DE2242454A1 - 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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DE2242454A1
DE2242454A1 DE2242454A DE2242454A DE2242454A1 DE 2242454 A1 DE2242454 A1 DE 2242454A1 DE 2242454 A DE2242454 A DE 2242454A DE 2242454 A DE2242454 A DE 2242454A DE 2242454 A1 DE2242454 A1 DE 2242454A1
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Description

R1 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,
R für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,
R5 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes' Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,
Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und
X für eine Ketogruppe oder ein funktionelles Derivat einer Ketogruppe steht,
Le A 14 581 - 1 -
409810/1199
. · 22A2A 54
und deren Salze starke antimykotische Eigenschaften aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man 1-Äthyl-imidazole der Formel I und deren Salze erhält, wenn man
a) Verbindungen der Formel
R1
a I ρ —Πλ^> — γ — Ι — Λ Xl
in welcher 12 3
R , R , R , X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R für Chlor, Brom oder die Hydroxylgruppe steht,
mit Imidazol umsetzt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen R für Wasserstoff steht, Verbindungen; der Formel
IaI wc-C-Y-R2 III
2 5
R , R , X und Y die oben angegebene Bedeutung
in welcher R2, R5, Xi
haben und Hai für Chlor oder Brom steht,
mit Imidazol in Gegenwart von Säurebindern umsetzt,
und gegebenenfalls aus den gemäß den Verfahrensvariarten a) und b) erhaltenen Basen nach üblichen Methoden ein Salz herstellt.
Le A 14 581 - 2 -
ORIGINAL INSPECTEO
409810/1199
Verwendet man 2-(2,5-Dichlorphenoxy)-1-hydroxy-4,4-dimethylpentan-3-on und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahrensvariante a), Schema (1)):
H Cl
HOH2C-C-O
Cl CO-C(CH3)3
. N
. D
H-H
Cl
- H2O
H2C-CH-O
CO-C
Cl
Verwendet man 2-(2,5-Dichlorphenoxy)-1-chlor-4,4-dimethylpentan-3-on und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahrensvariante a), Schema (2)):
ClH2C-CH-O
- HCl
H2C-CH-O
Cl
CO-C(CH3)3
Cl CO-C(CH3)3
Verwendet man 2-(2,5-Dichlorphenoxy)-2-brom-4,4-dimethylpentan-3-on und Imidazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden (Verfahrensvariante b):
Br Cl
H3C-C-O
Cl CO-C(CH,),
- HBr
t—— AX
P-
HpC-CH-O
Cl
Cl
CO-C(CH,)
Le A 14 581
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ORIGINAL INSPECTED
Bei der Verfahrensvarianten b) handelt es sich um ein oh misch eigenartiges Verfahren, da überraschenderweise χιηΛ unvorhersehbar der Imidazolrest nicht mit dem atom, das durch das austretende Bromatom eine freie erhalten hat, sondern mit dem benachbarten Kohlenstoffatom der Methylgruppe reagiert.
In den Formeln II und III stehen als Alkyl- und Alkenylreste R , R und R^ vorzugsweise geradkettige, oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettige oder verzweigte Alkenylreste mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien als Alkyl- und Alkenylreste R , R und R^ der Methyl-, Äthyl-, n- und i-Propyl-, n-, i- und t-Butylrest, der Pentyl- und Hexylrest, der Vinyl-, Allyl-, Propenyl- und Hexenylrest genannt. "*-
* ■
• ■ 2
Der Alkinylrest R ist geradkettig oder verzweigt und enthält vorzugsweise 2 bis .6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielhaft sei der Äthinyl-, Propinyl-, Butinyl- und der Hexinylrest genannt.
12 Υ
Als Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest R , R und R^ steht vorzugsweise ein Cycloalkylrest mit 3 bis 7, insbesondere 3f b oder 6 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkenylrest mit vorzugsweise 5 bis 7, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien der Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycioheptenylrest aufgeführt.
Als gegebenenfalls substituierte Aryl- und Aralkylreste R , R und R stehen vorzugsweise Arylreste mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen und Aralkylreste mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenyl- oder Benzylreste.
Le A 14 581 - 4 -
ORIGINAL INSPECTED
Λ09810/1
Die Aryl- und Aralkylreste R , R und Έτ können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten. Als Substituenten stehen vorzugsweise Halogen, wie Fluor, Chlor und Brom, Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 2 bis 3 Halogenatomen.» insbesondere Chlor- oder Fluoratomen, wie Triflnormethyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, Alkoxy und Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, Methylthio, Äthylthio, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Methylsulfo und Äthylsulf ο, Nitro,' Cyano und gegebenenfalls durch Hydroxymethyl substituiertes Phenyl·
Als funktionelles Derivat einer Ketogruppe X steht vorzugsweise die Ketalgruppe -C(ORJg-I wobei R Wasserstoff oder einen.Alkylrest mit vorzugsweise .1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Äthyl bedeutet. Als weitere funktionelle Derivate der Ketogruppe X seien beispielhaft die Oxime und Hydrazone aufgeführt.
Als Halogen in der Formel III steht Hai vorzugsweise für Chlor und Brom, insbesondere für Brom.
1 2
Besonders bevorzugt steht R für Wasserstoff; R für Phenyl, durch 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Fluor-,.Chlor- oder Bromatome, Methylgruppen, Phenyl und/oder Hydroxymethyl-
■z
phenyl substituiertes Phenyl? R·^ für rt-Butylj X für die Ketogruppe und Y für Sauerstoff.
Als Salze der 1-Äthyl-imidazole der Formel I seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure und Bromwasseratoff-
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säure, Phosphorsäure, Salpetersäure, mono- und bif unktioneile Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Haphthalindisulfonsäure.
Sie bei der VerfahreneVariante a) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II, in denen R für die Hydroxylgruppe steht, sind bislang noch nicht bekannt, können aber nach allgemein üblichen Methoden hergestellt werden. Sie werden z. B. erhalten, wenn man Alkohole oder Thiole der Formel
H2YH IV
in welcher R und 7 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Halogenketonen der Formel
in welcher
1 1I R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben und
Hai für Halogen, insbesondere Chlor und Brom, steht,
in bekannter Weise kondensiert und das erhaltene Keton der Formel
H1 H-i-CO-B5 VI
i-R2 in welcher
12 1
R , R , R und 7 die oben angegebene Bedeutung haben,
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409810/119Θ ORJGfNAL INSPECTED
nach üblichen Methoden in Gegenwart von Alkali, z. B. wäßriger Natronlauge, mit Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Mitteln, z. B. eine 40 i> wäßrige Formaldehydlösung, in einem inerten organischen Lösiangsmittel, z. B» Äthanol, bei erhöhter Temperatur, z. B. Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt und das gewünschte Produkt auf die übliche Weise isoliert und reinigt. Die Ketogruppe wird gegebenenfalls in üblicher Weise in ein funktionelles Derivat umgewandelt.
Die bei der'Verfahrensvariante a) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II, in denen R für Halogen steht, sind noch nicht bekannt, können aber nach üblichen Methoden hergestellt werden, z. B. indem man das Ätherketon der Formel VI, wie oben erläutert, in Gegenwart von Alkali mit Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Mitteln zur Reaktion bringt und anschließend die erhaltene Verbindung der Formel II, in welcher R* für OH steht, mit einem Halogenierungsmittel*, wie Thionylchlorid, in einem inerten, polaren.organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, bei Raumtemperatur umsetzt und das gewünschte Bndprodukt in üblicher Weise isoliert
und gegebenenfalls reinigt. Die Ketogruppe wird gegebenenfalls in üblicher Weise in ein funktionelles Derivat umgewandelt.
Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel II seien im einzelnen genannt:
2- (4-Chlorphenoxy)-1-hydroxy-*,4-dimethyl-pentan-3-on
2-(2,4,5-Trichlorphenoxy)-1-hydroxy-4»4-dimethyl-pentan-3-on
2-(3-Chlorphenoxy)-1-hydroxy-4,4-dimethyl-pentan-3-on
2- (3-Chlor-4-methylphenoxy)-1-hydroxy-4,4-dimethyl-peritan-3-on 2-(3-Trifluormethyl-phenoxy)-1-hydroxy-4,4-dimethyl-pentan-
2-Phenoxy-1-hydroxy-4,4-dimethyl-pentan-3-on
2-(2,3-Dimethylphenoxy)-1-hydroxy-4,4-dimethyl-pentan-3-on
2-(2,3-Diaethylphenoxy)-1-hydroxy-butan-3-on 2- (2,3-Dichlorphenoxy) -1 -hydroxy^-phenyl-propan^-on
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ORIGINAL INSPECTED
2 2 4 2 A 5 4
2-( 3,4-pichlorphenoxy) -1 -hydroxy^-phenyl-propan^-on 2-(4-Chlorbenzyloxy)-1-hydroxy-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(4-Chlorphenoxy)-1-chlor-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(4-Methylphenoxy)-1-chlor-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(3-Chlorphenoxy)-1-chlor-4 ,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(2-Chlorphenoxy)-1-chlor-4t4-dimethyl-pentan-3-on 2-(Phenoxy)-1-chlor-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(2-Methylphenoxy)-1-chlor-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-( 213-Dime.thylphenoxy) -1 -chlor-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(2f4-Dimethylphenoxy)-1-chlor-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(3,4-Dimethylphenoxy)-1-chlor-4,4-dimethyl-pentan-3-on
2-(3-Trifluormethylphenoxy)-1-chlor-4,4-dimethyl-pentan-3-on
2-(3-Trifluormethylphenoxy)-1-chlor-3-phenyl-propan-3*on 2-(3-Trlfluormethylphenoxy)-1-chlor-A-phenyl-butan-S-on 2-(2-Chlorbenzyloxy)-1-chlor-4-phenyl-butan-3-on 2-(2-Chlorbenzyloxy)-1-chlor-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(4-Methylbenzyloxy)-1.-chlor-4,4-dimethyl-pentan-n3-on 2-(3,4-Dimethylphenoxy)-1-chlor-3-phenyl-propan-3-on
Die bei der Verfahrensvariante b) ale Ausgangsstoffe verwendeten Halogenverbindungen der Formel III sind bislang noch nicht bekannt, sie können jedoch nach allgemein üblichen Methoden hergestellt werden. Sie werden z. B. dadurch erhalten, daß man Alkohole oder Thiole der Formel
R2YH IV
in welcher
2
R und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
in üblicher Weise mit einem Halogenketon der Formel
H Η,Ο-ί-CO-R5 V
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ORIGINAL INSPECTED 4098 10/1 199
in welcher •
•χ
R die oben angegebene Bedeutung hat und Hai Halogen, vorzugsweise Chlor und Brom, bedeutet,
umsetzt. Das aktive Oi-ständige'Wasserstoffatom wird anschließend in üblicher Weise, z. B. mit elementarem Brom in Tetrachlorkohlenstoff bei 40 bis 500C gegen Halogen ausgetauscht und die Ketogruppe gegebenenfalls in üblicher Weise in ein funktionelles Derivat umgewandelt. Das gewünschte Produkt wird in bekannter Weise isoliert und gegebenenfalls gereinigt. ' '
Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwenbaren Verbindungen der Formel III seien im einzelnen genannt:
2-(4-Chlorphenoxy)-2-brom-4,4-dimethylpentan-3-on 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-2-brom-4,4-dimethylpentan-3-on 2- (4-Bromphenoxy) -2-brom-4,4~dimethylp.entan-3-on 2-(2-Diphenoxy)-2-brom-4|4-dimethylpentan-3-on 2-(4-ITuorphenoxy)-2-brom-4,4-dimethylpentan-3-on 2-(2-Chlorphenoxy)-2-brom-4,4-dimethylpentan-3-on 2-(4-Methylphenoxy)-2-brom-4,4-dimethylpentan-3-on 2-(3-Chlorphenoxy)-2-brom-4f4-dimethylpentan-3-on 2-(2,4,5-Trichlorphenoxy)-2-brom-4f4-dimethylpentan-3-on 2-(314-Dimethylphenoxy)-2-brom-4,4-dimethylpentan-3-on 2-(2,3-Dimethy!phenoxy)-2-brom-4,4-dimethylpentan-3-on 2-(2,4-Dimethylphenoxy)-2-brom-4,4-dimethylpentan-3-on
Als Verdünnungsmittel kommen beim Verfahren a), falls R für die Hydroxylgruppe steht, (Umsetzung der ß-Hydroxyverbindungen der Formel "II mit Imidazo!) alle inerten, höher siedenden, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise ab
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9810/1199 owginäl inspected
ca. 500C siedende allphatisehe und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Ligroin, Benzol oder Toluol.
Die Umsetzung (Verfahren a)j R steht für Hydroxyl) wird vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, wie gebranntes Calciumcarbonat oder trockenes Natriumsulfat oder mit Hilfe eines Wasserabscheiders vorgenommen.
Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren a), falls R für Hydroxyl steht, in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 5O0C bis etwa 1800C, vorzugsweise bei 8O0C bis 140°C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens a), falls R* für Hydroxyl steht, setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel II vorzugsweise1 bis 5» insbesondere 1 bis 1,5 Mol Imidazol und gegebenenfalls 0,5 bis 20, insbesondere 1 bis 5 Mol des wasserentziehenden Mittels ein.
Die Isolierung der Verbindungen der Formel I wird nach allgemein bekannten, üblichen Methoden vorgenommen. Beispielsweise kann das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Methylenohlorid aufgenommen werden. Die organische Phase wird anschließend abgetrennt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird durch Umkristallisation gereinigt. Falls die Reinigung durch Umkristallisieren nicht ausreichend 1st, kann nach dem ersten Abdestillieren des Lösungsmittels das Salz hergestellt werden und dieses durch Umkristallisieren gereinigt werden. Aus dem Salz kann in bekannter Weise mit Hilfe einer Base die Verbindung der Formel I in Form der Base freigesetzt werden.
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ORIGINAL INSPECTED 40981Q/1199
Als Verdünnungsmittel kommen beim Verfahren a), falls R^ für Chlor oder Brom steht, {Umsetzung der ß-Halogenverbindungen der Formel II mit Imidazol) alle für das erfindungsgemäße Verfahren inerten, polaren organischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise Äther, insbesondere cyclische Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, litrile, insbesondere niedere Alkylnitrile, wie Acetonitril, Amide, insbesondere niedere Dialkyl amide, wie Dimethylformamid, und Sulfoxide, insbesondere niedere Dialkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.
Die Umsetzung (Verfahren a); R steht für Chlor oder Brom) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebinders vorgenommen. Zweckmäßigerweise verwendet man einen entsprechenden Überschuß an Imidazol. Man kann aber auch alle übrigen üblicherweise verwendbaren organischen Säurebinder einsetzen, wie niedere tertiäre Alkylamine, z. B* Triäthylamin, oder sekundäre organische Basen, z. B. Pyridin.
Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren a), falls R^" für Chlor oder Brom steht, in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 5G0C bis. etwa 1500C, vorzugsweise bei 8O0C bis etwa 150°C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen. Verfahrens a), falls R für Chlor oder Brom steht, setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel II vorzugsweise etwa 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis'1,5 Mol Imidazol und zusätzlich etwa 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 2 Mol des säurebindenden Mittels (z. B. Imidazol) ein.
Die Isolierung und Reinigung erfolgt nach allgemein bekannten Methoden, z. B. in der oben (bei Verfahren a); B/ steht für Hydroxyl) angegebenen Weise. -
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ORfGlNAL TNSPECTED
Als Verdünnungsmittel kommen beim Verfahren b) (Umsetzung der OC-Halogenätherverbindungen der Formel III mit Imidazol) alle inerten, vorzugsweise polaren organischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören Nitrile, insbesondere niedere Alkylnitrile, wie Acetonitril, Sulfoxide, insbesondere niedere Dialkylsulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Formamide, insbesondere niedere Dialkylformamide, wie Dimethylformamid, Ketone, insbesondere niedere Dialkylketone, wie Aceton, geradkettige und cyclische Äther, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran, Chlorkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform.
Als Säurebinder können beim Verfahren b) alle üblichen Säurebinder verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise organische Säurebinder, wie niedere tertiäre Alkylamine oder Aralkylamine, ζ. B. Triäthylamin oder Dimethylbenzylamin. Vorzugsweise setzt man als Säurebinder Imidazol ein.
Die Reaktionstemperaturen können beim Verfahren b) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen et1
600C bis 1200C.
man zwischen etwa 2O0C und bis etwa 15O0C, vorzugsweise bei
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrene b) setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel III vorzugsweise etwa 1 bis 5, insbesondere 1 bis 1,5 Mol Imidazol und zusätzlich vorzugsweise 1 bis 10, insbesondere 1 bis 2 Mol des säurebindenden Mittels (z. B. Imidazol) ein.
Die Isolierung und Reinigung der Verbindungen der Formel I erfolgt nach allgemein bekannten Methoden, z. B. in der oben (bei Verfahren a); R steht für Hydroxyl) angegebenen Weise.
Die Salze der Verbindungen der Formel I können nach allgemein bekannten, üblichen Methoden erhalten werden. Die Basen der
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!Formel I werden z.B. in einem organischen lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, gelöst und mit der Säure, z.. B. Halogenwasserstoff säure, versetzt. Das Salz fällt aus und wird abfiltriert oder wird durch Abdestillieren des Lösungsmittels als Rückstand erhalten.
Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen beispielhaft genannt:
2-(4-Chlorphenoxy)-1-imidazolyl-(i)-4?4-dimethyl-pentan-3-on 2-( 2,4,5-Trichlorphenoxy) -1 -imid.azolyl- (1) -4,4-dimethyl-
pentan-3-on
2-(3-Chlorphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(3-Chlor-4-methylphenoxy)-1-imidazoly;l-(1 )-4,4-dimethyl- ·
pentan-3-on
2-(3-Trifluormethyl-phenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-
pentan-3-on 2-Phenoxy-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-pentan-3-on
2-(2,3-Dimethylphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-
pentan-3-on 2-(2,3-Dimethylphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-butan-3-on
2-(2,3-Diehlorphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-3-phenyl-propan-3-on 2-(3,4-Dichlorphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-3-phenyl-propan-3-on 2-(4-Chlorbenzyloxy)-1-imidazolyl-(i)-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(4-Methoxyphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(4-Methylphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(3-Nitrophenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(2-Chlorphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(Phenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4-äthyl-4-methyl-pentan-3-on 2-(3-Methylphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(2-Chlor-3-methylphenoxy)-T-imidazolyl-(1)-4,4-dime thyl-
pentan-3-on
2-(2,4-Dimethylphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-
pentan-3-on
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10/1199 OfflGfNÄL INSPECTED
2-(3,4-Mmethylphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethylpentan-3-on 2-(3-Cyanophenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4-äthyl-4-methylpentan-3-on 2-( 3-Trifluormethylphenoxy) -1 -imidazolyl-( 1) -3-phenyl-
propan-3-on r
2-(3-Trifluormethylphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4-phenylbutan-3-on
2-(2-Chlorbenzyloxy)-1-imidazolyl-(1)-4-phenyl-butan-3-on 2-(2-Chlorbenzyloxy)-1-imidazolyl-(1 )-4f4-dimethyl-pentan-3-on
2-(4-Methylbenzyloxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethylpentan-3-on
2-(3,4-Dimethylphenoxy)-1-imidazolyl-(i)-3-phenyl-propan-3-on
2-(4-Methylthiophenoxy)-1-imidazolyl-(i)-4,4-dimethylpentan-3-on 2-(2,4-Dichlorphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethylpentan-3-on
2-(4-Bromphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(2-Diphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(4-Fluorphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(2-Chlor-4-methylphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-
pentan-3-on
2-(4-Nitrophenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(4-Phenylphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-pentan-3-on
2-(2,4ι5-Tribromphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4~dimethylpentan-3-on 2-(314-Dimethoxyphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dime thylpentan-3—on
2-(2-Phenylphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-pentan-3-on 2-(2-Pluor-4-methylphenoxy)-1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-
pentan-3-on
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ORfGINAL !N3PECTED
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Die neuen Wirkstoffe der Formel I sowie deren.Salze besitzen eine sehr gute und breite antimykotische Wirkungj insbesondere gegen Dermatophyten, Epidermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze und Hefepilze, z. B. Triohophyton und Candida, Sie können deshalb init gutem Erfolg gegen Pilzinfektionen bei Mensch und Tier eingesetzt werden.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon Arten, Epidermatophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze.
Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:
Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees-, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem
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Vielfachen einer Einzeldoais entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge V/irkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdoeia entspricht.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägeretoff en sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungehilfsmittel jeder Art zu verstehen. Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Fasten, Salben, OeIe, Cremes, Lotions, Fuder und Sprays genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (o) Feuchthaltemittel, E. B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin, und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternary Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit, und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemischt der unter (a) - (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammenge-
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setzt sein,, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem "bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder
mehreren der oben angegebenen !Prägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen«,
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.. B. Polyäthyl©nglykole, Fette, z. B. Kakaofett, und höhere Ester (z* B« CL .-Alkohol mit Cj g-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe. -
Salben f Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den
Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärken,
Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone,
Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische
dieser Stoffe. N - .
Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum,
Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich
die üblichen Treibmittel, z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B, Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid,
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Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, RicinuBöl und Sesamöl, Glycerin, Glyc.erinf örmal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutlsotonischer Form vorliegen.
Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z. B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Pormulierungsformeln können auch Färbemittel, Konservierungestoffe sowie geruche- und geschmacksverbessernde Zusätze, z, B. Ffefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Sacharin, enthalten.
Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Geaamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehfct aucia die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder deren Sals©n sowie von pharmazeutischen Zuber®itasgeng die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I· und/oder deren Sals'© enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin ζητ Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
Sie Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder lokal, appliai©rt
Im allgemeinen hat es eich sowohl in der Huuan- ale auoh in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder di© Wirkstoffe in Mengen von etwa 30 bis etwa 200, vorzugsweise 50 bis 200 mgAg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und der Schwäre der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittel!},, sowie dem Zeitraum bzw, Intervall, innerhalb welchem di© Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen.Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch Jeden Faohmann auf Grund seines Fachwissehe leicht erfolgen*
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ORIGINAL· INSPECTED
Die gute mikrobiologische Wirksamkeit der neuen erfindungsgemäßen Wirkstoffe ist aus den folgenden in vitro- und in vivo-Versuchen ersichtlich.
Ermittlung des antimykotisehen Wlrkungsspektrums in vitro durch den Reihenverdünnungstest.
Versuohsbeschreibungι Ale Nährsubstrate dienten für Dermatophyten und Schimmelpilze Sabourauds* milieu d'epreuve, für Sproßpilze und biphasieche Filze Fleiechwasser-Traubenzueker-Boüillon. Die Bebrütungstemperatur betrug 2B0O1 die Bebrütungedauer lag
bei 24 bis 96 Stunden.
Die VersuchsergebnisBe sind in Tabelle A zusammengefaßt.
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0 9 8 1 0 / 1 1 9 9 original inspected
Tabelle A: Minimale Hemmkonzentrationswerte in ^f/ml Nährmedium
Verbindung aus Beispiel Wirkstoff Nr.
_ H
(Hydrochlorid) co_c Trichophyton Candida Penicillium Aspergillus mentagrophytes albicans cummune niger
32
• HCl
CO-C(CH3
Le A U <1
na
r-4
W) U U φ ·
CB-H
H H Φ
« Ö 04
α] α •ö •Η
3S
O td
•η Λ U Φ
+» O
Φ -P
OO O
-R M
U U
O Tj
O ^l fr· «-Η aJ Φ 3 o> EH> «pq
CO CM
κ\ CNJ CVJ
409810/ 1 ORtGlNAL INSPECTED
Tabelle A - Fortsetzung Verbindung aus
Beispiel Wirkstoff Nr4 ^
12
14
CHo-CH-O-
CO-C(CH^),
lH3
HCl
CO-C(CH3)
Trichophyton Candida Penieilllum Aspergillus mentagrophy t ea albicans coamune niger
<1 < 1
16
Le A 14 - 23 -
Tabelle A - Fortsetzung Verbindung aus
Beispiel Wirkstoff Hr.
Trichophyton Candida Penicillium Aspergillus mentagrophytes albicans commune niger
15
<1
CH2OH
10
Cl
3H2-CH-O
HCl
Cl
CO-
HCl Cl
O-C(CH3)3 16
16
Le A U - 24 -
Antimykotische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I im Tierexperiment
a) Lοkaianwendung bei der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie (Erreger: Trichophyton mentagrophytes)
Versuohsbeachreibung:
Eine 1 #ige Lösung der Wirkstoffe in einem Dimethylsulfoxid/ Glycerin/Wasser-Gemiseh (1 : 3 : 6) oder in Polyäthylenglykol 400 wurde während 11 bis 14 Tagen einmal täglich lokal appliziert, nachdem die Trichophytie experimentell erzeugt -worden war. ;
Die VersuchBergebnisse werden durch die Tabelle B wiederge- . geben:
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10/11 9 9 OfHQlNAU INSPECTfeD
Tabelle B: Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der , Formel I bei Meerschweinchen-Trichophytie
Verbindung aus Beispiel Nr.
Lokale Wirkung bei Trlohophyton mentagrophytea
1 4
5 ,6 V J 8 12 14 10
++ μ schwache Wirkung
+++ s Wirkung
++++ * gute Wirkung
+++++ s sehr gute Wirkung
(Reduzierung der Infektionszeichen)
(rasche Abheilung der Infektion)
(völlige Unterdrückung von Infektionszeiohen)
Ie A U - 26 -
i* 0 9 H 1 0 / Π 9 9
ORiGINAL INSPECTED
b) Wirkung (orale Applikation) "bei der Quinckeanum-Trichophytie der weißen Maus
Mit Dosen von 2 χ 100 mg/kg Körpergewicht, täglich einmal bis zum achten Tag der Infektion per os gegeben, konnte das Angehen der Quinckeanum-Infektion bei Mäusen unterdrückt werden.
Das Ergebnis ist aus Tabelle C zu entnehmen:
Tabelle C: Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der
Formel I bei der Quinckeanum-Trichophytie der
weißen Maus
Verbindung aus
Beispiel Orale Wirkung bei
. Nr. . Trichophyton mentagrophytes
12 +++
14 +++
Zeichenerklärung: siehe Tabelle B
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lNSPECTeo
. 2;.' /. Γ Λ 5 4
c) Candidose der Mäuse
Versuchsbeschreibung:
Mäuse vom Typ SPF-C1 wurden intravenös mit 1 - 2 χ logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert waren, infiziert.
Die Tiere wurden zweimal täglich post infektionem mit 100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.
ünbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem an der Infektion. Die Überlebensrate am 6. Tage post infektionem betrug bei den Kontrolltieren 2 bis 3 pro 20 Tiere (-10 - 15 #).
Die Versuchsergebnisse sind in.Tabelle D zusammengefaßt:
Tabelle D: Wirkung (oral) bei Mäuse-Candidoae
Verbindung aus ,, ■
Beispiel Nr. Orale Wirkung bei
, Candida albicans
8 ♦++
12 ++♦
15 ++
Zeichenerklärung t
++++ β gute Wirkung =>80 i> Überlebende am 6. Tag p. i.
+++++ s sehr gute Wirkung =>90 $> Überlebende am 6. Tag p. i.
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ORIGINAL INSPECTED
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Die erfindüngagemäßen Verfahren seien anhand der folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1
CH2-OH-O-^/ . CO-C(CH3
16,0 g (0,05 Mol) 2-(4-Chlorphenoxy)-2-brom-4|4-dimethylpentan-3-on werden in 120 ml Acetonitril mit 12 g (0,207 Μοί) Imidazol 12 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum bis fast zur Trockne abdestilliert, anschließend werden 50 ml Äther und 50 ml gesättigte ätherische Chlorwasserstofflösung zugegeben. Das entstandene Ul wird abdekantiert, mit dreimal je 50 ml Äther aufgekooht und die Ätherphase abdekantiert.
Das hinterbleibende Ul wird mit 120 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 50 ml Wasser versetzt, 20 g festes Natriumbioarbonat zugegeben, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit zweimal je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit je 50 ml Wasser zweimal gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene öl wird mit Ligroin/Petroläther angerieben, wobei es kristallisiert. Nach dem "Umkristallisieren aus Ligroin/Petroläther erhält man 2,6 g 2-(4-Chlorphenoxy) -1-imidazolyl-(1)-4,4-dimethyl-pentan-3-on (17 # der Theorie) vom Schmelzpunkt 68 - 730C.
NMR: /CH 5,18 (Triplett) CfCH2 4,40 (Düble tt)
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OFUöfNÄL TRBPECTED Ausgangsprodukt
\-o-g-co-c(cH3)3
Das Ausgangsprodukt 2-(4-Chlorphenoxy)-2-brom-4,4-dimethylpentan-3-on wird durch Bromierung von 2-(4-Chlorphenoxy)-4,4-dimethyl-pentan-3-on mit elementarem Brom in Tetrachlorkohlenstoff bei 40° - 5O0C gewonnen? Schmelzpunkt ι 95°C.
Die übrigen Ausgangsstoffe sind auf die gleiche Weise erhältlich.
Beispiel 2
0-C(CH3)
g (0, Mol) 2-(2,5-Dichlorphenoxy)-1-hydroxy-4,4-dimethyl-pentan-3-on werden in 200 ml Toluol aufgenommen, dazu 10,2 g (0,14 Mol) Imidazol zugetropft und die ReaktionslOsung 3 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Danach wird das Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert, da« erhalten· Ol wird alt 100 ml Wasser versetzt und zweimal Bit je 100 el Methylenchlorid extrahiert.
Sie organische Phase wird mit zweimal 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
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ORfGINAL INSPECTED
Man erhält ein öl, das in 50 ml Äther aufgenommen und mit 50 ml, mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigtem Äther versetzt wird. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, das resultierende Öl mit einem Gemisch aus 500 ml Ligroin und 3OD ml Essigester aufgenommen und unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem vorsichtigen Abgießen der entstandenen Lösung und Abkühlen derselben fallen 18,5 g (49 % der Theorie) 2-(2,5-Dlchlorphenoxy)-4i4-dimethyl-1-(1-iinidazolyl)-pentan-3-on-hydrochlorid als farblose Kristalle aus, die durch Abfiltrieren gewonnen werden. Schmelzpunkt! 1620C (Zersetzung) .
Ausgangsstoff
26,1 g (0,1 Mol) 1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3,3-dimethyl-butan-2-on werden in 200 ml Äthanol gelöst, dazu 20 g (0,24 Mol) 40 #ige Pormaldehydlöaung und danach etwa 5 ml 10 ^ige Natronlauge bis zum P11 9 zugegebene Bis !©aktionsmischung wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit Petroläther gut naehgewaschen. Das Eiltrat wird im Vakuum eingeengt. Zurück bleibt ein Öls rohes 2-(2,5-Dichlorphenoxy ) -1 -hydroxy-4,4-dimethyl-pentan-3-;on·
Die übrigen Ausgangsstoffe sind auf die gleiche Weise erhältlich. In vielen Fällen können die Verbindungen der Formeln IV und V unter den oben angegebenen Bedingungen über die Verbindungen der Formel II in einem Eintopfverfahren. Mit Imidazol zu Verbindungen der Formel I umgesetzt werden.
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ORJGINAl- INSPECTED
Beispiel 3
CH2-CH-O
24 g (0,1 Mol) i-Chlor-2-phenoxy-4,4-dimethyl-pentan-3-on
20
vom Brechungsindex η ^= 1,5081 werden zu einer Lösung von 13,6 g (0,2 Mol) Imidazol in 150 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben. Die entstandene Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt; danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, mit Methylenchlorid aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 25,3 g (93 # der Theorie) 1-Imidazolyl-(1)-2-phenoxy-4,4-dimethyl-pentan-3-on als öl vom Brechungsindex η^ « 1,5193.
Ausgangs pr ο dukt
Cl-CH2-CH-O-/
CO-
C(CH3).
22,3 g (0,1 Mol) 1-Hydroxy-2-phenoxy-4,4-dimethyl-pentan-3-on (Herstellung gemäß Beispiel 2) werden in 120 ml Methylenchlorid gelöst und zu dieser Lösung 7,3 ml (0,1 Mol) Thionylchlorid bei Raumtemperatur getropft. Der Beginn der Reaktion kann durch gelindes Erwärmen beschleunigt werden. Nach dreistündiger Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand im Hochvakuum entgast.
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0 9 8 10/1199 original inspected
Man erhält 21,8 g (9.1 ί> der Theorie) l-Chlor^-phenoxy^^-
20
dimethyl-pentan-3-on als öl vom Brechungsindex η ^ = 1,5081. .
Die übrigen Ausgangsstoffe können auf die gleiche Weise erhalten werden.
Nach den Verfahren a) und b) werden in jeweils guten Ergebnissen gemäß den Beispielen 1 bis 3 die folgenden Beispiele der Tabelle 1 erhalten:
Tabelle 1.
Ir, 21
H-C-C-Y-
H XJ-R
Beispiel R1 ' R2' 1fr.
X» Y' Schmelzpunkt
4 H
5 H
6 H
7 ' H
/~\_Cl
Cl
Cl
C(CH,), CO 0 Hydrochlorid 5 5 127
C(CH,), CO 0 Hydrochlorid 3 3 118
C(CH,), CO 0 Hydrochlorid p ^ 148-150
0(CHj)3 CO 0 102 -
106
C(CH,), CO 0 Hydrochlorid * 3 H6 - 148
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Fortsetzung Tabelle
Beispiel H1 H2 Hr.
X Y Schmelzpunkt
10 H-
11 H
Cl
Cl
V-CH, C(CH,), CO 0 Hydrochlorid 3 ? 82 - 90
C(CH,), CO 0 Hydrochlorid 3 3 180 - 183
C(CH,), CO 0 Hydrochlorid 55 135
12 H ei
13 H
14 H
15 H
16 H
17 H
CH,
C(CH,), CO 0 Hydrochlorid 5 3 147 - 150
C(CH,), CO 0 Hydrochlorid 5 5 144 - 146
O(CH3)3 CO 0 111 - 112
C(CH3J3 CO O 105 - 107
CH2OH
CH, CH,
CH,
C(CH,), CO 0 Hydrochlorid 5 3 143 - 147
C(CH,), CO 0 Hydrochlorid 5 5 164 - 165
18 H CH,^/ \V C(CH3J3 OO O Hydrochlorid * Stellung der CH20H-Gruppe nicht bekannt.
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Claims (1)

  1. R für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,
    R2 für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,
    R^ für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,
    Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und
    X für eine Ketogruppe oder ein funktionelles Derivat einer Ketogruppe steht,
    und deren Salze,
    2. Verfahren zur Herstellung von 1-Äthyl-imidazolen der Formel
    ,1
    CHo-A-Y-R2
    Le A U 581 - 35 -
    0.9810/1 T99
    In welcher
    R für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,
    R2 für Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,
    R5 für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht,
    Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und
    X für eine Ketogruppe oder ein funktionelles Derivat einer Ketogruppe steht,
    und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) Verbindungen der Formel
    V R4-H9C-C-Y-R2
    Lr5
    in welcher
    1 2 "3
    R , R , R , X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R für Chlor, Brom oder
    die Hydroxylgruppe steht, mit Imidazol umsetzt, oder
    ■■> ■'..< c
    Le A U 581 - 36 -
    409810/1 199
    b) zur Herstellung von Verbindungen, in denen R ifür Wasser stoff steht, Verbindungen der Formel . <
    Hai
    H3C-C-Y-R2
    in welcher ■
    2 3
    R , R , X und Y die oben angegebene Bedeutung
    haben und Hai für Chlor oder Brom steht, mit Imidazol in Gegenwart von Säurebindern umsetzt,
    und gegebenenfalls aus den gemäß den Verfahrensvarianten a) und b) erhaltenen Basen nach üblichen Methoden ein Salz herstellt. ·
    3« Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1-Äthyl-imidazol gemäß Anspruch 1.
    4. Verfahren zur Herstellung von antimykotischen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Äthyl-imidazole gemäß Anspruch 1 mit inerten nicht-toxisxjhen pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
    5, Verfahren zur Behandlung von Mykosen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Äthyl-imidazole gemäß Anspruch t Menschen oder Tieren appliziert, die an Mykosen erkrankt sind.
    Ie A.14 50l »37
    ORIGINAL INSPECTEt)
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