JPS6028820B2 - 置換ｎ‐アルキルイミダゾール誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換Ｎ−ァルキルィミダゾールの誘導体である
新規化合物に関する。

更に詳しく言えば、本発明化合物は式（ここに、ＲＩお
よびＲ２は各々独立にフェニル、フェニル直鎖低級アル
キル、またはフェニル直鎖アルケニル：あるいはそのフ
ェニル環に１から４炭素原子の低級アルキル、ハロおよ
びトリフルオロメチルからなる群から独立的に選ばれる
１個以上の置換基を有する上記のものの１つであり；Ｘ
は酸素または硫黄であり；ｎは１から３の整数であるが
、ただしＲＩがフェニルまたは置換フェニルであるとき
は１でない）により表わされる化合物ならびにその抗微
生物性酸付加塩である。

第二の方向において、本発明は本発明化合物あるいはこ
れを含む組成物を投与することによる真菌、細菌および
原生動物と闘う方法に関する。

本発明書本文および特許請求の範囲各項に使用されてい
る次の用語は、特に断らない限りここに示された意味を
有する。「低級アルキル」という用語は、炭素と水素だ
けからなり、不飽和を含まず、１から８炭素原子を有す
る直鎖または分枝鎖１価置換基を指す。低級アルキル基
の例はメチル、エチル、ｎープロピル、ｉープロピル、
ｎ−ブチル、ｔーブチル、ベンチル、ｎーヘキシル、お
よびｎ−オクチルである。「低級アルケニル」という用
語は炭素あるいは水素だけからなり、モノーオレフィン
性不飽和を含み、２から８炭素原子を有する直鏡または
分枝鎖１価置換基を指す。低級アルケニル基の例はェテ
ニル、プロプー１−エニル、プロプー２ーエニル、プト
ー１ーエニル、ブトー２ーエニル、ベント−１−ヱニル
、ベント−３−エニル、ヘキシ−１ーヱニル、ヘキシ−
３ーエニル、ヘキシー５ーエニル、ヘプト−１ーエニル
、へべトー４ーエニル、ヘプト−６ーエニル、オクトー
１ーエニル、オクトー５ーエニル、およびオクトー７−
エニルである。「スチリル」という用語はＱースチリル
を指す。「ハロ」という用語はフルオロ、ク。ロおよび
ブロモを指す。主題の塩基の「抗微生物性酸付加塩」は
、遊離塩基の抗微生物性を保有し、生物学的にも他の仕
方でも望ましくないことがなく、例えば無機酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸：あるいは
無機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳
酸、ピルビン酸、シュり酸、マロン酸、コハク酸、リン
ゴ酸、マレィン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息
香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ェタン
スルホン酸、ｐ−トルェンスルホン酸、サルチル酸など
で形成される塩類を指す。式（１）のすべての化合物は
少なくとそ１個の不整中心、即ちＲ１、Ｘ、（ＣＨ２）
ｎおよびＨ部分が付く炭素原子を有する。

従って、本発明化合物は光学活性形で、またはラセミ混
合物として製造されるかもしれない。特に断らない限り
、ここに記述された化合物はすべてラセミ形にある。し
かし本発明の範囲はラセミ形に限定されるのではなく、
主題化合物の個々の光学異性体を包含するものである。
その上、置換または非置換フェニル直鎖低級アルケニル
基を有する化合物はその二重結合の周りで幾何（ｃｉｓ
およびＵａ船）異性体を有しうる。両方の異性体ならび
にその混合物は本発明の範囲内に含まれるものとする。
所望ならば、ここでつくられたラセミ中間体または最終
生成物は、公知の通常の分割法により、例えば光学活性
の酸と例えば式（１）のラセミ化合物との反応により生
じたジアステレオマー塩の分離（例えば、分別結晶化）
により、あるいは式（ロ）（後述）のラセミ化合物と光
学活性酸との反応により生じたジァステレオマー塩また
はェステルの分離により、それらの光学ヌ軸掌体に分割
しうる。

このような光学活性酸の例は、ショウノウ−ｌｏ−スル
ホン酸、Ｑーブロモーショウノウ−中ースルホン酸、シ
ョウノウ酸、メントキシ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、ジア
セチル酒石酸、ピロリドンー５−カルボン酸などの光学
活性形である。分離された純粋なジァステレオマー塩ま
たはェステルは次に標準の方法により式（１）または（
ロ）の化合物のそれぞれの光学異性体を生ずるように開
裂させうる。式（１）の主題化合物は抗真菌、抗細菌お
よび抗原生動物活性を発揮する。

例えば、本発明化合物はヒトおよび動物の病原体、例え
ばミクロスポルムオウドウイ＝ （Ｍｉｃｒｏｓｐｏｍｍａｕｄｏｕｉｎｉ）、ミクロス
ポルム ギプセウム（幻ｐｓｅｍｍ）、ミクロスポルム
ギプセウムーカニス（ｃａｎｉｓ）、 エピデ１ルモフイートン フ ロ ツコサム（Ｅｐｉ
ｄｅｒｍｏｐｈれｏｎｎＭｃｏｓｕｍ）、トリコフイー
ヘン メンタグロフイテス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈれｏｎｍ
ｅｎｂｇｒｏｐｈｙにｓ）、トリコフイートン ルプル
ム（ｍｂｒ別ｍ）、トリコフイートントンスランス（の
ｎｓｍａ船）、 力ンジダ アルピカンス（Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃ
ａｎｓ）、および クリプトコツカス ネオホルマンス （Ｃひｐｔｏｃｏｃｃ瓜ｎｅｏｂｒｍａｎｓ）に対して
抗真菌活性を示す。

本発明化合物はまた主として農業上重要な次の真菌、ア
ルベルギルス フラブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎａ
ｖ聡）、アスベルギルス ニゲル（ｎｉ鞍ｒ）、クラド
スポリウム ヘルバルム（ＣＩａｏｏｓｐｏｒｌｕｍｈ
ｅｒｂａｍｍ）、ベニシリウムオキサリクム（Ｐｅｎｉ
ｃｉｌｌｉ肌ｍｏｘａｌｉｃｕｍ）、フサリウ ム
グ ラ ミネアルム（Ｆ雌ａｒ１肌ｍ餌ａｍｌｎｅａｍ
ｍ）、ベニシリウム スピヌロスム（ｓｐｉｎ山ｏｓｕ
ｍ）、ベニシリウム ノータツム（ｎｏｔａｔ山ｍ）、
およびピトミセス チヤルタルム（ｃｈａｒ鷺ｒ山ｍ）
に対しても抗真菌活性を発揮する。

その上、本発明化合物はヒトおよび動物の病原体、例え
ばスタフイロコツカスアウレウス （ＳねｐｈｙｌｏｃｏｃＣ瓜ａｕｒｅｕｓ）、ストレプ
トコツカス フアヱカリス（ＳｔｒｅｐｔｏＣｏＣＣ雌
ｆａｅＣａｌｉＳ）、コリネバクテリウム アクネス（
Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍａｃｎｅｓ）、エリシ
ベロトリクスインシジオーサ（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈ
ｒｉｘｉｎｓｉｄｉｏｓａ）、エシエリチア コーリー
（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｎｉａｃｏｌｉ）、プ ロ テ ウ
ス フ ルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｖｕｌ雛ｒｉｓ
）、サルモネラ コレラエスイス （Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｃｈｏｌｅｒａｅｅｕｉｓ）、
／ぐステウレラ マ′レトジダ（Ｐａｓｔｅｍｅｌｌａ
ｍｕｌ■ｃｉｏａ）、およびプソイドモナス エ ル
ギ ノ ー サ（Ｐｓｅｕａｏｍｏｎａｓａｅｍｇｎ
ｏｓａ）に対して抗菌活性を示す。

更に本発明化合物はトリコモナス バギナリス（Ｔｒｉ
ｃｈｏｍｏｎａｓｖａｇｉ雌ｌｉｓ）といった原生動物
に対し抗原生動物活性を示す。本発明に係る主題化合物
は一般に低水準の毒性を示す。

その上、これら化合物は角層中に良好な溶解性を示す。
皮層寄生菌（即ち、寄生真菌）の感染は角層の死んだ粗
識に普通は局在するので、この組識中に抗真菌剤が溶解
しうろことはその効果を著しく高める。上記活性のため
に、本主題化合物は製薬上だけでなく農業上および工業
上の応用を有する有用な抗微生物剤であることが見出さ
れる。

従って、本発明のもう一つの方向は、製薬用、農業用、
および工業用の用途に向く、式（１）の主題化合物およ
びこれと一緒にした適当な担体からなる組成物に関する
。

本発明の更にもう一つの方向は、真菌、細菌または原生
動物を含む、あるいはこれによる攻撃を蒙むりやすし、
宿主対象へ有効量の本発明化合物あるいはこれを含有す
る適当な組成物を施用することにより、真菌、細菌およ
び原生動物の発育を阻止する方法に関する。０ 製薬上
の応用においては、組成物は固体、半固体あるいは液体
の形態、例えば錠剤、カプセル、粉剤、坐薬、液状溶液
、懸濁系、クリーム、ローション、軟膏などでよい。

固体組成物に常用される製薬上容認される無毒性担保、
または賦形剤に夕は、リン酸三カリシウム、炭酸カルシ
ウム、カオリン、ベントナィト、タルク、ゼラチン、乳
糖、デンプンなどが含まれ；半固体組成物に対しては、
例えばポリアルキレングリコール、ワセリンおよび他の
クリーム基剤をあげることができ；液０状組成物に対し
ては、例えば水、植物源の油および低沸点溶媒、例えば
ィソプロパノール、水素化ナフタレンなどをあげること
ができる。本発明化合物を含む製薬組成物は滅菌といっ
た従来の製薬上の便法に処することができ、また従来の
製薬賦形剤、例えば防腐剤、安定剤、乳化剤、浸透圧調
整用の塩類および緩衝剤を含有できる。組成物はまた他
の治療的に活性な物質も含みうる。製薬上の応用におい
て、主題の化合物および組成物は、ヒトおよび動物へ常
法により、例えば局所的に、経口的に、非経口的に、な
どで投与しうる。非経口投与は筋肉内ならびに皮下およ
び静脈内投与を含む。ィミダゾール型抗真菌剤の静脈内
注射は全身的総状菌症の治療に有効であることが実証さ
れている〔例えば、Ｄｒｕｇｓ，９，４１９一４２０頁
、１９７５を見よ、これはマイコナゾール、即ち１−〔
２，４ージクロｏ−８−（２，４′−ジクロｏベンジル
オキシ）フェネチル〕ィミダゾール硝酸塩の全身的カン
ジダ症患者への静脈内投与を記述したものである〕。局
所的応用は製薬上の応用に特に通した投与法である。こ
のような処置に対しては、現存する真菌、細菌または原
生動物の発育にある区域、あるいは真菌、細菌または原
生動物による攻撃に対抗して保護しようとする区域を、
主題の化合物または組成物で、例えば散布（粉剤）、散
布（液剤）、贋霧、すすぎ、刷毛塗り、浸け塗り、すり
込み、被覆、含浸などにより処理する。本発明化合物を
含有する局所用製薬組成物は、広い濃度範囲にわたり、
例えば組成物の約０．１から１０．の重量％で抗真菌、
抗細菌、および抗原生動物活性を発揮する。どの場合に
おいても、投与すべき組成物は、処置される特定の状態
の軽減あるいは防止に対し有効な量で主題化合物のある
量を含有するであろう。製薬組成物は典型的には式（１
）の１種以上の主題化合物と製薬上許容しうる無毒性担
体とからなり、なるべくは投与を容易にするために単位
投与形で処方するのがよい（単位投与量は一時に投与さ
れる活性成分の量である）。

一般的に、全身的投与（例えば、経口または非経口）に
対しては、活性成分を１日につき体重ｌｋ９当り約１な
し、し１００の９、あるべくは１日につき体重ｌｋ９当
り約５なし、し５０の９の量で、なるべくは最も効果的
な結果を得るために数回の適用に分散して（例えば、個
々の用量を３回）投与するのが便利である。

しかし、局在した（例えば、局所的）投与に対しては、
比例して少ない活性成分が要求される。ここに記載され
た化合物および組成物の薬剤投与に対する正確な管理は
、必然的に治療を受ける個々の主体の要求、処置の型、
例えば予防的か治療的か、関係する生体の型、そして当
然のことながら診療中の医師の判断に依存するであろう
。

農業上の応用においては、主題化合物を直接植物へ（例
えば、種子、葉）あるいは土へ施用できる。例えば、本
発明化合物を単独で、あるいは粉末化した固体担体との
混合物として種子へ施用できる。典型的な粉末担体は各
種の鉱物質ケイ酸塩、例えば雲母、タルク、葉ロウ石、
および粘土である。主題の化合物はまた通常の表面活性
湿潤剤との混合物として、追加の固体担体と共にあるい
は無しに種子へ施用できる。使用しうる表面活性湿潤剤
は従来の陰イオン、非陰イオンあるいは陽イオン型の何
れかである。真菌などに対する土壌処理として、本化合
物を砂、土あるいは粉末化した固体担体、例えば鉱物質
ケイ酸塩との混合状態で追加の表面活性剤と共にあるい
は無しい粉剤として施用することができ、あるいは主題
化合物を表面活性分散剤および粉末固体担体を任意に含
有する水性贋霧剤として施用できる。葉の処理としては
、本主題化合物を生育中の植物へ、粉末固体担体および
炭化水素溶媒と共にあるいは無いこ表面活性分散剤を含
む水性噴霧剤として施用できる。工業的応用においては
、主題化合物を、公知の仕方で細菌および真菌と化合物
とを接触させることによりこれら病原体を防除するため
に使用できる。

細菌および真菌を支えうる材料はこれら材料を主題化合
物と接触させる、混合する、または含浸することにより
保護できる。これらの効果を増大するために、主題化合
物を他の有害生物防除剤、例えば毅真菌剤、殺細菌剤、
殺虫剤、殺ダニ剤などと合わせてもよい。本発明化合物
に対する特に重要な工業的／農業的使用は、食品の劣化
および変敗を起こす細菌および真菌に対抗する食品防腐
剤としてである。式（１）の化合物は二つの頭群、即ち
下に示した式（ｌａ）および（ｌｂ）からなると考える
ことができる。ただし、Ｒ１，Ｒ２、およびｎは前に定
義した通りである。

両方の群の化合物は遊離水酸塩（これはその場合に応じ
てエーテルまたはチオェーテルに変換される）を有する
共通の中間体から製造でき、そしてこれらは（Ｃは）ｎ
鎖の長さ、即ちｎの値によって種々な方法でつくられる
。

ｎが１のとき、化合物の特に適当な一群は、ＲＩがフエ
ネチル、スチリルまたはハロ（なるべくはクロロ）−置
換フェネチルまたはスチリル、なるべくは４ークロロ、
４ープロモ、４ーフルオロ、２，４ージクロロ、または
３，４−ジクロロ置換であり、Ｒ２が独立的にフェニル
またはペンジル、またはそのハロー置換誘導体、あるべ
くはＲＩに対して上に示したと同じ位置にハロ置換基（
複数）を有する誘導体であるもの、そしてＲ２が置換フ
ェニルチオであるとき、更に追加して、２，４，５−ト
リクロロおよび２，３，４，５，６ーベンタクロロー置
換誘導体；あるいはシンナミルまたは４ーハロシンナミ
ルであるものである。

ｎが２または３であるとき、化合物の特に適当な一群は
ＲＩがフェニルまたはハロー置換フェニル、なるべくは
４−クロロ、４−ブロモ、４−フルオロ、２，４−ジク
ロロ、２，４ージフルオロ、または２，４−ジブロモ置
換フェニルであり、そしてＲ２が独立的にフェニルまた
はペンジル、あるいはそのハロ（なるべくはクロロ）一
層襖譲導体、なるべくはＲＩについて示したと同じ位置
にハロ置換基を有する譲導であるもの、そしてＲ２が置
換フェニルチオであるとき、更に追加して２，４，５−
トリクロロおよび２，３，４，５，６ーベンタクロロ置
換誘導体であるものである。

前記の通り、式（１）の化合物は式（ロ）（ただし、Ｒ
Ｉおよびｎは上で定義した通りである）の適当なアルコ
ールからエーテルまたはチオェーテルを形成させること
により製造できる。

式（０）の化合物はｎの大きさにより種々な反応順序で
つくられる。例えば、ｎが１であるとき、式（ロａ）の
幾つかの化合物は下記の反応体系Ａによりつくりうる。

反応体素Ａ この反応体系において、式（ｏａ）のィミダゾールァル
コールは式（ｍ）の末端ェポキシドをィミダゾールで開
環することにより形成される。

この反応は一般にェポキシド‘こ関して少なくとも１モ
ルの、なるべくは過剰のィミダゾールを用いて行なわれ
る。この反応は溶媒欠如下でも行ないうるが、なるべく
は不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルホスホルアミド、アセトニトリルなどのような
溶媒中で行なうのがよい。このようなヱポキシド関環に
通常用いられる温度は約一２０ないし約１００℃の範囲
内にあり、約２０ないし約６０℃が最も好ましい。式（
山）のェポキシドは、これらが知られていないかまたは
容易に入手できない限り、各種のよく知られた方法によ
り、例えば末端オレフィン（例えば（Ｖ））の例えば過
酸によるェポキシ化により、あるいは例えばＪ．Ａｍ．
Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，縄，８６汀頁（１９６２）；同謎
８７，１３５３頁（１９６５）に記載されているように
、トリメチルスルホキソニエムョゥ化物からつくれてた
ィリドと炭素原子が１個少ないアルデヒド（例えば（Ｗ
）との反応により製造できる。

式（ｏａ）の幾つかの化合物をつくるための他の反応体
系を下に掲げた反応体系Ｂで示す。

反応体素Ｂここに、Ｙはクロロまたはブロモである。

この反応体系において式（ｏａ）のヒドロキシ化合物は
対応するケトン（Ｗ）の還元によりつくられ、そして後
者はＱ−ハロケトン（血）とィミダゾールの反応により
つくられる。

Ｑーハロケトンは一般に入手可能か、または例えば対応
するメチルケトンのハロゲン化により容易につくりうる
。

ＲＩがスチリルまたは置換スチリルであるとき、特に有
用な臭素化法がＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２９，１６２
５頁（１９７３）およびＣａｎ，Ｊ，Ｃｈｅｍ．４７，
７０６頁（１９６９）に記述されている。

このＱ−ハロケトンを不活性有機溶媒中でィミダゾール
と接触させ式（Ｗ）のケトィミダゾールを得る。

この反応はハロケトンに関して少なくとも１モル量の、
なるべくは過剤のィミダゾールを用いて行なう。この反
応は溶媒の欠如下でも実施できるが、なるべくは例えば
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、
アセトニトリルなどのような不活性有機溶媒中で行なう
。この反応は最初約一１０なし、し１００ｑ０、最も好
ましくは約０なし、し２５ｑｏの温度で行なうのが適当
である。次の段階において、式（Ｗ）のケィトィミダゾ
ールを通常の金属水素化物還元剤、例えば水素化ホウ素
ナトリウムを利用して式（ロａ）のヒドロキシィミダゾ
ールへ還元する。この反応はアルコール性溶媒、例えば
メタノールまたはエタノール中で、低温度で、例えば約
一１０ないし十２５ｑｏ、最も好ましくは約０℃で行な
うのが適当である。ｎが２であるとき、式（ｏｂ）の化
合物は各種の合成法が準じてつくりうる。式（ロｂ）の
幾つかの化合物の製造に向く一つの便利な方法を下に提
出した反応体系Ｃに示す。反応体素Ｃ この体系はィミダゾールと式（畑）のビニルケトン（ま
たはマンニッヒ塩基第４級塩中間体）との繁応とそれに
続く生成した式（Ｋ）のケトィミダゾールから式（ｏｂ
）のヒドロキシィミダゾールへの還元を含む。

式（風）のビニルケトンは、それらが知られていないか
または一般に入手できない限り、合成有機化学の分野で
よく知られた種々な方法により、例えば対応するカルボ
ン酸へのピニルリチウムの付加により；対応するアルデ
ヒドへのビニルリチウムの付加およびそれに続くこのよ
うにして生じたアリル型アルコールのビニルケトンへの
酸化により〔例えば、Ｊ，Ｃｈｅｎ．ＳＭ．（Ｃ）．１
９６６．１９７２頁：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（ロンド
ン）、１９５６，３０７０頁〕；あるいは対応するメチ
ルケトンのマンニッヒ反応、第４級および脱離によりつ
くることができる。

変換の第一の工程、即ち式（風）のビニルケトンから式
（Ｋ）のケトィミダゾールへの反応はピニルケトン（あ
るいはマンニッヒ第４級塩基前駆物質）を不活性有機溶
媒中でィミダゾールと接触させることにより果たされる
。

この反応はビニルケトンまたはマンニッヒ第４級塩基に
関して少なくとも１モル量の、そしてなるべくは過剰の
ィミダゾールを用いて、不活性有機溶媒、例えばジェチ
ルエーテル、ジクロロメタン、またはジメチルホルムア
ミド中で、約０なし、し４０℃の温度で、なるべくはほ
ぼ室温で行なうのが便利である。式（Ｋ）のケトィミダ
ゾールから式（ロｂ）のヒドロキシィミダゾールへの還
元は、式（町）の化合物から式（ｏａ）のそれへの変換
に対して上で述べたのと同じ方法で実施される。ｎが２
つ（または３であるとき、式（０）の幾つかの化合物は
下に提出した反応体系Ｄに示されるように便利につくら
れる。

反応体素Ｄ ここに、Ｙはクロロまたはブロモである。

この反応体系においては式（Ｘ）のｗ−ハロ（なるべく
はクロロ）ケトンを式（幻）の対応するケトィミダゾー
ルへ変え、次に式（Ｄ）のヒドロキシィミダゾールへ変
換する。

出発のＱーハロケトンは、それらが知られていないかあ
るいは一般に手に入れることができない限り‘こおいて
、芳香族炭化水素ＲＩＨとのーハロアシルハロゲン化物
を含む周知のフリーデルークラフッ反応により適当につ
くることができる。

化合物（Ｘ）から化合物（幻）への変換は※（血）→（
の）の変換に対して上で述べたのと同じ方法でィミダゾ
ールを用いて行なわれる。

ｎが３であるとき、反応温度は約０なし、し１００ｑｏ
、なるべくは２５なし、し８０つ○である。式（幻）の
ケトィミダゾールから式（ロ）のヒドロキシイミダゾー
ルへの還元は（Ｗ）→（ロａ）の変換に対して以前に述
べたと同様にして実施される。

式（ｏｃ）の幾つかの化合物は反応体系Ｅに描かれたも
う一つの方法によってもつくりうる。

反応体素Ｅこの方法は式（側）の前述したビニルケトン
を式（血）に対応するシクロプロピルケトンへ変換し、
続いて式（Ｘ）、ｎ＝３のｙ−ハロケトンへ、そして次
に前述したように式（ｏｃ）のヒドロキシィミダゾール
へ変換するものである。

式（肌）のビニルケトンのシクロフロパン化は、例えば
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８７，１３５３頁（１
９６５）に発表されているように、公知の方法によって
達成しうる。ここに得られたシクロプロピルケトンを次
に、例えば臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸での処
理によって開環してｙ−ハロケトンを得る。式（０）の
ある化合物はまた下記の反応体系Ｆ：（ここに、Ｙはク
ロロまたはブロモである）に従って製造できる。

この反応体系はｎが２または３である化合物をつくるた
めに使用できる。

この体系において、式（Ｗ）の前述したアルデヒドを、
例えば対応するアルコールのハロゲン化による容易につ
くられる式（Ｘｍ）ののーハロ末端アルケンと、遊離基
付加反応で反応させて式（Ｘ）の前述したハロケトンを
得、次にこのものを前述したようにして式（幻）のケト
イミダゾールを経て式（０）のヒドロキシィミダゾール
に変換する。（Ｎ）＋（Ｗ）→（Ｘ）の変換は、例えば
過酸化ジアセチル、過酸化ジーｔａｍーブチル、過酸化
ジベンゾィル、アゾビスィソブチロニトリルのような遊
離基源を用いることにより、あるいは光学的に、約５０
なし・し１５０００、最も好ましくか約６０ないし８０
ｑｏの温度で、かつ溶媒として過剰のアルデヒドを用い
て便利に行なわれる。式（Ｕ）の幾つかの化合物はまた
反応体系Ｇで下に示したようにつくることもできる。

反応体素Ｇ ここに、Ｙはクロロまたはプロモである。

この反応体系においては、対応するカルボン酸から容易
につくられる式（ＸＮ）の酸ハロゲン化物を、式（Ｘｍ
）の前記の−ハ。

末端アルケンと反応させて式（Ｘ）のハロケトンを得、
次にこのものを上で示したように式（ｎ）のヒドロキシ
ィミダゾールに変換する。式（ＸＷ）と（ＸＯ）の化合
時間の付加反応は、Ｇ．０１ａｈ，「フリーデルークラ
フッおよび関連反応ハ ３巻、其の２、インターサイエ
ンス パブリツシヤーズ、ニューヨーク（１９Ｍ）に記
述された条件下で便利に行なわれる。ｎが１，２または
３である式（ロ）の幾つかの化合物は更に他の反応順序
でつくりうる。これを反応体系日反応体素Ｈ （ここに、ＲＩはＲ℃ＱＣＨ２であり、Ｙはクロロまた
はブロモである）−として下に示す。

この体系においては、例えば対応するヒドロキシ酸から
容易につくられる式（Ｘの）ののーハロァシルハロゲン
化物および式（ＸＶ）の末端オレフィンから出発して前
述した式（Ｘ）の■−ハロ・ケトンをつくる。

この反応は反応体系Ｇについて前述した条件下で実施さ
れる。下に示した反応体系１では、ｎが１である式（ロ
）の幾つかの化合物の別の製造法を示している。

反応体素Ｉ ＲＩはＲ０一ＣＨ＝ＣＨ一またはＲ℃日２ＣＨ２一であ
り、Ｙはクロロまたはブロモである。

この体系においては、式（Ｘ肌）のアルデヒドをＷｉｔ
ｔｉＱ支応で式（ＸＫ）または（Ｘ幻）のィリドと反応
させ式（ＸＸ）または（Ｘ柵）の対応するオレフインを
つくる。

イリド（ＸＸＩ）は公知の方法に準じ、対応するホスホ
ニゥム塩（ＸＷ）から形成され、後者はトリフェニルホ
スフィンと対応するジハロアセトンからつくられる。式
（ＸＩＸ）のイリドをつくるには、ホスホニウム塩をア
セトニトリル、ジメチルホルムアミドのような不活性有
機溶媒中約２５なし、し１００℃、なるべくは約５０な
し、し８０ｑｏの温度で過剰のィミダゾールと反応させ
ることにより式（ＸＩＸ）のィミダゾール置換ィリドを
得、これを標準のＷＭｉｇ条件下で（例えば、アセトニ
トリル中８０℃で）式（Ｘ肌）のァルデヒドと反応させ
る式（ＸＸ）の不飽和ケトイミダゾールを生ずる。別法
として、式（Ｘ血）のァルデヒドと式（ＸＭ）のイリド
〔ホスホニウム塩（Ｘ脚）からアルカリ金属炭酸塩のよ
うな塩基での処理により常法でつくられる〕との反応は
式（ＸＸＯ）のハロ不飽和ケトンを生ずる。

次にこの化合物は（肌）→（Ｗ）の変換に対して前述し
たようにィミダゾールでの処理により式（ＸＸ）の対応
するィミダゾール化合物へ変換できる。化合並（ＸＸ）
のケト基の還元は式（ロａ）のヒドロキシイミダゾール
を与える。そのヒドロキシ部分に隣接する二重結合を水
素化するとＲＩとしてフェニル低級アルキルまたは置換
フヱニル低級アルキル部分を有する式（Ｄａ）の化合物
を生ずる。このような水素化は標準の条件を用いること
により、例えばメタノールのような溶媒中で炭素上パラ
ジウム触媒を用にることにより実施しうる。別法として
、水素化をケトンの還元に先立ち行なうこともできる。
式（０）の化合物は、式（１）の最終生成物（ただし、
Ｘが０でＲ２が置換または非置換フェニル直鎖低級アル
キルまたはフェニル直鎖低級アルケニル）へ、適当なＲ
２Ｙ〔ただし、Ｙはハロゲン化物（塩化物、臭化物また
はョウ化物）あるいはスルホン酸ェステル（例えば、Ｐ
−トルェンスルホネートまたはメタンスルホネート）の
ような離脱基である〕で○ーアルキル化することにより
変換される。このアルキル化は式（０）の化合物の水酸
基を、強塩基、例えば水素化ナトリウムのようなアルカ
リ金属水素化物；およびアルカリ金属アミド、例えばナ
トリウムアミドまたはカリウムアミド、などでの処理に
よってそのアルカリ金属塩に変えることにより行なわれ
る。

これは不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、
ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフランなど
の中で行なうのがよい。次にこのアルカリ金属塩をなる
べくは同じ溶媒系の中で約０ないし８ぴ０、最も好まし
くは約０ないし６０℃の温度でＲ２Ｙと接触させる。式
（１）の化合物（ただし、Ｒ２は置換または非置換フェ
ニルである、即ちフェノールエーテルまたはチオェーテ
ル類は式（ロ）の化合物から、その水酸基を適当な離脱
基、例えばハロゲン化物（例えは、塩化物または臭化物
）あるいはスルホン酸ヱステル（例えば、メタンスルホ
ネートまたはＰ−トルェンスルホネート）へ変え、次に
このものを対応するフェノールＲ２０日またはチオフェ
ノールＲ２ＳＨの金属塩と反応させることを含す二段階
の順序によりつくりうる。

アルコールからハロゲン化物またはスルホネートェステ
ルへの交換は当分野でよく知られた手段により実施され
る。

例えば塩化チオニルまたは臭化チオニルといったハロゲ
ン化剤を使用して、未希釈で、あるいはジクロロメタン
またはクロロホルムのような不活性有機溶媒中で、約０
なし、し８０℃、なるべくは約２０なし、し８０午○の
温度においてアルコールをハロゲン化することができる
。このハロゲン化反応は、望むならば１モル相当量の塩
基（例えば、ピリジン）の存在で実施しうる。別のハロ
ゲン化法は、例えば四塩化炭素、四臭化炭素、またはＮ
ークロロ（またはＮープロモ）コハク酸イミドの何れか
とトリフェニルホスフィンとの併用を含む。添加された
塩基を用いることなく塩化チオニルまたは臭化チオニル
を利用する場合には、対応するハロ化合物の塩酸基また
は臭化水素酸基が生ずる。この塩はそのアルキル化工程
での使用に先立ち、例えば炭酸カリウムで中和してもよ
いし、あるいはこの塩をもし過剰のフェノ−ルまたはチ
オフェノールが使用されるならば直接用いてもよい。ス
ルホン酸ェステルは、アルコールを塩基、例えばピリジ
ンまたはトリェチルアミンの存在下に過剰の、例えば塩
化メタンスルホニルまたは塩化Ｐートルェンスルホニル
で処理するという標準法によりつくりうる。

この反応は約一２０ないし十５０℃、なるべくは約０な
し、し２０℃の温度で行なわれる。前述のようにしてつ
くられたハロゲン化物またはスルホン酸ェステルは、次
にアセトン、メタノールなどといった不活性有機溶媒の
存在下に、約２０ないし約８０℃の温度で、対応するフ
ェノールまたはチオフヱノールの金属塩、なるべくはア
ルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩で処
理される。

望むならば、フェノールまたはチオフェノールの金属塩
をハロゲン化物の添加に先立ち前以てつくることができ
る。式（１）の化合物（ただし、ＸはＳで、Ｒ２は置換
また非置換フェニル直鎖低級ァルキルまたはフェニル直
鎖低級アルケニルである）は、上記ハロゲン化物または
スルホン酸ェステルを、チオールＲ２ＳＨの金属塩、な
るべくはアルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリ
ウム塩と反応させることによりつくりうる。

この反応は不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル、メタノールなどの中で行なわれる
。

この塩は強塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド、ナトリウムメトキシドなどを用いて約２０なし
、し８０ｑｏの温度でつくられる。式（１）の化合物（
ただし、ｎは１で、ＸはＳそしてＲＩは置換また非置換
フェニル直鏡低級アルキルである）も下記の反応体系に
描かれたようにして製造しうる：反応体素Ｊ および（または） この体系において、前述した式（ｍ）のェポキシドはチ
オールまたはオフェノールまたはその金属塩によって開
裂して式（ＸＸｍ）の化合物を生ずる。

この反応はなるべくはチオールまたはチオフェノールの
アルカリ金属塩、最も好ましくはナトリウム塩を使用し
て不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはア
セトン中約０ないし６７℃の温度で行なうか、あるいは
譲離チオールまたはチオフェノールを使用して酸触媒、
例えば過塩素酸の存在下に同様な条件下で行なう。次の
工程で、式（ＸＸｍ）の化合物の水酸基を、例えばハロ
ゲン化剤、例えば塩化チオニルで未希釈あるいはなるべ
くはジクロロメタンのような不活性溶媒中での処理のよ
り、あるいは例えばピリジンのような溶媒中で塩化Ｐー
トルェンスルホニルでの処理により、離脱基、例えばハ
ロゲン化物（例えば、クロロまたはブロモ）あるいはス
ルホン酸ェステル（例えば、Ｐ−トルェンスルホネート
またはメタンスルホネート）に変換される。

式（ＸＸＷ）の生成物は描かれた何れかの形または両方
の形で存在することができ、ェピスルホニゥム中間体を
通って相互変換しうる。最終工程において、式×ＸＷの
化合物はィミダゾールでの処理により式（１）の最終生
成物に変えられる。

この反応は、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムア
ミドなどといった不活性有機溶媒中で、約０なし、し約
８０こ０の温度で実施される。別法として、式（１）の
幾つかの化合物は最終工程において式（ここに、ＲＩ′
およびＲ２′はそれぞれＲＩおよびＲ２と同一であるが
、ただし、ＲＩ′およびＲ２′またはその何れかは脂肪
族オレフィン性不飽和を含む、即ちこの場合ＲＩ′およ
びＲ２′またはその何れかは置換または非置換フェニル
低級ァルケニル基である）の化合物あるいはその酸付加
塩の水素化によってもつくられる。

このような水素化は当分野でよく知られた条件を用いる
ことにより行ないうる。例えば、この水素化はほぼ大気
圧でまたはもっと高い圧力で、かつ約０なし、し約１０
０ｑｏの温度で、適当な支持、非支持あるいは可溶性金
属触媒、例えばパラジウム、白金またはトリス（トリフ
ェニルホスフイン）クロ。ロジウムの存在下に、ベンゼ
ン、アセトン、メタノールなどのような不活性溶媒中で
、必要量の水素の吸収を許すのに十分な時間行なう。本
発明の主題の化合物は遊離塩基として単離できるが、塩
基形の化合物の多くは油状物であるので、化合物を酸付
加塩として単離し特徴づける方が便利である。

これら塩は常法により、即ち塩基化合物と前記の適当な
無機または有機塩との反応によりつくられる。二塩基酸
（例えば、シュウ酸）で生成した塩は酸１分子につき塩
基１分子または２分子を含むことがある。ここに記述さ
れたすべてのシュウ酸塩はイミダゾー・し塩基１分子当
りシュウ酸１分子を含む。望むならば、アルカリ、例え
ば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムでの処理により、塩を遊離塩基
形に容易に変換できる。次の特定の実施例は本発明の説
明であって、如何なる仕方でも制限と見倣さるべきでな
い。製造例 １この製造は反応体系Ａの方法を説明する
ものである。

Ｊｏｕｒａｌ ｏｆ 比ｅ ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ８４巻、８６刀頁（１９６２
）および８７巻、１３５３頁（１９６５）の方法に準じ
て、乾燥ジメチルスルホキシド（２００泌）中でョウ化
トリメチルスルホキソニウム（４８．処）と水素化ナト
リウム（油中の５５％分散液、９．礎）からつくられた
ィリドへ３ーフェニルプロピレンアルデヒド（２６．８
ｇ）を窒素下に加える。

１時間後溶液を１その水中に注ぎ、生成物をエーテルで
抽出する（３×３００の【）、抽出液を水洗し（２×１
５０の【）、乾燥し（ＭｇＳ０４）そして蒸発させると
、次の工程で直ぐに使われる油状物１，２−ェポキシ−
４−フェニルブタンが得られる。

上で得た油をジメチルホルムアミド５０叫中でィミダゾ
ール（７咳）により処理し、混合物を４０℃で−晩かき
まぜる。この結果生じた溶液を水７００の‘とへキサン
２００の‘との混合物中に注ぎ、晶出が終了するまでか
きまぜ、生成物を淡黄色粒子（２８．を）として炉別す
る。酢酸エチルからの再結晶は１一（２ーヒドロキシー
４ーフヱニルブチル）ィミダゾールを無色結晶、融点１
０６−１０７０として与える。同様にして、３ーフェニ
ルプロピオンアルデヒドの代りに適当なアルデヒドを用
いて上のように進めると、例えば式（ｏａ）の次の化合
物を製造しうる：１−〔２ーヒドロキシー４−（４−ク
ロロフエニル）ブチル〕イミダゾール１一〔２−ヒドロ
キシー４一（２，４−ジクロロフエニル）ブチル〕イミ
ダゾール１−〔２ーヒドロキシー４一（４一ｔｅｒｔー
ブチルフエニル）ブチル〕イミダゾール、１一〔２−ヒ
ドロキシー４一（４ーフルオロフエニル）ブチル〕イミ
ダゾール、および１一〔２ーヒドロキシー４−（２，４
ージメチルフエニル）プチル〕イミダゾール。

製造例 ２ この製造は反応体系Ｂの方法を説明するものである。

ジメチルホルムアミド数地中のブロモメチルスチリルケ
トン（２２．斑、引用文献Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ、２９
巻、１６２５一８頁、１９７３）を、ジメチルホルムア
ミド（２５の【）中イミダゾール（３酸）のよくかきま
ぜた氷冷溶液へ温度を１３つ○以下に保ちつつ滴下する
。

混合物を０℃で３時間、次に２５ｑｏで−晩かきまぜ、
水１〆中に注入する。溶液をベンゼン（６００の‘）お
よびエーテル（６００の上）で順次抽出し、合わせた抽
出液を乾燥し（Ｍ＄０４）蒸発させる。この残留物へベ
ンゼンを加えるとしモン黄色の粉状物（１を）が得られ
る。この生成物のメタノール溶液をエーテル性塩化水素
で処理し、溶媒を除去し、その残留物を酢酸エチル（ｌ
００の上）とすりまぜると、１一（４ーフェニルブト−
３ーェン−２ーオニル）イミダゾール塩酸塩５．７５ｇ
が白色固体（融点２０８−２１０℃）として得られる。
上記ケトン（５．５咳）を０℃のメタノール５０地中で
かさまぜながら過剰の水素化ホウ素ナトリウムで処理す
る。反応が完結したとき、溶媒を蒸発させ、残留物を氷
冷した水（１０の上）で処理する。炉遇し少量の氷水で
洗浄すると灰色の粉末（５．４雌）が得られ、このもの
とベンゼンから再結晶すると１−（２ーヒドロキシー４
−フエニルフト−３−ェニル）ィミダゾール（５．２雌
）、融点１２５一１２７．５ｑ○が得られる。

ブロモメチルスチリルケトンの代りに適当なハロケトン
を使用して上と同様に進めると、例えば式（ｏａ）の次
の化合物を製造できる。

１一（２ーヒドロキシー３−フエニルプロピル）イミダ
ゾール１−〔２−ヒドロキシー３−（４ークロロフエニ
ル）プロピル〕イミダゾール、および１−〔２ーヒドロ
キシ−４−（４ークロロフエニル）ブト−３ーエニル〕
イミダゾール。

製造例 ３この製造は反応体系Ｃの方法を説明するもの
である。

Ａ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１９６０１９７２
頁に記述された一般法を用いて、２，４−ジクロロフヱ
ニルビニルカルビノールのジョンズ酸化によりつくられ
た２，４ージクロロフヱニルビニルケトン７．雌を無水
エーテル３５０必中でィミダゾール３．舷により処理し
、溶液を一晩かきまぜ、次に水洗する（３×３０の【）
。

溶液を乾燥し（Ｍ史０４）、蒸発させると２，４−ジク
ロロー８一（１ーイミダゾリル）プロピオフエノンがこ
はく色のガム（８．６斑）として得られる。

その塩酸塩をエーテルから沈殿させ、メタノール／ァセ
トンから無色の棒状晶、融点１０５．５−１１０００と
して再結晶できる。Ｂ ジメチルホルムアミド（５０の
Ｚ）中ョウ化２，４ージクロロベンゾイルエチルトリメ
チルアンモニウム（２，４ージクロロアセトフヱノンと
パラホルムァルデヒドおよびジメチルアミン塩酸塩との
マンニッヒ反応、それに続くエーテル中でのョウ化メチ
ルによる４級化によりつくる）１３．１ｇおよびイミダ
ゾール１後を室温で一晩かきまぜ、水５００の‘に注入
する。

生成物でエーテルで抽出し（３×３００机【）、抽出液
を水洗し（３×７５の‘）、乾燥する。エーテル性塩化
水素を加えて２，４−ジクロローＢ一（１−イミダゾリ
ル）プロピオフェノンの塩酸塩を沈殿させ、これをメタ
ノール／アセトンから再結晶する、融点１０５−１０９
００。Ｃ 上記ＡまたはＢの部でつくられたケトンは製
造例２に記載の方法に従い対応するアルコール、１−〔
３−ヒドロキシー３一（２，４−ジクロロフェニル）プ
ロピル〕イミダゾール、融点１１２一１１４．５ｏｏに
還元できる。

Ｄ ＡまたはＢの部に示されたものの代りに適当なビニ
ルケトンまたはマンニッヒ４級塩を用いて上と同様に進
せると、例えば式（ロｂ）の次の化合物を製造できる：
１−〔３ーヒドロキシ−３−（４−クロロフェニル）プ
ロピル〕ィミダゾール、融点９５−１００ｑ○、１一〔
３−ヒドロキシー３一（４一把ｒｈーブチルフェニル）
プロピル〕ィミダゾール、融点１３９．５一１４０．５
ｑ○、１一〔３ーヒドロキシー３一（４ーフルオロフェ
ニル）プロピル〕イミダゾール、融点１０４．５一１１
び○、 １一〔３ーヒドロキシー３一（２，４−ジメチルフエニ
ル）プロピル〕イミダゾール、１−〔３ーヒドロキシー
４−フエニルブチル）イミダゾール、 １一〔３ーヒドロキシー４一（４−クロロフエニル）ブ
チル〕イミダゾール、１一〔３ーヒドロキシ−４−（４
−メアルフエニル）ブチル〕イミダゾール、１一〔３ー
ヒドロキシ−３−（２ートリフルオロメチルフエニル）
プロピル〕イミダゾー／し、１一〔２−ヒドロキシ−３
一（２，４−ジブロモフエニル）プロピル〕イミダゾー
ル、１一〔３ーヒド。

キシ−３−（２，４ージフルオロフエニル）プロピル〕
イミダゾール、製造例 ４この製造は反応体系Ｄの方法
を説明するものである。

Ａ ８ークｏｏブロピオフェノン（１６．槌）およびイ
ミダゾール（３殿）をジメチルホルムアミド（２５の【
）中で３時間０００でかきまぜ水７００の【中に注ぐ。

生成物を淡黄色薄片（１５．斑）として炉別し、シクロ
ヘキサンから３一（１−イミダゾリル）プロピオフェノ
ン、の簿片、融点９６−９９．５千０として再結晶する
。上記物質（５．６０ｇ）をメタノール７０必中過剰の
水酸化ホウ素ナトリウムで０℃において処理する。

反応が完了したとき、溶媒を蒸発させ、水１００のを加
え、生成物（４９０ｇ）を炉別する。酢酸エチルからの
再結晶は１一〔３−ヒド。キシー３ーフェニルプロピル
〕ィミダゾールを無色棒状晶、融点１０６．５−１０が
ｏとして与える。Ｂ 乾燥ジメチルホルムアミド１５の
‘中のィミダゾール８．２暖の０℃におけるスラリへ５
．７９ｇのｐ−ｔーブチル−ｙ−クロロブチロフエノン
を加え、混合物を室温で一晩、次に６０００で１日かき
まぜる。上の溶液を４００のとの水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで３回抽出する。合わせた抽出液を水洗し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させると、１一〔４−
（４一ｔ−ブチルフエニル）ブタン−４−オンィル〕イ
ミダゾールが黄金色の油として５．２５釘得られる。無
水メタノール１５０の上中の上記ケトン５．雌の０℃溶
液へ、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを加え、混合物を
１時間かきまぜる。

溶媒の除去後、少量の水を加え、混合物を酢酸エチルで
抽出する。合わせた抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発させると、１−〔４ーヒドロキシー４−（４−
ｔーブチルフエニル）ブチル〕ィミダゾールを生じ、こ
れをシュウ酸塩に変え、酢酸エチルノェタノールから再
結晶する、融点２０５−２０７ｑ０（発泡）。同様に、
ＡまたはＢの部に示されたケトンの代りに適当なハロケ
トンを使用して上記と同じく進めると、例えば製造例３
に掲げられた式（ロｂ）の最初の４化合物、ならびに式
（０）の次の化合物を製造できる：１一〔４ーヒドロキ
シ−４−（４−クロロフエニル）ブチル〕イミダゾール
、１一〔４−ヒドロキシー４一（２，４ージクロロフエ
ニル）ブチル〕イミダゾール、１一〔４−ヒドロキシ−
４一（４ーフルオロフヱニル）ブチル〕ィミダゾール、
融点９１．５一９４ｑｏ。

１一〔４ーヒドロキシー４一（２，４ージメチルフエニ
ル）ブチル〕イミダゾール、１一〔４ーヒドロキシー４
−（４−フロモフェニル）プチル〕ィミダゾール、融点
１１３．５−１１５００。

製造例 ５ この製造は反応体系１の方法を説明するものである。

塩化クロロアセチルメチルトリフェニルホスホニウム７
．３ｇおよびイミダゾール７．３ｇをアセトニトリル（
６０の‘）中で２日間８０ｏ○でかさまぜかつ加熱する
。

得られた溶液を蒸発し、残留物を水で処理し、ベンゼン
で抽出し、抽出液を水洗し、乾燥し（Ｍ＄０４）、蒸発
させる。酢酸エチルノシクロヘキサンからの再結晶は１
−イミダゾリルアセチルメチレントリフェニルホスホラ
ンを無色葵状晶、融点１５４．５一１＄℃として与える
。上のホスホラン（３．８鴇）およびｐートルアルデヒ
ド（２．鶴）をアセトニトリル３０の【中でかさまぜ、
一晩還流する。

蒸発乾固後、その残留物をアセトン／ジクロロメタンで
熔離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーを行なう
と、１一〔４一（４−メチルフエニル）ブトー３ーエン
ー２ーオンィル〕ィミダゾールを無色固体として生ずる
。この物質を製造例２の方法に準じて水素化ホウ素ナト
リウムで還元すると、１一〔２−ヒドロキシ−４（４−
メチルフエニル）ブト−３−エニル〕イミダゾールを生
ずる。同様の方法で、ｐ−トルアルデヒドの代りにペン
ズアルデヒドを用いると、１一（２−ヒドロキシー４ー
フエニルブトー３ーエニル）イミダゾｉール、融点１２
５一１２７．５℃がつくられる。

この物質２．５ｇをメタノール３０の【中で、周囲温度
および圧力において、炭素上１０％パラジウム触媒上で
水素化する。水素の吸収が止んだならば溶液を炉過し、
残留物をベンゼンノシクロヘキサンから再結晶すると１
−（２ーヒドロキシー４−フェニルブチル）ィミダゾー
ル、融点１０８−１０９．５ｏｏの微小結晶（２．３７
ｇ）が得られる。示されたものの代りに適当なアルデヒ
ドを使用して上と同様に進めると、例えば式（ｌａ）の
次の化合物を製造できる：１一〔２−ヒドロキシー４一
（４−クロロフエニル）プトー３−エニル〕イミダゾー
ル、１−〔２ーヒドロキシー４一（４−クロロフエニル
）ブチル〕イミダゾール、１−〔２ーヒドロキシ−４一
（２，４−ジクロロフエニル）ブトー３ーエニル〕イミ
ダゾー′レ、１一〔２ーヒドロキシー４一（２，４ージ
クロロフエニル）ブチル〕イミダゾール、１−〔２ーヒ
ドロキシー４一（４一ｔｅｒｔーブチルフエニル）ブト
−３ーエニル〕イミダゾー／し、１一〔２ーヒドロキシ
ー４一（４一ｔｅｒｔブチルフエニル）ブチル〕イミダ
ゾール、１一〔２ーヒド。

キシー４−（４ーフルオロフエニル）ブト−３ーエニル
〕イミダゾール、１一〔２ーヒドロキシー４一（４−フ
ルオロフエニル）ブチル〕イミダゾール、１一〔２ーヒ
ドロキシー４−（２，４−ジメチルフエニル）ブトー３
ーエニル〕イミダゾー′レ、および １一〔２ーヒドロキシー４−（２，４−ジメチルフエニ
ル）ブチル〕イミダゾール。

実施例 １ Ａ １一〔２ーヒドロキシー４ーフヱニプチル）ィミダ
ゾール４３０の９および水素化ナトリウム（鉱油中５６
％分散液）９６の９の乾燥へキサメチルホスホルアミド
３の【中の混合物を窒素下に室温で１時間そして４５℃
で１時間かきまぜる。

水素の放出が止んだ後、溶液を氷裕中で冷却し、温度を
１０ｑ○以下に保ちつつ、ヘキサメチルホスホルアミド
２の‘中塩化２，４ジクロロベンジル４３０のｐの溶液
を滴加する。この溶液を室温で１時間、４５℃で２時間
かきまぜ、一晩放置する。次に、得られた混合物を水に
注入し、エーテルで抽出し、エーテル抽出液を水洗し、
乾燥し、蒸発させる。この油状生成物１−〔２一（２，
４ージクロロベンジルオキシ）一４−フヱニルプチル〕
ィミダゾールを、エーテル溶液の濃硝酸処理によりその
硝酸塩に変え、この塩を酢酸エチルから再結晶する。大
きい無色薄片、融点１２１−１２４ｑｏ。Ｂ ｔｒａｎ
ｓ一１一〔２−ヒドロキシ−４ーフエニルブト−３−エ
ニル〕イミダゾール（４３０のｏ）を乾燥テトラヒドロ
フラン５の【中で、水酸化ナトリウム（鉱油中５６％分
散液）９６柵とかきまぜながら窒素下で処理し、混合物
を３０分間還流加熱する。

氷裕中で冷却後、混合物をテトラヒドロフラン５叫中Ｑ
，２，４ートリクロロトルェン４３０の９でかきまぜな
がら０℃で３０分間、２５℃で１時間そして還流下に一
晩処理する。得られた混合物を蒸発乾固し、エーテル（
１５０の‘）を加え、エーテル抽出液を水洗し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、蒸発させると、ｔｒａｎＳ−１
−〔２−（２，４ージクロロベンジルオキシ）−４−フ
エニルブトー３一−エニル〕イミダゾールを生ずる。そ
の硝酸塩をエーテルから沈澱させ、酢酸エチルから結晶
化させる。融点１３３．５−１３４．５℃（発泡）。実
施例 ２ ジクロロメタン４０の‘中１一（２ーヒドロキシー４ー
フェニルブチル）ィミダゾール１．０雌の溶液をかきま
ぜながら塩化チオニル１の‘で処理し、溶液を加熱して
１時間おだやかに還流させる。

蒸発乾固すると１一（２ークロロー４ーフェニルブチル
）ィミダゾール塩酸塩が白色固体として生ずる。〕後に
続くアルキル化工程での使用のために、必要に応じ、塩
酸塩をジクロロメタン中で過剰の炭酸カリウム水溶液と
ふり、有機層を水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発乾固することにより遊離塩基が得られる。

実施例 ３ １一（２ークロロー４ーフエニルプチル）イミダゾール
塩酸塩６００雌を、テトラヒドロフラン３０の【中で３
，４ージクロロベンジルメルカプタン１．１ｇと雛油中
５６％水素化ナトリウム分散液４００雌とを完全に反応
させた混合物へ加える。

１幼時間遠流下にかきまぜた後、溶媒を真空で蒸発させ
、エーテル１５物【を加える。

得られた混合物を水で２回洗浄し、エーテル溶液を乾燥
し、蒸発させると、１−〔２一（３，４−ジクロロベン
ジルチオ）−４−フェニルブチル〕イミダゾールが油と
して生ずる。この物質はエーテル溶液をエーテル中シュ
ウ酸で沈澱生成が終了するまで処理することによりシュ
ウ酸塩に変えられる。この塩をアセトン／酢酸エチルか
ら無色薄片（６６０の９）融点１４３．５−１４６℃と
して再結晶する。実施例 ４ アセトン４０地中の１一（２−クロロー４−フエニルプ
チル）ィミダゾール塩酸塩６００の９、３，４ージクロ
ロチオフェノール１．礎および炭酸カリウム８００の９
の混合物を４時間かきまぜ還流する。

溶媒を真空で蒸発させ、水５０羽を加える。得られた混
合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させると、１一〔
２−（３，４−ジクロロフエニルチオ）−４ーフェニル
ブチル〕イミダゾールが油として生ずる。この物質をエ
ーテル中シュウ酸での処理によりシュウ酸塩に変え、こ
の塩をアセトン／酢酸エチルから無色簿片（８５０の９
）、融点１４５一１４７℃として再結晶する。遊離塩基
はまたエーテル中硝酸での処理により硝酸塩に変え、こ
の塩を酢酸エチルから再結晶する。

融点９９一１０５ｑｏ（分解）；ＬＤ弧（経口、急性、
マウス）＞１０００柵／ｋ９。実施例 ５ 乾燥テトラヒドロフラン（１０の【）中１，２ーェポキ
シ−４ーフェニルブタン（１．４総）を、鉱油中５６％
水素化ナトリウム分散液５０のｃと乾燥テトラヒドロフ
ラン５０のＺ中３，４ージクロロベンジルメルカプタン
２．２雛との反応から得られた透明溶液へ加える。

６０ｑＣで４時間かきまぜ後、溶媒を除去し、残留物を
水で処理し、エーテルで抽出する。

エーテル抽出液を乾燥し、蒸発させると無色油が得られ
る。上記油をジクロメタン３０の【中で塩化チオニル２
のＺで室温で３０分間処理し、溶液を蒸発乾園する。

残留物をィミダゾール蜂およびアセトニトリル１物‘で
処理し、室温で一晩、５０℃で１日かきまぜる。溶媒を
蒸発し、水５０の‘の添加後、残留物をエーテルで抽出
する。エーテル抽出液を水洗し、乾燥し、蒸発させると
１一〔２一（３，４一ジクロロベンジルチオ）−４−フ
エニルチル〕イミダゾールが油として生ずる。このもの
はそのシュウ酸塩、融点１４３．５一１４６ｑｏとして
更に特徴づけられる。実施例 ６ 製造例１，２または５、および実施例１：２，３：２，
４：または５の方法に従い、当量の適当な出発物質を用
いると次の化合物が得られる。

示されている場合には、指示された酸付加塩への変換に
よりこれら化合物を更に特徴づけできる。１−〔２−（
４ークロロフエニルチオ）一４一（４ークロロフエニル
）ブチル〕イミダゾールー硝酸塩、融点１１６一１１９
ｑｏ。

１一〔２−（４−クロｏベンジルチオ）−４一（４−ク
ロロフエニル）ブチル〕イミダゾ−ルーシュウ酸塩、融
点１４３一１４４℃：硝酸塩の融点１２０−１２１℃、
１一〔２−（４ークロｏベンジルオキシ）一４−（４−
クロロフエニル）ブチル〕イミダゾール‐硝酸塩の融点
１３１．５‐１３チ０、１一〔２−（２，４ージクロロ
ベンジルオキシ）−４一（４−クロロフエニル）ブチル
〕イミダゾール−硝酸塩の融点１５２一１５子０、１−
〔２一（２，４ージクロロベンジルチオ）一４一（４ー
クロロフエニル）ブチル〕イミダゾールー硝酸塩の融点
１０１一１０※○、１一〔２−（３，４ージクロロベン
ジルチオ）一４一（４ークロロフエニル）ブチル〕イミ
ダゾールー硝酸塩、融点８７．５〜８９．ｙｏ（分解）
、１一〔２一（２，４，６−トリク。

〇フエニルチオ）一４−（４ークロロフエニル）プチル
〕ィミダゾール−硝酸塩の融点１４４ｑｏ（発泡）、１
−〔２一（２，４−ジクロロフエニルチオ）一４−（４
ークロロフエニル）ブチル〕イミダゾールー硝酸塩、融
点１１５〜１１が０、１一〔２一（４−クロロシンナミ
ルオキシ）−４一（４−クロロフエニル）ブチル〕イミ
ダゾール、シュウ酸塩の融点１１１〜１１チ０、ｔ松ｎ
ｓ一１一〔２一（３，４一ジクロロフエニルチオ）一４
ーフエニルブトー３−エニル〕ィミダゾールーシュウ酸
塩、融点１７１．５一１７５．５℃（分解）、ｔ的ｎｓ
一１一〔２−（３，４−ジクロロベンジルチオ）一４−
フエニルブトー３−エニル〕ィミダゾールー硝酸塩、融
点１３８一１３９℃（発泡）、けａｎｓ一１一〔２一（
２，４ージクロロベンジルオキシ）−４ーフエニルブト
−３ーエニル〕イミダゾールー硝酸塩、融点１３３．５
−１３４．５℃（発泡）。

実施例 ７ 製造例３または４、および実施例１：２，３：または２
，４の方法に従い、適当な出発物質の当０量を用いると
、次の化合物が得られる。

示された場合には、その指示された酸付加塩に変えるこ
とにより化合物を更に特徴づけできる。１一〔３一（４
ークロロフエニルチオ）−３−（４ークロロフヱニル）
プロピル〕イミダゾタ −ルーシュウ酸塩、融点１０８
一１１が０、１一〔３−（４−クロロベンジルチオ）一
３−（４−クロロフエニル）ブロピル〕イミダゾールー
シュゥ酸塩、融点１１５一１５６ｑｏ、１一〔３一（４
ークｏｏベンジルオキシ）一０ ３一（４ークロロフヱ
ニル）プロピル〕イミダゾールーシュゥ酸塩、融点１０
５一１０が○、１−〔３一（４−プロモー３−メチルフ
エニルチオ）−３一（４．‐クロロフエニル）プロピル
）ィミダゾール−硝酸塩、融点１０７一１０８℃（分解
）、１−〔３一（４−ｔｅれ−ブチルフエニルチオ）一
３−（４ークロロフエニル）プロピル〕ィミダゾールー
シュウ酸塩、融点１２７．５−１２９℃（分解）、１−
〔３一（４−メチルベンジルチオ）一３一（２，４ージ
クロロフエニル）プロピル〕イミダゾール−硝酸塩、融
点６９．５−７５℃（分解）、１一〔３一（４−クロロ
ベンジルチオー３−（２，４−ジクロロフエニル）プロ
ピル〕イミダゾールー硝酸塩、融点６３−６６５ｑｏ（
分解）、１一〔３−（４ークロロフエニルチオ）一３一
（２，４ージクロロフエニル）プロピル〕イミダゾール
ー硝酸塩、融点１２３．５−１２５．５ｑｏ（分解）、
１一〔３一（２，４，５−トリクロロフエニルチオ）一
３一（４ーフルオロフエニル）プロピル〕ィミダゾール
ーシュウ酸塩、７６℃で融合、最終融点９９ｑｏ、１−
〔３一（４ーメチルベンジルチオ）一３一（４−ｔｅれ
ーブチルフエニル）プロピル〕イミダゾール−硝酸塩、
融点１３２−１３４午○（分解）。

実施例 ８ 製造例４および実施例１：２，３：または２，４の方法
に従い適当な出発物質の当量を用いると、次の化合物が
得られる。

示されている場合、化合物を指示された酸付加塩に変え
ることにより更に特徴づけられる。１一〔４一（３，４
−ジクロロフエニルチオ）一４−（４−クロロフエニル
）プチル〕イミダゾ−ルー硝酸塩、融点１００一１０４
．５ｑｏ、シュウ酸塩、融点１１８−１２３００（発泡
）、１−〔４−（３，４−ジクロロフエノキシ）−４−
（４−クロロフエニル）ブチル〕イミダゾールー硝酸塩
、融点１２８−１３０．５ｑｏ、１一〔４−（４ークロ
ｏベンジルチオ）一４−（４−クロロフエニル）ブチル
〕イミダゾール−硝酸塩、融点１２３一１２５℃（発泡
）、１−〔４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−
４一（４ークロロフエニル）ブチル〕イミダゾール−硝
酸塩、融点９１−１１４ｑｏ、１一〔４一（４−クロロ
フエニルチオ）−４−（２，４ージクロロフエニル）ブ
チル〕イミダゾールーシュウ酸塩、融点６９一７５ｑｏ
（発泡）、１一〔４一（４ークｏｏベンジルチオ）−４
−（２，４ージクロロフエニル）ブチル〕イミダゾール
ーシュウ酸塩、融点６２．５一６５℃（発泡）、１−〔
４一（４一クロロベンジルオキシ）一４一（２，４−ジ
クロロフエニル）ブチル〕イミダゾールー硝酸塩、斑．
５℃で融合、最終融点１瓜子○、１一〔４一（４ーフル
オｏベンジルチオ）一４−（２，４−ジクロロフエニル
）ブチル〕イミダゾールーシュウ酸塩、融点９５−１０
１．５℃、１−〔４一（４一ｔｅれーブチルベンジルオ
キシ）−４−（４−フルオロフエニル）ブチル〕ィミダ
ゾールーシュウ酸塩、融点４９．５−５１℃、１−〔４
−フエニルプロピルチオ一４一（４ーフルオロフエニル
）ブチル〕イミダゾールーシュウ酸塩、融点９７一９９
ｏｏ、１一〔４ーフエニルチオー４一（４−ｔｅｒｔ−
ブチルフェニル）ブチル〕ィミダゾールー硝酸塩、融点
１２１．５一１２３．５ｑｏ（分解）、１−〔４一（４
ーメチルベンジルチオ）−４一（４ーブロモフエニル）
ブチル〕イミダゾールー硝酸塩、融点９３一９５ｑｏ（
分解）、１一〔４−（４一フロモベンジルオキシ）一４
−（４ーフロモフエニル）ブチル〕イミダゾールー硝酸
塩、融点１１７一１２３．５つ○。

実施例 ９無水エーテル３０の‘中１−〔２一（２，４
ージクロロベンジルオキシ）一４ーフエニルブチル〕イ
ミダゾール２．雌のかきまぜた溶液へ、硝酸（７０％：
ｄ＝１．４２）を沈澱生成が完了するまで滴下する。

生成物を炉別し、エーテルで洗い、風乾し、酢酸エチル
から再結晶すると、１−〔２一（２，４ージクロロベン
ジルオキシ）一４ーフエニルブチル〕ィミダゾール硝酸
塩、融点１２１−１２がｏが得られる。同様にして、塩
基形の式（１）の全化合物を、適当な酸、例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸
、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン
酸、コハク酸、リンゴ酸、アレィン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸、ケィヒ酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、ェタンスルホン酸、Ｐ−トルェンスルホ
ン酸、またはサルチル酸、での処理によりそれらの抗微
生物性酸付加塩に変換できる。

実施例 １０ １一〔２一（２，４ージクｏｏベンジルオキシ）−４−
フェニルブチル〕ィミダゾール硝酸塩（２．雌）をジク
ロロメタン１００必中で、該塩が完全に溶解するまで、
過剰の希炭酸カリウム溶液と振る。

次に有機層を分離し、水か２回洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、蒸発させると、１一〔２一（２，４−ジ
クロロベンジルオキシー４−フェニルブチル〕ィミダゾ
ールが油として得られる。同様にして、式（１）のすべ
ての化合物の抗微生物性酸付加塩を塩基形の対応化合物
へ変換できる。

実施例 １１ 下記は活性化合物、例えば１一〔２−（３，４一ジクロ
ロフヱニルチオ）一４ーフエニルブチル〕ィミダゾール
の塩を利用して、真菌、細菌および原生動物の防除に使
用できる代表的な製薬組成物を調製する方法を説明する
ものである。

Ａ 局所組成物グラム 活性化合物 ０．２−２スパン
（Ｓｐａｎ）６０ ２トウイーン
（ＴＷｅｅｎ）６０ ２鉱油
５ワセリン １０メ
チル／ぐうペン ０．１５
プロピルパラベン ０．０５
ＢＨＡ（プチル化ヒドロキシアニソール） ０．０１水
１００とする量水を除き上
記成分の全部を一緒にしかきまぜながら６０ｏｏで加熱
する。

次に十分量の６０ｏｏの水を激しくかきまぜながら加え
て１００ｇのクリーム組成物を得、次にこれを室温まで
冷却する。Ｂ 静脈内組成物 活性化合物 ０．５ｇプ
ロピレングリコール ２０ｇポ
リエチレングリコール４００ ２雌トウイ
ーン８０ １ｇ０．乳食
塩溶液 １００肌とする量活性化合物
をプロピレングリコール、ポリエチレングリコール４０
０およびトウイーン８０に溶かす。

次に十分量の０．９％食塩溶液をかきまぜながら加えて
１００のとの静脈内用溶液を得、０．２ミクロン膜フィ
ルターを通してこれを炉過し、無菌条件下に包装する。
Ｃ 経口組成物 重量部 活性組成物 ２００ステア
リン酸マグネシウム ３デンプン
３０乳糖
１１６ＰＶＰ（ボリビニルピロリドン
） ３上記成分を合わせ、溶媒としてメタノ
ールを使用して粒化する。

次に組成物乾燥し、適当な打錠機を用いて２００の９の
活性化合物を含有する錠剤に成形する。実施例 １２ 幾つかの本発明化合物の抗真菌活性を次の検定法により
説明する。

試験生物は： １ 力ンジダ アルビカンス（ＡＴＣＣＩ０２３１）一
Ｃ．ａ．１２ カンジダ アルビカンス（ＡＴＣＣＩ４
０５３）一Ｃ．ａ．２３ エピデルモフイートン フロ
ツコサム（ＡＴＣＣＩ５６９３）−Ｅ．ｆ． ４トリコフイートン メンタグロフイテス（ＡＴＣＣＩ
１４８１）−Ｔ．ｍ． ５ミクロスポルム ギプセウム （ＡＴＣＣＩ４鉄Ｂ）一Ｍ．ｇ． 生物１および２は一般に酵母様生物として分類されまた
３，４および５は皮膚寄生菌（（縦状菌）である。

これらの種々な特性の故にこれらの取扱い方は若干異な
る。すべての生物のインキュベーションは、２９０でイ
ンキュベーションした培地５の‘を含むローフ−ドラム
管中で行なう。試験化合物をジメチルスルホキシド、エ
タノールまたは無菌蒸留水０．６の【に溶かし、これら
溶液へ３０泌の無菌サブロウブドゥ糖ブイヨンを加えて
所望の化合物の初濃度をつくり出す。

これら原液の一定量を無菌サブロウブドウ糖ブイヨン（
ディフコ）で適当に希釈する。一般に希釈は幾何学的数
列、例えば３００，１００，３０，１０，３および１仏
ｇ／凧とである。各希釈液およそ５の‘を各無菌試験管
（１６側）に加え、管を２滴の接種材で接種する。管を
２５ｏｏにおいてローラードラムかきまぜにより好気条
件下でインキュベーションする。接種材を得るには、酵
母をサブロゥブドゥ糖寒天（ディフコ）斜面からサブロ
ウブドウ糖ブイヨンに移し、２５℃で一晩培養する。こ
れら１曲時間経過培養の１／１垢希釈液２滴を各管に対
する接種材として使用する。皮膚寄生真菌の貯えは２５
ｏ０で少なくとも４週間インキユべ−ションしたサブロ
ウブドウ糖寒夫または中性麦芽寒天斜面上で培養する。
およそ１０柵の０．７％塩化ナトリウム溶液を寒天斜面
へ加え、寒天表面を削りその懸濁系を渦巻くことにより
懸濁系をつくる。これら懸濁系を無菌ステンレス鋼ロー
トの２層（４０×４０メッシュおよび１００×１００メ
ッシュ）を通して炉過する。この操作は寒天および寒天
上の真菌の菌総体の粒子を試験に必要な胞子から分ける
ものである。接種材の適合性を顕微鏡検査した後、これ
ら懸濁系の２滴を、サブロウブドウ糖ブイヨン中の試験
化合物の種々な希釈系へ加える。静真菌終点、即ち発育
が抑止される濃度を視覚的に決定し、最終阻止濃度（Ｍ
ＩＣ）として仏ｇ／奴【で報告する。酵母の読みは３日
のインキュべ−ション後に行ない、真菌４および５での
終点は５日のインキュベーション後に決定し、生物３で
は、７日のインキュベーション後に決定する。肌Ｃ（ｒ
ｇ／私）１一〔３一（４ークロロベンジルチオ）一３一
（２，４ージクロロフヱニル）プロピル〕イミダゾール
硝酸塩Ｅ．ｆ．一く０．１ Ｃ．ａ．２一 １ １一〔３−（４ーメチルベンジルチオ）一３一（２，４
−ジクロロフエニル）プロピル〕イミダゾール硝酸塩Ｅ
．ｆ． 一く０．１ Ｃ．ａ．２− １ １一〔３一（４−クロロフエニルチオ）一３一（２，４
−ジクロロフエニル）プロピル〕イミダゾール硝酸塩Ｅ
．ｆ．−０．３ Ｃ．ａ．２一 １ １−〔３一（４一ｔｅｎーブチルフエニルチオ）−３−
（４ークロロフエニル）プロピル〕ィミダゾールシュウ
酸塩Ｔ．ｍ．− １ Ｃ．ａ．１一１０ Ｃ．ａ．２一１０ １一〔３−（４−ブロモー３ーメチルフエニルチオ）−
３一（４−クロｏフエニル）プロピル〕ィミダゾール硝
酸塩Ｔ．ｍ．− １ Ｃ．ａ．１一１０ Ｃ．ａ．２−１０ １−〔２−（４−クｏｏベンジルチオ）一４一（４ーク
ロロフユニル）プチル〕イミダゾールシュウ酸塩Ｍ８．
− ３ Ｅ．ｆ．−＜０．１ Ｃ．ａ．１− ３ Ｃ．ａ．２− ３ １一〔２一（３，４−ジクロロフエニルチオ）一４一（
４ークロロフエニル）プチル〕イミダゾール硝酸塩Ｍ．
ｇ．− ３ Ｅ．ｆ．一＜０．１ Ｃ．ａ．１− ３ Ｃ．ａ．２− ３ １一〔２−（４ークロロフエニルチオ）−４−（４−ク
ロロフエニル）プチル〕イミダゾール硝酸塩Ｍ．ｇ．−
３ Ｅ．ｆ．一＜０．１ Ｃ．ａ．１− ３ Ｃ．ａ．２一 ３ １−〔２−（３，４ージクロロフエニルチオ）−４−フ
エニルブチル〕イミダゾールシユウ酸塩Ｃ．ａ．１−
３ Ｃ．ａ．２− ３ １−〔４一（３，４ージクロロフエニルチオ）−４−（
４−クロロフエニル）プチル〕イミダゾール硝酸塩Ｍ．
ｇ．− ３ Ｔ．ｍ．一 １ １一〔４一（４−クロロベンジルチオ）一４一（４−ク
ロロフエニル）ブチル〕イミダゾール硝酸塩Ｃ．ａ．１
一１０ １−〔４一（２，４ージクロロベンジルオキシ）一４−
（４ークロロフエニル）ブチル〕イミダゾール硝酸塩Ｔ
．ｍ．− ３ １−〔４一（４−クロ○ベンジルオキシ）一４一（２，
４ージクロロフエニル）ブチル〕イミダゾール硝酸塩Ｔ
．ｍ．−１ １一〔４一（４−クロロベンジルチオ）一４一（２，４
ージクロロフエニル）プチル〕イミダゾール硝酸塩Ｃ．
ａ．２−１０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ｒ＾１およびＲ＾２は各々独立にフエニル
   、フエニル直鎖低級アルキルまたはフエニル直鎖低級ア
   ルケニル、あるいはそのフエニル環に１〜４個の炭素原
   子の低級アルキル、ハロおよびトリフルオロメチルから
   なる群から独立して選ばれる１個以上の置換基を有する
   上記のものの１つであり；Ｘは酸素または硫黄であり；
   ｎは１〜３の整数であるが、ただしＲ＾２がフエニルま
   たは置換フエニルであるときは１ではない）の化合物な
   らびにその抗微生物酸付加塩。 ２ Ｘが硫黄である特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ Ｘが酸素である特許請求の範囲第１項の化合物。 ４ ｎが１である特許請求の範囲第１項の化合物。 ５ Ｒ＾１がフエネチル、スチリル、またはハロ−置換
   フエネチルまたはスチリルであり、Ｒ＾２がフエニル、
   ベンジル、シンナミル、あるいはハロ−置換フエニル、
   ベンジル、またはシンナミルである特許請求の範囲第４
   項の化合物。 ６ Ｒ＾１におけるハロ置換基が４−クロロ、４−ブロ
   モ、４−フルオロ、２，４−ジクロロまたは３，４−ジ
   クロロである特許請求の範囲第５項の化合物。 ７ Ｒ＾２におけるハロ置換基が４−クロロ、４−ブロ
   モ、４−フルオロ、２，４−ジクロロまたは３，４−ジ
   クロロであり；Ｒ＾２が置換フエニルチオであるとき、
   更に加えて２，４，５−トリクロロまたは２，３，４，
   ５，６−ペンタクロロである特許請求の範囲第５項の化
   合物。 ８ １−〔２−（３，４−ジクロロフエニルチオ）−４
   −フエニルブチル〕イミダゾールおよびその酸付加塩で
   ある特許請求の範囲第５項の化合物。 ９ １−〔２−（３，４−ジクロロベンジルチオ）−４
   −フエニルブチル〕イミダゾールおよびその酸付加塩で
   ある特許請求の範囲第５項の化合物。 １０ １−〔２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）
   −４−フエニルブチル〕イミダゾールおよびその酸付加
   塩である特許請求の範囲第５項の化合物。 １１ １−〔２−（４−クロロフエニルチオ）−４−（
   ４−クロロフエニル）−ブテ−３−エニル〕イミダゾー
   ルおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第５項の化
   合物。 １２ １−〔２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−
   （４−クロロフエニル）ブテ−３−エニル〕イミダゾー
   ルおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第５項の化
   合物。 １３ １−〔２−（４−クロロベンジルチオ）−４−（
   ４−クロロフエニル）ブテ−３−エニル〕イミダゾール
   およびその酸付加塩である特許請求の範囲第５項の化合
   物。 １４ １−〔２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）
   −４−（４−クロロフエニル）−ブテ−３−エニル〕イ
   ミダゾールおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第
   ５項の化合物。 １５ １−〔２−（４−クロロフエニルチオ）−４−（
   ４−クロロフエニル）ブチル〕イミダゾールおよびその
   酸付加塩である特許請求の範囲第５項の化合物。 １６ １−〔２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）
   −４−（４−クロロフエニル）ブチル〕イミダゾールお
   よびその酸付加塩である特許請求の範囲第５項の化合物
   。 １７ １−〔２−（４−クロロベンジルチオ）−４−（
   ４−クロロフエニル）ブチル〕イミダゾールおよびその
   酸付加塩である特許請求の範囲第５項の化合物。 １８ １−〔２−（３，４−ジクロロフエニルチオ）−
   ４−（４−クロロフエニル）ブチル〕イミダゾールおよ
   びその酸付加塩である特許請求の範囲第５項の化合物。 １９ １−〔２−（４−クロロベンジルオキシ）−４−
   （４−クロロフエニル）ブチル〕イミダゾールおよびそ
   の酸付加塩である特許請求の範囲第５項の化合物。２０
   １−〔２−（２，４−ジクロロフエニルチオ）−４−
   （４−クロロフエニル）ブチル〕イミダゾールおよびそ
   の酸付加塩である特許請求の範囲第５項の化合物。 ２１ １−〔２−（３，４−ジクロロフエニルチオ）−
   ４−（４−クロロフエニル）ブチ−３−エニル〕イミダ
   ゾールおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第５項
   の化合物。２２ １−〔２−（３，４−ジクロロフエニ
   ルチオ）−４−（４−フルオロフエニル）ブチル〕イミ
   ダゾールおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第５
   項の化合物。 ２３ １−〔２−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）
   −４−（４−フルオロフエニル）ブチル〕イミダゾール
   およびその酸付加塩である特許請求の範囲第５項の化合
   物。 ２４ １−〔２−（３，４−ジクロロベンジルチオ）−
   ４−（４−フルオロフエニル）ブチル〕イミダゾールお
   よびその酸付加塩である特許請求の範囲第５項の化合物
   。 ２５ ｎが２または３である特許請求の範囲第１項の化
   合物。 ２６ Ｒ＾１がフエニルまたはハロ−置換フエニルであ
   り、Ｒ＾２が独立にフエニル、ベンジルあるいはハロ−
   置換フエニルまたはベンジルである特許請求の範囲第２
   ５項の化合物。 ２７ Ｒ＾１におけるハロ置換基が４−クロロ、４−ブ
   ロモ、４−フルオロ、２，４−ジクロロ、２，４−ジフ
   ルオロ、または２，４−ジブロモである特許請求の範囲
   第２５項の化合物。 ２８ Ｒ＾２におけるハロ置換基が４−クロロ、４−ブ
   ロモ、４−フルオロ、２，４−ジクロロまたは３，４−
   ジクロロであり；Ｒ＾２が置換フエニルチオであるとき
   、更に加えて２，４，５−トリクロロまたは２，３，４
   ，５，６−ペンタクロロである特許請求の範囲第２７項
   の化合物。 ２９ １−〔３−（４−クロロベンジルオキシ）−３−
   （２，４−ジクロロフエニル）プロピル〕イミダゾール
   およびその酸付加塩である特許請求の範囲第２６項の化
   合物。 ３０ １−〔３−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）
   −３−（２，４−ジクロロフエニル）プロピル〕イミダ
   ゾールおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第２６
   項の化合物。 ３１ １−〔３−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）
   −３−（２，４−ジクロロフエニル）プロピル〕イミダ
   ゾールおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第２６
   項の化合物。 ３２ １−〔３−（４−クロロベンジルチオ）−３−（
   ２，４−ジクロロフエニル）プロピル〕イミダゾールお
   よびその酸付加塩である特許請求の範囲第２６項の化合
   物。 ３３ １−〔３−（４−クロロフエニルチオ）−３−（
   ２，４−ジクロロフエニル）プロピル〕イミダゾールお
   よびその酸付加塩である特許請求の範囲第２６項の化合
   物。 ３４ １−〔４−（３，４−ジクロロフエニルチオ）−
   ４−（４−クロロフエニル）ブチル〕イミダゾールおよ
   びその酸付加塩である特許請求の範囲第２６項の化合物
   。 ３５ １−〔４−（４−クロロベンジルチオ）−４−（
   ４−クロロフエニル）ブチル〕イミダゾールおよびその
   酸付加塩である特許請求の範囲第２６項の化合物。 ３６ １−〔３−（３，４−ジクロロフエニルチオ）−
   ３−（２，４−ジクロロフエニル）ブロピル〕イミダゾ
   ールおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第２６項
   の化合物。 ３７ １−〔４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）
   −４−（４−クロロフエニル）ブチル〕イミダゾールお
   よびその酸付加塩である特許請求の範囲第２６項の化合
   物。 ３８ １−〔４−（３，４−ジクロロベンジルオキシ）
   −４−（４−クロロフエニル）ブチル〕イミダゾールお
   よびその酸付加塩である特許請求の範囲第２６項の化合
   物。 ３９ １−〔４−（４−クロロフエニルチオ）−４−（
   ２，４−ジクロロフエニル）ブチル〕イミダゾールおよ
   びその酸付加塩である特許請求の範囲第２６項の化合物
   。 ４０ １−〔４−（４−クロロベンジルチオ）−４−（
   ２，４−ジクロロフエニル）ブチル〕イミダゾールおよ
   びその酸付加塩である特許請求の範囲第２６項の化合物
   。 ４１ １−〔４−（３，４−ジクロロフエニルチオ）−
   ４−（４−フルオロフエニル）ブチル〕イミダゾールお
   よびその酸付加塩である特許請求の範囲第２６項の化合
   物。 ４２ １−〔４−（４−フルオロベンジルチオ）−４−
   （２，４−ジクロロフエニル）ブチル〕イミダゾールお
   よびその酸付加塩である特許請求の範囲第２６項の化合
   物。 ４３ １−〔４−ベンジルチオ−４−（２，４−ジクロ
   ロフエニル）ブチル〕イミダゾールおよびその酸付加塩
   である特許請求の範囲第２６項の化合物。 ４４ １−〔４−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）
   −４−（２，４−ジクロロフエニル）ブチル〕イミダゾ
   ールおよびその酸付加塩である特許請求の範囲第２６項
   の化合物。 ４５ １−〔４−（４−クロロベンジルオキシ）−４−
   （２，４−ジクロロフエニル）ブチル〕イミダゾールお
   よびその酸付加塩である特許請求の範囲第２６項の化合
   物。 ４６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ｒ＾１およびＲ＾２は各々独立にフエニル
   、フエニル直鎖低級アルキルまたはフエニル直鎖低級ア
   ルケニル、あるいはそのフエニル環に１〜４個の炭素原
   子の低級アルキル、ハロおよびトリフルオロメチルから
   なる群から独立に選ばれる１個以上の置換基を有する上
   記のものの１つであり；Ｘは酸素または硫黄であり；ｎ
   は１〜３の整数であるが、ただしＲ＾２がフエニルまた
   は置換フエニルであるときは１ではない）の化合物ある
   いはその抗微生物酸付加塩の有効量およびこれと混合状
   態にある適当な担体からなる、真菌、細菌または原生動
   物の発育を阻止するための組成物。 ４７ 担体が薬剤として許容しうる無毒性担体である薬
   剤としての使用に適した特許請求の範囲第４６項の組成
   物。 ４８ 式Iの化合物が組成物の０．１〜１０．０重量パ
   ーセントとして存在する局所投与用の特許請求の範囲第
   ４７項の組成物。 ４９ （ａ） 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ｒ＾１フエニル、フエニル直鎖低級アルキ
   ル、またはフエニル直鎖低級アルケニル、あるいはその
   フエニル環に１〜４個の炭素原子の低級アルキル、ハロ
   およびトリフルオロメチルからなる群から独立して選ば
   れる１個以上の置換基を有する上記のものの一つであり
   ；ｎは１〜３の整数であるが、ただしＲ＾２がフエニル
   または置換フエニルであるとき１でない）の化合物を塩
   基およびＲ＾２Ｙ（ただし、Ｒ＾２は置換または非置換
   フエニル直鎖低級アルキルまたはフエニル直鎖低級アル
   ケニルであり、Ｙは離脱基である）との反応によりエー
   テル化合物に変換し、あるいは（ｂ） 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ｒ＾１、ｎおよびＹは上で定義した通りで
   ある）の化合物またはその酸付加塩を、塩基およびＲ＾
   ２ＯＨまたはＲ＾２ＳＨ（ここに、Ｒ＾２は置換または
   非置換フエニルである）との反応によりエーテル化合物
   またはチオエーテル化合物に変換し、あるいは（ｃ）
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ｒ＾１、ｎおよびＹは上で定義した通りで
   ある）の化合物またはその酸付加塩を、塩基およびＲ＾
   ２ＳＨ（ここに、Ｒ＾２は置換または非置換フエニル直
   鎖低級アルキルまたはフエニル直鎖低級アルケニルであ
   る）との反応によりチオエーテル化合物に変換し、ある
   いは（ｄ） 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ および（または） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ｒ＾１は置換または非置換フエニル直鎖低
   級アルキルであり、Ｒ＾２は置換または非置換フエニル
   、フエニル直鎖低級アルキルまたはフエニル直鎖低級ア
   ルケニルであり、Ｙは上で定義した通りである）の化合
   物をイミダゾールと反応させ、あるいは（ｅ） 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ｒ＾１′およびＲ＾２′は式（I）につい
   て定義したＲ＾１およびＲ＾２とそれぞれ同一であるが
   、ただしＲ＾１′および（または）Ｒ＾２′は脂肪族オ
   レフイン性不飽和を含む）の化合物またはその酸付加塩
   を水素添加し、そして（ｆ） 場合により、遊離塩基を
   その酸付加塩に変換し、あるいは（ｇ） 場合により、
   酸付加塩を対応する遊離塩基に変換する、ことからなる
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここに、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｎは前に定義した通
   りであり、Ｘは酸素または硫黄である）を有する化合物
   あるいはその抗微生物酸付加塩の製造方法。