DE2429514A1

DE2429514A1 - Eckige klammer auf 1-imidazolyl-(1) eckige klammer zu- eckige klammer auf 1-(4'-(4''-chlorphenyl)-phenoxy eckige klammer zu-3,3-dimethyl-butan-2-on und seine salze, ein verfahren zu ihrer herstellung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2429514A1
Application number: DE2429514A
Authority: DE
Inventors: Karlheinz Dr Buechel; Wolfgang Dr Kraemer; Manfred Dr Plempel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-06-20
Filing date: 1974-06-20
Publication date: 1976-01-15
Also published as: CH617681A5; DK137643C; BG23215A3; FR2275205B1; PH11696A; US4000299A; IL47501A; ATA467275A; FR2275205A1; CA1048511A; GB1466020A; DK278375A; LU72762A1; EG11798A; NL7507327A; NO139784B; DK137643B; DD121940A5; IL47501A0; BE830414A

Description

Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

^S1Z ^{A s} 509 Leverkusen. Bayerwerk

Ia (Pha)

4 f), _:V:V V^V

/1 -Imidazolyl- (1 )J-ß- (4^r - (4"-chlorphenyl) -phenoxy_7-3,3-di« methyl-butan-2-on und seine Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft das neue /T-Imidazolyl-(1)J /J-(A¹ -(4"-chlorphenyl)-phenoxy/-3,3-dimethyl-butan-2-on und seine Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Aiitimykotika.

Es ist bereits bekannt geworden, daß einige N-Tritylimidazole eine antimykotische Wirkung aufweisen /vergleiche Belgische Patentschrift 720 80J7·

Antimykotisch wirksame Imidazolyl(1)-äther-ketone sind ebenfalls bereits bekannt /vergleiche Deutsche Offenlegungsschrift 2 105 490 und Belgisches Patent 804 O92J⁷. Diese zeigen jedoch, vor allem bei sehr niedrigen Dosen nach oraler Gabe, nicht immer eine befriedigende Wirkung. Außerdem ist ihr Wirkungsspektrum oft nicht sehr breit.

Es wurde gefunden, daß das neue Imidazolyl(1)-äther-keton der Formel (I)

Le A 15 753 - 1 -

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sowie dessen Salze starke antimykotische Wirkungen aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man das Imidazolyl(i)-ätherketon der Formel (I) erhält, wenn man Verbindungen der Formel (II)

Hai

in welcher

Hai für Halogen steht,

mit Imidazol in Gegenwart von Säurebinciern umsetzt, und aus der erhaltenen Base nach üblichen Methoden ein Salz herstellt.

Überraschenderweise zeigen das erfindungsgemäße Imidazolyl (f)-äther-keton und dessen Salze eine erheblich höhere a.ntimykotische Wirkung, vor allem bei oraler Gabe, aber auch bei parenteraler und lokaler Applikation, als die aus dem Stand der Technik bekannten Imidazolderivate und auch als die bekannten Handelsprodukte, wie z.B. G-riseofulvin, Tolnaftat und Hystatin. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

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2*29514 ·*■·

Verwendet man /T-ChlorT" /T-(4^l-(4"-chlori)henyl)-plienox^/-3,3-dimethyl-butan-2-on und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

-CH-CO- C(CH,)

=i -HCl

^jVo-CH-CO-O (CH₃

Als Halogen in der Formel (II) steht Hai vorzugsweise für Chlor und Brom.

Als Salze des Imidazolyl(i)-äther-ketons der Formel (I) seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoff säuren, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono und bifunktionelle Garbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Halogenverbindungen der Formel (II) sind noch nicht bekannt, können aber nach bekannten Verfahren hergestellt werden, indem man z.3. die Verbindung der Formel (III)

Ie A 15 733 ~ 3 -

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(Ill)

mit einem Halogenketon der Formel (IV)

HaI-CH₂-CO-G(GH^)₃ (IV)

in welcher

Hai die oben angegebene Bedeutung hat5,

umsetzt. Das noch verbliebene aktive Wasserstoffatom wird anschließend in üblicher Weise gegen Halogen auei ge tauscht.

Als Verdünnungsmittel kommen vorzugsweise polare organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise nitrile, wie Acetonitril; Sulfoxide, wie Dirnethylsulfoxid j Formamide, wie Dimethylformamid j Ketone, wie Aceton; Äther, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran; Nitroalkane, wie ITitromethan und unsymetrische Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform.

Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen. Vorzugsweise verwendet man einen entsprechenden Überschuß an Imidazol. Man kann jedoch auch alle übrigen üblicherweise verwendbaren organischen Säurebinder zugeben, wie niedere tertiäre Alkylamine oder Aralkylamine, z.B. Triäthylamin oder Dimethylbenzylamin.

Die fieaktions temperatur kann in einem größeren -bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 bis etwa 15O⁰C, vorzugsweise bei 8O⁰O bis 120⁰C.

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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel (II) vorzugsweise etwa 1 Mol Imidazol und etwa 1 Mol Säurebinder ein.

Zur Isolierung der Verbindung der Formel (I) wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit einem polaren organischen Solvens aufgenommen. Es schließt sich eine Wasserextraktion zur Entfernung des mitentstandenen Imidazolhydrochlorids und das Eindampfen der Lösung zur Trockne an. Aus dem Rückstand wird die Base durch Umkristallisieren, das Salz durch Behandeln mit der entsprechenden Säure nach den üblichen Methoden gewonnen.

Die neue Verbindung der Formel (I) sowie deren Salze weisen sehr starke antimykotische Wirkungen auf. Sie zeigen ein breites Wirkungsspektrum beispielsweise gegen Dermatophyten und Hefen als auch gegen bipiiasische Pilze und Schimmelpilze sowie gegen Staphylokokken und Trichomonaden. üie können deshalb mit gutem Erfolg gegen Pilzinfektionen bei Mensch und Tier eingesetzt werden.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden»

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon-Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze, sowie Schimmelpilze.

Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:

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8 3

3/094 Π

Alle -Uermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxisctien, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die Verbindung der Formel I und/ oder deren Salze enthalten, oder die aus der Verbindung der Formel I und/oder deren Salzen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitung.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2,3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff,, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einen Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nicht toxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeu'ische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, ,ilen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Ei, Isionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und prays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate körm--■-i den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Träger.=tof r-· .

Le 1 15 753 - 6 -

•V

enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidin, (c) Peuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösung^verzögerer, z.B. Paraffin, und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit, und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole, oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln,, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakiserungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den Wirkstoff oder die Wirkstoffe nur oder'bevorzugt in einem bestimmten Teil des Investinaltrakts gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzeii und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegeben Trägerstoffen auch in mikroverkapselter 3?orm vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B, Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett, und höhere Ester (z.B. 0..,-Alkohol mit C₁ g-Pettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

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Saiten, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische oder pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Betonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid ader Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Oalciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Ghlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Beneylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, DIiirenöl, Ricinusöü und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfur-ylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten»

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wassers Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohol®, Polyoxyäthylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische die-

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.4.

ser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchp— und geschmacksverbessernde Zusätze, wie z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer der Verbindung der Formel I und/oder deren Salze auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindung der Formel I und/oder deren Salze sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die die Verbindung der Formel I und/oder deren Salze enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Verbesserung und/oder Heilung der oben aufgeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder lokal, appliziert werden.

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Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 10 bis 300, vorzugsweise 50 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, vorzugsweise in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwere der Erkrankungen, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels, sowie dem Zeitraum bzw. Interwall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten wird. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Appplikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann auf Grund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Die gute mikrobiologische Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffe kann aurch die folgenden in vitre- und in vivo-Versuche demonstriert werden.

Nach diesen Angaben können die beanspruchten Präparate als gut verträglich und sehr gut wirksame Antimykotika mit breitem WirkungsSpektrum sowohl für die orale auch für parenterale und lokale Applikation bezeichnet werden. Vergleichen mit dem Stand der Technik erwiesen sie sich als überlegen gegenüber Clotrimazol, Miconazol und allen anderen Asol-Derivaten durch ihre Wirksamkeit bei sehr niedrigen Dosen nach oraler Gabe, gegenüber Griseofulvin, Tolnaftat, Nystatin und Pimaricin durch ihr sehr viel breiteres Wirkungsspektrum und gegenüber Amphotericin B durch ihre wesentlich geringere Toxizität.

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1.) in vitro-Wirksamkeit

Die erfindungsgemäßen Präparate zeigen in vitro eine breite Wirksamkeit gegen human- und tierpathogene Pilze, grampositive Bakterien und Trichomonaden. In der folgenden Tabelle sind die MHK-Werte der Präparate gegenüber repräsentativen Pilzspecies, Staph. aureus und Tricho— monas vaginalis zusammengestellts

Die Wirksamkeitsprüfungen wurden im Reihenverdünnungstest auf Sabouraud's Milieu d'epreuve, Fleischwasser-Traubenzucker, Bouillon, Blutagar nach Francis und Malzextrakt-Pepton-Medium nach Eimmig durchgeführt. Bebrütungstemperaturen waren 28 und 37 C, Bebrütungsdauer 24 - 48 - 96 Stunden. Das Inokulum betrug einheitlich. 5 x TO Keime/ml Substrat.

Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle A zusammengefaßt und zwei Handelspräparaten gegenübergestellt.

Die Wirkung einiger bereits bekannter Imidazolyl(i)-äther-Derivate zeigt Tabelle B₀

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S09S83/094Ö

2Λ29514

Tabelle A: In vitro Wirksamkeit

MHK-Werte in ^r/)/ml Nährmedium bei

ro
υ

•Η

ο ν

P4

O O

ir

O O

I O

ι O Ö •Η t> r-1

«Η O Q) CQ •Η U CO

•Η -P

cd -ρ

Irich. ment,

5-10

20

Eiicrosporon canis

<1 5-10

20-40

Candida albicans

2-4 100

Iorulopsis glab, >100

ryptoooceus neof.

1-2

Λ 100

4-10

kspergillus spec, 40-100 40-100

Sporothrix
Schenckii

0,1

100

40

Qoecidioides
immitis

0,1

100

40

Pityrosporum
ovale

^100

o aureus

>100 _s 3.100

Crichomonas

raginalis

250

250 IyI

Le A 15 75;

50SS83/094-0

CD iss» —5.

Ul -j

Ul

O O

CD

4
σ"
H-P
Ρ

Trichophyton
ment.

Candida
albicans

Mikrosporon
felinum

Aspergiilus
spec.

CP

H-P

fei
ρ:

4 B

CD
P^
Η·

σ¹

CD
H-

td ρ: Η

CD <J 4 H-

I C+

I, I I 1

CD O 4 I

H- «3

<J _H.

P 4

cf W

cd cn

e+	K)
CD
4	ΚΪ
M B	co:
H-	cn
tsi
O H
·<!
M .—■,
_A

Fortsetzung Tabelle B;

Verbindung

MHK-'<Verte in //ml Nährmedium bei

ti

O -P

Pk

O Λ ·

ο -P •η ö

cti ti

T! CÖ H O

O cd

O fH O Pi S

CQ 3

ο a

,id (H •Η (D

CQ Pt ■ctj CQ

Gl-vJy-O-GH-CO-CH₂

0-GH-GO-G(GH₃)

GH₂
JL x HGl

O-GH-GO-C(GH₃)₃

χ HGl

-0-GH-GO-G(GH₃). GH₂

MQ A 15 75

75"

14 -

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Nach diesen Ergebnissen wirken die beanspruchten Verbindungen sowohl gegen Dermatophyten und Hefen als auch gegen biphasische Pilze und Schimmelpilze sowie gegen Staphylokokken und Trichomonaden.

Der antimykotische Wirkungstyp ist primär fungistatischj Fungizidie mit einer .Reduzierung des Inokulums um mehr als 99 $ ist mit den 2 - 4-fachen minimalen Hemmkonzentrationen in vitro und in vivo erreichbar.

Im Passageverfahren und in der Szibalsky-Technik konnte eine Resistenzentwicklung primär empfindlicher Keime nicht gefunden werden. Damit ist die Aussage erlaubt, daß Resistenzentwicklungen - wenn überhaupt - langsam und nach dem multiplestep-Schema eintreten.

2.) in vivo-Wirksamkeit

Die beanspruchten Präparate sind auch in vivo am infizierten Versuchstier sowohl bei oraler als auch bei parenteraler und lokaler Applikation kurativ wirksam bei Dermatophytosen und Systemmykosen.

a) Wirkung bei oraler Applikation

I) am Modell der experimentellen Candidose der Maus.

Weiße Mäuse des Stammes OF₁SPi¹ werden mit 1 - 3 x 1o Candida albicans-Zellen i.v. durch Punktion der Schwanzvene infiziert. Unbehandelte Kontrolltiere sterben an der sich entwickelnden Organcandidose vom 3» - 6. Tag p.i. Gibt man die beanspruchten Präparate in Dosen von 2 χ 6,25 - 2 χ 150 mg/kg Körpergewicht oral, beginnend mit dem Tag der Infektion bis zum 5» Tag p.i., so ergeben sich die folgenden Überlebensraten (Tabelle C)8
Le A 15 755 - 15 -

509803/0940

•Λ.

Tabelle Gt Wirkung bei oraler Applikation am Modell der experimentellen Gandidose der Maus

Dosis
in mg/kg
KG

Überlebensraten am 6. Tag p.i. in $ bei

O O

ki

Nystatin

2 χ 6,25

2 χ 12,5

2 χ 25

2 χ 50

2 χ 100

2 χ 150

55

70

80

100

100 100

100

100 100

OO

30 50

Kontrollen

durchs chnittlicla 3 - 5 $

Die bereits bekannten Imidazolyl(1)-äther Derivate in der Tabelle B zeigen bei einer Dosis "von 50 sag/kg Körpergewicht Ms 125 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich Überlebensraten von ca. 75 1» bis 85 $ am 6„ Tag p.i. _o

Le A 15 753

16

509ä83/O94G

2429SH

II) Am Modell der experimentellen Mäuse- und Meerschweinchen-Trichophytie durcü Trich. mentagrophytes und Trich Quinckeanum:

Mäuse (GP₁ SPF) und Meerschweinchen (Pearl-bright-white) werden auf dem Rücken mit Sporensuspensionen von Trich. ment, oder Trich. Quinckeanum infiziert. Bei den unbehandelten Kontrolltieren entwickelten sich innerhalb 12 Tagen p.i. die Erreger-typischen Krankheitsbilder einer Dermatophytose.

Mit oralen Dosen von 1 χ 25 bis 1 χ 100 mg/kg Körpergewicht vom 3· - 12. Tag p.i. appliziert unterdrücken die erfindungsgemäßen Präparate die Entwicklung der experimentellen Dermatophytosen völlig.

Die bereits bekannten Imidazolyl(i)-äther Derivate der Tabelle D zeigen diese totale Wirkung nicht.

b) Wirkung bei lokaler Applikation am Modell der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie.

Weiße Meerschweinchen von 400 - 500 g Gewicht werden auf dem Rücken mit einer Sporensuspension von Trich. ment, in der üblichen Form infiziert. Zur lokalen Therapie werden die beanspruchten Präparate - 1 $ig gelöst in Polyäthylenglykol 400 - vom 4. - 13. Tag p.i. einmal täglich dünn auf die Infektionsstelle aufgetragen und mit einem Hornspatel leicht verrieben. In der folgenden Tabelle sind die kurativen Effekte der Präparate im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle dargestellt (Tabelle D)s

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Tabelle D: Wirkung bei lokaler Applikation am Modell der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie

Präparat	Intensität der kurativen Wirkung bei lokaler Appli kation am 13. Tag p.i.
Gl-^~n-/^\VO-CH-GO-G (GH₃) ₅ " ύ I ν G1-/^~\V^\-O-GH-CO-C (GH₃ )₃ Ö ^xHC1	+++ ++++
Kontrolle	starke Dermatophytose

+++ = gute Wirkung, d.h. nur geringe Infektionszeichen ++++ = sehr gute Wirkung, d.h. keine Infektionssymptome feststellbar.

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- 18

2*29514

c) Orientierende Angaben zur Pharmakokinetik nach oraler Gabe

Die beanspruchten Präparate werden nach oraler Gabe bei Mäusen und Meerschweinchen gut resorbiert und liefern nach Dosen von 50 mg/kg Körpergewicht Serumspitzenkonzentrationen von

6 y'ml bei Ol-T A-T A-O-GH-CO-C (GH₃),

12-16 #ml bei Cl-/^-//j\-0-CH-CO-C(CH₃),

χ HCl

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 4,5 - 5>5 Std., die Elimination erfolgt zu ca. 20 % renal und zu ^7O $ faecal via Galle.

d) Akute Toxizität und Verträglichkeit.

Die genannten Präparate zeigten bei Mäusen, Ratten und Meerschweinchen nach oraler Applikation eine LD₁-Q zwischen 750 und 1200 mg/kg KG. Die Hautverträglichkeit bei lokaler Applikation 1 ^iger Lösungen war ausgezeichnet.

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Herstellungsbeispiele Beispiel 1

-O-CH-CO-C(CH₅)₅ I μ x HCl

605 g (2 MoI) /i"-(4^t-(4^1l-chlorphenyl)-phenox2/-3,3-dimethylbutan-2-on werden in 3 1 Methylenchlorid gelöst. Dazu tropft man bei 40⁰C in 2 bis 3 Stunden 170 ml (2,1 Mol) Sulfurylchlorid und läßt anschließend 15 Stunden bei dieser Eemperatur rühren. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 1,5 1 Methyl-äthyl-keton gelöst. Diese Lösung tropft man unter leichter Kühlung bei 20⁰C zu einer Suspension von 280 g (4 Mol) Imidazol und 280.g (2 Mol) gepulverter Pottasche in 3 1 Methyl-äthyl-keton. Nach 48-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 3 1 Methylenchlorid aufgenommen und viermal mit je 1 Liter Wasser gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird aus 1 Liter Diisopropyläther umkristallisiert.

Dieses Rohprodukt an Base wird in ca. 1,2 1 Methylenchlorid gelöst. Man versetzt vorsichtig mit 550 ml ca. 4n ätherischer Salzsäure und destilliert anschließend das Lösungsmittel ab. Das zurückbleibende Öl wird mit 1 Liter Essigester versetzt und erhitzt, wobei spontane Kristallisation eintritt» Nach 1/2 stündigem Erhitzen wird heiß abgesaugt, mit wenig Essigester gewaschen und im Vakuum getrocknete lach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton erhält man 210 g (26 fo der

Le A 15 753 _ ?q

C.¹ J

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2*29514

Theorie) /T-Imidazolyl-(1)/-/T-(4^l-(4"-chlorphenyl)-phenoxj7-3,3-dime thy l-lDutan-2-on-hydro chlor id vom Schmelzpunkt 148-150⁰O.

Ausgangsprodukt

280 g (2 Mol) gepulverte Pottasche werden in 2 1 Methyläthyl-keton suspendiert. Dazu gibt man 409 g (2 Mol) 4^f-0hlorhydroxybiphenyl und erhitzt zum Sieden. Danach tropft man während T Stunde 269 g (2 Mol) oC-Ohlorpinakolon zu und erhitzt 15 Stunden lang unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wird der feste .Rückstand abgenutscht, gewaschen und aus Ligroin umkristallisiert. Man erhält 513 g (79 $> der Theorie) /J-{\^%-(4"-chlorphenyl)-phenoxy7—3,3-dimethyl_butan-2-on vom Schmelzpunkt 9O⁰C

Beispiel 2

/^Vo-GH-OO-O

Die freie Base des Beispiel 1 erhält man nach dem dort beschriebenen Weg, indem man das Rohprodukt an Base mehrmals aus Diisopropyläther umkristallisiert ο Der Schmelzpunkt beträgt 98-100⁰G.

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Claims

Patentansprüche

,1. _i/T-Imidazolyl-(O7-/J'-('^!l-^f-C4^tl-chlorphenyl)-phenoxx7-3,3-dimethyl-butan-2-on der Formel

^)-O-CH-CO-C

-f

N- und dessen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von /1 -Imidazolyl-(1 17-,/T-(4' (4"-chlorphenyl)-phenoxy_7-3,3-dimethyl-butan-2-on und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel

Cl-// \\//_^-0-CH-CO-C (CH₅).

Hai

in welcher

Hai für Halogen steht,

mit Imidazol in Gegenwart von Säurebindern umsetzt und gegebenenfalls aus der erhaltenen Base in an sich bekannter Weise Salze herstellt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an jf-Imidazolyl- (1 l7-/T- (4' - (4ⁿ-chlorphenyl-phenoxy_7-3,3-di methyl-butan-2-on und/oder dessen Salze.

Le A 15 153 - 22 -
4. Verfahren zur Herstellung von antimykotiachen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man /T-Imidazolyl-O \/-/Ύ~(Ί '-(4"-chlorphenyl-phenox\i7-3,5-dimethyl-butan-2-on und/oder dessen Salze gemäß Anspruch 1 mit inertwn, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

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- 23

883/0940

ORIGINAL INSPECTED