<4	<4	<4
6	4-F	<4 .	<4	<4	<4	<4
7	3-Cl	<4	4	<4	<4	<4
8	4-Cl	<4	<4	<4	<4	<4
9	2-Br	10	10	> 100	>100	100
10	3-Br	<1	<1	<1	<1	4
Ii	4-Br	<4	100	<4	<4	<4
12	3-J	<1	1	<1	<1	1
13	4-J	<1	1	4	1	40
Griseofulvin		4—10	> 100	40—100	40—100	4—10
Nystatin		10—25	2—4	>25	>25	10—25
folnaftat		1	> 100	>100	> 100	1—4

Damit sind die beanspruchten Verbindungen den bekanntesten Handelspräparaten Griseofulvin, Nystatin und Tolnaftat hinsichtlich der Breite ihres Wirkungsspektrums weit überlegen, außerdem meist überlegen in ihrer Wirkungsintensität, gemessen an den MHK-Werten in vitro.

Die DL₅₀ der erfindungsgemäßen Verbindungen 1 bis 13 beträgt an Mäusen und Ratten bei oraler und parenteraler Verabreichung 750 bis 1100 mg/kg bzw. 10 bis 30 mg/kg, die des Griseofulvins 2000 mg/kg bzw. 25 mg/kg.

Hautverträglich sind am Kaninchen 5%ige Lösungen der Verbindungen 1 bis 13, 3%ige Lösungen von Nystatin und 2%ige Lösungen von Tolnaftat.

6o Als Indikationsgebiet für die erfindungsgemäßen N-Trityl-imidazole als Chemotherapeutika sind vorgesehen :

a) In der Humanmedizin:

1. Dermatomykosen, verursacht durch Pilze der Spezies Trichophyten, Mikrosporium, Epidermophyten, Aspergillus, Candida albicans und andere Hefen;

2. Organmykosen, verursacht durch Hefen, Schimmelpilze und Dermatophyten;

b) in der Veterinärmedizin:
Dermatomykosen und Organmykosen durch Hefen, Schimmelpilze und Dermatophyten.

Die therapeutische Anwendung kann oral oder parenteral erfolgen, sowie lokal in Form von Lösungen (ζ. Β. Dimethylsulfoxid—Glycerin—Wasser 2:2: 6), Alkohol, vorzugsweise Äthanol und Isopropanol, Pufferlösungen, Puder, Tabletten.

Die Dosierung beträgt für den Menschen durchschnittlich zwischen etwa 20 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 40 bis etwa 60 mg/kg im Abstand von 12 Stunden auf die Dauer von etwa 10 bis etwa 20 Tagen. io :

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund des individuellen Verhaltens gegenüber dem Medikament bzw. der Art, von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Die Chemotherapeutika können entweder als solche 25 ■ oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe u. dgl. in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel u. dgl. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten u. dgl. mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. 40· in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat, und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke u. dgl. und Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine u. dgl., enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgier- und/ oder zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglykol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.

Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.

Bei einer Dosierung von 40 mg/kg im 12ständigen Dosis-Intervall resultieren beim Menschen Blutspiegel zwischen 5 und 11 y/ml. Die Halbwertszeit im menschlichen Serum beträgt durchschnittlich 6 Stunden. Die Substanz wird mit dem Urin zu 30 bis40% der gegebenen Menge in aktiver Form ausgeschieden. Die Resorptionsquote beträgt bei oraler Anwendung mehr als 70%.

Beispiel 1 !-(p-Chlorphenyl-bisphenyl-methyl)-imidazol

C_fiH

6¹¹S

156,5 g (0,5 Mol) p-Chlorphenyl-diphenylmethylchlorid und 34 g (0,5 Mol) Imidazol werden in 500 ml Acetonitril unter Rühren gelöst und mit 51g (0,5 Mol) Triäthylamin versetzt, worauf bereits bei Raumtemperatur Abscheidung von Triäthylamin-hydrochlorid eintritt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 3 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Nach Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 1 1 Benzol verrührt und mit Wasser salzfrei gewaschen. Die Benzollösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft; es resultieren 167 g rohes 1 - (p - Chlorphenyl - bis - phenyl - methyl) - imidazol, F. 125°C. Durch Umkristaliisation aus 200 ml Benzol und 100 ml Ligroin werden 115 g (71% der Theorie) reines !-(p-Chlorphenyl-bisphenyl-methyty-imidazol, F. 140 bis 143° C, erhalten.

34,4 g l-(p-Chlorphenyl-bisphenyl-methyl)-imidazol werden durch Erwärmen in Acetonitril gelöst und anschließend 10 g (0,11 Mol) d,l-Milchsäure zugegeben. Der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels ver-• bleibende Rückstand wird durch Uberschichten mit Äther zur Kristallisation gebracht, das Kristallinat mit Äther gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 41 g Lactat, farbloses Kristallpulver; F. 90⁰C.
34,4 g l-(p-Chlorphenyl-bisphenyl-methyl)-imid-

azol werden in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und anschließend bei Raumtemperatur Chlorwasserstoff eingeleitet. Dabei fällt nach einiger Zeit das Hydrochlorid aus und wird abgesaugt. Umkristallisiert aus Aceton-Äther 1:1 34 g Chlorid, farblose Kristalle; F. 128 bis 130'C. Das entsprechende Salicylat ist ein öl.

Beispiel 2
I-(p-Fluorphenyl-bisphenyl-methyl)-imidazol

Q₁H₅

B e i s ρ i e 1 3 !-(m-Chlorphenyl-bisphenyl-methyll-imidazol

Ii—N

20

In einer Lösung von 148,25 g (0,5 Mol) p-Fluorphenyl-diphenyl-methylchlorid in 500 ml Acetonitril werden 34 g (0,5 Mol) Imidazol unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst. Daran anschließend werden 51 g (0,5 Mol) Triäthylamin eingetropft, wobei sich unter Erwärmung sofort Triäthylamin-hydrochlorid abscheidet. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Gemisch 3 Stunden auf 50"C erwärmt. Nach Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 1 1 Benzol verrührt und mit Wasser salzfrei gewaschen. Die Benzollösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft; e.s resultieren 148 g l-(p-Fluorphenyl-bisphenyl-methyl)-imidazol, F. 146 C (91% der Theorie). Durch Umkristallisation aus 300 ml Benzol und 50 ml Ligroin steigt der Schmelzpunkt auf 148^CC; Chlorid: F. 11O⁰C; Lactat: F. 95°C; Salicylat: F. 8O⁰C. QH₅

27,2 g (0,4MoI) Imidazol und 62,8g (0.2 Mol) m - Chlorphenyl - diphenyl - methylchlorid werden in 150 ml trockenem Acetonitril und 50 ml Dimethylformamid 4 Stunden auf 8O⁰C erwärmt. Anschließend zieht man das Lösungsmittel ab und digeriert den Rückstand mit Wasser zur Entfernung des Imidazolhydrochlorids. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet, und das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende viskose öl wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 52 g (75% der Theorie) 1 - (m - Chlorphenyl - bisphenyl - methyl) - imidazol; F. 101°C; Chlorid: F. 153°C.

In analoger Weise werden hergestellt:

1 -(p-Tolyl-bisphenyl-methyl)-

imidazol 'F. 128°C

1 -(o-Chlorphenyl-bisphenyl-

methyl)-imidazol F. 140⁰C

Chlorid F. 159°C

1 -(p-Bromphenyl-bisphenyl-

methyO-imidazol ' F. 152°C

1 -(o-Fluorphenyl-bisphenyl-

methyl)-imidazol F. 185°C

Lactat F. HO⁰C

1 -(m-Fluorphenyl-bisphenyl-

methylj-imidazol F. 174³C

Lactat F. 120²C

509530/429

Claims (5)

1. Patentansprüche:
   1. N-Tritylimidazole der allgemeinen Formel

   in welcher X ein Halogenatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren Salze.
2. 2. 1 -(p-Chlorphenyl-bisphenyl-methyl)-imidazol und dessen Salze.
3. 3. 1 -(p-Fluorphenyl-bisphenyl-methyl)-imidazol und dessen Salze.
4. 4. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfsund Trägerstoffen.
5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

   a) ein Tritylhalogenid der allgemeinen Formel