FI64584C - Foerfarande foer framstaellning av med eter eller tioeter substituerade n-alkyl-imidazoler med baktericid och fungistatiskaktivitet - Google Patents

Description

\ 4βΓφ ^ ^ UTLÄGGN I NGSSKRIFT 64 5 84 c (4S) .·.·:., ·;·, ι~ : ---:.

^ (51) Kv.ik.^«.ci. ^ C 07 Β 233/60 SUOMI —FINLAND (21) Pstenttlhakemus — PM«ntw*öltnlrn 760^23 (22) Htktmlipllvl — Ansöknlngsdaf 20.02.76 (FI) (23) AlkupUvt—Glltlghcudif 20.02. 76 (41) Tullut Julkiseksi — Blivtt offuntllj 29.01.77

PlUntti- ja rekisterihallitut /44^ Nlhtfvlkil panon ] kuuLJulkalsun pvm. —

Patent· och registerstyrelaen v ' Ansekan utlagd och utl.skrtf»n publieend 31.08.83 (32)(33)(31) Pyydeeejr etuoikeus — Begird prlorltet 28.07.75 USA(US) 599618 (71) Syntex (U.S.A.) Inc., 3^01 Hillview Avenue, Palo Alto, California 9U30U, USA(US) (72) Keith A.M. Walker, Palo Alto, California, USA(US) (7^) Oy Kolster Ab (51*) Menetelmä eetterillä tai tioeetterillä substituoitujen N-alkyyli-imidatsolien valmistamiseksi, joilla on bakterisidinen ja fungistaatinen aktiivisuus -Förfarande för framställning av med eter eller tioeter substituerade N-alkyl--imidazoler med baktericid och fungistatisk aktivitet

Keksinnön kohteena on menetelmä eetterillä tai tioeetterillä substituoitujen N-alkyyli-imidatsolien valmistamiseksi, joilla on bakterisidinen ja fungistaattinen aktiivisuus ja joiden kaava on

R -CH-(CH0) -NN I

1 2 w

X-R \=V

2 jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta fenyyli, 7-9 hiiliatomia sisältävä fenyylialkyyli tai korkeintaan 9 hiiliatomia sisältävä fenyylialkenyyli, jolloin fenyylirengas voi olla substituoitu 1 - 3 alemmalla alkyylillä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai halogeenilla, 64584 X on happi tai rikki, n on kokonaisluku 1 - 3, sillä ehdolla, että n ei ole 1, kun R^ on fenyyli tai substituoitu fenyyli, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti vaatimuksen mukaisella menetelmällä.

Selitysosassa ja patenttivaatimuksessa käytettävillä käsitteillä on seuraavassa esitetty merkitys, ellei toisin ole määritelty. Käsite alempi alkyyli tarkoittaa suora- tai haaraketjuista yksiarvoista substituenttia, joka koostuu yksinomaan hiilestä ja vedystä. Esimerkkejä alemmista alkyyliryhmistä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, i-propyyli, n-butyyli, t-butyyli, pentyyli, n-heksyyli ja n-oktyyli. Käsite alempi alkenyyli tarkoittaa suora- tai haara-ketjuista yksiarvoista substituenttia, joka koostuu yksinomaan hiilestä ja vedystä ja joka sisältää yhden kaksoissidoksen. Esimerkkejä alemmista alkenyyliryhmistä ovat etenyyli, prop-1-enyyli, prop-2-enyyli, but-1-enyyli, but-2-enyyli, pent-1-enyyli, pent-3-enyyli, heks-1-enyyli, heks-3-enyyli, heks-5-enyyli, hept-1-enyyli, hept-4-enyyli, hept-6-enyyli, okt-1-enyyli, okt-5-enyyli ja okt-7-enyyli. Käsite halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria ja bromia.

Ko. emästen happoadditiosuolat tarkoittavat niitä suoloja, joilla on vapaiden emästen mikrobeja hävittävät ominaisuudet ja jotka on muodostettu epäorgaanisen hapon, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, typpihapon tai fosforihapon avulla, tai orgaanisen hapon, kuten etikkahapon, porpionihapon, glykolihapon, maitohapon, palorypälehapon, oksaalihapon, malonihapon, meripihka-hapon, omenahapon, maleiinihapon, fumaarihapon, viinihapon, sitruunahapon, bentsoehapon, kanelihapon, mantelihapon, metaanisulfoni-hapon, etaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, salisyylihapon ja niiden kaltaisten avulla.

Kaikissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä on ainakin yksi kiraali-keskus, ts. hiiliatomi, johon , X, (CH2)n ja H liittyvät. Niinmuodoin näitä uusia yhdisteitä voidaan valmistaa joko optisesti aktiivisessa muodossa tai raseemisena seoksena. Lisäksi niillä yhdisteillä, joissa on substituoitu tai substituoimaton fenyyli-alkenyyliryhmä, voi olla geometrisiä (cis- ja trans-)isomeerejä kaksoissidoksen ansiosta.

3 64584

Haluttaessa voidaan saatuja raseemisia välituotteita tai lopputuotteita hajottaa optisiksi antipodeikseen tavanomaisin ha-joitusmenetelmin, esimerkiksi jakamalla (esim. fraktioivasti kiteyttämällä) diastereomeeriset suolat, jotka on muodostettu saattamalla esim. kaavan I mukaisia raseemisia yhdisteitä reagoimaan optisesti aktiivisen hapon kanssa, tai diastereomeerisiä esterei-tä, jotka on muodostettu saattamalla kaavan II mukaisia yhdisteitä reagoimaan optisesti aktiivisen hapon kanssa. Esimerkkejä tällaisista optisesti aktiivisista hapoista ovat kamferi-1O-sulfonihapon, CÄ-bromi-kamferi-TT-sulfonihapon, kamferihapon, metoksi-etikkahapon, viinihapon, omenahapon, diasetyyliviinihapon, pyrrolidoni-5-karb-oksyylihapon ja niiden kaltaisten optisesti aktiiviset muodot. Erotetut puhtaat diastereomeeriset suolat tai esterit voidaan sitten halkaista standardimenetelmin, jolloin saadaan kaavan I tai II mukaisten yhdisteiden vastaavat optiset isomeerit.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on sieniä ja bakteereita hävittävä vaikutus, esimerkiksi seuraavia mikro-organismeja vastaan; Microsporum audouini, Microsporum gypseum, Microsporum gyp-seum - canis, Epidermophyton floccosum, Trichophyton mentagrophy-tes, Trichophyton rubrum, Trichophyton tonsurans, Candida abicans, Cryptococcus neoformans, Staphylococcus aureus, Streptococcus fae-calis, Corynebacterium acnes, Erysipelothrix insidiosa, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Salmonella choleraesuis, Pasteurella multo-cida ja Pseudomonas aeruginosa.

Edellä mainittujen vaikutusten kannalta näiden yhdisteiden on havaittu olevan käyttökelpoisia mikrobimyrkkyjä.

Mikrobiologisten kokeiden tulokset

Fungistaattinen aktiivisuus A. Määritettiin uusien yhdisteiden ja vertailuyhdisteen (mikonatsolin) fungistaattinen aktiivisuus käyttäen koe-organismi-na Trichophyton rubrum (Koemenetelmä; ks. H. Ericsson ja J. Sherris, Antibiotic Sensitivity Testing, Report of an International Collaborative Study, Acta Pathologica et Microbiologica Scandinavica, 1971, s. 197). Tulokset on esitetty taulukossa I.

4 64584

Taulukko I.

Pienin estävä pitoisuus käytettäessä koeorganismina Trichophyton rubrumia.

Pienin estävä pitoisuus yhdiste (pg/ml)

Vertailuaine (NO 126 180): mikonatsoli, eli 1 -/2,4-dikloori-/4 -(2', 4'-diklooribentsyylioksi)fen- 1 0 etyyli/imidatsolinitraatti

Uusi yhdiste: 1-/2-(2,4,5-trikloorifenyylitio)- 4-(4-kloorifenyyli)-n-butyyli} imidatsoli- 0,5 nitraatti B. Tutkittavat yhdisteet (uusia yhdisteitä ja yksi vertailu-yhdiste) liuotettiin 0,6 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja lisättiin 30 ml steriiliä Sabouraud-dekstroosielatusainetta, jonka jälkeen laimennettiin mainitulla elatusaineliuoksella (300, 100, 30, 10, 3 ja 1 pg/ml). Laimennokset kaadettiin koeputkiin ja lisättiin 2 tippaa mikro-organismiviljelyä (16 tuntia vanhaa, viljelyaineena Sa-bouraud-dekstroosielatusainetta, inkubointilämpötila 25°C). Inku-boitiin aerobisesti 25°C:ssa rumpusekoittajassa 3 vrk. Tulokset on esitetty taulukossa II.

Taulukko II.

Candida albicans _ATCC 10231 ATCC 14053

Vertailuaine (NO 126 180): mikonatsoli, eli 1-/2,4-dikloori-/3 - (2',41-diklooribentsyylioksi)fen- 30 30 etyyljj imidatsolinitraatti

Uudet yhdisteet: 1-/2-(2,4-diklooribentsyylitio)-4- (4-kloorifenyyli)-n-butyyli/imidatsoli- 10 10 nitraatti 1-/2-(2,4-dikloorifenyylitio)-4-(4- kloorifenyyli)-n-butyyli/imidatsoli- 10 10 nitraatti 5 64584 C. Meneteltiin samalla tavalla kuin kohdassa B, paitsi että dermatofyytti-mikro-organismisuspensio valmistettiin keräämällä pintakerros 10 ml:aan 0/7-% natriumkloridiliuokseen ja suodattamalla sienihuovasto pois (kokeessa käytettiin 100 meshiin verkon läpi mennyttä, itiöitä sisältävää osaa). Inkubointiaika oli 3-7 vrk. Tulokset on esitetty taulukossa III.

Taulukko III.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden fungistaattinen aktiivisuus.

Yhdiste Mikro-organismi Pienin estävä pitoisuus (pg/ml) 1-/3-(4-kloori- bentsyylitio)-3-(2,4- Epidermophyton dikloorifenyyli)prop- floccosum (ATCC 15693) £ 0,1 yyli/imidatsolinit- Candida albicans raatti (ATCC 14053) 1 1-/3-(4-metyyli- bentsyylitio)-3-(2,4- Epidermophyton dikloorifenyyli)-prop- floccosum (ATCC 15693) < 0,1 yyli/imidatsolinit- Candida albicans raatti (ATCC 14053) 1 1-/3-(4-kloorifenyyli- Epidermophyton tio)-3-(2,4-di- floccosum (ATCC 15693) 0,3 kloorifenyylDpropyyli/- Candida albicans imidatsolinitraatti (ATCC 14053) 1 1-/3-(4-tert-butyyli- Trichophyton menta- fenyylitio)-3-(4- grophytes (ATCC 11481) 1 kloorifenyyli)prop- Candida albicans (ATCC 10231) 10 yyli/-imidatsolinit- Candida albicans raatti (ATCC 14053) 10 1-/3-(4-bromi-3- metyylifenyylitio)-3- Trichophyton menta- (4-kloorifenyyli)prop- grophytes (ATCC 11481) 1 yyli/-imidatsolinit- Candida albicans (ATCC 10231) 10 raatti Candida albicans (ATCC 14053) 10 64584 1-/2-(4-klooribentsyy- Microdsporum gypseum litio)-4-(kloori- (ATCC 14683) 3 fenyyli)butyyli/- Candida albicans (ATCC 10231) 3 imidatsolinitraatti Candida albicans (ATCC 14053) 3 1-/2-(3,4-dikloori- fenyylitio)-4-(4- Candida albicans (ATCC 10231) 3 kloorifenyyli)butyyli/- Candida albicans (ATCC 14053) 3 imidatsolinitraatti 1-/2-(4-kloorifenyylitio) -4- ( 4-kloorifenyy- Candida albicans (ATCC 10231) 3 li)butyyli/-imidatsoli- Candida albicans (ATCC 14053) 3 nitraatti 1-/¾-(3,4-dikloori- Microsporum gypseum fenyylitio)-4-(4- (ATCC 14683) 3 kloorifenyyli)butyyli/- Trichophyton menta- imidatsolinitraatti grophytes (ATCC 11481) 1 1-/¾-(4-klooribentsyy- litio)-4-(4-kloori- Candida albicans (ATCC 10231) 10 fenyyli)butyyli/- imidatsolinitraatti 1-/4-(2,4-dikloori- bentsyyliokso)-4-(4- Trichophytom kloorifenyyli)butyyli/- mentagrophytes (ATCC 11481) 3 imidatsolinitraatti 1-/4-(4-klooribentsyy- lioksi)-4-(2,4-dikloori- Trichophyton fenyyli)butyyli/-imid- mentagrophytes (ATCC 11481) 1 atsolinitraatti 1-/4-(4-klooribentsyyli- tio)-4-(2,4-dikloori- Candida albicans (ATCC 14053) 10 fenyyli)butyyli/-imidat- solinitraatti 7 64584 1-/4-(4-kloorifenyyli-tio)-4-(2,4-dikloori- fenyyli)butyyli7“ Candida albicans (ATCC 14053) 10 imidatsolinitraatti

Kaavan I mukaisten yhdisteiden voidaan katsoa koostuvan kahdesta alaluokasta, joilla on seuraavat kaavat Ia ja Ib: 1 Ί

R -CH-(CH„) -N N R1-CH-(CH„) -N N

I 2 \ / 1 2 \ / ο-r \—-/ s-r^ \=y

Ia Ib 1 2 joissa R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.

Kummankin ryhmän yhdisteitä voidaan valmistaa yhteisistä välituotteista, joissa on vapaa hydroksyyliryhmä, joka sitten muutetaan eetteriksi tai tioeetteriksi.

Kun n on 1, muodostavat edullisen ryhmän yhdisteitä ne, joissa R^ on fenetyyli, styryyli tai halogeeni-substituoitu fen- etyyli tai styryyli (edullisesti 4-kloori-, 4-bromi-, 3-fluori-, 2 2.4- dikloori- tai 3,4-dikloori-substituoitu), ja R on fenyyli tai bentsyyli, jotka voivat olla substituoituja halogeenillä edellä 2 määritellyllä tavalla, jolloin kun R on substituoitu fenyylitio, lisäksi 2,4,5-trikloori- tai 4-halogeenisinnamyylijohdannaiset ovat edullisia.

Kun n 2 tai 3, muodostavat edullisen ryhmän ne yhdisteet, joissa R^ on fenyyli tai halogeeni-substituoitu fenyyli (edullisesti 4-kloori-, 4-bromi-, 4-fluori-, 2,4-dikloori-, 2,4-difluori- tai 2 2.4- dibromi-substituoitu), ja R on fenyyli tai bentsyyli, jotka voivat olla substituoituja halogeenillä, edullisesti kloorilla, 2 edellä määritellyllä tavalla, jolloin kun R on substituoitu fenyylitio, lisäksi 2,4,5-trikloorisubstituoidut johdannaiset ovat edullisia.

Kuten edellä mainittiin, voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistaa muodostamalla eetteri tai tioeetteri lähtien sopivasta alkoholista, jonka kaava on 8 64584

R -CH-(CH„) -N N II

I 2 n \_/ ]OSsa R ja n merkitsevät samaa kuin edellä. Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa erilaisilla reaktiosarjoilla, riippuen n:n merkityksestä.

Esimerkiksi, kun n on 1, voidaan tiettyjä kaavan Ha mukaisia yhdisteitä valmistaa seuraavan reaktiokaavion A mukaisesti:

Reaktiokaavio A

R1CHO -> R1-CH-CH0 -» R1-CH-CH»-N N

, \/2 I 2 \ / Τ' 0 OH Vr— / VIII / VII Ha r1-ch=ch2

IX

Tässä reaktiokaaviossa kaavan Ha mukainen imidatsolialkoholi muodostetaan avaamalla kaavan VII mukainen pääte-epoksi imidatsolil-la. Tämä reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan käyttäen ainakin 1 mooli, ja edullisesti ylimäärin imidatsolia epoksidin suhteen. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan joko ilman liuotinta tai edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyyliform-amidissa, asetonitriilissä, jne. Lämpötila, jota normaalisti käytetään tällaista epoksidin avaamista varten, on noin -20 - noin 100°C, edullisimmin noin 20 - noin 60°C.

Kaavan VII mukaisia epoksideja voidaan valmistaa esimerkiksi epoksidoimalla pääteolefiini IX esimerkiksi perhapolla, tai saattamalla aldehydi, jossa on yksi hiiliatomi vähemmän (esim. VII) reagoimaan ylidin kanssa, joka on valmistettu trimetyylisulfoksoniumjodi-dissa, kuten on kuvattu esimerkiksi julkaisussa J. Am. Chem. Soc., 84, s. 867 (1962) sekä saman julkaisun n:o 87, s. 1353 (1965).

Toinen menetelmä määrättyjen kaavan Ha mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa B: 9 64584

Reaktiokaavio __B

1 v 1 v i

R'C0CHoY -^ r'C0CHo-N N >R -CH-CH--N N

W I 2 w/

OH

XI X Ila jossa Y on kloori tai bromi.

Tässä reaktiokaaviossa kaavan Ila mukainen hydroksi-yhdiste valmistetaan pelkistämällä vastaava ketoni X , joka puolestaan valmistetaan saattamalla -halogeeni-ketoni XI reagoimaan imi-datsolin kanssa.

(X-halogeeni-ketoneja on yleensä saatavissa tai niitä voidaan helposti valmistaa esimerkiksi halogenoimalla vastaava metyyli-ketoni. Kun R1 on styryyli tai substituoitu styryyli, erityisen käyttökelpoinen bromausmenetelmä on julkaisuissa Tetrahedron, 29, s. 1925 (1973) ja Can.J. Chem. 47, 2. 706 (1969) kuvattu menetelmä.

&-halogeeni-ketoni saatetaan kosketukseen imidatsolin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa kaavan X mukaisen ketoimidat-solin saamiseksi. Reaktio saatetaan tapahtumaan käyttäen ainakin eksimolaarista määrää ja edullisesti ylimäärää imidatsolia suhteessa halogeeni-ketoniin. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan ilman liuotinta tai edullisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa, heksametyylifosforiamidissa, asetonitriilissä ja niiden kaltaisissa. Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan lämpötilassa noin -10 - +100°C, edullisimmin . noin 0 - 25°C:ssa.

Seuraavassa vaiheessa kaavan X mukainen ketoimidatsoli pelkistetään hydroksi-imidatsoliksi, jolla on kaava Ila, käyttäen tavanomaista metallihydridipelkistintä, kuten esimerkiksi natriumboori-hydridiä. Reaktio saatetaan sopivasti tapahtumaan alkoholiliuotti-messa, kuten esimerkiksi metanolissa tai etanolissa alennetussa lämpötilassa, esim. noin -10 - +25°C, edullisimmin noin 0°C:ssa.

Kun n on 2, voidaan kaavan Hb mukaisia yhdisteitä valmistaa joukolla erilaisia synteesimenetelmiä. Eräs mukava tapa valmistaa tiettyjä kaavan Hb mukaisia yhdisteitä, on esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa C: 10 ' 6 4 5 8 4 ί

Reaktiokaavio C

R1-COCH=CH„ -► R1 -C0CHoCH_-N XIII

, ! W

(tai Mannich- j emäksen kvater- i

i_1 ^ NS

näärinen suola) '-> R CHCH_-CH_-N N

« \_/ XII -' lib Tämä kaavio käsittää imidatsolin reaktion kaavan XII mukaisen vinyyliketonin (tai Mannich-emäksen kvaternäärisen välituotteen) kanssa, mitä seuraa saadun kaavan XIII mukaisen ketoimidat-solin pelkistäminen hydroksi-imidatsoliksi, jolla on kaava Hb.

Kaavan XII mukaisia vinyyliketoneja voidaan valmistaa lisäämällä vinyylilitiumia vastaavaan karboksihappoon; lisäämällä vinyy-lilitiumia vastaavaan aldehydiin, mitä seuraa näin saadun allyyli-alkoholin hapettaminen vinyyliketoniksi (esim. J. Chem. Soc. (C), 1966, s. 1972; J. Chem. Soc. (Lontoo), 1956, s. 3070); tai vastaavan metyyliketonin Mannich-reaktiolla, kvaternoimalla ja eliminoimalla.

Konversion ensimmäinen vaihe, kaavan XII mukaisen vinyyliketonin reaktio kaavan XII mukaiseksi ketoimidatsoliksi saatetaan tapahtumaan saattamalla vinyyliketoni (tai Mannich-kvaternäärinen emäs-prekursori) kosketukseen imidatsolin kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa. Reaktio saatetaan sopivasti tapahtumaan käyttäen ainakin molaarista määrää ja edullisesti ylimäärää imidatsolia suhteessa vinyyliketoniin tai Mannich-kvaternääriseen emäkseen inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi dietyylieetterissä, dikloorimetaanissa tai dimetyyliformamidissa lämpötilassa noin 0 -40°C, edullisesti noin ympäristön lämpötilassa.

Kaavan XIII mukaisen ketoimidatsolin pelkistäminen kaavan Hb mukaiseksi hydroksi-imidatsoliksi suoritetaan edellä selitetyllä tavalla kaavan X mukaisen yhdisteen konversiolla kaavan Ha mukaiseksi yhdisteeksi.

64584 11

Kun n on 2 (tai suurempi), voidaan tiettyjä kaavan II mukaisia yhdisteitä mukavasti valmistaa kuten seuraavassa reaktiokaa-viossa D on esitetty.

Reaktiokaavio D

R1CO(CH_) Y -> R1C0(CHo) -N N XV

2 n 2 n J

XIV

i 1

*—> R CH (CH„) -N N

OH N=/

II

jossa Y on kloori tai bromi.

Tässä reaktiokaaviossa kaavan XIV mukainen cy-halogeeni-(edullisesti kloori-) ketoni muutetaan vastaavaksi ketoimidatso-liksi, jolla on kaava XV ja sitten hydroksi-imidatsoliksi, jolla on kaava II.

Lähtö- C0 -halogeeni-ketoneja voidaan sopivasti valmistaa hyvin tunnetulla Friedel-Crafts-reaktiolla, johon liittyy aromaatti-1 nen hiilivety R H sekä Co -halogeeni-asyylihalogenidi.

Kaavan XIV mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan XV mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan käyttäen imidatsolia kuten edellä vaiheessa XI-> X. Kun n on 3, on reaktiolämpötila noin 0 - 100°C, edullisesti 25 - 80°C.

Kaavan XV mukaisen ketoimidatsolin pelkistäminen hydroksi-imidatsoliksi, jolla on kaava II, suoritetaan kuten edellä konversio X--► Ha.

Seuraavassa reaktiokaaviossa E on kuvattu vaihtoehtoisia menetelmiä tiettyjen kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi , joissa n on 1.

64584

Reaktiokaavio E R°CHO + 0,P=CHCOCHo-N/X^m T W\ XVII XIX \ r°ch=ch-coch9-n n -> I la XX * \-/ 03P-CH2COCH2Y \ χθ \ \ XVIII \

R°CHO + ^ 03P=CHCOCH2Y -> R°CH=CHCOCH2Y

XVII XXI XXII

? jossa on R°-CH=CH- tai R^HjCHj- ja Y on kloori tai bromi.

Tässä kaaviossa kaavan XVII mukainen aldehydi saatetaan reagoimaan Wittig-reaktion mukaisesti kaavan XIX tai XXI mukaisen ylidin kanssa, jolloin saadaan vastaava kaavan XX tai XXII mukainen olefiini.

Ylidi XXI muodostetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti vastaavasta fosfoniumsuolasta XVIII , jota vuorostaan valmistetaan trifenyyliforfiinista ja vastaavasta dihalogeeni-asetonista. Kaavan [ XIX mukaisen ylidin muodostamiseksi fosfoniumsuola saatetaan reagoimaan i ylimäärän kanssa imidatsolia inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa lämpötilassa noin 25-100°C, edullisesti noin 50-80°C:ssa, jolloin saadaan kaavan XIX mukainen imidatsoli-substituoitu ylidi, joka reaktion jälkeen ► : kaavan XVII mukaisen aldehydin kanssa normaaleissa Wittig-olo- suhteissa, (esim. asetonitriilillä 80°C:ssa) antaa tyydyttämättömän ketoimidatsolin, jolla on kaava XX . i Vaihtoehtoisesti kaavan XVII mukaisen aldehydin reaktio kaavan XXI mukaisen ylidin kanssa, joka on valmistettu normaaliin i tapaan fofoniumsuolasta XVIII käsittelemällä emäksellä, kuten 13 64 584 alkalimetallikarbonaatilla, antaa halogeeni-tyydyttämättömän keto-nin, jolla on kaava XXII . Tämä yhdiste voidaan sitten muuttaa vastaavaksi imidatsoli-yhdisteeksi, jolla on kaava XX , käsittelemällä imidatsolilla, kuten edellä konversio VII -^ VI . Yhdisteen XX ketoryhmän pelkistäminen antaa kaa van (Ha) mukaisen hydroksi-imidatsolin. Hydroksiosan viereinen kaksoissidos voidaan hydrata, jolloin saadaan kaavan Ha mukai- nen yhdiste, jossa R on fenyyli-alempi alkyyli- tai substituoitu fenyyli-aleinpi alkyyli. Tällainen hydraus voidaan suorittaa käyttäen esimerkiksi palladium-hiilikatalyyttiä metanolissa. Vaihtoehtoisesti hydraus voidaan suorittaa ennen ketonin pelkistämistä.

Kaavan II mukaiset yhdisteet muutetaan kaavan I mukai-siksi lopputuotteiksi, joissa X on 0 ja R on substituoitu tai substituoimaton fenyyli-suoraketjuinen alempi alkyyli tai fenyyli- 2 suoraketjuinen alempi alkenyyli, O-alkyloimalla sopiva kaavan R Y mukainen yhdiste, jossa Y on poistuva ryhmä, kuten halogenidi (kloridi, bromidi tai jodidi) tai sulfonaattiesteri (esim. p-tolu-eenisulfonaatti tai metaanisulfonaatti).

Alkylointi suoritetaan muuttamalla kaavan II mukaisen yhdisteen hydroksiryhmä alkalimetallisuolaksi käsittelemällä vahvalla emäksellä, kuten alkalimetallihydridillä, esimerkiksi natriumhydri-dillä ja alkalimetalliamidilla, kuten natriumamidilla tai kalsium-amidilla. Tämä tehdään edullisesti inertissä orgaanisessa liuotti-messa, kuten dimetyyliformamidissa, heksametyylitosforiamidissa tai tetrahydrofuraanissa. Alkalimetallisuola saatetaan sitten kos- 2 ketukseen kaavan R Y mukaisen yhdisteen kanssa, edullisesti samassa liuotinsysteemissä, lämpötilassa noin 0-80°C, edullisesti noin 0-60°C:ssa.

2

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on substituoitu tai substituoimaton fenyyli (esim. fenolieettereitä tai tioeette-reitä) voidaan valmistaa kaavan II mukaisista yhdisteistä kaksivaiheisen reaktion avulla, joka käsittää hydroksiryhmän muuttamisen sopivaksi poistuvaksi ryhmäksi, kuten halogenidiksi (esim. kloridiksi tai bromidiksi) tai sulfonaattiesteriksi (esim. metaanisulfo- naatiksi tai p-tolueenisulfonaatiksi), joka sitten saatetaan rea- . 2 2 goimaan vastaavan fenolin R OH tai tiofenolin R SH metallisuolan kanssa.

14 64584 f

Muuttaminen halogenidiksi tai sulfonaattiesteriksi suoritetaan alalla hyvin tunnetuin menetelmin. Esimerkiksi, alkoholi voidaan halogenoida käyttäen halogenoimisainetta, kuten tionyyliklo-ridia tai tionyylibromidia, joko puhtaana tai inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa tai kloroformissa, lämpötilassa väliltä noin 0-80°C, edullisesti väliltä noin 20-80°C. Halogenoimisreaktio voidaan saattaa tapahtumaan ekvimolaarisen emäsmäärän (sopiva emäs on pyridiini) läsnäollessa, jos niin halutaan. Vaihtoehtoisia halogenoimismenetelmiä ovat esimerkiksi tri-fenyylifosfiinin käyttö joko hiilitetrakloridin, hiilitetrabromidin tai N-kloori- (tai N-bromi-)-sukkinimidin kanssa. Käytettäessä tio-nyylikloridia tai tionyylibromidia käyttämättä lisättyä emästä, syntyy vastaavan halogeeniyhdisteen hydrokloridi tai hydrobromidi. Tämä suola voidaan neutraloida (esim. kaliumkarbonaatilla) ennen sen käyttöä alkyloimisvaiheessa tai suolaa voidaan käyttää suoraan, jos käytetään ylimäärää fenoli- tai tiofenolisuolaa.

Sulfonaattiestereitä voidaan valmistaa normaalimenetelmällä käsittelemällä alkoholia ylimäärän kanssa esimerkiksi metaanisul-fonyylikloridia tai p-tolueenisulfonyylikloridia emäksen, esimerkiksi pyridiinin tai tri-etyyliamiinin läsnäollessa. Tämä reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötilassa noin -20 - +50°C, edullisesti noin 0-20°C:ssa.

Edellä kuvatulla tavalla valmistettua halogenidia tai sulfo-naattiesteriä käsitellään sitten vastaavan fenolin tai tiofenolin metallisuolalla, edullisesti alkalimetallisuolalla, kuten natrium-tai kaliumsuolalla, inertin orgaanisen liuottimen, kuten asetonin, metanolin ja niiden kaltaisten läsnäollessa lämpötilassa väliltä noin 20- noin 80°C. Jos halutaan, voidaan fenolin tai tiofenolin metallisuola muodostaa etukäteen ennenhalogenidin lisäämistä.

2

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa X on S ja R on substi-tuoitu tai substituoimaton fenyylialkyyli tai fenyylialkenyyli, voidaan valmistaa saattamalla edellä mainittu halogenidi tai sul-fonaattiesteri reagoimaan tiolin (R SH) metallisuolan, edullisesti alkalimetallisuolan, kuten natrium- tai kaliumsuolan kanssa. Tämä reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, dietyylieetterissä tai metanolissa. Suola muodostetaan vahvan emäksen, kuten natriumhydridin, natrium-amidin tai natriummetoksidin, kanssa lämpötilassa noin 20 - 80°C.

64584 15

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa n on 1, X on S ja R^ on substituoitu tai substituoimaton fenyyli-suoraketjuinen alempi alkyyli, voidaan valmistaa myös kuten seuraavassa reaktiokaavi-ossa F on esitetty.

Reakt i o k a av i o _F

R1-CH-CH~ + R2s®-------->

V

0 tai R^SH

XXX

R1-CH-CH2-SR2--> R1-CH-CH2-SR2 ja/tai R1-CH-CH2-Y

OH Y SR2

XXIII XXIV

! - / ^

R1-CH-CH--N N

I w SR2 I.

jossa Y on poistuva ryhmä.

Tässä reaktiokaaviossa kaavan XXX mukainen edellä kuvattu epoksidi avataan tiolilla tai tiofenolilla tai niiden metallisuolalla antamaan kaavan XXIII mukainen yhdiste. Tämä reaktio saatetaan tapahtumaan käyttäen edullisesti tiolin tai tiofenolin alkalimetallisuolaa, edullisimmin natriumsuolaa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai asetonissa, lämpötilassa noin 0-67°C, tai käyttäen vapaata tiolia tai tiofenolia happokatalyytin, esimerkiksi perkloorihapon läsnäollessa samanlaisissa olosuhteissa.

Seuraavassa vaiheessa kaavan XXIII mukaisen yhdisteen hyd-roksiryhmä muutetaan poistuvaksi ryhmäksi, kuten halogenidiksi (esim. klooriksi tai bromiksi) tai sulfonaattiesteriksi (esim. p-tolueenisulfonaatiksi tai metaanisulfonaatiksi) käsittelemällä esim. halogenoimisaineella, kuten tionyylikloridilla, puhtaana tai edulli- 16 64584 sesti inertissä liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, tai esimerkiksi p-tolueenisulfonyylikloridilla liuottimessa, kuten pyridii-nissä. Kaavan XXIV mukainen tuote voi esiintyä toisessa tai molemmissa kuvatuissa muodoissa; haluttu muoto voidaan valmistaa episulfoniumvälituotteen kautta.

Loppuvaiheessa kaavan XXIV mukainen yhdiste muutetaan kaavan (I) mukaiseksi lopputuotteeksi käsittelemällä imidatsolilla. Tämä reaktio saatetaan tapahtumaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi asetonitriilissä, dimetyyliformamidissa ja niiden kaltaisissa, lämpötilassa 0-80°C.

Tämän keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet voidaan eristää vapaina emäksinä; koska kuitenkin monet näistä yhdisteistä emäs-muodossaan ovat öljyjä, on sopivampaa eristää yhdisteitä happoad-ditiosuoloina. Nämä suolat valmistetaan tavanomaisella tavalla esim. saattamalla vapaa emäs reagoimaan sopivan edellä kuvatun epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa. Jos halutaan, voidaan suolat muuttaa vapaaseen emäsmuotoon käsittelemällä emäksellä, kuten kaliumkarbonaatilla, natriumkarbonaatilla tai natrium- tai kaliumhyd-roksidilla.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Valmistus 1 Tämä valmistus kuvaa reaktiokaavion A mukaista menetelmää.

3-fenyylipropionialdehydiä (26,8 g)lisättiin typpiatmosfäärissä ylidiin, joka on valmistettu trimetyylisulfoksoniumjodidista (48,4 g), ja natriumhydridiin (55-% dispersio öljyssä; 9,6 g) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (200 ml), menetelmän mukaisesti, joka on esitetty Journal of the American Chemical Society, Voi, 84:ssä, s. 867 (1962) ja Voi. 87:ssä, s. 1353 (1965). Yhden tunnin kuluttua liuos kaadettiin 1 l:aan vettä ja tuote uutettiin eetterillä (3 x 300 ml). Uute pestiin vedellä ( 2 x 150 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, 1,2-epoksi-4-fenyylibutaani, joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

Edellä saatua öljyä 50 ml:ssa dimetyyliformamidia käsiteltiin imidatsolilla (70 g) ja seosta sekoitettiin 40°C:ssa yli yön. Syntynyt liuos kaadettiin seokseen, jossa oli 700 ml vettä ja 200 ml heksaania, sekoitettiin kunnes kiteytyminen oli täydellinen ja tuote suodatettiin erilleen ruskeankeltaisina rakeina (28,2 g).

64584 17

Uudelleenkiteyttäminen etyyliasetaatista antoi 1-(2-hydroksi-4-fenyylibutyyli)imidatsolin värittöminä kiteinä, sp. 106-107°C.

Valmistus 2 Tämä valmistus kuvaa reaktiokaavion B mukaista menetelmää.

Bromimetyylistyryyliketonia (22,5 g, viitteenä Tetrahedron, Voi. 29, s. 1625-8, 1973) muutamassa ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin tiputtaen hyvin sekoitettuun, jäillä jäähdytettyyn imidatsolin *35 g) liuokseen dimetyyliformamidissa (25 ml), pitäen lämpötila 13°C:een alapuolella. Seosta sekoitettiin 3 tuntia 0°C:ssa, sitten yli yön 25°C:ssa ja kaadettiin 1 l:aan vettä. Liuosta uutettiin peräkkäin bentseenillä (600 ml) ja eetterillä (600 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Bentseenin lisääminen jäännökseen antoi sitruunankeltaisia rakeita (12 g). Käsittelemällä tämän tuotteen liuosta meta-nolissa eetteripitoisella kloorivedyllä, poistamalla liuotin ja trituroimalla jäännös etyyliasetaatissa (100 ml) saatiin 5,75 g 1-(4-fenyylibut-3-en-2-onyyli)imidatsoli-hydrokloridia valkeana kiinteänä aineena, sp. 208-210°C.

Edellä saatua ketonia (5,50 g) 50 ml:ssa metanolia käsiteltiin 0°C:ssa sekoittaen ylimäärän kanssa natriumboorihydridiä. Kun reaktio oli päättynyt, liuotin haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin jääkylmällä vedellä (10 ml). Suodattamalla ja pesemällä pienellä määrällä jäävettä saatiin harmahtavan valkoinen jauhe (5,40 g) ja siitä uudelleenkiteyttämällä bentseenistä saatiin 1 — (2— hydroksi-4-fenyylibut-3-enyyli) imidatsolia (5,20 g), sp. 125-127,5°C.

Valmistus 3 Tämä valmistus kuvaa reaktiokaavion C mukaista menetelmää.

A. 7,0 g 2,4-dikloorifenyylivinyyliketonia (valmistettu 2,4-dikloori-fenyylivinyylikarbinolin Jones-hapetuksella käyttäen yleistä menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa J.Chem.Soc. (C), 1966, s. 1972) 350 ml:ssa vedetöntä eetteriä käsiteltiin 3,5 g:lla imidatsolia, sekoitettiin liuosta yli yön ja pestiin sitten vedellä (3 x 30 ml). Liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,4-dikloori-/3 (1 -imidatsolyyli)propiofenoni kullanruskeana hartsina (8,65 g). Hydrokloridisuola saostettiin eetteristä ja kiteytettiin uudelleen metanoli/asetonista värittöminä sauvoina, sp. 105,5-110°C.

64584 18 B. 13,1 g 2,4-diklooribentsoyylietyyli-trimetyyliammonium-jodidia (valmistettu saattamalla 2,4-diklooriasetofenoni reagoimaan paraformaldehydin ja dimetyyliamiinihydrokloridin kanssa Mannich-reaktion mukaisesti ja kvaternisoimalla metyylijodidilla eetterissä) ja 12 g imidatsolia dimetyyliformamidissa (50 ml) sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa ja kaadettiin 500 ml:aan vettä. Tuote uutettiin eetterillä (3 x 300 ml), uutteet pestiin vedellä (3 x 75 ml) ja kuivattiin. Eetteripitoisen kloorivedyn lisääminen saosti 2,4-dikloori-/3-(1-imidatsolyyli) propiofenonin hydrokloridin, joka uudelleenkiteytettiin metanoli/asetonista, sp. 105-109°C.

C. Edellä osassa A tai osassa B valmistettu ketoni voidaan pelkistää vastaavaksi alkoholiksi, 1-/3-hydroksi-3-(2,4-dikloori-fenyyli)-propyyliy imidatsoliksi , sp. 112-114,5°C, seuraamalla valmistuksessa 2 kuvattua menetelmää.

Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa seuraavat kaavan TIb mukaiset yhdisteet: 1 -/3-hydroksi-3- (4-kloorifenyyli) propyyli.7imidatsoli, sp. 95-100°C, 1-/3-hydroksi-3-(4-tert.-butyylifenyyli)propyyli/ imidatsoli, sp. 139,5-140,5°C ja 1~73-hydroksi-3-(4-fluorifenyyli)propyyli7 imidatsoli, sp. 104,5-110°C.

Valmistus 4 Tämä valmistus kuvaa reaktiokaavion D mukaista menetelmää.

A. J-h -klooripropiofenonia (16,8 g) ja imidatsolia (35 g) dimetyyliformamidissa (25 ml) sekoitettiin 0°C:ssa 3 tuntia ja kaadettiin 700 ml:aan vettä. Tuote suodatettiin erilleen ruskeankeltaisina hiutaleina (15,9 g) ja kiteytettiin uudelleen syklohek-saanista värittöminä ^0-(1 -inidatsolyyli)-propiofenoni-hiutaleina, sp. 96-99,5°C.

Edellä saatua ainetta (5,60 g) 70 ml:ssa metanolia käsiteltiin 0°C:ssa ylimäärällä natriumboorihydridiä. Kun reaktio oli loppuun kulunut, haihdutettiin liuotin, lisättiin 100 ml vettä ja tuote (4,90 g) suodatettiin erilleen. Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista antoi 1 - (3-hydroksi-3-fenyylipropyyli)imidatsolia värittöminä sauvoina, sp. 106,5-108°C.

'9 64584 B. 0°C lietteeseen, jossa oli 8,24 g imidatsolia 15 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia, lisättiin 5,79 g p-t-butyyli-Y-klooributyrofenonia ja seosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa ja sitten yksi päivä 60°C:ssa. Edellä saatu liuos kaadettiin 400 ml:aan vettä ja uutettiin kolmesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 5,25 g 1-^4-(4-t-butyyli-fenyyli)butan-4-onyyli7 imidatsolia kullanvärisenä öljynä.

5,0 g:aan edellä saadun ketonin 0°C:sta liuosta 150 ml:ssa vedetöntä metanolia lisättiin ylimäärä natriumboorihydridiä ja seosta sekoitettiin 1 tunti. Liuottimen poistamisen jälkeen lisättiin pieni määrä vettä ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin jolloin saatiin 1-/4-hydroksi-4-(4-t-butyylifenyyli)butyyli.7imi-datsoli, joka muutettiin oksalaattisuolaksi ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/etanolista, sp. 205-207°C (vaahtoaa).

Vastaavalla tavalla voidaan valmistaa esimerkiksi 4 ensimmäistä kaavan Hb mukaista yhdistettä, jotka on lueteltu valmistuksessa 3, sekä myös seuraavat kaavan II mukaiset yhdisteet: 1-/4-hydroksi-4-(4-fluorifenyyli) butyyli7 imidatsoli, sp. 91,5-94°C ja 1-/4-hydroksi-4-(4-bromifenyyli)butyyli^ imidatsoli, sp. 113,5-115°C.

Valmistus 5 Tämä valmistus kuvaa prosessia reaktiokaaviossa E.

7,3 g klooriasetyylimetyyli-trifenyylifosfoniumkloridia ja 7,3 g imidatsolia asetonitriilissä (60 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin 80°C:ssa 2 päivää. Saatu liuos haihdutettiin ja jäännöstä käsiteltiin vedellä, uutettiin bentseenillä ja uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Uudelleenki-teyttäminen etyyliasetaatti/sykloheksaanista antoi 1-imidats.olyyli-asetyylimetyleenitrifenyylifosforaania värittöminä lehtisinä, sp.

154,5-158°C.

Edellä saatua fosforaania (3,85 g) ja p-tolualdehydiä (2,4 g) sekoitettiin 30 ml:ssa asetonitriiliä ja keitettiin palautusjäähdyttäen yli yön. Kuiviin haihduttamisen jälkeen jäännös kromatografoi-tiin piihappogeelillä ja eluoitiin asetoni/dikloorimetaanilla, 20 6 4 5 8 4 jolloin saatiin 1-/4-(4-metyylifenyyli)but-3-en-2-onyyli7 imidat-soli värittömänä kiinteänä aineena.

Tämä aine pelkistettiin natriumboorihydridillä seuraten valmistuksen 2 menettelyä, jolloin saatiin 1 -J/2-hydroksi-4-(4-metyylifenyyli) but-3-enyyli7- imidatsoli.

Samalla tavalla, korvaamalla p-tolualdehydi bentsaldehydil-lä, valmistettiin 1-(2-hydroksi-4-fenyylibut-3-enyyli) imidatsoli, sp. 125-127,5°C.

2,5 g tätä ainetta 30 ml:ssa metanolia hydrattiin ympäristön lämpötilassa ja paineessa 10-% palladium/hiili-katalyytillä. Kun vedyn vastaanotto loppui, suodatettiin liuos ja jäännös kiteytettiin uudelleen bentseeni/sykloheksaanista, jolloin saatiin valkoisia mikrokiteitä (2,37 g) 1-(2-hydroksi-4-fenyylibutyyli) imidat-solia, sp. 108-109,5°C.

Esimerkki 1 A. Seosta, jossa oli 430 mg 1-(2-hydroksi-4-fenyylibutyyli)-imidatsolia ja 96 mg natriumhydridiä (56-% dispersio mineraali-öljyssä) 3 ml:ssa kuivaa heksametyylifosforiamidia, sekoitettiin typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa 1 tunti ja 45°C:ssa 1 tunti. Kun vedyn kehittyminen oli päättynyt, jäähdytettiin liuos jäähauteessa ja lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 430 mg 2,4-diklooribentsyylikloridia 2 ml:ssa heksametyylifosforiamidia, pitäen lämpötila 10°C:n alapuolella. Liuosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa, ja 2 tuntia 45°C:ssa, ja sen annettiin sitten seistä yli yön. Saatu seos kaadettiin veteen, uutettiin eetterillä ja eetteriuutteet pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, öljymäinen tuote, 1-/_2-(2,4-diklooribentsyylioksi) -4-fenyylibutyyli7 imidatsoli, muutettiin nitraattisuolakseen käsittelemällä eetteri-pitoista liuosta väkevällä typpihapolla, ja suola kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista suurina värittöminä hiutaleina, sp.

121-124°C.

B. Trans-1-/2-hydroksi-4-fenyylibut-3-enyyli7imidatsolia (430 mg) 5 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania käsiteltiin typpiatmos-fäärissä sekoittaen 96 mg:lla natriumhydridiä (56-% dispersio mineraaliöljyssä) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyLtäen 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen jäähauteella seosta käsiteltiin 64584 21 sekoittaen 430 mg:lla cK-2,4-triklooritolueenia 5 ml:ssa tetra-hydrofuraania 30 minuutin ajan 0°C:ssa, 1 tunti 25°C:ssa ja yli· yön palautusjäähdyttäen kuumentaen. Saatu seos haihdutettiin kuiviin, lisättiin eetteriä (150 ml) ja eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin trans-1-(2-(2,4-diklooribentsyylioksi)-4-fenyylibut-3-enyyli7 imi-datsoli. Nitraattisuola saostui eetteristä ja kiteytettiin etyyliasetaatista, sp. 133,5-134,5°C (vaahtoaa).

Esimerkki 2

Liuosta, jossa oli 1,00 g 1-(2-hydroksi-4-fenyylibutyyli)-imidatsolia 40 ml:ssa dikloorimetaania, käsiteltiin 1 ml:lla tio-nyylikloridia sekoittaen ja liuosta kuumennettiin varovaisesti palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Kuiviin haihduttamalla saatiin 1-(2-kloori-4-fenyylibutyyli) imidatsoli-hydrokloridi valkoisena kiinteänä aineena.

Vapaa emäs voidaan valmistaa ravistelemalla hydrokloridia dikloorimetaanissa ylimäärän kanssa vesipitoista kaliumkarbonaat-tiliuosta, pesemällä orgaaninen kerros vedellä, kuivaamalla magnesiumsulfaatilla ja haihduttamalla kuiviin.

Esimerkki 3 600 mg 1-(2-kloori-4-fenyylibutyyli)imidatsoli-hydroklo-ridia lisättiin täysin reagoineeseen seokseen, jossa oli 1,1 g 3,4-diklooribentsyylimerkaptaania ja 400 mg 56-% natriumhydridi-dispersiota mineraaliöljyssä 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Sekoittamisen ja palautusjäähdyttäen kuumentamisen jälkeen 12 tunnin ajan liuotin haihdutettiin tyhjössä ja 150 ml eetteriä lisättiin. Saatu seos pestiin kahdesti vedellä ja eetteripitoinen liuos kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1-^2-(3,4-diklooribentsyylitio)- 4-fenyylibutyyli7imidatsoli öljynä. Tämä aine muutettiin oksalaat-tisuolaksi käsittelemällä eetteripitoista liuosta oksaalihapolla eetterissä, kunnes saostuminen oli täydellinen, ja suola kiteytettiin uudelleen asetoni/etyyliasetaatista värittöminä hiutaleina (660 mg), sp. 143,5-146°C.

Esimerkki 4

Seosta, jossa oli 600 mg 1-(2-kloori-4-fenyylibutyyli)imi-datsoli~hydrokloridia, 1,2 g 3,4-diklooritiofenolia ja 800 mg kaliumkarbonaattia 40 ml:ssa asetonia, sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä ja lisättiin 50 ml vettä. Saatua seosta uutettiin eetterillä ja eetteri- 22 6 4 5 8 4 uute pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1-/2-(3,4-dikloorifenyylitio)-4-fenyylibutyyl47imidatsoli öljynä. Tämä aine muutettiin oksalaatti-suolaksi käsittelemällä oksaalihapolla eetterissä ja suola kiteytettiin uudelleen asetoni/etyyliasetaatista värittöminä hiutaleina (850 mg), sp. 145-147°C.

Esimerkki 5 1,2-epoksi-4-fenyylibutaania (1,48 g) kuivassa tetrahydro-furaanissa (10 ml) lisättiin kirkkaaseen liuokseen, joka oli saatu 50 mg:n 56-% natriumhydrididispersiota mineraaliöljyssä reaktiosta 2,25 g:n kanssa 3,4-diklooribentsyylimerkaptaania 50 mlrssa kuivaa tetrahydrofuraania.

4 tunnin sekoittamisen jälkeen 60°C:ssa liuotin poistettiin, jäännöstä käsiteltiin vedellä ja uutettiin eetterillä. Eetteriuute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin väritön öljy.

Edellä saatua öljyä 30 mlrssa dikloorimetaania käsiteltiin 2 ml :11a tionyylikloridia huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja liuos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin 4 g:11a imid-atsolia ja 15 ml:11a asetonitriiliä sekä sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa ja 1 päivä 50°C:ssa. Liuotin haihdutettiin ja sen jälkeen kun oli lisätty 50 ml vettä jäännöstä uutettiin eetterillä. Eetteriuute pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1-/2- (3,4-diklooribentsyylitio) -4-fenyylibutyyli_7 imidat-soli öljynä; oksalaattisuolan sp. 143,5-146°C.

Esimerkki 6

Seuraten menetelmiä valmistuksissa 1,2 tai 5 ja esimerkissä 1, 2,3, 2,4, tai 5 ja käyttäen ekvivalentteja määriä sopivia lähtöaineita saadaan seuraavat yhdisteet (vapaina emäksinä tai happo-additiosuoloina): 1-/2- (4-kloorifenyylitio) -4-(4-kloorifenyyli)butyyli7 imidatsoli-nitraatti, sp. 116-119°C, 1-/2-(4-klooribentsyylitio)-4-(4-kloorifenyyli) butyyliT7 imidatsoli-oksalaatti, sp. 143-144°C; nitraatti, sp. 120-121°C, 1-/2-(4-klooribentsyylioksi)-4-(4-kloorifenyyli)butyy1x7imidatsoli-nitraatti, sp. 131,5-133°C, 1 -/2-(2,4-diklooribentsyylioksi)-4-(4-kloorifenyyli)butyyli7imi-datsolinitraatti, sp. 152-153°C, 1-/2-(2,4-diklooribentsyylitiö)-4-(4-kloorifenyyli)butyyli7imi-datsolinitraatti, sp. 101-108°C, 23 64584 1-/.2- (3,4-dikloorifenyylitio) -4- (4-kloorifenyyli) butyyli7iniidat-soli-nitraatti, sp. 87,5-89,5°C (hajoaa), 1-/2-(2,4,5-trikloorifenyylitio)-4-(4-kloorifenyyli)butyyli7imi-datsolinitraatti, sp. 144°C (hajoaa), 1-/2-(2,4-dikloorifenyylitio)-4-(4-kloorifenyyli)butyyli/ imidat-solinitraatti, sp. 115-116°C, 1-/2-(4-kloorikinnamyylioksi)-4-(4-kloorifenyyli)butyyli7imidat-solioksalaatti, sp. 111-113°C, 1-/2-(2,5-dikloorifenoksi)-4-(4-kloorifenyyli)-n-butyyli7 imidat-soli-nitraatti, sp. 173-173,5°C, 1-/2-(2-kloorifenyylitio)-5-(4-kloorifenyyli)-n-pentyyli7iroidat-soli-oksalaatti, sp. 105-107,5°C, 1-/2-(2,6-dikloorifenyylitio)-5-(4-kloorifenyyli)-n-pentyyli7imi-datsolinitraatti, sp. 123-124,5°C, 1-/2-(2,6-dikloorifenyylitio)-4-(4-kloorifenyyli)but-3-(t)-enyylf7imi-datsolinitraatti, sp. 159,5-162°C, 1-/2-(2-isopropyylifenyylitio)-4-(4-kloorifenyyli)-n-butyyli7imi-datsolinitraatti, sp. 93-96,5°C, 1-/2- (2-etyylifenyylitio) -4- (4-kloorifenyyli) -n-butyyli7in,i<*at-soli-nitraatti, sp. 103-106°C, 1-/2- (2-metyylifenyylitio) -4- (4-kloorifenyyli) -n-butyylx7:*-raic*at” soli-nitraatti, sp. 128-129°C, 1-/2- (2-kloorifenoksi) -4-kloorifenyyli) -n-butyylJ7imi<^atso^i_ nitraatti, sp. 116,5-117,5°C, 1-/2- (2-etyylifenyylitio) -4- (4-f luorifenyyli) -n-butyyli7irn:i-<^at“ soli-nitraatti, sp. 73-75,5°C, 1-/2-(2-metyylifenyylitio)-4-(4-fluorifenyyli)-n-butyyli7imidat-soli-nitraatti, sp. 116-117°C, 1-/2-(2,6-dikloorifenyylitio)-3-(4-kloorifenyyli)-n-propyyli7-imidatsoli-nitraatti, sp. 176-179°C (hajoaa), 1-/2-(2,4,6-trikloorifenyylitio)-3-(4-kloorifenyyli)-n-propyyli7-imidatsoli-nitraatti, sp. 182,5-184°C (hajoaa), 1-/2-(2,4,5-trikloorifenyylitio)-4-(4-fluorifenyyli)-n-butyyli7~ imidatsolinitraatti, sp. 129,5-131,5°C, 1-/2-(2,5-dikloorifenyylitio)-4-(4-fluorifenyyli)-n-butyyli7~ imidatsoli-nitraatti, sp. 128,5-131°C, 1-/2- (2-kloorifenyylitio) -4- (4-f luorifenyyli) -n-butyyli/-iniidat-soli-nitraatti, sp. 123-124°C, 24 6 4 5 8 4 1-/2-(2,4-dikloorifenyylitio)-4-(4-fluorifenyyli)butyyli7-imidat-soli-nitraatti, sp. 92-93,5°C, 1-/2- (2,6-dikloorifenyylitio) -4- (4-kloorifenyyli) butyyli_7-imidat-soli sp. 68-70,5°C: nitraatti, sp. 162,5-164,5°C, 1-/2-(2,5-dikloorifenyylitio)-4-(4-kloorifenyyli)butyyli7-imidat-soli-nitraatti, sp. 155,5-157°C, 1-/2-(2-kloorifenyylitio)-4-(4-kloorifenyyli)butyyli7-imidatsoli-nitraatti, sp. 134-135,5°C, 1 -/.2 - (2,6-dikloorifenyylitio) -4- (4-f luorifenyyli) butyyli/-imidat-soli-nitraatti, sp. 131,5-132,5°C, 1-/2-(2,4,6-trikloorifenyylitio)-4-(4-fluorifenyyli)butyyli7~ imidatsoli-nitraatti, sp. 163-164°C, 1-/2-(2,4,6-trikloorifenoksi)-4-(4-kloorifenyyli)butyyli7-imidat-soli-nitraatti, sp. 173,5-174,5°C, 1-,/2-(2,4-dikloorifenoksi) -4- (4-kloorifenyyli) butyyli7-imidatsoli-nitraatti, sp. 130-131,5°C, 1-/2-(2,6-dikloorifenoksi)-4-(4-kloorifenyyli)butyyli7-imidatsoli-nitraatti, sp. 145,5-148°C, 1-/2- (2,4-dikloorifenyylitio) -4- (4-kloorifenyyli) but-3-enyyliT7-imidatsoli-nitraatti, sp. 149-150,5°C (hajoaa), 1-/2-(2,4,6-trikloorifenoksi)-4-(4-kloorifenyyli)but-3-enyyli7_ imidatsoli-nitraatti, sp. 156-157°C (hajoaa), 1 -/2- (2-kloorifenyylitio) -4- (2,4-dikloorifenyyli) butyyli7-imidat-soli-nitraatti, sp. 112-112,5°C, 1-/2-(4-kloorifenyylitio)-4-(2,4-kloorifenyyli)butyyli7~imidat-soli-nitraatti, sp. 124-125,5°C (hajoaa), 1-/2”(2,4-dikloorifenyylitio)-4-(2,4-dikloorifenyyli)butyyli7~ imidatsoli-nitraatti, sp. 130-131,5°C, 1-/2-(2-kloorifenoksi)-4-(2,4-dikloorifenyyli)butyyli7-imidat-soli-nitraatti, sp. 116,5-117,5°C, 1-/2-(2-kloorifenyylitio)-4-(4-metyylifenyyli)-n-butyyli7-imi-datsoli—nitraatti, sp. 105-106°C (hajoaa), 1-/2-(2,4-dikloorifenyylitio)-4-(4-metyylifenyyli)-n-butyyli7~ imidatsoli-nitraatti, sp. 142-143°C, 1-/2-(2,6-dikloorifenyylitio)-4-(4-metyylifenyyli)-n-butyyli7~ imidatsoli-nitraatti, sp. 168,5-169°C, 1-/2-(2,6-dimetyylifenyylitio)-4-(4-metyylifenyyli)-n-butyyli7-imidatsoli-nitraatti, sp. 128,5-129,5°C, 25 6 4 5 8 4 1~/2-(2,5-dimetyylifenyylitio)-4-(4-metyylifenyyli)-n-butyyli/-imidatsoli-nitraatti, sp. 134,7-135,9°C, 1-/2-(2-metyylifenyylitio)-4-(4-metyylifenyyli)-n-butyyli7“ imidatsoli-nitraatti, sp. 122,7-123,9°C, 1-/2-(2-kloori-4,5-dimetyylifenyylitio)-4-(4-metyylifenyyli)-n-butyyli7imidatsoli-nitraatti, sp. 160,5-161°C, 1-/2-(2,4,6-trimetyylifenyylitio)-4-(4-metyylifenyyli)-n-butyyll/-imidatsoli-nitraatti, sp. 134,5-135°C, 1-/2-(2-bromifenyylitio)-4-(4-kloorifenyyli)-n-butyyli7imidatsoli, sp. 136-137°C: nitraatti, sp. 137-138°C, 1 —/_2— (2,4,6-trikloorifenyylitio) -4- (4-kloorifenyyli) -n-butyyli/-imidatsoli-nitraatti, sp. 165-166°C, 1-/2-(2,3-dikloorifenyylitio)-4-(4-kloorifenyyli)-n-butyyli/-imidatsoli-nitraatti, sp. 136-139,5°C, 1-/2- (2,3,6-trikloorifenyylitio) -4- (4-kloorifenyyli) -n-butyyli/-imidatsoli-nitraatti, sp. 138-142°C, 1-/2-(2,6-dimetyylifenyylitio)-4-(4-kloorifenyyli)-n-butyyli7-imidatsoli-nitraatti, sp. 154,5-155,5°C,

1-/2-(2,5-dimetyylifenyylitio)-4-(4-kloorifenyyli)-n-butyyli/- ^ imidatsoli-nitraatti, sp. 146-148,5°C, S

1-/5- (2-kloori-4-metyylifenyylitio) -4- (4-kloorifenyyli) -n-^butyyli/-imidatsoli-nitraatti, sp. 149,5-150,5°C, 1-/2-(2,4,6-trimetyylifenyylitio)-4-(4-kloorifenyyli)-n-butyyli7-imidatsoli-nitraatti, sp. 125-126°C, 1-/2-(2-kloori-4,5-dimetyylifenyylitio)-4-(4-kloorifenyyli)-n-butyyli7imidatsoli-nitraatti, sp. 163,5-164°C, 1-/2-bentsyylitio-4-(4-kloorifenyyli)-n-butyyli/imidatsoli-nitraatti, sp. 90,5-92,5°C, 1-/$-(2,3-dikloorifenoksi)-4-(4-kloorifenyyli)-n-butyyli/-imidatsoli-nitraatti, sp. 139-141,5°C, 1-/5-(2-metyylifenyylitio)-4-(4-t-butyylifenyyli)-n-butyylf7-imidatsoli-nitraatti, sp. 147-148°C, 1-/2-(2-kloorifenyylitio)-4-(4-t-butyylifenyyli)-n-butyyli7-imidatsoli-nitraatti, sp. 153-154°C.

Esimerkki 7

Seuraten menetelmiä valmistuksissa 3 tai 4 ja esimerkkejä 1, 2,3, tai 4 käyttäen ekvivalentteja määriä sopivia lähtöaineita saadaan seuraavat yhdisteet: 26 6 4 5 8 4 1-/3-(4-kloorifenyylitio)-3-(4-kloorifenyyli)propyyli7-imidatsoli-oksalaatti, sp. 108-112°C, 1-/3-(4-klooribentsyylitio)-3-(4-kloorifenyyli)propyyli/imidat-soli-oksalaatti, sp. 115-156°C, 1-/3- (4-klooribentsyylioksi) -3- (4-kloorifenyyli) propyylijimidat-soli-oksalaatti, sp. 105-106°C, 1-/3-(4-bromi-3-metyylifenyylitio)-3-(4-kloorifenyyli)propyyli7-imidatsolinitraatti, sp. 107-108°C (hajoaa), 1-/3-(4-tert.-butyylifenyylitio)-3-(4-kloorifenyyli)propyyli/-imidatsoli-oksalaatti, sp. 127,5-129°C, 1-/3-(2-kloorifenyylitio)-5-(4-kloorifenyyli)-n-pentyyli7imidat-soli-oksalaatti, sp. 126-129°C (hajoaa), 1-/3-(2,6-dikloorifenyylitio)-5-(4-kloorifenyyli)-n-pentyyli/-imidatsolioksalaatti, sp. 168,5-170°C, 1-/1-(2-klooribentsyylitio)-4-(4-kloorifenyyli)-n-butyyli7imidat-soli-nitraatti, sp. 88,5-91,5°C, 1-/1-(4-metyylibentsyylitio)-3-(2,4-dikloorifenyyli)propyyli/imi" datsoli-nitraatti, sp. 69,5-75°C (hajoaa), 1-/3-(4-klooribentsyylitio-3-(2,4-dikloorifenyyli)propyyli7imi-datsoli-nitraatti, sp. 63-66,5°C (hajoaa), 1-/3-(4-kloorifenyylitio)-3-(2,4-dikloorifenyyli)propyylj7imi-datsoli-nitraatti, sp. 123,5-125,5°C (hajoaa), 1-/3-(2,4,5-trikloorifenyylitio)-3-(4-fluorifenyyli)propyyli/-imidatsoli-oksalaatti, sintrautuu 76°C:ssa, lopullinen sp. 99°C, 1-/3-(4-metyylibentsyylitio)-3-(4-tert,-butyylifenyyli)propyyli7~ imidatsoli-nitraatti, sp. 132-134°C (hajoaa), 1-/3-(216-dikloorifenyylitio)-4-(4-kloorifenyyli)-n-butyyli7-imidatsoli-nitraatti, geeliytyy 122,5°C:ssa.

Esimerkki 8

Seuraamalla menetelmiä valmistuksessa 4 ja esimerkeissä 1, 2,3, tai 4 käyttäen ekvivalentteja määriä sopivia lähtöaineita saadaan seuraavat yhdisteet: 1/4-(3,4-dikloorifenyylitio)-4-(4-kloorifenyyli)butyylij· imidatsoli-nitraatti, sp. 100-104,5°C, oksalaattisuola sp. 118-123°C (vaahtoaa), 1-/4-(3,4-dikloorifenoksi)-4-(4-kloorifenyyli)butyylx/imidatsoli-nitraatti, sp. 128-130,5°C, 1-/4-(4-klooribentsyylitio)-4-(4-kloorifenyyli)butyyli7 imidatsoli-nitraatti, sp. 123-125°C (hajoaa).

27 64 5 8 4 1-/.4- (2 ,4-diklooribentsyylioksi) -4- (4-kloorifenyyli) butyyli/imi-datsoli-nitraatti, SP· 91-114 C, 1-/4-(4-kloorifenyylitio)-4-(2,4-dikloorifenyyli)butyyli/imidat-soli-oksalaatti, sp. 69-75°C (hajoaa), 1 -/.4- (4-klooribentsyylitio) -4- (2,4-dikloorifenyyli) butyyli/imi-. datsoli-oksalaatti, sp. 62,5~65°C (vaahtoaa), 1-/4-(4-klooribentsyylioksi)-4-(2,4-dikloorifenyyli)butyyli7imi-datsoli-nitraatti, sintrautuu 98,5°C:ssa, lopullinen sp. 108°C, 1-/4-(4-fluoribentsyylitio)-4-(2,4-dikloorifenyyli)butyyli7imi-datsoli-oksalaatti , sp. 195-101,5°C, 1-/4-(4-tert.-butyylibentsyylioksi)-4-(4-fluorifenyyli)butyyli7~ datsoli-oksalaatti, sp. 49,5-51°C, 1-/4-fenyylipropyylitio-4- (4-f luorifenyyli) butyylij imidatsoli-oksalaatti, sp. 97-99°C, 1 -/4-fenyylitio-4- (4-tert.-butyylifenyyli)butyyliT imidatsoli-nit-raatti, sp. 121,5-123,5°C (hajoaa), 1-/4-(4-metyylibentsyylitio) -4- (4-bromifenyyli) butyyli7.imidatsoli-' nitraatti, sp. 93-95°C (hajoaa), 1-/4-(4-bromibentsyylioksi) -4-(4-bromifenyyli)butyyli7 imidatsoli- [ nitraatti, sp. 117-123,5°C.

Esimerkki 9

Typpihappoa (70-%; d = 1,42) lisättiin tiputtaen sekoituksen-alaiseen liuokseen, jossa oli 2,0 g 1-/2-(2,4-diklooribentsyylioksi) -4-fenyylibutyyli7imidatsolia 30 mlrssa vedetöntä eetteriä, kunnes saostuminen oli täydellinen. Tuote suodatettiin erilleen, pestiin eetterillä, ilmakuivattiin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1-/2-(2,4-diklooribentsyylioksi)-4-fenyylibutyylii7 iraidatsoli-nitraatti, sp. 121-124°C.

i:

Samalla tavalla voidaan kaikki kaavan I mukaiset yhdisteet emäs- ! muodossa muuttaa happoadditiosuoloiksi käsittelemällä sopivalla hapolla, esimerkiksi kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapolla, etikkahapolla, propionihapolla, glykolihapolla, maitohapolla, palorypälehapolla, oksaalihapolla, malonihapolla, meripihkahapolla, omenahapolla, maleiinihapolla, fumaarihapolla, viinihapolla, sitruunahapolla, bentsoehapolla, kanelihapolla, mantelihapolla, metaanisulfonihapolla, etaanisulfoni-hapolla, p-tolueenisulfonihapolla tai salisyylihapolla.

64584 28

Esimerkki 10 1-[2-(2,4-diklooribentsyylioksi)-4-fenyylibutyyli/imidat-solinitraattia (2,0 g) 100 ml:ssa dikloorimetaania ravisteltiin ylimäärän kanssa laimeata kaliumkarbonaattiliuosta, kunnes suola oli täysin liuennut. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1-[2-(2,4-diklooribentsyylioksi-4-fenyylibutyyli7-imidatsoli öljynä.

Samalla tavalla kaikkien kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan muuttaa vastaaviksi emäsmuodossa oleviksi yhdisteiksi.

Claims (3)

1. 29 Patenttivaatimus 64584 Menetelmä eetterillä tai tioeetterillä substituoitujen N-alkyyli-imidatsolien valmistamiseksi, joilla on bakterisidinen ja fungistaattinen aktiivisuus, ja joiden kaava on R -CH-(CH„) -NN I 1 2 \_/ X-R N-/ 1 2 jossa R ja R ovat toisistaan riippumatta fenyyli, 7-9 hiili-atomia sisältävä fenyylialkyyli tai korkeintaan 9 hiiliatomia sisältävä fenyylialkenyyli, jolloin fenyylirengas voi olla substituoitu 1 -3 alemmalla alkyylillä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia^ tai halogeenilla, X on happi tai rikki, n on kokonaisluku 1-3, sillä ehdolla, että n ei ole 1, kun R on fenyyli tai substituoitu fenyyli, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) muutetaan yhdiste, jonka kaava on R1-CH- (CH_) N H OH 2n W jossa R^ ja n merkitsevät samaa kuin edellä, eetteriksi saattamalla 2 se reagoimaan emäksen ja kaavan R Y mukaisen yhdisteen kanssa, jos-2 sa R on edellä määritellyllä tavalla substituoitu, tai substitu-oimaton fenyylialkyyli- tai fenyylialkenyyliryhmä, ja Y on poistuva ryhmä, kuten kloori, tai b) muutetaan yhdiste, jonka kaava on R1 -CH- (CH) ^ N m 1 2n \=y jossa R1, n ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen happoaddi- tiosuola, eetteriksi tai tioeetteriksi saattamalla se reagoimaan 2 2 emäksen ja kaavan R OH tai R SH mukaisen yhdisteen kanssa, jossa 2 R on edellä määritellyllä tavalla substituoitu, tai substituoima-ton fenyyli, tai 30 64584 c) muutetaan yhdiste, jonka kaava on R -CH-(CH_) -N N IV I w jossa R1, n ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen happoaddi- tiosuola, tioeetteriksi saattamalla se reagoimaan emäksen ja kaavan
2. 2. R SH mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on edellä määritellyllä tavalla substituoitu, tai substituoimaton fenyylialkyyli tai fenyy- lialkenyyli, tai d) saatetaan yhdiste, jonka kaava on R1-CH-CH0-Y V
3. 1. SR jossa R on edellä määritellyllä tavalla substituoitu, tai substi- 2 tuoimaton fenyylialkyyli, ja R on edellä määritellyllä tavalla substituoitu, tai substituoimaton fenyyli, fenyylialkyyli tai fe-nyylialkenyyli, ja Y tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan imid-atsolin kanssa, ja haluttaessa e) muutetaan vapaa emäs happoadditiosuolakseen, tai f) muutetaan happoadditiosuola vastaavaksi vapaaksi emäkseksi . 64584 31 Förfarande för framställning av med eter eller tioeter substituerade N-alkyl-imidazolermed baktericid och fungistatisk aktivitet, vilka har formeln R1-CH-(CH_) -NN I I 2 2"\_/ X-R Y=^ 1 2 där R och R oberoende av varandra är fenyl, fenylalkyl med 7-9 kolatomer eller fenylalkenyl med högst 9 kolatomer, varvid fenyl-ringen kan vara substituerad med 1-3 lägre alkyler med 1-4 kolatomer eller halogener, X är syre eller svavel, n är ett helt tai 1-3, förutsatt att n är icke 1, da R^ är fenyl eller substituerad fenyl, samt av dessa föreningars syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln R -CH-(CH.,) -N N II 1 \ / OH Y"-/ ·) i vilken R och n betecknar detsamma som tidigare, omvandlas tili en eter genom att bringa den att reagera med en bas och en förening 2 2 med formeln R Y, där R betecknar en pä tidigare definierat sätt substituerad, eller icke-substituerad fenylalkyl- eller fenylalkenyl-grupp, och Y är en avgäende grupp, säsom klor, eller b) en förening med formeln 1 ^ R -CH-(CH0) -N N III 1 \ / y V— /