DK155283B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(beta-(r-thio)-phenethyl)-imidazoler eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(beta-(r-thio)-phenethyl)-imidazoler eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK155283B DK155283B DK427075AA DK427075A DK155283B DK 155283 B DK155283 B DK 155283B DK 427075A A DK427075A A DK 427075AA DK 427075 A DK427075 A DK 427075A DK 155283 B DK155283 B DK 155283B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- imidazole
- formula
- dichloro
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 122
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- -1 2,4,3-trichlorophenethyl Chemical group 0.000 claims description 55
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Cl)C=C1 GKQXPTHQTXCXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 46
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 6
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 3
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 1-Pentanethiol Chemical compound CCCCCS ZRKMQKLGEQPLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSWSKDXFOIOXKW-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C1=CNC=N1 QSWSKDXFOIOXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJZDPKMMZXSKT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HNJZDPKMMZXSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 241001480035 Epidermophyton Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000893976 Nannizzia gypsea Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 241000223229 Trichophyton rubrum Species 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 2
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSPXTTVUJDSRNJ-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl ZSPXTTVUJDSRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- CUCKXDPCCYHFMQ-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methanethiol Chemical compound SCC1=CC=C(Br)C=C1 CUCKXDPCCYHFMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKTRHMNWVZRZJQ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanethiol Chemical compound FC1=CC=C(CS)C=C1 RKTRHMNWVZRZJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methanethiol Chemical compound COC1=CC=C(CS)C=C1 PTDVPWWJRCOIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGFYZLVFPSGUIX-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanethiol Chemical compound CC1=CC=C(CS)C=C1 AGFYZLVFPSGUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIYKSYBJKIMANV-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)methanethiol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CS)C=C1 UIYKSYBJKIMANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- QNGBRPMOFJSFMF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-sulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(S)C=C1 QNGBRPMOFJSFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAUFBYDMOQCNA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-butoxyphenyl)-2-heptylsulfanylethyl]imidazole Chemical compound C=1C=C(OCCCC)C=CC=1C(SCCCCCCC)CN1C=CN=C1 LZAUFBYDMOQCNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJZPZMEUIMMAW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-tert-butylphenyl)-2-chloroethyl]imidazole Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(Cl)CN1C=NC=C1 CHJZPZMEUIMMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLMLGZUZTFMXSA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentachlorobenzenethiol Chemical compound SC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl LLMLGZUZTFMXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGBVJFREPSJSNG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1Cl FGBVJFREPSJSNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIULLHZMZMGGFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC(Cl)=CC=C1Cl QIULLHZMZMGGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 2-Naphthalenethiol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S)=CC=C21 RFCQDOVPMUSZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 2-Propene-1-thiol Chemical compound SCC=C ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Br YUQUNWNSQDULTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1Cl PWOBDMNCYMQTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXDGZCLTJURFAT-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylethanethiol Chemical compound SCCC1CCCCC1 YXDGZCLTJURFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CS1 UUPZTFTUZUQRQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUYFTLLFNDZPS-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trichlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 VHUYFTLLFNDZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Cl)=C1 CQJDYPZUDYXHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSDGVJFDZRIBR-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropane-1-thiol Chemical compound SCCCC1=CC=CC=C1 IUSDGVJFDZRIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S)C=C1 WCMLRSZJUIKVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSZQSTUDNPQHCA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(trifluoromethyl)benzenethiol Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(S)=CC=C1Cl VSZQSTUDNPQHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 description 1
- 241000186811 Erysipelothrix Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480048 Trichophyton tonsurans Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanethiol Chemical compound SC1CCCCC1 CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBXAOOHHILPSR-UHFFFAOYSA-N cyclohexylmethanethiol Chemical compound SCC1CCCCC1 FWBXAOOHHILPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N dodecane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCCCCS WNAHIZMDSQCWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- TXQBOLVPIPIACK-UHFFFAOYSA-N hex-3-yne-1-thiol Chemical compound CCC#CCCS TXQBOLVPIPIACK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012263 liquid product Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960005040 miconazole nitrate Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004712 n-pentylthio group Chemical group C(CCCC)S* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZVEZMVFBMOOHAT-UHFFFAOYSA-N nonane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCCS ZVEZMVFBMOOHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- MNRJYRXHCBOCAS-UHFFFAOYSA-N oct-2-yne-1-thiol Chemical compound CCCCCC#CCS MNRJYRXHCBOCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZCOBXFFBQJQHH-UHFFFAOYSA-N octane-1-thiol Chemical compound CCCCCCCCS KZCOBXFFBQJQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- ZDIZVOYIUYVPCG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-ethyl-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1O ZDIZVOYIUYVPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 155283 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-[jS-(R-thio)-phenethyl ]-imidazoler med form 1 en 5 Γ 71 —cel—· I 2 \===/ (I)
R
10 hvori R er C|_r[2-a ilkyl, C2-i2“alkeini¥'11» c6-10-ar"c2-4“a'lkeny1» substitueret Ce_i§_ar-C2-4-alkenyl, &2-12"a1kyny1» Cg-g-cykloalkyl, C5.8-cykl°alkyl-Ci-3-alkyl, Cg_2ø-ar-Ci_4-alkyl, substitueret C5-io_ar_cl-4_a^ky^» C6_io-aryl eller substitueret C6-io-aryl' idet 15 nævnte substituerede aralkenyl, substituerede aralkyl og substituerede aryl indeholder en, to eller tre substituenter på aryldelen valgt fra den gruppe, som består af halogen, Cj-g-alkyl, C^-g-alkoxy og trifluormethy1, R1 er hydrogen, halogen, C^-g-alkyl, Cj_g-alkoxy, C|_@-alkylthi o eller trif1uormethyl , og p er valgt 20 blandt 0, 1 og 2, eller syreadditionssalte deraf.
Udtrykket "alkyl" betegner i den foreliggende tekst en mættet, li-gekædet eller forgrenet acyklisk hydrocarbongruppe med 1-12 carbon-atomer, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobu-25 tyl, t-butyl, n-pentyl, n-heptyl, m-oetyl, n-nonyl, n-dodecyl og lignende. Udtrykket "lavere alkyl" betegner en alkylgruppe, som tidligere defineret, med 1-6 carbonatomer. Udtrykket "lavere alk-oxy" betegner grupper med formlen 30 lavere alkyl-0-, hvori den lavere aUfcylsiibstituent har åen tidligere definerede betydning. Udtrykket Hcycloalkyl" betegner I den foreliggende tekst en mættet, monocyclisk hydroearbongruppe med 5-8 ringcarbonatomer, såsom cy= 35 clopentyl, cyclohesyl, eycloheptyl og lignende. Udtrykket "cycloalkyl-alkyl" betegner en cyeloalkylgruppe, som tidligere defineret, bundet til en uforgrenet3 aeycllsk hydroearbongruppe med 1-3 carbonatomer, som cyclopentylpropyl, eyelohexylmethyl, cyclohexylethyl, cycloheptylmethyl og lignende. Udtrykket ""alkenyl" betegner en uforgrenet eller forgrenet
DK 155283 B
? med 2-12 carbonatomer, såsom allyl, 2-hexenyl, 3-octenyl, 2-octenyl, 2-decenyl og lignende. Udtrykket "aralkenyl" betegner en hydrocarbon-del, hvori alkenyldelen med 2-k carbonatomer er bundet til en hydro= carbongruppe bestående af én eller flere aromatiske ringe og indehol-5 dende 6-10 ringearbonatomer, såsom 3-phenyl-2-propenyl, *+-phenyl-3-butenyl, styryl, 3-naphthyl-2-propenyl og lignende. Udtrykket "alkynyl" betegner en uforgrenet eller forgrenet, acyclisk hydrocarbongruppe med carbon-earbontrippelbindingumætning og indeholdende 2-12 carbonatomer, såsom 2-propynyl, 3-bexynyl, 2-octynyl og lignende. Udtrykket "aryl" lo betegner en hydrocarbongruppe med én eller flere aromatiske ringe og med 6-10 ringearbonatomer, såsom phenyl og naphthyl. Udtrykket "aral= kyl" betegner en hydrocarbondel, hvori alkyldelen indeholder 1-*+ car= bonatomer, og aryldelen er defineret som ovenfor. Repræsentative eksempler på aralkylgrupper omfatter benzyl, 3-phenylpropyl og lignende.
15 Udtrykket "halogen" betegner heri chlor, fluor og brom. Udtrykket "syreadditionssalte" betegner salte af de omhandlede forbindelser dannet med u-organiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og lignende, eller organiske syrer, såsom eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, pyruvsyre, oxalsyre, æblesyre, malonsy-20 re, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensul= fonsyre og salicylsyre.
Fra svensk fremlægge 1sesskrift nr. 364.275 kendes oxyethersubstituerede imidazoler med fungicid og antibakteriel aktivitet, og fra norsk patent nr. 126.180 kendes en ana log i fremgangsmåde 1i1 fremstilling af l-(jS-aryl)-ethylimidazoiderivater, hvilke forbindelser blandt andet omfatter det markedsførte produkt NHconazol. Det har •imidlertid nu overraskende vist sig, at ved i stedet at anvende thiophenylethyl substituerede imidazoler opnås en overraskende gun-30 stig virkning mod svampe og bakterier.
Forskellen mellem de her omhandlede forbindelser og forbindelserne fra SE-patentskrift nr. 364.275 og NO-patentskrift nr. 126.180 er, at i de her omhandlede forbindelser er X altid svovl, mens X kun er 35 0 i SE-patentskrift nr. 364.275 og X er 0 eller NH i NO 126.180, og der er end ikke nogen antydning af forbindelser med X = svovl i de ovennævnte to patentskrifter. Fordelen ved de her omhandlede forbin-
3 DK 155283 B
delser er vist i eksempel 13, hvoraf det også fremgår, at de er terapeutisk mere aktive end miconazol.
Alle forbindelserne med formlen (I) har mindst ét asymmetricentrum, g nemlig det carbonatom, hvortil følgende grupper er bundet: (R1)p~{0) 5 ZSf η og CH2-lQ .
10
Forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse kan følgelig fremstilles i enten optisk aktiv form eller som en race-misk blanding. Med mindre andet er anført, er de heri beskrevne 15 forbindelser alle i den racemiske form. Den foreliggende opfindelse er imidlertid ikke begrænset til fremstillingen af den racemiske form, men omfatter fremstilling af alle de enkelte optiske isomerer af de omhandlede forbindelser.
2Q Om ønsket kan racemiske mellemprodukter eller slutprodukter fremstillet i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse spaltes til deres optiske antipoder ved sædvanlige spaltningsmetoder, f.eks. som beskrevet i U.S.A. patentskrifterne nr. 3.717.655 og nr. 3.839.574, eller ved separering (f.eks. fraktioneret krystallisa-25 ti on) af de diastereomere salte dannet ved omsætning af racemiske forbindelser med formlen (I) med en optisk aktiv syre, eller de diastereomere estere dannet ved omsætning af de racemiske alkoholforstadier af forbindelser med formlen (II) med en optisk aktiv syre. Eksempler på sådanne optisk aktive syrer er de optisk aktive 30 former af kamfer-10-su 1 fonsyre, α-brom-kamf er-jr-sulfonsyre, kamfersyre, methoxyeddikesyre, vinsyre, æblesyre, di acetyl vi nsyre og pyrrol i don-5-carboxylsyre. De separerede, rene diastereomere salte eller estere· kan derpå spaltes ved standardmetoder til fremstilling af de respektive, optiske isomerer af forbindelserne med formlen 35 (I) eller forstadiumalkoholerne.
4 DK 155283 B
En foretrukket gruppe forbindelser er de, hvori R* er halogen, og R er C|_i2-alkyl, C2-i2"a1 kenyl, Cg_iø-ar-C2-4-alkenyl, halogensubstitueret Cg_io-ar-C2-4-alkenyl, c6-10“ar“cl-4-alkyl, halogensubstitueret Cg — ^Q — ar — Ci_4 — alkyl, Cg_iQ-aryl 0g halogensubstitueret 5 Cg_10-aryl.
særligt foretrukne forbindelser er de, hvori [R1]p er monohalogen eller dihalogen, og R er alkyl med 1-12 carbonatomer, 2-alkenyl, phenyl-2-alkeny1, chlorsubstitueret phenyl-2-alkenyl, benzyl, 10 chlor- eller fluorsubstitueret benzyl, phenyl og chlorsubstitueret phenyl. Særligt foretrukne forbindelser er de, hvori [Rl]p betegner 2,4-dichlor, 2,4-dibrom eller 2,4-difluor.
Forbi ndelserne med formlen (I) er virksomme i lægemidler mod svampe 15 og bakterier. Forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse udviser således antisvampevirkning mod menneske- og dy-repathogener såsom
Microsporum audouini, 20 Microsporum gypseum,
Microsporum gypseum - canis, * Epidermophyton floccosum,
Trichophyton ment agro phy tes,
Trichophyton rubrum, 25 Trichophyton tonsurans,
Candida albicans og Cryptococcus neoformans.
30 35
5 DK 1S5283 B
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser desuden anti-bakteriel virkning mod human- og dyrepathogener, såsom
Staphylococcus aureus,
Streptococcus faecalis, « Corynebacterium aenes,
Erysipelothrix insidiose,
Escherichia coli,
Proteus vulgaris,
Salmonella choleraesuis, 10 Pasteurella multocida og
Pseudomonas aeruginosa.
Til farmaceutiske anvendelser kan produkter indeholdende en ved 15 fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse have fast, halvfast eller flydende form, såsom tabletter, kapsler, pulvere, stikpiller, flydende opløsninger, suspensioner, cremer, lotioner, salver og lignende. Farmaceut isk acceptable, ikke-toksiske bærere eller hjælpestoffer, som normalt anvendes til faste produk-20 ter, omfatter trica 1 c iumphosphat, ca1 c iumcarbonat, kaolin, bento-nit, talkum, gelatine, lactose, stivelse og lignende. Til halvfaste produkter kan f.eks. nævntes po1ya1ky1 eng 1yco1 er, vaseline og andre cremeunder 1 ag. Til flydende produkter kan f.eks. nævnes vand, olier af vegetabilsk oprindelse og lavtkogende opløsningsmidler, såsom 25 isopropanol, hydrogeneret naphthaliner og lignende. De farmaceutiske produkter, som indeholder forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, kan underkastes sædvanlige farmaceutiske behandlinger, såsom sterilisation, og kan indeholde sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer, såsom konserveringsmidler, stabilise-30 ringsmidler, emulgeringsmidler, salte til justering af det osmotiske tryk og puffere. Produkterne kan også indeholde andre terapeutisk virksomme forbindelser. Til farmaceutiske anvendelser kan de omhandlede forbindelser administreres til mennesker og dyr ved hjælp af sædvanlige metoder, f.eks. topisk, oralt, parenteralt og 35 lignende. Ved oral indgivelse kan forbindelserne, alene eller i blanding med en egnet bærer, administreres i en dosis fra ca. 12,5 mg til ca. 1000 mg per dosis (baseret på en patient på 70 kg), én
6 DK 155283 B
eller flere gange daglig i løbet af en periode fra adskillige dage til mange uger. Stikpiller kan indeholde fra ca. 1 mg til 500 mg virksomme forbindelser.
Topisk applikation foretrækkes. Til en sådan behandling kan et om-5 råde med eksisterende svampe- eller bakterievækst, eller som skal beskyttes mod angreb af svampe og bakterier, behandles med de omhandlede forbindelser, f.eks. ved pudring, drysning, sprøjtning, skylning, børstning, dypning, påsmøring, overtrækn ing, imprægnering og lignende. Farmaceutiske produkter, som indeholder forbindelserne 10 fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, udøver antisvampe-og antibakterievirkning over et bredt koncentrationsinterval, f.eks. fra ca. 0,1 til 10,0 vægt% af produktet. I hvert tilfælde vil produktet, der skal administreres, indeholde en mængde af den omhandlede forbindelse, som er effektiv til at lindre eller fore-15 bygge den specifikke tilstand, der skal behandles. Den nøjagtige kur til farmaceutisk administration af de omhandlede forbindelser vil nødvendigvis afhænge af behovet hos den, der skal behandles, behandlingstypen, f.eks. hvorvidt behandlingen er forebyggende eller helbredende, den involverede type organisme og naturligvis be-20 handlerens skøn.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde ti"! 25 fremstillingen af de omhandlede forbindelser med formlen (I) i overensstemmelse med følgende reaktions! igning.· ” Il -r^VCHCHo—· 30 L^TtQJi w + hsh (II) (III) i 35 Γ il r^>vcHCH9—n\ rJiØi. ^
7 DK 155283 B
hvori R, r! og p har de tidligere anførte betydninger, og L betegner en konventionel leaving-gruppe eller udskiftelig gruppe, såsom chlor, brom eller en reaktiv estergruppe, såsom CH3~S(0)2~0-ener p-CH3-C6H4-S(0)2-0-.
5 i-[/5-{R-thio)-phenethy 1 ] - imidazolerne med formlen I fremstilles ved at kondensere en forbindelse med formlen II med en thiol med formlen III. I nævnte kondensation kan udgangsmaterialer og reagenser bringes i kontakt på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde 10 og holdes ved en temperatur og i det tidsrum, som er tilstrækkeligt til at fuldende reaktionen. Reaktionsprodukterne kan yderligere isoleres og udvindes fra reaktionsblandingen ved, at der anvendes fremgangsmåder, som er sædvanlige eller kendte i forbindelse med gennemførelsen af sådanne reaktioner eller analoge reaktioner. Ka-15 rakteren af gruppen L er ikke kritisk, og valget heraf dikteres af relative reaktionshastigheder, som kendes for reaktioner af denne type. Chlor, brom og de to estergrupper, der er angivet ovenfor, er kun eksempelvise angivelser.
20
Omsætningen af forbindelser med formlen II med forbindelser med formlen III, hvori R i formlen III er Ci-^-alkyl, c2-i2"alkenyl, c6-10'ar-c2-4"alkenyl, substitueret Cg-icrar-c2-4-alkenyl, C2-12" alkynyl, C5_8~cykloalkyl, C5_8-cykloalkyl-Ci_3-alkyl, Cg_io-ar-25 Ci_4-alkyl eller substitueret C6_io-ar_cl-4“alKy1# gennemføres sædvanligvis i nærværelse af et inaktivt, organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ether eller methanol, i nærværelse af na-triumhydrid eller anden egnet base ved en temperatur fra 20 til 66°C i en periode fra 30 minutter til 24 timer.
30
Omsætningen af forbindelser med formlen II med forbindelser med formlen III, hvori R i formlen III er Cg_io_aryl eller substitueret Cg_io~aryl, gennemføres i nærværelse af et inaktivt, organisk opløsningsmiddel, f.eks. acetone eller methanol, og i nærværelse af kaliumcarbonat eller en anden egnet base under kogning med tilbage-3 5 svaling i en periode fra 30 minutter til 12 timer.
De omhandlede forbindelser med formlen (I) kan isoleres som frie baser, men da mange af forbindelserne i baseform er olier eller
8 DK 155283 B
gummier, er det mere hensigtsmæssigt at isolere og karakterisere forbindelserne som syreaddi tionssalte. Disse salte fremstilles på sædvanlig måde, dvs. ved omsætning af baseforbindelsen med en egnet uorganisk eller organisk syre. Om ønsket kan saltene let omdannes 5 til forbindelserne i baseform ved behandling med alkali, såsom kali umcarbonat , natriumcarbonat eller natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.
Udgangsforbindelserne med formlen II, hvori Ri er hydrogen, methyl, ΙΟ methoxy, halogen, nitro eller C^-g-alkylsulfonyl, er angivet sammen med en fremgangsmåde til deres fremstilling i U.S.A. patentskrift nr. 3.679.697. Forbindelser med formlen II, hvori Ri er forskellig fra de grupper, som er angivet i det ovennævnte patentskrift, kan fremstilles analogt, f.eks. ved bromering af den tilsvarende ace-2 5 tophenon, omsætning af den resulterende 2-bromacetophenonforbindel-se med imidazol, reduktion af den resulterende 2-(1-imidazolyl)-acetophenonforbindel se med natriumtetrahydroborat og til slut omsætning af den resulterende 1-imidazolethanolforbindelse med et thionylhalogenid til fremstilling af 1-[β-halogenphenethyl)-imida-2Q zolforbi ndelserne med formlen II.
FremstilVingen af udgangsmaterialerne illustreres nærmere ved hjælp af følgende fremgangsmåde A.
25 Fremgangsmåde A
En blanding af 1,52 g 4-mercaptoacetophenon, 1,72 g 4-methoxyben-zylchlorid og 1,5 g vandfrit kaliumcarbonat i 50 ml acetone omrøres og tilbagesvales under nitrogen. Efter 4 timers forløb afdampes op-30 løsningsmidlet og overskud af 4-methoxybenzylchlorid under vakuum, og vand sættes til resten. Den resulterende vandige opløsning eks-traheres med ether, og etherekstrakten vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Den resulterende rest omkrystalliseres fra cyklohexan til fremstilling af 4-(4'-methoxyben-35 zylthio)-acetophenon.
Ved at erstatte 4-methoxybenzylchlorid med andre C6-io-ar,“cl-4-al~ kylhalogenider eller substituerede C6_iQ-ar-Ci-4-alkylhalogenider, f
9 DK 155283B
som indeholder en, to eller tre substituenter på aryIdelen valgt fra den gruppe, som består af halogen, C^-g-aT^ ^ Ci-6“a^0XY °9 trifluormethyl, kan på tilsvarende måde fremstilles de tilsvarende substituerede C5_io~3i~“C2_4-alkylthioacetophenoner.
5
Udgangsforbindelserne med formel II fremstilles ud fra de ovenfor beskrevne substituerede aral kylthioacetophenoner ifølge fremgangsmåden fra U.S.A. patentskrift nr. 3.679.697.
Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af følgende eksempler.
10
Eksempel 1-9 illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Eksempel 10-13 illustrerer de omhandlede forbindelsers virkning, og eksempel 14 illustrerer fremstillingen af lægemiddel produkter indeholdende forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen.
15
Eksempel__1 A) En blanding af 1 g 1-(2,4,β-trichlorphenethy1)-imidazol, 1,8 g 3,4-dich1 orthiopheno1 og 1,5 g ka1 iumcarbonat i 50 ml acetone omrøres og koges under tilbagesvaling i 4 timer. Opløsningsmidlet af- 20 dampes under vakuum, og 20 ml vand sættes til resten. Den resulterende vandige blanding ekstraheres med ether, og etherekstrakten vaskes med 50 ml af en mættet natriumchloridopløsning. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes til fremstilling af l-[2,4-dichlor-/3-(3' ,4'-dichlorphenylthio)-phenethyl]-imidazol .
25
Oxalatsaltet af den fri base fremstilles ved tildrypning af ethe-risk oxalsyre til den fri base i ether, til udfældningen er fuldstændig, Produktet filtreres fra og omkrystalli seres fra en blanding af acetone og ethylacetat til fremstilling af 1-[2,4-dich1or-30 j8-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenethyl]-imidazoloxalat, smeltepunkt 161,5-163,5°C.
B) Ved at anvende følgende andre udgangsmaterialer med formel II i stedet for 1-(2,4,β-trich1orphenethy1)-imidazol: l-(£-chlor-4-t-butylphenethy1)-imidazol, l-(3,4,/3-trichlorphenethyl)-i midazol, l-(2,4-di brom-/3-chlorphenethyl)-imidazol og 35
10 DK 1S 5 2 8 3 B
kan der ligeledes fremstilles følgende 1-[β-(3',4’-dichlorphenyl-thio)-phenethyl3-imidazoler, som er karakteriseret som syreadditionssaltene efter behandling på sædvanlig måde med den tilsvarende 5 syre: l-[4-t-butyl-/3(3’, 4'-dichl o r phenyl thi o)-phenethyl ]-imidazol, nitratsalt, dekomp. 142,5-146,5°C, l-CS^-dichlor-jS-iS'^'-dichlorphenylthio) - phenethyl ]-imidazol, ni -10 tratsalt dekomp. 133-137*0, l-[2,4-dibrom-/3-(3',4,-dichlorphenylthio)-phenethyl]-imidazol, nitratsalt dekomp. 132,5-134,5*0 og l-[2,4-difluor-/S-(3,,4'-dichlorphenylthio)-phenethyl]-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 172,5-175°C.
15 C) Ved at anvende 4-chlorthiophenol eller 2,4-dichlorthiophenol som udgangsmaterialer med formel III i stedet for 3,4-dichlorthiophenol og under anvendelse af de tilsvarende udgangsforbindelser med formel II kan følgende 1-[β-(R-thio)phenethyl]-imidazoler fremstilles.
20 1-[ /3 - (41 -chlorphenyl thio)-phenethyl ]-imidazol, oxalatsalt, dekomp.
147,5-149°C, l-[4-chlor-p-(4'~chlorphenylthio)-phenethyl]-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 190-191*0, 2^ l-[2,4-dichlor-/3-(4'-chlorphenylthio)-phenethyl]-imidazol, nitrat salt, smeltepunkt 169,5-170*0, l-[2,4-dichlor^-(2*,4'-dichlorpheny1 thi o)-phenethy13 - i midazol, nitratsalt, smeltepunkt 150-151*0, l-[3,4-dichlor-/3-(4'-chlorphenylthio)-phenethyl]-imidazol, nitrat- ...... 30 salt, dekomp. 123-125,5*0, l-[3,4-dichlor-|S-(2,,4,-dichlorphenylthio)-phenethyl]-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 169-171,5*0.
35
11 DK 155233 B
Eksempel 2 (A) En opløsning af 1 g 1-(2,^,β-trichlorphenethyl)-imidazol i 10 ml tetrahydrofuran sættes til en blanding af 1 g 2,Lf-dichlorbenzylmercap= tan og 220 mg 56fo natriumhydriddispersion i *+0 ml tetrahydrofuran. Efter omrøring i 12 timer ved stuetemperatur afdampes opløsningsmidlet
K
w under vakuum, og 10 ml vand sættes til resten. Den resulterende vandige blanding ekstraheres med ether, og etherekstrakten vaskes med 50 ml af en mættet natriumchloridopløsning. Den organiske fase tørres over mag= nesiumsulfat og inddampes til fremstilling af l-/2,1+-dichlor-p-(2' ,*+' -^dichlorbenzylthio)-phenethylZ-imidazol.
Nitratsaltet af den fri base fremstilles ved tildrypning af salpetersyre til den fri base i ether, indtil udfældningen er fuldstændig. Produktet filtreres fra og omkrystalliseres fra ethylacetat til fremstil-i5ling af l-£5,1+-dichlor-p-(2' -dichlorbenzylthio)-phenethyl7-imidazol= nitrat, dekomponering 133?5-13^55°C.
(B) På tilsvarende måde fremstilles: 20 l_[3.4"dichlor~^-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenethyl]-imidazol, nitratsalt, dekomp. 107-110°C, l-[4-t-butyl-|3-(4'-chlorbenzylthio)-phenet hyl] -imidazol, oxalat-salt, dekomp. 156-158,5°C, 1- [4-n-butoxy-/3- (4' - chlor be nzylthio)-phenethyl]~ imidazol, nitrat-25 salt, dekomp. 113-114°C, 1- [4-n-butoxy-j3 - (n-heptylthio)-phenethyl]-imidazol, oxal atsal t, dekomp. 124,5-130°C, l-Z^^-dichlor-p-^'-chlorbenzylthio)-phenethylj^-imidazol, nitratsalt, smeltepunkt 130,5-132°C, 30 l-Z2,1+-dichlor-p-(3' ,V -dichlorbenzylthio) -phenethyl7-imidazol, nitrat= salt, dekomp. 95-96,5°C, l-/2,i+-dichlor-p-(n-heptylthio)-phenethyl7-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 106-109°C, 1—Z3, diGtLloi*—β—C if- ’ -chlorbenzylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, 35 dekomp. 171+-175°C, 1-/3 ^-dichlor-p-O ’jV-dichlorbenzylthio)-phenethyl/-imidazol, oxalat= salt, dekomp. 176-177,5°C,
12 DK 165283 B
l-[2,4-d i brom-/3-(4'-chlorbenzylthio)-phenethyl] -imidazol, nitratsalt, dekomp. 126,5-128°C, l-[2,4-difluor-£-(3‘,4'-dichlorbenzylthio)-phenethyl]~imidazol, oxalatsalt, dekomp. 89,5-93,5°C og l-[2-trifluormethy1-β-(3',4'-dichlorbenzylthio)-phenethyl]-imida-5 zol, nitratsalt, dekomp. 134,5-137°C.
Eksempel 3
Ved at gentage den fremgangsmåde, som er angivet i afsnit A i ek-10 sempel 1 under anvendelse af 1-(2,4,β-trich1orphenethy1)-imidazol eller 1-(3,4,β-trichlorphenethy1)-imidazol som udgangsmaterialer med formlen II og under anvendelse af 4-trifluormethylthiophenol, 4-chlor-3-trifluormethylthiophenol, 3,4,5-trichlorthiophenol eller pentachlorthi ophenol som udgangsmaterialer med formlen III kan der 15 fremstilles følgende 1-[β-(R-thio)-phenethyl]-imidazoler, der er karakteriseret som syreadditionsaltene efter behandling på sædvanlig måde med den tilsvarende syre: l-Z2,^-dichlor-p-(V-trifluormethylphenylthio)-phenethyl7-imidazol, 20 oxalatsalt, dekomp. 178-178,5°C, l-Z^j^-dichlor-p-C^t1 -chlor-31 -trifluormethylphenylthio) -phenethyl7-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 186-187,5°C, l-Z2,^-dichlor-p-(3’ ,*+’ ,5’ -trichlorphenylthio)-phenethyl7-imidazol, nitratsalt, dekomp. 173-185,5°C, 25 1-Z2,^-dichlor-p-(pentachlorphenylthio)-phenethyl7-imidazol, nitrat= salt, dekomp. 201-202,5°C, 1-Z3 ,^-dichlor-p-C^·1 -trifluormethylphenylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 170-171°C og 1-Ζ3Α“3ίεϊι1οΓ-β~(^-1 -ehlor-3’ -trifluormethylphenylthio) -phenethyl7-30 imidazol, oxalatsalt, dekomp. 165-166°C.
Eksempel 4
Ved at gentage fremgangsmåden, som er angivet i afsnit A i eksempel 35 2, men ved at anvende følgende andre udgangsmaterialer med formlen III i stedet for 2,4-dichlorbenzylmercaptan:
13 DK 155283 B
pentylmercaptan, octylmercaptan, nonylmercaptan, dodecylmercaptan, 5 3-phenyl propyl mercaptan , cykl ohexyl mercaptan , cyklohexylmethyl mercaptan, cyklohexylethyl mercaptan, allylmercaptan, jO 2-octenylmercaptan, 3-phenyl-2-propenylmercaptan, 3-(4-chlorphenyl)-2-propenylmercaptan, 3- hexynylmercaptan, 2-octynylmercaptan, j5 benzylmercaptan, 4- methyl benzyl mercaptan, 4-t-butylbenzyl mercaptan, 4-trifluormethylbenzylmercaptan, 4-methoxybenzy1 mercaptan , 2o 3,4,5-tri methoxybenzyl mercaptan, 2,4,5-trichi orbenzyl mercaptan, 4-brombenzylmercaptan eller 4-fluorbenzylmercaptan 25 kan der fremstilles følgende 1-[2,4-d i ch 1 or-j3-(R-t h i o) -phenethy 1 ] -imidazoler, der er karakteriseret som syreadditionsaltene efter behandling på sædvanlig måde med den tilsvarende syre: l-/2,*+-dichlor-p-(n-pentylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, koagulerer ved 99°C5 30 l-/2,^-dichlor-p-(n-octylthio)-phenethyl7-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 101,5-103,5°c, l-Z2,*+-dichlor-p-(n-nonylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, gelerer ved 82,5°C, l-Z2,^-dichlor-p~(n-dodecylthio)-phenethyl7-imidazol, oxalatsalt, smel-35 tepunkt 12^+, 5°C5 l-Z2,^-dichlor-p-(3-phenylpropylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 87,5-9Q°c,
DK 1552 8 3 B
14 1-/2,k-dichlor-p-(cyclohexylthio)-phenethylZ-imidazol, nitratsalt, smeltepunkt 11*+, 5-117? 5°C, 1-/2, l+-dichlor-p-( cyclohexylmethylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalat-salt, dekomp. 122,5-li+0°C, 5 l-/2,*+-dichlor^-(cyclohexylethylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 10*4-108,5°C? 1-/2, ^-dichlor-p -(allylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalats alt, smeltepunkt 8*4,5-123°C, l-/2,*f-diehlor^-(2-octenylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smel-1Q tepunkt 112,5-116,5°C, l-/2,*4-dichlor^-(3-phenyl-2-propenylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 151-l60,5°C, l-Z2,*^—dichlor-β-(*4, -chlorphenyl) -2-propenylthio) -phenethylZ-imidazol, nitratsalt, dekomp. 123-126°C, 15 1-/2,*4-dichlor^-(3-hexynylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 90j5-95°C, 1-/2,l+-dichlor-p-(2-octynylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 118-119,5°C, l-/2,*4-dichlor^-(benzylthio)-phenethylZ-imidazol, nitratsalt, smelte-20 punkt 110-1‘12°C, l-Z2,*4-dichlor^-(*4'-methylbenzylthio)-phenethylZ-imidazol, nitratsalt, smeltepunkt 110,5-112°C, l-/2,*+-dichlor^-(*4'-t-butylbenzylthio)-phenethylZ-imidazol, nitratsalt, dekomp. l62,5-l63°C, 25 l-/2,^-dichlor-p-(!+' -trifluormethylbenzylthio) -phenethylZ-imidazol, nitratsalt, dekomp. 112-11*4°C, l-/2,*4-dichlor^-(*4'-methoxybenzylthio)-phenethylZ-imidazol, nitratsalt, dekomp. 118-119?5°C? l-/2,*4-dichlor^-(3' ?*4', 51 -trimethoxybenzylthio) -phenethylZ-imidazol, 30 oxalatsalt, gelerer ved 1*47°C? l-/j2,l+-dichlor-p-( 2’,*4', 5' -trichlorbenzylthio) -phenethylZ-imidazol, nitratsalt, dekomp. 172,5-173?5°C, l-/2,*4-dichlor^-(*4'-brombenzylthio)-phenethylZ-imidazol, nitratsalt, dekomp. 137-i38°C eller 35 1-/2,^--dichlor-β-(^1 -fluorbenzylthio)-phenethylZ-imidazol, nitratsalt, dekomp. 10*4,5-107? 5°C.
1S DK 155283 B
Eksempel 5
Ved at gentage den i afsnit A i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, under anvendelse af 1 - (4 ,/3-d i ch 1 orpheny 1 ethy 1) - i m i dazo 1 eller 1-5 (2,4,0-trichlorphenethyl)-imidazo1 som udgangsmaterialer med form len II og under anvendelse af følgende andre udgangsmaterialer med formlen III i stedet for 3,4-dichlorthiophenol: thiophenol, β-thionaphthol, 4-methylthiophenol, 4-methoxythiophenol, 3- methoxythiophenol, 2-chlorthiophenol, 15 3-chlorthiophenol, 2,5-dich'lorthiophenol, ^-bromthiophenol, 4- fluorthiophenol, 2o kan der fremstilles følgende 1-[ 4-ch 1 or-jS-{R-th io)-phenethy 1 ]-im i -dazoler eller 1-[2,4-d i chl or-ø-(R-thio)-phenethy 1 ] - im i dazol er, som er karakteriseret som syreadditionssaltene efter behandling på sædvanlig måde med den tilsvarende syre: l_/tj._chlor-p-(phenylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, dekomp.
25 166-167°C, l_/l+_chlor-p-(2-naphthylthio)-phenethy 17-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 193,5-19^0, l-Z4-chlor-p-(4'-methylphenylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 199}5-200°0, Λ Λ l-Z4-chlor-p-(4'-methoxyphenylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 177-178°C, l-Z4-chlor^-(3' -methoxyphenylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 164,5-165,5°C5 1-/4-chlor-p-(2'-chlorphenylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, 35 smeltepunkt 177-178°C, l-Z4-chlor^-(3’ -chlorphenylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 169,5-171,5°C,
16 DK 155283 B
l-Z?+-chlor-p-( 2', 5 ' -diehlorphenylthio) -phenethyl7-imidazol, oxalat-salt, smeltepunkt 181,5-183,5°C, l-Z^-chlor-p-^1 -bromphenylthio)-phenethyl7-iniidazol, oxalatsalt, de-komp. 185-186,5°C °g 5 l-Z^-chlor-p-C^·' -fluorphenylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 182,5-183°C.
Eksempel 6 10
Ved at gentage fremgangsmåden, som er angivet i eksempel 1, under anvendelse af de for det specielt fremstillede 1-[j3-(R-thio)-phen-ethyl]-imidazol tilsvarende reaktanter, kan der fremstilles følgende forbindelser, som er karakteriseret som syreadditionssaltene efter behandling på sædvanlig måde med den tilsvarende syre: 15 trifluormethyl-p-CV -tert. -butylphenylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt l6l-l62°C, l-Z^j^-dimethyl-p-O',V-diehlorphenylthio)-phenethylZ-imidazol, ni= trats alt, dekomp. l65,5-l66°C, l-Z^-methoxy-p-O ’ ,*+' -diehlorphenylthio) -phenethyl7-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 1^5,5°C, l-Z^-methoxy-p-^'-tert.-butylphenylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 13 95 5-1^19 5°G, 25 l-/2,^-dimethoxy-p-(3',^'-diehlorphenylthio)-phenethyl7-imidazol, ni= tratsalt, dekomp. 15555-158°C °9 l-Z^j^-dichlor-p-Cn-butoxyphenylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt Ι^β-ΐΜΛΐ, 30 Eksempel 7
Ved at gentage fremgangsmåden, som er angivet i eksempel 2, under anvendelse af de til det specielt fremstillede l-[|3-(R-thio)-phen-ethyl]-imidazol tilsvarende reaktanter, kan der fremstilles følgen-35 de forbindelser, der er karakteriseret som syreadditionssaltene efter behandling på sædvanlig måde med den tilsvarende syre:
17 DK 155283 B
1-/2,^-difluor-p-(n-nonylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 79,5—81+°C, l-Z^j^-dimethyl-p-iV-chlorbenzylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 80,5-83% l-/^-methoxy-p-(3-phenylpropylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 75-83°C, l-/!+-methoxy-p-(n-dodecylthlo)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 90-93°C, l-Z^j^-dichlor-p-i1'-naphthylmethylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalat-salt, koagulerer ved 86°C, skummer ved 86-121,5% I-/1!·-chlor-p-(ethylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 157-158% l-/2,^-dichlor-p-(n-undec-10-enylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 82-107°C, nl-/2,!+-dichlor-p-(3-(if' -methylphenyl)-prop-2-enylthio) -phenethylZ-
* ^ Q
imidazol, nitratsalt, smeltepunkt 133)5-137 C, l-Z^j^-dichlor-B-G-^' -tert. -butylphenyl) -prop-2-enylthio) -phenethylZ-imidazol, nitratsalt, smeltepunkt 1^7-153)5°C og 1-/2,^-dichlor-p-(3-(^+1 -chlorphenyl) -propylthio) -phenethylZ-imidazol, 2o oxalatsalt, smeltepunkt 111-113%
Eksempel 8 l-/^--chlor-p-(!+'-chlorphenylthio)-phenethylZ-imidazolnitrat (1 g) i 25 100 ml dichlormethan omrystes med overskud af fortyndet kaliumcarbonat-opløsning, indtil saltet er fuldstændig opløst. Det organiske lag skilles derpå fra, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Fordampning af opløsningsmidlet giver l-A-chlor-p-tV -chlorphenylthio) -phen= ethylZ-imidazol som en gummi.
30 På tilsvarende måde kan syreadditionssaltene af alle forbindelserne med formlen (I) omdannes til de tilsvarende forbindelser i baseform, f.eks.
35 l-/2,^-dichlor-p-(3’%-dichlorphenylthio)-phenethylZ-imidazol, l-/2,i+-dichlor-p-(2I , V -dichlorbenzylthio) -phenethylZ-imidazol, 1-/2,^-dichlor-p-Cn-heptylthio)-phenethylZ-imidazol, 1-/2,^-dichlor-p-(V-chlorphenylthio)-phenethylZ-imidazol og n η · _ η* π___ o f\.% _ i_ n_________-i j_i_ · _ \ __n_____j_i___-i 7 j:___: -3 _ ~
18 DK 155283 B
Eksempel 9
Salpetersyre (70$, d = 1,^2) dryppes til en omrørt opløsning af 2,5 g 5 l-Z^-chlor-p-^1-chlorphenylthio)-phenethyl7-imidazol i *+0 ml vandfri ether, indtil udfældningen er fuldstændig. Produktet filtreres fra, vaskes med ether og tørres. Omkrystallisation fra ethylacetat giver l-Z^-chlor-p-i^1-chlorphenylthio)-phenethyl7-imidazolnitrat, smeltepunkt 136,5-137,5°C.
10
Eksempel 10
Den antibakterielle virkning af visse forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse og af "Keflin", som er natrium-15 saltet af 7-(thiophen-2-acetamid)-cephalosporansyre, illustreres i det følgende.
Streptococcus faecalis, en grampositiv bakterie, dyrkes ved 37°C i Bra in-Heart-i nfus ionsmedium (Difco). Efter 24 timers forløb fortyn-20 des kulturen til en koncentration på 1 x 108 celler/ml med vækstmediet. Af denne suspension sættes 0,05 ml til forskellige fortyndinger af forbindelserne, der skal afprøves.
Forbindelserne, der skal afprøves, er opløst i dimethylsulfoxid, etha= 25 nol eller vand i en koncentration på 10 mg/ml og derefter fortyndet med sterilt vand til fremstilling af en lageropløsning med en koncentration på 100 jig/ml. Ud fra denne lageropløsning fremstilles der passende fortyndinger. Ca. ml af hver fortynding sættes til et sterilt prøverør, og 0,05 ml af det ovenfor fremstillede podestof sættes der-30 på til hvert rør. Inkubation gennemføres derpå i 2h timer, og den minimale hæmningskoncentration (MIC), som er koncentrationen, hvorved der ikke optræder nogen synlig vækst, bestemmes derpå.
35 19 DK 15528 3 B_____
Tabel I
Minimal hæmningskoncen-
Forbindelse t ration jig/ml
Keflin 33 5 l-Z^j^-dichlor-p-O' ,4·' -dichlorphenylthio) - ___ phenethylZ-imidazolnitrat 10 1-Z2,b-dichlor-p-(4·'-chlorbenzylthio)-phen= ethylZ-imidazolnitrat 10 l-Z?+-chlor-p-(4·1 -chlorphenylthio) -phenethylZ-1C imidazolnitrat 3?3
Eksempel 11 15 Anti svampevirkningen af visse forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse og af "Miconazol", som er 1-[2,4-dich1or-β-{2',4'-di ch1orbenzy1oxy)-phenethyl]-imidazolnitrat, illustreres i det følgende.
2o Trichophyton rubrum dyrkes på Sabourad dextrose agar (Difco) ved stuetemperatur i ik dage. Svampelaget fjernes derpå fra agar-skråsubstra-tet og homogeniseres til en fin suspension i Sabouraud Dextrose-medium. Denne suspension fortyndes til en ensartet koncentration (OD på 0,1 ved 600 nm), og 0,05 ml sættes til forskellige fortyndinger af forbin-25 delserne, der skal afprøves.
Forbindelserne, der skal afprøves, er opløst i dimethylsulfoxid, ethanol eller vand i en koncentration på 10 mg/ml og derefter fortyndet med sterilt vand til fremstilling af en koncentration på 100 μg/ml.
Ud fra denne lageropløsning blev der fremstillet passende fortyndinger. 30 .
Ca. 4- ml af hver fortynding sættes til et sterilt prøverør, og 0,05 ml af det ovenfor fremstillede podestof sættes derpå til hvert rør. Inkubation gennemføres i dage, afhængigt af væsken i den negative kontrolprøve.
Den minimale hæmningskoncentration (MIC), som er den koncentration, hvorved der ikke optræder nogen synlig vækst, bestemmes derpå for hver forbindelse, der skal afprøves, og for Miconazol.
35
20 · DK 155283B
De opnåede resultater er anført i tabel II.
Tabel II
Minimal hæmning skoncen- 5 Forbindelse tration yig/ml
Miconazol 10 l-/"2,i+-dichlor-p-(2' ,½1 -dichlorbenzylthio) -phenethyl7-imidazolnitrat 3 10 l-/2,^-dichlor-p-(V -chlorbenzylthio) - phenethyl7-iraidazolnitrat 3 l-/2,^-dichlor-p-(n-heptylthio)-phenethyl7-imidazoloxalat 3 15
Eksempel 12 I dette eksempel fastlægges følgende nedenstående forbindelsers 20 MIC-værdier over for de angivne mikroorganismer.
Nøgle til forsøqsresultater
Salt: 0 = oxalat 25 N = nitrat
Organismer M.a. = Microsporum audouini E.f. = Epidermophyton flocossum o Π T.m. = Trichophyton mentagrophytes C.a. #1 = Candida albicans ATTC 10231 C.a. #2 = Candida albicans ATCC 14053 C.η. = Cryptococcus neoformans M.g. = Microsporum gypseum 35 21
DK 155283 B
In vitro-forsøg /“Y1 ^ w I 2 \=j s 5 \
R
Forb.
nr._R_Salt M.a. E.f._T.m. C.a.#l C.a.#2 C.n.
1 -^-Cl N 1(1) <0,1(1) 1(1) - 10 2 -^C^CF3 0 5(1) <0,1(<0,1) 1(1) 50(50) 5(50) 5(10) „Cl ·' n\ 3 - -CF3 0 5(1) <0,1(<0,1) 1(1) 10(50) 10(50) 5(10) /zx-Cl 4 'Yd 0 <0,1(1) <0,1(<0,1) 1(1) 10(50) 10(50) 5(10) 15 5 ~^c\-Cl N 5(1) <0,1(<0,1) 1(1) 10(50) 10(50) 5(10) ci'".....
5 andet forsøg (N) 5(1) 0,1(<0,1) 1(1) 10(50) 10(50) 10(50) ^C1 /—' 6 "V.^Cl N 1(1) 5(1) 1(1) 10(50) 10(10) <0,1{1) 20 ^C1 7 o-n-butyl 0 M.g. 3(3) <0,1«0,1) 3(3) 30(30) 10(30) <0,3(<0,1) 8 -n-C8H17 0 - 5(10) 5(10) 10(10) 9 andet forsøg 0 - - - 10(50) 10(50) 10(50) 10 -n-CgHig 0 - 5(10) 5(10) 10(10) 25 11 -CH2-CH=CH-n-C5Hn 0M.g.3(10) <0,1«0,3) 3(1) 3(10) 3(10) <0,3(*Q,3) 12 -CH2CH=CH-(T\-C1 N M.g.3(10) <0,1«0,1) 3(3) 1(1) 1(3) <0,3«0,3} 13 -CH2CH=CH-'(5/)CH3 N M.g. 3(3) ^0,1(0,1) 3(3) 10(10) 10(30) 14 -CH2CH2~^h\ 0 - - - 10(33) 10(10) 15 -CH2-(T.~ -Cl N 1(1) <0,1(<0,1) <0,1(1) 5(10) 5(10) 5(1) 30 ^ C1 16 -CH2hTT>~F N 3,3(3,3) <0,1 (<0,1) 0,33(1) - 17 -CH2-{cV-OCH3 N 1(3,3) - 0,33(1) - 18 -CH2-<5dS -CH3 N M.g. 10(10) <0,1 (<0,1) 3(3) 1(1) 0,3(3) <0,3«0,3) 19 -CH2 0M.g. 3(3) <0,1(<0,1) 1(1) 1(3) 10(30) <0,3«0,1) •»c T'C' 3 5 22
DK 155283 B
In v-itro-forsøq (fortsat) /T\ X-J i w X s 5 \
R
Forb.
---8-Salt _T,a. c.».«1 c.».» r..n 20 2,«-F2-<? Cl o Kl, <o,l(l) l(i, 50(50) . <0>m) 1 x Cl 21 2,4-F2 -n-C9H19 0 5(1, <o,l(l) 5(1) 10(S0) 5(10, <1(1, 22 andet forsog - . - 3,3(33) 33(10) <1«1) 23 2,4-F2 -CH2-^-Cl 0 1(3,3) <0,1(<0,1) 0,33(1) - 5 Cl 24 2-CF3 ~CH2-£vC1 N - <0,1«0,1) - 10(30) - «(<3) XC1 25 2,4-(CH3)2^c\-Cl 0 - 30(33) 10(10) 0,1 (<1)
TI
2Q 26 2,4-(Br)2 -CH2-0-C1 NM.g.3(10) <0,03(«0,03) 3(10) 3«i) 3(10) 41(41) 27 4-n-BuO n-C7H15 0 3(3) 10(30) 28 4-n-BuO -CH2-0-C1 N 1(3) i0(30) 29 4-n-BuS -\^-Cl 0 - - - 10(30) 10(30) 30 4-n-BuS -CH2-OCT N 3(3) <0,1(<0,1) 3(3) i0(30) 10(30) 25
Forklaringer: 1. Tallene i parentes er resultaterne af parallelle forsøg med miconazolnitrat med formlen:
Cl/oVcH - CH2 - N^N · . HN03 30 V 1
Cl o \ CH2-(o)t1
Cl'"' 2. IM.a. (Microsporum audouini)-spalten angivesUg. (Microsporum gypseum)-aktivi-teten for forbindelserne 7, 11, 12, 13, 18, 19 og 26 i stedet for deres"M.a."-aktivitet.
35
Eksempel 13
23 DK 155283 B
I dette eksempel afprøves yderligere følgende forbindelser: Resultater fra forsøg:
Anvendt**** Forbindelse fremstillet Miconazol
Forsøg mikroorganisme_ifølge opf._________ MIC E.f. < 0,1 * « 0,3 MLC C. a. #1 30 * 100 MLC C. a. #1 10 ** 30 MLC C.n. 1 ** 3 MLC C.n. 1 *** 10 * Forbindelse (A)
CH3 /—^ CH3 /V
CH3--(O V"-\ \ N\ . (CQQH)
CH3 V CH3 SCAH9n W
** Forbindelse (B) /—rcl cly o )_s ^ N \ / N. (cooh)2 SC6H13n \=f 24 DK 155283 8 *** Forbindelse (C): 5 CH3° —. (CQ0H)2
/ SW W
10 **** E.f. = Epidermophyton Flocossum C.a. #1 = Candida albicaus ATCC 10231 C.n. = Cryptococcus neoformans 15 MIC =Minimal hæmni ngskoncentration pg/ml MLC = Minimal dødelig koncentration pg/ml
Eksempel 14 20
De følgende produkter er typiske eksempler på topiske, orale og pa-renterale doseringsformer for forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse.-
Creme: 25
En forbindelse fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse 1,0 g
Stearinsyre 10,0 g "Span 60" (handelsbetegnelse for et markedsført overfladeaktivt middel) 5,2 g 30 "Span 80" (handelsbetegnelse for et markedsført overfladeaktivt middel) 1,0 g
Propylenglycol 5,0 g
Methylparaben 0,05 g
Propylparaben 0,01 g 35 Destilleret vand til opløsning indtil 100,0 g
Bestanddelene blandes ved 60°C og afkøles under omrøring til fremstilling af en blød creme.
25 DK 155283 B
Tablet;
En forbindelse fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse 100 mg
Lactose USP 80 mg 5 Majsstivelse 16 mg
Polyvinylpyrrolidon 5,6 mg
Magnesiumstearat 0,4 mg 200,0 mg 10
Bestanddelene blandes og granuleres med et egnet opløsningsmiddel, f. eks. methanol, tørres og formes derpå til tabletter under anvendelse af et egnet tabletterings apparatur.
15 Stikpiller:
En forbindelse fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse 0,1 g
Polyethylenglycol 1000 1,0 g 20 Polyethylenglycol 4000 0,1 g 1,2 g
Disse bestanddele sammeblandes ved 50°C, hældes derpå i forme og får lov til at afkøle til stuetemperatur.
25
Injicerbar opløsning:
En forbindelse fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse 0,5 g 30 Propylenglycol 30,0 g
Natriumchlorid 0,8g
Destilleret vand til opløsning indtil 100 ml
En opløsning af den virksomme bestanddel heraf i propylenglycol 35 blandes med natriumchloridet i vand, slutvolumenet indstilles og filtreres gennem 0,2 μ membranfilter og emballeres under sterile beti ngel ser.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-[/3-(R-thio)phenet-5 hy1]-imidazo1 er med formlen
10 R hvori P. er Cj-^-alkyl, Cc>_i ?-alkenyl, Cg·.]o_ar“^2-4_a^kenyl, substitueret Cg_io-ar-C2_4-a!kenyl, C2-i2_aH<yny1/ Cs-g-cycloal kyl, 15 C5_g-cycloalkyl-Cj_3~alkyl, Cg_iøar-Cj_4alkyl, substitueret Cg.^g-ar-Ci_4-alkyl, Cg.^Q-ary1/ eller substitueret Cg_iø-aryl, '1’det nævnte substituerede aralkenyl, substituerede aralkyl og substituerede aryl indeholder en, to eller tre substituenter på aryldelen valgt fra den gruppe, som består af halogen, Cj.g-alkyl, Cj.g-alk-20 oxy og trifluormethyl, Ri er hydrogen, halogen, Cj_g-alkyl, Cj_g-alkoxy, C-^.g-alkylthio eller trif1uormethy1, og p er valgt blandt 0, 1 og 2, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man 25 (a) kondenserer en forbindelse med formlen Γ Ί XX.—CH-OHo-K^^N /JrtyT[_ w UD 30 hvori R1 og p er som defineret ovenfor, og l er en udskiftelig gruppe, med en forbindelse med formlen
35 RSH (in)
27 DK 155283 B hvori R er som defineret ovenfor, til fremstilling af en ΐ-[β-(R-thio)-phenethyl]-imidazol med formlen 5 η —CH-CH0-N N R —O i 2\ / L Jp SR (I) hvori R, R·*· og p er som defineret ovenfor, hvorefter man, om ønsket, omdanner en fri base til et syreadditionssalt deraf, eller omdanner et syreadditionssalt deraf til den tilsvarende frie base eller (b) omsætter en forbindelse med formlen (I) i form af dens frie base med en passende syre til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen I i form af dens syreadditionssalt eller 15 (c) omsætteret syreadditionssalt af en forbindelse med formlen (I) med en passende base til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen I i form af den frie base. 20
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man til fremstilling af l-[2,4-dichlor-3-(4'-chlorbenzylthio)-phen-ethyl]-imidazolnitrat kondenserer 1-(2,4,3-trichlorphenethyl)-imi-dazol med 4-chlorbenzylmercaptan og omfanner den opnåede forbin-delse til nitratsaltet ved behandling med salpetersyre. 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50838474A | 1974-09-23 | 1974-09-23 | |
| US50838474 | 1974-09-23 | ||
| US59362075A | 1975-07-07 | 1975-07-07 | |
| US59362075 | 1975-07-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK427075A DK427075A (da) | 1976-03-24 |
| DK155283B true DK155283B (da) | 1989-03-20 |
| DK155283C DK155283C (da) | 1989-07-24 |
Family
ID=27056177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK427075A DK155283C (da) | 1974-09-23 | 1975-09-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(beta-(r-thio)-phenethyl)-imidazoler eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5910344B2 (da) |
| AR (1) | AR224222A1 (da) |
| AU (1) | AU496881B2 (da) |
| CA (1) | CA1064040A (da) |
| CH (1) | CH623813A5 (da) |
| DE (1) | DE2541833A1 (da) |
| DK (1) | DK155283C (da) |
| FI (1) | FI64583C (da) |
| FR (1) | FR2285126A1 (da) |
| GB (1) | GB1485719A (da) |
| HK (1) | HK8380A (da) |
| IE (1) | IE43267B1 (da) |
| IL (1) | IL47885A (da) |
| MX (1) | MX4832E (da) |
| MY (1) | MY8000270A (da) |
| NL (1) | NL174462C (da) |
| NO (1) | NO144345C (da) |
| SE (1) | SE428471B (da) |
| YU (3) | YU39746B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA755100B (en) * | 1974-09-23 | 1977-03-30 | Syntex Inc | 1-(b-(r-thio) phenethyl) imidazoles and derivatives thereof |
| EP0013786B1 (en) * | 1979-01-22 | 1982-10-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Imidazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their preparation |
| JPS63156228U (da) * | 1987-04-01 | 1988-10-13 | ||
| DE3939525A1 (de) * | 1989-11-30 | 1991-06-06 | Hoechst Ag | Mit mehrfach ungesaettigten resten substituierte aryl-alkyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IT1303672B1 (it) * | 1998-07-28 | 2001-02-23 | Nicox Sa | Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei |
| CN116063234B (zh) * | 2022-12-29 | 2023-11-24 | 山东京卫制药有限公司 | 一种硝酸硫康唑的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO126180B (da) * | 1968-08-19 | 1973-01-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| SE364275B (da) * | 1971-06-17 | 1974-02-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| DE2242454A1 (de) * | 1972-08-29 | 1974-03-07 | Bayer Ag | 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3658813A (en) * | 1970-01-13 | 1972-04-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles |
| DE2041771C3 (de) * | 1970-08-22 | 1979-07-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | derivate |
-
1975
- 1975-08-06 IL IL47885A patent/IL47885A/xx unknown
- 1975-08-18 CA CA233,620A patent/CA1064040A/en not_active Expired
- 1975-08-19 AU AU84081/75A patent/AU496881B2/en not_active Expired
- 1975-08-20 MX MX755341U patent/MX4832E/es unknown
- 1975-08-28 GB GB35569/75A patent/GB1485719A/en not_active Expired
- 1975-08-29 NL NLAANVRAGE7510224,A patent/NL174462C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-03 AR AR260311A patent/AR224222A1/es active
- 1975-09-05 YU YU2244/75A patent/YU39746B/xx unknown
- 1975-09-05 NO NO753048A patent/NO144345C/no unknown
- 1975-09-19 JP JP50113538A patent/JPS5910344B2/ja not_active Expired
- 1975-09-19 IE IE2061/75A patent/IE43267B1/en unknown
- 1975-09-19 FI FI752614A patent/FI64583C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-09-19 DE DE19752541833 patent/DE2541833A1/de active Granted
- 1975-09-22 SE SE7510595A patent/SE428471B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-22 FR FR7529009A patent/FR2285126A1/fr active Granted
- 1975-09-22 CH CH1225575A patent/CH623813A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-23 DK DK427075A patent/DK155283C/da active
-
1980
- 1980-03-06 HK HK83/80A patent/HK8380A/xx unknown
- 1980-12-31 MY MY1980270A patent/MY8000270A/xx unknown
-
1981
- 1981-09-21 YU YU02269/81A patent/YU226981A/xx unknown
- 1981-09-21 YU YU02270/81A patent/YU227081A/xx unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO126180B (da) * | 1968-08-19 | 1973-01-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| SE364275B (da) * | 1971-06-17 | 1974-02-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| DE2242454A1 (de) * | 1972-08-29 | 1974-03-07 | Bayer Ag | 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI752614A7 (da) | 1976-03-24 |
| FR2285126B1 (da) | 1979-09-14 |
| JPS5157828A (en) | 1976-05-20 |
| YU226981A (en) | 1982-02-28 |
| NL174462B (nl) | 1984-01-16 |
| NO144345C (no) | 1981-08-12 |
| DE2541833C2 (da) | 1989-09-14 |
| IL47885A (en) | 1979-01-31 |
| NO753048L (da) | 1976-03-24 |
| CA1064040A (en) | 1979-10-09 |
| DK427075A (da) | 1976-03-24 |
| YU224475A (en) | 1982-02-28 |
| HK8380A (en) | 1980-03-14 |
| MY8000270A (en) | 1980-12-31 |
| IL47885A0 (en) | 1975-11-25 |
| AU496881B2 (en) | 1978-11-09 |
| NL174462C (nl) | 1984-06-18 |
| NO144345B (no) | 1981-05-04 |
| AR224222A1 (es) | 1981-11-13 |
| IE43267L (en) | 1976-03-23 |
| JPS5910344B2 (ja) | 1984-03-08 |
| MX4832E (es) | 1982-10-26 |
| DK155283C (da) | 1989-07-24 |
| FI64583B (fi) | 1983-08-31 |
| YU39746B (en) | 1985-04-30 |
| CH623813A5 (en) | 1981-06-30 |
| FI64583C (fi) | 1983-12-12 |
| NL7510224A (nl) | 1976-03-25 |
| AU8408175A (en) | 1977-02-24 |
| SE428471B (sv) | 1983-07-04 |
| GB1485719A (en) | 1977-09-14 |
| FR2285126A1 (fr) | 1976-04-16 |
| DE2541833A1 (de) | 1976-04-01 |
| IE43267B1 (en) | 1981-01-28 |
| SE7510595L (sv) | 1976-03-24 |
| YU227081A (en) | 1982-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2226214C (en) | Antifungal agent, compound therefor, process for producing the same, and method for using the same | |
| US4358458A (en) | Tertiary imidazolyl alcohols and method for the treatment of generalized and local infections caused by fungi and yeasts | |
| KR20050043774A (ko) | 리모나반트의 다형체 형태, 그의 제조 방법 및 그를함유하는 제약 조성물 | |
| NO793674L (no) | Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel | |
| HU181868B (en) | Process for preparing new imidazole derivatives | |
| JPH0250902B2 (da) | ||
| US4055652A (en) | 1-[β(R-thio)phenethyl]imidazoles and derivatives thereof | |
| NO793673L (no) | Hydroksypropyl-triazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel | |
| CS195744B2 (en) | Method of producing new derivatives of imidazole | |
| DK155283B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(beta-(r-thio)-phenethyl)-imidazoler eller syreadditionssalte deraf | |
| EP0435081B1 (en) | Triazole derivatives | |
| PT85491B (pt) | Processo para a preparacao de novos (benzofuran-2-il) imidazois possuindo actividade farmaceutica e respectivos sais | |
| JPS6028820B2 (ja) | 置換ｎ‐アルキルイミダゾール誘導体 | |
| US4359475A (en) | Thioketal substituted N-alkyl imidazoles | |
| NO327937B1 (no) | R-(-)-1-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-1H-imidazol, fremgangsmate for fremstilling derav, preparat derav, samt anvendelse derav for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr, og bekjempelse av avlingssykdommer | |
| US4036975A (en) | 1-[2-(1-Adamantyl)-2-(R-thio)ethyl]imidazoles and 1-[2-(1-adamantyl)-2-(R-oxy)ethyl]imidazoles | |
| US4375474A (en) | Dioxalane containing imidazole compounds, compositions and use | |
| NO138025B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler | |
| JPS60248678A (ja) | １，２，４，‐トリアゾール誘導体およびその製法 | |
| JPH01308275A (ja) | チオホルムアミド誘導体 | |
| AU713049B2 (en) | Azole compounds endowed with antimycotic activity for human and veterinary use | |
| GB2088379A (en) | 1-phenethylimidazole derivatives | |
| DE3212388A1 (de) | Substituierte hydroxyalkyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotika | |
| JPS6233158A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体および抗潰瘍剤 | |
| US4272545A (en) | Derivatives of thienyl- and furyl-substituted N-butyl and N-phenyl imidazoles |