DK155283B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(beta-(r-thio)-phenethyl)-imidazoler eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(beta-(r-thio)-phenethyl)-imidazoler eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK155283B DK155283B DK427075AA DK427075A DK155283B DK 155283 B DK155283 B DK 155283B DK 427075A A DK427075A A DK 427075AA DK 427075 A DK427075 A DK 427075A DK 155283 B DK155283 B DK 155283B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- imidazole
- formula
- dichloro
- acid
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
DK 155283 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 1-[jS-(R-thio)-phenethyl ]-imidazoler med form 1 en 5 Γ 71 —cel—· I 2 \===/ (I)
R
10 hvori R er C|_r[2-a ilkyl, C2-i2“alkeini¥'11» c6-10-ar"c2-4“a'lkeny1» substitueret Ce_i§_ar-C2-4-alkenyl, &2-12"a1kyny1» Cg-g-cykloalkyl, C5.8-cykl°alkyl-Ci-3-alkyl, Cg_2ø-ar-Ci_4-alkyl, substitueret C5-io_ar_cl-4_a^ky^» C6_io-aryl eller substitueret C6-io-aryl' idet 15 nævnte substituerede aralkenyl, substituerede aralkyl og substituerede aryl indeholder en, to eller tre substituenter på aryldelen valgt fra den gruppe, som består af halogen, Cj-g-alkyl, C^-g-alkoxy og trifluormethy1, R1 er hydrogen, halogen, C^-g-alkyl, Cj_g-alkoxy, C|_@-alkylthi o eller trif1uormethyl , og p er valgt 20 blandt 0, 1 og 2, eller syreadditionssalte deraf.
Udtrykket "alkyl" betegner i den foreliggende tekst en mættet, li-gekædet eller forgrenet acyklisk hydrocarbongruppe med 1-12 carbon-atomer, såsom methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobu-25 tyl, t-butyl, n-pentyl, n-heptyl, m-oetyl, n-nonyl, n-dodecyl og lignende. Udtrykket "lavere alkyl" betegner en alkylgruppe, som tidligere defineret, med 1-6 carbonatomer. Udtrykket "lavere alk-oxy" betegner grupper med formlen 30 lavere alkyl-0-, hvori den lavere aUfcylsiibstituent har åen tidligere definerede betydning. Udtrykket Hcycloalkyl" betegner I den foreliggende tekst en mættet, monocyclisk hydroearbongruppe med 5-8 ringcarbonatomer, såsom cy= 35 clopentyl, cyclohesyl, eycloheptyl og lignende. Udtrykket "cycloalkyl-alkyl" betegner en cyeloalkylgruppe, som tidligere defineret, bundet til en uforgrenet3 aeycllsk hydroearbongruppe med 1-3 carbonatomer, som cyclopentylpropyl, eyelohexylmethyl, cyclohexylethyl, cycloheptylmethyl og lignende. Udtrykket ""alkenyl" betegner en uforgrenet eller forgrenet
DK 155283 B
? med 2-12 carbonatomer, såsom allyl, 2-hexenyl, 3-octenyl, 2-octenyl, 2-decenyl og lignende. Udtrykket "aralkenyl" betegner en hydrocarbon-del, hvori alkenyldelen med 2-k carbonatomer er bundet til en hydro= carbongruppe bestående af én eller flere aromatiske ringe og indehol-5 dende 6-10 ringearbonatomer, såsom 3-phenyl-2-propenyl, *+-phenyl-3-butenyl, styryl, 3-naphthyl-2-propenyl og lignende. Udtrykket "alkynyl" betegner en uforgrenet eller forgrenet, acyclisk hydrocarbongruppe med carbon-earbontrippelbindingumætning og indeholdende 2-12 carbonatomer, såsom 2-propynyl, 3-bexynyl, 2-octynyl og lignende. Udtrykket "aryl" lo betegner en hydrocarbongruppe med én eller flere aromatiske ringe og med 6-10 ringearbonatomer, såsom phenyl og naphthyl. Udtrykket "aral= kyl" betegner en hydrocarbondel, hvori alkyldelen indeholder 1-*+ car= bonatomer, og aryldelen er defineret som ovenfor. Repræsentative eksempler på aralkylgrupper omfatter benzyl, 3-phenylpropyl og lignende.
15 Udtrykket "halogen" betegner heri chlor, fluor og brom. Udtrykket "syreadditionssalte" betegner salte af de omhandlede forbindelser dannet med u-organiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og lignende, eller organiske syrer, såsom eddikesyre, propionsyre, glycolsyre, pyruvsyre, oxalsyre, æblesyre, malonsy-20 re, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre, kanelsyre, mandelsyre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, p-toluensul= fonsyre og salicylsyre.
Fra svensk fremlægge 1sesskrift nr. 364.275 kendes oxyethersubstituerede imidazoler med fungicid og antibakteriel aktivitet, og fra norsk patent nr. 126.180 kendes en ana log i fremgangsmåde 1i1 fremstilling af l-(jS-aryl)-ethylimidazoiderivater, hvilke forbindelser blandt andet omfatter det markedsførte produkt NHconazol. Det har •imidlertid nu overraskende vist sig, at ved i stedet at anvende thiophenylethyl substituerede imidazoler opnås en overraskende gun-30 stig virkning mod svampe og bakterier.
Forskellen mellem de her omhandlede forbindelser og forbindelserne fra SE-patentskrift nr. 364.275 og NO-patentskrift nr. 126.180 er, at i de her omhandlede forbindelser er X altid svovl, mens X kun er 35 0 i SE-patentskrift nr. 364.275 og X er 0 eller NH i NO 126.180, og der er end ikke nogen antydning af forbindelser med X = svovl i de ovennævnte to patentskrifter. Fordelen ved de her omhandlede forbin-
3 DK 155283 B
delser er vist i eksempel 13, hvoraf det også fremgår, at de er terapeutisk mere aktive end miconazol.
Alle forbindelserne med formlen (I) har mindst ét asymmetricentrum, g nemlig det carbonatom, hvortil følgende grupper er bundet: (R1)p~{0) 5 ZSf η og CH2-lQ .
10
Forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse kan følgelig fremstilles i enten optisk aktiv form eller som en race-misk blanding. Med mindre andet er anført, er de heri beskrevne 15 forbindelser alle i den racemiske form. Den foreliggende opfindelse er imidlertid ikke begrænset til fremstillingen af den racemiske form, men omfatter fremstilling af alle de enkelte optiske isomerer af de omhandlede forbindelser.
2Q Om ønsket kan racemiske mellemprodukter eller slutprodukter fremstillet i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse spaltes til deres optiske antipoder ved sædvanlige spaltningsmetoder, f.eks. som beskrevet i U.S.A. patentskrifterne nr. 3.717.655 og nr. 3.839.574, eller ved separering (f.eks. fraktioneret krystallisa-25 ti on) af de diastereomere salte dannet ved omsætning af racemiske forbindelser med formlen (I) med en optisk aktiv syre, eller de diastereomere estere dannet ved omsætning af de racemiske alkoholforstadier af forbindelser med formlen (II) med en optisk aktiv syre. Eksempler på sådanne optisk aktive syrer er de optisk aktive 30 former af kamfer-10-su 1 fonsyre, α-brom-kamf er-jr-sulfonsyre, kamfersyre, methoxyeddikesyre, vinsyre, æblesyre, di acetyl vi nsyre og pyrrol i don-5-carboxylsyre. De separerede, rene diastereomere salte eller estere· kan derpå spaltes ved standardmetoder til fremstilling af de respektive, optiske isomerer af forbindelserne med formlen 35 (I) eller forstadiumalkoholerne.
4 DK 155283 B
En foretrukket gruppe forbindelser er de, hvori R* er halogen, og R er C|_i2-alkyl, C2-i2"a1 kenyl, Cg_iø-ar-C2-4-alkenyl, halogensubstitueret Cg_io-ar-C2-4-alkenyl, c6-10“ar“cl-4-alkyl, halogensubstitueret Cg — ^Q — ar — Ci_4 — alkyl, Cg_iQ-aryl 0g halogensubstitueret 5 Cg_10-aryl.
særligt foretrukne forbindelser er de, hvori [R1]p er monohalogen eller dihalogen, og R er alkyl med 1-12 carbonatomer, 2-alkenyl, phenyl-2-alkeny1, chlorsubstitueret phenyl-2-alkenyl, benzyl, 10 chlor- eller fluorsubstitueret benzyl, phenyl og chlorsubstitueret phenyl. Særligt foretrukne forbindelser er de, hvori [Rl]p betegner 2,4-dichlor, 2,4-dibrom eller 2,4-difluor.
Forbi ndelserne med formlen (I) er virksomme i lægemidler mod svampe 15 og bakterier. Forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse udviser således antisvampevirkning mod menneske- og dy-repathogener såsom
Microsporum audouini, 20 Microsporum gypseum,
Microsporum gypseum - canis, * Epidermophyton floccosum,
Trichophyton ment agro phy tes,
Trichophyton rubrum, 25 Trichophyton tonsurans,
Candida albicans og Cryptococcus neoformans.
30 35
5 DK 1S5283 B
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse udviser desuden anti-bakteriel virkning mod human- og dyrepathogener, såsom
Staphylococcus aureus,
Streptococcus faecalis, « Corynebacterium aenes,
Erysipelothrix insidiose,
Escherichia coli,
Proteus vulgaris,
Salmonella choleraesuis, 10 Pasteurella multocida og
Pseudomonas aeruginosa.
Til farmaceutiske anvendelser kan produkter indeholdende en ved 15 fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillet forbindelse have fast, halvfast eller flydende form, såsom tabletter, kapsler, pulvere, stikpiller, flydende opløsninger, suspensioner, cremer, lotioner, salver og lignende. Farmaceut isk acceptable, ikke-toksiske bærere eller hjælpestoffer, som normalt anvendes til faste produk-20 ter, omfatter trica 1 c iumphosphat, ca1 c iumcarbonat, kaolin, bento-nit, talkum, gelatine, lactose, stivelse og lignende. Til halvfaste produkter kan f.eks. nævntes po1ya1ky1 eng 1yco1 er, vaseline og andre cremeunder 1 ag. Til flydende produkter kan f.eks. nævnes vand, olier af vegetabilsk oprindelse og lavtkogende opløsningsmidler, såsom 25 isopropanol, hydrogeneret naphthaliner og lignende. De farmaceutiske produkter, som indeholder forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, kan underkastes sædvanlige farmaceutiske behandlinger, såsom sterilisation, og kan indeholde sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer, såsom konserveringsmidler, stabilise-30 ringsmidler, emulgeringsmidler, salte til justering af det osmotiske tryk og puffere. Produkterne kan også indeholde andre terapeutisk virksomme forbindelser. Til farmaceutiske anvendelser kan de omhandlede forbindelser administreres til mennesker og dyr ved hjælp af sædvanlige metoder, f.eks. topisk, oralt, parenteralt og 35 lignende. Ved oral indgivelse kan forbindelserne, alene eller i blanding med en egnet bærer, administreres i en dosis fra ca. 12,5 mg til ca. 1000 mg per dosis (baseret på en patient på 70 kg), én
6 DK 155283 B
eller flere gange daglig i løbet af en periode fra adskillige dage til mange uger. Stikpiller kan indeholde fra ca. 1 mg til 500 mg virksomme forbindelser.
Topisk applikation foretrækkes. Til en sådan behandling kan et om-5 råde med eksisterende svampe- eller bakterievækst, eller som skal beskyttes mod angreb af svampe og bakterier, behandles med de omhandlede forbindelser, f.eks. ved pudring, drysning, sprøjtning, skylning, børstning, dypning, påsmøring, overtrækn ing, imprægnering og lignende. Farmaceutiske produkter, som indeholder forbindelserne 10 fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, udøver antisvampe-og antibakterievirkning over et bredt koncentrationsinterval, f.eks. fra ca. 0,1 til 10,0 vægt% af produktet. I hvert tilfælde vil produktet, der skal administreres, indeholde en mængde af den omhandlede forbindelse, som er effektiv til at lindre eller fore-15 bygge den specifikke tilstand, der skal behandles. Den nøjagtige kur til farmaceutisk administration af de omhandlede forbindelser vil nødvendigvis afhænge af behovet hos den, der skal behandles, behandlingstypen, f.eks. hvorvidt behandlingen er forebyggende eller helbredende, den involverede type organisme og naturligvis be-20 handlerens skøn.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Den foreliggende opfindelse angår således en fremgangsmåde ti"! 25 fremstillingen af de omhandlede forbindelser med formlen (I) i overensstemmelse med følgende reaktions! igning.· ” Il -r^VCHCHo—· 30 L^TtQJi w + hsh (II) (III) i 35 Γ il r^>vcHCH9—n\ rJiØi. ^
7 DK 155283 B
hvori R, r! og p har de tidligere anførte betydninger, og L betegner en konventionel leaving-gruppe eller udskiftelig gruppe, såsom chlor, brom eller en reaktiv estergruppe, såsom CH3~S(0)2~0-ener p-CH3-C6H4-S(0)2-0-.
5 i-[/5-{R-thio)-phenethy 1 ] - imidazolerne med formlen I fremstilles ved at kondensere en forbindelse med formlen II med en thiol med formlen III. I nævnte kondensation kan udgangsmaterialer og reagenser bringes i kontakt på en hvilken som helst hensigtsmæssig måde 10 og holdes ved en temperatur og i det tidsrum, som er tilstrækkeligt til at fuldende reaktionen. Reaktionsprodukterne kan yderligere isoleres og udvindes fra reaktionsblandingen ved, at der anvendes fremgangsmåder, som er sædvanlige eller kendte i forbindelse med gennemførelsen af sådanne reaktioner eller analoge reaktioner. Ka-15 rakteren af gruppen L er ikke kritisk, og valget heraf dikteres af relative reaktionshastigheder, som kendes for reaktioner af denne type. Chlor, brom og de to estergrupper, der er angivet ovenfor, er kun eksempelvise angivelser.
20
Omsætningen af forbindelser med formlen II med forbindelser med formlen III, hvori R i formlen III er Ci-^-alkyl, c2-i2"alkenyl, c6-10'ar-c2-4"alkenyl, substitueret Cg-icrar-c2-4-alkenyl, C2-12" alkynyl, C5_8~cykloalkyl, C5_8-cykloalkyl-Ci_3-alkyl, Cg_io-ar-25 Ci_4-alkyl eller substitueret C6_io-ar_cl-4“alKy1# gennemføres sædvanligvis i nærværelse af et inaktivt, organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ether eller methanol, i nærværelse af na-triumhydrid eller anden egnet base ved en temperatur fra 20 til 66°C i en periode fra 30 minutter til 24 timer.
30
Omsætningen af forbindelser med formlen II med forbindelser med formlen III, hvori R i formlen III er Cg_io_aryl eller substitueret Cg_io~aryl, gennemføres i nærværelse af et inaktivt, organisk opløsningsmiddel, f.eks. acetone eller methanol, og i nærværelse af kaliumcarbonat eller en anden egnet base under kogning med tilbage-3 5 svaling i en periode fra 30 minutter til 12 timer.
De omhandlede forbindelser med formlen (I) kan isoleres som frie baser, men da mange af forbindelserne i baseform er olier eller
8 DK 155283 B
gummier, er det mere hensigtsmæssigt at isolere og karakterisere forbindelserne som syreaddi tionssalte. Disse salte fremstilles på sædvanlig måde, dvs. ved omsætning af baseforbindelsen med en egnet uorganisk eller organisk syre. Om ønsket kan saltene let omdannes 5 til forbindelserne i baseform ved behandling med alkali, såsom kali umcarbonat , natriumcarbonat eller natriumhydroxid eller kaliumhydroxid.
Udgangsforbindelserne med formlen II, hvori Ri er hydrogen, methyl, ΙΟ methoxy, halogen, nitro eller C^-g-alkylsulfonyl, er angivet sammen med en fremgangsmåde til deres fremstilling i U.S.A. patentskrift nr. 3.679.697. Forbindelser med formlen II, hvori Ri er forskellig fra de grupper, som er angivet i det ovennævnte patentskrift, kan fremstilles analogt, f.eks. ved bromering af den tilsvarende ace-2 5 tophenon, omsætning af den resulterende 2-bromacetophenonforbindel-se med imidazol, reduktion af den resulterende 2-(1-imidazolyl)-acetophenonforbindel se med natriumtetrahydroborat og til slut omsætning af den resulterende 1-imidazolethanolforbindelse med et thionylhalogenid til fremstilling af 1-[β-halogenphenethyl)-imida-2Q zolforbi ndelserne med formlen II.
FremstilVingen af udgangsmaterialerne illustreres nærmere ved hjælp af følgende fremgangsmåde A.
25 Fremgangsmåde A
En blanding af 1,52 g 4-mercaptoacetophenon, 1,72 g 4-methoxyben-zylchlorid og 1,5 g vandfrit kaliumcarbonat i 50 ml acetone omrøres og tilbagesvales under nitrogen. Efter 4 timers forløb afdampes op-30 løsningsmidlet og overskud af 4-methoxybenzylchlorid under vakuum, og vand sættes til resten. Den resulterende vandige opløsning eks-traheres med ether, og etherekstrakten vaskes med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Den resulterende rest omkrystalliseres fra cyklohexan til fremstilling af 4-(4'-methoxyben-35 zylthio)-acetophenon.
Ved at erstatte 4-methoxybenzylchlorid med andre C6-io-ar,“cl-4-al~ kylhalogenider eller substituerede C6_iQ-ar-Ci-4-alkylhalogenider, f
9 DK 155283B
som indeholder en, to eller tre substituenter på aryIdelen valgt fra den gruppe, som består af halogen, C^-g-aT^ ^ Ci-6“a^0XY °9 trifluormethyl, kan på tilsvarende måde fremstilles de tilsvarende substituerede C5_io~3i~“C2_4-alkylthioacetophenoner.
5
Udgangsforbindelserne med formel II fremstilles ud fra de ovenfor beskrevne substituerede aral kylthioacetophenoner ifølge fremgangsmåden fra U.S.A. patentskrift nr. 3.679.697.
Opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af følgende eksempler.
10
Eksempel 1-9 illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen. Eksempel 10-13 illustrerer de omhandlede forbindelsers virkning, og eksempel 14 illustrerer fremstillingen af lægemiddel produkter indeholdende forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen.
15
Eksempel__1 A) En blanding af 1 g 1-(2,4,β-trichlorphenethy1)-imidazol, 1,8 g 3,4-dich1 orthiopheno1 og 1,5 g ka1 iumcarbonat i 50 ml acetone omrøres og koges under tilbagesvaling i 4 timer. Opløsningsmidlet af- 20 dampes under vakuum, og 20 ml vand sættes til resten. Den resulterende vandige blanding ekstraheres med ether, og etherekstrakten vaskes med 50 ml af en mættet natriumchloridopløsning. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes til fremstilling af l-[2,4-dichlor-/3-(3' ,4'-dichlorphenylthio)-phenethyl]-imidazol .
25
Oxalatsaltet af den fri base fremstilles ved tildrypning af ethe-risk oxalsyre til den fri base i ether, til udfældningen er fuldstændig, Produktet filtreres fra og omkrystalli seres fra en blanding af acetone og ethylacetat til fremstilling af 1-[2,4-dich1or-30 j8-(3',4'-dichlorphenylthio)-phenethyl]-imidazoloxalat, smeltepunkt 161,5-163,5°C.
B) Ved at anvende følgende andre udgangsmaterialer med formel II i stedet for 1-(2,4,β-trich1orphenethy1)-imidazol: l-(£-chlor-4-t-butylphenethy1)-imidazol, l-(3,4,/3-trichlorphenethyl)-i midazol, l-(2,4-di brom-/3-chlorphenethyl)-imidazol og 35
10 DK 1S 5 2 8 3 B
kan der ligeledes fremstilles følgende 1-[β-(3',4’-dichlorphenyl-thio)-phenethyl3-imidazoler, som er karakteriseret som syreadditionssaltene efter behandling på sædvanlig måde med den tilsvarende 5 syre: l-[4-t-butyl-/3(3’, 4'-dichl o r phenyl thi o)-phenethyl ]-imidazol, nitratsalt, dekomp. 142,5-146,5°C, l-CS^-dichlor-jS-iS'^'-dichlorphenylthio) - phenethyl ]-imidazol, ni -10 tratsalt dekomp. 133-137*0, l-[2,4-dibrom-/3-(3',4,-dichlorphenylthio)-phenethyl]-imidazol, nitratsalt dekomp. 132,5-134,5*0 og l-[2,4-difluor-/S-(3,,4'-dichlorphenylthio)-phenethyl]-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 172,5-175°C.
15 C) Ved at anvende 4-chlorthiophenol eller 2,4-dichlorthiophenol som udgangsmaterialer med formel III i stedet for 3,4-dichlorthiophenol og under anvendelse af de tilsvarende udgangsforbindelser med formel II kan følgende 1-[β-(R-thio)phenethyl]-imidazoler fremstilles.
20 1-[ /3 - (41 -chlorphenyl thio)-phenethyl ]-imidazol, oxalatsalt, dekomp.
147,5-149°C, l-[4-chlor-p-(4'~chlorphenylthio)-phenethyl]-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 190-191*0, 2^ l-[2,4-dichlor-/3-(4'-chlorphenylthio)-phenethyl]-imidazol, nitrat salt, smeltepunkt 169,5-170*0, l-[2,4-dichlor^-(2*,4'-dichlorpheny1 thi o)-phenethy13 - i midazol, nitratsalt, smeltepunkt 150-151*0, l-[3,4-dichlor-/3-(4'-chlorphenylthio)-phenethyl]-imidazol, nitrat- ...... 30 salt, dekomp. 123-125,5*0, l-[3,4-dichlor-|S-(2,,4,-dichlorphenylthio)-phenethyl]-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 169-171,5*0.
35
11 DK 155233 B
Eksempel 2 (A) En opløsning af 1 g 1-(2,^,β-trichlorphenethyl)-imidazol i 10 ml tetrahydrofuran sættes til en blanding af 1 g 2,Lf-dichlorbenzylmercap= tan og 220 mg 56fo natriumhydriddispersion i *+0 ml tetrahydrofuran. Efter omrøring i 12 timer ved stuetemperatur afdampes opløsningsmidlet
K
w under vakuum, og 10 ml vand sættes til resten. Den resulterende vandige blanding ekstraheres med ether, og etherekstrakten vaskes med 50 ml af en mættet natriumchloridopløsning. Den organiske fase tørres over mag= nesiumsulfat og inddampes til fremstilling af l-/2,1+-dichlor-p-(2' ,*+' -^dichlorbenzylthio)-phenethylZ-imidazol.
Nitratsaltet af den fri base fremstilles ved tildrypning af salpetersyre til den fri base i ether, indtil udfældningen er fuldstændig. Produktet filtreres fra og omkrystalliseres fra ethylacetat til fremstil-i5ling af l-£5,1+-dichlor-p-(2' -dichlorbenzylthio)-phenethyl7-imidazol= nitrat, dekomponering 133?5-13^55°C.
(B) På tilsvarende måde fremstilles: 20 l_[3.4"dichlor~^-(2',4'-dichlorbenzylthio)-phenethyl]-imidazol, nitratsalt, dekomp. 107-110°C, l-[4-t-butyl-|3-(4'-chlorbenzylthio)-phenet hyl] -imidazol, oxalat-salt, dekomp. 156-158,5°C, 1- [4-n-butoxy-/3- (4' - chlor be nzylthio)-phenethyl]~ imidazol, nitrat-25 salt, dekomp. 113-114°C, 1- [4-n-butoxy-j3 - (n-heptylthio)-phenethyl]-imidazol, oxal atsal t, dekomp. 124,5-130°C, l-Z^^-dichlor-p-^'-chlorbenzylthio)-phenethylj^-imidazol, nitratsalt, smeltepunkt 130,5-132°C, 30 l-Z2,1+-dichlor-p-(3' ,V -dichlorbenzylthio) -phenethyl7-imidazol, nitrat= salt, dekomp. 95-96,5°C, l-/2,i+-dichlor-p-(n-heptylthio)-phenethyl7-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 106-109°C, 1—Z3, diGtLloi*—β—C if- ’ -chlorbenzylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, 35 dekomp. 171+-175°C, 1-/3 ^-dichlor-p-O ’jV-dichlorbenzylthio)-phenethyl/-imidazol, oxalat= salt, dekomp. 176-177,5°C,
12 DK 165283 B
l-[2,4-d i brom-/3-(4'-chlorbenzylthio)-phenethyl] -imidazol, nitratsalt, dekomp. 126,5-128°C, l-[2,4-difluor-£-(3‘,4'-dichlorbenzylthio)-phenethyl]~imidazol, oxalatsalt, dekomp. 89,5-93,5°C og l-[2-trifluormethy1-β-(3',4'-dichlorbenzylthio)-phenethyl]-imida-5 zol, nitratsalt, dekomp. 134,5-137°C.
Eksempel 3
Ved at gentage den fremgangsmåde, som er angivet i afsnit A i ek-10 sempel 1 under anvendelse af 1-(2,4,β-trich1orphenethy1)-imidazol eller 1-(3,4,β-trichlorphenethy1)-imidazol som udgangsmaterialer med formlen II og under anvendelse af 4-trifluormethylthiophenol, 4-chlor-3-trifluormethylthiophenol, 3,4,5-trichlorthiophenol eller pentachlorthi ophenol som udgangsmaterialer med formlen III kan der 15 fremstilles følgende 1-[β-(R-thio)-phenethyl]-imidazoler, der er karakteriseret som syreadditionsaltene efter behandling på sædvanlig måde med den tilsvarende syre: l-Z2,^-dichlor-p-(V-trifluormethylphenylthio)-phenethyl7-imidazol, 20 oxalatsalt, dekomp. 178-178,5°C, l-Z^j^-dichlor-p-C^t1 -chlor-31 -trifluormethylphenylthio) -phenethyl7-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 186-187,5°C, l-Z2,^-dichlor-p-(3’ ,*+’ ,5’ -trichlorphenylthio)-phenethyl7-imidazol, nitratsalt, dekomp. 173-185,5°C, 25 1-Z2,^-dichlor-p-(pentachlorphenylthio)-phenethyl7-imidazol, nitrat= salt, dekomp. 201-202,5°C, 1-Z3 ,^-dichlor-p-C^·1 -trifluormethylphenylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 170-171°C og 1-Ζ3Α“3ίεϊι1οΓ-β~(^-1 -ehlor-3’ -trifluormethylphenylthio) -phenethyl7-30 imidazol, oxalatsalt, dekomp. 165-166°C.
Eksempel 4
Ved at gentage fremgangsmåden, som er angivet i afsnit A i eksempel 35 2, men ved at anvende følgende andre udgangsmaterialer med formlen III i stedet for 2,4-dichlorbenzylmercaptan:
13 DK 155283 B
pentylmercaptan, octylmercaptan, nonylmercaptan, dodecylmercaptan, 5 3-phenyl propyl mercaptan , cykl ohexyl mercaptan , cyklohexylmethyl mercaptan, cyklohexylethyl mercaptan, allylmercaptan, jO 2-octenylmercaptan, 3-phenyl-2-propenylmercaptan, 3-(4-chlorphenyl)-2-propenylmercaptan, 3- hexynylmercaptan, 2-octynylmercaptan, j5 benzylmercaptan, 4- methyl benzyl mercaptan, 4-t-butylbenzyl mercaptan, 4-trifluormethylbenzylmercaptan, 4-methoxybenzy1 mercaptan , 2o 3,4,5-tri methoxybenzyl mercaptan, 2,4,5-trichi orbenzyl mercaptan, 4-brombenzylmercaptan eller 4-fluorbenzylmercaptan 25 kan der fremstilles følgende 1-[2,4-d i ch 1 or-j3-(R-t h i o) -phenethy 1 ] -imidazoler, der er karakteriseret som syreadditionsaltene efter behandling på sædvanlig måde med den tilsvarende syre: l-/2,*+-dichlor-p-(n-pentylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, koagulerer ved 99°C5 30 l-/2,^-dichlor-p-(n-octylthio)-phenethyl7-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 101,5-103,5°c, l-Z2,*+-dichlor-p-(n-nonylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, gelerer ved 82,5°C, l-Z2,^-dichlor-p~(n-dodecylthio)-phenethyl7-imidazol, oxalatsalt, smel-35 tepunkt 12^+, 5°C5 l-Z2,^-dichlor-p-(3-phenylpropylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 87,5-9Q°c,
DK 1552 8 3 B
14 1-/2,k-dichlor-p-(cyclohexylthio)-phenethylZ-imidazol, nitratsalt, smeltepunkt 11*+, 5-117? 5°C, 1-/2, l+-dichlor-p-( cyclohexylmethylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalat-salt, dekomp. 122,5-li+0°C, 5 l-/2,*+-dichlor^-(cyclohexylethylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 10*4-108,5°C? 1-/2, ^-dichlor-p -(allylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalats alt, smeltepunkt 8*4,5-123°C, l-/2,*f-diehlor^-(2-octenylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smel-1Q tepunkt 112,5-116,5°C, l-/2,*4-dichlor^-(3-phenyl-2-propenylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 151-l60,5°C, l-Z2,*^—dichlor-β-(*4, -chlorphenyl) -2-propenylthio) -phenethylZ-imidazol, nitratsalt, dekomp. 123-126°C, 15 1-/2,*4-dichlor^-(3-hexynylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 90j5-95°C, 1-/2,l+-dichlor-p-(2-octynylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 118-119,5°C, l-/2,*4-dichlor^-(benzylthio)-phenethylZ-imidazol, nitratsalt, smelte-20 punkt 110-1‘12°C, l-Z2,*4-dichlor^-(*4'-methylbenzylthio)-phenethylZ-imidazol, nitratsalt, smeltepunkt 110,5-112°C, l-/2,*+-dichlor^-(*4'-t-butylbenzylthio)-phenethylZ-imidazol, nitratsalt, dekomp. l62,5-l63°C, 25 l-/2,^-dichlor-p-(!+' -trifluormethylbenzylthio) -phenethylZ-imidazol, nitratsalt, dekomp. 112-11*4°C, l-/2,*4-dichlor^-(*4'-methoxybenzylthio)-phenethylZ-imidazol, nitratsalt, dekomp. 118-119?5°C? l-/2,*4-dichlor^-(3' ?*4', 51 -trimethoxybenzylthio) -phenethylZ-imidazol, 30 oxalatsalt, gelerer ved 1*47°C? l-/j2,l+-dichlor-p-( 2’,*4', 5' -trichlorbenzylthio) -phenethylZ-imidazol, nitratsalt, dekomp. 172,5-173?5°C, l-/2,*4-dichlor^-(*4'-brombenzylthio)-phenethylZ-imidazol, nitratsalt, dekomp. 137-i38°C eller 35 1-/2,^--dichlor-β-(^1 -fluorbenzylthio)-phenethylZ-imidazol, nitratsalt, dekomp. 10*4,5-107? 5°C.
1S DK 155283 B
Eksempel 5
Ved at gentage den i afsnit A i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, under anvendelse af 1 - (4 ,/3-d i ch 1 orpheny 1 ethy 1) - i m i dazo 1 eller 1-5 (2,4,0-trichlorphenethyl)-imidazo1 som udgangsmaterialer med form len II og under anvendelse af følgende andre udgangsmaterialer med formlen III i stedet for 3,4-dichlorthiophenol: thiophenol, β-thionaphthol, 4-methylthiophenol, 4-methoxythiophenol, 3- methoxythiophenol, 2-chlorthiophenol, 15 3-chlorthiophenol, 2,5-dich'lorthiophenol, ^-bromthiophenol, 4- fluorthiophenol, 2o kan der fremstilles følgende 1-[ 4-ch 1 or-jS-{R-th io)-phenethy 1 ]-im i -dazoler eller 1-[2,4-d i chl or-ø-(R-thio)-phenethy 1 ] - im i dazol er, som er karakteriseret som syreadditionssaltene efter behandling på sædvanlig måde med den tilsvarende syre: l_/tj._chlor-p-(phenylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, dekomp.
25 166-167°C, l_/l+_chlor-p-(2-naphthylthio)-phenethy 17-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 193,5-19^0, l-Z4-chlor-p-(4'-methylphenylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 199}5-200°0, Λ Λ l-Z4-chlor-p-(4'-methoxyphenylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 177-178°C, l-Z4-chlor^-(3' -methoxyphenylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 164,5-165,5°C5 1-/4-chlor-p-(2'-chlorphenylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, 35 smeltepunkt 177-178°C, l-Z4-chlor^-(3’ -chlorphenylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 169,5-171,5°C,
16 DK 155283 B
l-Z?+-chlor-p-( 2', 5 ' -diehlorphenylthio) -phenethyl7-imidazol, oxalat-salt, smeltepunkt 181,5-183,5°C, l-Z^-chlor-p-^1 -bromphenylthio)-phenethyl7-iniidazol, oxalatsalt, de-komp. 185-186,5°C °g 5 l-Z^-chlor-p-C^·' -fluorphenylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 182,5-183°C.
Eksempel 6 10
Ved at gentage fremgangsmåden, som er angivet i eksempel 1, under anvendelse af de for det specielt fremstillede 1-[j3-(R-thio)-phen-ethyl]-imidazol tilsvarende reaktanter, kan der fremstilles følgende forbindelser, som er karakteriseret som syreadditionssaltene efter behandling på sædvanlig måde med den tilsvarende syre: 15 trifluormethyl-p-CV -tert. -butylphenylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt l6l-l62°C, l-Z^j^-dimethyl-p-O',V-diehlorphenylthio)-phenethylZ-imidazol, ni= trats alt, dekomp. l65,5-l66°C, l-Z^-methoxy-p-O ’ ,*+' -diehlorphenylthio) -phenethyl7-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 1^5,5°C, l-Z^-methoxy-p-^'-tert.-butylphenylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 13 95 5-1^19 5°G, 25 l-/2,^-dimethoxy-p-(3',^'-diehlorphenylthio)-phenethyl7-imidazol, ni= tratsalt, dekomp. 15555-158°C °9 l-Z^j^-dichlor-p-Cn-butoxyphenylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt Ι^β-ΐΜΛΐ, 30 Eksempel 7
Ved at gentage fremgangsmåden, som er angivet i eksempel 2, under anvendelse af de til det specielt fremstillede l-[|3-(R-thio)-phen-ethyl]-imidazol tilsvarende reaktanter, kan der fremstilles følgen-35 de forbindelser, der er karakteriseret som syreadditionssaltene efter behandling på sædvanlig måde med den tilsvarende syre:
17 DK 155283 B
1-/2,^-difluor-p-(n-nonylthio) -phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 79,5—81+°C, l-Z^j^-dimethyl-p-iV-chlorbenzylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, dekomp. 80,5-83% l-/^-methoxy-p-(3-phenylpropylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 75-83°C, l-/!+-methoxy-p-(n-dodecylthlo)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 90-93°C, l-Z^j^-dichlor-p-i1'-naphthylmethylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalat-salt, koagulerer ved 86°C, skummer ved 86-121,5% I-/1!·-chlor-p-(ethylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 157-158% l-/2,^-dichlor-p-(n-undec-10-enylthio)-phenethylZ-imidazol, oxalatsalt, smeltepunkt 82-107°C, nl-/2,!+-dichlor-p-(3-(if' -methylphenyl)-prop-2-enylthio) -phenethylZ-
* ^ Q
imidazol, nitratsalt, smeltepunkt 133)5-137 C, l-Z^j^-dichlor-B-G-^' -tert. -butylphenyl) -prop-2-enylthio) -phenethylZ-imidazol, nitratsalt, smeltepunkt 1^7-153)5°C og 1-/2,^-dichlor-p-(3-(^+1 -chlorphenyl) -propylthio) -phenethylZ-imidazol, 2o oxalatsalt, smeltepunkt 111-113%
Eksempel 8 l-/^--chlor-p-(!+'-chlorphenylthio)-phenethylZ-imidazolnitrat (1 g) i 25 100 ml dichlormethan omrystes med overskud af fortyndet kaliumcarbonat-opløsning, indtil saltet er fuldstændig opløst. Det organiske lag skilles derpå fra, vaskes med vand og tørres over magnesiumsulfat. Fordampning af opløsningsmidlet giver l-A-chlor-p-tV -chlorphenylthio) -phen= ethylZ-imidazol som en gummi.
30 På tilsvarende måde kan syreadditionssaltene af alle forbindelserne med formlen (I) omdannes til de tilsvarende forbindelser i baseform, f.eks.
35 l-/2,^-dichlor-p-(3’%-dichlorphenylthio)-phenethylZ-imidazol, l-/2,i+-dichlor-p-(2I , V -dichlorbenzylthio) -phenethylZ-imidazol, 1-/2,^-dichlor-p-Cn-heptylthio)-phenethylZ-imidazol, 1-/2,^-dichlor-p-(V-chlorphenylthio)-phenethylZ-imidazol og n η · _ η* π___ o f\.% _ i_ n_________-i j_i_ · _ \ __n_____j_i___-i 7 j:___: -3 _ ~
18 DK 155283 B
Eksempel 9
Salpetersyre (70$, d = 1,^2) dryppes til en omrørt opløsning af 2,5 g 5 l-Z^-chlor-p-^1-chlorphenylthio)-phenethyl7-imidazol i *+0 ml vandfri ether, indtil udfældningen er fuldstændig. Produktet filtreres fra, vaskes med ether og tørres. Omkrystallisation fra ethylacetat giver l-Z^-chlor-p-i^1-chlorphenylthio)-phenethyl7-imidazolnitrat, smeltepunkt 136,5-137,5°C.
10
Eksempel 10
Den antibakterielle virkning af visse forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse og af "Keflin", som er natrium-15 saltet af 7-(thiophen-2-acetamid)-cephalosporansyre, illustreres i det følgende.
Streptococcus faecalis, en grampositiv bakterie, dyrkes ved 37°C i Bra in-Heart-i nfus ionsmedium (Difco). Efter 24 timers forløb fortyn-20 des kulturen til en koncentration på 1 x 108 celler/ml med vækstmediet. Af denne suspension sættes 0,05 ml til forskellige fortyndinger af forbindelserne, der skal afprøves.
Forbindelserne, der skal afprøves, er opløst i dimethylsulfoxid, etha= 25 nol eller vand i en koncentration på 10 mg/ml og derefter fortyndet med sterilt vand til fremstilling af en lageropløsning med en koncentration på 100 jig/ml. Ud fra denne lageropløsning fremstilles der passende fortyndinger. Ca. ml af hver fortynding sættes til et sterilt prøverør, og 0,05 ml af det ovenfor fremstillede podestof sættes der-30 på til hvert rør. Inkubation gennemføres derpå i 2h timer, og den minimale hæmningskoncentration (MIC), som er koncentrationen, hvorved der ikke optræder nogen synlig vækst, bestemmes derpå.
35 19 DK 15528 3 B_____
Tabel I
Minimal hæmningskoncen-
Forbindelse t ration jig/ml
Keflin 33 5 l-Z^j^-dichlor-p-O' ,4·' -dichlorphenylthio) - ___ phenethylZ-imidazolnitrat 10 1-Z2,b-dichlor-p-(4·'-chlorbenzylthio)-phen= ethylZ-imidazolnitrat 10 l-Z?+-chlor-p-(4·1 -chlorphenylthio) -phenethylZ-1C imidazolnitrat 3?3
Eksempel 11 15 Anti svampevirkningen af visse forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse og af "Miconazol", som er 1-[2,4-dich1or-β-{2',4'-di ch1orbenzy1oxy)-phenethyl]-imidazolnitrat, illustreres i det følgende.
2o Trichophyton rubrum dyrkes på Sabourad dextrose agar (Difco) ved stuetemperatur i ik dage. Svampelaget fjernes derpå fra agar-skråsubstra-tet og homogeniseres til en fin suspension i Sabouraud Dextrose-medium. Denne suspension fortyndes til en ensartet koncentration (OD på 0,1 ved 600 nm), og 0,05 ml sættes til forskellige fortyndinger af forbin-25 delserne, der skal afprøves.
Forbindelserne, der skal afprøves, er opløst i dimethylsulfoxid, ethanol eller vand i en koncentration på 10 mg/ml og derefter fortyndet med sterilt vand til fremstilling af en koncentration på 100 μg/ml.
Ud fra denne lageropløsning blev der fremstillet passende fortyndinger. 30 .
Ca. 4- ml af hver fortynding sættes til et sterilt prøverør, og 0,05 ml af det ovenfor fremstillede podestof sættes derpå til hvert rør. Inkubation gennemføres i dage, afhængigt af væsken i den negative kontrolprøve.
Den minimale hæmningskoncentration (MIC), som er den koncentration, hvorved der ikke optræder nogen synlig vækst, bestemmes derpå for hver forbindelse, der skal afprøves, og for Miconazol.
35
20 · DK 155283B
De opnåede resultater er anført i tabel II.
Tabel II
Minimal hæmning skoncen- 5 Forbindelse tration yig/ml
Miconazol 10 l-/"2,i+-dichlor-p-(2' ,½1 -dichlorbenzylthio) -phenethyl7-imidazolnitrat 3 10 l-/2,^-dichlor-p-(V -chlorbenzylthio) - phenethyl7-iraidazolnitrat 3 l-/2,^-dichlor-p-(n-heptylthio)-phenethyl7-imidazoloxalat 3 15
Eksempel 12 I dette eksempel fastlægges følgende nedenstående forbindelsers 20 MIC-værdier over for de angivne mikroorganismer.
Nøgle til forsøqsresultater
Salt: 0 = oxalat 25 N = nitrat
Organismer M.a. = Microsporum audouini E.f. = Epidermophyton flocossum o Π T.m. = Trichophyton mentagrophytes C.a. #1 = Candida albicans ATTC 10231 C.a. #2 = Candida albicans ATCC 14053 C.η. = Cryptococcus neoformans M.g. = Microsporum gypseum 35 21
DK 155283 B
In vitro-forsøg /“Y1 ^ w I 2 \=j s 5 \
R
Forb.
nr._R_Salt M.a. E.f._T.m. C.a.#l C.a.#2 C.n.
1 -^-Cl N 1(1) <0,1(1) 1(1) - 10 2 -^C^CF3 0 5(1) <0,1(<0,1) 1(1) 50(50) 5(50) 5(10) „Cl ·' n\ 3 - -CF3 0 5(1) <0,1(<0,1) 1(1) 10(50) 10(50) 5(10) /zx-Cl 4 'Yd 0 <0,1(1) <0,1(<0,1) 1(1) 10(50) 10(50) 5(10) 15 5 ~^c\-Cl N 5(1) <0,1(<0,1) 1(1) 10(50) 10(50) 5(10) ci'".....
5 andet forsøg (N) 5(1) 0,1(<0,1) 1(1) 10(50) 10(50) 10(50) ^C1 /—' 6 "V.^Cl N 1(1) 5(1) 1(1) 10(50) 10(10) <0,1{1) 20 ^C1 7 o-n-butyl 0 M.g. 3(3) <0,1«0,1) 3(3) 30(30) 10(30) <0,3(<0,1) 8 -n-C8H17 0 - 5(10) 5(10) 10(10) 9 andet forsøg 0 - - - 10(50) 10(50) 10(50) 10 -n-CgHig 0 - 5(10) 5(10) 10(10) 25 11 -CH2-CH=CH-n-C5Hn 0M.g.3(10) <0,1«0,3) 3(1) 3(10) 3(10) <0,3(*Q,3) 12 -CH2CH=CH-(T\-C1 N M.g.3(10) <0,1«0,1) 3(3) 1(1) 1(3) <0,3«0,3} 13 -CH2CH=CH-'(5/)CH3 N M.g. 3(3) ^0,1(0,1) 3(3) 10(10) 10(30) 14 -CH2CH2~^h\ 0 - - - 10(33) 10(10) 15 -CH2-(T.~ -Cl N 1(1) <0,1(<0,1) <0,1(1) 5(10) 5(10) 5(1) 30 ^ C1 16 -CH2hTT>~F N 3,3(3,3) <0,1 (<0,1) 0,33(1) - 17 -CH2-{cV-OCH3 N 1(3,3) - 0,33(1) - 18 -CH2-<5dS -CH3 N M.g. 10(10) <0,1 (<0,1) 3(3) 1(1) 0,3(3) <0,3«0,3) 19 -CH2 0M.g. 3(3) <0,1(<0,1) 1(1) 1(3) 10(30) <0,3«0,1) •»c T'C' 3 5 22
DK 155283 B
In v-itro-forsøq (fortsat) /T\ X-J i w X s 5 \
R
Forb.
---8-Salt _T,a. c.».«1 c.».» r..n 20 2,«-F2-<? Cl o Kl, <o,l(l) l(i, 50(50) . <0>m) 1 x Cl 21 2,4-F2 -n-C9H19 0 5(1, <o,l(l) 5(1) 10(S0) 5(10, <1(1, 22 andet forsog - . - 3,3(33) 33(10) <1«1) 23 2,4-F2 -CH2-^-Cl 0 1(3,3) <0,1(<0,1) 0,33(1) - 5 Cl 24 2-CF3 ~CH2-£vC1 N - <0,1«0,1) - 10(30) - «(<3) XC1 25 2,4-(CH3)2^c\-Cl 0 - 30(33) 10(10) 0,1 (<1)
TI
2Q 26 2,4-(Br)2 -CH2-0-C1 NM.g.3(10) <0,03(«0,03) 3(10) 3«i) 3(10) 41(41) 27 4-n-BuO n-C7H15 0 3(3) 10(30) 28 4-n-BuO -CH2-0-C1 N 1(3) i0(30) 29 4-n-BuS -\^-Cl 0 - - - 10(30) 10(30) 30 4-n-BuS -CH2-OCT N 3(3) <0,1(<0,1) 3(3) i0(30) 10(30) 25
Forklaringer: 1. Tallene i parentes er resultaterne af parallelle forsøg med miconazolnitrat med formlen:
Cl/oVcH - CH2 - N^N · . HN03 30 V 1
Cl o \ CH2-(o)t1
Cl'"' 2. IM.a. (Microsporum audouini)-spalten angivesUg. (Microsporum gypseum)-aktivi-teten for forbindelserne 7, 11, 12, 13, 18, 19 og 26 i stedet for deres"M.a."-aktivitet.
35
Eksempel 13
23 DK 155283 B
I dette eksempel afprøves yderligere følgende forbindelser: Resultater fra forsøg:
Anvendt**** Forbindelse fremstillet Miconazol
Forsøg mikroorganisme_ifølge opf._________ MIC E.f. < 0,1 * « 0,3 MLC C. a. #1 30 * 100 MLC C. a. #1 10 ** 30 MLC C.n. 1 ** 3 MLC C.n. 1 *** 10 * Forbindelse (A)
CH3 /—^ CH3 /V
CH3--(O V"-\ \ N\ . (CQQH)
CH3 V CH3 SCAH9n W
** Forbindelse (B) /—rcl cly o )_s ^ N \ / N. (cooh)2 SC6H13n \=f 24 DK 155283 8 *** Forbindelse (C): 5 CH3° —. (CQ0H)2
/ SW W
10 **** E.f. = Epidermophyton Flocossum C.a. #1 = Candida albicaus ATCC 10231 C.n. = Cryptococcus neoformans 15 MIC =Minimal hæmni ngskoncentration pg/ml MLC = Minimal dødelig koncentration pg/ml
Eksempel 14 20
De følgende produkter er typiske eksempler på topiske, orale og pa-renterale doseringsformer for forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse.-
Creme: 25
En forbindelse fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse 1,0 g
Stearinsyre 10,0 g "Span 60" (handelsbetegnelse for et markedsført overfladeaktivt middel) 5,2 g 30 "Span 80" (handelsbetegnelse for et markedsført overfladeaktivt middel) 1,0 g
Propylenglycol 5,0 g
Methylparaben 0,05 g
Propylparaben 0,01 g 35 Destilleret vand til opløsning indtil 100,0 g
Bestanddelene blandes ved 60°C og afkøles under omrøring til fremstilling af en blød creme.
25 DK 155283 B
Tablet;
En forbindelse fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse 100 mg
Lactose USP 80 mg 5 Majsstivelse 16 mg
Polyvinylpyrrolidon 5,6 mg
Magnesiumstearat 0,4 mg 200,0 mg 10
Bestanddelene blandes og granuleres med et egnet opløsningsmiddel, f. eks. methanol, tørres og formes derpå til tabletter under anvendelse af et egnet tabletterings apparatur.
15 Stikpiller:
En forbindelse fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse 0,1 g
Polyethylenglycol 1000 1,0 g 20 Polyethylenglycol 4000 0,1 g 1,2 g
Disse bestanddele sammeblandes ved 50°C, hældes derpå i forme og får lov til at afkøle til stuetemperatur.
25
Injicerbar opløsning:
En forbindelse fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse 0,5 g 30 Propylenglycol 30,0 g
Natriumchlorid 0,8g
Destilleret vand til opløsning indtil 100 ml
En opløsning af den virksomme bestanddel heraf i propylenglycol 35 blandes med natriumchloridet i vand, slutvolumenet indstilles og filtreres gennem 0,2 μ membranfilter og emballeres under sterile beti ngel ser.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af l-[/3-(R-thio)phenet-5 hy1]-imidazo1 er med formlen
10 R hvori P. er Cj-^-alkyl, Cc>_i ?-alkenyl, Cg·.]o_ar“^2-4_a^kenyl, substitueret Cg_io-ar-C2_4-a!kenyl, C2-i2_aH<yny1/ Cs-g-cycloal kyl, 15 C5_g-cycloalkyl-Cj_3~alkyl, Cg_iøar-Cj_4alkyl, substitueret Cg.^g-ar-Ci_4-alkyl, Cg.^Q-ary1/ eller substitueret Cg_iø-aryl, '1’det nævnte substituerede aralkenyl, substituerede aralkyl og substituerede aryl indeholder en, to eller tre substituenter på aryldelen valgt fra den gruppe, som består af halogen, Cj.g-alkyl, Cj.g-alk-20 oxy og trifluormethyl, Ri er hydrogen, halogen, Cj_g-alkyl, Cj_g-alkoxy, C-^.g-alkylthio eller trif1uormethy1, og p er valgt blandt 0, 1 og 2, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man 25 (a) kondenserer en forbindelse med formlen Γ Ί XX.—CH-OHo-K^^N /JrtyT[_ w UD 30 hvori R1 og p er som defineret ovenfor, og l er en udskiftelig gruppe, med en forbindelse med formlen
35 RSH (in)
27 DK 155283 B hvori R er som defineret ovenfor, til fremstilling af en ΐ-[β-(R-thio)-phenethyl]-imidazol med formlen 5 η —CH-CH0-N N R —O i 2\ / L Jp SR (I) hvori R, R·*· og p er som defineret ovenfor, hvorefter man, om ønsket, omdanner en fri base til et syreadditionssalt deraf, eller omdanner et syreadditionssalt deraf til den tilsvarende frie base eller (b) omsætter en forbindelse med formlen (I) i form af dens frie base med en passende syre til opnåelse af den tilsvarende forbindelse med formlen I i form af dens syreadditionssalt eller 15 (c) omsætteret syreadditionssalt af en forbindelse med formlen (I) med en passende base til opnåelse af en tilsvarende forbindelse med formlen I i form af den frie base. 20
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man til fremstilling af l-[2,4-dichlor-3-(4'-chlorbenzylthio)-phen-ethyl]-imidazolnitrat kondenserer 1-(2,4,3-trichlorphenethyl)-imi-dazol med 4-chlorbenzylmercaptan og omfanner den opnåede forbin-delse til nitratsaltet ved behandling med salpetersyre. 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50838474A | 1974-09-23 | 1974-09-23 | |
| US50838474 | 1974-09-23 | ||
| US59362075A | 1975-07-07 | 1975-07-07 | |
| US59362075 | 1975-07-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK427075A DK427075A (da) | 1976-03-24 |
| DK155283B true DK155283B (da) | 1989-03-20 |
| DK155283C DK155283C (da) | 1989-07-24 |
Family
ID=27056177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK427075A DK155283C (da) | 1974-09-23 | 1975-09-23 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(beta-(r-thio)-phenethyl)-imidazoler eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5910344B2 (da) |
| AR (1) | AR224222A1 (da) |
| AU (1) | AU496881B2 (da) |
| CA (1) | CA1064040A (da) |
| CH (1) | CH623813A5 (da) |
| DE (1) | DE2541833A1 (da) |
| DK (1) | DK155283C (da) |
| FI (1) | FI64583C (da) |
| FR (1) | FR2285126A1 (da) |
| GB (1) | GB1485719A (da) |
| HK (1) | HK8380A (da) |
| IE (1) | IE43267B1 (da) |
| IL (1) | IL47885A (da) |
| MX (1) | MX4832E (da) |
| MY (1) | MY8000270A (da) |
| NL (1) | NL174462C (da) |
| NO (1) | NO144345C (da) |
| SE (1) | SE428471B (da) |
| YU (3) | YU39746B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA755100B (en) * | 1974-09-23 | 1977-03-30 | Syntex Inc | 1-(b-(r-thio) phenethyl) imidazoles and derivatives thereof |
| EP0013786B1 (en) * | 1979-01-22 | 1982-10-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Imidazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their preparation |
| JPS63156228U (da) * | 1987-04-01 | 1988-10-13 | ||
| DE3939525A1 (de) * | 1989-11-30 | 1991-06-06 | Hoechst Ag | Mit mehrfach ungesaettigten resten substituierte aryl-alkyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IT1303672B1 (it) * | 1998-07-28 | 2001-02-23 | Nicox Sa | Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei |
| CN116063234B (zh) * | 2022-12-29 | 2023-11-24 | 山东京卫制药有限公司 | 一种硝酸硫康唑的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO126180B (da) * | 1968-08-19 | 1973-01-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| SE364275B (da) * | 1971-06-17 | 1974-02-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| DE2242454A1 (de) * | 1972-08-29 | 1974-03-07 | Bayer Ag | 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3658813A (en) * | 1970-01-13 | 1972-04-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles |
| DE2041771C3 (de) * | 1970-08-22 | 1979-07-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | derivate |
-
1975
- 1975-08-06 IL IL47885A patent/IL47885A/xx unknown
- 1975-08-18 CA CA233,620A patent/CA1064040A/en not_active Expired
- 1975-08-19 AU AU84081/75A patent/AU496881B2/en not_active Expired
- 1975-08-20 MX MX755341U patent/MX4832E/es unknown
- 1975-08-28 GB GB35569/75A patent/GB1485719A/en not_active Expired
- 1975-08-29 NL NLAANVRAGE7510224,A patent/NL174462C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-03 AR AR260311A patent/AR224222A1/es active
- 1975-09-05 NO NO753048A patent/NO144345C/no unknown
- 1975-09-05 YU YU2244/75A patent/YU39746B/xx unknown
- 1975-09-19 JP JP50113538A patent/JPS5910344B2/ja not_active Expired
- 1975-09-19 FI FI752614A patent/FI64583C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-09-19 IE IE2061/75A patent/IE43267B1/en unknown
- 1975-09-19 DE DE19752541833 patent/DE2541833A1/de active Granted
- 1975-09-22 SE SE7510595A patent/SE428471B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-22 CH CH1225575A patent/CH623813A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-22 FR FR7529009A patent/FR2285126A1/fr active Granted
- 1975-09-23 DK DK427075A patent/DK155283C/da active
-
1980
- 1980-03-06 HK HK83/80A patent/HK8380A/xx unknown
- 1980-12-31 MY MY1980270A patent/MY8000270A/xx unknown
-
1981
- 1981-09-21 YU YU02270/81A patent/YU227081A/xx unknown
- 1981-09-21 YU YU02269/81A patent/YU226981A/xx unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO126180B (da) * | 1968-08-19 | 1973-01-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| SE364275B (da) * | 1971-06-17 | 1974-02-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| DE2242454A1 (de) * | 1972-08-29 | 1974-03-07 | Bayer Ag | 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2285126A1 (fr) | 1976-04-16 |
| MY8000270A (en) | 1980-12-31 |
| SE7510595L (sv) | 1976-03-24 |
| SE428471B (sv) | 1983-07-04 |
| NO753048L (da) | 1976-03-24 |
| DE2541833A1 (de) | 1976-04-01 |
| NL174462B (nl) | 1984-01-16 |
| NL174462C (nl) | 1984-06-18 |
| NO144345B (no) | 1981-05-04 |
| JPS5157828A (en) | 1976-05-20 |
| FR2285126B1 (da) | 1979-09-14 |
| IE43267B1 (en) | 1981-01-28 |
| YU224475A (en) | 1982-02-28 |
| CA1064040A (en) | 1979-10-09 |
| GB1485719A (en) | 1977-09-14 |
| AR224222A1 (es) | 1981-11-13 |
| YU39746B (en) | 1985-04-30 |
| IL47885A0 (en) | 1975-11-25 |
| IL47885A (en) | 1979-01-31 |
| AU8408175A (en) | 1977-02-24 |
| YU227081A (en) | 1982-02-28 |
| FI64583C (fi) | 1983-12-12 |
| NL7510224A (nl) | 1976-03-25 |
| JPS5910344B2 (ja) | 1984-03-08 |
| CH623813A5 (en) | 1981-06-30 |
| HK8380A (en) | 1980-03-14 |
| DK155283C (da) | 1989-07-24 |
| YU226981A (en) | 1982-02-28 |
| DE2541833C2 (da) | 1989-09-14 |
| IE43267L (en) | 1976-03-23 |
| FI64583B (fi) | 1983-08-31 |
| AU496881B2 (en) | 1978-11-09 |
| MX4832E (es) | 1982-10-26 |
| NO144345C (no) | 1981-08-12 |
| DK427075A (da) | 1976-03-24 |
| FI752614A (da) | 1976-03-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2226214C (en) | Antifungal agent, compound therefor, process for producing the same, and method for using the same | |
| US4358458A (en) | Tertiary imidazolyl alcohols and method for the treatment of generalized and local infections caused by fungi and yeasts | |
| KR20050043774A (ko) | 리모나반트의 다형체 형태, 그의 제조 방법 및 그를함유하는 제약 조성물 | |
| NO793674L (no) | Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel | |
| HU181868B (en) | Process for preparing new imidazole derivatives | |
| JPH0250902B2 (da) | ||
| US4055652A (en) | 1-[β(R-thio)phenethyl]imidazoles and derivatives thereof | |
| NO793673L (no) | Hydroksypropyl-triazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel | |
| CS195744B2 (en) | Method of producing new derivatives of imidazole | |
| DK155283B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(beta-(r-thio)-phenethyl)-imidazoler eller syreadditionssalte deraf | |
| US5147886A (en) | Triazole derivatives and a composition for treating mycoses | |
| JPS6028820B2 (ja) | 置換ｎ‐アルキルイミダゾール誘導体 | |
| US4359475A (en) | Thioketal substituted N-alkyl imidazoles | |
| PT85491B (pt) | Processo para a preparacao de novos (benzofuran-2-il) imidazois possuindo actividade farmaceutica e respectivos sais | |
| NO327937B1 (no) | R-(-)-1-[2-(7-klorbenzo[b]tiofen-3-yl-metoksy)-2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-1H-imidazol, fremgangsmate for fremstilling derav, preparat derav, samt anvendelse derav for behandling av soppinfeksjoner hos mennesker eller dyr, og bekjempelse av avlingssykdommer | |
| JPS60248678A (ja) | １，２，４，‐トリアゾール誘導体およびその製法 | |
| US4036975A (en) | 1-[2-(1-Adamantyl)-2-(R-thio)ethyl]imidazoles and 1-[2-(1-adamantyl)-2-(R-oxy)ethyl]imidazoles | |
| NO138025B (no) | Analogifremgangsm}te til fremstilling av antimykotisk virksomme 1-etyl-imidazoler | |
| JPH01308275A (ja) | チオホルムアミド誘導体 | |
| GB2088379A (en) | 1-phenethylimidazole derivatives | |
| AU713049B2 (en) | Azole compounds endowed with antimycotic activity for human and veterinary use | |
| DE3212388A1 (de) | Substituierte hydroxyalkyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotika | |
| JPS6233158A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体および抗潰瘍剤 | |
| US4272545A (en) | Derivatives of thienyl- and furyl-substituted N-butyl and N-phenyl imidazoles | |
| HU178648B (en) | Process for producing phenyl-imidasolyl-ethers |