"Dérivés de N-alkyl-imidazoles substitués" <EMI ID=1.1>
La présente invention concerne des composés chimiques nouveaux qui sont des dérivés de N-alkyl-imidazoles substitués et elle concerne plus particulièrement les composés représentés par la formule :
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de l'autre,un radical phényle, phénylakyle inférieur à chaîne droite ou phénylalcényle inférieur à chaîne droite; ou bien l'un des radicaux ci-dessus substitués dans le noyau phénylique par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, halo et trifluorométhyle; X est un atome d'oxygène ou de soufre; n est un nombre en-
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radical phényle ou phényle substitué; ainsi que les sels antimiorobiens d'addition avec des acides de ces composés.
Suivant un second aspect de l'invention,cette dernière concerne une application d'un composé selon l'invention ou d'une composition les contenant pour combattre les mycètes, les bactéries et les protozoaires par administration dudit composé ou de ladite composition.
Dans le présent mémoire,les termes utilisés ont les expressions suivantes:
"alkyle inférieur" désigne un substituant monovalent
à chaîne droite ou ramifiée ne contenant que du carbone et de l'hydrogène,ne contenant aucune insaturation et renfermant 1 à 8 atomes de carbone. Comme exemples on indiquera les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, pentyle, n-hexyle et n-octyle;
"alcényle inférieur" désigne un substituant monovalent à chaîne droite ou ramifiée ne contenant que du carbone et de
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cal comportant de 2 à 8 atomes de carbone.Comme exemples de radicaux alcényle inférieurs, on citera les radicaux; éthényle, prop-
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hept-4-ényle, hept-6-ényle, oct-1-ényle, oct-5-ényle, et cct-7ényle.
"atyryle" désigne le radical a-styryle;
"halo" désigne un groupe fluoro,chloro ou bromo;
-sels d'addition avec des acides à action antimicrobienne",lorsqu'il s'agit d'un sel de l'une des bases selon l'invention,désigne les sels qui préservent les propriétés antimicrobiennes des bases libres et qui ne sont ni biologiquement ni autrement indésirables et sont formés, par exemple, avec des acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique et phosphorique ou avec des acides organiques tels que les acides acétique , propionique, glycolique, lactique, pyruvique, oxalique, malonique, succinique, malique, malélque, fumarique, tartrique, citrique, benzolque, cinnamique , mandélique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, p-toluènesulfonique, salicylique et similaires.
Tous les composés de formule I possèdent au moins un centre chiral, c'est-à-dire l'atome de carbone auquel sont fixés
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les composés selon l'invention sous une forme optiquement active
ou sous forme d'un mélange racémique. Sauf stipulation contraire, les composés dont il sera question sont tous sous une forme racémique mais l'invention ne doit pas être considérée comme limitée à la forme racémique mais elle englobe les isomères optiques individuels des composés en question. En outre,les composés comportant un grou-
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tué, peuvent avoir des isomères géométriques (cis et trans)
autour de la double liaison. Les deux isomères ainsi que leurs mélanges sont englobés dans le cadre de l'invention.
Si on le juge utile,les produits intermédiaires ou finals racémiques, qui ont été préparés conformément à l'invention, peuvent être séparés en leurs antipodes optiques par des moyens classiques bien connus de séparation,par exemple par séparation
(notamment par cristallisation fractionnée) des sels diastéréomères formés par réaction,par exemple, de composés racémiques de formule I avec un acide optiquement actif, ou par séparation des sels ou esters diastéréomères formés par réaction des composés racémiques de formule II (voir plus loin)avec un acide optiquement actif. Parmi les acides optiquement actifs, on peut citer les formes optiquement
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toniques, camphrique, menthoxy-acétique, tartrique, malique, diacétyl-tartrique, pyrrolidone-5-carboxyliques, etc. Les sels
ou esters diastéréomères purs ainsi séparés peuvent subir ensuite un clivage par des moyens normalisés pour donner les isomères optiques respectifs des composés de formule I ou II.
Les composés de formule I sont dotés d'une activité antifongique, antibactérienne et anti-protozoaire. Par exemple,les composés font preuve d'une activité antifongique contre les organismes pathogènes s'attaquant à l'homme et aux animaux, tels que :
Microsporum audouini,
Hicrosporum gypseum,
Microsporum gypseum- canis,
Epidermophyton tloccosum,
Trichophyton mentagrophytes,
Trichophyton rubrum
Trichophyton tonsurans
Candida albicans, et
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Les composés selon l'invention ont également une activité fongique contre les mycèces ci-après qui s'attaquent principalement aux végétaux (agriculture):
Aspergillus flavus,
Cladosporium herbarum,
Fusarium graminearum,
Pénicillium notatum, et
Aspergillus niger
Pénicillium oxalicum,
Pénicillium spinulosum,
Pithomyces chartarum.
En outre , les composés ont une activité antibactérienne contre les bactéries pathogènes s'attaquant à l'homme et aux animaux telles que
Staphylococcus aureas ;
Streptoooccus faecalis,
Corynebacterium acnés,
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Escherichia coli, Proteus vulgaris,
Salmonella choleraesuis, Pasteurella multocida, et
Pseudomonas aeruginosa.
Enfin, les composés ont une activité contre les protozoaires, par exemple oontre Trichomonas vaginalis.
D'une façon générale, les composés selon l'invention n'ont qu'un faible taux de toxicité. En outre, ils font preuve d'une bonne solubilité dans le stratum corneum; étant donné que les infections par les dermatophytes (c'est-à-dire des mycètes parasites)sont habituellement localisées dans les tissus morts de stratum cornéum,la solubilité des agents antifongiques dans ces tissus en rehausse fortement l'efficacité.
Compte tenu des activités énumérées, les composés selon l'invention sont des agents antimicrobiens efficaces dont l'intérêt n'est pas seulement pharmaceutique mais aussi agricole et industriel.
Selon un autre aspect de l'invention,cette dernière a pour objet des compositions à usage pharmaceutique, agricole et industriel, compositions qui contiennent les composés de formule I en combinaison avec un véhicule approprié. L'invention concerne également une application des composés mentionnés ci-dessus pour inhiber la croissance des mycètes, des bactéries et des protozoaires en administrant à un hôte contenant des mycètes, bactéries ou protozoaires ou susceptible d'une attaque par ces derniers,une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'une composition contenant un tel composé.
Dans les applications pharmaceutiques, les compositions peuvent être solides, semi-solides ou liquides par exemple sous forme de oomprimés, gélules, poudres, suppositoires, solutions liquides, suspensions, crèmes, lotions, onguents, etc.
Les véhicules ou excipients non toxiques pharmaceutiquement acceptables qu'on utilise normalement dans les compositions solides sont notamment le phosphate tricalcique, le carbonate de calcium, le kaolin, la bentonite, le talc, la gélatine, le lactose, les amidons, etc; pour les compositions semi-solides, on peut mentionner les polyalkylèneglycols, la vaseline, et les autres bases de crèmes; pour les compositions liquides, on peut indiquer l'eau,les huiles végétales et les solvants à bas point d'ébullition comme
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les compositions pharmaceutiques qui contiennent les composas <EMI ID=15.1>
selon l'invention à des traitements pharmaceutiques usuels tels que la stérilisation et les compositions peuvent contenir des excipients classiques tels que des agents de conservation,de stabilisation ou d'émulsionnement, des sels pour le réglage de la pression osmotique et des agents tampons. Les compositions peuvent encore contenir d'autres matières thérapeutiquement actives. Dans les applications médicales, les composés et les compositions peuvent être administrées à l'homme et aux animaux par des méthodes usuelles, par exemple par voie topique orale, parentérale, etc. L'administration parentérale peut être intramusculaire, sous-cutanée ou intraveineuse. On a démontré que l'injection intraveineuse des produits antifongiques du type imidazoles est efficace pour le traitement des mycoses systémiques (voir par exemple Drugs 9, -
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candidiase systémique). L'application topique constitue le mode préféré d'administration dans les applications pharmaceutiques.En vue d'un tel traitement, on peut traiter par les composés ou compositions selon l'invention une région ou zone ayant une croissance de mycètes, de bactéries ou de protozoaires ou susceptibles d'une telle croissance, par exemple par étalement, pulvérisation,
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tion,imprégnation et ainsi de suite. Les compositions pharmaceutiques à usage topique qui contiennent les composés selon l'invention sont dotées d'une activité contre les mycètes, les bactéries et les protozoaires dans un intervalle étendu de concentrations, par exemple une concentration allant de 0,1 à 10,0% en poids de la composition. Dans tous les cas,la composition devant être administrée doit contenir le composé en question en une dose efficace pour soulager ou empêcher l'état particulier qu'on se propose de traiter.
Les compositions pharmaceutiques comprennent normale-
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xique pharmaceutiquement acceptable et elles sont normalement préparées en doses unitaires pour faciliter l'administration
(l'expression "dose unitaire* indique la quantité de l'ingrédient actif qu'on doit administrer en une seule fois).
En général, pour l'administration systémique (par exemple par voie orale ou parentérale),il est normal d'administrer <EMI ID=20.1>
corporel par jour, de préférence une dose de 5 à 50 mg/kg/jour, cette dose journalière étant avantageusement répartie en plusieurs applications (par exemple trois dosages séparés) pour aboutir aux résultats les plus efficaces. Cependant,pour une administration par voie topique, la quantité nécessaire de l'ingrédient actif est proportionnellement plus faible.
Le régime exact pour une administration pharmaceutique des composés et compositions selon l'invention dépend naturellement des besoins du sujet traité,de la nature du traitement (thérapeutique ou prophylactique) , de la nature de l'organisme concerné et, cela va de soi,de l'avis du médecin traitant.
Dans les applications agricoles, les composés peuvent être appliqués directement aux plants, (par exemple aux semences ou au feuillage) ou à la terre. C'est ainsi qu'on peut appliquer les composés selon l'invention aux semences isolément ou en mélange avec un véhicule solide pulvérulent. Les véhicules pulvérulents peuvent être notamment divers silicates minéraux comme le mica,
le talc, la pyrophylite, et les argiles. On peut aussi appliquer les composés aux semences en mélange avec un agent mouillant tensio-actif avec ou sans véhicule solide supplémentaire. Les agents tensio-actifs de mouillage peuvent être les produits anioniques, non-ioniques ou cationiques usuels. Pour traiter le sol en vue de détruire-les mycètes et les organismes analogues,on peut appliquer les composés sous forme d'une poudre sèche en mélange avec du sable, de la terre ou un véhicule solide pulvérulent tel qu'un silicate minéral avec ou sans agent tensio-actif supplémentaire, ou bien on peut appliquer les composés en une pulvérisation aqueuse renfermant éventuellement un agent tensioactif de dispersion et un véhicule solide en poudre.
Pour le traitement du feuillage, on peut appliquer les composés aux plants en cours de croissance sous forme d'une pulvérisation aqueuse contenant un agent tensio-aotif de dispersion en présence ou en l'absence d'un véhicule solide pulvérulent ou d'un solvant hydrocarboné.
Dans les applications industrielles,on peut utiliser les composés pour combattre les bactéries et les mycètes en mettant en contact les organismes pathogènes avec les composés considérés par une technique quelconque. Les matières pouvant servir de
(Îr <EMI ID=21.1>
par mise en contact, mélange ou imprégnation des matières en question avec les composés selon l'invention. Pour en renforcer l'effet, les composés peuvent être combinés avec d'autres pesticides tels que des fongicides, des bactéricides, des insecticides,
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concernant l'industrie et/ou l'agriculture est la protection des aliments contre les bactéries et les mycètes capables de provoquer la détérioration et le gaspillage des aliments.
Les composés de formule I peuvent être considérés comme appartenant à deux sous-catégories,répondant respectivement aux formules Ia et Ib:
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Ces deux catégories de composés peuvent être préparés à partir d'intermédiaires communs portant un groupe hydroxyle libre qui est alors converti en éther ou thioéther, selon le ca sr et qu'on peut préparer par des procédés variés selon la longueur
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Un sous-groupe préféré des composés de formule I est constitué par les produits dans lesquels n est 1, 2 ou 3.
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est un radical phénétyle, styryle ou phénétyle ou styryle à substitution halo (de préférence chloro), avantageusement à substitution 4-chloro, 4-bromo, 4-fluoro, 2,4-dichloro ou 3,4-dichloro et R<2> est un radical phényle ou benzyle ou un dérivé halo-substitué de ceux-ci,de préférence ayant le ou les substituants halo dans
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que R2 est un groupe phénylthio substitué,les substituants peuvent être 2,4,5-trichloro et 2,3,4,5,6- pentachloro; ou encore le radical cinnamyle ou 4-halocinnamyle.
Quand n est 2 ou 3,les composés préférés sont ceux dans lesquels R est le radical phényle ou halophényle,avantageu-
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ou 2,4-dibromophényle,et R<2> représente le radical phényle ou <EMI ID=29.1>
On a déjà dit qu'on peut préparer les composés de for-
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approprié de formule II:
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parer les composés de formule II, on peut utiliser des séquences de réaction variées selon la valeur de n.
Par exemple, quand n est l,on peut préparer certains
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Séquence de réactions A
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en ouvrant un groupe époxyde terminal de formule III avec l'imidazole. On effectue normalement cette réaction en utilisant au moins
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poxyde. cette réaction peut se faire en l'absence d'un solvant ou, de préférence, dans un solvant organique inerte,par exemple le
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La température qu'on utilise normalement pour cette ouverture du groupe époxyde est comprise entre environ -20 et 100[deg.]C, de préfé-
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Les époxydes de formule III, pour autant qu'ils peuvent ne pas être connus ou facilement disponibles, peuvent être
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carbone de moins (par exemple le composé IV), avec l'ylide préparé à partir de l'iodure de triméthylsulfoxonium comme décrit
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Une autre séquence de réactions pour préparer certains
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Séquence de réactions B
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Dans cette séquence, on prépare le composé hydroxy de formule IIa par réduction de l'acétone correspondante VI qui
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avec l'imidazole.
Les a-halocétones sont normalement disponibles ou sont faciles à préparer, par exemple par halogénation de la méthyl-
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substitué , un procédé particulièrement efficace de bromation est
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47. P.706 (1969).
On met en contact l'a-halocétone avec l'imidazole
au sein d'un solvant organique inerte et on obtient le céto-imidazole de formule VI. On effectue la réaction en utilisant au moins
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rapport à l'halocétone. On peut effectuer la réaction en l'absence d'un solvant mais on préfère opérer dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide, l'hexaméthylphospboramide ou l'acétonitrile, etc. Normalement,on effectue la réaction à une température initiale comprise entre -10 et 100[deg.]C,et de préférence entre 0 et 25[deg.]C environ.
Au stade suivant,on réduit le. céto-imidazole de formule VI en hydroxy-imidazole de formule lia en utilisant comme agent réducteur un hydrure métallique usuel,par exemple le borohydrure de sodium. On opère avantageusement dans un solvant alcoolique tel que
le méthanol ou l'éthanol à une température réduite,par exemple
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Lorsque n est 2,on peut préparer les composés de formule IIb par des synthèses variées. Un procédé commode pour préparer certains composés de formule IIb est indiqué ci-dessous:
Séquence de réactions C
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Cette séquence comporte la réaction d'un imidazole avec une vinylcétone de formule VIII (ou le sel quaternaire d'une base de Mannich), qu'on fait suivre d'une réduction du cétoimidazole de formule IX en hydroxy-imidazole de formule IIb.
Etant donné que les vinylcétones de formule VIII risquent de ne pas être connues ou disponibles,on peut les préparer par des procédés variés familiers aux spécialistes de la chimie organique synthétique,par exemple par addition de vinyl-lithium
à l'acide carboxylique correspondant;par addition de vinyl-lithium à l'aldéhyde correspondant qu'on fait suivre d'une oxydation de l'alcool allylique ainsi formé en une vinylcétone (voir par
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p.3070);ou par réaction de Mannich de la méthylcétone correspondante,quaternisation et élimination.
Le premier stade de la conversion,c'est-à-dire la réaction de la vinylcétone VIII en céto-imidazole IX se fait par la mise en contact de la vinylcétone (ou du précurseur quaternaire de Mannich)avec l'imidazole au sein d'un solvant organique inerte . Commodément,on utilise au moins une proportion molaire,
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ou à la base quaternaire de Mannich dans un solvant organique inerte tel que l'éther diéthylique,le dichlorométhane ou le di-
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le IIb se fait comme décrit plus haut au sujet de la conversion du composé VI en composé IIa.
Quand n est 2 (ou plus grand),on prépare commodément certains composés II par la séquence suivante:
Séquence de réactions D
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dans laquelle y est un groupe chloro ou bromo.
Dans cette séquence, on convertit une oméga-halo
(de préférence chloro)cétone X en céto-imidazole XI et ensuite en hydroxy-imidazole II.
Pour autant que les oméga-halo-cétones de départ risquent de ne pas être connues ou facilement disponibles,on peut
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d'oméga-halo-acyle.
La conversion du oomposé X en composé XI se fait en utilisant l'imidazole de la façon décrite à propos de la conversion
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réaction doit être d'environ 0 à 100[deg.]C et de préférence de 25 à 80[deg.]C..
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II se fait de la façon décrite à propos de la conversion de VI en IIa.
On peut également préparer certains composés de formule Ile par une autre technique indiquée ci-après.
Séquence de réactions E
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précédemment décrite en une cyclopropylcétone XII correspondante, puis on convertit la gamma-halocétone de formule X dans laquelle n= 3 en hydroxy-imidazole Ile de la façon décrite plus haut.
Pour effectuer la cyclopropanation de la vinylcétone VIII, on peut utiliser des procédés connus,par exemple ceux décrits dans J. Am. Chem. Soc.87, P 1353 (1965). La cyclopropylcétone ainsi obtenue est alors ouverte pour donner une gamma-halocétone par traitement avec un acide halogénhydrique,par exemple l'acide bromhydrique.
On peut également préparer certains composés de formule II par la séquence suivante:
Séquence de réactions F
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dans laquelle y est un groupe chloro ou bromo.
Cette séquence est d'un intérêt particulier pour préparer les composés dans lesquels n est 4 ou plus grand mais on peut également l'employer pour préparer les composés dans lesquels n est 2 ou 3. On fait réagir l'aldéhyde IV déjà décrit avec un
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de préparer,par exemple,par halogénation de l'alcool correspondant, dans le cadre d'une réaction d'addition radicalaire pour obtenir
une halo-cétone X déjà décrite,que l'on convertit ensuite également
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ple le peroxyde de diacétyle, le peroxyde de di-t-butyle, le peroxyde de dibenzoyle ou l'azobis-isobutyronitrile, ou encore par des moyens photochimiques, à une température d'environ 50 à 150[deg.]C et, mieux encore, d'environ 60 à 80[deg.]C en utilisant un excès d'aldéhyde comme solvant.
On peut également préparer certains composés de formule II par la séquence suivante :
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dans laquelle y est un groupe chloro ou bromo.
Cette séquence est considérée comme commode quand n est égal ou supérieur à 4.
On fait réagir un halogénure acide XIV, facilement
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cène à terminaison oméga-halo de formule XIII dont il a déjà été question et on obtient ainsi une halo-cétone x qu'on convertit
(comme précédemment en hydroxy-imidazole II. La réaction d'addition entre les composés XIV et XIII se fait commodément dans les conditions décrites par G. Olah dans "Friedel Crafts and Related
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(1964).
Dans une autre séquence de réaction,on prépare cer-
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à 1. Cette réaction est illustrée ci-dessous.
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Dans cette séquence,on prépare l'omega-halo-cétone X précédemment décrite en partant d'une oléfine terminale XV et d'un halogénure d'oméga-halo-acyle XVI dont la préparation est facile,par exemple à partir de l'hydroxyacide correspondant . On 0 <EMI ID=79.1>
effectue cette réaction dans les conditions qui ont été décrites dans la séquence G.
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pour la préparation de certains composés de formule II dans laquelle n - 1.
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une réaction de Wittig avec un ylide XIX ou XXI pour obtenir l'oléfine correspondante XX ou XXII. Pour préparer l'ylide XXI, on fait appel à des procédés connus en partant du sel de phosphonium correspondant XVIII lui-même préparé à partir de la triphénylphosphine et de la dihalo-acétone correspondante. Pour former l'ylide XIX, on fait réagir le sel de phosphonium avec un excès d'imidazole
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diméthylformamide à une température d'environ 25 à 100[deg.]C , de pré-
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XVII dans les conditions normalisées de Wittig (par exemple dans ltacétonitrile à 80*0),donne le céto-imidazole insaturé de formule XX.
A titre de variante, la réaction de l'aldéhyde XVII avec l'ylide XXI (préparé de façon normale à partir du sel de phosphonium XVIII par traitement avec une base telle que le carbonate d'un métal alcalin)donne l'halocétone insaturée XXII. On peut convertir ce composé en imidazole correspondant XX en le traitât avec l'imidazole comme décrit à propos de la conversion de VII en VI. La réduction du groupe céto dans le composé XX permet
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adjacente aux fragments hydroxy peut être hydrogénée pour donner
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férieur ou phénylalkyle inférieur substitué. On peut effectuer l'hydrogénation dans des conditions normalisées, par exemple à l'aide d'un catalyseur de charbon de bois palladié au sein d'un solvant tel que le méthanol. A titre de variante,on effectue l'hydrogénation avant la réduction de la cétone. On convertit les composés de formule II en produits finals de formule I dans laquelle X est 0 et R<2> est un radical phénylalkyle inférieur à chaî-
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inférieur à chaîne droite,par une 0-alkylation avec le groupement
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génure (chlorure, bromure ou iodure) ou un sulfonate (par exemple p-toluène-sulfonate ou méthane-sulfonate).
On effectue l'alkylation en convertissant le groupe hydroxy du composé II en son sel de métal alcalin par traitement avec une base forte telle que l'hydrure d'un métal alcalin, par exemple l'hydrure de sodium,un amide de métal alcalin tel que l'amide de sodium ou de potassium,etc. On opère avantageusement au sein d'un solvant organique inerte tel que diméthylformamide, hexaméthylphosphoramide, tétrahydrofurane, etc. On met en contact
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et,mieux encore,d'environ 0 à 60[deg.]C.
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radical phényle substitué ou non substitué (c'est-à-dire les éthers ou les thioéthers phénoliques) à partir des composés II par une séquence à deux stades comportant la conversion du groupe hydroxy en un groupe éliminable approprié tel qu'un halogénure (chlorure ou bromure) ou un sulfonate (par exemple méthane-sulfonate ou ptoluène-sulfonate) que l'on fait ensuite réagir avec un sel métal-
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R<2>SH.
La conversion de l'alcool en halogénure ou en sulfonate se fait par des moyens bien connus. On peut par exemple halogé-
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rure ou le bromure de thionyle,sans solvant ou dans un solvant <EMI ID=97.1>
On peut effectuer cette réaction d'halogénation en présence d'un équivalent molaire d'une base (par exemple de pyridine) si on le juge utile. Comme autres procédés d'halogénation,on peut utiliser la triphénylphosphine avec du tétrachlorure ou du tétrabromure de carbone ou bien le N-chloro(ou N-bromo)succinimide. Si l'on utilise le chlorure ou le bromure de thionyle en l'absence d'une
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composé halogéné correspondant. On peut neutraliser ces sels
(par exemple avec du carbonate de potassium) avant de l'utiliser
au stade d'alkylation,ou bien on peut utiliser le sel directement à la condition d'introduire un excès de sel de phénol ou de thiophénol.
On peut préparer les sulfonates par une technique usuelle de traitement de l'alcool avec un excès, par exemple, de chlorure de méthane-sulfonyle ou de chlorure de p-toluène-sulfonyle en présence d'une base telle que la pyridine ou la triéthylamine.
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On traite ensuite l'halogénure ou le sulfonate ainsi préparé avec un sel métallique,de préférence alcalin-tel qu'un sel de sodium ou de potassium,du phénol ou thiophénol correspondant en présence d'un solvant organique inerte tel que l'acétone,le
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mention peut préformer le sel métallique du phénol ou du thiophénol avant l'addition de l'halogénure.
On peut préparer les composés I dans lesquels X est S et R<2> est un radical phénylalkyle inférieur linéaire ou phénylalcényle inférieur linéaire avec ou sans substitution en faisant réagir l'halogénure ou le sulfonate mentionné plus haut avec le sel métallique,de préférence un sel de métal alcalin tel que le sel sodique ou potassique, d'un thiol R<2>SH. On effectue cette réaction dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique,le méthanol,etc. On forme le sel avec une base forte comme l'hydrure de sodium,l'amide de sodium,le méthylate
de sodium, eto, à une température d'environ 20 à 80[deg.]C.
On peut également préparer les composés 1 dans les-
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Séquence de réactions J
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dans laquelle Y est un groupe éliminable.
Dans cette séquence, on ouvre l'époxyde III déjà décrit avec un thiolou thiophénol ou un sel métallique de celui-ci et on obtient ainsi le composé XXIII. On effectue cette réaction en utilisant, de préférence, un sel de métal alcalin du thiol ou du thiophénol,mieux encore le sel de sodium,dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofurane ou l'acétone à une température
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bre en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide perchlorique, dans des conditions similaires.
Au stade suivant,on convertit le groupe hydroxy du composé XXIII en un groupe éliminable tel qu'un halogénure (par exemple chloro ou bromo)ou en un sulfonate (p -toluène-sulfonate,
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encore en utilisant, par exemple, le chlorure de p-toluène-sulfonyle dans un solvant tel que la pyridine. Le produit de formule XXIV peut exister sous les deux formes indiquées et peut être interconvertible au moyen d'un épisulfonium intermédiaire.
Au stade final,on convertit le composé XXIV en produit final I par traitement avec l'imidazole. On effectue cette réaction dans un solvant organique inerte tel que l'acétonitrile
le diméthylformamide, etc, à une température de 0 à 80[deg.]C environ.
En variante,on peut préparer certains composés I, au
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<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
nyle inférieur substitué ou non substitué. Pour une telle hydrogénation,on peut utiliser des conditions bien connues des spécialistes, par exemple en effectuant l'hydrogénation sous pression atmosphérique ou plus élevée et à une température d'environ 0 à
100[deg.]C en présence d'un catalyseur métallique déposé sur un support, sans support ou soluble, par exemple un catalyseur à base de palladium, de platine ou de tris(triphénylphosphine)chlororhodium,au sein d'un solvant inerte comme le benzène,l'acétone,le
<EMI ID=113.1>
tion de la quantité requise d'hydrogène.
On peut isoler les composés selon l'invention sous forme de bases libres. cependant,étant donné que de nombreux composés sous forme de bases sont des huiles, il est plus commode d'isoler et de caractériser les composés sous forme de sels d'addition avec des acides. On prépare ces sels de façon usuelle, par exemple en faisant réagir le composé de base avec un acide organique ou minéral convenable (parmi ceux qui ont été énumérés). Les sels obtenus avec des diacides (par exemple avec l'acide oxalique) peuvent contenir une ou deux molécules de base par molécule d'acide. Tous les oxalates décrits contiennent une molécule d'acide oxalique par molécule d'imidazole de base.
Eventuellement'. il est facile de convertir les sels en bases libres correspondantes par traitement avec un alcali tel que le carbonate de sodium,le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de sodium et de potassium.
Les préparations et les exemples suivants dans lesquels toutes les proportions et tous les rapports sont en poids sauf stipulation contraire,servent à illustrer l'invention
sans aucunement en limiter la portée.
Préparation 1
Cette préparation décrit le procédé selon la séquence de réactions A.
On ajoute 26,8 g de 3-phényl-propionaldéhyde sous atmosphère d'azote à un ylide préparé à partir de 48,4g d'iodure de triméthyl-sulfoxonium et de 9,6 g d'hydrure de sodium(dispersion à 55% dans l'huile) dans 200 ml de diméthyl-sulfoxyde sec,
<EMI ID=114.1>
Sooiety, vol.84, page 867 (1962) et vol.87 ,page 1353 (1965). Au bout d'une heure,on verse la solution dans 1 litre d'eau et on extrait le produit avec 3 x 300 ml d'éther. On lave l'extrait avec 2 x 150 ml d'eau,on sèche sur du sulfate de magnésium,on évapore et on obtient ainsi une huile , le l,2-époxy-4-phénylbutane, qu'on utilise directement au stade suivant .
On traite cette huile dans 50 ml de diméthyl-formamide
<EMI ID=115.1>
verse la solution dans un mélange de 700 ml d'eau et 200 ml d'hexane,on agite jusqu'à l'achèvement de la cristallisation et on filtre le produit sous forme de granules couleur chamois (28,2g ). La recristallisation dans l'acétate d'éthyle permet d'obtenir des
<EMI ID=116.1>
106-107[deg.]c.
En procédant comme ci-dessus et en utilisant l'aldéhyde approprié' au lieu du 3-phényl-proplonaldéhyde,on peut obtenir
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
Préparation 2-
Cette préparation décrit le procédé selon la séquence de réactions B.
A une solution bien agitée et refroidie à la glace de
35g d'imidazole dans 25 ml de diméthylformamide, tout en maintenant la température au-dessous de 13[deg.]C,on ajoute goutte à goutte
<EMI ID=119.1>
de . On agite pendant 3 heures à O[deg.]C,puis pendant la nuit à 25 et on verse dans 1 litre d'eau. On extrait la ablution* successif vement avec 600 ml de benzène et 600 ml d'éther, on sèche les extraits combinés sur du sulfate de magnésium et on évapore. L'addition du benzène au résidu donne 12g de granules de couleur jaune citron. Le traitement d'une solution de ce produit dans
le méthanol avec une solution éthérée de HC1, l'élimination du solvant et la trituration du résidu avec 100 ml d'acétate d'éthyle donnent 5,75 g de chlorhydrate de 1-(4-phénylbut-3-en-2-onyl)-
<EMI ID=120.1>
210[deg.]C.
On traite 5,50g de cette cétone dans 50 ml de méthanol
<EMI ID=121.1>
la réaction terminée,on évapore le solvant et on traite le résidu avec 10 ml d'eau refroidie à la glace. La filtration et le lavage avec une petite quantité d'eau glacée donnent 5,40g d'une poudre de couleur blanc sale, qu'on recristallise dans du benzène pour
<EMI ID=122.1>
125-127,5[deg.]C.
En procédant comme ci-dessus et en remplaçant la bromométhyl-styryl-cétone par une halocétone appropriée,on peut pré-
<EMI ID=123.1>
<EMI ID=124.1>
Préparation 3
Cette préparation décrit le procédé selon la séquence de réactions C.
A. On traite avec 3,5 g d'imidazole, 7,0 g de 2,4dichlorophénylvinylcétone (préparée par l'oxydation selon Jones de 2,4-dichlorophénylvinylcarbinol par la technique générale
<EMI ID=125.1>
d'éther anhydre, on agite la solution pendant la nuit,puis on la-
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
forme d'une gomme de couleur ambre. On peut précipiter le chlorhydrate de l'éther et recristalliser le produit dans un mélange de
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
B. On agite pendant la nuit à température ambiante et ensuite on verse dans 500 ml d'eau 13,1 g d'iodure de 2,4-dichloro-
<EMI ID=130.1>
Mannich de 2,4-dichloracétophénone avec du paraformaldéhyde et du chlorhydrate de diméthylamine, qu'on fait suivre par une quaterni-
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
avec 3 x 300 ml d'éther, on lave les extraits avec 3 x 75 ml
d'eau et on sèche. L'addition d'une solution éthérée de HC1 précipi-
<EMI ID=133.1>
qu'on recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétone,
<EMI ID=134.1>
C. La cétone préparée dans la partie A ou B du présent
<EMI ID=135.1>
procédé décrit dans la préparation 2.
D. En procédant comme ci-dessus et en remplaçant le réactif indiqué dans la partie A ou B par une vinylcétone appropriée ou un sel quaternaire de Mannich convenable,on peut préparer notamment les composés suivants de formule IIb:
<EMI ID=136.1>
Préparation 4-
Cette préparation décrit le procédé de réactions selon la séquence D.
<EMI ID=137.1>
35gd'imidazole dans 25 ml dé dimét-hylformamide pendant 3 heures,on
<EMI ID=138.1>
obtient ainsi 15,9 g de paillettes de couleur chamois qu'on <EMI ID=139.1>
On traite 5,60 g de ce produit dans 70 ml de méthanol
<EMI ID=140.1>
réaction terminée, on évapore le solvant,on ajoute 100 ml d'eau et on filtre 4,90g de produit. La recristallisation dans l'acétate
<EMI ID=141.1>
de bâtonnets incolores, P.P. 106,5-108[deg.]C.
B. A une suspension de 8,24g d'imidazole dans 15 ml de diméthylformamide sec à 0[deg.]C,on ajoute 5,79g de p-t-butyl-gammachlorobutylphénone et on agite pendant la nuit à température ambiante, ensuite pendant 8 heures à 60[deg.]C. On verse la solution dans
400 ml d'eau et on extrait à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits combinés avec de l'eau,on sèche sur du sulfate de magnésium,on évapore le solvant et on obtient 5,25g
<EMI ID=142.1>
huile de couleur or.
A une solution de 5,0 g de cette oétone dans 150 ml de méthanol anhydre à 0[deg.]C,on ajoute un excès de borohydrure de sodium et on agite pendant 1 heure. Après l'élimination du solvant, on ajoute un peu d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits combinés sur du sulfate de magnésium et on
<EMI ID=143.1>
imidazole qu'on convertit en oxalate et qu'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol, P.F. 205-207[deg.]C
(moussage).
En procédant comme ci-dessus et en utilisant l'halocétone appropriée à la place de celles indiquées dans A ou dans B on peut préparer,par exemple, les quatre premiers composés de formule IIb qui sont énumérés dans la préparation 3,ainsi que les composés suivants de formule II.
<EMI ID=144.1>
1-(6-hydroxy-6-phénylhexyl)imidazole,- <EMI ID=145.1>
Préparation 5-
Cette préparation décrit le procédé selon la séquence de réactions I.
On agite et on chauffe à 80[deg.]C pendant 2 jours 7,3g
de chlorure de chloracétylméthyltriphénylphosphonium et 7,3g d'imidazole dans 60 ml d'acétonitrile. On évapore la solution résultante et on traite le résidu avec de l'eau,on extrait avec du benzène,on lave l'extrait avec de l'eau,on sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore. La recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane permet d'obtenir du 1-amidazolylacétylméthylènetriphénylphosphorane sous forme de lamelles
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
hyde dans 30 ml d'acétonitrile et on soumet au reflux pendant une nuit. Après évaporation à siccité,on chromatographie le résidu/du gel de silice en éluant avec un mélange d'acétone et de dichloro
<EMI ID=148.1>
imidazole sous forme d'une matière solide incolore.
On réduit ce produit avec du borohydrure de sodium
par la même technique que dans la préparation 2 et on obtient ainsi
<EMI ID=149.1>
De façon analogue,en remplaçant le p-tolualdéhyde par du benzaldéhyde, on prépare le l-(2-hydroxy-4-phényl-but-3-enyl)-
<EMI ID=150.1>
On soumet 2,5g de ce produit dans 30 ml de méthanol
à une hydrogénation à la température ambiante et sous pression atmosphérique sur un catalyseur qui est le charbon de bois palladié à 10%. Quand l'absorption d'hydrogène s'arrête,on filtre la solution et on recristallise le résidu dans un mélange de benzène et de/
<EMI ID=151.1>
<EMI ID=152.1>
De même, si l'on remplace les aldéhydes Indiqués par d'autres aldéhydes appropriés,on peut préparer notamment les composés suivants de formule la.
<EMI ID=153.1>
EXEMPLE 1-
A. On agite sous atmosphère d'azote à température ambiante pendant 1 heure et à 45[deg.]C pendant 1 heure un mélange de
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
d'hexaméthylphosphoramide sec. Après l'arrêt du dégagement d'hydrogène, on refroidit la solution dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte une solution de 430 mg de chlorure de 2,4-dichlorobenzyle dans 2 ml d'hexaméthylphosphoramide tout en maintenant la température au-dessous de 10[deg.]C. On agite pendant 1 heure à température ambiante,puis pendant 2 heures à 45[deg.]C et on laisse au repos pendant une nuit. On verse le mélange résultant dans l'eau,on extrait avec de l'éther,on lave les extraits éthérés avec de l'eau,on sèche et on évapore. On convertit le produit huileux
<EMI ID=156.1>
en son nitrate en traitant une solution éthérée avec de l'acide nitrique concentré,puis on recristallise le nitrate dans l'acétate d'éthyle et on obtient des grosses paillettes incolores , P.F.
<EMI ID=157.1>
dans 5 ml de tétrahydrofurane sec avec 96 mg d'hydrure de sodium
(dispersion à 56% dans l'huile minérale) et on chauffe le mélange sous reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement dans bain
<EMI ID=158.1> <EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
nuit sous reflux. On évapore le mélange à siccité, on ajoute 150 ml d'éther, on lave l'extrait éthéré avec de l'eau,on sèche sur du
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
précipite de l'éther et on le cristallise dans l'acétate d'éthyle,
<EMI ID=163.1>
EXEMPLE 2-
On traite une solution de 1,00g de 1-(2-hydroxy-4phénylbutyl)-imidazole dans 40 ml de dichlorométhane avec 1 ml de chlorure de thionyle, tout en agitant et on chauffe la solution sous reflux doux pendant 1 heure. Quand on évapore à siccité,on obtient une matière solide blanche qui est le chlorhydrate de 1-(2chloro-4-phénylbutyl)imidazole.
On peut obtenir la base libre pour utilisation dans les
<EMI ID=164.1>
aqueuse de carbonate de potassium,puis en lavant la couche organique avec de l'eau,en séchant sur du sulfate de magnésium et en évaporant à siccité.
EXEMPLE 3-
On ajoute 600 mg de chlorhydrate de l-(2-chloro-4phénylbutyl)-imidazole à un mélange ayant entièrement réagi de 1,1g
de 3,4-dichlorobenzylmercaptan et 400 mg d'une dispersion à 56% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale au sein de 30 ml de tétrahydrofurane. Après agitation sous reflux pendant 12 heures, on évapore le solvant sous vide et on ajoute 150 ml d'éther. On lave le mélange à deux reprises avec de l'eau,on sèche la solution
<EMI ID=165.1>
<EMI ID=166.1>
produit en oxalate par traitement avec une solution éthérée d'acide oxalique dans de l'éther jusqu'à achèvement de la précipitation puis on recristallise le sel dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle et on obtient 660 mg de paillettes incolores, P.P. 143,5-
1460C.
EXEMPLE 4-
On agite et on soumet au reflux pendant 4 heures un
<EMI ID=167.1>
imidazole, 1,2g de 3,4-dichlorothiophénol et 800 mg de carbon- de <EMI ID=168.1>
on ajoute 50 ml d'eau,on extrait avec de l'éther, on lave l'extrait éthéré avec une solution saturée de chlorure de sodium,on
<EMI ID=169.1>
(3,4-dichlorophénylthio)-4-phénylbutyl_7imidazole. On convertit ce produit en oxalate en le traitant avec de l'acide oxalique dans de l'éther puis on recristallise le sel dans un mélange d'acétone et d'acétate d'éthyle et on obtient 850 mg de
<EMI ID=170.1>
On convertit également la base libre en nitrate en traitant avec de l'acide nitrique dans de l'éther,on recristallise le nitrate dans l'acétate d'éthyle, P.F. 99-105[deg.]C (décomposition)
DL50(orale, aiguë, souris) plus de 1000 mg/kg.
EXEMPLE 5-
On ajoute 1,48g de l,2-époxy-4-phénylbutane dans 10 ml de tétrahydrofurane sec à la solution limpide obtenue par réaction de 50 mg d'une dispersion à 56% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale avec 2,25 g de 3,4-dichlorobenzylmercaptan dans 50 ml de tétrahydrofurane sec.
Après 4 heures d'agitation à 60[deg.]C, on élimine le solvant, on traite le résidu avec de l'eau,on extrait avec de l'éther, on sèche l'extrait éthéré et on évapore pour obtenir une huile incolore.
On traite cette huile dans 30 ml de dichlorométhane avec 2 ml de chlorure de thionyle à température ambiante pendant
30 minutes,on évapore à siccité, on traite le résidu avec 4g d'imidazole et 15 ml d'acétonitrile et on agite pendant une nuit à température ambiante,puis pendant une journée à 50[deg.]C. On évapore le solvant et, après addition de 50 ml d'eau,on extrait le résidu avec de l'éther . On lave l'extrait éthéré avec de l'eau,on sèche,
<EMI ID=171.1>
EXEMPLE 6-
En procédant comme dans les préparations 1, 2 ou 5
et les exemples 1; 2, 3; 2,4; ou 5, en utilisant des quantités équivalentes des matières de départ appropriées, on peut obtenir les composés suivants dont certains peuvent être convertis en sels indiqués d'addition avec des acides..
<EMI ID=172.1> <EMI ID=173.1> <EMI ID=174.1>
EXEMPLE 7-
En procédant comme dans les préparations 3 ou 4 et dans les exemples 1; 2, 3; ou 2, 4 , en utilisant des quantités équivalentes des matières de départ appropriées, on peut obtenir les composés suivants dont certains peuvent être convertis en sels indiqués d'addition avec des acides.
<EMI ID=175.1> <EMI ID=176.1>
<EMI ID=177.1>
le, <EMI ID=178.1>
,- EXEMPLE 8-
En procédant comme dans la préparation 4 et dans les exemples 1; 2, 3 ou 2, 4, en utilisant des quantités équivalentes des matières de départ appropriées, on peut obtenir les composés suivants dont certains peuvent être convertis en sels indiqués d'addition avec des acides.
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1> <EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
le.
EXEMPLE 9-
<EMI ID=183.1>
anhydre jusqu'à l'achèvement de la précipitation,de l'acide nitri-
<EMI ID=184.1>
lave avec de l'éther, on sèche à l'air et on recristallise dans
<EMI ID=185.1>
Par la même technique,on peut convertir tous les composés de formule I sous forme de bases en sels antimicrobiens d'addition avec des acides, par un traitement avec l'acide approprié, par exemple l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, acétique,propionique, glycolique, lactique, pyruvique, oxalique, malonique, succinique, malique, maléique, fu .marique, tartrique,citrique, benzoïque, cinnamique, mandélique, méthane-sulfonique,éthanesulfonique, p-toluènesulfonique ou salicylique.
EXEMPLE 10-
<EMI ID=186.1>
zyloxy)-4-phénylbutyl_7-imidazole dans 100 ml de dichlorométhane avec un excès d'une solution diluée de carbonate de potassium jusqu'à la dissolution complète du sel. On sépare la couche organique, on lave deux fois avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium,on évapore et on obtient sous forme d'une huile, le
<EMI ID=187.1>
De façon analogue,on peut convertir tous les sels antimicrobiens d'addition avec les acides des composés de formule I en composés correspondants sous forme de bases libres.
EXEMPLE 11-
Cet exemple décrit la préparation des composition
<EMI ID=188.1> <EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
On combine tous les ingrédients ci-dessus excepté l'eau et on chauffe à 60[deg.]C avec agitation,puis on ajoute une quantité suffisante d'eau à 60[deg.]C et avec agitation vigoureuse pour former
100g d'une crème qu'on refroidit alors à la température ambiante.
B. Composition intraveineuse.
<EMI ID=192.1>
On dissout le composé actif dans du propylène-glycol, du polyéthylène-glycol et le produit "Tween " 80. On ajoute ensui-
<EMI ID=193.1>
suffisante pour obtenir 100 ml de solution pour injections intraveineuses, solution que l'on filtre à travers une membrane de 0,2 micron et qu'on conditionne ensuite de façon stérile.
C. Composition à usage oral
<EMI ID=194.1>
On combine ces ingrédients et on les granule en utili-
<EMI ID=195.1>
prépare des comprimés dont chacun contient 200 mg du composée <EMI ID=196.1>
EXEMPLE 12-
L'activité antifongique de certains composés selon l'invention est mise en évidence par le procédé de titrage ciaprès:
Les organismes testés étaient les suivants:
1. Candida albicans (ATCC10231) - C.a.l
2. Candida albicans (ATCC 14053) -C.a.2
3. Epidermophyton floccosum (ATCC 15693)- E.f.
<EMI ID=197.1>
5. Microsporum gypseum (ATCC 14683)-M.g.
Les organismes 1 et 2 sont généralement classés dans la catégorie des organismes analogues à des levures alors que les organismes 3, 4 et 5 sont des dermatophytes. En raison de leurs différentes caractéristiques,on a utilisé certaines variations dans le mode de manipulation.
L'incubation de tous les organismes a eu lieu dans les tubes d'un tambour à galets renfermant 5 ml d'un milieu incubé à
25 [deg.]C.
On a dissous les composés testés dans 0,6 ml de diméthyl-
<EMI ID=198.1>
ces solutions 30 ml de bouillon de dextrose de Sabouraud parfaitement stérile afin de produire le premier niveau du composé désiré. On a dilué des aliquotes de ces solutions de réserve, de façon appropriée,avec le bouillon stérile de dextrose de Sabouraud (Difco). D'une façon générale,les dilutions se faisaient suivant des
<EMI ID=199.1>
On a ajouté environ 5 ml de chaque dilution à chaque tube d'essai stérile (16 mm) et on a inoculé les tubes avec 2 gouttes d'inoculât. On a incubé les tubes dans des conditions aérobies en agitant à
<EMI ID=200.1>
Pour obtenir les inoculais, on a transféré les levures des agar-agar penchés de dextrose Sabouraud (Difco) dans le bouillon de dextrose Sabouraud et on a incubé à 25[deg.]C pendant une nuit. On a utilisé 2 gouttes de dilution; au dixième de ces cultures âgées de 16 heures pour inoculer chaque tube. On a cultivé
<EMI ID=201.1>
et sur l'agar-agar neutre de moût (penchés) ayant subi une incubation préalable à 25[deg.]C pendant 4 semaines au moins. On a ajoutée
environ 10 ml d'une solution à 0,7% de chlorure de sodium aux agar-agar penchés et on a préparé des suspensions'en grattant 'la surface de chaque agar-agar et en soumettant les suspensions
à un mouvement tourbillonnaire. On a filtré les suspensions à
<EMI ID=202.1>
(0,42 x 0,42 mm et 0,149 x 0,149 mm). Par ce processus,on a séparé des particules d'agar-agar et de mycélium fongique sur l'agar pour obtenir les spores nécessaires pour le test. Après un examen microscopique pour déterminer que les inoculais sont appropriés,on a ajouté 2 gouttes de chaque suspension à des dilutions variées des composés testés dans le bouillon de dextrose Sabouraud.
On a déterminé les points finals fongistatiques, c'est-à-dire les concentrations auxquelles la croissance était empêchée, par un examen visuel,et les résultats ont été exprimés en concentrations inhibitrices minimales (CIM) en microgrammes par ml. Pour les levures, on a effectué les déterminations après
<EMI ID=203.1>
les mycètes 4 et 5 après cinq jours d'inoubation et,pour l'organisme 3,on a effectué les déterminations après set jours d'incubation.
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
imidazole
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
imidazole
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
pyl-7 -imidazole
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
pyl_7-imidazole
<EMI ID=212.1>
........
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
imidazole
<EMI ID=216.1>
<EMI ID=217.1>
butyl_7-imidazole .
<EMI ID=218.1>
<EMI ID=219.1>
<EMI ID=220.1>
imidazole
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
imidazole
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
imidazole
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
<EMI ID=229.1> imidazole
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
-imidazole
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
imidazole
<EMI ID=234.1>
-REVENDICATIONS-
1.Composé de N-alkyl-imidazole, caractérisé en ce qu'il répond à la formule:
<EMI ID=235.1>
dans laquelle R- et R- représentent chacun,indépendamment l'un de l'autre, un radical phényle, phénylalkyle inférieur à chaîne droite ou phénylalcényle inférieur à chaîne droite; ou bien l'un des radicaux ci-dessus substitués dans le noyau phénylique par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, halo et trifluorométhyle; X est un atome d'oxygène ou de soufre; n est un nombre en-
<EMI ID=236.1>
un radical phényle ou phényle substitué; ainsi que les sels antimicrobiens d'addition avec des acides de ces composés.