FI64583C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1(eta-(r-tio)-fenetyl)imidazoler och deras syraadditionssal te - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1(eta-(r-tio)-fenetyl)imidazoler och deras syraadditionssal te Download PDF

Info

Publication number
FI64583C
FI64583C FI752614A FI752614A FI64583C FI 64583 C FI64583 C FI 64583C FI 752614 A FI752614 A FI 752614A FI 752614 A FI752614 A FI 752614A FI 64583 C FI64583 C FI 64583C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenethyl
carbon atoms
formula
cholaters
imidazole
Prior art date
Application number
FI752614A
Other languages
English (en)
Other versions
FI752614A7 (fi
FI64583B (fi
Inventor
Keith A M Walker
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of FI752614A7 publication Critical patent/FI752614A7/fi
Publication of FI64583B publication Critical patent/FI64583B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI64583C publication Critical patent/FI64583C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

E2S^1 M mjKUULUTUSJULKAlSU ,/(-ο7 c (4S) Γ~·...; ‘ ;t"· 1:33 ,5» κ./ΰα.3 c 07 D 235/60, A 01 N 43/50
SUOMI FINLAND (21) P*t*n«lh»k«mui — PatentansBknlng J526lU
(22) Htktmliptlvl — Ansttknlngsdag 19.09.75 (23) Alkupllvt — Glltlfhet*d»| 19.09.75 (41) Tullut Julkiseksi— Bllvtt offentifg 2l 03 76
Patentti- ja rekisterihallitut /44) Nihtlvlkslpanon ja kuuLJulkaisun pvm.— ,, nA
Patent· OCh registerstyrelsen Anaökan utlagd och utljkrlften publlcerarf ϋ.υο.03 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begird prkxHtet 23.09-7^ 07.07.75 USA(US) 508301*, 593620 (71) Syntex (U.S.A. )lnc., 3^01 Hillviev Avenue, Palo Alto, California 9^301*, USA(US) (72) Keith A.M. Walker, Palo Alto, California, U3A(US) (7I+) Oy Kolster Ab (5I*) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien l/^-(R-tio )fenetyyli7imidatsolien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av terapeutiskt användbara l/4-(R-tio)-fenetyl/imidazoler och deras syraadditionssalter
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien 1-/^A -(R-tio)fenetyyli/imidatsolien valmistamiseksi, joiden kaava on
1] CH-CH -N I
L-’i-ioTi "w
R
jossa R on 1 - 12 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 5-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, tai sykloalkyylialkyyli, jonka sykloalkyy-liosassa on 5 - 8 hiiliatomia ja alkyyliosassa 1-3 hiiliatomia.
2 64583 tai 2-12 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, 2-12 hiiliatomia sisältävä alkynyyli, tai 8-10 hiiliatomia sisältävä fenyylialkenyy-li, jossa fenyyliryhmä on mahdollisesti substituoitu kloorilla tai 1-6 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, tai fenyyli tai 7-10 hiiliatomia sisältävä fenyylialkyyli, jolloin kummassakin tapauksessa fenyyliryhmä on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla fluori-, kloori- tai bromiatomilla tai 1-6 hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai alkoksiryhmällä tai trifluorimetyyliryhmällä, tai naftyyli tai 11 - 14 hiiliatomia sisältävä naftyylialkyyli, R^ on fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, alkoksi- tai alkyylitioryhmä, ja p on 1 tai 2, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on
Γ r -CH-CH.-N^^^N II
R to Γ i w
L Jp X
jossa R^ ja p merkitsevät samaa kuin edellä, ja X on poistuva ryhmä, kondensoidaan kaavan
RSH III
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, jonka jälkeen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolak-seen, tai kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi.
Alkenyyliryhmällä tarkoitetaan esimerkiksi allyyli-, 2-heks-enyyli-, 3-oktenyyli-, 2-oktenyyli- ja 2-dodekenyyliryhmää , jaalky-nyylillä 2-propynyyli-, 3-heksynyyli- ja 2-oktynyyliryhmää.
Termi "happoadditiosuolat" viittaa keksinnön mukaisten yhdisteiden suoloihin, jotka on muodostettu käyttämällä epäorgaanisia happoja, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi- ja fosfori-happoja ja muita niiden kaltaisia, tai orgaanisia happoja, kuten etikka-, propioni-, glysoli-, palorypäle-, oksaali-, omena-, maloni-, meripihka-, maleiini-, fumaari-, viini-, sitruuna-, bentsoe-, kaneli-, manteli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, p-tolueenisulfoni-ja salisyylihappo.
3 64583
Kaikilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on ainakin yksi kiraalikeskus, toisin sanoen se hiiliatomi, johon ovat kiinnittyneet (R1)p-' RS' H' ja CH2-N^^ .
Näitä yhdisteitä voidaan siis valmistaa joko optisesti aktiivisessa muodossa tai raseemisena seoksena.
Mikäli halutaan, saadut raseemiset välituotteet tai lopulliset tuotteet voidaan hajottaa optisiin antipodeihinsa tavanomaisin hajoitusmenetelmin, esimerkiksi siten kuin on esitetty US-pa-tenteissa 3 717 655 ja 3 839 574, tai esim. jakokiteyttämällä diastereomeeriset suolat, jotka muodostuvat, kun kaavan I mukaisten raseemisten yhdisteiden annetaan reagoida optisesti aktiivisen hapon kanssa, tai kun diastereomeeristen estereiden, jotka ovat muodostuneet antamalla kaavan II mukaisten yhdisteiden raseemisten al-koholi-prekursoreiden (tai kantamuotojen) reagoida optisesti aktiivisen hapon kanssa. Esimerkkejä tällaisista optisesti aktiivisista hapoista ovat kamferi-10-sulfonihapon, Ct-bromi-kamferi-IX-sulfoni-hapon, kamferihapon, metoksietikkahapon, viinihapon, maleiinihapon, diasetyyliviinihapon, pyrrolidoni-5-karboksyylihapon ja muiden niiden kaltaisten optisesti aktiiviset muodot. Erotetut puhtaat diastereomeeriset suolat tai esterit voidaan sitten muuttaa standardimenetelmin, jolloin saadaan vastaavat kaavan I mukaiset optiset isomeerit tai prekursorialkoholit.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä erityisen suositeltavan yhdisteryhmän muodostavat ne, joissa Γ R^l on monohalogeeni tai di- L J p halogeeni ja R on 1-12 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 2-alkenyyli, fenyyli-2-alkenyyli, kloorisubstituoitu fenyyli-2-alkenyyli, bents-yyli, kloori- tai fluorisubstituoitu bentsyyli, fenyyli tai kloorisubstituoitu fenyyli. Erittäin suositeltavia ovat yhdisteet, jois-sa (VJ on 2,4-dikloori-, 2,4-dibromi- tai 2,4-difluori.
4 64583
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on sieniä ja bakteereita vastustavaa vaikutusta, esim. seuraavia mikro-organismeja vastaan: Microsporum audouini, " gypseum, " gypseum - canis,
Epidermophyton floccosum,
Trichophyton mentagrophytes, " rubrum, " tonsurans,
Candida albicans,
Cryptococcus neoformans,
Staphylococcus aureus,
Streptococcus faecalis,
Corynebacterium acnes,
Erysilpelothrix insidiosa,
Escherichia coli,
Proteus vulgaris,
Salmonella chooleraesuis,
Pasteurella multocida, ja Pseudomonas aeruginosa.
Mikrobiologisten kokeiden tulokset A. Bakterisidinen vaikutus Määritetään keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ja tunnetun·yhdisteen (kefliinin) bakterisidinen vaikutus seu-raavalla tavalla:
Streptococcus faecalis'ta (gram(+)bakteeria) viljellään 37°C:ssa Barin-Hearth infuusioliemessä (Difco). 24 tunnin kuluttua
O
viljelmä laimennetaan 1 x 10 solua/rol sisältävään konsentraatioon 5 64583 kasvuväliaineen kanssa. Tästä suspensiosta lisätään 0,05 ml koe-yhdisteiden eri laimennoksiin.
Tutkittavat yhdisteet liuotetaan dimetyylisulfoksidiin, etanoliin tai veteen 10 mg/ml-konsentraatiossa ja sen jälkeen ne laimennetaan steriilillä vedellä antamaan varastoliuos, jonka konsentraatio on 100 /ug/ml. Tästä varastoliuoksesta tehdään sopivia laimennoksia. Noin 4 ml kutakin laimennosta lisätään steriiliin koeputkeen ja 0,05 ml yllä valmistettua ymppäysliuosta lisätään sitten kuhunkin putkeen. Inkuboidaan 24 tuntia ja sitten määritetään pienin ehkäisevä konsentraatio. Tulokset on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Yhdiste Pienin ehkäisevä konsentraatio (ug/fal)
Kefliini ((7-tiofeeni-2-asetamido)kefalosporaani- hapon natriumsuola 33 1-/3,4-dikloori-β-(3',4·-dikloorifenyylitio) 10 fenetyyli7imidatsolinitraatti 1-/¾,4-dikloori-β -(4'-klooribentsyyli- tio) fenetyyli7imidatsolinitraatti 0 l-/4-kloori- /8-(4 '-kloorifenyylitio) 3,3 :enetyyli7imidatsolinitraatti B. Fungistaattinen vaikutus
Trichophyton rubrumia viljellään Sabourad Dextrose-agarissa (Difco) huoneenlämpötilassa 14 päivää. Huovasto poistetaan sitten agarista ja homogenoidaan hienoksi suspensioksi Sabouraud Dxtrose-liemessä. Tämä suspensio laimennetaan tasaiseen konsentraatioon (ulkoinen läpimitta 0,1 600 nm:ssä).
Tutkittavat yhdisteet liuotetaan dimetyylisulfoksidiin, etanoliin tai veteen siten, että konsentraatio on 10 mg/ml ja saatu liuos laimennetaan sitten steriilillä vedellä konsentraatioon 100 g/ml. Tästä varastoliuoksesta tehdään sopivia laimennoksia. Noin 4 ml kutakin laimennosta lisätään steriiliin koeputkeen ja 0,05 ml yllä valmistettua ymppäysliuosta lisätään sitten kuhunkin putkeen. Inkuboidaan 7-14 vuorokautta 25°C:ssa.
Saadut tulokset on esitetty taulukossa II.
Taulukko II
6 6 4 5 8 3
Yhdiste Pienin ehkäisevä konsentraatio Oug/inl)
Mikonatsoli (1-/2,4-dikloori-/^ -(2',4’-dikloori- 10 bentsyylioksi)fenetyyli/imidatsolinitraatti 1-/2,4-dikloori-β -(2 ' ,4 '-diklooribentsyylitio) -fenetyyli7imidatsolinitraatti 3 1-/2,4-dikloori-β-(41-klooribentsyylitio)-fenetyyli7imidatsolinitraatti 3 1- /2 , 4-dikloori-/3 - (n-heptyylitio) -fenetyyli/- imidatsolioksalaatti 3
Vastaavalla tavalla tutkittiin fungistaattinenvaikutus erilaisia hiivatyyppisiä mikro-organismeja vastaan. Inkubointiaika oli 2- 14 vrk, ja vaikutus arvioitiin 3-7 vrk:n kuluttua tutkittavan yhdisteen lisäämisestä. Vertailuyhdisteenä käytettiin em. mikonat-solia (nitraattina). Tulokset on esitettu taulukoissa III ja IV (suluissa olevat arvot ovat vertailuyhdisteellä saadut arvot).
7 64583
Taulukko III.
Pienin ehkäisevä pitoisuus (pg/ml) _sCl
Yhdiste /=~\
Cl—/. \-CH-CH.-N N
\-y \1 2 W
R (*
Mikro-organismi R_ Suola Ma Mg E Tm Ca 1 Ca 2 Cn -^Cl Nitraatti 1(1) - <0,1 (1) 1(1) - -Qxr3 Oksalaatti 5(1) - <0,1 (<0,1 ) 1 (1 ) 50 (50) 5 (50) 5 (10) -Q-Cl Oksalaatti 5(1) - <0,1 (<0,1) 1(1) 10(50) 10 (5'0) 5(10) CF3 -(\-Ci Oksalaatti <0,1(1) - <0,1 (<0,1) 1 (1) 10(50) 10(50) 5(10 V—/-ci -C >C1 Nitraatti 5(1) - <0,1 (<0,1) 1 (1) 10(50) 10(50) 5 (10) toinen koe Nitraatti 5(1) - 0,1(<0,1) 1(1) 10(50) 10(50) 10(50) /=TC1 //~C1 Nitraatti 1(1) - 5(1) 1(1) 10(50) 10(10) <0,1(1) ' — '»-Cl O- n-buty y 11 Oksalaatti - 3(3) <0,1(<0,1) 3(3) 30(30) 10(30) <0,3(<0,’l) n-C7Hl5 Oksalaatti 5(1) - <0,1 (<0,1) 1 (1) 5(50) 10(50) 5(10) n-C8H17 Oksalaatti - - - 5(10) 5(10) 10(10) toinen koe Oksalaatti - - 10(50) 10(50) 10(50) n-C9H19 Oksalaatti - - - 5(10) 5(10) 10(10) -CH2CHmCH-n-CjH16 Oksalaatti - 3(10) <0,1(<0,3) 3(1) 3(10) 3(10) <0,3(<0,3) -CH2-CH“CH^^)-C1 Nitraattl _ 3(10) <0,1 (<0,1» 3(3) 1(1) 1(3) <0,3(0,3) -CH2CH-CH-QcH3 Nitraatti - 3(3) <0,1 (0,1) 3(3) 10(10) 10(30) -«O Oksalaatti - - - - 10(33). 10(10) ~CH7~^~r^~C1 Nitraatti 1(1) ^ <0,1(1) <0,1 (1) 10(50) 10(50) 10(10) -CH2v V~cl Nitraatti U1) - <0,1 (<0,1 > <0,1(1) 5(10) 5(10) 5(1) ,TTC1 -CHfy yCi Nitraatti 1(1) - <0,1(<0,1) <0,1(1) 10(10) 10(10) c7^v 'CH2"Vy~F Nitraatti 3,3(3,3) - <0,1(<0,1) 0,33(1) - 0Mc Nitraatti 1(3,3)- - 0,33(1) - ~C,l2^~^~Cn3 Nitraatti - 10(10) 0,1(0,1) 3(3) 1(1) 0,3(3) <0,3(<0,3) -ch2
Oksalaatti - 3(3) 0,1(0,1) 1(1) 1(3) 10(30) <0,3 (<0,1) 8 64583 s! ~ ^ ~ Λ f- r- v V V i-
' w ~ I — — VI I I II
Ο «- «- t- r- — V V V V| * το V| o s c o ~ *2 T- ro I I T- oo ooo .2 I — » — .- n n n n (J m n o — w w —, __ 1— no o o o ·— (N r- r- o on on-» _ ^ n — n n r- „ _ o o *“ ^ ~ η 1 — “ v|n n n n Π3 O O * O O w w w'w'-*
U ΙΛ »· Π T-* i— r* CO t— O O
r- O
^ _ *- *- rn —· n
e Β'-'-ιη I I n I
ss tn T- m « n o _ T- r- » r— -*—>** O * 2 "“Moo. v| ο a ^ w , v v — v| > *H / Z\ Ή O O - » I »I II*
M ° ^ w| V V o O O O
oi M v V| V| V| 3 °* vsr I -» 3 W I W o
*3 > « SI I I I I , I ,-, III
£$ V / " M Ä > — λ a— ut n • /k. «I »- T- n n ciT^i =έΙ ~ ~ ~ 1 I ·Ι I I r
! Q
Γ1 ' -Η Ή -H -rl -H
°* X P P P Ή P -HP p p -r|
P P P P P -UP p p P
23 « p <o p m pop •o iq iq id id id id id iqiqiq
^ «H r-f «Η IQ iH IQp-4 IQ «Η <Q
0 IQ IQ Id u Id MlQ u IQ M
3UI0 10 p (0 PM p M P
W X X X Ή .X -H X -H X -P
OO O Z O Z O ZOZ
H H H
«-« H H »4 r-l e-l U XJ ϋ
- oo OOOOOOJ I f-l I
2 XI o if 1/ - rS ,° aS
« «I il -r Λ/ A/ AW u J * \JJL I
s Kl I ] U l J U TtT vAy a Nr o Ijm I U|J h x 1 · In Tn T a c a a c a a o o T o go o o o o o o X (N en en cn en n —a a a a N N C n a P v "<r *T -*r b b φ b n o ao ooo
IIC· b I — I III
^ ^ P ^ o "* c ccc
* ' O * I * *1 I II
XI CM » N p (N (M N tN *T ΤΓ *r 9 64583 Käytetyt mikro-organismit:
Ma = Microsporum audouini Mg = Microsporum gypseum Ef = Epidermophyton floccosum Tm = Trichophyton mentagrophytes Ca 1 = Candida albicans ATCC 10231 Ca 2 = Candida albicans ATCC 14053 Cn = Cryptocuccus neoformans
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: [,]—fgrpO * ”
III
i a,
p SR
Näissä kaavoissa Rf R^ ja p merkitsevät samaa kuin edellä ja X oh tavanomainen poistuva ryhmä, kuten kloori- tai bromiatomi, tai reak-tiokykyinen esteriryhmä, kuten CH3-S(0)2~0- tai p-CH3-C6H4~S(O)2_0"· Sanotussa kondensaatiossa lähtöaineet ja reagenssit voidaan saattaa yhteyteen toistensa kanssa millä tahansa tavanomaisella menetelmällä ja pitää määrätyssä lämpötilassa riittävän pitkän ajan reaktion loppuunviemiseksi. Lisäksi reaktiotuotteet voidaan poistaa reaktiosta käyttämällä, kuten reaktio-olosuhteidenkin kohdalla, tällaisten reaktioiden tai analogisten reaktioiden tavanomaisia tai alalla tunnettuja suoritusmenetelmiä. Ryhmän (X) luonne ei ole kriittinen, sen valinta määräytyy tämän tyyppisten reaktioi- 10 64583 den tunnettujen suhteellisten reaktioarvojen mukaan. Kloori-, bromi- ja yllämainitut kaksi esteriryhmää mainitaan ainoastaan tyypillisinä esimerkkeinä.
Yleensä kun kaavan II mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, reaktio suoritetaan kemiallisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetra-hydrofuraanissa, eetterissä tai metanolissa, emäksen, kuten kalium-karbonaatin läsnäollessa, 20 - 66°C:n lämpötilassa 0,5 - 24 tunnin aikana.
Kaavan II yhdisteiden saattaminen reagoimaan kaavan III yhdisteiden kanssa, joissa kaavassa III R on aryyli tai substi-tuoitu aryyli, suoritetaan kun läsnä on kemiallisesti inerttiä orgaanista liuotinta, esim. asetonia, metanolia ja muita niiden kaltaisia, ja kun läsnä on lisäksi kaliumkarbonaattia tai muuta sopivaa emästä, palautusjäähdytysolosuhteissa 30 minuutista 12 tuntiin.
Keksinnön mukaisesti saatuja yhdisteitä voidaan eristää vapaina emäksinä, mutta koska kuitenkin monet emäksisessä muodossa olevat yhdisteet ovat öljymäisiä, on käytännöllisempää eristää yhdisteet happoadditiosuolojen muodossa. Nämä suolat valmistetaan tavalliseen tapaan, esim. antamalla emäsyhdisteen reagoida sopivan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. Haluttaessa suolat ϊ voidaan helposti muuttaa yhdisteiden emäksisiksi muodoiksi käsit-’ telemällä emäksellä, kuten kalim- tai natriumkarbonaatilla tai natrium- tai kaliumhydroksidillä.
Γ Kaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa on halogeeni- ϊ \ atomi tai metoksi- tai nitroryhmä, on kuvattu US-patentissa i 3 679 697. Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on joku muu f kuin yllämainitussa patentissa esitetty ryhmä, voidaan valmistaa k ‘ analogisesti, esim. bromaamalla asianmukainen asetofenoni, antamalla saadun 2-bromiasetofenoniyhdisteen reagoida imidatsolin • kanssa, pelkistämällä tulokseksi saatu 2-(l-imidatsolyyli)aseto- fenoniyhdiste natriumtetrahydroboraatilla, ja lopuksi antamalla s saadun 1-imidatsolietanoliyhdisteen reagoida tionyylihalidin | kanssa antamaan kaavan II mukaiset 1- (/3 -halofenetyyli)-imi-i datsoliyhdisteet.
11 64583
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Lähtöaineiden valmistus A. Seosta, jossa on 1,52 g 4-merkaptoasetofenonia, 1,75 g 4-metoksibentsyylikloridia, 1,5 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 50 ml asetonia, sekoitetaan ja keitetään palauttaen typpikaasussa. Neljän tunnin kuluttua liuotin ja ylimääräinen 4-metoksibentsyyli-kloridi haihdutetaan vakuumissa ja jäännökseen lisätään vettä.
Saatu vesiseos uutetaan eetterillä ja eetteriuute pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Haihdutus-jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaanista 4-(4"-metoksibents-yylitio)-asetofenonin saamiseksi.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistetaan yllämainituista substituoiduista aralkyylitioasetofenoneista US-patentissa 3 679 697 esitetyn menetelmän mukaisesti.
B. 2 g 4-metyylitioasetofenonia, 5 g etikkahappoa ja ja noin 3,8 g 30 % vetyperoksidia sisältävää seosta kuumennetaan 85-95°C:n lämpötilassa, jolloin tapahtuu eksoterminen reaktio. Saostumisen tapahduttua, lisätään 0,002 g palladiumhiiltä ja reaktioseos suodatetaan piimään läpi. Suodos jäähdytetään jääkylmäksi metyylisulfo-nyyliasetofenonin saostamiseksi, minkä jälkeen tuote eristetään suodattamalla, ja se ilmakuivataan.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet valmistetaan ylläolevista sulfonyylisubstituoiduista asetofenoneista US-patentissa 3 679 697 esitetyn menetelmän mukaisesti.
Esimerkki 1 (A) 1 g 1- (2,4-A -trIkloorifenetyyli) imidatsolia, 1,8 g 3,4-di- klooritiofenolia ja 1,5 g kaliumkarbonaattia 50 ml:ssa asetonia sisältävää seosta sekoitetaan ja keitetään palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Liuotin haihdutetaan vakuumissa ja 20 ml vettä lisätään jäännökseen. Saatu vesiseos uutetaan eetterillä ja eetteriuute 1 2 64583 pestään 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan 1-/2,4-di-kloori-^- (3' ,4 ’-dikloorifenyylitio) fenetyyli/imidatsolin saamiseksi.
Vapaan emäksen oksalaattisuola valmistetaan lisäämällä tipoit-tain oksaalihapon eetteriliuosta vapaaseen emäkseen eetterissä, kunnes saostuminen on täydellinen. Tuote kerätään suodattamalla ja se kiteytetään uudelleen asetoni- ja etyyliasetaattiseoksesta, jolloin saadaan 1-/2,4-dikloori-0(-(3',4'-dikloorifenyylitio)-fenetyyli/imidatsolioksalaattia, sulamispiste 161,5-163,5°C; saanto 90 %.
(B) Samalla tavoin korvaamalla 1-(2,4,β -trikloorifenetyyli)-imidatsoli muilla kaavan II mukaisilla lähtöaineilla, joita ovat esimerkiksi: 1-(4./3 - dikloorifenetyyli) imidatsoli, 1-(3,4/3 -trikloorifenetyyli)imidatsoli, 1-(2,4-dibromi-/3-kloorifenetyyli)imidatsoli, 1-(A-kloori-2,4-difluorifenetyyli)imidatsoli, saadaan tulokseksi seuraavat 1/(/4-(3',4'-dikloorifenyylitio)fen-etyyli/imidatsolit, jotka, missä on erikseen mainittu, voidaan myös luonnehtia happoadditiosuoloina, jotka saadaan tavanomaisella tavalla sopivalla hapolla käsittelemällä: 1/4-t-butyyli-/^-(3',4'-dikloorifenyylitio)fenetyyli7imidatsoli, nitraattisuola, hajoaa 142,5 - 146,5°C:ssa.
1-/3,4-dikloori-/3-(3*,4'-dikloorifeenyylitio/imidatsoli, nitraattisuola, hajoaa 133 - 137°C:ssa, 1-/2,4-dibromi-/3- (3', 4 '-dikloorifenyylitio)fenetyyli/imidatsoli, nitraattisuola, hajoaa 132,5 - 134,5°C:ssa, ja 1-/2,4-difluori-/3-(3',4’-dikloorifenyylitio)fenetyyli7imid-atsolioksalaatti, hajoaa 172,5 - 175°C:ssa, saanto 73 %.
64583 13 (C) Samalla tavoin korvaamalla 3,4-diklooritiofenoli muilla kaavan III mukaisilla lähtöaineilla, esim. 4-klooritiofenolilla ja 2,4-diklooritiofenonilla ja käyttämällä yllä lueteltuja kaavan II mukaisia lähtöaineita, saadaan seuraavat (R-tio)fenetyyli/- imidatsolit: 1-//7-(4'-kloorifenyylitio)fenetyyli/imidatsoli, oksalaatti, hajoaa 147,5-149°C:ssa, saanto 74 %, l-/4-kloori-i? -(4'-kloorifenyylitio)fenetyyli/imidatsoli, oksalaatti, hajoaa 190-191°C:ssa, saanto 69 %, 1-/2,4-dikloori-^-(4'-kloorifenyylitio)fenetyyli/imidatsoli-nitraatti, hajoaa 169,5-170°C:ssa, saanto 89 %, 1-/2,4-dikloori-/? -(2',41-dikloorifenyylitio)fenetyvli/imi-datsolinitraatti, hajoaa 150-151°C:ssa, saanto 75 %, 1-/3,4-dikloori-/? -(4'-kloorifenyylitio)fenetyyli/imidatsoli-nitraatti, hajoaa 123- 125,5°C:ssa, saanto 70 %, ja 1-/3,4-dikloori-^-(2',4'-dikloorifenyylitio)fenetyyli/imi-datsolioksalaatti, hajoaa 169-171,5°C:ssa, saanto 58 %. Esimerkki 2 (A) 1 gtaan 1-(2,4,β-trikloorifenetyyli)imidatsolia liuotettuna 10 ml:aan tetrahydrofuraania lisätään 1 g 2,4-diklooribentsyyli-merkaptaania ja 220 mg 56 % natriumhydrididispersiota 40 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoitetaan 12 tuntia huoneenlämpötilassa, liuotin haihdutetaan vakuumissa ja 10 ml vettä lisätään jäännökseen. Saatu vesiseos uutetaan eetterillä ja eetteriuute pestään 50 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan 1-/2,4-dikloori-^ -/2 ' , 4 ' -diklooribentsyylitio/fenetyyli/imidatsolin saamiseksi.
Vapaan emäksen nitraattisuola valmistetaan lisäämällä tipot-tain typpihappoa vapaaseen emäkseen eetterissä, kunnes saostuminen on täydellisesti tapahtunut. Tuote kerätään suodattamalla ja se kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saadaan 1-/2,4-dikloori- β-(2',4’-diklooribentsyylitio)fenetyyli/imidatsolinit- raattia, joka hajoaa 133,5 - 134,5°C:ssa; saanto 58 %.
6*583 14 (B) Analogisella tavalla valmistetaan seuraavat 1-/^-(2^4^ diklooribentsyylitio)fenetyyli/imidatsolit: 1-/3,4-dikloori-|S -(21,4'-diklooribentsyylitio)fenetyyli/-imidatsolinitraatti, hajoaa 107-110°C:ssa, saanto 34 %, (C) Analogisella tavalla saadaan korvaamalla 2,4-dikloori-bentsyylimerkaptaani muilla kaavan III mukaisilla lähtöaineilla, kuten esim. 4-klooribentsyylimerkaptaanilla, 3,4-diklooribentsyyli-merkaptaanilla tai heptyylimerkaptaanilla ja käyttämällä esimerkin 1 kappaleessa B lueteltuja kaavan II mukaisia lähtöaineita, seuraavat 1- r/3 - (R-tio) fenetyyliT'imidatsolit: l-/4-t-butyyli-/?-(4’-klooribentsyylitio)fenetyyli7imidatsoli-oksalaatti, hajoaa 156-158,5°C:ssa, saanto 65 %, l-/4-n-butoksi-β -(4’-klooribentsyylitio)fenetyyli7imidatsoli-nitraatti, hajoaa 113-114°C:ssa, saanto 60 %, 1-/4 -n-butoksi-/9 -(n-heptyylitio)fenetyyli/imidatsoli, oksa-laatti, hajoaa 124,5-130°C:ssa, saanto 82 %, 1-/4 -kloori-/? -(4’-klooribentsyylitio)fenetyyli/imidatsoli, oksalaatti, hajoaa 148-149,5°C:ssa, saanto 54 %; nitraatti sulaa 103,5-105,5°C:ssa.
1-/2,4-dikloori-/?-(4’-klooribentsyylitio)fenetyyli/imidatsoli-nitraatti, sulamispiste 130,5-132°C, saanto 81 %, I-/2,4-dikloori-^ —(3’,4·-diklooribentsyylitio)fenetyyli/imi-datsolinitraatti, hajoaa 95-96,5°C:ssa, saanto 78 %, 1-/2,4-dikloori-^ -(n-heptyylitio)fenetyyli7imidatsolioksa-laatti, sulamispiste 106-109°C, saanto 73 %, 1/3, 4-dikloori-/^-(4’-klooribentsyylitio)fenetyyli/imidatsoli-oksalaatti, hajoaa 174-175°C:ssa, saanto 39 %, 1-/3,4-dikloori-/3 -(3’,4’-diklooribentsyylitio)fenetyyli/imi-datsolioksalaatti, hajoaa 176-177,5°C:ssa, saanto 64 %, 1-/2,4-dibromi-/3 -(4’-klooribentsyylitio)fenetyyliTimidatsoli-nitraatti, hajoaa 126,5-128°C:ssa, saanto 69 %, I-/2,4-difluori-β-(3’,4’-diklooribentsyylitio)fenetyyli/imi -datsolioksalaatti, hajoaa 89,5-93,5°C:ssa, saanto 63 % ja 1-/2-trifluorimetyyli-xS-(3’,4’-diklooribentsyylitio)fenetyy-li/imidatsolinitraatti, hajoaa 134,5 - 137°C:ssa.
15 64583
Esimerkki 3
Toistaen esimerkin 1 kappaleessa A kuvattua menetelmää ja käyttäen 1-2,4,/3-trikloorifenetyyli)imidatsolia ja 1-(3,4,/3-trikloorifenetyyli)imidatsolia kaavan II mukaisina lähtöaineina ja käyttäen 4-trifluorimetyylifenolia, 4-kloori-3-trifluorimetyyli-fenolia, 3,4,5-triklooritiofenolia ja pentaklooritiofenolia kaavan III mukaisina lähtöaineina, saadaan seuraavat 1 -{_ /3- (R-tio) fenetyy-li/imidatsolit: 1-/2,4-dikloori-yS-(4'-trifluorimetyylifenyylitio)fenetyy-li7-imidatsolioksalaatti, hajoaa 178 - 178,5°C:ssa, saanto 82 %, 1-/2,4-dikloori-yfl-(4'-kloori-3'-trifluorimetyylifenyylitio) fenetyyli7imidatsolioksalaatti, hajoaa 186 - 187,5°C:ssa, saanto 86 %, 1-/2,4,-dikloori-/3-(3',4',5'-trikloorifenyylitio)fenetyy-li7imidatsolinitraatti, hajoaa 178 - 185,5uC:ssa, 1-/2,4-dikloori- /h -(pentakloorifenyylitio)fenetyyli/imid-atsolinitraatti, hajoaa 201 - 202,5°C:ssa, saanto 72 %, 1-/3,4-dikloori-/5-(4'-trifluorimetyylifenyylitio)fenetyy-li/imidatsolioksalaatti, hajoaa 170 - 171°C:ssa, saanto 85 %, ja 1-/3,4-dikloori-/^-(41-kloori-3'-trifluorimetyylifenyylitio) fenetyyli7imidatsolioksalaatti, hajoaa 165 - 166°C:ssa, saanto 87 %.
Esimerkki 4
Toistaen esimerkin 2 kappaleessa A selostettua menetelmää, mutta korvaamalla 2,4-diklooribentsyylimerkaptaani seuraavilla kaavan III mukaisilla lähtöaineilla: pentyyliraerkaptaani, oktyylimerkaptaani, nonyylimerkaptäani, dodekyylimerkaptaani, oktadekyylimerkaptaani, 3-fenyylipropyylimerkaptaani, sykloheksyylimerkaptaani, sykloheksyylimetyylimerkaptaani, sykloheksyylietyylimerkaptaani, allyylimerkaptaani, 16 64583 2- oktenyylimerkaptaani, 3- fenyy1i-2-propenyy1imerkaptaani, 3-(4-kloorifenyyli)-2-propenyylimerkaptaani, 3- heksynyylimerkaptaani, 2-oktynyylimerkaptaani, bentsyylimerkaptaani, 4- metyylibentsyylimerkaptaani, 4-t-butyylibentsyylimerkaptaani, 4-tr ifluor imetyy1ibentsyylimerkaptaani, 4-metoksibentsyylimerkaptaani, 3.4.5- trimetoksibentsyylimerkaptaani, 2.4.5- triklooribentsyylimerkaptaani, 4-bromibentsyylimerkaptaani, 4-fluoribentsyylimerkaptaani, 4-nitrobentsyylimerkaptaani ja 4-syanobentsyylimerkaptaani, saadaan seuraavat 1-/2,4-di-kloori-/^-(R-tio)fenetyyli7imidatsolit: 1-/2,4-dikloori-/*-(n-pentyylitio)fenetyyli/imidatsoli-oksalaatti, sintrautuu 99°C:ssa, saanto 76 %, 1-/2,4-dikloori-/$-(n-oktyylitio)fenetyyli/imidatsoli-oksalaatti, sulamispiste 101,5 - 103,5°C, saanto 80 %, 1-/2,4-dikloori-/?>- (n-nonyylitio) fenetyyli/imidatsoli-oksalaatti, geeliytyy 82,5°C:ssa, saanto 42 %, 1-/2,4-dikloori-/i- (n-dodekyylitio) fenetyyli^imidatsoli-oksalaatti, sulamispiste 124,5°C, saanto 94 %, 1-/2,4-dikloori-/3-(oktadekyylitio)fenetyyli7imidatsoli-oksalaatti, geeliytyy 91,5 - 150°C:ssa, saanto 77 %, 1-/2,4-dikloori-/i-(3-fenyylipropyylitio)fentyylijimid-atsolioksalaatti, sulamispiste 87,5 - 90°C, saanto 68 %, 1-/2,4-dikloori-/3-(sykloheksyylitio)fenetyyli_7imidatsoli-nitraatti, sulamispiste 114,5 - 117,5°C, saanto 58 %, 1-/2,4-dikloori-/^-(sykloheksyylietyylitio)fenetyylij-imidatsolioksalaatti, hajoaa 104 - 108,5°C:ssa, 1-/2,4-dikloori-/A-(allyylitio)fenetyyli7imidatsolioksa-laatti, sulamispiste 84,5 - 123°C, saanto 70 %, 1-/2,4-dikloori- /*-(sykloheksyylimetyylitio)fenetyyli/-imidatsolioksalaatti, hajoaa 122,5 - 140°C:ssa, 17 64583 1-/2,4-dikloori-/?i-(2-oktenyylitio)fenetyyli/imidatsolioksa-laatti, sulamispiste 112,5 - 116,5°C, 1-/2,4-dikloori-/.T - (3-fenyyli-2-propenyylitio) fenetyyli/-imidatsolioksalaatti, hajoaa 151 - 160,5°C:ssa 1-/2, 4-dikloori-/>-3-(4'-kloorifenyyli)-2-propenyylitio)-fenetyyli/imidatsolinitraatti, hajoaa 123 - 126°C:ssa, 1-/2,4-dikloori 3-heksynyylitio)fenetyyli7 imidatsoli- oksalaatti, sulamispiste 90,5 - 95°C, 1-/2,4-dikloori-/^-(2-oktynyylitio)fenetyyli7imidatsoli-oksalaatti, hajoaa 118 - 119,5°C:ssa, 1-/2,4-dikloori-β-(bentsyylitio)fenetyyli/imidatsolinit-raatti, hajoaa 110-112°C:ssa, saanto 65 %, 1-/2,4-dikloori-β-(4’-metyylibentsyylitio)fenetyyli/imidatso-linitraatti, sulamispiste 110,5-112°C, I-/2,4-dikloori-β-(4'-t-butyylibentsyylitio)fenetvyli7imi-datsolinitraatti, hajoaa 162,5-163°C:ssa, 1-/2,4-dikloori-^-(4'-trifluorimetyylibentsyylitio)fenetyyli7~ imidatsolinitraatti, hajoaa 112-114°C:ssa, 1-/2,4-dikloori-/?- (4·-metoksibentsyylitio)fenetyyli/imidat-solinitraatti, hajoaa 118-119,5°C:ssa, 1-/2,4-dikloori-/? - (3',4',5 '-trimetoksibentsyylitio)fene-tyyli/imidatsolioksalaatti, geeliintyy 147°C:ssa, 1-/2,4-dikloori-β-(2',4 1,5'-triklooribentsyylitio)fenetyyli/-imidatsolinitraatti, hajoaa 172,5-173,5°C:ssa, 1-/2,4-dikloori-/3 -(4'-bromibentsyylitio)fenetyyli/imidatsoli-nitraatti, hajoaa 137-138°C:ssa, 1-/2,4-dikloori- β~ (4 ' -fluoribentsyylitio)fenetyyli/imidatso-linitraatti, hajoaa 104,5-107,5°C:ssa, 1-/2,4-dikloori-/?-(4'-nitrobentsyylitio)fenetyyli/imidatsoli-nitraatti, hajoaa 129,5-132°C:ssa, ja I-/2,4-dikloori-/? -(4'-syanobentsyylitio)fenetyyli/imidatsoli-nitraatti, hajoaa 119,5 - 123 C:ssa.
is 64583
Esimerkki 5
Toistetaan esimerkissä 1 kappaleessa A selostettua menetelmää käyttäen 1-(4,/^-dikloorifenyylietyyli)imidatsolia ja 1-(2,4, y^-trikloorifenetyyli)imidatsolia kaavan II mukaisina lähtöaineina ja käyttäen 3,4-dikloorifenolin sijasta seuraavia kaavan III mukaisia lähtöaineita: tiofenoli, (3 -tionaf toli, 4-metyylitiofenoli, 4-metoksitiofenoli, 3-metoksitiofenoli, 2- klooritiofenoli, 3- klooritiofenoli, 2,5-diklooritiofenoli, 4- bromitiofenoli, 4-fluoritiofenoli, 4-nitrotiofenoli, 4-aminotiofenoli, 4-asetamidotiofenoli ja 4-syanotiofenoli, jolloin saadaan tulokseksi seuraavat l-/4-kloori-^-(R-tio) fene-tyyli/imidatsolit ja 1-/2, 4-dikloori-/?-(R-tio)fenetyyli/imidatsolit: l-/4-kloori-/i-(fenyylitio)fenetyyli/imidatsolioksalaatti, hajoaa 166-167°C:ssa, saanto 80 %, l-/3-kloori-/i-(2-naftvylitio)fenetyyll/iinidatsolioksalaatti, sulamispiste 193,5-194°C" saanto 77 %, 1-/¾-kloori-/? -(4'-metyylifenyylitio)fenetyyli/imidatsolioksa-laatti, hajoaa 199,5-200°C:ssa, saanto 77 %, l-/3-kloori-/3-(4'-metoksifenyylitio)fenetyyli/imidatsolioksa-laatti, hajoaa 177-1780C:ssa, saanto 86 %, l-/4-kloori-^- (3 '-metoksifenyylitio) fenetyyljL/imidatsolioksa-laatti, sulamispiste 164,5-165,5°C, saanto 86 %, l-/4-kloori-/3 -(2'-kloorifenyylitio)fenetyyli/imidatsolioksa-laatti, sulamispiste 177-178°C, saanto 86 %, 1-/4 -kloori-/^ -(3'-kloorifenyylitio)fenetyyli/imidatsolioksa-laatti, sulamispiste 169,5-171,5°C, saanto 69 %, 1-/4-kloori-/?-(2’,5'-dikloorifenyylitio)fenetyyli/imidatsoli-oksalaatti, sulamispiste 181,5-183,5°C, saanto 80 ?,, 19 64583 l-/4-kloori-^> -(41-fluorifenyylitio)fenetyyli7imidatsolioksa-laatti, sulamispiste 182,5-183°C, saanto 76 %, l-/4-kloori-/3 -(4'-nitrofenyylitio)fenetyyli7imidatsolioksa-laatti, sulamispiste 203-204, 5°C, saanto 67 %, ja l-/4-kloori-/3 -(4'-asetamidofenyylitio)fenetyyli7imidatsoli-oksalaatti, sulamispiste 149,5-152°C, saanto 49 %.
Esimerkki 6 400 mg 1-/4-kloori-/3-(4'-aminofenyylitio)fenetyyli/imidatso-lioksalaattiliuosta 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, joka sisältää 1 ml trietyyliamiinia, lisätään 0,5 ml heksanoyylikloridia.Kun seosta on sekoitettu 30 minuuttia huoneenlämpötilaan, liuotin haihdutetaan vakuumissa ja jäännökseen lisätään kaliumkarbonaatin vesiliuosta. Saatu vesiseos uutetaan dikloorimetaanilla ja orgaaninen faasi tehdään happamaksi oksaalihapolla. Sakka erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen asetonin ja etyyliasetaatin seoksesta 1-/4-kloori-/S-(4'-heksanoyyliaminofenyylitio)fenetyyli/imidatsoli- oksalaatin, sulamispiste 98,5 - 102°C, 43 %:n saannon saamiseksi. Esimerkki 7
Toistaen esimerkissä 1 selostettua menetelmää ja käyttäen kunkin halutun 1-//?-(R-tio)fenetyyli7imidatsolin vaatimia reagoivia aineita, saadaan seuraavat yhdisteet: 1-/2,4-dikloori-(3 -(4'-nitro-3'-trifluorimetyylifenyylitio)-fenetyyli/imidatsolinitraatti, hajoaa 127,5-130,5°C:ssa, l-/3-trifluorimetyyli-$ - (4 '-tertiäärinen-butyylifenyylitio) -fenetyyli/imidatsolioksalaatti, sulamispiste 161-162°C, saanto 72 %, 1-/2,4-dimetyyli-/3-(3 *,4'-dikloorifenyylitio)fenetyyli7imi-datsolinitraatti, hajoaa 165,5-166°C:ssa, saanto 73 %, l-/4-metoksi-/3-(3,4'-dikloorifenyylitio)fenetyyli/imidatso-lioksalaatti, sulamispiste 145,5°C, saanto 85 %, l-/4-metoksi-/3 -(4'-tertiäärinen-butyylifenyylitio)fenetyyli7-imidatsolioksalaatti, sulamispiste 139,5-141,4°C, saanto 88 %, 1-/2,4-dimetoksi-/3 -(3',4'-dikloorifenyylitio)fenetyyli7imi-datsolinitraatti, hajoaa 155,5-158°C:ssa, l-/4-nitro-/3-(pentakloorifenyylitio)fenetyyli7imidatsoli-nitraatti, hajoaa 163,5-165,5°C:ssa, saanto 10 %, 1-/¾,4-dikloori-/3 -(n-butoksifenyylitio)fenetyyli7imidatsoli-oksalaatti, sulamispiste 143-144°C, 20 64583 1-/4 -syano-/? -(pentakloofifenyylitio)fenetyyli/imidatsolinit-raatti, sulamispiste 182,4-183,5°C, saanto 31 %, (vaahtoava), l-/l-n-butyylitio-/i-(41-kloorifenyylitio)fenetyyli/imidatso-lioksalaatti, sulamispiste 159-162°C (hajoaa), saanto 81 %, ja l-^4-metyylitio-/3~(3',4'-dikloorifenyylitio)fenetyyli7imi-datsolioksalaatti, sulamispiste 146-148,5°C (hajoaa).
Esimerkki 8
Toistaen esimerkissä 2 selostettua menetelmää ja käyttäen kunkin halutun 1-//?-(R-tio)fenetyylijimidatsolin vaatimia lähtöaineita, saadaan seuraavat yhdisteet: 1 , 4-dif luori- β - (n-nonyylitio) f enetyyl jj imidatsolioksa- laatti, sulamispiste 79,5-84°C, saanto 52 %, 1-/2,4-dimetyyli-β -{A1-klooribentsyylitio)fenetyyli/imidat-solioksalaatti, hajoaa 80,5-83°C:ssa, saanto 79 %, l-/4-metoksi-β -(3-fenyylipropyylitio)fenetyyli/imidatsoli-oksalaatti, sulamispiste 75-83°C, l-/4-metoksi- /3 -(n-dodekyvlitio)fenetyyli/imidatsolioksa-laatti, sulamispiste 90-93°C, saanto 73 %, 1-^2,4-dikloori-β-(1*-naftyylimetyylitio)fenetyyli/imidatso-lioksalaatti, sintrautuu 86°C:ssa, hajoaa 86 - 121,5°C:ssa.
l-/4-kloori-/$-(etyylitio)fenetyyli/imidatsolioksalaatti, sulamispiste 157-158°C, saanto 71 %, 1-/2,4-dikloori-β-(n-undekaani-10-enyylitio)fenetyyli/imi-datsolioksalaatti, sulamispiste 82-107°C, 1-/2,4-dikloori-^-(3-(4'-metyylifenyyli)prop-2-enyylitio)-fenetyyli/imidatsolinitraatti, sulamispiste 133,5-137°C, 1-/2,4-dikloori-β-(3-(4'-tertiäärinen-butyylifenyyli)prop- 2-enyylitio)fenetyyli/imidatsolinitraatti, sulamispiste 147-153,5°C, 1-/2,4-dikloori-β -(3-(4 ' -kloori f enyyli) propyylitio) fenetyyli^-imidatsolioksalaatti, sulamispiste 111-113°C, ja 1-/4 -n-butyylitio- β-(4· -klooribentsyylitio)fenetyyl j/imidat-solinitraatti, sulamispiste 122-124°C, hajoaa, saanto 79 %.
2i 64583
Esimerkki 9
Typpihappoa (70 %, d = 1,42) lisätään tipottain sekoitettuun liuokseen, jossa on 2,5 q l-/4-kloori-^-(4'-kloorifenyylitio)fene-tyyli/iroidatsolia 40 mlrssa vedetöntä eetteriä, kunnes saostuminen on täydellinen. Tuote suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Uudelleenkiteytetään etyyliasetaatista, jolloin saadaan l-/4-kloori-- (4 '-kloorifenyylitio) fenetyyli^imidatsolinitraatti , sulamispiste 136,5-137,5°C.
Kaikki kaavan (I) mukaiset emäksisessä muodossa olevat yhdisteet voidaan samalla tavoin muuttaa happoadditiosuoloiksi käsittelemällä tavanomaisella tavalla sopivalla hapolla.

Claims (4)

  1. 22 64583
  2. 1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 1 ~[/i - (R-tio) -fenetyyli7imidatsolien valmistamiseksi, joiden kaava on Γ il -CH-CH0-N^SS'n I [ Hsj * w R jossa R on 1 - 12 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 5-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, tai sykloalkyylialkyyli, jonka syklo-alkyyliosassa on 5 - 8 hiiliatomia ja alkyyliosassa 1-3 hiiliatomia, tai 2-12 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, 2-12 hiiliatomia sisältävä alkynyyli, tai 8-10 hiiliatomia sisältävä fenyylialke-nyyli, jossa fenyyliryhmä on mahdollisesti substituoitu kloorilla tai 1-6 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, tai fenyyli tai 7 -10 hiiliatomia sisältävä fenyylialkyyli, jolloin kummassakin tapauksessa fenyyliryhmä on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useam-r malla fluori-, kloori- tai bromiatomilla tai 1-6 hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai alkoksiryhmällä tai trifluorimetyyliryhmäl- lä, tai naftyyli tai 11 - 14 hiiliatomia sisältävä naftyylialkyyli, R on fluori, kloori, bromi, trifluorimetyyli tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, alkoksi- tai alkyylitioryhmä, ja p on 1 tai 2, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on Γ ,1 r ✓-Oi—ch-ch_-n n ii I r1J- fOJ i w P X jossa R ja p merkitsevät samaa kuin edellä, ja X on poistuva ryhmä, kondensoidaan kaavan RSH III 64583 23 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, jonka jälkeen kaavan I mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuo-lakseen, tai kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuola muutetaan vapaaksi emäkseksi.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-^2,4-dikloo-ri-^- (4 1-klooribentsyylitio) fenetyyli_7imidatsolin ja sen happo-additiosuolojen valmistamiseksi. 24 64583
  4. 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara '-Cp -iR-t io)fenety1/imidazoler med formeln [— Ί >—CH-CH.-N N I l w R i vilken formel R betecknar alkyl med 1 - 12 kolatomer, cykloalkyl med 5-8 kolatomer, eller cykloalkylalkyl i vars cykloalkyldel är 5-8 kolatomer och i alkyldelen 1-3 kolatomer, eller alkenyl med 2-12 kolatomer, alkynyl med 2-12 kolatomer, eller fenylalkenyl med 8-10 kolatomer, där fenylgruppen möjligen är substituerad med klor eller alkyl med 1-6 kolatomer, eller fenyl eller fenylalkyl med 7-10 kolatomer, varvid i bägge fall fenylgruppen möjligen kan vara substituerad med en eller flera fluor-, klor- eller bromatomer eller alkyl- eller alkoxigrupper med 1-6 kolatomer eller trifluor-metylgruppen, eller naftyl eller naftylalkyl med 11 - 14 kolatomer, R1 är fluor, klor, brom, trifluormetyl eller en alkyl-, alkoxi- eller tioalkylgrupp med 1-6 kolatomer, och p är 1 eller 2, samt av dessa föreningars syraadditionssalter, kännetecknat därav, att en förening med formeln 1 Ί —ch-ch2-n n II L-t-tSJ ί w väri R1 och p har ovan angiven betydelse, och X betecknar en avgä-ende grupp, kondenseras med en förening med formeln
FI752614A 1974-09-23 1975-09-19 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1(eta-(r-tio)-fenetyl)imidazoler och deras syraadditionssal te FI64583C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50838474A 1974-09-23 1974-09-23
US50838474 1974-09-23
US59362075A 1975-07-07 1975-07-07
US59362075 1975-07-07

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI752614A7 FI752614A7 (fi) 1976-03-24
FI64583B FI64583B (fi) 1983-08-31
FI64583C true FI64583C (fi) 1983-12-12

Family

ID=27056177

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI752614A FI64583C (fi) 1974-09-23 1975-09-19 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1(eta-(r-tio)-fenetyl)imidazoler och deras syraadditionssal te

Country Status (19)

Country Link
JP (1) JPS5910344B2 (fi)
AR (1) AR224222A1 (fi)
AU (1) AU496881B2 (fi)
CA (1) CA1064040A (fi)
CH (1) CH623813A5 (fi)
DE (1) DE2541833A1 (fi)
DK (1) DK155283C (fi)
FI (1) FI64583C (fi)
FR (1) FR2285126A1 (fi)
GB (1) GB1485719A (fi)
HK (1) HK8380A (fi)
IE (1) IE43267B1 (fi)
IL (1) IL47885A (fi)
MX (1) MX4832E (fi)
MY (1) MY8000270A (fi)
NL (1) NL174462C (fi)
NO (1) NO144345C (fi)
SE (1) SE428471B (fi)
YU (3) YU39746B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA755100B (en) * 1974-09-23 1977-03-30 Syntex Inc 1-(b-(r-thio) phenethyl) imidazoles and derivatives thereof
EP0013786B1 (en) * 1979-01-22 1982-10-06 Syntex (U.S.A.) Inc. Imidazole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their preparation
JPS63156228U (fi) * 1987-04-01 1988-10-13
DE3939525A1 (de) * 1989-11-30 1991-06-06 Hoechst Ag Mit mehrfach ungesaettigten resten substituierte aryl-alkyl-azole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IT1303672B1 (it) * 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
CN116063234B (zh) * 2022-12-29 2023-11-24 山东京卫制药有限公司 一种硝酸硫康唑的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU557755A3 (ru) * 1968-08-19 1977-05-05 Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) Способ получени производных имидазола
US3658813A (en) * 1970-01-13 1972-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles
DE2041771C3 (de) * 1970-08-22 1979-07-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen derivate
SE364275B (fi) * 1971-06-17 1974-02-18 Janssen Pharmaceutica Nv
DE2242454A1 (de) * 1972-08-29 1974-03-07 Bayer Ag 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI752614A7 (fi) 1976-03-24
FR2285126B1 (fi) 1979-09-14
JPS5157828A (en) 1976-05-20
YU226981A (en) 1982-02-28
NL174462B (nl) 1984-01-16
NO144345C (no) 1981-08-12
DE2541833C2 (fi) 1989-09-14
IL47885A (en) 1979-01-31
NO753048L (fi) 1976-03-24
CA1064040A (en) 1979-10-09
DK427075A (da) 1976-03-24
YU224475A (en) 1982-02-28
HK8380A (en) 1980-03-14
MY8000270A (en) 1980-12-31
IL47885A0 (en) 1975-11-25
AU496881B2 (en) 1978-11-09
NL174462C (nl) 1984-06-18
NO144345B (no) 1981-05-04
AR224222A1 (es) 1981-11-13
IE43267L (en) 1976-03-23
JPS5910344B2 (ja) 1984-03-08
MX4832E (es) 1982-10-26
DK155283C (da) 1989-07-24
FI64583B (fi) 1983-08-31
YU39746B (en) 1985-04-30
CH623813A5 (en) 1981-06-30
NL7510224A (nl) 1976-03-25
AU8408175A (en) 1977-02-24
SE428471B (sv) 1983-07-04
GB1485719A (en) 1977-09-14
FR2285126A1 (fr) 1976-04-16
DE2541833A1 (de) 1976-04-01
IE43267B1 (en) 1981-01-28
DK155283B (da) 1989-03-20
SE7510595L (sv) 1976-03-24
YU227081A (en) 1982-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4036970A (en) Imidazol-1-yl propane derivatives
JPS638939B2 (fi)
US4123542A (en) Derivatives of N-alkyl imidazoles
JPS6258355B2 (fi)
JPS609030B2 (ja) 第四級イミダゾリウム塩の製造法
US4055652A (en) 1-[β(R-thio)phenethyl]imidazoles and derivatives thereof
FI64583C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1(eta-(r-tio)-fenetyl)imidazoler och deras syraadditionssal te
US3489805A (en) 2,3-dihalophenyl-3-iodopropargyl ethers
JPS5921667A (ja) ヒドロキシアルキニル−アゾリル誘導体、その製法及び殺菌剤としてのその利用
JPS6028820B2 (ja) 置換ｎ‐アルキルイミダゾール誘導体
DE3121676A1 (de) &#34;1,1-diaryl-2-azolyl-aethane, ihre herstellung, ihre verwendung und diese verbindungen enthaltende praeparationen&#34;
JPS6146474B2 (fi)
US4282230A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them
US4375474A (en) Dioxalane containing imidazole compounds, compositions and use
US4036975A (en) 1-[2-(1-Adamantyl)-2-(R-thio)ethyl]imidazoles and 1-[2-(1-adamantyl)-2-(R-oxy)ethyl]imidazoles
AU713049B2 (en) Azole compounds endowed with antimycotic activity for human and veterinary use
US4039677A (en) Novel 1-phenethylimidazoles
CA1155857A (en) 1-phenethylimidazole derivatives
US4272545A (en) Derivatives of thienyl- and furyl-substituted N-butyl and N-phenyl imidazoles
EP0020077A1 (en) Quaternary pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as fungicides and bactericides
FI64584C (fi) Foerfarande foer framstaellning av med eter eller tioeter substituerade n-alkyl-imidazoler med baktericid och fungistatiskaktivitet
US4777262A (en) 5-(substituted thiomethyl)-3-phenyl-3-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-2-methylisoxazolidine derivatives
JPS6254768B2 (fi)
JPS5845428B2 (ja) 真菌または細菌の発育を阻止する化合物
DE3805117A1 (de) Neue azolylmethylsilane

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: SYNTEX (USA) INC